способ лечения хеликобактерассоциированной хронической дуоденальной язвы

Формула изобретения

Способ лечения хеликобактерассоциированной хронической дуоденальной язвы путем медикаментозной терапии, включающей: коллоидный субцитрат висмута в дозе 240 мг 2 раза в день, за 30 минут до приема пищи: завтрака и ужина в течение 10 дней; омепразол в дозе 20 мг 2 раза в день до приема пищи в течение 10 дней, амоксициллин по 1000 мг 2 раза в день после приема пищи в 8.00 и 19.00 соответственно, в течение 7 дней; фуразолидон в дозе 200 мг 2 раза в день после приема пищи завтрака и ужина в течение 7 дней, отличающийся тем, что дополнительно в медикаментозную терапию включают ликопид в дозе 10 мг внутрь 1 раз в день до завтрака в течение 10 дней.

Описание изобретения к патенту

Предлагаемое изобретение относится к медицине, а именно к терапии (гастроэнтерологии), и может быть использовано для повышения эффективности лечения хеликобактер ассоциированной язвенной болезни.

В последние годы установлена ведущая роль бактерии Helicobacter pylori (HP) в этиологии и патогенезе язвенной болезни. Это позволило отнести язвенную болезнь к инфекционным заболеваниям. Поэтому одной из важных задач фармакологии явились исследования, направленные на поиск фармакологических средств и их комбинаций, способных вызывать эрадикацию, то есть уничтожение данного возбудителя, тем самым устранение этиологической причины заболевания, так как язвенная болезнь без эрадикации остается “хроническим рецидивирующим страданием” (Keller J.J et al. 1996). При успешной антихеликобактерной терапии язвы рубцуются быстрее и качественнее, чем при традиционном противоязвенном лечении. При этом антихеликобактерная терапия одинаково эффективна при поражении двенадцатиперстной кишки и желудка (Habu Y., Mizuno S., Hirano S. et al. 1998).

Основой терапии, согласно рациональному фармакодинамическому подходу НР-ассоциированных заболеваний (хронический гастрит и язвенная болезнь), приняты трех- и четырехкомпонентные схемы эрадикации. Базовыми препаратами являются ингибиторы “протонного насоса” и/или коллоидный субцитрат висмута в сочетании с различными антимикробными средствами, проявляющими активность против HP (“Маастрихтское соглашение”, 2000). Однако при проведении эрадикационной терапии в последние годы выявились серьезные проблемы в связи с растущей устойчивостью штаммов HP к антибактериальным препаратам.

В связи с тем, что вследствие рецидивирования заболевания фармакологические средства применяются многократно, возникает опасность развития резистентности к ним HP. (Иваников И.О., 1998, 1999; Кудрявцева Л.В., Исаков В.А., 1999; Щербаков П.Л., 1999).

Резистентные штаммы HP труднее поддаются фармакологической эрадикации и снижают эффективность современных схем лечения на 30-50%, что делает их использование экономически невыгодным (Иваников И.О., 1999).

Особое место среди факторов риска хронизации заболеваний органов пищеварения отводится подавлению иммунной защиты организма как срыву адаптационных возможностей, на фоне которого происходит снижение устойчивости организма к экзо- и эндогенным факторам (Ю.С.Малов 1990, Ю.Е.Вельтищев 1991, Б.П.Пинегин 2000, Т.Д.Звягинцева 2002).

Проблема изучения эффективности применения иммуномодуляторов в комплексной терапии заболеваний, ассоциированных с инвазией HP является в настоящее время очень актуальной и дает основание для поиска новых рациональных путей эрадикации HP (Кононов А.В., 1997, 1998).

Известные схемы лечения многообразны и основаны на эмпирическом походе к выработке оптимальных схем лечения заболевания.

Так описано использование квадросхемы амоксициллин - висмута коллиодный субцитрат - метронидазол - омепразол (Материалы международного симпозиума “Диагностика и лечение заболеваний, ассоциированных с Helicobacter pylori” Возможности антихеликобактерной терапии в лечении воспалительных и эрозивно-язвенных заболеваний гастродуоденальной зоны, а также профилактике опухолевых изменений в желудке. Педиатрия, №2, 2002, Н.Б.Ковалева с соавт. В данной схеме применяется комбинация антибиотика амоксициллина, гастропротективного и антибактериального средства висмута коллиодного субцитрата, антимикробного средства метронидазола и антисекреторного средства, ингибитора протонной помпы омепразола. Несмотря на достаточно эффективную эрадикацию указанная схема терапии имеет отдельные недостатки: к метронидазолу отмечается развитие резистентности HP, это понижает эрадикацию, кроме того, у пациентов не коррегируется вторичный иммунодефицит на фоне инфекционного заболевания и антибактериальной терапии, чего не отмечается в схеме с иммуномодулятором и без использования метронидазола.

Разработано использование озонотерапии, применение малых доз озона для эрадикации HP при лечении язвенной болезни (п.РФ №2098099), в данном случае также не происходит коррекции иммунодефицита в системах местного и общего иммунитета.

За прототип предлагаемого изобретения выбран известный способ лечения хеликобактер ассоциированной хронической дуоденальной язвы путем медикаментозной терапии, включающей: коллоидный субцитрат висмута - в дозе 240 мг 2 раза в день, за 30 минут до приема пищи (завтрака и ужина), в течение 10 дней; омепразол - в дозе 20 мг 2 раза в день, до приема пищи, в течение 10 дней; амоксициллин - по 1000 мг 2 раза в день, после приема пищи (в 8.00 и 19.00 соответственно), в течение 7 дней; фуразолидон - в дозе 200 мг 2 раза в день, после приема пищи (завтрака и ужина), в течение 7 дней. Способ-прототип описан в статье “Оценка эффективности схемы эрадикации HP “Омепразол, де-нол, флемоксин, фуразолидон” у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки” Материалы III Международного симпозиума “Диагностика и лечение заболеваний, ассоциированных с HP №2, том 10, 2000, С.41-42. (В названии статьи даны торговые названия препаратов: Де-нол -коллоидный субцитрат висмута (международное название), флемоксин - амоксициллин (международное название).

По данным авторов назначение коллоидного субцитраат висмута (Де-нол, производитель "Yamanouchi Europ B.V.", Нидерланды), обладающего гастропротективным и антибактериальным действием - в дозе 240 мг 2 раза в день, за 30 минут до приема пищи (завтрака и ужина), в течение 10 дней; омепразол, антисекреторный препарат (Омез, производитель "Dr. REDDY's LABRATORIES", Индия) - в дозе 20 мг 2 раза в день, до еды, в течение 10 дней; амоксициллина, антибиотик широкого спектра действия, устойчивый к пенициллиназе (Флемоксин Солютаб, производитель "Yamanouchi Europ B.V.", Нидерланды)- по 1000 мг 2 раза в день, после завтрака и ужина (в 8.00 и 19.00 соответственно), в течение 7 дней; фуразолидона (антибактериальный препарат)(производитель АО "Курский комбинат лекарственных средств", Россия) - в дозе 200 мг 2 раза в день, после приема пищи (завтрака и ужина), в течение 7 дней позволяет добиться эрадикации в 85% случаев. Преимущества данной схемы в том, что к ней по данным литературы минимальная резистентность HP.

Однако результат лечебного воздействия по предложенной схеме не устраивает разработчиков технологии, поскольку в итоге не устраняется одна из основных причин, а именно вторичный иммунодефицит, способствующий формированию резистентности и рецидивам заболевания.

Поэтому авторами поставлениа задача устранения иммунодефицита в звене гуморального и клеточного иммунитета. С этой целью нами было предложено к основной четырехкомпонентной схеме “Омепразол - коллоидный субцитрат висмута - амоксициллин - фуразолидон” дополнительное применение иммуномодулятора ликопида. При данном исследовании было случайно выявлено влияние иммуномодулятора на эрадикацию и восстановление морфологических показателей слизистой оболочки гастродуоденальной зоны.

Новый технический результат предлагаемого изобретения в связи с этим может быть сформулирован как:

1. усиление эрадикации (как будет показано ниже, с 73,7% в прототипе до 95, 5% в предлагаемом способе),

2. снижение вероятности нового обострения болезни и повышения резистентности HP к антибактериальным препаратам путем исключения условий для перехода микроорганизмов в неактивную форму (как будет показано ниже, в предлагаемом способе, в отличие от прототипа, после лечения у пациентов не обнаружено кокковых форм HP (в прототипе у 10,5% обнаруживаются)

3. более быстрое восстановление показателей покровно-ямочного эпителия, эпителия вставочных отделов антральных желез (в предлагаемом способе в течение дней, в прототипе -в течение дней)

4. повышение клинической эффективности (после лечения по предыдущему способу у 85,4% больных диагностировался неактивный антральный гастрит, в контрольной группе - 52,5% % больных)

5. большее увеличение лизоцимной активности слюны (у 95,2% больных против 78,9% в прототипе)

Новый технологический результат достигается за счет того, что в предлагаемом способе в медикаментозную терапию, включающую:

- коллоидный субцитрат висмута - в дозе 240 мг 2 раза в день, за 30 минут до приема пищи (завтрака и ужина), в течение 10 дней; - омепразол - в дозе 20 мг 2 раза в день, до приема пищи, в течение 10 дней; амоксициллин - по 1000 мг 2 раза в день, после приема пищи (в 8.00 и 19.00 соответственно), в течение 7 дней; фуразолидон - в дозе 200 мг 2 раза в день, после приема пищи (завтрака и ужина), в течение 7 дней, дополнительно включающей ликопид в дозе 10 мг внутрь 1 раз в день до завтрака.

Таким образом, схема лечения по предлагаемому способу выглядит так: квадросхема в комбинации с иммуномодулятором: коллоидный субцитрат висмута - в дозе 240 мг 2 раза в день, за 30 минут до приема пищи (завтрака и ужина), в течение 10 дней; омепразол - в дозе 20 мг 2 раза в день, до еды, в течение 10 дней; амоксициллин -по 1000 мг 2 раза в день, после завтрака и ужина (в 8.00 и 19.00 соответственно), в течение 7 дней; фуразолидон - в дозе 200 мг 2 раза в день, после приема пищи (завтрака и ужина), в течение 7 дней и помимо "квадро"-терапии иммуномодулятор ликопид (производитель: ЗАО “Пептек” на базе Института биоорганической химии РАН) в дозировке 10 мг внутрь 1 раз в день до завтрака.

Фармакодинамическое действие ликопида как иммуномодулятора мурамилпептидного ряда, имеющего в своей структуре гликопептид, предполагает нормализацию иммунохимической функциональной системы гомеостаза. Гликопептиды бактерий кишечника - регуляторы системы иммунитета. Эти эндогенные бактерии обеспечивают защиту своего макроорганизма от чужих (часто патогенных) бактерий и вирусов и повышают неспецифическую резистентность организма к различным факторам. (И.Е.Ковалев, Н.В.Шипулина, 1996).

ЛИКОПИД (Производитель: ЗАО “Пептек” на базе Института биоорганической химии РАН), белый лиофилизированный порошок. Растворимость: растворим в воде и физиологическом растворе (до 1 г/мл) рН: при концентрации 1х10** 3 моль/л в воде рН=4,2 рK=5,48 представляет собой N-ацетил-глюкозоаминил-1-4-ацетилмурамоил-L-аланил-D-изоглугамин (ГМДП). Это вещество было выделено из противоопухолевого препарата бластолизина, представляющего собой гидролизат клеточных стенок молочнокислых бактерий Lactobacillus bulgaricus и является естественным стимулятором иммунной системы человека. В организме здорового человека источником ГМДП является нормальная флора кишечника. С ГМДП связано иммуностимулирующее действие препаратов бактериального происхождения.

Лекарственная форма: белые круглые таблетки без оболочки, общей массой 0,35 г., содержащие 0,01г ГМДП и общей массой 0,1 г., содержащие 0,001 г ГМДП. Доза 0,1 г, назначаемая в данной схеме выбрана для коррекции вторичных иммунодефицитов при сопутствующих хронических заболеваниях любой локализации согласно показаниям к назначению препарата, в нашем исследовании это HP ассоциированная язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки. Необходимость применения ликопида в строго фиксированной дозе 10 мг объясняется тем, что это обычная доза для коррекции вторичных иммунодефицитов.

В исследование вошли больные язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с HP, с локализацией язвенного дефекта в луковице двенадцатиперстной кишки, в острой фазе рецидива, имеющие хронический хеликобактерный антральный гастрит (тип В). Сформированные группы были однородны по возрасту, полу, длительности заболевания и сопутствующей патологии желчного пузыря и поджелудочной железы. На испытание ликопида в схеме антихеликобактерной терапии было получено согласие самих испытуемых и разрешение Этического комитета при учреждении здравоохранения, в котором проводили исследование.

В зависимости от вида терапии больные были распределены следующим образом.

Контрольная группа (19 человек) (прототип), получавшая “квадро” схему: коллоидный субцитрат висмута (Де-нол, производитель "Yamanouchi Europ B.V.", Нидерланды) - в дозе 240 мг 2 раза в день, за 30 минут до приема пищи (завтрака и ужина), в течение 10 дней; омепразол (Омез, производитель "Dr. REDDY's LABRATORIES", Индия) - в дозе 20 мг 2 раза в день, до еды, в течение 10 дней; амоксициллин (Флемоксин Солютаб, производитель "Yamanouchi Europ B.V.", Нидерланды) - по 1000 мг 2 раза в день, после завтрака и ужина (в 8.00 и 19.00 соответственно), в течение 7 дней; фуразолидон (производитель АО "Курский комбинат лекарственных средств", Россия) - в дозе 200 мг 2 раза в день, после приема пищи (завтрака и ужина), в течение 7 дней.

Основная группа (21 человек), получавшая получавшая квадросхему: коллоидный субцитрат висмута - в дозе 240 мг 2 раза в день, за 30 минут до приема пищи (завтрака и ужина), в течение 10 дней; омепразол - в дозе 20 мг 2 раза в день, до еды, в течение 10 дней; амоксициллин - по 1000 мг 2 раза в день, после завтрака и ужина (в 8.00 и 19.00 соответственно), в течение 7 дней; фуразолидон - в дозе 200 мг 2 раза в день, после приема пищи (завтрака и ужина), в течение 7 дней и помимо "квадро"-терапии иммуномодулятор ликопид (производитель: ЗАО “Пептек” на базе Института биоорганической химии РАН) в дозировке 10 мг внутрь 1 раз в день до завтрака за 30 мин.

Обследование больных проводилось по схеме

1. Определение исходных показателей до лечения - эндоскопический метод, (фиброгастродуоденоскопия) использовался для выявления изменений на слизистой оболочке желудка, характерных для язвенной болезни (НР-ассоциированный хронический гастрит), а также с целью взятия прицельной биопсии слизистой оболочки антрального и фундального отделов для проведения морфологических исследований.

Морфологический метод применялся с целью определения HP. Биоптаты фундального (2), антрального (2) отделов, угла (1) желудка фиксировались в 10% формалине, проводились по спиртам восходящей крепости, заливались в парафин. Приготовленные на санном микротоме серийные срезы толщиной 5-7 и и окрашенные с применением обзорных окрасок, просматривались в световом микроскопе “Биолам” с увеличением объектива 40х, 90х, окуляр 15. Серии срезов окрашивались гематоксилином и эозином, альциановым-синим и реактивом Шиффа. HP выявлялись в мазках-отпечатках слизистой оболочки желудка, окрашенных по Романовскому. При анализе структурных изменений учитывались активность, тяжесть процесса и характер структурных изменений слизистой оболочки желудка согласно Хьюстонской модификации Сиднейской системы классификации гастритов. Для этого использовалась визуально-аналоговая шкала морфологических изменений слизистой оболочки желудка при хроническом гастрите (по М. Dixon et al., 1996).

На этапе первичной диагностики хеликобактериоза (в момент поступления больных с обострением язвенной болезни) использовался экпресс-тест "FastRead H.pylori" (производитель CQI medical Products Inc., Канада). Экспресс-тест HP является скринингующим иммунохроматографическим тестом для обнаружения антител против HP в сыворотке, плазме и цельной крови. Метод включает уникальную комбинацию коньюгированного белка, специфически связывающего антитела и антигенов, сорбированных на твердой фазе. При прохождении тестируемого образца через мембрану антителофиксирующий белок коньюгата связывается с антителами против HP образца. Сформированный таким образом комплекс фиксируется антигенами твердой фазы в зоне "ТЕСТ" на пластинке, образуя красную полоску. Соответственно, при отсутствии специфических антител в тестируемом образце в "ТЕСТ" зоне платины не обнаруживается полосы. При дальнейшей миграции образца через мембрану в зону "КОНТРОЛЬ" проявляется розовая полоса, подтверждающая качество реагента.

Нефелометрический метод применялся для определения активности лизоцима - по изменению степени светопропускания микробной взвеси тест-культуры Micrococcus ysodeicticus под влиянием лизоцима исследуемой жидкости по сравнению с: показателем исходной микробной взвеси. Из суточной микробной культуры M.lysodeicticus готовили взвесь в фосфатном буфере. Взвесь стандартизировали на ФЭКе при зеленом светофильтре (длина [волны 540 нм) в кюветах с длиной оптического пути 3 мм. Для определения активности лизоцима наливали в пробирку микробную взвесь, а также разведенные фосфатным буфером желудочный сок или слюну. Один час инкубировали в термостате при 37°С. После чего измеряли на ФЭК длину волны, из показаний вычитали стандарт (% светопропускания исходной взвеси). В норме активность лизоцима слюны соответствует 40%, а желудочного сока - 70%.

Молекулярно-биологический метод полимеразной цепной реакции (ПЦР) применялся с целью выявления в клиническом материале (желудочном соке) специфических фрагментов геномной ДНК хеликобактера. Для выделения ДНК из желудочного сока с помощью центрифугирования готовили супернатант. После двухкратной отмывки супернатант высушивали и повторно ресуспендировали. После этого супернатант содержал очищенную ДНК. Пробирки с готовыми реактивами помещали в гнезда нагревательного прибора ДНК амплификатора и выставляли необходимую программу. Поскольку продукт ПЦР представляет собой фрагмент ДНК, имеющий определенный размер, одним из доступных способов его обнаружения является элекрофоретическое разделение реакционной смеси в аэрозольном геле. Гельфотографируется на пленку Микрат -300 (Фото-250, Фото-125) через красный светофильтр. Положительные образцы должны содержать полосу, располагающуюся на одном уровне с полосой положительного контроля. Отрицательные образцы не должны содержать полос, за исключением тех, которые формируются праймерами и располагаются ниже специфического фрагмента.

Оценка иммунологического статуса включала определение общего количества Т- и В-лимфоцитов, субпопуляций Т-лимфоцитов, уровня иммуноглобулинов А, М, G.

Определение показателей клеточного иммунитета (CD3+, CD4+, CD8+ лимфоцитов) проводилось с помощью набора моноклональных антител производства Нижегородского НИИ эпидемиологии и микробиологии МЗ РФ на люминесцентном микроскопе “Leitz” (Германия). Количественное определение показателей гуморального иммунитета (иммуноглобулинов A,M,G) проводилось методом радиальной иммунодиффузии по Манчини с использованием моноспецифических сывороток против IgA, IgM, IgG производства Нижегородского НИИ эпидемиологии и микробиологии МЗ РФ. Принцип основан на измерении кольца преципитации, образующегося при внесении исследуемой сыворотки в лунки агара, в котором предварительно диспергирована моноспецифическая антисыворотка. Диаметр кольца препицитации прямо пропорционален концентрации исследуемого иммуноглобулина.

2. Контрольное обследование через 6 недель от окончания антихеликобактерной терапии (эндоскопический метод, морфологический метод с определением HP, молекулярно-биологический метод с определением специфических фрагментов ДНК HP, иммунологический метод, нефелометрический метод с определением лизоцима в слюне и тощаковой порции желудочного сока).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

На фиг.1 представлена морфологическая картина активного хеликобактерного антрального гастрита, выраженная инфильтрация нейтрофилами, плазмацитами, метаплазия, венулы расширены, геморрагии, в наложении слизи, в просвете ямок и на апикальной поверхности покровного эпителия обнаруживается Helicobacter pylori. Образец биоптата взят до лечения. Данные изменения характерны для всех исследуемых биоптатов.

На фиг.2 представлена морфологическая картина поверхностного антрального гастрита. Обнаруживаются участки метаплазии, инфильтрации. Образец биоптата взят через 6 недель после проведенной квадросхемы эрадикации. Данные изменения характеризуют образцы биоптатов группы пациентов, получавших только квадросхему.

На фиг.3 представлена морфологическая картина неактивного антрального гастрита. Обнаруживается уменьшение инфильтрации подслизистого слоя и собственной пластинки, активация местной иммунной системы, выражающаяся в появлении лимфоидных фолликулов со светлыми центрами. Данные изменения характерны для группы пациентов, получавших ликопид.

Примеры:

Пример 1 (иллюстрирует предлагаемый способ)

Выписка из истории болезни Больной Кабанов И.В. 37 лет (основная группа), № истории болезни 2484.

Больной Кабанов И.В. 37 лет, находился в стационаре с 15.10.2000 по 30.10.2000, поступил с диагнозом: Язвенная болезнь с локализацией язвы в луковице двенадцатиперстной кишки, диагноз поставлен при проведении ФГДС в амбулаторных условиях (обследован 12.10.2000). Динамический эпикриз: при поступлении жалобы на спонтанные боли в левом подреберье, эпигастрии, отрыжка воздухом, вздутие живота, урчание неустойчивый стул до, пальпаторная болезненность в эпигастрии. При обследовании: в мазке-отпечатке цитологически была выявлена HP (анализ от 17.10.00), цитологический диагноз был подтвержден полимеразной цепной реакцией (ПЦР) пробы желудочного сока, взятой при повторной ФГДС (анализ от 17.10.2000), одновременно были взяты биоптаты слизистой оболочки желудка на морфологическое исследование, морфологически был выявлен: активный хеликобактер ассоциированный гастрит в стадии обострения (заключение по образцу биоптата от 17.10.2000) - выраженная инфильтрация нейтрофилами, плазмацитами, метаплазия, венулы расширены, геморрагии, в наложении слизи, в просвете ямок и на апикальной поверхности покровного эпителия обнаруживается Helicobacter pylori. Морфологическое заключение: Активный диффузный антрум-гастрит, ассоциированный с HP.

- Одновременно у больного был взят образец крови на иммунограмму (анализ от 16.10.2000), при обследовании выявлен вторичный иммунодефицит в системах клеточного (CD3:c 23,1% CD4: 23,5%; CD8: 20,45%) и гуморального иммунитета [IgA: 1,31 г/л; IgM: 1,34 г/л; IgG: 8,75 г/л), одновременно были проведены анализы лизоцима слюны и желудочного сока (от 17.10.2000), показавшие снижение секреторной активности лизоцима слюны-26,4%, (норма 40%), желудочного сока 37% (норма 70%).

Больной получал квадросхему: коллоидный субцитрат висмута (“Де-нол”, “Yamanouchi Europe B.V.”, Нидерланды) - в дозе 240 мг 2 раза в день, за 30 минут до завтрака и ужина, в течение 10 дней; омепразол (“Омез”, “Dr. Reddy's Labratories”, Индия) - в дозе 20 мг 2 раза в день, до еды, в течение 10 дней; амоксициллин (“Флемоксин Солютаб”, “Yamanouchi Europe B.V.”, Нидерланды) -по 1000 мг 2 раза в день, после завтрака и ужина (8.00; 19.00), в течение 7 дней; фуразолидон (АО “Курский комбинат лекарственных средств”, РФ) - в дозе 200 мг 2 раза в день, после завтрака и ужина, в течение 7 дней; кроме этого больной был назначен иммуномодулятор ликопид, так как был выявлен вторичный иммунодефицит, в дозе 10 г внутрь. В течении 10 дней 1 раз в день до завтрака с первого дня эрадикационной терапии. Под действием проводимой терапии спонтанные боли в левом подреберье, эпигастрии, отрыжка воздухом купировались на 4 день, вздутие живота, урчание на 2 день неустойчивый стул отмечался до 10 дня, пальпаторная болезненность в эпигастрии до 4 дня.

При контрольном вызове через 6 недель (18.12.2000) больной субъективных жалоб не предъявлял. При эндоскопии гастродуоденальной зоны через 6 недель отмечена хорошая положительная динамика: исчезновение гиперемии слизистой оболочки, рубцевание язвы.

При повторном взятии биоптата (25.12.2000) морфологически:

уменьшение лимфо-лейкоцитарной инфильтрации со снижением выраженности сосудистых реакций, отека и гемореологических изменений, кишечной метаплазии как в покровном эпителии, так и в клетках желез, лимфоидные фолликулы с широкими светлыми центрами, значительным улучшением показателей покровно-ямочного эпителия и эпителия желез. Ядра эпителиоцитов располагались базально, четко определялись границы клеток эпителия, высота покровно-ямочных эпителиоцитов - в пределах нормы. О восстановлении слизеобразующих свойств эпителия свидетельствовали положительные гистохимические тесты, что характеризовало восстановление слизеобразующей функции покровно-ямочного эпителия, отсутствие Helicobacter pylori (данные подтверждались ПЦР от 18.12.2000)

Заключение: поверхностный гастрит

При контрольном анализе крови улучшение показателей клеточного (CD3: до 39,3); CD4: до 43,6%); CD8: до 25,8%) и гуморального иммунитета (IgA: до 2,22 г/л; IgM: до 1,54 г/л; IgG: до 11,2 г/л).

Пример 2 (иллюстрирует прототип)

Прототип (использование квадросхемы без иммуномодулятора):

Больной Буровов В.А. 34 г (контрольная группа) № истории болезни 3201.

Поступил в стационар 26.5.2001 с диагнозом: Язвенная болезнь с локализацией язвы в луковице двенадцатиперстной кишки, диагноз поставлен при проведении ФГДС в поликлиннике (обследован 25.5.2001). Динамический эпикриз: при поступлении жалобы на боли в области левого подреберья, эпигастрии, носящие постоянный характер и усиливающиеся в ночное время суток, отрыжку воздухом, вздутие живота, урчание, неустойчивый стул, при пальпации выраженная болезненность в эпигастрии. При обследовании: в мазке-отпечатке цитологически - HP, цитологический диагноз подтверждался (ПЦР) пробы желудочного сока, взятой при повторной ФГДС (анализ от 28.5.2001), одновременно были взяты биоптаты слизистой оболочки желудка на морфологическое исследование, морфологически - активный хеликобактер ассоциированный гастрит в стадии обострения (заключение по образцу биоптата от 28.5.2001) - выраженная инфильтрация нейтрофилами, плазмацитами, метаплазия, венулы расширены, геморрагии, в наложении слизи, в просвете ямок и на апикальной поверхности покровного эпителия обнаруживается Helicobacter pylori.

Заключение: Активный диффузный антрум-гастрит, ассоциированный с HP.

Одновременно у больного был взят образец крови на иммунограмму (анализ от 28.5.2001), выявлен вторичный иммунодефицит в системах клеточного (CD3: 20% CD4: 22%; CD8: 19%) и гуморального иммунитета [IgA: 1,27 г/л; IgM: 1,33 г/л; IgG: 7,44г/л), одновременно были проведены анализы лизоцима слюны и желудочного сока (от 28.5.2001), показавшие снижение секреторной активности лизоцима слюны-27,4%, (норма 40%), желудочного сока 38% (норма 70%).

С 29.5.2001 больной получал схему (взята за прототип): коллоидный субцитрат висмута (“Де-нол”, “Yamanouchi Europe B.V.”, Нидерланды) - в дозе 240 мг 2 раза в день, за 30 минут до завтрака и ужина, в течение 10 дней; омепразол (“Омез”, “Dr. Reddys Labratories”, Индия) - в дозе 20 мг 2 раза в день, до еды, в течение 10 дней; амоксициллин (“Флемоксин Солютаб”, “Yamanouchi Europe B.V.”, Нидерланды) - по 1000 мг 2 раза в день, после завтрака и ужина (8.00; 19.00), в течение 7 дней; фуразолидон (АО “Курский комбинат лекарственных средств”, РФ) - в дозе 200 мг 2 раза в день, после завтрака и ужина, в течение 7 дней. Под действием проводимой терапии спонтанные боли в левом подреберье, эпигастрии, отрыжка воздухом купировались на 7 день, вздутие живота, урчание на 5 день неустойчивый стул до 14 дня, пальпаторная болезненность в эпигастрии до 6 дня. При контрольном вызове через 6 недель 14.7.01 больной предъявлял жалобы на отрыжку воздухом, неустойчивый стул, дискомфорт в области эпигастрия, усиливающийся в ночное время и переходящий в слабо выраженные боли. При эндоскопии гастродуоденальной зоны через 6 недель наблюдалось рубцевание язвы, снижение круглоклеточной инфильтрации, отека и восстановление поверхностного эпителия, анализ мазка-отпечатка от 15.07.01 - неполная эрадикация - кокковые формы HP, ПЦР-анализ от 15.07.01 - слабый сигнал на фрагменты ДНК HP, морфологически - снижение круглоклеточной инфильтрации, отека и восстановление поверхностного эпителия в отдельных местах наблюдалось сохранение инфильтрации и участки метаплазии. Кроме того, у данной группы пациентов было выявлено усиление иммунодефицита как клеточного СД3+19,4%, СД4+21,3%, СД8+18,6%, так и гуморального звеньев IgA 0,93, IgM l,19, IgG 5,54 под действием антибиотикотерапии, а также снижение активности лизоцима (слюны 39,8%, желудочного сока 46,3%). Анализы от 16.7.01).

У больных, получавших квадросхему с ликопидом, через 6 недель диагностировался преимущественно неактивный антральный гастрит (85%), причем выраженность воспалительного процесса в СОЖ уменьшилась. Несмотря на значительное снижение тяжести гастрита, поверхностный гастрит отмечался у части больных контрольной группы (10,5%).

Спустя 6 недель после окончания терапии структурные показатели покровно-ямочного эпителия, эпителия вставочных отделов антральных желез восстанавливались быстрее, чем в контроле. Инфильтрация определялась преимущественно в поверхностном слое слизистой оболочки. Кроме того, у больных основной группы наблюдалась активация местной иммунной системы, проявляющаяся в появлении в собственной пластинке лимфоидных фолликулов с светлыми центрами с более высоким уровнем экспрессии мембранных иммуноглобулинов в сравнении с В-лимфоцитами собственной пластинки.

Указанные изменения происходили параллельно с улучшением клинических, лабораторных и эндоскопических показателей и выражали активацию механизмов местной иммунной защиты. Кроме того, во всех случаях наблюдалось снижение круглоклеточной инфильтрации, отека и восстановление поверхностного эпителия, которые были более выражены при применении исследуемого иммуномодулятора в сочетании с квадросхемой эрадикации HP, что свидетельствует о репаративных свойствах ликопида.

Все режимы терапии приводили к увеличению лизоцимной активности слюны у 95,2% больных основной группы и 78,9% больных контрольной группы. Во всех трех случаях через 6 недель после терапии активность желудочного сока лизоцима была ниже нормального показателя, при этом отмечалась отчетливая тенденция к восстановлению активности, более выраженная в основной группе. Применение иммуномодулятора стимулирует неспецифическую резистентность организма, местный иммунитет, таким образом восстанавливая активность факторов неспецифической защиты (в том числе лизоцима).

Положительные эффект

1. Применение иммуномодулятора ликопида позволило повысить эффективность эрадикации HP у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки при проведении антихеликобактерной терапии препаратами омепразол-коллоидный субцитрат висмута-амоксициллин-фуразолидон.

2. При назначении иммуномодулятора ликопид совместно с данной схемой эрадикации HP наблюдалось более раннее уменьшение срока или даже исчезновение активности и тяжести воспалительного процесса в желудке и двенадцатиперстной кишке, а также более эффективное восстановление структурно-функциональных показателей слизистой оболочки гастродуоденальной зоны.

3. Назначение иммуномодулятора с начала применения комбинации омепразол-коллоидный субцитрат висмута-амоксициллин-фуразолидон показано больным язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки с целью повышения напряженности местной и общей иммунной защиты организма.

Таким образом, схема с использованием ликопида является более эффективной, так как наряду с коррекцией вторичного иммунодефицита было выявлено в данном исследовании улучшение морфологических показателей, более полная эрадикация, увеличение лизоцимной активности слюны и желудочного сока, в то же время, схема квадротерапии, выбираемая за прототип, не предполагает полной эрадикации возбудителя, улучшения показателей клеточного, гуморального и местного иммунитета, более раннего восстановления репаративных свойств слизистой оболочки гастродуоденальной зоны, кроме того возможно формирование резистентности HP вследствие неполной элиминации возбудителя.

Список литературы

1. Типер Р., Мак Нелли Секреты гастроэнтерологии М.-Спб.-1999.

2. Аруин Л,И., Шаталова О.Л. Межэпителиальные лимфоциты в слизистой оболочке желудка.- Арх. Анат. Гистол.эмбриол.-1982.-№4-С.

3. Хомерики Н.М., Лапина Т.Л., Исаков В.А. Факторы, влияющие на эффективность эрадикации Н. pylori: по результатам мультицентрового исследования в России // Мат. II Междунар. симпозиума "Диагностика и лечение заболеваний, ассоциированных с Helicobacter pylori". - М. 1999. С.48-49.

4. Исаков В.А. Побочные эффекты антихеликобактерной терапии //Клиническая фармакология и терапия.- 2002.

5. Министерство здравоохранения Российской федерации: Приказ №125 от 17.04.98. // Стандарты (протоколы) диагностики и лечения больных с заболеваниями органов пищеварения.

6. Мартынова В.А., Потапова С.Г. Завершенность фагоцитарной реакции, внутрилейкоцитарный лизоцим и активность миелопероксидазы при острых лейкозах // Фагоцитоз и иммунитет. -1983.-С, 144.

7. Кудрявцева Л.В., Исаков В.А., Щербаков П.Л. и др. Динамика резистентных штаммов Helicobacter pylori к антибиотикам у городского населения в России в 1996-1998 гг. // Helicobacter pylori: революция в гастроэнтерологии/ Под ред. Ивашкина В.Т., Мегро Ф., Лапиной Т.Л. -М.:Триада-Х, 1999.

8. Кудрявцева Л.В., Исаков В.А. Резистентность H.pylori к амоксициллину, кларитромицинуи метронидазолу в России и ее клиническое значение // Диагностика и лечение заболеваний, ассоциированных с Helicobacter pylori: Мат. II Междунар. симпозиума -М,1999.

9. Исаков В.А. Опыт лечения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori, антисекреторными и антибактериальными средствами // Язвенная болезнь: современные представления об этиологии, диагностике и лечении / 2-й МОЛГМИ им. Пирогова Н.И.-М, 1990.

10. Исаков В.А. Де-нол (коллоидный субцитрат висмута): перспективы применения при заболеваниях, ассоциированных с H. pylori // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колонопроктологии. - 2000. - Т. 10, №2.

11. Ивашкин В.Т. Эрадикация инфекции H. pylori и ремиссия язвенной болезни: однозначны ли эти состояния // Helicobacter pylori: революция в гастроэнтерологии / Под ред. Ивашкина В.Т., Мегро Ф., Лапиной Т.Д. - М: Триада-Х,. 1999.

12. Иваников И.О. Проблема преодоления резистентности штаммов Helicobacter pylori. // Материалы 7-й сессии Российской группы по изучению Helicobacter pylori.- Н.Новгород.-1998.

13. Иваников И.О. Преодоление резистентности Helicobacter pylori к антибиотикам: возможности и перспективы.// Диагностика и лечение заболеваний, ассоциированных с Helicobacter pylori:

Материалы междунар. симпозиума -М, 1999.

14. Trejdosewiez L.K. Maliza G., Badr-el-Din S. et al. Т cell and mononuclear phagocyte population of the human small and large intestine.- Advance. Exp. Med. BioL- 1987.

15. 275.Maliza G., Badr-el-Din S. et al. Immune cells of large intestinal -Advance. Exp. Med. BioL- 1990.

16. Versalovic J, Kibler K, Smell S, Graham DY, Go MF; Mutations in 23s ribosomal RNA confer clarithromycin resistance in Helicobacter pylori // Gut-1995.