применение производных фумаровой кислоты

Формула изобретения

1. Средство для лечения полиартрита, рассеянного склероза, реакций "трансплантат против хозяина", ювенильного диабета, тиреоидита Хашимото, болезни Грейвса (болезнь Грейвса или базедова болезнь), системной красной волчанки (SLE), синдрома Шегрена (синдром Сегрена), пернициозной анемии или хронического активного (= липоидного) гепатита, содержащее одно или несколько соединений из группы солей натрия, калия, кальция, магния, цинка и железа моноалкиловых эфиров фумаровой кислоты общей формулы



в случае необходимости, в смеси с диалкилфумаратом формулы



причем А означает двухвалентный катион из ряда Са, Мg, Zn или Fe, или одновалентный катион из ряда калия или натрия и n означает 1 или 2 в зависимости от рода катиона; или одно или несколько соединений из ряда моноалкилфумаратов общей формулы



в случае необходимости, в смеси с диалкилфумаратом формулы:



и, в случае необходимости, с обычными фармацевтическими вспомогательными веществами и носителями.

2. Средство по п.1, отличающееся тем, что оно содержит кальциевую соль монометилового эфира фумаровой кислоты или моноэтилового эфира фумаровой кислоты.

3. Средство по п. 1, отличающееся тем, что оно содержит одну или несколько солей кальция, магния и цинка моноэтилового эфира фумаровой кислоты в смеси с диметилфумаратом.

4. Средство по п.1, отличающееся тем, что кальциевая соль моноалкилового эфира фумаровой кислоты содержится в количестве от 10 до 300 мг, причем общая масса биологически активных веществ составляет от 10 до 300 мг, при этом средство находится в форме таблеток или капсул для перорального введения.

5. Средство по п.1, отличающееся тем, что содержит 10-290 мас.ч. кальциевой соли моноалкилового эфира фумаровой кислоты и 290-10 мас.ч. диметилфумарата, причем общая масса биологически активных веществ составляет от 20 до 300 мг, при этом средство находится в форме таблеток или капсул для перорального введения.

6. Средство по п.1, отличающееся тем, что содержит 10-250 мас.ч. кальциевой соли моноалкилового эфира фумаровой кислоты, 1-50 мас.ч. диметилфумарата и 1-50 мас.ч. цинковой соли моноалкилового эфира фумаровой кислоты, причем общая масса биологически активных веществ составляет от 20 до 300 мг, при этом средство находится в форме таблеток или капсул для перорального введения.

7. Средство по п.1, отличающееся тем, что содержит 10-250 мас.ч кальциевой соли моноалкилового эфира фумаровой кислоты, 250-10 мас.ч. диметилфумарата, 1-50 мас.ч. магниевой соли моноалкилового эфира фумаровой кислоты и 1-50 мас.ч. цинковой соли моноалкилового эфира фумаровой кислоты, причем общая масса биологически активных веществ составляет от 30 до 300 мг, при этом средство находится в форме таблеток или капсул для перорального введения.

8. Средство по любому из пп.1-7, отличающееся тем, что оно находится в форме гранул или микротаблеток, размер или средний диаметр которых находится в диапазоне от 300 до 2000 мкм, в особенности в диапазоне от 500 до 1500 мкм или 1000 мкм.

9. Средство по любому из пп.1-8, отличающееся тем, что разовые дозы средства снабжены резистентным к желудочному соку покрытием.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к применению определенных моноалкиловых эфиров фумаровой кислоты в виде солей индивидуально или в сочетании с диалкилфумаратом для получения фармацевтических композиций для лечения полиартрита или рассеянного склероза, а также реакций "трансплантат против хозяина". Изобретение относится к лекарственным средствам для лечения полиартрита, рассеянного склероза, реакций "трансплантат против хозяина" и других аутоиммунных заболеваний, которые содержат один или несколько моноалкиловых эфиров фумаровой кислоты в форме свободных кислот, в случае необходимости, вместе с диалкилфумаратом, в качестве биологически активного вещества. Эти композиции не содержат самой по себе фумаровой кислоты. Применение согласно изобретению распространяется также на лечение ювенильного диабета, болезни Хасимото-Тиреодитиса, болезни Грейвса (болезнь Грейвса или базедова болезнь), системной красной волчанки (SLE), синдрома Шегрена (синдром Сегрена), пернициозной анемии и хронического активного (=липоидного) гепатита. Объекты согласно изобретению охарактеризованы, в частности, в формуле изобретения.

Фармацевтические композиции, которые после введения при их биологическом распаде попадают в цикл лимонной кислоты или входят в него, чаще всего в высокой дозировке, получают все большее терапевтическое значение, так как с их помощью можно облегчать или лечить криптогенетически обусловленные заболевания.

Так, фумаровая кислота замедляет рост асцитной опухоли Эрлиха у мышей, уменьшает токсические эффекты митомицина С и афлатоксина (K.Kuroda, M.Akao, Biochem.Pharmacol., 29, 2839-2844 [1980] / Gann, i2, 777-782 [1981] / Cancer Res., 36, 1900-1903 [1976] и обладает антипсориатическим, а также антимикробным действием (С. N. Huhtsnen, J.Food Sci., 48, 1574 [1983] / M.N. Islam, патент США 4346118 от 24 августа 1982 /С.А. 97, 161317b [1982]).

Высокие вводимые дозы фумаровой кислоты или ее до сих пор известных производных, как дигидроксифумаровая кислота, фумарамид или фумаронитрил, при парентеральном, дермальном, в особенности, однако, пероральном введении обладают такого рода недопустимыми побочными действиями и высокой токсичностью (P.Holland, R.G.White, Brit. Dermatol., 135, 259-263 [1971] / M.Hagedorn, K.W. Kalkoff, G.Kiefer/ D.Baron, J.Hug, J.Petres, Arch. Derm. Res., 254, 67-73 [1975], что до сих пор в большинстве случаев вынуждены отказываться от такой терапии.

В европейской заявке 188749 уже описаны производные фумаровой кислоты и содержащие их фармацевтические композиции для лечения псориаза. Из заявки ДЕ-А 2530372 известны фармацевтические композиции для лечения псориаза, которые содержат смесь фумаровой кислоты с другими производными фумаровой кислоты. Доля свободной фумаровой кислоты в этих лекарственных средствах является обязательной.

В заявке ДЕ-А 2621214 описываются лекарственные средства для лечения псориаза, которые содержат моноэтиловый эфир фумаровой кислоты и его неорганические соли в качестве биологически активного вещества. Из публикации "Hautarzt, 279-285 [1987]" известно применение солей моноэтилового эфира фумаровой кислоты (Са, Zn,Mg) и диметилового эфира фумаровой кислоты для лечения псориаза. Из европейского патента ЕР-0312697-В1 известны фармацевтические композиции для лечения псориаза, псориатического артрита, нейродермита и регионального энтерита Крона, которые содержат смесь солей моноалкиловых эфиров фумаровой кислоты с диэфирами фумаровой кислоты.

В настоящее время при ин витро исследованиях, а также в опытах на животных неожиданно показано, что лечение полиартрита, рассеянного склероза, а также реакций "трансплантат против хозяина" возможно с помощью фармацевтических композиций, в которых предусматривается использование одного или нескольких соединений из группы, состоящей из солей кальция, магния, цинка и железа моноалкиловых эфиров фумаровой кислоты общей формулы



в случае необходимости, в смеси с диалкилфумаратом формулы



в случае необходимости, наряду с обычными фармацевтическими вспомогательными веществами и носителями, причем А означает двухвалентный катион из ряда Са, Мg, Zn или Fe соответственно, одновалентный катион из ряда калия или натрия и n означает 1 или 2 в зависимости от рода катиона.

Также обнаружен эффект при лечении полиартрита, рассеянного склероза или реакций "трансплантат против хозяина" при использовании фармацевтических композиций, в которых предусматривается использование одного или нескольких моноалкиловых эфиров фумаровой кислоты формулы



в случае необходимости, в смеси с диалкилфумаратом формулы



в случае необходимости, наряду с обычными фармацевтическими вспомогательными веществами и носителями.

Предпочтительные композиции согласно изобретению содержат кальциевую соль монометилового эфира фумаровой кислоты, кальциевую соль монометилового эфира фумаровой кислоты в смеси с диметилфумаратом или соответственно с соответствующими солями моноэтилового эфира фумаровой кислоты.

Для введения особенно пригодны композиции, которые содержат кальциевую соль моноалкилового эфира фумаровой кислоты или соответственно алкиловый эфир фумаровой кислоты в форме свободной кислоты в количестве от 10 до 300 мг, причем общая масса биологически активных веществ составляет от 10 до 300 мг.

Другие предпочтительные перорально вводимые формы содержат от 10 до 290 мас.ч. кальциевой соли моноалкилового эфира фумаровой кислоты и от 290 до 10 мас. ч. диметилфумарата, а также от 1 до 50 мас.ч. цинковой соли моноалкилового эфира фумаровой кислоты или от 1 до 250 мас.ч. кальциевой соли моноалкилового эфира фумаровой кислоты, от 250 до 10 мас.ч. диметилфумарата, от 1 до 50 мас.ч. магниевой соли моноалкилового эфира фумаровой кислоты и от 1 до 50 мас. ч. цинковой соли моноалкилового эфира фумаровой кислоты или соответственно монометилового эфира, причем в каждом случае общая масса биологически активных веществ составляет от 30 до 300 мг.

Предпочтительные композиции согласно изобретению содержат также монометиловый эфир фумаровой кислоты в количестве от 10 до 300 мг.

Для системного "входа" в лечение и также, наоборот, для "выхода" из лечения (постепенно снижающиеся дозировки) предпочтительна низкая дозировка, которая содержит, например, 30,0 мг диметилфумарата, 20,0 мг кальциевой соли моноэтилфумарата и 3,0 г цинковой соли моноэтилфумарата или соответственно монометилфумарата.

Для терапевтической дозировки после фазы "входа" можно использовать, например, дозировку 120,0 мг диметилфумарата, 87,0 мг кальциевой соли моноэтилфумарата и 3,0 мг цинковой соли моноэтилфумарата или соответственно монометилфумарата.

Производные фумаровой кислоты, содержащиеся в предлагаемых согласно изобретению композициях, получают, например, тем, что соединение следующей формулы



а) известным образом конденсируют с 2 молями алканола (ROH) с получением сложного диэфира и затем контролируемо гидролизуют до сложного моноэфира;

или

б) обычным образом конденсируют с 1 молем соответствующего алканола (ROH) и полученный монохлорангидрид кислоты гидролизуют до кислоты; или

в) известным образом фумаровую кислоту непосредственно конденсируют с 2 молями алканола (ROH) с получением соответствующего сложного диэфира и затем контролируемо гидролизуют до сложного моноэфира; или

г) малеиновую кислоту или ангидрид малеиновой кислоты известным образом непосредственно конденсируют с 1-2 молями соответствующего алканола (ROH) с получением сложного моно- или диэфира и затем каталитически изомеризуют до соответствующего производного фумаровой кислоты.

Соли моноалкиловых эфиров фумаровой кислоты можно получать тем, что соединение общей формулы



в которой R означает (С₁-С₅)-алкил, вводят во взаимодействие с эквивалентными мольными количествами гидроксида или оксида натрия, калия, железа, кальция, магния или цинка в толуоле и удаляют образующуюся во время реакции воду.

При особенно предпочтительных применениях в особенности используют лекарственные средства со следующими биологически активными веществами в указанных дозировках и в указанных количественных соотношениях:

в форме фармацевтической композиции для перорального введения в виде таблеток или капсул по п.1 формулы изобретения, отличающихся тем, что они содержат кальциевую соль монометилового эфира фумаровой кислоты в количестве от 10 до 300 мг, причем общая масса биологически активных веществ составляет от 10 до 300 мг; или

в форме фармацевтической композиции для перорального введения в виде таблеток или капсул, отличающихся тем, что они содержат от 10 до 290 мас.ч. кальциевой соли монометилового эфира фумаровой кислоты и от 290 до 10 мас.ч. диметилфумарата, причем общая масса биологически активных веществ составляет от 20 до 300 мг;

далее, в форме фармацевтической композиции для перорального введения в виде таблеток или капсул, отличающихся тем, что они содержат, соответственно, от 10 до 250 мас.ч. кальциевой соли монометилового эфира фумаровой кислоты от 1 до 50 мас.ч. диметилфумарата и от 1 до 50 мас.ч. цинковой соли монометилового эфира фумаровой кислоты, причем общая масса биологически активных веществ составляет от 20 до 300 мг;

или в форме фармацевтической композиции для перорального введения в виде таблеток или капсул, отличающихся тем, что они содержат от 10 до 250 мас.ч. кальциевой соли монометилового эфира фумаровой кислоты, от 250 до 10 мас.ч. диметилфумарата, от 1 до 50 мас.ч. магниевой соли монометилового эфира фумаровой кислоты и от 1 до 50 мас.ч. цинковой соли монометилового эфира фумаровой кислоты, причем общая масса биологически активных веществ составляет от 30 до 300 мг; или

в форме фармацевтической композиции для перорального введения, которая может быть снабжена резистентным к желудочному соку покрытием;

в виде фармацевтической композиции для лечения полиартрита, рассеянного склероза или реакции "трансплантат против хозяина" для перорального введения в форме гранул, микротаблеток, капсул, гранулятов и таблеток, для кожного и чрескожного введения в форме мазей, пластырей или лосьонов, для парентерального введения в форме водных микродисперсий, эмульсий типа масло, вода или масляных растворов, для ректального введения в форме суппозиториев или микроклизм, а также

в виде фармацевтической композиции для лечения полиартрита, рассеянного склероза или реакций "трансплантат против хозяина", отличающейся тем, что она содержит одно или несколько соединений из группы моноалкиловых эфиров фумаровой кислоты в форме свободной кислоты общей формулы



в случае необходимости, в смеси с диалкилфумаратом формулы



и носители, причем эти композиции не содержат фумаровой кислоты в свободной форме; или

в форме фармацевтической композиции для перорального введения в виде таблеток, капсул или микротаблеток, отличающихся тем, что они содержат моноалкиловый эфир фумаровой кислоты в количестве от 10 до 300 мг, причем общая масса биологически активных веществ составляет от 10 до 300 мг; или

в форме фармацевтической композиции для перорального введения в виде таблеток, капсул или, микротаблеток, отличающихся тем, что они содержат от 10 до 290 мас.ч. моноалкилового эфира фумаровой кислоты и от 290 до 10 мас. ч. диалкилфумарата, причем общая масса биологически активных веществ составляет от 20 до 300 мг; или в качестве фармацевтических композиций, которые содержат монометиловый эфир фумаровой кислоты (монометилфумарат) в форме свободной кислоты; или

в форме фармацевтической композиции для перорального введения в виде таблеток, капсул или микротаблеток, отличающихся тем, что они содержат монометилфумарат соответственно в количестве от 10 до 300 мг, причем общая масса биологически активных веществ составляет от 10 до 300 мг;

или в форме фармацевтической композиции для перорального введения в виде таблеток, капсул или микротаблеток, которые содержат от 10 до 290 мас.ч. монометилфумарат а и от 290 до 10 мас.ч. диметилфумарата, причем общая масса биологически активных веществ составляет от 20 до 300 мг, или, наконец,

в форме фармацевтической композиции для лечения полиартрита, рассеянного склероза или реакций "трансплантат против хозяина" для перорального введения в виде микрогранул, микротаблеток, капсул, гранулятов и таблеток для кожного и чрескожного введения в виде мазей, пластырей, лосьонов и средств для душа, а также для парентерального введения в виде водных микродисперсий, эмульсий типа масло/вода или масляных растворов, для ректального введения в виде суппозиториев или микроклизм.

Согласно предпочтительному варианту размер или соответственно средний диаметр гранул или микротаблеток составляет величину в области от 300 до 2000 мкм, в особенности в диапазоне от 500 мкм до 1500 мкм или 1000 мкм.

Следующий особо предпочтительный вариант применения согласно изобретению заключается в чередовании лекарственной терапии с помощью циклоспорина последовательно с использованием вышеуказанных производных фумаровой кислоты. Это означает, что после лечения циклоспорином в течение от одной до нескольких недель можно применять в течение от одной до нескольких недель производные фумаровой кислоты согласно вышеуказанному значению. Благодаря этому неожиданным образом удается эффективно уменьшать известные сильные побочные действия вследствие длительного введения циклоспорина.

Для пояснения применения согласно изобретению ниже приводятся различные примеры получения предпочтительных лекарственных средств.

Примеры получения

Пример 1

Получение таблеток с пленочным покрытием, резистентным к желудочному соку, которые содержат 100,0 мг кальциевой соли моноэтилфумарата, что соответствует 71 мг фумаровой кислоты.

10,000 кг Кальциевой соли моноэтилфумарата измельчают, интенсивно перемешивают и при соответствующих мерах предосторожности (дыхательная маска, перчатки, защитная одежда и т.д.) гомогенизируют с помощью сита 800. Затем готовят смесь вспомогательных веществ следующего состава: 21,000 кг производного крахмала (STA-RX 1500), 2,000 кг микрокристаллической целлюлозы (Avicel pH 101), 0,600 кг поливинилпирролидона (ПВП; Kollidon 25), 4,000 кг Primogel, 0,300 кг коллоидальной кремневой кислоты (Aerosil).

Всю порошкообразную смесь смешивают с биологически активным веществом, перемешивают, гомогенизируют с помощью сита 200 и обычным образом с использованием 2%-ного водного раствора поливинилпирролидона (ПВП: Kollidon 25) перерабатывают в гранулят связующего и в сухом состоянии смешивают с внешней фазой. Она состоит из 2,000 кг так называемого FST-комплекса, содержащего 80% талька, 1,0% кремневой кислоты и 10% стеарата магния.

Затем обычным образом прессуют выпуклые таблетки массой 400 мг и диаметром 10,0 мм. Вместо этих классических способов таблетирования можно использовать также другие способы получения таблеток, как прямое таблетирование, а также получение твердых дисперсий по методам расплава и распылительной сушки.

Резистентность к желудочному соку.

2,250 кг гидроксипропилметилцеллюлозофталата (НРМСР, Pharmacoat HP 50) растворяют в смеси растворителей, состоящей из 2,50 л деминерализованной воды, 13,00 л ацетона (Ph.Helv. VII) и 13,00 л 94%-ного этанола, и раствор смешивают с 0,240 кг касторового масла (Ph.Eur.II). Обычным образом в котле для дражирования раствор порциями наносят или напыляют на ядра таблеток или соответственно наносят в аппарате с псевдоожиженным слоем соответствующей конструкции.

После соответствующего высушивания затем наносят пленочное покрытие. Оно состоит из 4,800 кг 12,5%-ного раствора Eudragit E, 0,340 кг талька (Ph. Eur. II), 0,520 кг оксида титана-(VI) Cronus RN 56, 0,210 кг "фарблака" ZLT-2 синий (Siegle) и 0,120 кг полиэтиленгликоля 6000 (Ph.Helv.VII) в смеси растворителей, состоящей из 8,200 кг пропан-2-ола (Ph.Heiv.VII), 0,060 кг глицеринтриацетата (Triacetin) и 0,200 кг деминерализованной воды. После гомогенного распределения в котле для дражирования или в псевдоожиженном слое высушивают и обычным образом полируют.

Пример 2

Получение резистентных к желудочному соку капсул, содержащих 86,5 мг кальциевой соли моноэтилфумарата и 110,0 мг диметилфумарата, что соответствует в целом 150 мг фумаровой кислоты

8,650 кг Кальциевой соли моноэтилфумарата и 11,000 кг диметилфумарата интенсивно перемешивают со смесью, состоящей из 15,000 кг крахмала, 6,000 кг лактозы (Ph. Helv. VII), 2,000 кг микрокристаллической целлюлозы (Avicel), 1,000 кг поливинилпирролидона (Kollidon) и 4,000 кг Primogel, и при соответствующих мерах предосторожности (дыхательная маска, перчатки, защитная одежда и т.д.) гомогенизируют с помощью сита 800.

Всю порошкообразную смесь при помощи 2%-ного водного раствора поливинилпирролидона (Kollidon 25) обычным образом перерабатывают в гранулят связующего и в высушенном состоянии смешивают с внешней фазой. Она состоит из 0,350 кг коллоидальной кремневой кислоты (Aerosil), 0,500 кг стеарата магния и 1,500 кг талька (Ph.Helv.VII). Гомогенной смесью затем заполняют соответствующие капсулы порциями по 500,0 мг, на которые затем обычным образом наносят резистентное к желудочному соку покрытие, состоящее из гидроксипропилметилцеллюлозостеарата и касторового масла в качестве пластификатора. Также вместо твердых желатиновых капсул можно заполнять соответствующие резистентные к желудочному соку капсулы, состоящие из смеси ацетатфталата целлюлозы (CAP) и гидроксипропилэтилцеллюлозофталата (НРМСР).

Пример 3

Получение резистентных к желудочному соку капсул, содержащих 203,0 мг кальциевой соли моноэтилфумарата, 5,0 мг магниевой соли моноэтилфумарата и 3,0 мг цинковой соли моноэтилфумарата, что соответствует в целом 150 мг фумаровой кислоты

20,300 кг Кальциевой соли моноэтилфумарата, а также 0,500 кг магниевой соли моноэтилфумарата и 0,300 кг цинковой соли моноэтилфумарата измельчают, интенсивно перемешивают и при соответствующих мерах предосторожности (дыхательная маска, перчатки, защитная одежда и т.д.) гомогенизируют с помощью сита 800. К этой смеси биологически активных веществ подмешивают гомогенную порошкообразную смесь следующего состава: 12,900 кг высушенной путем распылительной сушки лактозы, 1,000 кг коллоидальной кремневой кислоты, 2,000 кг микрокристаллической целлюлозы (Avicel), 1,000 кг стеарата магния (Ph.Helv.VII) и 2,000 кг талька (Ph.Helv.VII). Всю порошкообразную смесь еще раз гомогенизируют с помощью сита 200 и затем вносят в твердые желатиновые капсулы порциями нетто-массой 400 мг и закрывают их. Нанесение резистентного к желудочному соку покрытия осуществляют, как в примере 2.

Пример 4

Получение резистентных к желудочному соку микротаблеток в капсулах, содержащих 87,0 мг кальциевой соли, моноэтилфумарата, 120,0 мг диметилфумарата, 5,0 мг магниевой соли моноэтилфумарата и 3,0 мг цинковой соли моноэтилфумарата, что соответствует в целом 164 мг фумаровой кислоты ("форте" - таблетки).

8,700 кг Кальциевой соли моноэтилфумарата, 12,000 кг диметилфумарата, 0,500 кг магниевой соли моноэтилфумарата и 0,30 кг цинковой соли моноэтилфумарата измельчают, интенсивно перемешивают и при соответствующих мерах предосторожности (дыхательная маска, перчатки, защитная одежда и т.д.) гомогенизируют с помощью сита 800. Готовят смесь вспомогательных веществ следующего состава: 18,00 кг производного крахмала (STA-RX 1500), 0,30 кг микрокристаллической целлюлозы (Avicel РН 101), 0,75 кг поливинилпирролидона (Коллидон 120), 4,00 кг примогеля (Primogel), 0,25 кг коллоидальной кремневой кислоты (Aerosil). Всю порошкообразную смесь смешивают со смесью биологически активных веществ и гомогенизируют с помощью сита 200, при помощи 2%-ного водного раствора поливинилпирролидона (Коллидон К25) обычным образом перерабатывают в гранулят связующего и в высушенном состоянии смешивают с внешней фазой, которая состоит из 0,50 кг стеарата магния и 1,50 кг талька. Порошкообразную смесь затем обычным образом прессуют в выпуклые микротаблетки брутто-массой 10,0 мг и диаметром 2,0 мм. Вместо этого классического способа таблетирования можно использовать также другие способы получения таблеток, как прямое таблетирование, а также получать твердые дисперсии методами расплава и распылительной сушки.

Резистентное к желудочному соку покрытие можно наносить или напылять в обычном котле для дражирования, а также в аппарате с псевдоожиженным слоем. Для достижения резистентности к желудочному соку, 2,250 кг гидридроксипропилметилцеллюлозофталата { НРМССР; Pharmacoat HP 50) порциями растворяют в смеси следующих растворителей: 13,00 л ацетона, 13,50 л 94 мас. %-ного этанола, денатурированного с помощью 2% кетона, и 2,50 л деминерализованной воды. К готовому раствору добавляют 0,240 кг касторового масла в качестве пластификатора и обычным образом порциями наносят на ядра таблеток.

Пленочное покрытие: по окончании высушивания затем в той же аппаратуре наносят в качестве пленочного покрытия суспензию следующего состава: 0,340 кг талька, 0,400 кг оксида титана - (VI) (Cronus RN 56), 0,324 кг "фарблака" (L-Rotlack 86837), 4,800 кг 12,5%-ного Eudragit E и 0,120 кг полиэтиленгликоля 6000 (рН 11 XI), в смеси растворителей следующего состава: 8,170 кг пропан-2-ола, 0,200 кг деминерализованной воды и 0,600 кг глицеринтриацетата (Triacetin).

Резистентными к желудочному соку микротаблетками порциями нетто-массой 500,0 мг заполняют затем твердые желатиновые разъемные капсулы и закрывают их.

Пример 5

Получение таблеток в резистентном к желудочному соку пленочном покрытии, содержащих 67,0 мг кальциевой соли моноэтилфумарата, 30,0 мг диметилфумарата, 5,0 мг магниевой соли моноэтилфумарата и: 3,0 мг цинковой соли моноэтилфумарата, что соответствует 75 мг фумаровой кислоты ("мите" - таблетки).

3,000 кг Диметилфумарата, 6,700 кг кальциевой соли моноэтилфумарата, 0,500 кг магниевой соли моноэтилфумарата и 0,300 кг цинковой соли моноэтилфумарата измельчают, интенсивно перемешивают и при соответствующих мерах предосторожности (дыхательная маска, перчатки, защитная одежда и т.д.) гомогенизируют с помощью сита 800. Подобным образом, как указано в примере 4, готовят смесь вспомогательных веществ следующего состава, а именно 30,000 кг производного крахмала (STA-RX 1500), 3,000 кг микрокристаллической целлюлозы (Avicel PH 101), 0,750 кг поливинилпирролидона (ПВП, Kollidon 25), 4,000 кг примогеля (Primogel), 0,250 кг коллоидальной кремневой кислоты (Aerosil). Вспомогательные вещества и смесь биологически активных веществ интенсивно перемешивают и гомогенизируют с помощью сита 200. Всю смесь при помощи 2%-ного водного раствора поливинилпирролидона (ПВП, Kollidon 25) обычным образом перерабатывают в гранулят связующего. К высушенному грануляту в качестве внешней фазы добавляют порошкообразную смесь из следующих вспомогательных веществ: 0,500 кг стеарата магния (Ph.Eur.) и 0,800 кг талька (Ph.Eur.II).

Гомогенную гранулятную смесь обычным образом прессуют в выпуклые ядра таблеток массой 500,0 мг и диаметром 11,5 мм. Наряду со способами с использованием связующих также могут найти применение другие способы таблетирования, согласно примерам 1 и 4. Покрытие ядер таблеток резистентным к желудочному соку покрытием, а также нанесение пленочного покрытия осуществляют согласно примерам 1 и 4.

Предпочтительно композиции согласно изобретению вводят перорально в виде таблеток или капсул, причем эти твердые лекарственные формы в виде разовой дозы предпочтительно снабжены резистентным к желудочному соку покрытием, которое после прохождения желудка в течение нескольких минут растворяется в тонкой кишке и из лекарственной формы высвобождается действующее начало. Для системного "входа" соответственно "выхода" требуется низкая дозировка ("мите"), для терапевтической дозировки после фазы "входа" необходима более высокая дозировка ("форте").

Наряду с перорально вводимыми препаратами в форме капсул, гранулятов и таблеток объектом изобретения являются препараты для кожного и чрескожного введения в форме мазей, пластырей, лосьонов и средств для душа, препараты для парентерального введения в форме водных микродисперсий, эмульсий типа масло/вода или масляных растворов, препараты для ректального введения в виде суппозиториев или микроклизм, а также препараты для медикаментозной обработки волос, ногтей пальцев рук и стоп.

Пример 6

Получение таблеток в резистентном к желудочному соку пленочном покрытии, содержащих 100,0 мг кальциевой соли монометилфумарата, что соответствует 78 мг фумаровой кислоты.

10,000 кг Кальциевой соли монометилфумарата измельчают, перемешивают и при соответствующих мерах предосторожности (дыхательная маска, перчатки, защитная одежда и т. д.) гомогенизируют с помощью сита 800. Затем готовят смесь вспомогательных веществ следующего состава: 21,000 кг производного крахмала ((STA-RX 1500), 2,000 кг микрокристаллической целлюлозы (Avicel PH 101), 0,600 кг поливинилпирролидона (ПВП, Kollidon 25), 4,000 кг примогеля (primogel), 0,300 кг коллоидальной кремневой кислоты (Aerosil). Всю порошкообразную смесь смешивают с биологически активным веществом, перемешивают, гомогенизируют с помощью сита 200 и при помощи 2%-ного водного раствора поливинилпирролидона (Kollidon 30) обычным образом перерабатывают в гранулят связующего и в высушенном состоянии смешивают с внешней фазой. Внешняя фаза состоит из 2,000 кг так называемого FST-комплекса, содержащего 80% талька, 10% кремневой кислоты и 10% стеарата магния. Затем обычным образом прессуют выпуклые таблетки массой 400 мг и диаметром 10 мм. Вместо этих классических способов таблетирования можно использовать также другие способы получения таблеток, как прямое таблетирование, а также получать твердые дисперсии методом расплава и сушкой распылением. Покрытие ядер таблеток резистентным к желудочному соку покрытием, а также нанесение пленочного покрытия осуществляют согласно примерам 1 и 4.

Пример 7

Получение таблеток с резистентным к желудочному соку пленочным покрытием, содержащих 50,0 мг кальциевой соли монометилфумарата, 50,0 мг диметилфумарата, 5,0 мг магниевой соли монометилфумарата и 3,0 мг цинковой соли монометилфумарата, что соответствует 85 мг фумаровой кислоты.

5,000 кг Диметилфумарата, 5,000 кг кальциевой соли монометилфумарата, 0,500 кг магниевой соли монометилфумарата и 0,300 кг цинковой соли монометилфумарата измельчают, интенсивно перемешивают и при соответствующих мерах предосторожности (дыхательная маска, перчатки, защитная одежда и т.д.) гомогенизируют с помощью сита 800. Подобным образом, как указано в примере 4, готовят смесь вспомогательных веществ следующего состава, а именно: 19,000 кг производного крахмала (STA-RX 1500), 3,000 кг микрокристаллической целлюлозы (Avicel PH 101), 0,750 кг поливинилпирролидона (ПВП, Kollidon 120), 4,000 кг примогеля (Primogel), 0,250 кг коллоидальной кремневой кислоты (Aerosil).

Вспомогательные вещества и смесь биологически активных веществ интенсивно перемешивают и гомогенизируют с помощью сита 200. Всю смесь при помощи 2%-ного водного раствора поливинилпирролидона (ПВП, Kollidon 25) обычным образом перерабатывают в гранулят связующего и в высушенном состоянии смешивают с внешней фазой, состоящей из 0,500 кг стеарата магния (Ph.Eur.) и 1,500 кг талька (Ph.Eur.II).

Весь гранулят затем обычным образом прессуют в выпуклые таблетки массой 400 мг и диаметром 10 мм. Вместо этих классических способов таблетирования можно использовать также другие способы получения таблеток, как прямое таблетирование, а также получать твердые дисперсии методом расплава и сушкой распылением.

Покрытие ядер таблеток резистентным к желудочному соку покрытием, а также нанесение пленочного покрытия осуществляют, как описывается в примерах 1 и 4.

Пример 8

Получение таблеток с резистентным к желудочному соку пленочным покрытием, содержащих 50,0 мг кальциевой соли моно-н-пропилфумарата, что соответствует 32,8 мг фумаровой кислоты

5,000 кг Кальциевой соли монопропилфумарата измельчают, перемешивают и при соответствующих мерах предосторожности (дыхательная маска, перчатки, защитная одежда и т.д. ) гомогенизируют с помощью сита 800. Затем готовят смесь вспомогательных веществ следующего состава: 25,000 кг производного крахмала (STA-RX 1500), 3,000 кг микрокристаллической целлюлозы (Avicel PH 101), 0,600 кг поливинилпирролидона (ПВП, Kollidon 25), 4,000 кг примогеля (Prirnogel), 0,300 кг коллоидальной кремневой кислоты (Aerosil). Всю порошкообразную смесь смешивают с биологически активным веществом, перемешивают, гомогенизируют с помощью сита 200 и при помощи 2%-ного водного раствора поливинилпирролидона (Kollidon K30) обычным образом перерабатывают в гранулят связующего и в высушенном состоянии смешивают с внешней фазой. Внешняя фаза состоит из 2,000 кг так называемого FST-комплекса, содержащего 80% талька, 10% кремневой кислоты и 10% стеарата магния. Затем обычным образом прессуют выпуклые таблетки массой 400 мг и диаметром 10 мм. Вместо этих классических способов таблетирования можно использовать также другие способы получения таблеток, как прямое таблетирование, а также получать твердые дисперсии методом расплава и сушкой распылением. Покрытие ядер таблеток резистентным к желудочному соку покрытием, а также нанесение пленочного покрытия осуществляют, как описывается в примерах 1 и 4.

Пример 9

Получение резистентных к желудочному соку гранул в капсулах, содержащих 50,0 мг кальциевой соли монометилфумарата, 5,0 мг магниевой соли монометилфумарата и 3,0 мг цинковой соли монометилфумарата, что соответствует 45 мг фумаровой кислоты.

5,000 кг Кальциевой соли монометилфумарата, 0,5000 кг магниевой соли монометилфумарата и 0,300 кг цинковой соли монометилфумарата измельчают, интенсивно перемешивают и при соответствующих мерах предосторожности (дыхательная маска, перчатки, защитная одежда и т.д. ) гомогенизируют с помощью сита 400. Наряду с этим готовят 2 л 20%-ного (масса/объем) раствора поливинилпирролидона (Kollidon K30) в этаноле. В котел для дражирования помещают 7,250 кг неодинаковых гранул и опрыскивают частью раствора коллидона К-30 вплоть до легкого увлажнения. Затем порциями добавляют смесь биологически активных веществ до высыхания гранул. Этот цикл увлажнение/ высушивание продолжают до окончательного добавления смеси биологически активных веществ. Остаток раствора поливинилпирролидона смешивают с 0,720 кг 12,5%-ного раствора Еиdragit E и всей этой смесью опрыскивают гранулы. Гранулы затем приводят в движение до полного высыхания. Вместо этого способа можно использовать также другие способы получения гранул, как покрытие в псевдосжиженном слое, способ экструзии, сферозинации. Далее, также можно получать с индивидуальными биологически активными веществами и после нанесения защитной пленки (см. ниже) примешивать в соответствующих соотношениях.

Гранулы опрыскивают 12,5%-ным раствором Eudragit S и высушивают с тальком. После каждого цикла опрыскивание/высушивание определяют высвобождение биологически активного вещества и добавляют 12,5%-ный раствор Eudragit S/тальк до обеспечения высвобождения согласно спецификации.

Резистентными к желудочному соку гранулами затем заполняют капсулы (146 мг гранул на капсулу).

Пример 10

Получение резистентных к желудочному соку капсул, содержащих 50,0 мг кальциевой соли моноизопропилфумарата, 50,0 мг диизопропилфумарата, 5,0 мг магниевой соли моноизопропилфумарата и 3,0 мг цинковой соли моноизопропилфумарата, что соответствует 67 мг фумаровой кислоты.

5,000 кг Кальциевой соли моноизопропилфумарата, 5,000 кг диизопропилфумарата, 0,500 кг магниевой соли моноизопропилфумарата и 0,300 кг цинковой соли моноизопропилфумарата измельчают, интенсивно перемешивают и при соответствующих мерах предосторожности (дыхательная маска, перчатки, защитная одежда и т.д.) гомогенизируют с помощью сита 800. К этой смеси биологически активных веществ подмешивают гомогенную порошкообразную смесь следующего состава: 32,200 кг высушенной путем сушки распылением лактозы, 2,000 кг микрокристаллической целлюлозы (Avicel) и 1/000 кг коллоидальной кремневой кислоты (Aerosil), 1,000 кг стеарата магния и 2,000 кг талька. Всю порошкообразную смесь еще раз гомогенизируют с помощью сита 200 и затем заполняют ею твердые желатиновые разъемные капсулы порциями нетто-массой 500 мг и закрывают их.

На эти капсулы затем можно наносить резистентное к желудочному соку покрытие, состоящее из гидроксипропилметилцеллюлозофталата (НРМСР) и касторового масла в качестве пластификатора. Вместо твердых желатиновых капсул порошкообразной смесью можно заполнять соответствующие, резистентные к желудочному соку капсулы, состоящие из смеси ацетатфталата целлюлозы (CAP) и гидроксипропилэтилцеллюлозофталата (НРМСР).

Пример 11

Получение микрогранул в капсулах, содержащих 50,0 мг монометилфумарата, что соответствует 44,6 мг фумаровой кислоты

5,000 кг Монометилфумарата измельчают и при соответствующих мерах предосторожности вдыхательная маска, перчатки, защитная одежда и т.д.) гомогенизируют с помощью сита 400. Наряду с этим готовят 2 л 20%-ного (масса/объем) раствора поливинилпирролидона (Kollidon K30) в этаноле. В котел для дражирования помещают 7,250 кг неодинаковых гранул и опрыскивают частью раствора коллидона К-30 вплоть до легкого увлажнения. Затем порциями добавляют смесь биологически активных веществ до высыхания гранул. Этот цикл увлажнение/высушивание продолжают до окончательного добавления смеси биологически активных веществ. Гранулы затем приводят в движение до полного высыхания. Вместо этого способа можно использовать также другие способы получения гранул, как покрытие в псевдосжиженном слое, способ экструзии/сферозинации. Далее также можно получать гранулы с индивидуальными биологически активными веществами и после нанесения защитной пленки примешивать в соответствующих соотношениях.

Гранулами затем заполняют капсулы (126,5 мг гранул на капсулу).

Далее, на ингибировании образования гемагглютинина в опыте на животных, показывают эффективность применения согласно изобретению и сравнивают с известными из уровня техники лекарственным средством.

Исследование влияния лекарственной формы согласно примеру 4 и кальциевой соли монометилфумарата после перорального введения на образование гемагглютинина у мышей.

За счет замедления образования гемагглютинина у мышей можно доказать иммуносупрессивную активность веществ. Тест основан на прямой гемагглютинации, при которой за счет специфических антител, направленных против поверхностных антигенов эритроцитов, происходит видимая агглютинация эритроцитов.

Мышей иммунизируют с помощью овечьих эритроцитов (день 0), затем осуществляют пятикратное введение испытуемого вещества (день 0-4) и на 9-ый день после иммунизации определяют уровень гемагглютинина. Уменьшение образования гемагглютинина указывает на иммуносупрессивный эффект.

Целью этих исследований являлось изучение воздействия лекарственной формы согласно примеру 4 и кальциевой соли монометилфумарата - после введения перорально по 150,300 и 600 мг/кг - на образование гемагглютинина у мышей.

В этом опыте смогли подтвердить зависимую от дозы супрессивную активность лекарственной формы на основе количественных соотношений биологически активных вещества согласно примеру 4 на образование гемагглютинина у мышей. Эффект общей дозы 300 мг/кг этой лекарственной формы (введение комбинации биологически активных веществ в 0,8%-ной суспензии в водном растворе гидроксипропилметилцеллюлозы гелеобразной консистенции) соответственно находится еще в нормальной области разброса значений, напротив, после введения 600 мг/кг вышеуказанной лекарственной формы воспроизводимо обнаруживают ингибирование образования гемагглютинина на 29%.

Также для кальциевой соли монометилфумарата можно обнаружить зависимую от дозы супрессивную активность на образование гемагглютинина у мышей. Доза 300 мг/кг кальциевой соли монометилфумарата приводит к незначительному уменьшению образования гемагглютинина, в то время как после введения 600 мг/кг кальциевой соли монометилфумарата воспроизводимо обнаружено ингибирование образования гемагглютинина на 38%.

Для сравнения проводят соответствующий эксперимент с диапазоном доз 150, 200 и 300 мг/кг циклоспорина А (выбор диапазона доз по Borel и др. [J.F. Borel и др. . Biological Ef-fets of Cyclosporin A: A New Antilyrophocytic Agent, Biological and Medical Research Division Sandoz Ltd., CH-4002 Basle, Switzerland; Agents and Actions, 6/4, 468-475 (1976)]). При дозе 150 мг/кг для циклоспорина обнаруживают уменьшение образования гемагглютинина на 37%. При самой высокой дозе 300 мг циклоспорина на кг достигают ингибирования образования гемагглютинина 59%.

Результаты этих исследований позволяют сделать вывод, что как лекарственная форма согласно примеру 4, так и также кальциевая соль монометилфумарата проявляют отчетливую иммуносупрессивную активность.

Иммуносупрессивное воздействие циклоспорина, между прочим, обусловлено замедлением образования Th-1-клеток. Как показывают опыты ин витро, фумараты вызывают сдвиг образца цитокина от типа Тh1 до типа Th2 образца цитокина.

Если рассматривают как результаты ин виво, так и опыты ин витро, то из этого следует рациональное и прежде всего неожиданно улучшенное использование фумаратов в трансплантационной медицине, прежде всего в отношении длительной поддерживающей терапии.

Гемагглютинины: название веществ, которые вызывают гемагглютинацию, v. a. агглютинирующие антитела, фитогемагглютинины, образуемые в результате вирусных инфекций (например, в случае кори, свинки, краснухи, вирусного гриппа, арбовирусной инфекции) гемагглютинины и определяемые поверхностными антигенами виды вирусов.

Гемагглютинация: вызываемая гемагглютининами видимая агглютинация эритроцитов; в качестве прямой (активной) гемагглютинации - таковая, вызываемая специфическими антителами, направленными против поверхностных антигенов эритроцитов или в качестве непрямой (пассивной) гемагглютинации - таковая, после нагрузки эритроцитов антигеном (как, например, вирусный антиген при гемагглютинации вирусом тифа, глобулин в антиглобулиновом тесте), вызываемая специфическими антителами, направленными против соответствующего антигена. Интенсивность гемагглютинации (например, при серологическом титровании гемагглютинирующей антисыворотки) указывают в числовом значении (степень разбавления испытуемой сыворотки, при которой еще непосредственно видима гемагглютинация).

О лекарственной терапии в связи с показаниями согласно изобретению по сравнению с обработкой веществами, известными из уровня техники, например, циклоспорином, который может приводить к почечным нарушениям в большом объеме или заболеваниям лимфопролиферативной системы, в противоположность этому производные фумаровой кислоты приводят лишь к временным нарушениям и только редко к более серьезным побочным действиям, см. DMW, 121, 1605-1607 [1996]. Этот неожиданный эффект применения согласно изобретению, в особенности принимая во внимание всегда необходимую длительную терапию и длительную профилактику в случае реакций "трансплантат против хозяина" или рассеянного склероза, представляет огромный интерес. При сочетании циклоспорина с производными фумаровой кислоты неожиданным образом можно значительно уменьшить токсические побочные действия вышеуказанных соединений. Применение согласно изобретению сверх того также имеет огромное значение при замене кортикоидной терапии, связанной, как известно, с сильными побочными действиями.