макроциклические ингибиторы вируса гепатита с

Формула изобретения

1. Соединение формулы



его фармацевтически приемлемая соль,

где каждая пунктирная линия (представленная как ) представляет собой необязательную двойную связь;

Х представляет собой N или СН;

R^1a и R ^1b независимо представляют собой водород или С_1-6 -алкил;

L представляет собой -O-;

R² представляет собой водород;

R³ представляет собой водород или С_1-6-алкил;

R⁴ представляет собой хинолинил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из С_1-6-алкила, С_1-6 -алкилокси, тиазолила или пиразолила, где указанные тиазолил или пиразолил замещены на любом атоме углерода С_1-6 -алкилом;

n равно 3, 4, 5 или 6;

р равно 1 или 2.

2. Соединение по п.1, в котором соединение имеет формулу (I-c), (I-d) или (I-е)

3. Соединение по любому из пп.1 и 2, в котором каждый R^1a и R^1b независимо представляет собой водород или метил, этил или трет-бутил.

4. Соединение по п.1, в котором L представляет собой -O-, и R⁴ представляет собой хинолин-4-ил.

5. Соединение по п.1, в котором L представляет собой -O-, и R⁴ представляет собой радикал (d-4) формулы



или, в частности, радикал (d-4a) формулы



радикал (d-5) формулы



где в радикалах (d-4)-(d-5), а также в радикале (d-4a):

каждый из R^1b, R^1b', R^1e, R^1f независимо представляет собой любой из заместителей, выбранный из заместителей, упомянутых выше в качестве возможных заместителей на моноциклических или бициклических кольцевых системах R⁴, указанных по п.1.

6. Соединение по п.5, где L представляет собой -O-, и R⁴ представляет собой радикал формулы



где R^1f представляет собой С _1-6-алкил.

7. Соединение по п.1, в котором n равно 4 или 5.

8. Соединение по п.1, в котором R² представляет собой водород.

9. Соединение по п.1 в форме основания.

10. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибиторов KS3/4а-протеазы HCV, содержащая носитель и в качестве активного ингредиента эффективное против вируса количество соединения по любому из пп.1-9.

11. Способ получения соединения по любому из пп.1-9, в котором упомянутый способ включает в себя:

получение соединения формулы (I), в котором связь между атомами углерода C₇ и C₈ является двойной связью (такое соединение представлено формулой (I-i)), путем образования двойной связи между атомами углерода C ₇ и C₈, в частности, с помощью реакции метатезиса олефинов с сопутствующей циклизацией до макроцикла, как кратко показано на следующей реакционной схеме



где в указанной выше и следующих структурных формулах группа

представлена группой R¹.

12. Способ получения соединения по любому из пп.1-9, в котором упомянутый способ включает в себя:

преобразование соединения формулы (I-i) в соединение формулы (I), в котором связь между атомами углерода C₇ и C₈ в макроцикле является одинарной связью, то есть в соединение формулы (I-j)



путем восстановления двойной связи C₇ -C₈ в соединениях формулы (I-j).

13. Способ получения соединения по любому из пп.1-9, в котором упомянутый способ включает в себя:

образование амидной связи между промежуточным продуктом (2а) и сульфониламидом (2b), как представлено на следующей схеме, где G представляет собой группу

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к макроциклическим соединениям, обладающим ингибиторной активностью в отношении репликации вируса гепатита C (HCV). Кроме того, изобретение относится к композициям, содержащим такие соединения в качестве активных ингредиентов, а также к способам получения таких соединений и композиций.

Во всем мире вирус гепатита C служит основной причиной хронического заболевания печени и стал центром внимания значительного количества медицинских исследований. HCV является представителем семейства вирусов Flaviviridae из рода hepacivirus и является близкородственным роду flavivirus, который включает в себя ряд вирусов, участвующих в заболеваниях человека, таких как вирус денге и вирус желтой лихорадки, и семейству pestivirus вирусов животных, которое включает в себя вирус диареи быков (BVDV). HCV представляет собой позитивно-смысловой, однонитевой РНК-содержащий вирус с геномом приблизительно из 9600 оснований. Геном содержит как 5'-, так и 3'-нетранслируемые области, которые воспроизводят вторичные структуры РНК, и центральную открытую рамку считывания, которая кодирует единый полипротеин длиной приблизительно из 3010-3030 аминокислот. Полипротеин содержит продукты, которые кодируются десятью генами и генерируются из полипротеина-предшественника в результате целой серии ко- и пострансляционных эндопротеолитических расщеплений, опосредованных как хозяйскими, так и вирусными протеазами. Вирусные структурные протеины включают в себя ядерный нуклеокапсидный протеин и два оболочечных гликопротеина E1 и E2. Неструктурные (NS) протеины обуславливают некоторые жизненно важные вирусные ферментативные функции (геликаза, полимераза, протеаза), а также протеины с неизвестной функцией. Репликация вирусного генома опосредована РНК-зависимой РНК-полимеразой, представленной неструктурным протеином 5b (NS5B). Было доказано, что кроме полимеразы важными для репликации РНК HCV являются функции вирусной геликазы и протеазы, обе из которых представлены бифункциональным NS3-протеином. Кроме сериновой протеазы NS3 HCV кодирует также и металлопротеиназу в NS2-области.

После первоначальной острой инфекции у большинства инфицированных развивается хронической гепатит, поскольку HCV реплицируется предпочтительно в гепатоцитах, хотя не является непосредственно цитопатическим. В частности, отсутствие достаточно интенсивного ответа T-лимфоцитов и высокая предрасположенность вируса к мутации, по-видимому, способствуют высокой скорости распространения хронической инфекции. Хронической гепатит может прогрессировать до фиброза печени, приводя на конечной стадии заболевания к циррозу печени и HCC (гепатоклеточной карциноме), что является главной причиной трансплантации печени.

Существует 6 основных генотипов HCV и более 50 подтипов, которые географически распространены неодинаково. Тип 1 HCV представляет собой генотип, преобладающий в Европе и США. Обширная генетическая гетерогенность HCV имеет важные диагностические и клинические последствия, возможно объясняющие трудности в разработке вакцин и недостаточный ответ на терапию.

Передача вируса HCV может происходить через контакт с зараженной кровью или кровепродуктами, например, после переливания крови или внутривенного введения лекарственного средства. Внедрение диагностических тестов, применяемых при скрининге крови, ведет к снижению частоты случаев HCV после переливания. Однако, с учетом медленного прогресса в отношении болезни печени в конечной стадии, существующие инфекции будут сохраняться в течение десятилетий, обеспечивая серьезное медицинское и экономическое бремя.

Современные терапии HCV основаны на (пегилированном) интерфероне-альфа (IFN- ) в сочетании с рибавирином. Такая комбинированная терапия дает в результате долговременный ответ на вирус более чем у 40% пациентов, инфицированных вирусами генотипа 1, и приблизительно у 80% пациентов, инфицированных вирусами генотипов 2 и 3. Наряду с ограниченной эффективностью в отношении HCV типа 1 такая комбинированная терапия имеет значительные побочные эффекты и плохо переносится многими пациентами. Основные побочные эффекты включают в себя гриппоподобные симптомы, гематологические нарушения и психоневрологические симптомы. Следовательно, существует необходимость в более эффективных, удобных и лучше переносимых способах лечения.

Недавно в качестве клинических кандидатов внимание привлекли два пептидомиметика-ингибитора HCV-протеазы, а именно BILN-2061, описанный в заявке WO00/59929, и VX-950, описанный в заявке WO03/87092. Ряд подобных ингибиторов HCV-протеазы также описан в научной и патентной литературе. В настоящее время уже очевидно, что продолжительное введение BILN-2061 или VX-950 способствует селекции мутантов HCV, которые резистентны к соответствующему лекарственному средству, так называемых мутантов, «ускользающих» от лекарственного средства. Такие мутанты, «ускользающие» от лекарственного средства, имеют характерные мутации в геноме HCV-протеазы, а именно D168V, D168A и/или A156S. Соответственно, чтобы обеспечить потерпевших неудачу пациентов вариантами лечения, требуются дополнительные лекарственные средства с другими характеристиками резистентности, а комбинированная терапия с помощью нескольких лекарственных средств, вероятно, станет нормой в будущем, даже для терапии первого порядка.

Кроме того, опыт работы с ВИЧ-лекарственными средствами и, в частности, с ингибиторами ВИЧ-протеазы делает акцент на том факте, что недостаточно оптимальная фармакокинетика и сложные схемы приема лекарственного средства быстро приводят к нечаянным ошибкам в соблюдении требований приема. Это, в свою очередь, означает, что 24-часовая минимальная концентрация (минимальная концентрация в плазме) соответствующих лекарственных средств при схеме приема против ВИЧ часто опускается ниже пороговых значений IC₉₀ или ED₉₀ в течении значительных отрезков дня. Считается, что 24-часовой минимальный пороговый уровень, составляющий, по меньшей мере, IC₅₀, и более реалистично IC₉₀ или ED₉₀, имеет существенное значение для сдерживания роста мутантов, «ускользающих» от лекарственного средства. Достижение нужной фармакокинетики и метаболизма лекарственного средства для обеспечения таких минимальных пороговых уровней предъявляет строгие требования к созданию (к дизайну) лекарственных средств. Сильная природа пептидомиметиков-ингибиторов HCV-протеазы известного уровня техники с многократными пептидными связями создает фармакокинетические затруднения для эффективных схем приема лекарственного средства.

Необходимы ингибиторы HCV, которые могут преодолеть недостатки современной HCV-терапии, такие как побочные эффекты, ограниченная эффективность, появление резистентности и ошибки в соблюдении требований приема.

В заявке WO05/010029 описаны азапептидные макроциклические ингибиторы сериновой протеазы гепатита C, фармацевтические композиции, содержащие вышеупомянутые соединения, для введения субъекту, страдающему от HCV-инфекции, и способы лечения HCV-инфекции у субъекта путем введения фармацевтической композиции, содержащей упомянутые соединения.

Настоящее изобретение относится к ингибиторам репликации HCV, которые представляют собой фармакологически приемлемые альтернативы существующим ингибиторам HCV. Соединения по настоящему изобретению обладают относительно низкой молекулярной массой и легко синтезируются, исходя из исходных материалов, которые имеются в продаже или легко доступны благодаря процедурам синтеза, известным в данной области.

Настоящее изобретение относится к ингибиторам репликации HCV, которые можно представить формулой (I):

,

их N-оксидам, солям и стереоизомерам, в которой

каждая пунктирная линия (представленная как ----) представляет собой необязательную двойную связь;

X представляет собой N, CH, и, когда X содержит двойную связь, он представляет собой C;

R ^1a и R^1b независимо представляют собой водород, C_3-7-циклоалкил, арил, Het, C_1-6 -алкокси, C_1-6-алкил, необязательно замещенный галогеном, C_1-6-алкокси, циано, полигалоген-C_1-6-алкокси, C_3-7-циклоалкилом, арилом или Het; или R ^1a и R^1b вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее от 1 до 3 дополнительных гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из азота, кислорода и серы; и в которой упомянутое гетероциклическое кольцо необязательно может быть замещено одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C_1-6-алкила, полигалоген-C _1-6-алкила, гидрокси, C_1-6-алкокси, полигалоген-C _1-6-алкокси, C_1-6-алкокси-C_1-6-алкила, карбоксила, C_1-6-алкилкарбонила, циано, моно- и ди-C _1-6-алкиламино, арила и арил-C_1-6-алкила;

L представляет собой непосредственную связь, -O-, -O-C_1-4-алкандиил-, -O-CO-, -O-C(=O)-NR^5a - или -O-C(=O)-NR^5a-C_1-4-алкандиил-;

R² представляет собой водород, и, когда X представляет собой C или CH, R² также может представлять собой C_1-6-алкил;

R³ представляет собой водород, C_1-6-алкил, C_1-6-алкокси-C_1-6 -алкил, C_3-7-циклоалкил, амино, моно- или ди-C _1-6-алкиламино;

R⁴ представляет собой арил или насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную 5- или 6-членную моноциклическую или 9-12-членную бициклическую гетероциклическую кольцевую систему, где упомянутая кольцевая система содержит один атом азота и необязательно от одного до трех дополнительных гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, серы и азота, и в которой остальные члены кольца представляют собой атомы углерода; где упомянутая кольцевая система необязательно может быть замещена на любом из кольцевых атомов углерода или азота одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, каждый из которых независимо выбран из C_3-7-циклоалкила, арила, Het, -C(=O)NR^5аR^5b, -C(=O)R ⁷, -C(=O)OR^6a и C_1-6-алкила, необязательно замещенного C_3-7-циклоалкилом, арилом, Het, -C(=O)NR ^5аR^5b, -NR^5аR^5b, -C(=O)R ⁷, -NR^5аC(=O)R⁷, -NR^5а SO_pR⁸, -SO_PR⁸, -SO _pNR^5аR^5b, -C(=O)OR⁶ или -NR^5аC(=O)OR^6а; и где заместители на любом из атомов углерода гетероциклического кольца также могут быть выбраны из C_1-6-алкокси, гидрокси, галогена, полигалоген-C _1-6-алкила, C_1-6-алкилтио, оксо, циано, нитро, азидо, -NR^5аR^5b, -NR^5аC(=O)R ⁷, -NR^5аSO_pR⁸, -SO _PR⁸, -SO_pNR^5аR^5b , -С(=O)OH и NR^5аC(=O)OR^6а;

n равно 3, 4, 5 или 6;

p равно 1 или 2;

каждый из R^5a и R^5b независимо представляет собой водород, C _3-7-циклоалкил, арил, Het, C_1-6-алкил, необязательно замещенный галогеном, C_1-6-алкокси, циано, полигалоген-C _1-6-алкокси, C_3-7-циклоалкилом, арилом или Het;

R⁶ представляет собой водород, C_2-6-алкенил, C_3-7-циклоалкил, Het или C_1-6-алкил, необязательно замещенный C_3-7 -циклоалкилом, арилом или Het;

R^6a представляет собой C_2-6-алкенил, C_3-7-циклоалкил, Het или C_1-6-алкил, необязательно замещенный C _3-7-циклоалкилом, арилом или Het;

R ⁷ представляет собой водород, C_1-6-алкил, C_3-7-циклоалкил или арил;

R ⁸ представляет собой водород, полигалоген-C_1-6 -алкил, C_3-7-циклоалкил, арил, Het или C_1-6 -алкил, необязательно замещенный C_3-7-циклоалкилом, арилом или Het;

арил в виде группы или части группы представляет собой фенил, нафтил, инданил или 1,2,3,4-тетрагидронафтил, каждый из которых необязательно может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, C_1-6 -алкила, полигалоген- C_1-6-алкила, гидрокси, C _1-6-алкокси, полигалоген-C_1-6-алкокси, C _1-6-алкокси-C_1-6-алкила, карбоксила, C_1-6 -алкилкарбонила, C_1-6-алкоксикарбонила, циано, нитро, амино, моно- или ди-C_1-6-алкиламино, аминокарбонила, моно- или ди-C_1-6-алкиламинокарбонила, азидо, меркапто, C_3-7-циклоалкила, фенила, пиридила, тиазолила, пиразолила, пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, 4-C_1-6-алкилпиперазинила, 4-C_1-6-алкилкарбонилпиперазинила и морфолинила, где морфолинильные и пиперидинильные группы необязательно могут быть замещены одним или двумя C_1-6-алкильными радикалами; и фенильные, пиридильные, тиазолильные, пиразолильные группы необязательно могут быть замещены 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из C_1-6-алкила, C _1-6-алкокси, галогена, амино, моно- или ди-C_1-6 -алкиламино;

Het в виде группы или части группы представляет собой 5- или 6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из азота, кислорода и серы, необязательно конденсированное с бензольным кольцом, и где группа Het в целом необязательно может быть замещена одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C_1-6-алкила, полигалоген-C_1-6-алкила, гидрокси, C_1-6-алкокси, полигалоген-C_1-6-алкокси, C_1-6-алкокси-C_1-6-алкила, карбоксила, C _1-6-алкилкарбонила, C_1-6-алкоксикарбонила, циано, нитро, амино, моно- или ди-C_1-6-алкиламино, аминокарбонила, моно- или ди-C_1-6-алкиламинокарбонила, C_3-7 -циклоалкила, фенила, пиридила, тиазолила, пиразолила, пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, 4-C_1-6-алкилпиперазинила, 4-C_1-6-алкилкарбонилпиперазинила и морфолинила; где морфолинильные и пиперидинильные группы необязательно могут быть замещены одним или двумя C_1-6-алкильными радикалами; и фенильные, пиридильные, тиазолильные, пиразолильные группы необязательно могут быть замещены 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из C_1-6-алкила, C _1-6-алкокси, галогена, амино, моно- или ди-C_1-6 -алкиламино.

Изобретение дополнительно относится к способам получения соединений формулы (I), N-оксидов, аддитивных солей, четвертичных аминов, комплексов с металлами и их стереохимически изомерных форм, их промежуточных продуктов и применению промежуточных продуктов для получения соединений формулы (I).

Изобретение относится к соединениям формулы (I) как таковым, их N-оксидам, аддитивным солям, четвертичным аминам, комплексам с металлами и их стереохимически изомерным формам для применения в качестве лекарственного средства. Изобретение дополнительно относится к фармацевтическим композициям, содержащим вышеупомянутые соединения, предназначенным для введения субъекту, страдающему от HCV-инфекции. Фармацевтические композиции могут содержать комбинации вышеупомянутых соединений с другими средствами против HCV.

Изобретение также относится к применению соединения формулы (I) или его N-оксида, аддитивной соли, четвертичного амина, комплекса с металлом или их стереохимически изомерных форм для производства лекарственного средства, предназначенного для ингибирования репликации HCV. Или изобретение относится к способу ингибирования репликации HCV у теплокровного животного упомянутым способом, включающим в себя введение эффективного количества соединения формулы (I) или его N-оксида, аддитивной соли, четвертичного амина, комплекса с металлом или их стереохимически изомерных форм.

Если не указано иначе, в качестве применяемых выше и в дальнейшем используются следующие определения.

Термин «галоген» относится к фтору, хлору, брому и йоду.

Термин «полигалоген-C_1-6 -алкил» в виде группы или части группы, например, в полигалоген-C _1-6-алкокси, определяется как моно- или полигалогензамещенный C_1-6-алкил, в частности, C_1-6-алкил, замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя, пятью, шестью или более атомами галогенов, такой как метил или этил с одним или несколькими атомами фтора, например, дифторметил, трифторметил, трифторэтил. Предпочтительным является трифторметил. Также включены перфтор-C_1-6 -алкильные группы, которые представляют собой C_1-6 -алкильные группы, в которых все атомы водорода замещены атомами фтора, например, пентафторэтил. В том случае, когда к алкильной группе присоединяется более одного атома галогена, в пределах определения полигалоген-C_1-6-алкила атомы галогенов могут быть одинаковыми или разными.

Применяемый здесь термин «C_1-4-алкил» в виде группы или части группы определяет насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, такие как, например, метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-1-пропил; «C_1-6-алкил» охватывает C_1-4-алкильные радикалы и их высшие гомологи, содержащие 5 или 6 атомов углерода, такие как, например, 1-пентил, 2-пентил, 3-пентил, 1-гексил, 2-гексил, 2-метил-1-бутил, 2-метил-1-пентил, 2-этил-1-бутил, 3-метил-2-пентил и т.п. Среди C_1-6 -алкильных групп интерес представляет C_1-4-алкил.

Термин «C_2-6-алкенил» в виде группы или части группы определяет углеводородные радикалы с прямой и разветвленной цепью, содержащие насыщенные углерод-углеродные связи и, по меньшей мере, одну двойную связь и содержащие от 2 до 6 атомов углерода, такие как, например, этенил (или винил), 1-пропенил, 2-пропенил (или аллил), 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-метил-2-пропенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 2-метил-2-бутенил, 2-метил-2-пентенил и т.п. Среди C_2-6-алкенильных групп интерес представляет C _2-4-алкенил.

Термин «C_2-6 -алкинил» в виде группы или части группы определяет углеводородные радикалы с прямой и разветвленной цепью, содержащие насыщенные углерод-углеродные связи и, по меньшей мере, одну тройную связь и содержащие от 2 до 6 атомов углерода, такие как, например, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 2-гексинил, 3-гексинил и т.п. Среди C _2-6-алкинильных групп интерес представляет C_2-4 -алкинил.

C_3-7-циклоалкил относится к циклопропилу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу и циклогептилу.

C_1-6-алкандиил определяет двухвалентные насыщенные углеводородные радикалы с прямой и разветвленной цепью, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, такие как, например, метилен, этилен, 1,3-пропандиил, 1,4-бутандиил, 1,2-пропандиил, 2,3-бутандиил, 1,5-пентандиил, 1,6-гександиил и т.п. Среди C_1-6-алкандиильных групп интерес представляет C_1-4-алкандиил.

C_1-6-алкокси означает C_1-6-алкилокси, в которой C_1-6-алкил имеет указанное выше значение.

Уже применяемый здесь термин (=O) или оксо образует карбонильный фрагмент, когда присоединяется к атому углерода, сульфоксидный фрагмент, когда присоединяется к атому серы, и сульфонильный фрагмент, когда два упомянутых «оксо» присоединяются к атому серы. Всякий раз, когда кольцо или кольцевая система замещена оксо-группой, атом углерода, с которым соединяется оксо-группа, представляет собой насыщенный атом углерода.

Радикал Het представляет собой гетероцикл, который указан в данном описании и формуле изобретения. Примеры Het включают в себя, например, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, пирролил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазинолил, изотиазинолил, тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил (включая 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил), тетразолил, фуранил, тиенил, пиридил, пиримидил, пиридазинил, пиразолил, триазинил и т.п. Среди радикалов Het представляют интерес те радикалы Het, которые являются ненасыщенными, в частности, радикалы, имеющие ароматический характер. Дополнительный интерес представляют те радикалы Het, которые содержат один или два атома азота.

Каждый из радикалов Het, упомянутых в данном и следующих параграфах, необязательно может быть замещен некоторым числом и типом заместителей, упомянутых в определениях соединений формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I). Некоторые из радикалов Het, упомянутых в данном и следующих параграфах, могут быть замещены одним, двумя или тремя гидрокси-заместителями. Такие гидрокси-замещенные кольца могут встречаться в виде своих таутомерных форм, содержащих кетогруппы. Например, 3-гидроксипиридазиновый фрагмент может встречаться в своей таутомерной форме 2H-пиридазин-3-она. Когда Het представляет собой пиперазинил, он предпочтительно замещен в своем 4-положении заместителем, присоединенным к 4-азоту с помощью атома углерода, например, 4-C_1-6-алкилом, 4-полигалоген-C_1-6-алкилом, C_1-6-алкокси-C _1-6-алкилом, C_1-6-алкилкарбонилом, C_3-7 -циклоалкилом.

Представляющие интерес радикалы Het включают в себя, например, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, пирролил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил (включая 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил), тетразолил, фуранил, тиенил, пиридил, пиримидил, пиридазинил, пиразолил, триазинил или любые из таких гетероциклов, конденсированных с бензольным кольцом, такие как индолил, индазолил (в частности, 1H-индазолил), индолинил, хинолинил, тетрагидрохинолинил (в частности, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил), изохинолинил, тетрагидроизохинолинил (в частности, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил), хиназолинил, фталазинил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензоксадиазолил, бензотиадиазолил, бензофуранил, бензотиенил.

Радикалы Het пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, 4-замещенный пиперазинил предпочтительно присоединяются с помощью своего атома азота (то есть 1-пирролидинил, 1-пиперидинил, 4-морфолинил, 1-пиперазинил, 4-замещенный 1-пиперазинил).

Как указано выше, R^1a и R^1b вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное гетероциклическое кольцо. Примерами таких колец являются любые из гетероциклов, упомянутых в предыдущих параграфах, которые содержат атом азота, через который кольцо может присоединяться к остатку молекулы. Конкретными примерами таких колец являются пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, 4-замещенный пиперазинил.

Как указано выше, каждый «арил» предпочтительно представляет собой фенил, замещенный указанными выше заместителями. Такое определение в равной степени применяется к арил-C_1-6-алкилу, который, в частности, может представлять собой арилметил, например, бензил.

Следует отметить, что положения радикалов на любом молекулярном фрагменте, применяемом в определениях, могут находиться на таком фрагменте где угодно, при условии, что он химически стабилен. Если не указано иначе, радикалы, применяемые в определениях переменных, включают в себя все возможные изомеры. Например, пиридил включает в себя 2-пиридил, 3-пиридил и 4-пиридил; пентил включает в себя 1-пентил, 2-пентил и 3-пентил.

Когда любая переменная в любом составляющем элементе встречается более одного раза, каждое определение является независимым.

Всякий раз, когда в дальнейшем применяется термин «соединения формулы (I)» или «настоящие соединения» или подобные термины, это означает, что они включают в себя соединения формулы (I), каждую и любую из их подгрупп, их N-оксиды, аддитивные соли, четвертичные амины, комплексы с металлами и стереохимически изомерные формы. Один из вариантов осуществления изобретения включает в себя соединения формулы (I) или любую указанную здесь подгруппу соединений формулы (I), а также N-оксиды, соли в виде их возможных стереоизомерных форм. Другой вариант осуществления включает в себя соединения формулы (I) или любую из указанных здесь подгрупп соединений формулы (I), а также соли в виде их возможных стереоизомерных форм.

Соединения формулы (I) имеют несколько центров хиральности и существуют в виде стереохимически изомерных форм. Применяемый здесь термин «стереохимически изомерные формы» определяет все возможные соединения, состоящие из одинаковых атомов, связанных одинаковой последовательностью связей, но имеющие разные трехмерные структуры, которые не являются взаимно заменяемыми и которыми соединения формулы (I) могут обладать.

При ссылке на примеры, в которых для обозначения абсолютной конфигурации хирального атома в заместителе применяется (R) или (S), соединение рассматривается в целом и без отрыва заместителя.

Если не упомянуто или не указано иначе, химическое название соединения охватывает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, которыми упомянутое соединение может обладать. Упомянутая смесь может содержать все диастереомеры и/или энантиомеры основной молекулярной структуры упомянутого соединения. Разумеется, все стереохимически изомерные формы соединений по настоящему изобретению, как в чистой форме, так и смешанные друг с другом, подлежат включению в объем настоящего изобретения.

Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточных продуктов, которые здесь упоминаются, определяются как изомеры, по существу не содержащие других энантиомерных или диастереомерных форм той же самой основной молекулярной структуры упомянутых соединений или промежуточных продуктов. В частности, термин «стереоизомерно чистый» относится к соединениям или промежуточным продуктам, содержащим избыток стереоизомера, по меньшей мере, от 80% (то есть минимум 90% одного изомера и максимум 10% других возможных изомеров) вплоть до избытка стереоизомера 100% (то есть 100% одного изомера и отсутствие другого изомера), более конкретно, к соединениям или промежуточным продуктам, содержащим избыток стереоизомера от 90% вплоть до 100%, еще более конкретно, содержащим избыток стереоизомера от 94% вплоть до 100% и, наиболее конкретно, содержащим избыток стереоизомера от 97% вплоть до 100%. Термины «энантиомерно чистый» и «диастереомерно чистый» в обсуждаемом вопросе следует понимать подобным образом, однако в таком случае они относятся, соответственно, к избытку энантиомера и избытку диастереомера в смеси.

Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточных продуктов по данному изобретению можно получать путем применения известных в данной области процедур. Например, энантиомеры можно отделять друг от друга с помощью избирательной кристаллизации их диастереомерных солей с оптически активными кислотами или основаниями. Их примерами являются винная кислота, дибензоилвинная кислота, дитолуоилвинная кислота и камфорсульфокислота. Альтернативно, энантиомеры можно разделять с помощью хроматографических способов, применяя хиральные неподвижные фазы. Упомянутые чистые стереохимически изомерные формы также можно получать из соответствующих стереохимически чистых изомерных форм подходящих исходных материалов, при условии, что реакция осуществляется стереоспецифически. Если требуется определенный стереоизомер, предпочтительно упомянутое соединение синтезировать с помощью стереоспецифических способов получения. В таких способах преимущественно будут использоваться энантиомерно чистые исходные материалы.

Диастереомерные рацематы соединений формулы (I) можно получать по отдельности с помощью традиционных способов. Подходящими физическими способами разделения, которые преимущественно можно использовать, например, являются избирательная кристаллизация и хроматография, например, колоночная хроматография.

Для некоторых из соединений формулы (I), их пролекарств, N-оксидов, солей, сольватов, четвертичных аминов или комплексов с металлами и промежуточных продуктов, применяемых для их получения, абсолютные стереохимические конфигурации экспериментально не определялись. Специалист в данной области способен определить абсолютную конфигурацию таких соединений, применяя известные в данной области способы, такие как, например, рентгенодифракционный метод.

Также разумеется, что настоящее изобретение включает в себя все изотопы атомов, встречающихся в настоящих соединениях. Изотопы включают в себя те атомы, которые имеют одинаковый атомный номер, но разные массовые числа. В качестве обычного примера и без ограничения изотопы водорода включают в себя тритий и дейтерий. Изотопы углерода включают в себя C-13 и C-14.

Применяемый на всем протяжении данного текста термин «пролекарство» означает фармакологически приемлемые производные, такие как сложные эфиры, амиды и фосфаты, такие, что полученный в результате продукт биотрансформации производного в организме (in vivo) представляет собой активное лекарственное средство, которое определено в соединениях формулы (I). Здесь включена ссылка на публикацию авторов Goodman и Gilman (The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8-е издание, McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, «Biotransformation of Drugs», стр. 13-15), описывающая пролекарства в целом. Пролекарства предпочтительно обладают прекрасной растворимостью в воде, повышенной биодоступностью и в процессе обмена веществ в организме (in vivo) легко превращаются в активные ингибиторы. Пролекарства соединения по настоящему изобретению можно получать путем модификации присутствующих в соединении функциональных групп таким образом, чтобы модификации расщеплялись до исходного соединения либо с помощью обычной манипуляции, либо в организме (in vivo).

Предпочтительными являются фармацевтически приемлемые, сложноэфирные пролекарства, которые гидролизуются в организме (in vivo) и являются производными от тех соединений формулы (I), которые содержат гидрокси- или карбоксильную группу. Гидролизуемый в организме (in vivo) сложный эфир представляет собой сложный эфир, который гидролизуется в организме человека или животного с образованием исходной кислоты или спирта. Подходящие, фармацевтически приемлемые сложные эфиры для карбокси-группы включают в себя сложные C _1-6-алкоксиметиловые эфиры, например, метоксиметиловый, сложные C_1-6-алканоилоксиметиловые эфиры, например, сложные пивалоилоксиметиловые, фталидиловые эфиры, сложные C _3-8-циклоалкоксикарбонилокси-C_1-6-алкиловые эфиры, например, 1-циклогексилкарбонилоксиэтиловый; сложные 1,3-диоксолен-2-онилметиловые эфиры, например, 5-метил-1,3-диоксолен-2-онилметиловый; и сложные C_1-6-алкоксикарбонилоксиэтиловые эфиры, например, 1-метоксикарбонилоксиэтиловый, которые можно образовывать в соединениях по данному изобретению на любой карбокси-группе.

Гидролизуемый в организме (in vivo) сложный эфир соединения формулы (I), содержащего гидрокси-группу, включает в себя неорганические сложные эфиры, такие как сложные эфиры фосфорной кислоты, простые -ацилоксиалкиловые эфиры и родственные соединения, которые в результате гидролиза сложного эфира в организме (in vivo ) разлагаются, давая при этом исходную гидрокси-группу. Примеры простых -ацилоксиалкиловых эфиров включают в себя ацетоксиметокси и 2,2-диметилпропионилоксиметокси. Выбор гидролизуемого в организме (in vivo) сложного эфира, образующего группы для гидрокси, включает в себя алканоил, бензоил, фенилацетил и замещенные бензоил и фенилацетил, алкоксикарбонил (для получения сложных алкилкарбонатных эфиров), диалкилкарбамоил и N-(диалкиламиноэтил)-N-алкилкарбамоил (для получения карбаматов), диалкиламиноацетил и карбоксиацетил. Примеры заместителей на бензоиле включают в себя морфолинo- и пиперазиногруппы, соединенные с кольцевым атомом азота через посредство метиленовой группы в положении 3 или 4 бензоильного кольца.

Соли соединения формулы (I) для терапевтического применения представляют собой те соли, в которых противоион является фармацевтически приемлемым. Однако также могут найти применение соли кислот и оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, например, для получения или очистки фармацевтически приемлемого соединения. Все соли, являются они фармацевтически приемлемыми или нет, включены в объем настоящего изобретения.

Разумеется, что упомянутые выше фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислот и оснований содержат терапевтически активные, нетоксичные формы аддитивных солей кислот и оснований, которые способны образовывать соединения формулы (I). Фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислот можно удобно получать путем обработки основной формы такой подходящей кислотой. Подходящие кислоты включают в себя, например, неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, например, хлористоводородную или бромистоводородную кислоту, серную, азотную, фосфорную и тому подобные кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропановая, гидроксиуксусная (гликолевая), молочная, пировиноградная, щавелевая (то есть этандиовая), малоновая, янтарная (то есть бутандиовая), малеиновая, фумаровая, яблочная (то есть гидроксибутандиовая), винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, п-аминосалициловая, памовая и тому подобные кислоты.

С другой стороны, упомянутые формы солей путем обработки подходящим основанием можно преобразовывать в форму свободного основания.

Соединения формулы (I), содержащие кислотный протон, путем обработки подходящими органическими и неорганическими основаниями также можно преобразовывать в формы их аддитивных солей с нетоксичными металлами или аминами. Формы подходящих солей оснований включают в себя, например, соли аммония, соли щелочных и щелочноземельных металлов, например, соли лития, натрия, калия, магния, кальция и т.п., соли с органическими основаниями, например, соли бензатина, N-метил-D-глюкамина, гидрабамина и соли с аминокислотами, такими как, например, аргинин, лизин и т.п.

Применяемый выше термин аддитивная соль также включает в себя сольваты, которые соединения формулы (I), а также их соли способны образовывать. Такие сольваты представляют собой, например, гидраты, алкоголяты и т.п.

Применяемый выше термин «четвертичный амин» определяет соли четвертичного аммония, которые способны образовывать соединения формулы (I) при взаимодействии атома основного азота соединения формулы (I) и подходящего кватернизирующего агента, такого как, например, необязательно замещенный алкилгалогенид, арилгалогенид или арилалкилгалогенид, например, метилйодид или бензилйодид. Также можно применять другие реагенты с подходящими удаляемыми группами, такие как алкилтрифторметансульфонаты, алкилметансульфонаты и алкил-п-толуолсульфонаты. Четвертичный амин содержит положительно заряженный атом азота. Фармацевтически приемлемые противоионы включают в себя хлор, бром, йод, трифторацетат и ацетат. Выбранный противоион можно вводить, применяя ионообменные смолы.

Подразумевается, что N-оксидные формы настоящих соединений включают в себя соединения формулы (I), в которых один или несколько атомов азота окислены до так называемого N-оксида.

Следует учитывать, что соединения формулы (I) могут образовывать связи с металлами, иметь хелатообразующие и комплексообразующие свойства и, следовательно, могут существовать в виде комплексов с металлами или хелатов металлов. Разумеется, что такие металлированные производные соединений формулы (I) подлежат включению в объем настоящего изобретения.

Некоторые из соединений формулы (I) также могут существовать в своей таутомерной форме. Разумеется, такие формы, хотя и в неявной форме указанные в вышеупомянутой формуле, подлежат включению в объем настоящего изобретения.

Как упомянуто выше, соединения формулы (I) содержат несколько центров асимметрии. Для того, чтобы более эффективно ссылаться на каждый из таких центров асимметрии, будет применяться система нумерации, указанная в следующей структурной формуле.

Центры асимметрии находятся в положениях 1, 4 и 6 макроцикла, а также на атоме углерода 3' в 5-членном кольце, атоме углерода 2', когда заместитель R² представляет собой C_1-6-алкил, и на атоме углерода 1', когда X представляет собой CH. Каждый из таких центров асимметрии может встречаться в своей R- или S-конфигурации.

Стереохимия в положении 1 предпочтительно соответствует стереохимии конфигурации L-аминокислоты, то есть стереохимии L-пролина.

Когда X представляет собой CH, 2 карбонильные группы, замещающие циклопентановое кольцо в положениях 1' и 5', предпочтительно находятся в транс-конфигурации. Карбонильный заместитель в положении 5' предпочтительно находится в той конфигурации, которая соответствует конфигурации L-пролина. Карбонильные группы, замещающие (циклопентановое кольцо) в положениях 1' и 5' , предпочтительно находятся в структуре следующей формулы, как изображено ниже:

Соединения формулы (I) включают в себя циклопропильную группу, которая представлена ниже в структурном фрагменте:

,

в котором C₇ представляет собой атом углерода в положении 7, и атомы углерода в положении 4 и 6 являются асимметрическими атомами углерода циклопропанового кольца.

Невзирая на другие возможные центры асимметрии, находящиеся в других сегментах соединений формулы (I), присутствие двух таких центров асимметрии означает, что соединения могут существовать в виде смесей диастереомеров, таких как диастереомеры соединений формулы (I), в которых атом углерода в положении 7 имеет конфигурацию либо син- по отношению к карбонилу, либо син- по отношению к амиду, как показано ниже.

Один из вариантов осуществления изобретения относится к соединениям формулы (I), в которых атом углерода в положении 7 имеет син-конфигурацию по отношению к карбонилу. Другой вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы (I), в которых конфигурация на атоме углерода в положении 4 представляет собой R-конфигурацию. Специфическую подгруппу соединений формулы (I) представляют соединения, в которых атом углерода в положении 7 имеет син-конфигурацию по отношению к карбонилу и в которых конфигурация на атоме углерода в положении 4 представляет собой R-конфигурацию.

Соединения формулы (I) могут включать в себя пролиновый остаток (когда X представляет собой N) или циклопентильный или циклопентенильный остаток (когда X представляет собой CH или C). Предпочтительными являются соединения формулы (I), в которых заместитель в положении 1 (или 5') и заместитель -L-R⁴ (в положении 3') находятся в транс-конфигурации. Особый интерес представляют соединения формулы (I), которые в положении 1 имеют конфигурацию, соответствующую L-пролину, и заместитель -L-R⁴ находится в транс-конфигурации по отношению к положению 1. Предпочтительно соединения формулы (I) имеют такую стереохимию, которая указана ниже в структурных формулах (I-a) и (I-b):

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I) или формулы (I-a), или к любой подгруппе соединений формулы (I), в которых осуществляется одно или несколько из следующих условий:

(a) R ² представляет собой водород;

(b) X представляет собой азот;

(c) между атомами углерода 7 и 8 присутствует двойная связь.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I) или формул (I-a), (I-b), или к любой подгруппе соединений формулы (I), в которых осуществляется одно или несколько из следующих условий:

(a) R² представляет собой водород;

(b) X представляет собой CH;

(c) между атомами углерода 7 и 8 присутствует двойная связь.

Особыми подгруппами соединений формулы (I) являются подгруппы, представленные следующими структурными формулами:

Среди соединений формулы (I-c) и (I-d) особый интерес представляют собой соединения, имеющие стереохимические конфигурации соединений формул (I-a) и (I-b), соответственно.

Двойная связь между атомами углерода 7 и 8 в соединениях формулы (I) или в любой подгруппе соединений формулы (I) может находиться в цис- или в транс-конфигурации. Предпочтительно двойная связь между атомами углерода 7 и 8 находится в цис- конфигурации, которая изображена в формулах (I-c) и (I-d).

В соединениях формулы (I) или в любой подгруппе соединений формулы (I) между атомами углерода 1' и 2' может присутствовать двойная связь, которая изображена ниже в формуле (I-e).

Еще одну особую подгруппу соединений формулы (I) представляют соединения, представленные следующими структурными формулами:

Среди соединений формул (I-f), (I-g) или (I-h) особый интерес представляют соединения, имеющие стереохимическую конфигурацию соединений формул (I-a) и (I-b).

В формулах (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g) и (I-h), где это применимо, X, n, р, R^1а, R^1b , R², R³ и R⁴ имеют значения, указанные в определениях соединений формулы (I) или в любой из указанных здесь подгрупп соединений формулы (I).

Разумеется, следует понимать, что определенные выше подгруппы соединений формул (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g) или (I-h), а также любых других указанных здесь подгрупп, также включают в себя любые N-оксиды, аддитивные соли, четвертичные амины, комплексы с металлами и стереохимически изомерные формы таких соединений.

Когда n равно 2, заключенный в скобки фрагмент (-CH₂-)_«n» в соединениях формулы (I) или в любой подгруппе соединений формулы (I) соответствует этандиилу. Когда n равно 3, заключенный в скобки фрагмент (-CH₂-)_«n» в соединениях формулы (I) или в любой подгруппе соединений формулы (I) соответствует пропандиилу. Когда n равно 4, заключенный в скобки фрагмент (-CH ₂-)_«n» в соединениях формулы (I) или в любой подгруппе соединений формулы (I) соответствует бутандиилу. Когда n равно 5, заключенный в скобки фрагмент (-CH₂ -)_«n» в соединениях формулы (I) или в любой подгруппе соединений формулы (I) соответствует пентандиилу. Когда n равно 6, заключенный в скобки фрагмент (-CH₂-) _«n» в соединениях формулы (I) или в любой подгруппе соединений формулы (I) соответствует гександиилу. Соединения, в которых n равно 4 или 5 представляют собой особые подгруппы соединений формулы (I).

Варианты осуществления изобретения относятся к соединениям формулы (I) любой из подгрупп соединений формулы (I), в которых

(a) каждый R^la и R^lb независимо представляет собой водород или C_1-6-алкил, такой как метил, этил или трет-бутил, предпочтительно, по меньшей мере, один из R^la и R^lb представляет собой C_1-6 -алкил;

(b) один из R^la и R^lb представляет собой C_3-7-циклоалкил или арил, например, где один из R^la и R^lb представляет собой циклопропил или фенил;

(c) R^la и R ^lb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, 4-C_1-6 -алкилпиперазинил, 4-C_1-6-алкилкарбонилпиперазинилпиперазинил или морфолинил.

Дополнительные варианты осуществления изобретения относятся к соединениям формулы (I) или к любой из подгрупп соединений формулы (I), в которых один из R^la и R^lb представляет собой группу Het, выбранную из

Дополнительные варианты осуществления изобретения относятся к соединениям формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I), в которых

(a) R² представляет собой водород;

(b) R² представляет собой C_1-6-алкил, предпочтительно метил.

Варианты осуществления изобретения относятся к соединениям формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I), в которых

(a) X представляет собой N, C (X присоединяется с помощью двойной связи) или CH (X присоединяется с помощью одинарной связи), и R² представляет собой водород;

(b) X представляет собой C (X присоединяется с помощью двойной связи), и R² представляет собой C_1-6-алкил, предпочтительно метил.

(b) Дополнительные варианты осуществления изобретения относятся к соединениям формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I), в которых

(c) R³ представляет собой водород;

(d) R³ представляет собой C_1-6-алкил;

(e) R³ представляет собой амино или моно- или ди-C_1-6-алкиламино; или

(f) R³ представляет собой C _1-6-алкокси-C_1-6-алкил или C_3-7-циклоалкил.

Предпочтительные варианты осуществления изобретения относятся к соединениям формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I), а которых R³ представляет собой водород, C_1-6-алкил, амино или моно- или ди-C_1-6 -алкиламино, более предпочтительно R³ представляет собой водород, метил, амино или метиламино.

Дополнительные подгруппы соединений формулы (I) относятся к тем соединениям формулы (I) или любой указанной здесь подгруппе соединений формулы (I), в которых R⁴ представляет собой фенил, нафтил, пиридил, пиридазинил, триазолил, тетразолил, хинолинил изохинолинил, хиназолинил, пиримидинил, [1,8]нафтиридинил, индолинил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин; все из которых необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из заместителей, упомянутых в отношении R⁴ в определениях соединений формулы (I) или любой из их подгрупп.

Другие подгруппы соединений формулы (I) представляют собой те соединения формулы (I) или любую указанную здесь подгруппу соединений формулы (I), в которых

(a) R⁴ представляет собой фенил, нафтил (в частности, нафт- 1-ил или нафт-2-ил), хинолинил (в частности, хинолин-4-ил), изохинолинил (в частности, изохинолин-1-ил), хиназолинил (в частности, хиназолин-4-ил), пиридил (в частности, 3-пиридил), пиримидинил (в частности, пиримидин-4-ил), пиридазинил (в частности, пиридазин-3-ил и пиридазин-2-ил), [1,8]нафтиридинил (в частности, [1,8]нафтиридин-4-ил);

(b) R ⁴ представляет собой триазолил (в частности, триазол- 1-ил, триазол-2-ил), тетразолил (в частности, тетразол-1-ил, тетразол-2-ил), 6-оксопиридазин-1-ил, пиразолил (в частности, пиразол-1-ил) или имидазолил (в частности, имидазол-1-ил, имидазол-2-ил);

(c) R⁴ представляет собой гетероцикл, выбранный из

и в котором каждый из упомянутых выше радикалов R⁴ необязательно может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из заместителей, упомянутых в отношении R⁴ в определениях соединений формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I).

Варианты осуществления изобретения относятся к соединениям формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I), в которых L представляет собой непосредственную связь, -O- , -OC(=O)- или -OC(=O)NR^5a-, или, в частности, в которых L представляет собой -OC(=O)NH- или -O-, или, более конкретно, в которых L представляет собой -O-.

Предпочтительно L представляет собой -O-, и R⁴ имеет значение, указанное выше в (a). Предпочтительно L представляет собой непосредственную связь, и R⁴ имеет значение, указанное выше в (b). Предпочтительно L представляет собой двухвалентный радикал -OC(=O)-, и R⁴ имеет значение, указанное выше в (c).

Варианты осуществления изобретения относятся к соединениям формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I), в которых L представляет собой -O-, и R⁴ представляет собой хинолинил (в частности, хинолин-4-ил), изохинолинил (в частности, изохинолин-1-ил), хиназолинил (в частности, хиназолин-4-ил) или пиримидинил (в частности, пиримидин-4-ил), любой из которых независимо и необязательно моно-, ди- или тризамещен C_1-6-алкилом, C_1-6-алкокси, нитро, гидрокси, галогеном, трифторметилом, -NR^5аR^5b, -C(=O)NR ^5аR^5b, C_3-7-циклолкилом, арилом, Het, -C(=O)OH или -C(=O)OR^6a; где каждый арил или Het независимо и необязательно замещен галогеном, C_1-6 -алкилом, C_1-6-алкокси, амино, моно- или ди-C _1-6-алкиламино, пирролидинилом, пиперидинилом, пиперазинилом, 4-C_1-6-алкилпиперазинилом (например, 4-метилпиперазинилом) или морфолинилом; и где морфолинильные и пиперидинильные группы необязательно могут быть замещены одним или двумя C_1-6 -алкильными радикалами.

Варианты осуществления изобретения относятся к соединениям формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I), в которых L представляет собой -O-, и R⁴ представляет собой хинолинил (в частности, хинолин-4-ил), изохинолинил (в частности, изохинолин-1-ил), хиназолинил (в частности, хиназолин-4-ил) или пиримидинил (в частности, пиримидин-4-ил), любой из которых независимо и необязательно моно-, ди- или тризамещен метилом, этилом, изопропилом, трет-бутилом, метокси, трифторметилом, трифторметокси, фтором, хлором, бромом, -NR^5aR ^5b, -C(=O)NR^5aR^5b, фенилом, метоксифенилом, цианофенилом, галогенфенилом, пиридилом, C_1-4-алкилпиридилом, пиримидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, пиперазинилом, C _1-4-алкилпиперазинилом, пирролидинилом, пиразолилом, C _1-4-алкилпиразолилом, тиазолилом, C_1-4-алкилтиазолилом, циклопропилтиазолилом или моно- или ди-C_1-6-алкиламинотиазолилом; где морфолинильные и пиперидинильные группы необязательно могут быть замещены одним или двумя C_1-6-алкильными радикалами (в частности, одним или двумя метилами).

Варианты осуществления изобретения относятся к соединениям формулы (I) или к любой из подгрупп соединений формулы (I), в которых R ⁴ представляет собой хинолинил, необязательно замещенный 1, 2, 3 или 4 (или 1, 2 или 3) заместителями, выбранными из заместителей, упомянутых в качестве возможных заместителей на моноциклических или бициклических кольцевых системах R⁴, которые указаны в определениях соединений формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I).

Конкретные варианты осуществления изобретения относятся к тем соединениям формулы (I) или к любой из подгрупп соединений формулы (I), в которых R⁴ представляет собой радикал (d-1) формулы

,

радикал (d-2) формулы

,

радикал (d-3) формулы

,

радикал (d-4) формулы

или, в частности, радикал (d-4-a) формулы

,

радикал (d-5) формулы

или, в частности, радикал (d-5-a) формулы

,

где в радикалах (d-1)-(d-5), а также в (d-4-a) и (d-5-a):

каждый R^4a, R^4b, R^4b', R^4d, R^4d' , R^4e, R^4f независимо представляет собой любой из заместителей, выбранных из заместителей, упомянутых в качестве возможных заместителей на моноциклических или бициклических кольцевых системах R⁴, указанных в определениях соединений формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I);

или, в частности, где в радикалах (d-1)-(d-5), а также в радикалах (d-4-a) и (d-5-a):

R^4b и R^4b' независимо могут представлять собой водород, C_1-6-алкил, C_1-6-алкокси, -NR^5a R^5b (в частности, амино или моно- или ди- C_1-6 -алкиламино), -C(=O)N^R5aR^5b, (в частности, аминокарбонил или моно- или ди-C_1-6-алкиламинокарбонил), нитро, гидрокси, галоген, трифторметил, -C(=O)OH или -C(=O)OR ^6а (в частности, где R^6a представляет собой C_1-6-алкил);

где каждый R^5a , R^5b, R^6a,упомянутых выше или в дальнейшем, независимо определяются в определениях соединений формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I);

или, в частности, где в радикалах (d-1)-(d-5), а также в радикалах (d-4-a) и (d-5-a):

R^4a представляет собой водород, C_1-6-алкил, C_1-6 -алкокси, C_1-6-алкилтио, моно-C_1-6-алкиламино, амино, C_3-7-циклоалкил, арил или Het;

более конкретно, R^4a представляет собой арил или Het; представляют интерес варианты осуществления изобретения, в которых R^4a представляет собой фенил, пиридил, тиазолил, пиразолил, каждый из которых замещен, как указано в определениях соединений формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I); в конкретных вариантах осуществления изобретения каждый из упомянутых арилов или Het может быть независимо и необязательно замещен C_1-6 -алкилом, C_1-6-алкокси, амино, моно- или ди-C _1-6-алкиламино, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, пиперазинилом, 4-C_1-6-алкилпиперазинилом; и в которых морфолинильные и пиперидинильные группы необязательно могут быть замещены одним или двумя C_1-6-алкильными радикалами; и в частности,

R^4a может представлять собой радикал Het; где Het может включать в себя пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, 4-C_1-6-алкилпиперазинил; и где морфолинильные и пиперидинильные группы необязательно могут быть замещены одним или двумя C_1-6-алкильными радикалами.

Варианты осуществления изобретения относятся к соединениям формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I), в которых R^4a представляет собой радикал

или, в частности, в которых R ^4a выбран из группы состоящей из:

в которых, когда возможно, атом азота может иметь заместитель R^4c или связь с остатком молекулы; каждый R^4c представляет собой любой из заместителей R⁴ и может быть выбран из заместителей, упомянутых в качестве возможных заместителей на моноциклических или бициклических кольцевых системах R⁴, как указано в определениях соединений формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I);

конкретно, каждый R^4c может представлять собой водород, галоген, C_1-6-алкил, C_1-6 -алкокси, полигалоген-C_1-6-алкил (в частности, трифторметил), -NR^5aR^5b (в частности, амино или моно- или ди-C_1-6-алкиламино), -C(=O)NR^5aR ^5b, (в частности, аминокарбонил или моно- или ди-C _1-6-алкиламинокарбонил), нитро, гидрокси, -C(=O)OH или -С(=O)OR^6а (в частности, где R^6a представляет собой C_1-6-алкил), фенил, пиридил, тиазолил, пиразолил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, 4-C_1-6 -алкилпиперазинил (в частности, 4-метилпиперазинил); и где морфолинильные и пиперидинильные группы необязательно могут быть замещены одним или двумя C_1-6-алкильными радикалами; и фенильные, пиридильные, тиазолильные, пиразолильные группы необязательно могут быть замещены 1, 2 или 3 (в частности, 1 или 2) заместителями, каждый из которых независимо выбран из C_1-6-алкила, C_1-6-алкокси, галогена, амино, моно- или ди-C _1-6-алкиламино;

более конкретно, каждый R^4c может представлять собой водород, галоген, C _1-6-алкил, амино или моно- или ди-C_1-6-алкиламино, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, 4-C_1-6 -алкилпиперазинил; и в которых морфолинильные и пиперидинильные группы необязательно могут быть замещены одним или двумя C _1-6-алкильными радикалами;

и когда R ^4c является заместителем на атоме азота, он предпочтительно представляет собой углеродсодержащий заместитель, который соединяется с атомом азота через посредство атома углерода или одного из своих атомов углерода;

конкретно, каждый из R ^4d и R^4d' независимо может представлять собой водород, C_1-6-алкил, C_1-6-алкокси или галоген;

или, более конкретно, каждый R ^4d в формуле (d-3) может представлять собой водород, C _1-6-алкил, C_1-6-алкокси или галоген;

конкретно, R^4e может представлять собой водород, C _1-6-алкил, амино, моно- или ди-C_1-6-алкиламино, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, 4-C_1-6 -алкилпиперазинил (в частности, 4-метилпиперазинил); и в которых морфолинильные и пиперидинильные группы необязательно могут быть замещены одним или двумя C_1-6-алкильными радикалами;

предпочтительно каждый R^4b представляет собой C_1-6-алкокси, более предпочтительно - метокси;

конкретно, R^4f может представлять собой водород, C_1-6-алкил, амино, моно- или ди-C_1-6 -алкиламино, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, 4-C _1-6-алкилпиперазинил (в частности, 4-метилпиперазинил) или морфолинил.

Конкретные варианты осуществления изобретения относятся к соединениям формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I), в которых R⁴ представляет собой 7-метокси-2-фенилхинолин-4-ил и L представляет собой -O-.

Варианты осуществления изобретения относятся к соединениям формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I), в которых R⁴ представляет собой

(e) изохинолинил (в частности, 1-изохинолинил), необязательно замещенный 1, 2, 3 или 4 (или 1, 2 или 3) заместителями, выбранными из заместителей, упомянутых в качестве заместителей на моноциклических или бициклических кольцевых системах R⁴, которые указаны в определениях соединений формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I).

Конкретно такие варианты осуществления относятся к заместителям, в которых R⁴ представляет собой радикал (e-1) формулы:

или, в частности, радикал (e-1-a) формулы:

,

в которых R^9a, R^9b , R^9c независимо друг от друга представляют собой любой из заместителей, выбранных из заместителей, упомянутых в качестве возможных заместителей на моноциклических или бициклических кольцевых системах R⁴, которые указаны в определениях соединений формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I); в частности,

R^9a может принимать те же значения, что и R^4а, которые указаны выше; в частности, он может представлять собой арил или Het, любой из которых необязательно замещен любым из радикалов, упомянутых в качестве заместителей арила или Het, которые указаны в определениях соединений формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I)(включая число заместителей); конкретно, упомянутый арил или Het может быть замещен 1, 2 или 3 (в частности, одним) радикалом или радикалами R¹⁰;

в которых упомянутый R¹⁰ представляет собой любой из радикалов, упомянутых в качестве заместителей арила или Het, которые указаны в определениях соединений формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I), которые определены выше; или, в частности, R¹⁰ представляет собой водород, C_1-6-алкил, C_3-7 -циклоалкил, фенил, пиридил, тиазолил, пиразолил, амино, необязательно моно или дизамещенный C_1-6-алкилом, или аминокарбонил или моно- или ди-C_1-6-алкиламинокарбонил; где Het также включает в себя пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, 4- C_1-6-алкилпиперазинил (например, 4-метилпиперазинил) или морфолинил; и где морфолинильные или пиперидинильные группы необязательно могут быть замещены одним или двумя C_1-6 -алкильными радикалами; и фенильные, пиридильные, тиазолильные, пиразолильные группы необязательно могут быть замещены 1, 2 или 3 (в частности, 1 или 2) заместителями, каждый из которых независимо выбран из C_1-6-алкила, C_1-6-алкокси, галогена, амино, моно- или ди-C_1-6-алкиламино;

R^9b может принимать те же значения, что и R^4b , которые указаны выше; в частности, он может представлять собой водород, C_1-6-алкил, C_3-7-циклоалкил, арил, Het, галоген (например, бром, хлор или фтор);

R^9c может принимать те же значения, что и R^4с , которые указаны выше; в частности, он может представлять собой водород или C_1-6-алкокси.

В частности, R^9a в изохинолинильном радикале, указанном под обозначением (e-1) или (1-e-a), включает в себя фенил, пиридил, тиазолил, оксазолил или пиразолил, любой из которых необязательно замещен R¹⁰, как указановыше, в частности, необязательно замещен R¹⁰,который может представлять собой водород, C_1-6-алкил (например, метил, этил, изопропил, трет-бутил), амино, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, 4-C_1-6-алкилпиперазинил (например, 4-метилпиперазинил) или морфолинил, C_1-6-алкиламино, (C_1-6-алкил) ₂амино, аминокарбонил или моно- или ди-C_1-6-алкиламинокарбонил; и в которых морфолинильные и пиперидинильные группы необязательно могут быть замещены одним или двумя C_1-6-алкильными радикалами.

Предпочтительно, R^9a в изохинолинильном радикале, обозначенном как (e-1) или (e-1-a), включает в себя любой из указанных выше радикалов (q), (q' ), (q'-1), (q-1), (q-2), (q-3), (q-4), а также:

,

в которых каждый R¹⁰ представляет собой любой из радикалов, упомянутых в качестве заместителей Het, указанных в определениях соединений формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I); или, в частности, R¹⁰ имеет указанное выше значение; R¹⁰ конкретно представляет собой водород, C_1-6-алкил (например, метил, этил, изопропил, трет-бутил), амино, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, 4-C_1-6-алкилпиперазинил (например, 4-метилпиперазинил) или морфолинил; C_1-6 -алкиламино, (C_1-6-алкил)₂амино, аминокарбонил или моно- или ди-C_1-6-алкиламинокарбонил; где морфолин и пиперидин необязательно могут быть замещены одним или двумя C_1-6-алкильными радикалами.

Также, предпочтительно, R^9a в изохинолинильном радикале, обозначенном как (e-1) или (e-1-a), включает в себя:

,

в которых каждый R¹⁰ указан выше и конкретно представляет собой водород, галоген, C_1-6 -алкил (например, метил, этил, изопропил, трет-бутил), амино, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, 4-C_1-6 -алкилпиперазинил (например, 4-метилпиперазинил) или морфолинил; C_1-6-алкиламино, (C_1-6-алкил)₂ амино, аминокарбонил или моно- или ди-C_1-6-алкиламинокарбонил; где морфолинильные и пиперидинильные группы необязательно могут быть замещены одним или двумя C_1-6-алкильными радикалами.

R^9b в изохинолинильном радикале, обозначенном как (e-2), может представлять собой водород, C_1-6-алкил, галоген (например, бром, хлор или фтор), конкретно водород или бром.

R^9b в изохинолинильном радикале, обозначенном как (e-2), может представлять собой водород или C_1-6-алкокси (например, метокси).

Варианты осуществления изобретения относятся к соединениям формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I), в которых R ⁴ представляет собой

,

в которых R^9b представляет собой водород или галоген (например, бром) и R^9с представляет собой водород или C_1-6-алкокси (например, метокси).

Варианты осуществления изобретения относятся к соединениям формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I), в которых R⁴ представляет собой

(f) хиназолинил (в частности, хиназолин-4-ил), необязательно замещенный 1, 2, 3 или 4 (или 1, 2 или 3) заместителями, выбранными из заместителей, упомянутых в качестве возможных заместителей на моноциклических или бициклических кольцевых системах R⁴, которые указаны в определениях соединений формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I). Хиназолиновые варианты осуществления R⁴ включают в себя

радикал (f-1):

или, в частности, радикал (f-1-a):

,

в которых R^9a, R^9b и R^9c имеют значения, установленные выше в отношении R⁴, представляющем собой изохинолинил (такой как в радикалах (e-1), (e-1-a) и т.д.);

в которых R ^9a, конкретно, представляет собой C_3-7-циклоалкил, арил или Het, любой из который необязательно замещен одним, двумя или тремя (в частности, одним) R¹⁰; где

R¹⁰ представляет собой водород, C_1-6-алкил, C_3-7-циклоалкил, фенил, пиридил, тиазолил, пиразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, 4-метилпиперазинил или морфолинил, аминокарбонил, моно- или ди-C_1-6-алкиламинокарбонил; где пиперидинил или морфолинил необязательно может быть замещен одним или двумя C_1-6-алкильными радикалами; и фенильные, пиридильные, тиазолильные, пиразолильные группы необязательно могут быть замещены 1, 2 или 3 (или 1 или 2) заместителями, каждый из которых независимо выбран из C_1-6-алкила, C _1-6-алкокси, галогена, амино, моно- или ди-C_1-6 -алкиламино (в частности, выбран из C_1-6-алкила);

R^9b представляет собой водород, галоген, C_1-6-алкил (предпочтительно, метил), C_3-7 -циклоалкил, арил, Het, галоген (в частности, бром, хлор или фтор);

R^9c представляет собой водород или C_1-6-алкокси.

Предпочтительные варианты осуществления R^9a для хиназолинов включают в себя арил или Het, конкретно те из них, в которых R^9a представляет собой фенил, пиридил, тиазолил, оксазолил или пиразолил, любой из которых необязательно замещен одним, двумя или тремя (в частности, одним) указанными выше R¹⁰.

Варианты осуществления R¹⁰ для хиназолина включают в себя водород, метил, этил, изопропил, трет-бутил, галоген (включая дигалоген, такой как дифтор), пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, 4-C_1-6-алкилпиперазинил (например, 4-метилпиперазинил) или морфолинил, C_1-6-алкиламино, (C_1-6-алкил) ₂амино, аминокарбонил, моно- или ди-C_1-6-алкиламинокарбонил или C_3-7-циклоалкил (в частности, циклопропил).

Предпочтительно R^9a в хиназолильном радикале, обозначенном как (f-1) или (f-1-a), включает в себя любой из указанных выше радикалов (q), (q'), (q' -1), (q-1), (q-2), (q-3), (q-4), (q-5), (q-6), (q-7), (q-8);

где в указанных радикалах R¹⁰ имеет указанное выше значение или, в частности, представляет собой водород, C _1-6-алкил (такой как метил, этил, изопропил, трет -бутил), пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, 4-C_1-6 -алкилпиперазинил, N-метилпиперазинил или морфолинил, C_1-6 -алкиламино, (C_1-6-алкил)₂амино или аминокарбонил, моно- или ди-C_1-6-алкиламинокарбонил.

R^9a для хиназолинов может включать в себя

,

в которых R¹⁰ представляет собой водород, галоген, C_1-6-алкил (такой как метил, этил, изопропил, трет-бутил), C_1-6-алкиламино, (C_1-6-алкил)₂амино, C_1-6-алкиламидо, морфолинил или пиперидин-1-ил, морфолинил и пиперидинил, необязательно замещенные одним или двумя C_1-6-алкильными группами.

Дополнительные варианты осуществления R^9a для хиназолинов включают в себя фенил, замещенный одной или двумя группами R¹⁰, такими как водород, метил, этил, изопропил, трет-бутил, метокси, насыщенный моноциклический амино, C_1-6-алкиламино, (C_1-6-алкил) ₂амино или аминокарбонил, моно- и C_1-6-алкиламинокарбонил или галоген (в частности, фтор).

Варианты осуществления R^9b для хиназолинов включают в себя водород, C _1-6-алкил (предпочтительно метил), галоген (например, бром, хлор или фтор), конкретно те, в которых R^9b представляет собой водород или бром.

Варианты осуществления R^9c для хиназолинов включают в себя водород или C _1-6-алкокси (в частности, метокси).

Конкретные варианты осуществления соединений формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I) относятся к тем вариантам, в которых R ⁴ представляет собой:

,

в которых значение каждого R ¹⁰ и R^9с указано выше и, в частности, R ^9с представляет собой водород или C_1-6-алкокси (например, метокси).

Варианты осуществления изобретения относятся к соединениям формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I), в которых R¹ представляет собой

,

в которой значение R^9a такое, как определено в любой из групп или подгрупп соединений формулы (I), предпочтительно R^9a представляет собой п-метоксифенил или п-фторметил; и

R^9b представляет собой водород, галоген, метил или трифторметил.

Дополнительные предпочтительные варианты осуществления изобретения относятся к соединениям формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I), в которых R ¹ представляет собой:

,

в которой R^9a представляет собой метокси, этокси или пропокси; и

R^9b представляет собой водород, фтор, бром, хлор, йод, метил, этил, пропил или трифторметил.

Дополнительные варианты осуществления изобретения относятся к соединениям формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I), в которых R ¹ представляет собой:

,

в которой R^9b представляет собой водород, галоген или трифторметил.

Предпочтительными среди подгрупп соединений согласно вариантам осуществления, в которых R⁴ представляет собой указанный выше радикал (d-1)-(d-5), (e-1)-(e-3), (f-1)-(f-3), являются те соединения внутри указанных подгрупп, в которых L представляет собой -O-.

Варианты осуществления изобретения относятся к соединениям формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I), в которых L представляет собой непосредственную связь, а R⁴ выбран из группы, состоящей из 1H-пиррола, 1H-имидазола, 1H-пиразола, фурана, тиофена, оксазола, тиазола, изоксазола, изотиазола, пиридина, пиридазина, пиримидина, пиразина, фталазина, хиноксалина, хиназолина, хинолина, циннолина, 1H-пирроло[2,3]-b]пиридина, 1H-индола, 1H-бензоимидазола, 1H-индазола, 7H- пурина, бензотиазола, бензоксазола, 1H-имидазо[4,5- c]пиридина, 1H-имидазо[4,5-b]пиридина, 1,3-дигидробензимидазол-2-она, 1,3-дигидробензимидазол-2-тиона, 2,3-дигидро-1H-индола, 1,3-дигидроиндол-2-она, 1H-индол-2,3-диона, 1H-пирроло[2,3-c]пиридина, бензофурана, бензо[b]тиофена, бензо[d]изоксазола, бензо[d]изотиазола, 1Н-хинолин-2-она, 1H -хинолин-4-она, 1H-хиназолин-4-она, 9H-карбазола и 1H-хиназолин-2-она, каждый из которых необязательно замещен заместителями R⁴, указанными в определениях соединений формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I).

Дополнительные варианты осуществления изобретения относятся к соединениям формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I), в которых L представляет собой непосредственную связь, а R⁴ выбран из группы, состоящей из пирролидина, 4,5-дигидро-1H-пиразола, пиразолидина, имидазолидин-2-она, пирролидин-2-она, пирролидин-2,5-диона, пиперидин-2,6-диона, пиперидин-2-она, пиперазин-2,6-диона, пиперазин-2-она, пиперазина, морфолина, пиразолидин-3-она, имидазолидин-2,4-диона, пиперидина, тетрагидрофурана, тетрагидропирана, 1,4-диоксана и 1,2,3,6-тетрагидропиридина, каждый из которых необязательно замещен заместителями R⁴ , указанными в определениях соединений формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I).

Варианты осуществления изобретения относятся к соединениям формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I), в которых L представляет собой непосредственную связь, а R⁴ представляет собой необязательно замещенный тетразолил, как изображено ниже:

в которых R^4g представляет собой водород, C_1-6-алкокси, гидрокси, -NR^5a R^5b, -C(=O)R⁷, -SO_pR⁸ , C_3-7-циклоалкил, арил, Het или C_1-6-алкил, необязательно замещенный C_3-7-циклоалкилом, арилом или Het;

R^4h представляет собой водород, -NR^5aR^5b, C_3-7-циклоалкил, арил, Het или C_1-6-алкил, необязательно замещенный C _3-7-циклоалкилом, арилом или Het; и

R ^5a, R^5b,R⁷ и R⁸ указаны выше.

Варианты осуществления изобретения относятся к соединениям формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I), в которых L представляет собой непосредственную связь, а R⁴ представляет собой необязательно замещенный триазолил, как изображено ниже:

в которых каждый из R⁴ⁱ и R^4j независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -C(=O)NR^5aR^5b, -C(=O)R⁷ , C_3-7-циклоалкила, арила, Het и C_1-6-алкила, необязательно замещенного -NR^5aR^5b или арилом; или, альтернативно, R⁴ⁱ и R^4j, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовать циклический фрагмент, выбранный из группы, состоящей из арила и Het.

Дополнительные предпочтительные заместители R⁴, когда L представляет собой непосредственную связь, включают в себя пиридазинон и его производные, как показано ниже:

,

в которой R^4k, R^4l и R^4m независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, азидо, галогена, C_1-6-алкила, -NR^5a R^5b, C_3-7-циклоалкила, арила и Het; или, альтернативно, R^4k и R^4l или R^4l и R^4m, взятые вместе атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовать фенильный фрагмент, который, в свою очередь, необязательно может быть замещен азидо, галогеном, C_1-6-алкилом, -NR^5aR^5b, C _3-7-циклоалкилом, арилом или Het.

Варианты осуществления изобретения относятся к соединениям формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I), в которых L представляет собой -О-(C=О)-NR^5a- или, в частности, в которых L представляет собой -О-(C=O)-NH-, и R⁴ представляет собой арил, как указано выше; или R⁴ представляет собой фенил, необязательно замещенный 1, 2 или тремя заместителями, выбранными из заместителей, упомянутых в качестве возможных заместителей арильного радикала в определениях соединений формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I); R⁴ конкретно представляет собой радикал формулы:

,

в которой R^9e представляет собой водород, C_1-6-алкил, полигалоген-C_1-6 -алкил или галоген;

R^9f представляет собой -COOH, -C(=О)ОR^6a, галоген, Het или арил, где Het и арил имеют указанные здесь значения и

R^6а представляет собой C_1-6-алкил, предпочтительно R¹⁰ представляет собой метил или этил.

В частности, R^9e может представлять собой водород, фтор или трифторметил.

В частности, R^9f может представлять собой -COO-C_1-6-алкил (например, -C(=O)OEt), фенил, тиазолил, 1-пиперидинил или 1- пиразолил, фенильные, пиперидинильные и пиразолильные группы, необязательно замещенные C_1-6-алкилом, в частности, метилом.

Другие варианты осуществления изобретения относятся к соединениям формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I), в которых L представляет собой -О-(C=O)-NR^5а- или, в частности, в которых L представляет собой -О-(C=O)-NH-, и R⁴ представляет собой радикал формулы:

,

в которых R¹⁰ и R¹¹ независимо друг от друга представляют собой водород, галоген, гидрокси, нитро, циано, карбоксил, C_1-6-алкил, C _1-6-алкокси, C_1-6-алкокси-C_1-6-алкил, C_1-6-алкилкарбонил, C_1-6-алкоксикарбонил, амино, азидо, меркапто, C_1-6-алкилтио, полигалоген-C _1-6-алкил, арил или Het; конкретно, R¹⁰ и R ¹¹ независимо друг от друга представляют собой водород, галоген, нитро, карбоксил, метил, этил, изопропил, т-бутил, метокси, этокси, изопропокси, т-бутокси, метилкарбонил, этилкарбонил, изопропилкарбонил, т-бутилкарбонил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, изопропоксикарбонил, т-бутоксикарбонил, метилтио, этилтио, изопропилтио, т-бутилтио, трифторметил или циано;

W представляет собой арил или Het, или W представляет собой -COOH, -COOR^6а, где R ^6a представляет собой C_1-6-алкил, предпочтительно метил или этил.

Другие подгруппы соединения формулы (I) относятся к таким соединениям формулы (I) или любой указанной здесь подгруппе соединений формулы (I), в которых W представляет собой фенил, нафтил (в частности, нафт-1-ил или нафт-2-ил), пирролил (в частности, пиррол-1-ил), пиридил (в частности, 3-пиридил), пиримидинил (в частности, пиримидин-4-ил), пиридазинил (в частности, пиридазин-3-ил и пиридазин-2-ил), 6-оксопиридазин-1-ил, триазолил (в частности, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, более конкретно, 1,2,3-триазол-2-ил, 1,2,4-триазол-3-ил), тетразолил (в частности, тетразол-1-ил, тетразол-2-ил), пиразолил (в частности, пиразол-1-ил, пиразол-3-ил), имидазолил (в частности, имидазол-1-ил, имидазол-2-ил), тиазолил (в частности, тиазол-2-ил), пирролидинил (в частности, пирролидин- 1-ил), пиперидинил (в частности, пиперидин-1-ил), пиперазинил (в частности, 1-пиперазинил), 4-C_1-6-алкилпиперазинил (в частности, 4-C_1-6-алкилпиперазин-1-ил, более конкретно, 4-метилпиперазин-1-ил), фуранил (в частности, фуран-2-ил), тиенил (в частности, тиен-3-ил), морфолинил (в частности, морфолин-4-ил); все из которых необязательно замещены одним или двумя заместителями, выбранными из C_1-6-алкила, полигалоген-C_1-6 -алкила или C_1-6-алкоксикарбонила.

В частности, W может представлять собой фенил, нафт-1-ил, нафт-2-ил, пиррол-1-ил, 3-пиридил, пиримидин-4-ил, пиридазин-3-ил, пиридазин-2-ил, 6-оксопиридазин-1-ил, 1,2,3-триазол-2-ил, 1,2,4-триазол-3-ил, тетразол-1-ил, тетразол-2-ил, пиразол-1-ил, пиразол-3-ил, имидазол-1-ил, имидазол-2-ил, тиазол-2-ил, пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, фуран-2-ил, тиен-3-ил, морфолин-4-ил; все из которых необязательно замещены одним или двумя заместителями, выбранными из C_1-6 -алкила, полигалоген-C_1-6-алкила (такого как трифторметил) и C_1-6-алкоксикарбонила.

Дополнительные подгруппы соединений формулы (I) представляют собой такие соединения формулы (I) или любую указанную здесь подгруппу соединений формулы (I), в которых W представляет собой тиазол-2-ил, замещенный одним или двумя C_1-6-алкилами, такими как метил, этил, изопропил или трет-бутил. Предпочтительные подгруппы соединений формулы (I) представляют собой такие соединения формулы (I) или любой указанной здесь подгруппы соединений формулы (I), в которых W выбран из следующих структур:

Варианты осуществления изобретения относятся к соединениям формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I), в которых R¹¹ и R¹² независимо друг от друга представляют собой водород, галоген, нитро, карбоксил, C_1-6-алкил, C_1-6-алкокси, C_1-6 -алкилкарбонил, C_1-6-алкоксикарбонил, C_1-6 -алкилтио, полигалоген- C_1-6-алкил, циано, арил или Het.

Варианты осуществления изобретения относятся к соединениям формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I), в которых R¹¹ и R¹² независимо друг от друга представляют собой водород, галоген, нитро, карбоксил, метил, этил, изопропил, трет-бутил, метокси, этокси, изопропокси, трет-бутокси, метилкарбонил, этилкарбонил, изопропилкарбонил, трет-бутилкарбонил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, изопропоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, метилтио, этилтио, изопропилтио, трет-бутилтио, трифторметил или циано.

Предпочтительные варианты осуществления изобретения относятся к соединениям формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I), в которых один из R¹¹ и R¹² представляет собой водород.

Предпочтительные варианты осуществления изобретения относятся к соединениям формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I), в которых один из R¹¹ и R¹² представляет собой галоген (в частности, фтор), трифторметил или C_1-6-алкил (в частности, метил). Другие предпочтительные варианты осуществления представляют собой такие соединения, в которых один из R¹¹ и R¹² представляет собой галоген (в частности, фтор), трифторметил или метил, а другой из R¹¹ и R¹² представляет собой водород.

Предпочтительные варианты осуществления изобретения относятся к соединениям формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I), в которых один из R¹¹ и R¹² находится в пара-положении относительно группы W. Дополнительные предпочтительные варианты осуществления относятся к соединениям формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I), в которых один из R¹¹ и R¹² представляет собой галоген (в частности, фтор), трифторметил или метил и находится в пара-положении относительно группы W, другой из R¹¹ и R¹² может иметь указанное выше значение или может представлять собой водород.

Соединения формулы (I) состоят из трех структурных элементов P1, P2, P3. Структурный элемент P1 дополнительно содержит концевую часть P1'. Карбонильная группа, ниже в соединении (I-c) отмеченная звездочкой, может быть частью либо структурного элемента P2, либо структурного элемента P3. По химическим соображениям структурный элемент P2 соединений формулы (I), в котором X представляет собой C, включает в себя карбонильную группу, присоединенную в положении 1'.

Соединение структурных элементов P1 с P2, P2 с P3 и P1 с P1' (группа -NH-S(O) _р-NR^1aR^1b) предусматривает образование амидной связи. Соединение элементов P1 и P3 предусматривает образование двойной связи. Соединение структурных элементов P1, P2 и P3 для получения соединений (I-i) или (I-j) может выполняться в любой заданной последовательности. Одна из стадий предусматривает циклизацию, с помощью которой образуется макроцикл.

Ниже представлены соединения (I-i), которые относятся к соединениям формулы (I), в которых атомы углерода C7 и C8 соединены двойной связью, и соединения (I-j), которые относятся к соединениям формулы (I), в которых атомы углерода C7 и C8 соединены одинарной связью. Соединения формулы (I-j) можно получать из соответствующих соединений формулы (I-i) путем восстановления двойной связи в макроцикле.

Для того чтобы упростить представление структуры промежуточных и конечных продуктов в описанных далее процедурах, группы

будут представлены группой -R¹.

Разумеется, что описанные в дальнейшем процедуры синтеза должны быть применимы в равной степени к рацематам, стереохимически чистым промежуточным продуктам или конечным продуктам, или любым смесям стереоизомеров. Рацематы или стереохимические смеси можно разделять на стереоизомерные формы на любой стадии процедур синтеза. В одном из вариантов осуществления изобретения промежуточные продукты и конечные продукты имеют стереохимию, указанную выше для соединений формулы (I-a) и (I-b).

В одном из вариантов осуществления изобретения соединения (I-i) получают, образуя сначала амидные связи, а затем образуя двойную связь между P3 и P1, с сопутствующей циклизацией до макроцикла.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения соединения (I), в которых связь между атомами углерода C7 и C8 является двойной связью и которые представляют собой указанные выше соединения формулы (I-i), можно получать, как кратко изложено на следующей реакционной схеме:

Образование макроцикла можно осуществлять с помощью реакции метатезиса олефинов в присутствии подходящего металлического катализатора, такого как, например, катализатор на основе Ru, о котором сообщается в публикациях: Miller S.J., Blackwell H.E., Grubbs R.H., J. Am. Chem. Soc. 118, (1996), 9606-9614; Kingsbury J.S., Harrity J.P.A., Bonitatebus P.J., Hoveyda A.H., J. Am. Chem. Soc. 121, (1999), 791-799; и Huang и др., J. Am. Chem. Soc. 121, (1999), 2674-2678; например, катализатор Ховейды-Граббса (Hoveyda-Grubbs).

Можно применять устойчивые на воздухе рутениевые катализаторы, такие как хлорид бис(трициклогексилфосфин)-3-фенил-1H-инден-1-илиденрутения (Neolyst M1^®) или дихлорид бис(трициклогексилфосфин)-[(фенилтио)метилен]рутения(IV). Другие катализаторы, которые можно применять, представляют собой катализаторы Граббса первого и второго поколения, то есть бензилиден-бис(трициклогексилфосфин)дихлоррутений и (1,3-бис-(2,4,6-триметилфенил)-2-имидазолидинилиден)дихлор(фенилметилен)-(трициклогексилфосфин)рутений, соответственно. Особый интерес представляют катализаторы Ховейды-Граббса первого и второго поколения, которые представляют собой дихлор-( o-изопропоксифенилметилен)(трициклогексилфосфин)-рутений(II) и 1,3-бис-(2,4,6-триметилфенил)-2-имидазолидинилиден)дихлор( o-изопропоксифенилметилен)рутений, соответственно. Также для такой реакции можно применять другие катализаторы, содержащие другие переходные металлы, такие как Mo.

Реакции метатезиса можно проводить в подходящем растворителе, например, таком как простые эфиры, например ТГФ, диоксан; галогенированные углеводороды, например, дихлорметан, CHCl₃, 1,2-дихлорэтан и т.п.; углеводороды, например, толуол. В предпочтительном варианте осуществления реакцию метатезиса проводят в толуоле. Такие реакции проводят при повышенных температурах в атмосфере азота.

Соединения формулы (I), в которых связь между атомами углерода C7 и C8 в макроцикле представляет собой одинарную связь, то есть соединения формулы (I-j), можно получать из соединений формулы (I-i) путем восстановления двойной связи C7-C8 в соединениях формулы (I-i). Такое восстановление можно проводить с помощью каталитического гидрирования водородом в присутствии катализатора на основе благородных металлов, например, таких как Pt, Pd, Rh, Ru или никель Ренея. Интерес представляет Rh на оксиде алюминия. Реакцию гидрирования предпочтительно проводят в растворителе, например, таком как спирт, такой как метанол, этанол, или в простом эфире, таком как ТГФ, или в их смесях. К таким растворителям или смесям растворителей также можно добавлять воду.

Группу R¹ можно присоединять к структурному элементу P1 на любой стадии синтеза, то есть до или после циклизации, или до или после циклизации и восстановления, как описано выше. Соединения формулы (I) можно получать путем присоединения группы R¹ к P1 с помощью образования амидной связи между фрагментами, как показано на следующей реакционной схеме, где G представляет собой группу:

Промежуточное соединение (2a) можно связывать с сульфонамидом (2b) с помощью реакции образования амида, такой как любая из описанных в дальнейшем процедур образования амидной связи. В частности, промежуточное соединение (2a) можно обрабатывать конденсирующим агентом, например, N,N' -карбонилдиимидазолом (CDI), EEDQ, IIDQ, EDCI или гексафторфосфатом бензотриазол-1-илокси-трис-пирролидинoфосфония (имеется в продаже в виде PyBOP^®), в растворителе, таком как простой эфир, например, ТГФ, или галогенированный углеводород, например, дихлорметан, хлороформ, дихлорэтан, и подвергать взаимодействию с необходимым сульфонамидом (2b), предпочтительно после взаимодействия (2a) с конденсирующим агентом. Реакции (2a) с (2b) предпочтительно осуществляют в присутствии основания, например, триалкиламина, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин, или 1,8-диазабицикло-[5.4.0]ундец-7-ена (DBU). Промежуточное соединение (2a) также можно преобразовывать в активированную форму, например, в активированную форму общей формулы G-CO-Z, в которой Z представляет собой галоген или остаток активного сложного эфира, например, Z представляет собой группу арилокси, такую как фенокси, п-нитрофенокси, пентафторфенокси, трихлорфенокси, пентахлорфенокси и т.п.; или Z может представлять собой остаток смешанного ангидрида. В одном из вариантов осуществления изобретения G-CO-Z представляет собой хлорангидрид (G-CO-Cl) или смешанный ангидрид кислоты (G-CO-O-CO-R или G-CO-O-CO-OR; с R в последнем случае, представляющим собой, например, C _1-4-алкил, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, т-бутил, изобутил или бензил). Активированную форму G-CO-Z подвергают взаимодействию с сульфонамидом (2b).

Активация карбоновой кислоты в (2a), как описано в упомянутых выше реакциях, может приводить к реакции внутренней циклизации до азалактона - промежуточного соединения формулы

в которой L, X, R², R ³, R⁴, n имеют указанные выше значения и в которой стереогенные центры могут иметь указанные выше стереохимические конфигурации, например, как в соединениях (I-a) или (I-b). Промежуточные продукты (2a-1) можно выделять из реакционной смеси, применяя традиционную методику, и выделенный промежуточный продукт (2a-1) затем подвергать взаимодействию с (2b), или реакционную смесь, содержащую (2a-1), можно дополнительно подвергать взаимодействию с (2b) без выделения (2a-1). В одном из вариантов осуществления изобретения, когда реакцию с конденсирующим агентом осуществляют в несмешивающимся с водой растворителе, реакционную смесь, содержащую (2a-1), можно промывать водой или слегка щелочной водой для того, чтобы удалить все водорастворимые побочные продукты. Полученный таким образом промытый раствор затем можно подвергать взаимодействию с (2b) без дополнительных стадий очистки. С другой стороны, выделение промежуточных продуктов (2a-1) может обеспечить некоторые преимущества в том смысле, что выделенный продукт после необязательной дополнительной очистки можно подвергать взаимодействию с (2b), получая при этом меньшее количество побочных продуктов и добиваясь более простого осуществления реакции.

Соединения формулы (I), в которых R³ представляет собой водород (упомянутые соединения представлены формулой (I-L)), также можно получать путем удаления защитной группы PG из соответствующего азот-защищенного промежуточного продукта (3a), как показано на следующей реакционной схеме. Защитная группа PG, в частности, представляет собой любую из азот-защитных групп, упомянутых в дальнейшем, и может быть удалена с применением процедур, также упомянутых в дальнейшем:

Исходные материалы (3a) в упомянутой выше реакции можно получать, следуя процедурам получения соединений формулы (I), но применяя промежуточные продукты, в которых группа R³ представляет собой PG.

Соединения формулы (I) также можно получать путем взаимодействия промежуточного продукта (4a) с промежуточными соединениями (4b)-(4f), как показано на следующей реакционной схеме, на которой различные радикалы имеют указанные выше значения и C_1-4-Alk представляет собой C_1-4-алкандиил:

Y в (4b) представляет собой гидрокси или удаляемую группу LG, такую как галогенид, например, бромид или хлорид, или арилсульфонильную группу, например, мезилат, трифлат или тозилат и т.п.

В одном из вариантов осуществления изобретения реакция (4a) с (4b) представляет собой реакцию О-арилирования, и Y представляет собой удаляемую группу. Такую реакцию можно осуществлять, следуя процедурам, описанным в публикации E. M. Smith и др. (J. Med. Chem. (1988), 31, 875-885). В частности, такую реакцию проводят в присутствии основания, предпочтительно сильного основания, в реакционно-инертном растворителе, например, в одном из растворителей, упомянутых в случае образования амидной связи.

В конкретном варианте осуществления изобретения исходный материал (4a) подвергается взаимодействию с (4b) в присутствии основания, которое является достаточно сильным, чтобы отнимать водород от гидрокси-группы, например, представляет собой щелочь на основе гидрида щелочного металла, такого как LiH или гидрид натрия, или алкоголят щелочного металла, такой как метилат или этилат натрия или калия, трет-бутилат калия, в реакционно-инертном растворителе, типа диполярного апротонного растворителя, например, DMA, ДМФА и т.п. Полученный в результате алкоголят подвергается взаимодействию с арилирующим агентом (4b), в котором, как упомянуто выше, Y представляет собой подходящую удаляемую группу. Превращение (4a) в (I) с применением такого типа реакции О-арилирования не изменяет стереохимическую конфигурацию на атоме углерода, несущем гидрокси-группу.

Альтернативно, реакцию (4a) с (4b) также можно осуществлять с помощью реакции Мицунобу (Mitsunobu, 1981, Synthesis, January, 1-28; Rano и др., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 22, 3779-3792; Krchnak и др., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 5, 6193-6196; Richter и др., Tetrahedron Lett., 1994, 35, 27, 4705-4706). Такая реакция включает в себя обработку промежуточного продукта (4a) соединением (4b), в котором Y представляет собой гидроксил, в присутствии трифенилфосфина и активирующего агента, такого как диалкилазокарбоксилат, например, диэтилазодикарбоксилат (DEAD), диизопропилазодикарбоксилат (DIAD) или т.п. При реакции Мицунобу изменяется стереохимическая конфигурация на атоме углерода, несущем гидрокси-группу.

Соединения формулы (I), в которых L представляет собой уретановую группу (L представляет собой -O-C(=O)-NR^5a-), можно получать путем взаимодействия (4a) с (4c) или (4d) в присутствии агента, вводящего карбонильную группу. Последний включает в себя реагенты, такие как фосген или фосгеновые производные, такие как карбонилдиимидазол (CDI). В одном из вариантов осуществления изобретения (4a) подвергают взаимодействию с фосгеном, тем самым обеспечивая соответствующий хлорформиат, который при реакции с амином R⁴-NH ₂ или H-NR⁴R^5а обеспечивает получение карбаматов, то есть L представляет собой -OC(=O)NH- или -OC(=O)NR ^5a-. Реакции хлорформиата с амином предпочтительно осуществляют, применяя те же самые растворители и основания, которые упоминаются в связи с образованием амидной связи, упомянутые в дальнейшем, в частности, растворители и основания, упоминаемые в связи с реакциями соединения (2a) с соединением (2b). Конкретные основания представляют собой карбонаты или гидрокарбонаты щелочных металлов, например, гидрокарбонат натрия или калия, или третичные амины, такие как триалкиламин, например, триэтиламин.

Реакция спирта (4a) с кислотой (4e) приводит к сложноэфирным производным формулы (4a), то есть L представляет собой -O-C(=O)-. Для образования сложного эфира можно применять стандартные процедуры, в частности, процедуры, описанные выше в связи с реакцией соединения (2a) с соединением (2b). Такие процедуры, например, могут включать в себя преобразование кислоты (4e) в активную форму, такую как ангидрид кислоты или галогенангидрид кислоты, например, хлорангидрид (R¹-C(=O)Cl), и взаимодействие активной формы со спиртом (4a).

Соединения формулы (I), в которых L представляет собой -O-C_1-4-алкандиил-, можно получать с помощью реакции образования простого эфира с (4f). Образование простого эфира можно осуществлять путем азеотропного удаления воды или химически, например, с помощью реакции Вильямсона.

Соединения формулы (I), в которых L представляет собой непосредственную связь, можно получать с помощью ряда процедур, которые более подробно описаны в дальнейшем в разделе, описывающем синтез структурных элементов P2.

Альтернативно, для получения соединений формулы (I) сначала образуют амидную связь между структурными элементами P2 и P1, с последующим сочетанием структурного элемента P3 с фрагментом P1 в P1-P2 и последующим образованием карбаматной или сложноэфирной связи между P3 и фрагментом P2 в P2-P1-P3 с сопутствующим замыканием цикла.

Еще один альтернативный способ синтеза заключается в образовании амидной связи между структурными элементами P2 и P3, с последующим сочетанием структурного элемента P1 с фрагментом P3 в P3-P2 и с образованием в конце амидной связи между P1 и P2 в P1-P3-P2 с сопутствующим замыканием цикла.

Структурные элементы P1 и P3 можно присоединять к последовательности P1-P3. Если необходимо, можно восстанавливать двойную связь, соединяющую P1 и P3. Образованную таким образом последовательность P1-P3, либо восстановленную, либо нет, можно связывать со структурным элементом P2, и образованную таким образом последовательность P1-P3-P2 затем циклизировать путем образования амидной связи.

Структурные элементы P1 и P3 в любом из предыдущих подходов можно соединять с помощью образования двойной связи, например, с помощью реакции метатезиса олефинов, описанной в дальнейшем, или с помощью реакции типа реакции Виттига. Если необходимо, образованную таким образом двойную связь можно восстанавливать, подобно тому, как описано выше для превращения (I-i) в (I-j). Двойную связь также можно восстанавливать на более поздней стадии, например, после добавления третьего структурного элемента или после образования макроцикла. Структурные элементы P2 и P1 соединяются с помощью образования амидной связи, и P3 и P2 соединяются с помощью образования карбамата или сложного эфира.

Концевую часть P1' можно связывать со структурным элементом P1 на любой стадии синтеза соединений формулы (I), например, до или после сочетания структурных элементов P2 и P1; до или после сочетания структурного элемента P3 с P1; или до или после замыкания цикла.

Сначала можно получать отдельные структурные элементы и затем связывать их вместе или, альтернативно, можно связывать вместе предшественников структурных элементов и изменять их на более поздней стадии до требуемого молекулярного состава.

Чтобы избежать побочных реакций, можно защищать функциональные группы в каждом из структурных элементов.

Образование амидных связей можно осуществлять, применяя стандартные процедуры, такие как процедуры, применяемые для сочетания аминокислот при синтезе пептидов. Последний предусматривает дегидратирующее сочетание карбоксильной группы одного реагента с аминогруппой другого реагента с образованием соединяющей амидной связи. Образование амидной связи можно осуществлять путем взаимодействия исходных материалов в присутствии конденсирующего агента или путем преобразования карбоксильной функциональной группы в активную форму, такую как активный сложный эфир, смешанный ангидрид или хлорангидрид или бромангидрид карбоновых кислот. Общие описания таких реакций сочетания и применяемых в них реагентов можно найти в общих руководствах по химии пептидов, например, в книге M. Bodanszky, «Peptide Chemistry», 2nd rev. ed., Springer-Verlag, Berlin, Germany, (1993).

Примеры реакций сочетания с образованием амидной связи включают в себя азидный способ синтеза, способ смешанных ангидридов угольной-карбоновых кислот (с применением изобутилхлорформиата), карбодиимидный способ (с применением дициклогексилкарбодиимида, диизопропилкарбодиимида или водорастворимого карбодиимида, такого как N-этил-N'-[(3-диметиламино)пропил]карбодиимид), способ активированных сложных эфиров (например, п-нитрофениловый, п-хлорфениловый, трихлорфениловый, пентахлорфениловый, пентафторфениловый, N-гидроксисукцинимидоэфир и тому подобные сложные эфиры), способ с применением K-реагента Вудворда, 1,1-карбонилдиимидазольный (CDI или N,N'-карбонилдиимидазольный) способ, способ с применением фосфорных реагентов или окислительно-восстановительные способы. Некоторые из таких способов можно усовершенствовать путем добавления подходящих катализаторов, например, при карбодиимидном способе путем добавления 1-гидроксибензотриазола, DBU (1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен) или 4-DMAP. Дополнительными конденсирующими агентами являются гексафторфосфат (бензотриазол-1-илокси)трис-(диметиламино)фосфония, либо сам по себе, либо в присутствии 1-гидроксибензотриазола или 4-DMAP; или тетрафторборат 2-(1H-бензотриазол-1-ил)- N,N,N'N'-тетраметилурония, или гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония. Такие реакции сочетания можно осуществлять либо в растворе (в жидкой фазе), либо в твердой фазе.

Предпочтительно, образование амидной связи осуществляют, применяя N-этилоксикарбонил-2-этилокси-1,2-дигидрохинолин (EEDQ) или N-изобутилоксикарбонил-2-изобутилокси-1,2-дигидрохинолин (IIDQ). В отличие от классического ангидридного способа EEDQ и IIDQ не требуют ни основания, ни низких температур реакции. Обычно процедура предусматривает взаимодействие эквимолярных количеств карбоксильного и аминного компонентов в органическом растворителе (можно применять большое разнообразие растворителей). Затем в избытке добавляют EEDQ или IIDQ и дают возможность смеси перемешиваться при комнатной температуре.

Реакции сочетания предпочтительно осуществляют в инертном растворителе, таком как галогенированные углеводороды, например, дихлорметан, хлороформ, диполярных апротонных растворителях, таких как ацетонитрил, диметилформамид, диметилацетамид, DMSO, HMPT, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ).

Во многих случаях реакции сочетания осуществляются в присутствии подходящего основания, такого как третичный амин, например, триэтиламин, диизопропилэтиламин (DIPEA), N-метилморфолин, N-метилпирролидин, 4-DMAP или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU). Температура реакции может находиться в диапазоне от 0°C и 50°C, и время взаимодействия может находиться в диапазоне от 15 минут до 24 часов.

Функциональные группы в структурных элементах, которые соединяются вместе, можно защищать, чтобы предотвратить образование нежелательных связей. Подходящие защитные группы, которые можно применять, перечислены, например, в публикациях: Greene, «Protective Groups in Organic Chemistry», John Wiley & Sons, New York (1999) и «The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology», vol. 3, Academic Press, New York (1987).

Карбоксильные группы можно защищать в виде сложного эфира, который можно удалять, получая при этом карбоновую кислоту. Защитные группы, которые можно применять, включают в себя: 1) сложные алкиловые эфиры, такие как метиловый, триметилсилиловый и трет-бутиловый; 2) сложные арилалкиловые эфиры, такие как бензиловый и замещенный бензиловый; или 3) сложные эфиры, которые можно удалять с помощью слабого основания или слабого восстановителя, такие как сложные трихлорэтиловые и фенациловые эфиры.

Аминогруппы можно защищать с помощью различных N-защитных групп, таких как:

1) ацильные группы, такие как формил, трифторацетил, фталил и п-толуолсульфонил;

2) ароматические карбаматные группы, такие как бензилоксикарбонил (Cbz или Z) и замещенные бензилоксикарбонилы, и 9-флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc);

3) алифатические карбаматные группы, такие как трет-бутилоксикарбонил (Boc), этоксикарбонил, диизопропилметоксикарбонил и аллилоксикарбонил;

4) циклические алкилкарбаматные группы, такие как циклопентилоксикарбонил и адамантилоксикарбонил;

5) алкильные группы, такие как трифенилметил, бензил или замещенный бензил, такой как 4-метоксибензил;

6) триалкилсилил, такой как триметилсилил или т-Bu-диметилсилил; и

7) тиолсодержащие группы, такие как фенилтиокарбонил и дитиасукциноил.

Аминозащитными группами, представляющими интерес, являются Boc и Fmoc-группы.

Предпочтительно, аминозащитную группу удаляют перед следующей стадией сочетания. Удаление N-защитных групп можно осуществлять, следуя известным в данной области процедурам. Когда применяется Boc-группа, выбор способов заключается в выборе трифторуксусной кислоты, чистой или в дихлорметане, или HCl в диоксане или в этилацетате. Полученную в результате соль аммония затем нейтрализуют либо перед сочетанием, либо в процессе его проведения с помощью основных растворов, таких как водные буферы или третичные амины в дихлорметане или ацетонитриле, или диметилформамиде. Когда применяется Fmoc-группа, выбор реагентов включает пиперидин или замещенный пиперидин в диметилформамиде, хотя можно применять любой вторичный амин. Снятие защиты осуществляют при температуре от 0°C до комнатной температуры, обычно около 15-25°C или 20-22°C.

Другие функциональные группы, которые могут вмешиваться в реакции сочетания структурных элементов, также можно защищать. Например, гидроксильные группы можно защищать в виде простых бензиловых или замещенных бензиловых эфиров, например, простого 4-метоксибензилового эфира, сложных бензоиловых или замещенных бензоиловых эфиров, например, сложного 4-нитробензоилового эфира, или с помощью триалкилсилильных групп (например, триметилсилила или трет-бутилдиметилсилила).

Дополнительные аминогруппы можно защищать с помощью защитных групп, которые можно удалять избирательно. Например, когда в качестве -аминозащитной группы применяется Boc-группа, подходящими защитными группами для следующей боковой цепи являются: п -толуолсульфонильные (тозильные) фрагменты, которые можно применять для защиты дополнительных аминогрупп; простые бензиловые (Bn) эфиры, которые можно применять для защиты гидрокси-групп; и сложные бензиловые эфиры, которые можно применять для защиты дополнительных карбоксильных групп. Или когда в качестве -аминозащитной группы выбирается Fmoc-группа, обычно приемлемыми являются защитные группы на основе трет-бутила. Например, Boc-группу можно применять для дополнительных аминогрупп; простые трет-бутиловые эфиры - для гидроксильных групп; и сложные трет-бутиловые эфиры - для дополнительных карбоксильных групп.

Любую из защитных групп можно удалять на любой стадии процедуры синтеза, однако предпочтительно защитные группы любой из функциональных групп, не участвующих в реакции, удалять после завершения построения макроцикла. Удаление защитных групп можно осуществлять тем или иным способом, который диктуется выбором защитных группп, и такие способы хорошо известны специалисту в данной области.

Промежуточные продукты формулы (1a), в которой X представляет собой N (упомянутые промежуточные продукты представлены формулой (1a-1)), можно получать, исходя из промежуточных продуктов (5a), которые подвергаются взаимодействию с алкенамином (5b) в присутствии агента, вводящего карбонильную группу, как кратко изложено на следующей реакционной схеме.

Агенты, вводящие карбонильную группу (CO), включают в себя фосген или производные фосгена, такие как карбонилдиимидазол (CDI) и т.п. В одном из вариантов осуществления изобретения соединение (5a) подвергают взаимодействию с агентом, вводящим CO, в присутствии подходящего основания и растворителя, которые могут представлять собой основания и растворители, применяемые в реакциях образования амидов, как описано выше. В конкретном варианте осуществления изобретения основание представляет собой гидрокарбонат, например, NaHCO₃ или третичный амин, такой как триэтиламин и т.п., и растворитель представляет собой простой эфир или галогенированный углеводород, например, ТГФ, CH₂Cl₂, CHCl₃ и т.п. Затем добавляют амин (5b), получая при этом промежуточные продукты (1a-1), как указано на вышеприведенной схеме. Альтернативный путь синтеза с применением подобных условий реакции предусматривает сначала взаимодействие агента, вводящего CO, с амином (5b) и затем взаимодействие образованного при этом промежуточного продукта с (5a).

Промежуточные продукты (1a-1) альтернативно можно получать следующим образом:

PG¹ представляет собой O-защитную группу, которая может представлять собой любую из упомянутых здесь групп, и, в частности, представляет собой бензоильную или замещенную бензоильную группу, такую как 4-нитробензоил. В последнем случае такую группу можно удалять с помощью реакции с гидроксидом щелочного металла (LiOH, NaOH, KOH), в частности, когда PG¹ представляет собой 4-нитробензоил, - с помощью LiOH в водной среде, содержащей воду и водорастворимый органический растворитель, такой как алканол (метанол, этанол) и ТГФ.

Промежуточные продукты (6a) подвергают взаимодействию с (5b) в присутствии агента, вводящего карбонильную группу, подобно описанному выше, и в результате такой реакции получают промежуточные продукты (6c). С них снимают защиту, в частности, применяя упомянутые выше условия реакции. Полученный спирт (6d) подвергают взаимодействию с промежуточными соединениями (4b), как описано для реакции (4a) с (4b), и такая реакция приводит к промежуточным соединениям (1a).

Промежуточные соединения формулы (1a), в которых X представляет собой C (упомянутые промежуточные соединения представлены формулой (1a-2)), можно получать с помощью реакции образования амида, исходя из промежуточных соединений (7a), которые подвергают взаимодействию с амином (5b), как показано на следующей реакционной схеме, применяя условия реакции для получения амидов, такие как описанные выше условия.

Промежуточные продукты (1a-1) альтернативно можно получать следующим образом:

PG¹ представляет собой описанную выше O-защитную группу. Можно применять такие же условия проведения реакции, как описанные выше: образование амида, как описано выше, удаление PG¹, как в описании защитных групп, и введение R⁴, как в реакциях (4a) с реагентами (4b).

Промежуточные продукты формулы (2a) можно получать сначала циклизацией открытого амида (9a) до сложного макроциклического эфира (9b), который, в свою очередь, преобразуется в (2a) следующим образом:

PG² представляет собой карбоксил-защитную группу, например, одну из упомянутых выше карбоксил-защитных групп, в частности, сложный C_1-4 -алкиловый или бензиловый эфир, например, сложный метиловый, этиловый или т-бутиловый эфир. Реакция (9a) с (9b) является реакцией метатезиса и осуществляется, как описано выше. Группу PG² удаляют, также следуя описанным выше процедурам. Когда PG¹ представляет собой сложный C_1-4 -алкиловый эфир, ее удаляют щелочным гидролизом, например, с NaOH или, предпочтительно, с LiOH, в водосодержащем растворителе, например, в смеси C_1-4-алканол/вода. Бензильную группу можно удалять с помощью каталитического гидрирования.

При альтернативном синтезе промежуточные продукты (2a) можно получать следующим образом:

Группу PG¹ выбирают так, чтобы она была способна удаляться селективно по отношению к PG ². PG² может представлять собой, например, сложные метиловые или этиловые эфиры, которые можно удалять при обработке гидроксидом щелочного металла в водной среде, в тех случаях, когда PG¹, например, представляет собой т-бутил или бензил. PG² может представлять собой сложные т-бутиловые эфиры, удаляемые в слабокислых условиях, или PG¹ может представлять собой сложные бензиловые эфиры, удаляемые с помощью сильной кислоты или путем каталитического гидрирования, в последних двух случаях PG¹, например, представляет собой сложный эфир бензойной кислоты, такой как сложный эфир 4-нитробензойной кислоты.

Сначала промежуточные продукты (10a) подвергают циклизации до сложных макроциклических эфиров (10b), затем с последних снимают защиту путем удаления группы PG¹ с получением соединения (10c), которое подвергают взаимодействию с промежуточными продуктами (4b), с последующим удалением карбоксил-защитной группы PG ². Циклизацию, снятие защиты PG¹ и PG² и сочетание с (4b) проводят так, как описано выше.

Группу R¹ можно вводить на любой стадии синтеза, либо в виде последней стадии, как описано выше, либо раньше, до образования макроцикла. На следующей схеме проиллюстрировано введение группы R¹, представляющей собой

На приведенной выше схеме PG² представляет собой группу, которая определена выше, и L ¹ представляет собой группу P3

в которой n и R³ определены выше, и, когда X представляет собой N, L¹ также может представлять собой азот-защитную группу (PG, которая определена выше), и, когда X представляет собой C, L¹ также может представлять собой группу -COOPG^2a, в которой группа PG^2a представляет собой карбоксил-защитную группу, подобную PG², но в которой PG^2a удаляется селективно по отношению к PG². В одном из вариантов осуществления изобретения PG^2a представляет собой т-бутил, а PG² представляет собой метил или этил.

Промежуточные продукты (11c) и (11d), в которых L¹ представляет собой группу (b), соответствующую промежуточным продуктам (1a), можно обрабатывать дополнительно, как указано выше.

Сочетание структурных элементов P1 и P2

Структурные элементы P1 и P2 соединяют друг с другом, применяя реакцию образования амида по описанным выше процедурам. Структурный элемент P1 может содержать карбоксил-защитную группу PG² (как в (12b)) или может быть уже соединен с группой P1' (как в (12c)). L² представляет собой N-защитную группу (PG) или группу (b), как указано выше. L³ представляет собой гидрокси, -OPG¹ или группу -L-R⁴, указанную выше. Когда на любой из следующих реакционных схем L³ представляет собой гидрокси, перед каждой реакционной стадией ее можно защищать в виде группы -OPG ¹ и, если необходимо, затем снова снимать защиту с образованием свободной гидрокси-функции. Подобно тому, как описано выше, гидрокси-функцию можно преобразовывать в группу -L-R⁴.

В процедуре, описанной на приведенной выше схеме, циклопропиламинокислоту (12b) или (12c) связывают с кислотной функцией (группой) структурного элемента P2 (12a) с образованием амидной связи, следуя описанным выше процедурам. Получают промежуточные продукты (12d) или (12e). Когда в последнем продукте L² представляет собой группу (b), полученные в результате продукты представляют собой последовательности P3-P2-P1, охватывающие некоторые из промежуточных продуктов (11c) или (11d) на предыдущей реакционной схеме. Удаление из соединения (12d) кислотозащитной группы в подходящих для применяемой защитной группы условиях, с последующим сочетанием с амином H₂ N-SO₂R⁶ (2b) или с HOR⁵ (2c), как описано выше, вновь дает промежуточные продукты (12e), в которых -COR¹ представляют собой амидные или сложноэфирные группы. Когда L² представляет собой N-защитную группу, ее можно удалять, получая при этом промежуточные продукты (5a) или (6a). В одном из вариантов осуществления изобретения PG в данной реакции представляет собой BOC-группу, и PG² представляет собой метил или этил. Кроме того, когда L³ представляет собой гидрокси, исходный материал (12a) представляет собой Boc-L-гидроксипролин. В конкретном варианте осуществления изобретения PG представляет собой BOC, PG² представляет собой метил или этил, и L³ представляет собой -L-R ⁴.

В одном из вариантов осуществления изобретения L² представляет собой группу (b), и указанные реакции включают в себя сочетание P1 с P2-P3, которое приводит к промежуточным продуктам (1a-1) или (1a), упомянутым выше. В другом варианте осуществления изобретения L² представляет N-защитную группу PG, которая указана выше, и реакция сочетания приводит к промежуточным продуктам (12d-1) или (12e-1), из которых группу PG можно удалять, применяя упомянутые выше условия реакции и получая при этом промежуточные продукты (12-f) или соответственно (12g), которые охватывают промежуточные продукты (5a) и (6a), которые указаны выше:

В одном из вариантов осуществления изобретения группа L³ на указанных выше схемах представляет собой группу -OPG¹, которую можно вводить в исходный материал (12a), в котором L³ представляет собой гидрокси. В таком случае группу PG¹ выбирают таким образом, чтобы ее можно было удалять селективно по отношению к группе L², представляющей собой PG.

Подобным образом структурные элементы P2, в которых X представляет собой C, который представляет собой циклопентановые или циклопентеновые производные, можно соединять со структурными элементами P1, как кратко изложено на следующей схеме, на которой R¹, R², L³, PG² и PG^2a представляют собой карбоксил-защитные группы. Группу PG ^2a обычно выбирают так, чтобы ее можно было удалять селективно по отношению к группе PG². Удаление группы PG ^2a из (13c) приводит к промежуточным продуктам (7a) или (8a), которые можно подвергать взаимодействию с (5b), как описано выше.

В одном из конкретных вариантов осуществления изобретения, где X представляет собой C, R² представляет собой H, и где X и атом углерода, несущий R², соединены одинарной связью (P2 представляет собой циклопентановый фрагмент), PG^2a и L³, взятые вместе, образуют связь, а структурный элемент P2 представлен формулой:

Бициклическая кислота (14a) подвергается взаимодействию с (12b) или (12c) подобно тому, как описано выше, с получением (14b) и (14c), соответственно, в которых кольцо лактона раскрывается, давая промежуточные продукты (14c) и (14e). Раскрытие кольца лактонов можно осуществлять, применяя процедуры гидролиза сложных эфиров, например, применяя основные условия, такие как гидроксид щелочного металла, например, NaOH, KOH и, в частности, LiOH.

Промежуточные продукты (14c) и (14e) можно обрабатывать дополнительно, как описано в дальнейшем.

Сочетание структурных элементов P3 и P2

Что касается структурных элементов P2, которые содержат пирролидиновый фрагмент, структурные элементы P3 и P2 или P3 и P2-P1 соединяют, применяя реакцию образования карбамата и следуя процедурам, описанным выше для сочетания (5a) с (5b). Общая процедура сочетания структурных элементов P2, содержащих пирролидиновый фрагмент, представлена на следующей реакционной схеме, на которой L³ представляет собой указанную выше группу, а L ⁴ представляет собой группу -O-PG², группу

В одном из вариантов осуществления изобретения L⁴ в (15a) представляет собой группу -OPG ²; группу PG² можно удалять и полученную в результате кислоту связывать с циклопропиламинокислотами (12a) или (12b), получая при этом промежуточные продукты (12d) или (12e), в которых L² представляет собой радикал (d) или (e).

Общая процедура сочетания элементов P3 с элементами P2 или с элементами P2-P1, в которых P2 представляет собой циклопентан или циклопентен, показана на следующей схеме.

В конкретном варианте осуществления L³ и L⁴, взятые вместе, могут образовывать лактоновый мостик, как в соединении (14a), и сочетание элемента P3 с элементом P2 осуществляется следующим образом:

Бициклический лактон (14a) подвергают взаимодействию с (5b) согласно реакции образования амида до амида (16c), в котором лактоновый мостик раскрывается с образованием (16d). Условия реакции образования амида и раскрытия лактона такие, как описано выше или в дальнейшем.

Промежуточное соединение (16d), в свою очередь, можно связывать с группой P1, как описано выше.

Реакции на приведенных выше схемах осуществляют, применяя такие же процедуры, которые описаны выше для реакций (5a), (7a) или (8a) с (5b) и, в частности, для описанных выше реакций, в которых L⁴ представляет собой группу (d) или (e), соответствующих описанным выше реакциям (5a), (7a) или (8a) с (5b).

Структурные элементы P1, P1', P2 и P3, применяемые при получении соединений формулы (I), можно получать, исходя из известных в данной области промежуточных продуктов. Ряд таких синтезов описан далее более подробно.

Отдельные структурные элементы можно сначала получать и затем связывать вместе или, альтернативно, можно связывать вместе предшественников структурных элементов и модифицировать их на более поздней стадии до требуемого молекулярного состава.

Функциональные группы в каждом из структурных элементов можно защищать, чтобы предотвратить побочные реакции.

Синтез структурных элементов P2

Структурные элементы P2 содержат либо пирролидиновый, циклопентановый, либо циклопентеновый фрагмент, замещенный группой -L-R⁴ .

Структурные элементы P2, содержащие пирролидиновый фрагмент, можно получать из имеющегося в продаже гидроксипролина.

Получение структурных элементов P2, которые содержат циклопентановое кольцо, можно осуществлять, как показано на схеме ниже.

Бициклическую кислоту (17b) можно получать, например, из 3,4-бис(метоксикарбонил)циклопентанона (17a), как описано в публикации Rosenquist и др., Acta Chem. Scand. 46 (1992) 1127-1129. Первая стадия этой процедуры предусматривает восстановление кетогруппы с помощью восстановителя типа борогидрида натрия в растворителе, таком как метанол, с последующим гидролизом сложных эфиров и заключительным замыканием цикла до бициклического лактона (17b) с помощью процедур образования лактона, в частности, с применением уксусного ангидрида в присутствии слабого основания, такого как пиридин. Затем можно защитить функциональные группы карбоновой кислоты в (17b), вводя подходящую карбоксил-защитную группу, такую как группа PG², которая представляет собой указанную выше группу, тем самым обеспечивая получение сложного бициклического эфира (17c). Группа PG², в частности, под воздействием кислоты является лабильной группой, такой как т-бутильная группа, и вводится, например, путем обработки изобутеном в присутствии кислоты Льюиса или ди-трет -бутилдикарбонатом в присутствии основания, такого как третичный амин типа диметиламинопиридина или триэтиламина в растворителе типа дихлорметана. Раскрытие кольца лактона (17c) с помощью описанных выше условий реакции, в частности, с помощью гидроксида лития, приводит к кислоте (17d), которую можно дополнительно применять в реакциях сочетания со структурными элементами P1. Свободную кислоту (17d) также можно защищать, предпочтительно с помощью кислотозащитной группы PG^2a, которую можно удалять селективно по отношению к группе PG², а гидрокси-функцию можно преобразовывать до группы -OPG¹ или до группы -L-R⁴, применяя реагенты и условия реакции, описанные выше для реакций (4а) с (4b)-(4f) или для получения конечных продуктов или промежуточных соединений, в которых L представляет собой непосредственную связь, описанную выше. Продукты, получаемые при удалении группы PG², представляют собой промежуточные соединения (17g) и (17i), которые соответствуют промежуточным соединениям (13а) или (16а), указанным выше.

Промежуточные продукты с определенной стереохимией можно получать путем разделения промежуточных продуктов в приведенной выше последовательности реакций. Например, (17b) можно разделять, следуя известным в данной области процедурам, например, с помощью образования активной формы соли с оптически активным основанием или с помощью хиральной хроматографии, и полученные в результате стереоизомеры можно дополнительно обрабатывать, как описано выше. Группы OH и COOH в (17d) находятся в цис-положении. Транс-аналоги можно получать путем изменения стереохимии у атома углерода, несущего OH-группу (функцию), с помощью специфических реагентов в реакциях введения групп OPG¹ или -L-R⁴ , которые меняют стереохимию, например, в таких реакциях, как реакция Мицунобу.

В одном из вариантов осуществления изобретения промежуточные продукты (17d) связывают с элементами P1 (12b) или (12c) с помощью реакций сочетания, которые соответствуют реакциям сочетания (13a) или (16a) с аналогичными элементами P1, применяя аналогичные условия. Последующее введение заместителя -L-R⁴, как описано выше, с последующим удалением кислотозащитной группы PG² приводит к промежуточным продуктам (8a-1), которые представляют собой подкласс промежуточных продуктов (7a) или часть промежуточных продуктов (16a). Продукты реакции после удаления PG² можно дополнительно связывать со структурным элементом P3. В одном из вариантов осуществления изобретения PG² в (17d) представляет собой т-бутил, который можно удалять в кислотных условиях, например, с помощью трифторуксусной кислоты.

Ненасыщенный структурный элемент P2, то есть циклопентеновое кольцо, можно получать, как проиллюстрировано ниже на схеме.

С помощью реакции бромирования-элиминирования 3,4-бис(метоксикарбонил)циклопентанона (17a), которая описана в публикации Dolby и др., J. Org. Chem. 36 (1971) 1277-1285, с последующим восстановлением функциональной кетогруппы с помощью восстановителя типа борогидрида натрия, получают циклопентенол (19a). С помощью избирательного гидролиза сложного эфира, например, применяя гидроксид лития в растворителе типа смеси диоксана и воды, получают сложный моноэфир гидрокси-замещенного циклопентенола (19b).

Ненасыщенный структурный элемент P2, в котором R² может также отличаться от водорода, можно получать, как показано ниже на схеме.

Окисление имеющегося в продаже 3-метил-3-бутен-1-ола (20a), в частности, с помощью окислителя типа хлорхромата пиридиния, приводит к (20b), который преобразуют до соответствующего сложного метилового эфира, например, путем обработки ацетилхлоридом в метаноле, с последующей реакцией бромирования бромом, получая при этом сложный -бромэфир (20c). Последний можно затем конденсировать со сложным алкениловым эфиром (20e), полученным из (20d) с помощью реакции образования сложного эфира. Сложный эфир (20e) предпочтительно представляет собой сложный т-бутиловый эфир, который можно получать из соответствующей кислоты (20d), имеющейся в продаже, например, путем обработки ди-трет-бутилдикарбонатом в присутствии основания типа диметиламинопиридина. Промежуточный продукт (20e) обрабатывают основанием, таким как литийдиизопропиламид, в растворителе типа тетрагидрофурана, и подвергают взаимодействию с (20c), получая при этом сложный алкениловый диэфир (20f). Циклизацией (20f) с помощью реакции метатезиса олефинов, осуществляемой как описано выше, получают циклопентеновое производное (20g). Для получения эпоксида (20h) можно осуществлять стереоизбирательное эпоксидирование (20g), применяя способ асимметрического эпоксидирования по Якобсену. И наконец, реакция раскрытия эпоксида в основных условиях, например, при добавлении основания, в частности, DBN (1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ена), приводит к спирту (20i). Необязательно, двойную связь в промежуточном продукте (20i) можно восстанавливать, например, с помощью каталитического гидрирования, применяя катализатор типа палладия на углероде и получая при этом соответствующее циклопентановое соединение. Сложный т -бутиловый эфир можно удалять с получением соответствующей кислоты, которую затем связывают со структурным элементом P1.

Группу -L-R⁴ можно вводить в пирролидиновые, циклопентановые или циклопентеновые кольца на любой удобной стадии синтеза соединений по настоящему изобретению. Один из подходов заключается в том, что сначала в упомянутые кольца вводят группу -L-R⁴ и затем добавляют другие требуемые структурные элементы, то есть P1 (необязательно с концевой частью P1') и P3, с последующим образованием макроцикла. Другой подход заключается в сочетании структурных элементов P2, не содержащих заместитель - L-R⁴, с каждым из P1 и P3, и добавлении группы -L-R ⁴ либо до, либо после образования макроцикла. В последней процедуре фрагменты P2 содержат гидрокси-группу, которую можно защищать с помощью гидрокси-защитной группы PG¹.

Группы -L-R⁴ можно вводить в структурные элементы P2 с помощью преобразования гидрокси-замещенных промежуточных продуктов (21a) до (21b) и взаимодействия последних с промежуточными продуктами (4b)-(4f), как описано выше для синтеза (I), исходящего из (4a). Такие реакции представлены ниже на схемах, на которых L² имеет указанные выше значения, а L⁵ и L^5a независимо друг от друга представляют собой гидрокси или карбоксил-защитную группу -ОPG² или -ОPG ^2a, или L⁵ также может представлять собой группу Р1, такую как указанная выше группа (d) или (е), или L^5a также может представлять собой группу Р3, такую как указанная выше группа (b). Группы PG² и PG^2a имеют указанные выше значения. Когда группы L⁵ и L^5a представляют собой PG² или PG^2a, их выбирают так, чтобы каждую группу можно было удалять селективно по отношению к другой. Например, одна из групп L⁵ и L^5a может представлять собой метильную или этильную группу, а другая - бензильную или т-бутильную группу.

В одном из вариантов осуществления изобретения в соединении (21a) L² представляет собой PG, и L⁵ представляет собой -OPG², или в соединении (21d) L^5a представляет собой OPG², и L⁵ представляет собой -OPG², и группы PG² удаляют, как описано выше.

В еще одном варианте осуществления изобретения группа L² представляет собой BOC, L ⁵ представляет собой гидрокси, и исходный материал (21a) представляет собой имеющийся в продаже BOC-гидроксипролин или любую другую его стереоизомерную форму, например, BOC-L-гидроксипролин, в частности, транс-изомер последнего. Когда L⁵ в соединении (21b) представляет собой карбоксил-защитную группу, ее можно удалять, следуя описанным выше процедурам, с получением (21с). В еще одном варианте осуществления изобретения PG в соединении (21b-1) представляет собой Boc, и PG² представляет собой низший сложный алкиловый эфир, в частности, сложный метиловый или этиловый эфир. Гидролиз последнего сложного эфира до кислоты можно осуществлять с помощью стандартных процедур, например, проводя кислотный гидролиз с помощью хлористоводородной кислоты в метаноле или проводя гидролиз с помощью гидроксида щелочного металла, такого как NaOH, в частности, с помощью LiOH. В другом варианте осуществления изобретения гидрокси-замещенные циклопентановые или циклопентеновые аналоги (21d) преобразуют до (21е), которые, когда L⁵ и L^5a представляют собой -ОPG ² или -ОPG^2a, можно преобразовывать до соответствующих кислот (21f) путем удаления группы PG². Удаление PG ^2a из (21е-1) приводит к аналогичным промежуточным продуктам.

Промежуточные продукты (4b), которые представляют собой производные изохинолина, можно получать, применяя известные в данной области процедуры. Например, в патенте США 2005/0143316 описаны разнообразные способы синтеза изохинолинов в виде промежуточных продуктов R⁴-ОH или R⁴-LG. Методика синтеза таких изохинолинов описана в публикации N. Briet и др., Tetrahedron , 2002, 5761 и приведена ниже, где R^4a, R^4b и R^4b' являются заместителями на изохинолиновом фрагменте, имеющими значения, указанные здесь для заместителей на группе R⁴.

Производные коричной кислоты (22b) преобразовывают до 1-хлоризохинолинов по трехстадийному способу. Полученные хлоризохинолины (22e) можно затем связывать с описанными здесь производными гидроксипирролидина, гидроксициклопентана или гидроксициклопентена. На первой стадии карбоксильные группы коричных кислот (22b) активируют, например, обработкой C _1-6-алкилхлорформиатом (в частности, метил- или этилхлорформиатом) в присутствии основания. Полученные смешанные ангидриды затем обрабатывают азидом натрия, получая при этом ацилазиды (22c). Для образования ацилазидов из карбоновых кислот пригодны некоторые другие способы, например, карбоновую кислоту можно обрабатывать дифенилфосфорилазидом (DPPA) в апротонном растворителе, таком как метиленхлорид, в присутствии основания. На следующей стадии ацилазиды (22c) преобразуют в соответствующие изохинолоны (22d), в частности, путем нагревания ацилазидов в растворителе с высокой температурой кипения, таком как простой дифениловый эфир. Исходные коричные кислоты (22d) имеются в продаже или их можно получать из соответствующих бензальдегидов (22a) путем непосредственной конденсации с малоновыми кислотами или их производными, или используя реакцию Виттига. Промежуточные изохинолоны (22d) можно преобразовать в соответствующие 1-хлоризохинолины обработкой галогенирующим агентом, таким как оксихлорид фосфора.

Группы R⁴, которые представляют собой изохинолины, также можно получать, следуя процедурам, описанным в публикации K. Hirao, R. Tsuchiya, Y. Yano, H. Tsue, Heterocycles 42(1) 1996, 415-422.

Альтернативным способом синтеза изохинолиновой кольцевой системы является процедура Померанца-Фриче. Такой способ начинается с превращения производного бензальдегида (23a) в функционализированный имин (23b), который затем преобразуют в изохинолиновую кольцевую систему при обработке кислотой при повышенной температуре. Такой способ, в частности, применим для получения изохинолиновых промежуточных продуктов, которые замещены в положении C8, обозначенном звездочкой. Промежуточные изохинолины (23c) можно преобразовывать до соответствующих 1-хлорхинолинов (23e) по двухстадийному способу. Первая стадия включает в себя образование N-оксида изохинолина (23d) путем обработки изохинолина (23c) пероксидом, таким как мета -хлорнадбензойная кислота в подходящем растворителе, таком как дихлорметан. Промежуточное соединение (23d) преобразуют до соответствующего 1-хлоризохинолина при обработке галогенирующим агентом, таким как оксихлорид фосфора.

Еще один способ синтеза изохинолиновой кольцевой системы показан на схеме ниже.

В данном способе производное орто -алкилбензамида (24a) в анионной форме получают при обработке сильным основанием, таким как трет-бутиллитий в растворителе, таком как ТГФ, и затем конденсируют с производным нитрила, получая при этом изохинолин (24b). Последний можно преобразовывать в соответствующий 1-хлоризохинолин с помощью описанных выше способов. R' и R" в соединении (24a) представляют собой алкильные группы, в частности, C_1-4-алкильные группы, например, метил или этил.

На следующей схеме показан дополнительный способ синтеза изохинолинов.

Промежуточное соединение (24a) депротонируют, применяя сильное основание, как описано выше. R' и R" имеют указанные выше значения. Полученный промежуточный анион конденсируют со сложным эфиром (25a), получая при этом промежуточный кетон (25b). В следующей реакции последний промежуточный продукт (25b) подвергают взаимодействию с аммиаком или солью аммония, например, ацетатом аммония при повышенной температуре, что приводит к образованию изохинолона (24b).

В приведенном выше синтезе можно применять ряд карбоновых кислот с общей структурой (25a). Такие кислоты либо имеются в продаже, либо их можно получать с помощью процедур, известных в данной области. Пример получения производных 2-(замещенного)аминокарбоксиаминотиазола (25a-1), следуя процедуре, описанной в публикации Berdikhina и др., Chem. Heterocycl. Compd. (Engl. Transl.) (1991), 427-433, показан на следующей реакционной схеме, которая иллюстрирует получение 2-карбокси-4-изопропилтиазола (25с-1):

Этилтиооксамат (26a) подвергают взаимодействию с -бромкетоном (26b) с образованием сложного эфира тиазолилкарбоновой кислоты (26c), который подвергается гидролизу до соответствующей кислоты (25a-1). Сложный этиловый эфир в таких промежуточных продуктах можно заменять другими карбоксил-защитными группами PG², как указано выше. На приведенной выше схеме R ^4c имеет указанные выше значения, и, в частности, R ^4c представляет собой C_1-4-алкил, более конкретно, изопропил.

Бромкетон (26b) можно получать из 3-метилбутан-2-она (MIK) с помощью силилирующего агента (такого как TMSCl) в присутствии подходящего основания (в частности, LiHMDS) и брома.

Синтез дополнительных карбоновых кислот (25a), в частности, замещенных аминотиазолкарбоновых кислот (25a-2), проиллюстрирован ниже:

Тиомочевину (27c) с различными заместителями R^4а, которые, в частности, представляют собой C _1-6-алкил, можно образовывать путем взаимодействия подходящего амина (27a) с трет-бутилизотиоцианатом в присутствии основания типа диизопропилэтиламина в растворителе типа дихлорметана с последующим удалением трет-бутильной группы в кислотных условиях. При последующей конденсации производного тиомочевины (27c) с 3-бромпировиноградной кислотой получают тиазолкарбоновую кислоту (25a-2).

Еще один дополнительный способ получения изохинолинов проиллюстрирован на следующей реакционной схеме.

На первой стадии данного способа производное орто-алкиларилимина (28a) подвергают обработке в условиях депротонирования (например, втор-бутиллитий, ТГФ) и полученный анион конденсируют с производным активированной карбоновой кислоты, таким как амид Вайнреба (28b). Полученный кетоимин (28c) преобразуют в изохинолин (28d) путем конденсации с ацетатом аммония при повышенных температурах. Полученные при этом изохинолины можно преобразовывать до соответствующих 1-хлоризохинолинов с помощью описанных выше способов.

Описанные здесь изохинолины, либо как таковые, либо включенные в гидроксипирролидиновые, гидроксициклопентановые или гидроксициклопентановые фрагменты соединений формулы (I) или любых из упомянутых здесь промежуточных продуктов, могут быть дополнительно функционализированы. Пример такой функционализации проиллюстрирован ниже.

На приведенной выше схеме показано превращение 1-хлор-6-фторизохинолина в соответствующий 1-хлор-6-C _1-6-алкоксиизохинолиновый фрагмент (29b) при обработке соединения (29a) алкоголятом натрия или калия в растворителе из спирта, из которого получен алкоголят. L⁶ на приведенной выше схеме представляет собой галоген или группу

R на приведенной выше схеме представляет собой C_1-6-алкил, и LG представляет собой удаляемую группу. В одном из вариантов осуществления LG представляет собой фтор. L⁷ и L⁸ представляют собой различные заместители, которые могут быть присоединены в указанных положениях фрагмента P2, в частности, группы, такие как OL⁵ или L⁸, могут представлять собой группу P1, и L⁷ может представлять собой группу P3, или L⁷ и L ⁸, взятые вместе, могут образовывать остаток макроциклической кольцевой системы соединений формулы (I).

На следующей схеме приведен пример модификации изохинолинов с помощью реакций Сузуки. Такие сочетания можно использовать для функционализации изохинолина в каждом из положений кольцевой системы при условии, что упомянутое кольцо подходящим образом активировано или функционализировано, например, с помощью хлора.

Указанная последовательность начинается с 1-хлоризохинолина (30a), который при обработке пероксидом, таким как мета-хлорнадбензойная кислота, преобразуют до соответствующего N-оксида (30b). Последний промежуточный продукт преобразуют до соответствующего 1,3-дихлоризохинолина (30c) при обработке галогенирующим агентом, например, оксихлоридом фосфора. Промежуточный продукт (30c) можно связывать с промежуточным продуктом (30d), в котором L⁶ представляет собой группу PG, когда X представляет собой N, или L⁶ представляет собой группу -COOPG², когда X представляет собой C, применяя описанные здесь способы для введения -O-R⁴ -групп и получая при этом промежуточный продукт (30e). Промежуточный продукт (30e) дериватизируют, применяя реакцию сочетания по Сузуки с арилбороновой кислотой в присутствии палладиевого катализатора и основания в растворителе, таком как ТГФ, толуол или диполярный апротонный растворитель, такой как ДМФА, получая при этом промежуточный C3-арилизохинолин (30f). В таких способах сочетания также можно использовать гетероарилбороновые кислоты для получения C3-гетероарилизохинолинов.

Реакции сочетания по Сузуки изохинолиновых систем с арильными или гетероарильными группами также можно использовать на более поздней стадии синтеза при получении соединений формулы (I). Изохинолиновые кольцевые системы также можно функционализировать, используя другие катализируемые палладием реакции, такие как реакции сочетания Хека, Соногаширы или Стилле, как проиллюстрировано, например, в патенте США 2005/1043316.

Соединения по настоящему изобретению или промежуточные продукты, содержащие структурный элемент P2, или сами структурные элементы P2, в которых гетероциклическая группа R⁴ присоединяется через посредство кольцевого атома азота непосредственно к пирролидиновым или циклопентан/циклопентеновым кольцам, то есть L представляет собой непосредственную связь, в одном из вариантов осуществления изобретения можно получать с помощью реакции замещения, в которой подходящая удаляемая группа LG на пирролидиновом или циклопентан/циклопентеновом кольце замещается требуемой группой R⁴, в частности, азотсодержащей циклической группой. Примеры последних включают в себя тетразольные, триазольные, имидазольные и пиррольные группы. В одной из процедур гидрокси-функцию на пирролидиновых или циклопентан/циклопентеновых фрагментах, таких как в промежуточных продуктах (4a), (6d), (8c), (10c) или (17e), подвергают взаимодействию с реагентом, вводящим удаляемую группу, с таким как галогенирующий агент, например, фосфорилхлорид или т.п., или с алкил- или арилсульфонилхлоридом, например, с тозил-, мезил, брозил-, трифлилхлоридом. Образованный таким образом промежуточный продукт затем подвергают взаимодействию с гетероциклом, содержащим кольцевой атом азота, замещенный водородом (то есть N-H). В другой процедуре объединяют и подвергают циклизации структурные элементы P1, P2 и P3 или структурные элементы P1 и P2, в которых структурный элемент P2 содержит пирролидиновый или циклопентан/циклопентеновый фрагмент, замещенный гидрокси, до предшественников соединений формулы (I), в которых гидрокси-группу преобразуют в удаляемую группу и подвергают взаимодействию с N-содержащим гетероциклом, подобно тому, как описано выше.

Альтернативно группу R⁴ можно вводить с помощью реакции Мицунобу, при которой гидрокси-группу пирролидинового или циклопентан/циклопентенового кольца подвергают взаимодействию с атомом азота гетероциклической группы R⁴.

Соединения формулы (I) в которых L представляет собой непосредственную связь, и R⁴ представляет собой кольцевую систему, связанную с пирролидиновым или циклопентан/циклопентеновым фрагментом через посредство атома углерода, можно получать путем создания кольца, исходя из аналогичных упомянутых выше промежуточных гидрокси-продуктов. Опять же, это можно осуществлять либо на стадии создания структурных элементов, либо после объединения и циклизации структурных элементов. Например, гидрокси-функцию можно преобразовывать в удаляемую группу, которая, в свою очередь, замещается цианогруппой. Такую цианогруппу, в свою очередь, можно дополнительно преобразовывать в требуемые гетероциклы. Например, соединения, в которых производное тетразола присоединяется через атом углерода тетразольного кольца, можно получать путем создания тетразольного фрагмента непосредственно на предшественнике пирролидинового или циклопентан/циклопентенового кольца. Этого можно достичь, например, путем преобразования гидрокси-группы предшественника азотсодержащего кольца в цианогруппу с последующим взаимодействием с азидным реагентом типа азида натрия. Производные триазола также можно создавать непосредственно на предшественнике азотсодержащего кольца, например, путем преобразования гидрокси-группы предшественника азотсодержащего кольца в азидную группу с последующей реакцией циклоприсоединения 3+2 полученного азида с подходящим алкиновым производным.

Структурно отличающиеся тетразолы для применения в описанном выше замещении или реакциях Мицунобу можно получать путем взаимодействия различных нитрильных соединений, либо имеющихся в продаже, либо легко синтезируемых, с азидом натрия. Производные триазола можно получать путем взаимодействия соединения алкина с триметилсилилазидом. Применимые соединения алкинов либо имеются в продаже, либо их можно получать, например, согласно реакции Соногаширы, то есть реакции первичного алкина, арилгалогенида и триэтиламина в присутствии PdCl₂(PPh) ₃ и CuI, как описано, например, в публикации A. Elangovan, Y.-H. Wang, T.-I. Ho, Org. Lett, 2003, 5, 1841-1844. Гетероциклический заместитель, когда он присоединен к структурному элементу P2, также можно модифицировать либо до, либо после сочетания структурного элемента P2 с другими структурными элементами.

Дополнительные альтернативы для получения соединений или промежуточных продуктов, в которых L представляет собой связь, а R⁴ представляет собой необязательно замещенный гетероцикл, можно найти, например, в заявке WO 2004/072243.

Синтез структурных элементов P1

Циклопропанаминокислота, применяемая для получения фрагмента P1, имеется в продаже или ее можно получать, применяя известные в данной области процедуры.

В частности, сложный аминовинилциклопропилэтиловый эфир (12b) можно получать согласно процедуре, описанной в заявке WO 00/09543, или процедуре, проиллюстрированной на следующей схеме, на которой PG² представляет собой указанную выше карбоксил-защитную группу:

Обработкой имеющегося в продаже или легко получаемого имина (31а) 1,4-дигалогенбутеном в присутствии основания получают соединение (31b), которое после гидролиза приводит к циклопропиламинокислоте (12b), содержащей аллильный заместитель в син-положении по отношению ккарбоксильной группе. Разделение смеси энантиомеров (12b) приводит к (12b-1). Разделение осуществляют с помощью известных в данной области процедур, таких как ферментативное разделение; кристаллизация с хиральной кислотой; или получение химических производных; или с помощью хиральной колоночной хроматографии. Промежуточные продукты (12b) или (12b-l) можно связывать с подходящими производными пролина, как описано выше.

Структурные элементы P1 для получения соединений общей формулы (I), в которых R ¹ представляет собой -OR⁵ или -NH-SO₂ R⁶, можно получать путем взаимодействия аминокислот (32a) с подходящим спиртом или амином, соответственно, в стандартных условиях, предназначенных для образования сложного эфира или амида. Циклопропиламинокислоты (32a) получают путем введения N-защитной группы PG, удаления PG² и преобразования аминокислот (32a) до амидов (12c-1) или сложных эфиров (12c-2), которые являются подгруппами промежуточных продуктов (12c), как кратко изложено на следующей реакционной схеме, на которой PG представляет собой указанную выше группу.

Реакция (32a) с амином (2b) является процедурой образования амида и может осуществляться согласно описанной выше процедуре. Данная реакция приводит к промежуточным продуктам (32b), из которых аминозащитная группа удаляется стандартными способами, такими как описанные выше способы. Такое удаление, в свою очередь, приводит к требуемому промежуточному продукту (12c-1). Исходные материалы (32a) можно получать из вышеупомянутых промежуточных продуктов (12b) с помощью первоначального введения N-защитной группы PG и последующего удаления группы PG² .

В одном из вариантов осуществления изобретения реакцию (32a) с (2b) осуществляют путем обработки аминокислоты конденсирующим агентом, например, N,N'-карбонилдиимидазолом (CDI) или т.п. в растворителе типа ТГФ с последующим взаимодействием с (2b) в присутствии основания, такого как 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU). Альтернативно аминокислоту можно обрабатывать с помощью (2b) в присутствии основания типа диизопропилэтиламина с последующей обработкой конденсирующим агентом, таким как гексафторфосфат бензотриазол-1-илокси-трис-пирролидинoфосфония (имеется в продаже под маркой PyBOP^®), для введения сульфонамидной группы.

Промежуточные продукты (12c-1), в свою очередь, можно связывать с подходящими пролиновыми, циклопентановыми или циклопентеновыми производными, как описано выше.

Синтез фрагментов P1'

Фрагменты -R¹ (также обозначаемые как фрагменты P1' ) можно получать с помощью известных в данной области процедур или как показано ниже.

Промежуточные продукты формулы (2b) можно получать с помощью двухстадийного способа, применяя в качестве исходного материала хлорсульфонилизоцианат (33a). Упомянутый изоцианат (33a) можно подвергать гидролизу до соответствующего хлорсульфамоилхлорида (33b) при обработке водой в подходящем растворителе, таком как DMA, ДМФА, 1-метил-2-пирролидинон, дихлорметан, хлороформ, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, глим и диглим, и спирты, такие как метанол, этанол или трет -бутанoл. Сульфамоилхлорид (6b) при обработке подходящим амином (6c) в присутствии основания обеспечивает требуемое сульфамидное производное (2b).

Соединения формулы (2b) можно также получать из сульфамида в присутствии подходящего растворителя. Получение сульфамидных фрагментов (2b) также иллюстрируется в следующих публикациях:

- E.Cohen, B.Klarberg; J.Am.Chem.Soc, 1962, 84, 1994.

- G. Weiss, G.Schulze, Liebigs Ann.Chem., 1969, 729, 40.

- R.Graf, Chem. Ber., 1959, 92, 509.

- J.A. Kloek, K.L. Leschinsky, J.Org.Chem., 1976, 41, 4028.

- R.E. Olson, T.M. Sielecki и др.; J.Med.Chem., 1999; 42, 1178.

- R.P.Dickinson, K.N.Dack и др.; J.Med.Chem., 1997; 40, 3442.

- M.J. Tozer, I.M. Buck и др., Bioorg.Med.Chem.Leff., 1999, 9, 3103.

- G. Dewynter и др.; Tetrahedron, 1993, 49, 65.

- заявка WO-02/53557 (Actelion Pharmaceuticals Ltd.).

Cульфамидное производное связывают с циклопропиламинокислотой, такой как (32a), как описано выше.

Альтернативно, сульфамидную группу можно вводить на более поздней стадии синтеза, например, на последней стадии. В таком случае аминокислоту с незащищенной аминогруппой (функцией) и защищенной кислотной группой (функцией) связывают с кислотной функцией структурного элемент P2, применяя условия для образования амидной связи, как описано выше. Удаление кислотозащитной группы в подходящих условиях для применяемой защитной группы с последующим сочетанием сульфамида, как описано выше, приводит к промежуточным продуктам, таким как (12e-1), (13c) и (14d).

Синтез структурных элементов P3

Структурные элементы P3 имеются в продаже или их можно получать согласно методикам, известным специалисту в данной области. Одна из таких методик показана ниже на схеме, и в ней применяются моноацилированные амины, такие как трифторацетамид или Boc-защищенный амин.

На приведенной выше схеме R вместе с группой CO образует N-защитную группу, в частности, R представляет собой т-бутокси, трифторметил; значения R³ и n определены выше, и LG представляет собой удаляемую группу, в частности, галоген, например, хлор или бром.

Моноацилированные амины (34a) обрабатывают сильным основанием, таким как гидрид натрия, и затем подвергают взаимодействию с LG-C_5-8-алкенильным реагентом (34b), в частности, с галоген-C_5-8-алкенилом для образования соответствующих защищенных аминов (34c). Снятие защиты с (34c) обеспечивает получение (5b), которые являются структурными элементами P3. Снятие защиты будет зависеть от функциональной группы R таким образом, что, если R представляет собой т-бутокси, снятие защиты с соответствующих Boc-защищенных аминов можно осуществлять при обработке кислотой, например, трифторуксусной кислотой. Альтернативно, когда R представляет собой, например, трифторметил, удаление группы R осуществляют с помощью основания, например, гидроксида натрия.

На следующей схеме иллюстрируется еще один способ получения структурного элемента P3, а именно синтез первичных C_5-8-алкениламинов по Габриэлю, который можно осуществлять с помощью обработки фталимида (35a) основанием, таким как NaOH или KOH, и с помощью (34b), который указан выше, с последующим гидролизом промежуточного N-алкенилимида до образования первичного C_5-8-алкениламина (5b-1).

На приведенной выше схеме n имеет указанное выше значение.

Соединения формулы (I) можно преобразовывать друг в друга, следуя известным в данной области реакциям трансформации функциональных групп. Например, аминогруппы можно N-алкилировать, нитрогруппы - восстанавливать до аминогрупп, атом галогена можно заменять атомом другого галогена.

Соединения формулы (I) можно преобразовывать до соответствующих N-оксидных форм, следуя известным в данной области процедурам преобразования трехвалентного азота в его N-оксидную форму. Упомянутую реакцию N-окисления обычно можно осуществлять путем взаимодействия исходного материала формулы (I) с подходящим органическим или неорганическим пероксидом. Подходящие неорганические пероксиды включают в себя, например, пероксид водорода, пероксиды щелочных или щелочноземельных металлов, например, пероксид натрия, пероксид калия; подходящие органические пероксиды могут включать в себя пероксикислоты (надкислоты), такие как, например, бензолкарбопероксикислота или галоген-замещенная бензолкарбопероксикислота, например, 3-хлорбензолкарбопероксикислота, пероксоалкановые кислоты, например, пероксоуксусная (надуксусная) кислота, алкилгидропероксиды, например, трет-бутилгидропероксид. Подходящими растворителями являются, например, вода, низшие спирты, например, этанол и т.п., углеводороды, например, толуол, кетоны, например, 2-бутанон, галогенированные углеводороды, например, дихлорметан, и смеси таких растворителей.

Стереохимически чистые изомерные формы соединений формулы (I) можно получать, применяя известные в данной области процедуры. Диастереомеры можно разделять физическими способами, такими как избирательная кристаллизация, и хроматографическими способами, например, противоточным распределением, жидкостной хроматографией и т.п.

Соединения формулы (I) можно получать в виде рацемических смесей энантиомеров, которые можно отделять друг от друга, следуя известным в данной области процедурам разделения. Рацемические соединения формулы (I), которые являются достаточно основными или кислотными, можно преобразовывать в соответствующие диастереомерные формы солей путем взаимодействия с подходящей хиральной кислотой или хиральным основанием, соответственно. Упомянутые диастереомерные формы солей затем разделяют, например, с помощью избирательной или дробной кристаллизации и выделяют из них энантиомеры с помощью щелочи или кислоты. Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) предусматривает жидкостную хроматографию, в частности, жидкостную хроматографию с применением хиральной неподвижной фазы. Упомянутые стереохимически чистые изомерные формы также можно получать из соответствующих стереохимически чистых изомерных форм подходящих исходных материалов, при условии, что осуществляется стереоспецифическая реакция. Если требуется определенный стереоизомер, предпочтительно, упомянутое соединение можно синтезировать с помощью стереоспецифических способов получения. В таких способах можно преимущественно использовать энантиомерно чистые исходные материалы.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), которое здесь указано, или соединения любой из подгрупп соединений формулы (I), которые здесь указаны, и фармацевтически приемлемый носитель. Терапевтически эффективное количество в данном контексте означает количество, достаточное для профилактического воздействия на вирусную инфекцию, для стабилизации или уменьшения вирусной инфекции и, в частности, вирусной HCV-инфекции у инфицированных субъектов или субъектов, подвергающихся риску быть инфицированными. В еще одном дополнительном аспекте изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции, которая здесь указана, который включает в себя непосредственное смешивание фармацевтически приемлемого носителя с терапевтически эффективным количеством соединения формулы (I), которое здесь указано, или соединения любой из подгрупп соединений формулы (I), которые здесь указаны.

Следовательно, с целью введения соединения по настоящему изобретению или любую их подгруппу можно получать в различных фармацевтических формах. В качестве подходящих композиций здесь можно сослаться на все композиции, обычно используемые для систематического введения лекарственных средств. Для получения фармацевтических композиций по данному изобретению эффективное количество конкретного соединения, необязательно в форме аддитивной соли или комплекса с металлом, в качестве активного ингредиента объединяют для получения непосредственной смеси с фармацевтически приемлемым носителем, где носитель может принимать большое разнообразие форм в зависимости от формы препарата, требуемой для введения. Такие фармацевтические композиции требуются в виде стандартной лекарственной формы, подходящей, в частности, для введения перорально, ректально, подкожно или путем парентеральной инъекции. Например, при получении композиций в лекарственной форме для перорального применения можно использовать любую из обычных фармацевтических сред, такую как, например, воду, гликоли, масла, спирты и т.п., в случае жидких препаратов для перорального применения, таких как суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, смазки, связующие вещества, дезинтегрирующие агенты и т.п., в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Благодаря удобству их введения таблетки и капсулы являются наиболее предпочтительными стандартными лекарственными формами для перорального применения, в случае которых, безусловно, используются твердые фармацевтические носители. В композициях для парентерального применения носитель обычно будет содержать стерильную воду, по меньшей мере, в значительной степени, хотя могут быть включены другие ингредиенты, например, для облегчения растворимости. Например, можно получать растворы для инъекций, в которых носитель содержит физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Также можно получать суспензии для инъекций, в случае которых можно использовать подходящие жидкие носители, суспендирующие агенты и т.п. Также включены препараты в твердой форме, которые предназначены для превращения в препараты в форме жидкости незадолго до применения. В композициях, подходящих для подкожного введения, носитель необязательно содержит вещество, способствующее проникновению внутрь, и/или подходящий смачивающий реагент, необязательно объединенный с подходящими добавками любой природы в незначительных пропорциях, которые не оказывают значительного отрицательного воздействия на кожу.

Соединения по настоящему изобретению также можно вводить с помощью пероральной ингаляции или инсуффляции с помощью способов и препаратов, используемых в данной области для введения таким путем. Таким образом, в общем случае соединения по настоящему изобретению можно вводить в легкие в форме раствора, суспензии или сухого порошка, раствор является предпочтительным. Для введения настоящих соединений подходит любая система, разработанная для доставки растворов, суспензий или сухих порошков с помощью пероральной ингаляции или инсуффляции.

Таким образом, настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, адаптированной для введения путем ингаляции или инсуффляции через рот и содержащей соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель. Соединения по настоящему изобретению предпочтительно вводятся с помощью ингаляции раствора в виде распыленных или аэролизованных доз.

Особенно предпочтительно получать вышеупомянутые фармацевтические композиции в стандартной лекарственной форме для облегчения введения и равномерности дозировки. Применяемый здесь термин «стандартная лекарственная форма» относится к физически дискретным элементам, подходящим в качестве однократных дозировок; каждый элемент содержит заданное количество активного ингредиента, рассчитанное для получения требуемого терапевтического эффекта, совместно с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких стандартных лекарственных форм являются таблетки (включая таблетки с насечкой или таблетки с покрытием), капсулы, пилюли, суппозитории, пакетики с порошком, облатки, растворы или суспензии для инъекции и т.п., и их сегрегированные множества.

Соединения формулы (I) проявляют антивирусные свойства. Вирусные инфекции и ассоциированные с ними заболевания, излечиваемые с помощью соединений и способов по настоящему изобретению, включают в себя инфекции, провоцируемые HCV и другими патогенными флавивирусами, такими как вирус желтой лихорадки, вирус лихорадки Денге (типы 1-4), вирус энцефалита Сент-Луис, вирус японского энцефалита, вирус энцефалита долины Муррея, вирус лихорадки Западного Нила и вирус Кунджин. Заболевания, ассоциированные с HCV, включают в себя прогрессирующий фиброз печени, воспаление и некроз, приводящие к циррозу печени, заболеванию печени в конечной стадии и HCC; и заболевания, ассоциированные с другими патогенными флавивирусами, включают в себя желтую лихорадку, лихорадку денге, геморрагическую лихорадку и энцефалит. Кроме того, ряд соединений по настоящему изобретению проявляют активность в отношении мутировавших штаммов HCV. Кроме того, многие из соединений по настоящему изобретению обладают благоприятным фармакокинетическим профилем и свойствами, привлекательными с точки зрения биодоступности, включая приемлемый период полувыведения, AUC (площадь под кривой), пиковые значения и отсутствие неблагоприятных эффектов, таких как недостаточно быстрая реакция и ретенция в тканях.

Антивирусную активность соединений формулы (I) в отношении HCV in vitro испытывали на клеточной системе репликации HCV, основанной на публикации Lohmann и др., (1999) Science, 285:110-113, с дополнительными модификациями, описанными в публикации Krieger и др., (2001) Journal of Virology, 75:4614-4624, которая дополнительно представлена в разделе «примеры». Данная модель, хотя и не является полной моделью HCV-инфекции, широко распространена в качестве наиболее надежной и эффективной модели автономной репликации РНК HCV среди существующих. Соединения, проявляющие антивирусную активность в отношении HCV в этой клеточной модели, рассматриваются в качестве соединений-кандидатов при дальнейшем развитии средств для лечения HCV-инфекций у млекопитающих. Следует принимать во внимание, что важно проводить различие между соединениями, которые специфически препятствуют проявлению функций HCV, и соединениями, которые вызывают цитотоксические или цитостатические эффекты в модели подавления репликации РНК репликона HCV и, как следствие, вызывают уменьшение концентрации РНК HCV или концентрации сцепленного репортерного фермента. Известны исследования в области оценки клеточной цитотоксичности, например, на основе активности митохондриальных ферментов с помощью флуорогенных редокс-красителей, таких как резазурин. Кроме того, существуют защитные клеточные экраны для оценки неселективного ингибирования активности сцепленного репортерного гена, такого как люцифераза светляка. Подходящие типы клеток могут быть наделены стабильной трансфекцией с помощью репортерного люциферазного гена, экспрессия которого зависит от конститутивно активного генного промотора, и такие клетки могут быть использованы в качестве защитных экранов для элиминации неселективных ингибиторов.

Благодаря своим антивирусным свойствам, в частности, антивирусным свойствам в отношении HCV, соединения формулы (I) или любая их подгруппа, их пролекарства, N-оксиды, аддитивные соли, четвертичные амины, комплексы с металлами и стереохимически изомерные формы применимы для лечения индивидуумов, подвергшихся действию вирусной инфекции, в частности, HCV-инфекции, и для профилактики таких инфекций. В общем случае соединения по настоящему изобретению можно применять для лечения теплокровных животных, инфицированных вирусами, в частности, флавивирусами, такими как HCV.

Следовательно, соединения по настоящему изобретению или любую их подгруппу можно применять в качестве лекарственных средств. Упомянутое применение в качестве лекарственного средства или способ лечения включает в себя системное введение субъектам, инфицированным вирусом, или субъектам, подверженным вирусным инфекциям, количество, эффективное для борьбы с состояниями, ассоциированными с вирусной инфекцией, в частности, с HCV-инфекцией.

Настоящее изобретение также относится к применению настоящих соединений или любой их подгруппы для производства лекарственного средства для лечения или профилактики вирусных инфекций, в частности, HCV-инфекции.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения теплокровного животного, инфицированного вирусом или подвергающегося риску инфицирования вирусом, в частности, вирусом HCV; упомянутый способ включает в себя введение эффективного количества антивирусного соединения формулы (I), которое здесь указано, или соединения любой из подгрупп соединений формулы (I), которые здесь указаны.

При комбинированной терапии в качестве лекарственного средства также можно применять комбинацию ранее известного антивирусного в отношении HCV соединения, такого как, например, интерферон- (IFN- ), пегилированный интерферон- и/или рибавирин, и соединения формулы (I). Термин «комбинированная терапия» относится к продукту, содержащему в обязательном порядке (a) соединение формулы (I) и (b) необязательно, другое антивирусное в отношении HCV соединение, в виде комбинированного препарата для одновременного, отдельного или последовательного применения при лечении HCV-инфекций, в частности, при лечении инфекций, вызванных HCV.

Антивирусные в отношении HCV соединения охватывают средства, выбранные из ингибитора полимеразы HCV, ингибитора протеазы HCV, ингибитора другого объекта в жизненном цикле HCV, и иммуномодулирующее средство, антивирусное средство и их комбинации.

Ингибиторы полимеразы HCV включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, NM283 (валопицитабин), R803, JTK-109, JTK-003, HCV-371, HCV-086, HCV-796 и R-1479.

Ингибиторы протеаз HCV (NS2-NS3-ингибиторы и NS3-NS4A-ингибиторы) включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, соединения по заявке WO02/18369 (см., например, строки 9-22 на стр. 273, и от строки 4 на стр. 274 до строки 11 на стр. 276,); BILN-2061, VX-950, GS-9132 (ACH-806), SCH-503034 и SCH-6. Дополнительные средства, которые можно применять, представляют собой средства, описанные в заявках WO98/17679, WO00/056331 (Vertex); WO 98/22496 (Roche); WO 99/07734 (Boehringer Ingelheim), WO 2005/073216, WO 2005073195 (Medivir) и структурно подобные средства.

Ингибиторы других объектов в жизненном цикле HCV включают в себя NS3-геликазу; ингибиторы металлопротеазы; ингибиторы антисмысловых олигонуклеотидов, такие как ISIS-14803, AVI-4065 и т.п.; малые интерферирующие РНК (миРНК), такие как SIRPLEX-140-N и т.п.; кодируемую вектором короткую шпильку РНК (РНК-шпилька); ДНК-ферменты; HCV-специфические рибозимы, такие как гептазим, RPI.13919 и т.п.; ингибиторы входа, такие как HepeX-C, HuMax-HepC и т.п.; ингибиторы -глюкозидазы, такие как целгосивир, UT-231B и т.п.; KPE-02003002 и BIVN 401.

Иммуномодулирующие средства включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, соединения природных и рекомбинантных изоформ интерферона, включая -интерферон, -интерферон, -интерферон, -интерферон и т.п., такие как Intron А^® , Roferon-A^®, Canferon-A300^®, Advaferon^®, Infergen^®, Humoferon ^®, Sumiferon MP^®, Alfaferone^® , IFN-beta^®, Feron^® и т.п.; соединения интерферона, дериватизированные (пегилированные) полиэтиленгликолем, такие как PEG интерферон- -2a (Pegasys^®), PEG интерферон- -2b (PEG-Intron^®), пегилированный IFN- -con1 и т.п.; препараты пролонгированного действия и производные соединений интерферона, такие как -альбуферон - интерферон, конденсированный с альбумином, и т.п.; соединения, которые стимулируют синтез интерферона в клетках, такие как резиквимод и т.п.; интерлейкины; соединения, которые усиливают развитие ответа хелперных T-клеток 1-типа, такие как SCV-07 и т.п.; TOLL-подобные агонисты рецепторов, такие как CpG-10101 (актилон), изаторибин и т.п.; тимозин -1; ANA-245; ANA-246; гистаминдигидрохлорид; тетрахлордекаоксид пропагермания; амплиген; IMP-321; KRN-7000; антитела, такие как сивасир, XTL-6865 и т.п.; профилактические и терапевтические вакцины, такие как InnoVac C, HCV E1E2/MF59 и т.п.

Другие антивирусные средства включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, рибавирин, амантадин, вирамидин, нитазоксанид; телбивудин; NOV-205; тaрибавирин; ингибиторы входа во внутреннюю область рибосом; вирусные ингибиторы широкого спектра, такие как ингибиторы IMPDH (например, соединения, описанные в патентах США № № 5807876, 6498178, 6344465, 6054472, в заявках WO97/40028, WO98/40381, WO00/56331, микофеноловая кислота и ее производные, включая, но не ограничиваясь перечисленным, VX-950, препарат Мerimepodib (VX-497), VX-148 и/или VX-944); или комбинации любых средств из указанных выше.

Таким образом, для борьбы с HCV-инфекциями или для их лечения соединения формулы (I) можно совместно вводить в сочетании, например, с интерфероном- (IFN- ), пегилированным интерфероном- и/или рибавирином, а также терапевтическими средствами на основе антител, нацеленных против HCV-эпитопов, малыми интерферирующими РНК (миРНК), рибозимами, ДНК-ферментами, антисмысловой РНК, антагонистами небольших молекул, например, NS3-протеазы, NS3-геликазы и NS5B-полимеразы.

Соответственно, настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или любой из его подгрупп, которые указаны выше, для производства лекарственного средства, применимого для ингибирования активности HCV у млекопитающего, инфицированного вирусами HCV, когда упомянутое лекарственное средство применяется для комбинированной терапии; упомянутая комбинированная терапия предпочтительно включает в себя соединение формулы (I) и другое соединение-ингибитор HCV, например, (пегилированный) IFN- и/или рибавирин.

В еще одном аспекте получают комбинации соединения формулы (I), которое здесь указано, и соединения, направленного против ВИЧ. Последние предпочтительно представляют собой те ингибиторы ВИЧ, которые обладают положительным действием на метаболизм лекарственного средства и/или фармакокинетику, которая улучшает биодоступность. Примером такого ингибитора ВИЧ является ритонавир.

В связи с этим в настоящем изобретении дополнительно обеспечивается комбинация, содержащая (a) ингибитор NS3/4a-протеазы HCV формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль; и (b) ритонавир или его фармацевтически приемлемую соль.

Соединение ритонавир и его фармацевтически приемлемые соли и способы их получения описаны в заявке WO94/14436. О предпочтительных лекарственных формах ритонавира см. патент США № 6037157 и цитируемые в нем документы: патенты США № № 5484801, 08/402690 и заявки WO95/07696 и WO95/09614. Ритонавир имеет следующую формулу:

В дополнительном варианте осуществления изобретения комбинация, содержащая (a) ингибитор NS3/4a-протеазы HCV формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, и (b) ритонавир или его фармацевтически приемлемую соль, дополнительно содержит дополнительное соединение против HCV, выбранное из описанных здесь соединений.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагается способ получения описанной здесь комбинации, включающий в себя стадию объединения ингибитора NS3/4a-протеазы HCV формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и ритонавира или его фармацевтически приемлемой соли. В альтернативном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается способ, при котором комбинация содержит один или несколько дополнительных средств, которые здесь описаны.

Комбинации по настоящему изобретению можно применять в качестве лекарственных средств. Упомянутое применение в качестве лекарственного средства или способ лечения включает в себя систематическое введение субъектам, инфицированным HCV, количества, эффективного для борьбы с состояниями, ассоциированными с HCV и другими патогенными флави- и пестивирусами. Следовательно, комбинации по настоящему изобретению можно применять для производства лекарственного средства, применимого для лечения, предупреждения или борьбы с инфекцией или заболеванием, ассоциированным с HCV-инфекцией у млекопитающего, в частности, для лечения состояний, ассоциированных с HCV и другими патогенными флави- и пестивирусами.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию по любому из описанных здесь вариантов осуществления и фармацевтически приемлемый наполнитель. В частности, в настоящем изобретении предлагается фармацевтическая композиция, содержащая (a) терапевтически эффективное количество ингибитора NS3/4a-протеазы HCV формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, (b) терапевтически эффективное количество ритонавира или его фармацевтически приемлемой соли и (c) фармацевтически приемлемый наполнитель. Фармацевтическая композиция, кроме того, необязательно содержит дополнительное средство, выбранное из ингибитора полимеразы HCV, ингибитора протеазы HCV, ингибитора другого объекта в жизненном цикле HCV и иммуномодулирующего средства, антивирусного средства и их комбинаций.

Композиции можно получать в подходящих фармацевтических лекарственных формах, таких как описанные выше лекарственные формы. Каждый из активных ингредиентов можно получать отдельно и препараты можно вводить совместно или в виде одного препарата, содержащего оба ингредиента, и, если необходимо, можно применять дополнительные активные ингредиенты.

Подразумевается, что применяемый здесь термин "композиция" охватывает продукт, содержащий специфические ингредиенты, а также любой продукт, который получается в результате, прямо или косвенно, из комбинации специфических ингредиентов.

В одном из вариантов осуществления изобретения описанные здесь комбинации также можно получать в виде комбинированного препарата для одновременного, отдельного или последовательного применения в ВИЧ-терапии. В таком случае соединение общей формулы (I) или любой из его подгрупп входит в состав фармацевтической композиции, содержащей другие фармацевтически приемлемые наполнители, а ритонавир входит в состав отдельной фармацевтической композиции, содержащей другие фармацевтически приемлемые наполнители. Удобно, когда две такие отдельные фармацевтические композиции могут представлять собой часть набора для одновременного, отдельного или последовательного применения.

Таким образом, отдельные компоненты комбинации по настоящему изобретению в течение курса терапии можно вводить отдельно, в разное время или одновременно в виде разделенных на части или единых комбинированных форм. Следовательно, следует понимать, что настоящее изобретение включает в себя все такие схемы одновременного или альтернативного лечения, и термин «введение» должен интерпретироваться соответственно. При предпочтительном варианте осуществления изобретения отдельные лекарственные формы вводятся приблизительно одновременно.

В одном из вариантов осуществления изобретения комбинация по настоящему изобретению содержит количество ритонавира или его фармацевтически приемлемой соли, которое является достаточным, чтобы клинически улучшить биодоступность ингибитора NS3/4a-протеазы HCV формулы (I) по сравнению с биодоступностью в том случае, когда упомянутый ингибитор NS3/4a-протеазы HCV формулы (I) вводится в одиночку.

В другом варианте осуществления изобретения комбинация по настоящему изобретению содержит количество ритонавира или его фармацевтически приемлемой соли, которое является достаточным для увеличения, по меньшей мере, одной из фармакокинетических переменных ингибитора NS3/4a-протеазы HCV формулы (I), выбранных из t_1/2, C_min, C_mаx, C_ss , AUC при 12 часах или AUC при 24 часах, по сравнению с упомянутыми значениями, по меньшей мере, одной фармакокинетической переменной в случае, когда ингибитор NS3/4a-протеазы HCV формулы (I) вводится в одиночку.

Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к способу улучшения биодоступности ингибитора NS3/4a-протеазы HCV, включающему в себя введение субъекту, нуждающемуся в таком улучшении, указанной выше комбинации, содержащей терапевтически эффективное количество каждого из компонентов упомянутой комбинации.

При дополнительном варианте осуществления изобретение относится к применению ритонавира или его фармацевтически приемлемой соли в качестве улучшающей добавки, по меньшей мере, для одной из фармакокинетических переменных ингибитора NS3/4a-протеазы HCV формулы (I), выбранных из t_1/2, C_min , C_mаx, C_ss, AUC при 12 часах или AUC при 24 часах; при условии, что упомянутое применение не осуществляется на практике в отношении организма человека или животного.

Применяемый здесь термин «индивидуальный» относится к животному, предпочтительно к млекопитающему, наиболее предпочтительно к человеку, который является объектом лечения, наблюдения или эксперимента.

Биодоступность определяется как доля вводимой дозы, достигающая большого круга кровообращения; t_1/2 представляет собой период полувыведения или время, необходимое для того, чтобы концентрация в плазме понизилась до половины ее исходного значения. C_ss представляет собой концентрацию в стационарном состоянии, то есть концентрацию, при которой скорость ввода лекарственного средства равна скорости его удаления. C_min определяется как самая низкая (минимальная) концентрация, измеренная в течение интервала между приемами лекарственного средства. C_max представляет собой самую высокую (максимальную) концентрацию, измеренную в течение интервала между приемами лекарственного средства. AUC определяется как площадь под кривой зависимости «концентрация в плазме-время» для определенного периода времени.

Комбинации по настоящему изобретению можно вводить человеку согласно схемам приема, определенным для каждого компонента, содержащегося в упомянутых комбинациях. Компоненты, содержащиеся в упомянутых комбинациях, можно вводить вместе или отдельно. Ингибиторы NS3/4a-протеазы формулы (I) или любой их подгруппы и ритонавир, его фармацевтически приемлемая соль или его сложный эфир могут иметь уровни дозировки в диапазоне от 0,02 до 5,0 граммов в день.

Когда ингибитор NS3/4a-протеазы HCV формулы (I) и ритонавир вводятся в комбинации, подходящее весовое отношение ингибитора NS3/4a-протеазы HCV формулы (I) к ритонавиру находится в диапазоне от приблизительно 40:1 до приблизительно 1:15, или от приблизительно 30:1 до приблизительно 1:15, или от приблизительно 15:1 до приблизительно 1:15, обычно от приблизительно 10:1 до приблизительно 1:10 и, более конкретно, от приблизительно 8:1 до приблизительно 1:8. Также применимы весовые отношения ингибиторов NS3/4a-протеазы HCV формулы (I) к ритонавиру, находящиеся в диапазоне от приблизительно 6:1 до приблизительно 1:6 или от приблизительно 4:1 до приблизительно 1:4, или от приблизительно 3:1 до приблизительно 1:3, или от приблизительно 2:1 до приблизительно 1:2, или от приблизительно 1,5:1 до приблизительно 1:1,5. В одном из аспектов количество по массе ингибиторов NS3/4a-протеазы HCV формулы (I) равно или больше, чем количество по массе ритонавира, при котором подходящее весовое отношение ингибитора NS3/4a-протеазы HCV формулы (I) к ритонавиру находится в диапазоне от приблизительно 1:1 до приблизительно 15:1, обычно от приблизительно 1:1 до приблизительно 10:1 и, более конкретно, от приблизительно 1:1 до приблизительно 8:1. Также применимы весовые отношения ингибитора NS3/4a-протеазы HCV формулы (I) к ритонавиру, находящиеся в диапазоне от приблизительно 1:1 до приблизительно 6:1, или от приблизительно 1:1 до приблизительно 5:1, или от приблизительно 1:1 до приблизительно 4:1, или от приблизительно 3:2 до приблизительно 3:1, или от приблизительно 1:1 до приблизительно 2:1 или от приблизительно 1:1 до приблизительно 1,5:1.

Применяемый здесь термин «терапевтически эффективное количество» означает такое количество активного соединения или компонента или фармацевтического средства, которое вызывает биологический или лечебный ответ в тканях, системе, у животного или человека, который в свете настоящего изобретения является желательным для исследователя, ветеринарного врача, лечащего врача или другого практикующего врача и который включает в себя частичное снятие симптомов заболевания, подвергаемого лечению. Поскольку настоящее изобретение относится к комбинациям, содержащим два или более средств, «терапевтически эффективное количество» представляет собой такое количество взятых вместе средств, при котором суммарный эффект вызывает требуемый биологический или лечебный ответ. Например, терапевтически эффективное количество композиции, содержащей (a) соединение формулы (I) и (b) ритонавир, может представлять собой количество взятых вместе соединения формулы (I) и ритонавира, обладающее суммарным эффектом, который терапевтически эффективен.

В общем случае предполагается, что эффективное суточное количество антивирусного средства может составлять от 0,01 мг/кг до 500 мг/кг массы тела, более предпочтительно - от 0,1 мг/кг до 50 мг/кг массы тела. Возможно, что подходящим будет введение требуемой дозы в виде одной, двух, трех, четырех или более субдоз с подходящими интервалами на протяжении дня. Упомянутые субдозы можно получать в виде стандартных лекарственных форм, например, содержащих от 1 до 1000 мг и, в частности, от 5 до 200 мг активного ингредиента на стандартную лекарственную форму.

Точная дозировка и частота введения зависят от конкретно применяемого соединения формулы (I), конкретного состояния, подвергаемого лечению, тяжести состояния, подвергаемого лечению, возраста, веса, пола, степени нарушения и общего физического состояния конкретного пациента, а также от другого лекарственного лечения, принимаемого индивидуально, как хорошо известно специалисту в данной области. Кроме того, очевидно, что упомянутое эффективное суточное количество можно уменьшать или повышать в зависимости от реакции подвергаемого лечению субъекта и/или в зависимости от оценки врача, прописывающего соединения по настоящему изобретению. Следовательно, упомянутые выше диапазоны эффективных суточных количеств носят только рекомендательный характер.

Согласно одному из вариантов осуществления изобретения ингибитор NS3/4a-протеазы HCV формулы (I) и ритонавир можно вводить совместно один или два раза в день, предпочтительно перорально, при этом количество соединений формулы (I) на дозу составляет от приблизительно 1 до приблизительно 2500 мг, а количество ритонавира на дозу составляет от приблизительно 1 до приблизительно 2500 мг. В другом варианте осуществления изобретения количества на дозу при совместном введении один или два раза в сутки составляют от приблизительно 50 до приблизительно 1500 мг соединения формулы (I) и от приблизительно 50 до приблизительно 1500 мг ритонавира. В еще одном варианте осуществления изобретения количества на дозу при совместном введении один или два раза в сутки составляют от приблизительно 100 до приблизительно 1000 мг соединения формулы (I) и от приблизительно 100 до приблизительно 800 мг ритонавира. В еще одном варианте осуществления изобретения количества на дозу при совместном введении один или два раза в сутки составляют от приблизительно 150 до приблизительно 800 мг соединения формулы (I) и от приблизительно 100 до приблизительно 600 мг ритонавира. В еще одном варианте осуществления изобретения количества на дозу при совместном введении один или два раза в сутки составляют от приблизительно 200 до приблизительно 600 мг соединения формулы (I) и от приблизительно 100 до приблизительно 400 мг ритонавира. В еще одном варианте осуществления изобретения количества на дозу при совместном введении один или два раза в сутки составляют от приблизительно 200 до приблизительно 600 мг соединения формулы (I) и от приблизительно 20 до приблизительно 300 мг ритонавира. В еще одном варианте осуществления изобретения количества на дозу при совместном введении один или два раза в сутки составляют от приблизительно 100 до приблизительно 400 мг соединения формулы (I) и от приблизительно 40 до приблизительно 100 мг ритонавира.

Типичные комбинации соединение формулы (I) (мг)/ритонавир (мг) при дозировке один или два раза в сутки включают в себя 50/100, 100/100, 150/100, 200/100, 250/100, 300/100, 350/100, 400/100, 450/100, 50/133, 100/133, 150/133, 200/133, 250/133, 300/133, 50/150, 100/150, 150/150, 200/150, 250/150, 50/200, 100/200, 150/200, 200/200, 250/200, 300/200, 50/300, 80/300, 150/300, 200/300, 250/300, 300/300, 200/600, 400/600, 600/600, 800/600, 1000/600, 200/666, 400/666, 600/666, 800/666, 1000/666, 1200/666, 200/800, 400/800, 600/800, 800/800, 1000/800, 1200/800, 200/1200, 400/1200, 600/1200, 800/1200, 1000/1200 и 1200/1200. Другие типичные комбинации соединение формулы (I) (мг)/ритонавир (мг) при дозировке один или два раза в сутки включают в себя 1200/400, 800/400, 600/400, 400/200, 600/200, 600/100, 500/100, 400/50, 300/50 и 200/50.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения предлагается изделие промышленного производства, содержащее композицию, эффективную для лечения HCV-инфекции или для ингибирования NS3-протеазы HCV, и упаковочный материал, содержащий этикетку, на которой указано, что композицию можно применять для лечения инфекции, вызванной вирусом гепатита C; в котором композиция содержит соединение формулы (I) или любой его подгруппы, или описанную здесь комбинацию.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к набору или контейнеру, содержащему соединение формулы (I) или любой его подгруппы, или комбинацию, согласно изобретению объединяющую ингибитор NS3/4a-протеазы HCV формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и ритонавир или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эффективном для применения в качестве стандарта или реагента в тесте или испытании по определению способности потенциальных фармацевтических препаратов ингибировать NS3/4a-протеазу HCV, рост HCV или то и другое. Такой аспект изобретения может найти применении в фармацевтических исследовательских программах.

Соединения и комбинации по настоящему изобретению можно применять в высокопроизводительных анализах целевых анализируемых образцов, таких как анализы по измерению эффективности упомянутой комбинации для лечения HCV.

Примеры

Следующие примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения и при этом не ограничивают его.

Пример 1: Получение N-[18-[2-(4-изопропилтиазол-2-ил)-7-метоксихинолин-4-ил]-2,15-диоксо-3,14,16-триазатрицикло[14.3.0.0 ^4,6]нонадец-7-ен-4-карбонил]-(N',N'-диметил)сульфамида (9)

Стадия A

Раствор 2-(4-изопропилтиазол-2-ил)-7-метоксихинолин-4-ола (1, 3,6 г) в оксихлориде фосфора (20 мл) нагревали при 100ºC в течение 40 мин (состав реакционной смеси контролировали с помощью ЖХ-МС-анализа). Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и избыток оксихлорида фосфора выпаривали. Оставшееся масло распределяли в насыщенном растворе бикарбоната натрия и экстрагировали простым эфиром (3×70 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния, концентрировали с помощью ротационного упаривания и пропускали через небольшой слой диоксида кремния (гексан), получая при этом 3,6 г (62%) требуемого продукта 2 в виде белого порошка.

Стадия B

При перемешивании к раствору Boc-гидроксипролина (2,6 г, 11,2 ммоль) в DMSO (80 мл) добавляли трет-бутилат калия (3,8 г, 3 экв.). После приблизительно 1 часа перемешивания добавляли 4-хлор-2-(4-изопропилтиазол-2-ил)-7-метоксихинолин (2, 3,6 г, 11,2 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь разбавляли водой (350 мл) и нейтрализовали 1Н HCl. Полученную суспензию экстрагировали этилацетатом (3×100 мл), промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния. При фильтровании и концентрировании с помощью ротационного упаривания после сушки в течение ночи в высоком вакууме получали 3,6 г (62%) требуемого продукта 3: очистка с помощью ВЭЖХ >95%, m/z = 514 (M+H)⁺.

Стадия C

Кислоту 3 (3,6 г, 7 ммоль) перемешивали с гидрохлоридом сложного метилового эфира 1-амино-2-винилциклопропанкарбоновой кислоты (1,47 г, 7,6 ммоль) и затем растворяли в ДМФА. Реакционную смесь продували аргоном, охлаждали на бане со льдом и добавляли DIPEA (1,5 мл) в виде одной порции. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 10-15 мин при 0ºC перед добавлением HATU (2,93 г, 7,7 ммоль) в виде одной порции при 0ºC в атмосфере аргона. После 40 мин при 0ºC (состав реакционной смеси контролировали с помощью ЖХ-МС-анализа) реакционную смесь концентрировали с помощью ротационного упаривания (не досуха), затем перемешивали с раствором насыщенного бикарбоната натрия и экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали с помощью ротационного упаривания. При очистке с помощью колоночной хроматографии на диоксиде кремния (DCM) и затем на силикагеле YMC (200 г, градиент гексан/EA от 3:2 до 2:3) получали 3,81 г (84%) требуемого продукта 4 в виде белого порошка.

Стадия D

Раствор 4 (3,81 г, 5,8 ммоль) в дихлорметане (30 мл) и трифторуксусной кислоты (30 мл) перемешивали при комнатной температуре приблизительно в течение 1,5 часов. Затем растворитель выпаривали, и остаток распределяли между насыщенным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и простым эфиром (3×100 мл). Эфирные слои объединяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали, получая при этом 3,13 г (98,3%) требуемого продукта 5: m/z=551 (M+H) ⁺.

Стадия E

К раствору 5 (1,4 г, 2,5 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляли гидрокарбонат натрия (1,0 г). Затем добавляли фосген (5 мл, 1,9 M в толуоле) при 0ºC в атмосфере аргона. Полученную суспензию перемешивали в течение 40 мин при комнатной температуре (контроль с помощью ЖХ-МС). Затем реакционную смесь фильтровали и промывали ТГФ (2×30 мл). Фильтрат концентрировали с помощью ротационного упаривания и повторно растворяли в дихлорметане (50 мл). Добавляли гидрокарбонат натрия (1.0 г) и N-метилгепт-6-ениламин (1,5 г, 13 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем фильтровали. При очистке с помощью хроматографии на силикагеле (простой эфир) получали 1,42 г (84%) требуемого продукта 6: m/z=690 (M+H)⁺.

Стадия F

Раствор 6 (1,42 г, 2 ммоль) в сухом дихлорэтане (900 мл, 0,0023 M раствор) барботировали аргоном в течение приблизительно 15 мин. Затем добавляли катализатор Ховейды-Граббса 1-го поколения (120 мг, 12 мол.%) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником при перемешивании с помощью медленного тока аргона в течение 16 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли акцептор (скавенджер) палладия MP-TMT (приблизительно 200 мг) и перемешивали. Спустя 2,5 часа акцептор (скавенджер) удаляли при фильтровании и промывали 50 мл дихлорметана. Полученный раствор концентрировали с помощью ротационного упаривания. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле YMC (100 г, EtOAc/гексан 1:1), получая при этом 806 мг (57%) требуемого продукта 7: m/z=662 (M+H)⁺.

Стадия G

К раствору макроциклического сложного эфира 7 (806 мг, 2,1 ммоль) в тетрагидрофуране (12 мл) и метаноле (6 мл) добавляли гидроксид лития (300 мг) в воде (6 мл). После нагревания в течение 1 часа при 50ºC с помощью упаривания объем уменьшали наполовину и добавляли воду (30 мл). При подкислении (pH=2) с последующей экстракцией хлороформом получали 760 мг требуемого продукта 8 в виде белого порошка: m/z=662 (M+H)⁺.

Стадия H

Раствор кислоты 8 (760 мг, 1,2 ммоль) и CDI (389 мг, 2,4 ммоль, 2 экв.) в сухом ТГФ (10 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов в атмосфере N₂. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры: такой раствор называется раствор A. Если требуется, присутствующее в растворе A азалактоновое производное необязательно можно выделить. В еще одной колбе к раствору N,N-диметилсульфамида (4,8 ммоль) в сухом ТГФ (10 мл) в атмосфере азота при 0ºC добавляли LiHMDS (1,0 M раствор в гексане, 4,8 ммоль). Полученной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение 1 часа: такой раствор называется раствор B. Затем раствор B добавляли к раствору A в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем растворитель выпаривали, и остаток распределяли между EtOAc и водой (pH доводили до 3,0 с помощью HCl). Сырой материал очищали с помощью колоночной хроматографии (EtOAc/петролейный эфир 1:1), затем растирали с водой, фильтровали и промывали водой, получая при этом указанный в заголовке продукт 9 в виде белого порошка, m/z=740(M+H) ⁺.

Пример 2: Получение N-[17-[2-(3-изопропилпиразол-1-ил)-7-метокси-8-метилхинолин-4-илокси]-13-метил-2,14-диоксо-3,13- диазатрицикло[13.3.0.0^4,6]октадец-7-ен-4-карбонил](диметиламино)сульфонамида (29)

Стадия 1: Синтез этил-4-гидрокси-7-метокси-8-метилхинолин-3-карбоксилата (11).

К 2-метил-м-анизидину (8,4 г, 61,2 ммоль) добавляли диэтилэтоксиметиленмалонат (17,2 г, 79,6 ммоль) (экзотермическая реакция). Затем добавляли простой диэтиловый эфир (100 мл) и перемешивали смесь в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривали, и остаток повторно растворяли в простом эфире (50 мл), фильтровали, промывали гептаном и сушили, получая при этом 12 г промежуточного продукта. Полученный промежуточный продукт порциями добавляли к простому дифениловому эфиру (50 мл), предварительно нагретому до 230ºC. Реакционную смесь последовательно нагревали до 250ºC в течение 1,5 часов, охлаждали до комнатной температуры и разбавляли гептаном (200 мл). Осадок отфильтровывали и последовательно промывали гептаном и простым эфиром, получая при этом 9,2 г (57,5%) требуемого продукта 11 в виде желтого порошка: m/z=262 (M+H) ⁺.

Стадия 2: Синтез 4-гидрокси-7-метокси-8-метилхинолина (12).

Суспензию этил-4-гидрокси-7-метокси-8-метилхинолин-3-карбоксилата (11, 9,2 г, 35,2 ммоль) в 5Н NaOH (150 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 часов (пока не получали прозрачный раствор). Затем раствор охлаждали до 0ºC и доводили pH до 2-3 концентрированной HCl. Твердый продукт отфильтровывали и последовательно промывали водой, ацетоном и простым эфиром. Полученный порошок небольшими порциями добавляли к простому дифениловому эфиру (40 мл), предварительно нагретому до 250ºC. Спустя 20 мин полученная суспензия становилась раствором (наблюдалось образование CO₂). После 1 часа при 250º коричневый раствор охлаждали до комнатной температуры и разбавляли гептаном (200 мл). Осадок отфильтровали и промывали гептаном и простым эфиром, получая при этом 6,4 г (96%) требуемого продукта 12 в виде желтого порошка: m/z=190 (M+H)⁺.

Стадия 3: Синтез 4-хлор-7-метокси-8-метилхинолина (13).

Раствор 4-гидрокси-7-метокси-8-метилхинолина (12, 6,4 г, 33,8 ммоль) в POCl₃ (17,2 г, 111,6 ммоль) нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа в атмосфере азота. Затем полученный раствор охлаждали до комнатной температуры и избыток POCl₃ выпаривали при пониженном давлении. Остаток распределяли между охлажденном на льду 1Н NaOH и AcOEt. Органический слой сушили (Na₂SO₄ ) и упаривали. Остаток очищали фильтрованием на силикагеле (AcOEt/CH ₂Cl₂/гептан, 4:4:2), получая при этом 6,5 г (92,5%) требуемого продукта 13 в виде желтых игольчатых кристаллов: m/z=208 (M+H)⁺.

Стадия 4: Синтез N-оксида 4-хлор-7-метокси-8-метилхинолина ( 14).

К раствору 4-хлор-7-метокси-8-метилхинолина (13, 15,2 г, 73,2 ммоль) в CHCl₃ (1 л) порциями в течение 3 часов добавляли метахлорнадбензойную кислоту (90,2 г, 366,0 ммоль). Затем раствор распределяли между охлажденном на льду 1Н NaOH и CH₂Cl₂ (8 последовательных экстракций). Органические слои объединяли, сушили (Na₂ SO₄) и упаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (градиент AcOEt/CH₂Cl₂, от 1:2 до 1:0), получая при этом 3,0 г (18,3%) указанного в заголовке продукта 14 в виде бледно-желтого порошка: m/z=224(M+H) ⁺.

Стадия 5: Синтез N-оксида 4-бензилокси-7-метокси-8-метилхинолина (62).

NaH (973 мг, 60% в минеральном масле, 24,3 ммоль) при 0ºC в инертной атмосфере добавляли к бензиловому спирту (2,96 мл, 28,6 ммоль) в ДМФА (10 мл). После 5 мин при 0ºC раствор нагревали до комнатной температуры. После 10 мин при комнатной температуре добавляли в виде одной порции N-оксид 4-хлор-7-метокси-8-метилхинолин (14, 3,2 г, 14,3 ммоль). Полученный черный раствор перемешивали при комнатной температуре в инертной атмосфере в течение еще 30 мин, затем выливали в воду со льдом и экстрагировали 4 раза AcOEt. Объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄) и упаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (градиент AcOEt/CH₂Cl₂, от 1:1 до 1:0, затем AcOEt/MeOH 9:1), получая при этом 2,5 г (59%) требуемого продукта 15 в виде желтого порошка: m/z=296 (M+H)⁺.

Стадия 6: Синтез 4-бензилокси-2-хлор-7-метокси-8-метилхинолина (16).

В инертной атмосфере при -78ºC к N-оксиду 4-бензилокси-7-метокси-8-метилхинолина ( 15, 2,5 г, 8,47 ммоль) добавляли POCl₃. Затем реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и нагревали при кипячении с обратным холодильником. Спустя 35 мин раствор охлаждали до комнатной температуры и избыток POCl ₃ выпаривали при пониженном давлении. Остаток распределяли между охлажденной льдом водой и AcOEt, сушили (Na₂ SO₄) и упаривали. Остаток растирали с простым эфиром, затем фильтровали и последовательно промывали небольшими порциями метанола и простого эфира, получая при этом 2,4 г (90,4%) требуемого продукта 16 в виде белого порошка: m/z=314 (M+H)⁺ .

Стадия 7: Синтез 4-гидрокси-2-(3-изопропилпиразол-1-ил)-7-метокси-8-метилхинолина (17).

Смесь 4-бензилокси-2-хлор-7-метокси-8-метилхинолина (16, 1,00 г, 3,19 ммоль) и 3-изопропилпиразола нагревали при 155ºC в течение 12 часов. Затем реакционную смесь распределяли между AcOEt и водой, сушили (Na₂SO₄) и упаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (AcOEt/CH₂Cl₂, 1:1), получая при этом 900 мг (95%) требуемого продукта 17 в виде желтоватого порошка: m/z=298 (M+H)⁺.

Стадия 8: Синтез N-(гекс-5-енил)-N-метилтрифторацетамида (18 ).

К раствору N-метилтрифторацетамида (25 г) в ДМФА (140 мл) при 0ºC медленно добавляли гидрид натрия (1,05 экв.). Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре в атмосфере азота. Затем по каплям добавляли раствор бромгексена (32,1 г) в ДМФА (25 мл) и смесь нагревали до 70ºC в течение 12 часов. Реакционную смесь выливали в воду (200 мл) и экстрагировали простым эфиром (4×50 мл), сушили (MgSO ₄), фильтровали и выпаривали, получая при этом 35 г требуемого продукта 18 в виде желтоватого масла, которое без дополнительной очистки применяли на следующей стадии.

Стадия 9: Синтез (гекс-5-енил)(метил)амина (19).

К раствору 18 (35 г) в метаноле (200 мл) по каплям добавляли раствор гидроксида калия (187,7 г) в воде (130 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Затем реакционную смесь выливали в воду (100 мл), экстрагировали простым эфиром (4×50 мл), сушили (MgSO ₄), фильтровали и простой эфир удаляли дистилляцией при атмосферном давлении. Полученное масло очищали дистилляцией в вакууме (при давлении 13 мм рт.ст., 50ºC), получая при этом 7,4 г (34%) указанного в заголовке продукта 19 в виде бесцветного масла: ¹H-ЯМР (CDCl₃): 5,8 (м, 1H), 5 (ддд, J=17,2 Гц, 3,5 Гц, 1,8 Гц, 1H), 4,95 (м, 1H), 2,5 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,43 (с, 3H), 2,08 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 1,4 (м, 4H), 1,3 (шир. с, 1H).

Стадия 10: Синтез промежуточного продукта 21 .

3-оксо-2-оксабицикло[2.2.1]гептан-5-карбоновую кислоту 20 (500 мг, 3,2 ммоль) в 4 мл ДМФА добавляли при 0ºC к HATU (1,34 г, 3,52 ммоль) и N-метилгекс-5-ениламину (435 мг, 3,84 ммоль) в ДМФА (3 мл) с последующим добавлением DIPEA. После перемешивания в течение 40 мин при 0ºC смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Затем выпаривали растворитель, остаток растворяли в EtOAc (70 мл) и промывали насыщенным раствором NaНCO₃ (10 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (2×25 мл). Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором NaCl (20 мл), сушили (Na₂ SO₄) и упаривали. При очистке с помощью флэш-хроматографии (EtOAc/петролейный эфир 2:1) получали 550 мг (68%) требуемого продукта 21 в виде бесцветного масла: m/z=252 (M+H) ⁺.

Стадия 11: Синтез промежуточного продукта 22.

К лактонамиду 21 при 0ºC добавляли раствор LiOH (105 мг в 4 мл воды). Спустя 1 час превращение завершалось (ВЭЖХ). Смесь подкисляли до pH 2-3 1Н HCl, экстрагировали AcOEt, сушили (MgSO₄), упаривали, несколько раз упаривали вместе с толуолом и сушили в высоком вакууме в течение ночи, получая при этом 520 мг (88%) требуемого продукта 22: m/z=270 (M+H)⁺.

Стадия 12: Синтез промежуточного продукта 24.

К промежуточному продукту 22 (8,14 г, 30,2 ммоль) добавляли гидрохлорид сложного этилового эфира 1-(амино)-2-(винил)циклопропанкарбоновой кислоты 23 (4,92 г, 31,7 ммоль) и HATU (12,6 г, 33,2 ммоль). Смесь охлаждали на бане со льдом в атмосфере аргона и затем последовательно добавляли ДМФА (100 мл) и DIPEA (12,5 мл, 11,5 ммоль). После 30 мин при 0ºC раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем реакционную смесь распределяли между EtOAc и водой, последовательно промывали 0,5Н раствором HCl (20 мл), насыщенным раствором NaCl (2×20 мл) и сушили (Na₂SO ₄). При очистке с помощью флэш-хроматографии (AcOEt/CН ₂Cl₂/петролейный эфир 1:1:1) получали 7,41 г (60%) требуемого продукта 24 в виде бесцветного масла: m/z=407 (M+H)⁺.

Стадия 13: Синтез промежуточного продукта 25.

К раствору промежуточного продукта 24 (552 мг, 1,4 ммоль), хинолина 17 (390 мг, 1,3 ммоль) и трифенилфосфина (583 мг, 2,2 ммоль) в сухом ТГФ (15 мл) в атмосфере азота при -20ºC добавляли DIAD (429 мг, 2,1 ммоль). После 2 часов при -20ºC реакцию гасили с помощью воды со льдом и экстрагировали простым эфиром. Органический слой последовательно промывали насыщенным раствором соли, сушили (Na ₂SO₄) и выпаривали. Сырой материал очищали с помощью флэш-хроматографии на колонке (AcOEt/CH₂Cl ₂, 1:9), получая при этом 670 мг (74%) требуемого продукта 25: m/z=686 (M+H)⁺.

Стадия 14: Синтез промежуточного продукта 26.

Раствор промежуточного продукта 25 (670 мг, 0,98 ммоль) и катализатора Ховейды-Граббса 1-го поколения (130 мг, 0,22 ммоль) в сухом и дегазированном 1,2-дихлорэтане (300 мл) нагревали при 80ºC в атмосфере азота в течение 36 часов. Затем растворитель выпаривали, и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (простой эфир), получая при этом требуемый продукт 26: m/z=658 (M+H)⁺.

Стадия 15: Синтез промежуточного продукта 27.

При перемешивании к раствору промежуточного продукта 26 (350 мг, 0,532 ммоль) в ТГФ (15 мл) и MeOH (15 мл) добавляли раствор LiOH (1,14 г, 26,6 ммоль) в воде (10 мл). Спустя 72 часа pH реакционной смеси доводили до 4 разбавленным раствором HCl. Полученный раствор распределяли между водой и AcOEt. Органический слой последовательно промывали насыщенным раствором соли, сушили (Na₂SO₄) и упаривали, получая при этом 335 мг (100%) требуемого соединения 27 : m/z=630 (M+H)⁺.

Стадия 16: Синтез N-[17-[2-(3-изопропилпиразол-1-ил)-7-метокси-8-метилхинолин-4-илокси]-13-метил-2,14-диоксо-3,13-диазатрицикло[13.3.0.0 ^4,6]октадец-7-ен-4-карбонил](диметиламино)сульфонамида (29).

Смесь промежуточного продукта 27 (181 мг, 0,29 ммоль) и CDI (117 мг, 0,72 ммоль) в сухом ТГФ (15 мл) нагревали при кипячении с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 50 мин. ЖХ/МС-анализ показывал один пик, соответствующий промежуточному продукту 28, который, если необходимо, можно выделить с помощью колоночной хроматографии или можно подвергнуть взаимодействию с соответствующим сульфонамидом в однореакторной реакции. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли диметиламиносульфонамид (98 мг, 0,79 ммоль). Затем добавляли DBU (141 мг, 0,92 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 55ºC. Спустя 12 часов растворитель выпаривали, и остаток распределяли между AcOEt и подкисленной водой (pH=4). Органический слой сушили (Na₂SO₄) и упаривали при пониженном давлении, получая при этом сырой материал, который очищали с помощью колоночной хроматографии (AcOEt/CH₂Cl ₂, 25:75), получая при этом 70 мг (33%) требуемого соединения 29 в виде белого порошка: m/z=736 (M+H)⁺.

¹H-ЯМР (CDCl₃): 1,20-1,50 (м, 10H), 1,60-1,75 (м, 1H), 1,79-1,91 (м, 2H), 1,92-2,03 (м, 1H), 2,19-2,48 (м, 3H), 2,52-2,63 (м, 5H), 2,89-2,96 (м, 7H), 3,03 (с, 3H), 3,04-3,14 (м, 1H), 3,35-3,42 (м, 2H), 3,97 (с, 3H), 4,60 (дт, J=13,2 Hz, J=2,2 Hz, 1H), 5,05 (т, J=10,4 Гц, 1H), 5,26-3,35 (м, 1H), 5,64-5,70 (м, 1H), 6,26 (с, 1H), 6,32 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,11-7,15 (м, 1H), 7,30 (с, 1H), 7,95 (д, J=9,1 Гц, 1H), 8,69 (д, J =2,5 Гц, 1H), 10,6 (шир. с, 1H).

Пример 3 : Получение N-[17-[2-(5-бром-2-фторфенил)-6,7-дигидро-5 H-циклопентапиримидин-4-илокси]-13-метил-2,14-диоксо-3,13-диазатрицикло[13.3.0.0 ^4,6]октадец-7-ен-4-карбонил](диметиламино)сульфонамида (30)

Указанное в заголовке соединение получали из 2-(5-бром-2-фторфенил)-4-гидрокси-6,7-дигидро-5H-циклопентапиримидина и промежуточного продукта 24, следуя процедуре (стадии 13-16), описанной для получения N-[17-[2-(3-изопропилпиразол-1-ил)-7-метокси-8-метилхинолин-4-илокси]-13-метил-2,14-диоксо-3,13-диазатрицикло[13.3.0.0 ^4,6]октадец-7-ен-4-карбонил](диметиламино)сульфонамида (29): m/z=748 (M+Н])⁺.

¹H-ЯМР (CDC1₃): 1,13-1,51 (м, 4H), 1,54-1,95 (м, 4H), 2,08-2,45 (м, 5H), 2,50-2,65 (м, 2H), 2,80-3,15 (м, 14H), 3,22-3,40 (м, 2H), 4,60 (т, J=12,4 Гц, 1H), 5,05 (т, J=9,9 Гц, 1H), 5,60-5,75 (м, 2H), 6,24 (с, 1H), 7,05 (т, J=9,5 Гц, 1H), 7,48-7,55 (м, 1H), 8,10-8,18 (м, 1H), 10,6 (шир. с, 1H).

Пример 4: Получение N-[17-[2-(4-изопропилтиазол-2-ил)-7-метоксихинолин-4-илокси]-13-метил-2,14-диоксо-3,13-диазатрицикло[13.3.0.0 ^4,6]октадец-7-ен-4-карбонил](диметиламино)сульфонамида (37)

Стадия 1: Синтез 2-(1-этоксикарбонил-2-винилциклопропилкарбамоил)-4-[2-(4-изопропилтиазол-2-ил)-7-метоксихинолин-4-илокси]-циклопентанкарбоновой кислоты (32).

Спирт 31 (249,3 мг, 0,678 ммоль), PPh₃ (464 мг, 1,77 ммоль) и тиазолхинолин 1 (310 мг, 1,0 ммоль) растворяли в ТГФ (13 мл) при охлаждении на бане со льдом. Затем добавляли по каплям DIAD (350 мкл, 1,77 ммоль). После 30 мин при 0ºC смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней, затем концентрировали в вакууме. При очистке с помощью флэш-хроматографии на колонке (диоксид кремния, EtOAc/гексан) получали 320 мг продукта Мицунобу. К полученному промежуточному продукту при комнатной температуре добавляли по каплям раствор триэтилсилана (142 мг, 1,22 ммоль) в CH₂ Cl₂ (25 мл) и TFA (25 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре, упаривали при пониженном давлении и дважды упаривали вместе с толуолом. При очистке с помощью флэш-хроматографии на колонке (CH₂Cl₂ /MeOH, 94:6) получали 290 мг (100%) указанного в заголовке продукта 32 в виде белого твердого вещества.

Стадия 2: Синтез сложного этилового эфира 1-({2-(гекс-5-енилметилкарбамоил)-4-[2-(4-изопропилтиазол-2-ил)-7-метоксихинолин-4-илокси]циклопентанкарбонил}амино)-2-винилциклопропанкарбоновой кислоты (33).

К раствору 2-(1-этоксикарбонил-2-винилциклопропилкарбамоил)-4-[2-(4-изопропилтиазол-2-ил)-7-метоксихинолин-4-илокси]циклопентанкарбоновой кислоты (32, 0,49 ммоль), соли N-метил-5-гексениламин ^.HCl (19, 112,8 мг, 0,75 ммоль) и HATU (277 мг, 0,73 ммоль) в ДМФА (3 мл) при 0ºC добавляли DIEA (0,40 мл, 2,3 ммоль). После 35 мин при 0ºC реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, затем концентрировали в вакууме. Остаток повторно растворяли в AcOEt (20 мл) и затем промывали насыщенным раствором NaHCO₃ (5 мл). Водный слой экстрагировали AcOEt (5 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором NaCl (5 мл), сушили (Na₂ SO₄) и выпаривали, получая при этом 660 мг сырого материала. При очистке с помощью флэш-хроматографии на колонке (50 г диоксида кремния; градиент: AcOEt/петролейный эфир, от 3:2 до 3:1) получали 287 мг (85%) указанного в заголовке продукта 33 в виде белого твердого вещества: m/z = 689 (M+H) ⁺.

Стадия 3: Синтез сложного этилового эфира 17-[2-(4-изопропилтиазол-2-ил)-7-метоксихинолин-4-илокси]-13-метил-2,14-диоксо-3,13-диазатрицикло[13.3.0.0 ^4,6]октадец-7-ен-4-карбоновой кислоты (34).

Сложный этиловый эфир 1-({2-(гекс-5-енилметилкарбамоил)-4-[2-(4-изопропилтиазол-2-ил)-7-метоксихинолин-4-илокси]циклопентанкарбонил}амино)-2-винилциклопропанкарбоновой кислоты (33, 280 мг) растворяли в DCE (280 мл) в приборе для кипячения с обратным холодильником. Систему последовательно вакуумировали и заполняли аргоном (повторяли 3 раза). Затем добавляли катализатор Ховейды-Граббса 2-го поколения (28 мг) и систему дважды вакуумировали и заполняли аргоном. Полученную смесь последовательно нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи, концентрировали и подвергали флэш-хроматографии на колонке (диоксид кремния, AcOEt/гексан), получая при этом 197 мг (73%) указанного в заголовке продукта 34 в виде серо-коричневого твердого вещества: m/z=661 (M+H)⁺.

Стадия 4: Синтез 17-[2-(4-изопропилтиазол-2-ил)-7-метоксихинолин-4-илокси]-13-метил-2,14-диоксо-3,13-диазатрицикло[13.3.0.0 ^4,6]октадец-7-ен-4-карбоновой кислоты (35).

К раствору сложного этилового эфира 17-[2-(4-изопропилтиазол-2-ил)-7-метоксихинолин-4-илокси]-13-метил-2,14-диоксо-3,13-диазатрицикло[13.3.0.0 ^4,6]октадец-7-ен-4-карбоновой кислоты (34, 182 мг, 0,275 ммоль) в диоксане (3 мл) и MeOH (1,5 мл) добавляли 1 M водный раствор LiOH (3 мл). Спустя 72 часа реакционную смесь последовательно подкисляли до pH 2 1,7 M раствором HCl и упаривали в вакууме. Затем добавляли 1 г диоксида кремния для того, чтобы закончить адсорбцию сырого продукта. При очистке с помощью флэш-хроматографии на колонке (15 г силикагеля YMC; градиент MeOH/CH₂ Cl₂: 200 мл каждые 2%, 4%, 6%, 100 мл каждые 8%, 10%; предварительная фракция 100 мл с последующими 15 мл фракциями; фракции требуемого продукта 33-42) получали 164 мг (94%) указанного в заголовке продукта 35 в виде желтого твердого вещества: Rf (10% MeOH-CH₂Cl₂)=0,38.

Стадия 5: Синтез N-[17-[2-(4-изопропилтиазол-2-ил)-7-метоксихинолин-4-илокси]-13-метил-2,14-диоксо-3,13-диазатрицикло[13.3.0.0 ^4,6]октадец-7-ен-4-карбонил]-(диметиламино)сульфонамида (37).

Смесь 17-[2-(4-изопропилтиазол-2-ил)-7-метоксихинолин-4-илокси]-13-метил-2,14-диоксо-3,13-диазатрицикло[13.3.0.0 ^4,6]октадец-7-ен-4-карбоновой кислоты (35, 39,8 мг, 0,063 ммоль) и CDI (22 мг, 0,136 ммоль) в сухом ТГФ (4 мл) нагревали при 65ºC в приборе для кипячения с обратным холодильником. Спустя 1,75 часа реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Наблюдалось образование стабильного промежуточного продукта 36. Затем добавляли раствор DBU (30 мкл, 0,20 ммоль) и N,N-диметиламиносульфонамида (23,4 мг, 0,19 ммоль) в ТГФ (1 мл). Реакционную смесь нагревали в течение ночи при 55ºC, затем подкисляли 4 M раствором HCl (200 мкл) в диоксане и упаривали. При очистке с помощью флэш-хроматографии (силикагель YMC, градиент MeOH/AcOEt, от 1:100 до 5:95) получали 4,3 мг указанного в заголовке продукта 37 в виде слегка желтого твердого вещества: ЖХ/МС: t_R=3,64 мин, >99% (способ потока: 0,8 мл/мин, УФ 220 нм, ACE C8 3×50 мм; подвижная фаза A: 10 мM NH₄ Ac в 90% воды, B: 10 мM NH₄Ac в 90% MeCN; градиент: от 5 до 99% B за 3 мин, затем 99% B в течение 2 мин), m/z=739 (M+H)⁺. ¹H-ЯМР (500 MГц, CDCl₃ ) основной ротамер? 1,2-1,4 (м, 3H), 1,39 (д, 6H, J=6,0 Гц), 1,46 (дд, 1H, J = 9,7, 6,2 Гц), 1,66-1,80 (м, 2H), 1,87 (м, 1H), 1,99 (м, 1H), 2,22-2,32 (м, 1H), 2,32-2,46 (м, 2H), 2,50-2,62 (м, 2H), 2,80-2,84 (м, 1H), 2,98 (с, 3H), 3,04 (с, 3H), 3,20 (м, 1H), 3,40-3,44 (м, 2H), 3,77 (с, 3H), 3,97 (с, 3H), 4,6 (м, 1H), 5,05 (м, 1H), 5,37 (м, 1H), 5,68 (м, 1H), 6,39 (с, 1H), 7,05 (д, 1H, J=1,0 Гц), 7,13 (дд, 1H, J=9,0, 2,5 Гц), 7,38 (д, 1H, J=2,5 Гц), 7,51 (с, 1H), 8,04 (д, 1H, J=9,0 Гц), 10,62 (с, 1H).

Пример 5: Получение N-[17-[2-(4-изопропилтиазол-2-ил)-7-метоксихинолин-4-илокси]-13-метил-2,14-диоксо-3,13-диазатрицикло[13.3.0.0 ^4,6]октадец-7-ен-4-карбонил]-[(этил)(метил)амино]сульфонамида (38).

Смесь 17-[2-(4-изопропилтиазол-2-ил)-7-метоксихинолин-4-илокси]-13-метил-2,14-диоксо-3,13-диазатрицикло[13.3.0.0 ^4,6]октадец-7-ен-4-карбоновой кислоты (35, 60 мг, 0,095 ммоль) и CDI (0,23 ммоль) в сухом ТГФ (5 мл) нагревали при 65ºC в приборе для кипячения с обратным холодильником в течение 1 часа и затем охлаждали до комнатной температуры. Наблюдалось образование стабильного промежуточного продукта 36. Затем добавляли раствор бис(триметилсилил)амида лития (460 мкл 1M в ТГФ) и N-этил-N-метилсульфонамида (62,5 мг, 0,45 ммоль) в ТГФ (7 мл). Спустя 1 час реакцию гасили водой, реакционную смесь выпаривали, разбавляли ТГФ, подкисляли HCl в диоксане и выпаривали. При очистке с помощью флэш-хроматографии (силикагель YMC, градиент MeOH/CH₂Cl₂ от 2 до 5%) получали 9,6 мг указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС: t_R=3,51 мин, >95%, m/z (API-ES⁺)=753 (M+1), ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) основной ротамер? 1,16-1,28 (м, 5H), 1,36 (м, 1H), 1,39 (д, 6H, J=6,4 Гц), 1,42 (м, 1H), 1,62 (м, 1H), 1,70 (м, 1H), 1,87 (дд, 1H, J=8,2 Hz, 5,8 Гц), 2,00 (м, 1H), 2,20-2,31 (м, 1H), 2,33-2,44 (м, 2H), 2,50-2,62 (м, 2H), 2,88-2,94 (м, 4H), 3,04 (с, 3H), 3,17-3,28 (м, 2H), 3,38-3,45 (м, 3H), 3,97 (с, 3H), 4,60 (м, 1H), 5,04 (м, 1H), 5,37 (м, 1H), 5,66 (м, 1H), 6,23 (с, 1H), 7,04 (д, 1H, J=1,2 Гц), 7,12 (дд, 1H, J=8,8, 2,8 Гц), 7,37 (д, 1H, J=2,8 Гц), 7,51 (м, 1H), 8,03 (д, 1H, J=8,8 Гц), 10,53 (с, 1H).

Пример 6: Синтез кристаллического циклопентана

Синтез сложного трет-бутилового эфира 3-оксо-2-оксабицикло[2.2.1]гептан-5-карбоновой кислоты (40 )

При перемешивании к раствору 39 (180 мг, 1,15 ммоль) в 2 мл CH₂Cl₂ в инертной атмосфере аргона при 0ºC добавляли DMAP (14 мг, 0,115 ммоль) и Boс₂O (252 мг, 1,44 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на колонке (толуол/этилацетат, градиент 15:1, 9:1, 6:1, 4:1, 2:1), получая при этом указанное в заголовке соединение (124 мг, 51%) в виде белых кристаллов.

¹H-ЯМР (300 МГц, CD₃OD) 1,45 (с, 9H), 1,90 (д, J=11.0 Гц, 1H), 2,10-2,19 (м, 3H), 2,76-2,83 (м, 1H), 3,10 (с, 1H), 4,99 (с, 1H); ¹³C-ЯМР (75,5 МГц, CD₃OD) 27,1, 33,0, 37,7, 40,8, 46,1, 81,1, 81,6, 172,0, 177,7.

Альтернативный способ получения соединения 40

Соединение 39 (13,9 г, 89 ммоль) растворяли в дихлорметане (200 мл) и затем охлаждали приблизительно до -10ºC в атмосфере азота. Затем в раствор барботировали изобутилен, пока общий объем не увеличивался до приблизительно 250 мл, получая при этом мутный раствор. Добавляли BF₃ ^.Et₂O (5,6 мл, 44,5 ммоль, 0,5 экв.) и реакционную смесь выдерживали при приблизительно -10ºC в атмосфере азота. Спустя 10 мин получали прозрачный раствор. Состав реакционной смеси контролировали с помощью ТСХ (EtOAc-толуол 3:2, подкисленный несколькими каплями уксусной кислоты и гексан-EtOAc 4:1, окрашенный основным раствором перманганата). Через 70 мин, когда оставались только следы соединения 39, к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор NaHCO₃ (200 мл), после чего энергично перемешивали в течение 10 мин. Органический слой промывали насыщенным раствором NaHCO₃ (3×200 мл) и насыщенным раствором соли (1×150 мл), затем сушили сульфитом натрия, фильтровали и остаток упаривали до маслянистого остатка. При добавлении к остатку гексана продукт выпадал в осадок. При добавлении дополнительного количества гексана и нагревании при кипячении с обратным холодильником получали прозрачный раствор, из которого кристаллизовался продукт. Кристаллы собирали при фильтровании и промывали гексаном (при комнатной температуре), затем сушили на воздухе в течение 72 часов, получая при этом бесцветные игольчатые кристаллы (12,45 г, 58,7 ммоль, 66%).

Пример 7: Синтез хиназолина в качестве структурного элемента P2

Сложный метиловый эфир 2-(4-фторбензоиламино)-4-метокси-3-метилбензойной кислоты (41)

4-фторбензойную кислоту (700 мг, 5 ммоль) растворяли в дихлорметане (20 мл) и пиридине (2 мл). Добавляли сложный метиловый эфир 2-амино-4-метокси-3-метилбензойной кислоты (878 мг, 4,5 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 часов. Добавляли воду и экстрагировали смесь дихлорметаном. Органическую фазу сушили, фильтровали и упаривали, и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали смесью простой эфир-пентан 1:1, получая при этом указанное в заголовке соединение (870 мг, 61%) в виде очищенного продукта. MС (M+H⁺) 318.

2-(4-фторбензоиламино)-4-метокси-3-метилбензойная кислота (42)

К раствору сложного метилового эфира 2-(4-фторбензоиламино)-4-метокси-3-метилбензойной кислоты ( 41) (870 мг, 2,7 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл), воде (7,5 мл) и метаноле (7,5 мл) добавляли LiOH (1 M, 4 мл). Смесь нагревали до 50ºC в течение 4 часов. Затем добавляли воду (30 мл) и уменьшали объем наполовину. При подкислении уксусной кислотой с последующим фильтрованием получали указанное в заголовке соединение в виде очищенного продукта (830 мг, 100%). MС (M+H ⁺) 304.

2-(4-фторфенил)-7-метокси-8-метилхиназолин-4-ол (43)

2-(4-фторбензоиламино)-4-метокси-3-метилбензойную кислоту (42) (830 мг, 27 ммоль) нагревали до 150ºC в формамиде (20 мл) в течение 4 часов. Избыток формамида удаляли при дистилляции. Добавляли воду и выпавший в осадок продукт отфильтровывали, получая при этом указанное в заголовке соединение (642 мг, 83%) в виде очищенного продукта. MС (M+H⁺) 285.

Пример 8: Общая процедура получения замещенных хиназолин-4-олов

К суспензии замещенного 2-аминобензамида [A] (1 экв.) в сухом ТГФ (60 мл) добавляли пиридин (2 экв.) и смесь охлаждали до 5ºC. Медленно добавляли хлорангидрид [B] (1,25 экв.) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. Смесь упаривали при пониженном давлении и затем суспендировали в воде. Соединение оставляли в воде в течение нескольких часов, фильтровали и промывали холодной водой и простым диэтиловым эфиром. Продукт [C] сушили в вакууме. Выход: 90-100%. Когда применяемый хлорангидрид [B] представлял собой гидрохлорид никотинилхлорида, то применяли 2,5 экв. пиридина и вместо перемешивания в течение ночи смесь перемешивали в течение 2-3 дней при комнатной температуре.

Образовавшийся амид [C] (1 экв.) добавляли к суспензии карбоната натрия (2,5 экв.) в смеси 1:1 воды и EtOH и смесь кипятили с обратным холодильником в течение двух часов. EtOH удаляли при пониженном давлении, добавляли 5% раствор лимонной кислоты и смесь оставляли стоять в течение ночи. Продукт [D] выделяли при фильтровании, затем промывали водой и простым диэтиловым эфиром и сушили в вакууме.

Пример 9: 7-метокси-8-метил-2-пиридин-3-илхиназолин-4-ол ( 44)

Следовали общей процедуре по примеру 8, применяя 2-амино-4- метокси-3-метилбензамид в качестве производного бензамида и гидрохлорид никотинилхлорида в качестве хлорангидрида и получая при этом указанное в заголовке соединение (2,5 г, 92%), [M+H]=268.

Пример 10: 7-метокси-8-метил-2-пиридин-4-илхиназолин-4-ол (45)

Следовали общей процедуре по примеру 8, применяя 2-амино-4- метокси-3-метилбензамид в качестве производного бензамида и гидрохлорид изоникотинилхлорида в качестве хлорангидрида и получая при этом указанное в заголовке соединение (1,6 г, 60%), [M+H]=268.

Пример 11: 7-метокси-8-метил-2-этилхиназолин-4-ол (46)

Следовали общей процедуре по примеру 8, применяя 2-амино-4- метокси-3-метилбензамид в качестве производного бензамида [A] и хлорангидрид уксусной кислоты в качестве хлорангидрида [B] и получая при этом указанное в заголовке соединение (2,2 г, 100%).

¹H-ЯМР DMSO-D₆ d 1,2 (м, 3H), 2,38 (с, 3H), 2,6 (м, 2H), 3,90 (с, 3H), 7,18 (д, 2H), 7,96 (д, 2H), 11,88 (с, 1H).

Пример 12: 7-метокси-8-метил-2-(4-метоксифенил)хиназолин-4-ол (47 )

Следовали общей процедуре по примеру 8, применяя 2-амино-4- метокси-3-метилбензамид в качестве производного бензамида [A] и хлорангидрид 4-метоксибензойной кислоты в качестве хлорангидрида [B] и получая при этом указанное в заголовке соединение (5,5 г, 92%).

¹H-ЯМР DMSO-D₆ d 2,38 (с, 3H), 3,82 (с, 3H), 3,92 (с, 3H), 7,04 (д, 2H), 7,20 (д, 1H), 8,00 (д, 1H), 8,20 (д, 2H), 12,18 (с, lH).

Пример 13: 8-метокси-2-фенилхиназолин-4-ол (48)

Следовали общей процедуре по примеру 8, применяя 2-амино-4- метокси-3-метилбензамид в качестве производного бензамида [A] и бензоилхлорид в качестве хлорангидрида [B] и получая при этом указанное в заголовке соединение (2,0 г, 80%), [M+H]=253.

¹H-ЯМР DMSO-D₆ d 3,97 (с, 3H), 7,39-7,72 (м, 6H), 8,19 (м, 2H), 12,48 (с, 1H).

Пример 14: 2-(3-фторфенил)-7-метокси-8-метилхиназолин-4-ол (49)

Следовали общей процедуре по примеру 8, применяя 2-амино-4- метокси-3-метилбензамид в качестве производного бензамида [A] и 3-фторбензоилхлорид в качестве хлорангидрида [B] и получая при этом указанное в заголовке соединение (2,1 г, 73%), [M+H]=271.

Пример 15: 2-(3,5-дифторфенил)-7-метокси-8-метилхиназолин-4-ол (50)

Следовали общей процедуре по примеру 8, применяя 2-амино-4- метокси-3-метилбензамид в качестве производного бензамида [A] и 3,5-дифторбензоилхлорид в качестве хлорангидрида [B] и получая при этом указанное в заголовке соединение (2,1 г, 85%), [M+H]=303.

Пример 16: 7-метокси-8-метилхиназолин-4-ол (51)

Указанное в заголовке соединение образовывалось в виде бициклического продукта, когда реакцию замыкания цикла (стадии [B]-[C]) по общей процедуре осуществляли в ДМФА, а не в EtOH.

Пример 17 Активность соединений формулы (I)

Анализ репликонов

Исследовали активность соединений формулы (I) в отношении ингибирования репликации РНК HCV в клеточном анализе. Анализ показал, что соединения формулы (I) обладают активностью против репликонов HCV, функциональных в клеточной культуре. Клеточный анализ основан на бицистронной экспрессирующей конструкции, которая описана в публикации Lohmann и др., Science т.285, стр. 110-113 (1999), с модификациями, описанными в публикации Krieger и др., Journal of Virology 75:4614-4624 (2001), для стратегии многоцелевого скрининга. По существу, способ заключается в следующем.

В анализе использовали линию стабильно трансфицированных клеток Huh-7 luc/neo (далее упоминаемую как Huh-Luc). Данная линия клеток содержит РНК, кодирующую бицистронную экспрессирующую конструкцию, содержащую области NS3-NS5B дикого типа HCV типа 1b, транслируемые с сайта внутренней посадки рибосом (IRES) из вируса энцефаломиокардита (EMCV), с предшествующей репортерной группой (FfL-люцифераза) и группой селективного маркера (neo^R, неомицинфосфотрансфераза). Конструкция граничит с 5'- и 3'-NTR (нетранслируемыми областями) из вируса HCV типа 1b. Непрерывное культивирование репликон содержащих клеток в присутствии G418 (neo^R ) зависит от репликации РНК HCV. Стабильно трансфицированные клетки, содержащие репликон, экспрессируемый РНК HCV, которая реплицируется автономно и на высоких уровнях, кодируя, наряду с прочим, люциферазу, используют для скрининга антивирусных соединений.

Репликон-содержащие клетки высевали в 384-луночные планшеты в присутствии различных концентраций испытуемых и контрольных соединений. После инкубации в течение трех дней определяли репликацию HCV, анализируя активность люциферазы (используя стандартные субстраты и реагенты для люциферазного анализа и устройство для визуализации микропланшетов Perkin Elmer ViewLux^Tm ultraHTS). Репликон-содержащие клетки в контрольных культурах в отсутствие каких бы то ни было ингибиторов отличались высокой экспрессией люциферазы. Осуществляли мониторинг ингибиторной активности соединения в отношении активности люциферазы на клетках Huh-Luc, получая кривую зависимости доза-эффект для каждого испытуемого соединения. Затем рассчитывали значения EC₅₀, которые соответствуют количеству соединения, необходимому для уменьшения уровня выявленной активности люциферазы на 50%, или, более конкретно, определяли способность РНК генетически связанного репликона HCV к репликации.

Анализ ингибирования

Цель данного анализа in vitro состояла в определении степени ингибирования протеазных комплексов NS3/4A вирусаHCV соединениями согласно изобретению. Такой анализ показывает, насколько эффективными могут быть соединения согласно изобретению при ингибировании протеолитической активности NS3/4A вирусаHCV.

Ингибирование полноразмерного протеолитического фермента NS3 гепатита C определяли в основном так, как описано в публикации Poliakov, Prot Expression & Purification 25 363 371 (2002). Вкратце, степень гидролиза депсипептидного субстрата Ac-DED(Edans)EEAbu [COO]ASK(Dabcyl)-NH₂ (AnaSpec, San José, USA) определяли спектрофлуориметрически в присутствии кофактора пептида KKGSVVIVGRIVLSGK (Ake Engström, Department of Medical Biochemistry and Microbiology, Uppsala University, Sweden). [Landro, 1997 #Biochem 36 9340-9348]. Фермент (1 нM) инкубировали в 50 мM HEPES, pH 7,5, 10 мM DTT, 40% глицерина, 0,1% н-октил-D-глюкозида с 25 мкM кофактора NS4Aи ингибитором при 30ºC в течение 10 мин, после чего инициировали реакцию путем добавления 0,5 мкM субстрата. Ингибиторы растворяли в DMSO, подвергали действию ультразвука в течение 30 сек и перемешивали. Между измерениями растворы хранили при -20ºC.

Конечную концентрацию DMSO в анализируемом образце доводили до 3,3%. Осуществляли коррекцию степени гидролиза с учетом эффектов внутри фильтра, согласно опубликованным в литературе процедурам [Liu, 1999 Analytical Biochemistry 267 331-335]. Значения Ki оценивали с помощью нелинейного регрессионного анализа (GraFit, Erithacus Software, Staines, MX, UK), используя модель конкурентного ингибирования и фиксированное значение для Km (0,15 мкM). Все предпринятые измерения проводили, по меньшей мере, в двух параллельных пробах.

В следующей таблице 1 перечислены соединения, которые получены согласно любому из упомянутых выше примеров. В таблице 1 также указаны активности протестированных соединений.

Таблица 1