способ получения производного аминобензопирана

Формула изобретения

1. Способ получения производного аминобензопирана формулы (2)

предусматривающий восстановление нитрогруппы производного 2,2-диметил-2Н-1-бензопирана формулы (1)

гидразином в присутствии металлического катализатора.

2. Способ получения производного аминобензопирана по п.1, в котором производным 2,2-диметил-2Н-1-бензопирана формулы (1) является 2,2-диметил-6-нитро-2Н-1-бензопиран формулы (3)

и производное аминобензопирана формулы (2) является 6-амино-2,2-диметил-2Н-1-бензопираном формулы (4)

3. Способ получения производного аминобензопирана по п.1, в котором металл в металлическом катализаторе является платиной или палладием.

4. Способ получения производного аминобензопирана по п.2, в котором металл в металлическом катализаторе является платиной или палладием.

5. Способ получения производного аминобензопирана по п.3, в котором металл в металлическом катализаторе является платиной.

6. Способ получения производного аминобензопирана по пп.1-4 или 5, в котором используют гидразин в количестве от 2 до 5 молярных эквивалентов на 1 молярный эквивалент производного 2,2-диметил-2Н-1-бензопирана.

Описание изобретения к патенту

Данное изобретение относится к способу, в котором используется производное 2,2-диметил-2Н-1-бензопирана, содержащее нитрогруппу в бензольном кольце, и полученному из него соответствующему производному аминобензопирана.

Производные бензопирана являются промежуточными соединениями, используемыми для синтеза, например, антифибрилляторных средств (см. заявку JP-A-2001-151767) или гипотензивных средств (см. J. Med. Chem., 1983, том 26, No. 11, 1582-1589).

В качестве способа получения производных бензопирана известен способ восстановления соответствующего производного нитробензопирана железом (см., например патент GB 1121307). Однако при проведении способа образуется большое количество отходов железа и дополнительно вызывается повреждение реактора. Кроме того, способ имеет недостатки в технологических операциях (фильтрование, загрузка, перемешивание или промывка), и поэтому имеется много проблем при использовании при получении фармацевтических препаратов или фармацевтических промежуточных продуктов, для которых требуется высокий уровень контроля качества. Кроме того, хотя предложены способы восстановления гидразином с использованием FeCl₃·6H ₂O и активированного угля в качестве катализатора (J. Org. Chem., том 50, No. 25, 5092 (1985) и восстановления оловом (Sn)- соляной кислотой (Org. Syn. Coll., том 1, 455 (1941), указанные способы проблематичны в отношении селективности или токсичности реакции.

Если требуется восстановление только нитрогруппы, то известно несколько способов, таких как каталитическое восстановление или подобное, при котором производное 2,2-диметил-2Н-1-бензопирана, будучи субстратом, содержащим олефиновые связи, требует высокой селективности по отношению к связям. Высокая селективность к олефиновым связям требуется также при восстановлении гидразином с использованием в качестве катализатора FeCl ₃·6H₂O и активированного угля.

Авторы изобретения в результате специальных исследований разработали способ получения производного аминобензопирана, который проявляет высокую селективность в отношении олефиновых связей, обеспечивает получение предлагаемых соединений с высоким выходом, предусматривает простую последующую обработку, приводит к малым отходам и не оказывает влияния на реакторы.

Таким образом, данное изобретение относится к способу получения производного аминобензопирана формулы (2)

,

предусматривающему восстановление нитрогруппы производного 2,2-диметил-2Н-1-бензопирана формулы (1)

гидразином в присутствии металлического катализатора.

В частности, данное изобретение относится к способу получения производного аминобензопирана, как предложено, в котором 6-амино-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран формулы (4)

в качестве производного аминобензопирана формулы (2) получают восстановлением нитрогруппы 2,2-диметил-6-нитро-2Н-1-бензопирана формулы (3)

в качестве производного 2,2-диметил-2Н-1-бензопирана формулы (1) в присутствии металлического катализатора.

Предпочтительный вариант осуществления данного изобретения относится к способу получения производного аминобензопирана, как предложено, при котором металлом в металлическом катализаторе является платина или палладий и более предпочтительно платина.

Другой предпочтительный вариант осуществления данного изобретения относится к способу получения производного аминобензопирана, как предложено, в котором гидразин используют в количестве от 2 до 5 молярных эквивалентов на 1 молярный эквивалент производного 2,2-диметил-2Н-1-бензопирана.

Наилучший вариант осуществления изобретения

В качестве металлического катализатора может быть использован ряд каталитических систем комбинированием использованного металла, носителей, добавок и подобного.

Использованные металлы включают платину, палладий, медь, рутений, никель, оксид указанных металлов и сплав указанных металлов. Предпочтительными используемыми металлами являются платина и палладий и более предпочтительно платина.

Носители включают силикагель, оксид алюминия, оксид хрома, диатомовую землю, активированную землю, С (активированный уголь), BaSO₄, CaCO₃ , SrCO₃, пемзу и отдельные стальные стружки и т.д.

Добавки включают Ba(OH)₂ и СаСО₃ и т.д.

Конкретные катализаторы включают платиновые катализаторы, такие как PtO ₂, PtO₂-C, PtS₂ , PtS₂-C, Pt-C, Pt-S-угольный порошок и Pt-диатомовая земля, и т.д., палладиевые катализаторы, такие как PdO, палладиевая чернь, Pd-C, Pd-BaSO₄ , Pd-CaCO₃, Pd-SrCO₃ , Pd-силикагель, Pd-CaCO₃-Pd(OAc) ₂ (катализатор Линдлара) и Pd-BaSO₄ -хинолин, и т.д., медные катализаторы, такие как Cu-Ba-CrO и Cu-CrO, и т.д., рутениевые катализаторы, такие как RuO ₂ и Ru-C, и т.д., никелевые катализаторы, такие как Ni-Ренея (W1-W8), Ni-диатомовая земля и Ni-пемза, и т.д., и подобные. Вышеупомянутые катализаторы целесообразно выбирать в соответствии с реакционной способностью, и они могут быть использованы индивидуально или в смеси.

Предпочтительными катализаторами являются Pt-C, Pt-S-угольный порошок и Pd-C, предпочтительно Pt-C.

Используемые количества металлического катализатора варьируются в зависимости от вида катализатора и обычно составляют от 1 до 100 мас.% в расчете на производное 2,2-диметил-2Н-1-бензопирана (1), являющегося исходным веществом, и предпочтительно от 3 до 20 мас.% с точки зрения стоимости продукции.

Например, в случае использования 2%-ного Pt-С (продукт, содержащий 50% воды) с точки зрения стоимости продукции предпочтительно, чтобы катализатор использовали в количестве 3 и 20 мас.% (от 0,03 до 0,2 мас.% в расчете на количество Pt). Кроме того, например, в случае если используют 5%-ный Pd-C (продукт, содержащий 50% воды), с точки зрения стоимости продукции предпочтительно, чтобы катализатор использовали в количестве 3 и 20 мас.% (от 0,075 до 0,5 мас.% в расчете на количество Pd).

При этом в случае если металлический катализатор является продуктом, содержащим воду, использованное количество катализатора соответствует количеству продукта, содержащего воду (т. е. количеству влажного продукта).

Гидразин, используемый согласно изобретению, является продуктом, содержащим воду (например, моногидратом гидразина, 80%-ным продуктом и т.д.), что важно с точки зрения химической безопасности. Содержание воды специально не ограничено, и предпочтительно с точки зрения эффективности производства и предотвращения осаждения исходного вещества использовать моногидрат гидразина в концентрации от 40 до 98%.

Используемое количество гидразина обычно составляет от 0,2 до 20 молярных эквивалентов на 1 молярный эквивалент производного 2,2-диметил-2-Н-1-бензопирана (1) и предпочтительно от 2 до 5 молярных эквивалентов с точки зрения безопасности и стоимости продукции.

Растворителями, используемыми в реакции, предпочтительно являются растворы спиртов, таких как метанол, этанол, изопропиловый спирт или подобные, простые эфиры, которые частично смешиваются с водой, такие как диоксан или тетрагидрофуран. Растворители, однако, специально не ограничены. Кроме того, могут быть использованы смешанные растворители и предпочтителен смешанный растворитель из метанола и этанола.

Количество использованного растворителя предпочтительно от 1 до 100 раз больше, более предпочтительно от 2 до 20 раз больше массы исходного вещества, производного 2,2-диметил-2Н-1-бензопирана.

Температура реакции в общем не конкретизирована, поскольку она зависит от вида или количества катализатора. Например, в случае использования в качестве металлического катализатора Pd-C температура обычно равна от -20 до 80°С и предпочтительно от 10 до 40°С с точки зрения скорости и селективности реакции. Кроме того, например, в случае использования в качестве металлического катализатора Pt-C температура обычно равна от 0 до 120°С и предпочтительно от 30 до 80°С с точки зрения скорости и селективности реакции.

Время реакции также в целом не конкретизировано как зависящее от количества катализатора, количества используемого гидразина, температуры реакции или подобного. Обычно время реакции составляет от 0,25 до 24 часов.

При этом продукт реакции, производное аминобензопирана, может быть получен фильтрованием реакционного раствора, отгонкой растворителя и последующей экстракцией системой толуол-вода и последующей отгонкой растворителя из органической фазы.

Дополнительно продукт может быть очищен хроматографией на колонке и далее продукт, полученный ацетилированием аминогруппы, может быть выделен кристаллизацией.

При этом металлический катализатор, используемый в способе согласно изобретению, может быть регенерирован с помощью простой операции, такой как фильтрование или подобное. Кроме того, поскольку регенерированный металлический катализатор может быть использован повторно, способ данного изобретения целесообразен с точки зрения производства.

Далее данное изобретение более подробно описано примерами, которыми, однако, изобретение не ограничивается.

Тем временем процент относительной поверхности при ВЭЖХ измеряли при следующих аналитических условиях:

колонка: L-колонка ODS (производство Chemicals Evaluation Research Institute, Япония);

подвижная фаза: MeCN: 0,01 M водный раствор AcONH₄ = 45:55 (об./об.);

длина волны УФ-света: 254 нм;

скорость потока: 1 мл/мин;

температура колонки: 40°С;

время анализа: 60 минут.

Пример 1. Получение 6-амино-2,2-диметил-2Н-1-бензопирана (4)

Десять грамм (10 г, 48,7 ммоль) 2,2-диметил-6-нитро-2Н-1-бензопирана (3) растворяли в 60,0 г этанола при нагревании. После охлаждения до 35°С прибавляли 0,6 г 2%-ного Pt-C (продукт, содержащий 50% воды) и прибавляли по каплям 5,85 г (117,0 ммоль) моногидрата гидразина (98%-ный продукт) (прибавление по каплям продолжалось 30 минут), поддерживая внутреннюю температуру при 40°С или ниже. После окончания прикапывания реакцию проводили при температуре от 40 до 45°С в течение 6 часов. Полученный раствор охлаждали до комнатной температуры и затем прибавляли 10,0 г воды; полученный раствор фильтровали через целит. Целит промывали 20,0 г 80%-ного водного этанола и от промывного раствора вместе с фильтратом отгоняли растворитель. Остаток экстрагировали 40,0 г толуола и 20,0 г воды. После разделения фаз водную фазу снова экстрагировали 20,0 г толуола. Толуольные фазы объединяли, промывали 20,0 г воды и затем отгоняли растворитель, получая в качестве продукта неочищенный ожидаемый продукт (4).

При этом сырой продукт 6-амино-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран, синтезированный согласно подобной методике, очищали путем хроматографии на силикагеле (элюент: смесь этилацетат/н-гексан = 1/1 об./об.) и получали вещество со следующими физическими свойствами:

вид: желтое масло;

¹Н-ЯМР (CDCl ₃) : 1,40 (6H, c), 3,36 (2H, шир. с), 5,61 (1Н, д, J=9,6 Гц), 6,24 (1Н, д, J=9,6 Гц), 6,38 (1Н, д, J=2,8 Гц), 6,48 (1Н, дд, J=2,8 Гц, 8,3 Гц), 6,62 (1Н, д, J=8,5 Гц);

Масс-спектр (m/z); 175 (M+), 160 (M-NH).

Сравнительный пример 1. Получение 6-ацетамино-2,2-диметил-2Н-1-бензопирана

Все количество сырого продукта, полученного в примере 1, растворяли в 30 г толуола и прибавляли по каплям в течение 6 минут 5,10 г (49,7 ммоль) уксусного ангидрида (внутренняя температура от 20 до 26°С). Через час реакционную смесь экстрагировали в горячем состоянии 30,0 г толуола и 37,0 г 8%-ного (об./об.) водного раствора карбоната натрия. Органическую фазу промывали 22,0 г горячей воды и после отгонки растворителя при пониженном давлении путем кристаллизации выделяли 10,27 г желаемого продукта (выход: 97,0%, общий выход на двух стадиях примера 1 и сравнительного примера 1).

Вид: белые кристаллы.

Т.пл.: от 127,5 до 127,7°С.

¹ Н-ЯМР (CDCl₃) : 1,40 (6H, c), 2,09 (3H, c), 5,60 (1H, д, J=9,9 Гц), 6,22 (1Н, д, J=9,9 Гц), 6,68 (1Н, д, J=8,7 Гц), 7,08 (1Н, дд, J=2,4 Гц, 8,4 Гц), 7,23 (1Н, д, J=2,7 Гц), 7,93 (1Н, шир).

Пример 2. Получение 7-амино-2,2-диметил-2Н-1-бензопирана

Используя 1,00 г (48,7 ммоль) 2,2-диметил-7-нитро-2Н-1-бензопирана, получали сырой желаемый продукт согласно способу, описанному в примере 1.

Сравнительный пример 2. Получение 7-ацетамино-2,2-диметил-6-2Н-1-бензопирана

После проведения способа, аналогичного описанному в сравнительном примере 1, производили очистку путем хроматографии на силикагеле (элюент: смесь этилацетат/н-гексан = 1/1 (об./об.)), получая желаемый продукт (выход: 97,3%, общий выход на двух стадиях примера 2 и сравнительного примера 2).

Вид: светло-желтое масло.

¹Н-ЯМР (CDCl ₃) : 1,41 (6H,c), 2,13 (3H,c), 5,53 (1H, д, J=9,6 Гц), 6,26 (1Н, д, J=9,6 Гц), 6,88 (1Н, д, J=7,8 Гц), 6,99 (1Н, д, J=8,1 Гц), 7,01 (1Н, с), 7,54 (1Н, шир).

Примеры 3-20

В случае если в качестве исходного вещества использовали соединение формулы (3) (0,5 г), а вид и количество используемого металлического катализатора, вид и количество используемого гидразина, вид и количество используемого растворителя, температуру реакции, время реакции или подобное варьировали, соотношение исходного вещества (3), продукта (4) и побочных продуктов (5) определяли в процентах по относительной площади, определенной ВЭЖХ.

При этом вид металлического катализатора, вид гидразина и вид растворителя указывали в виде следующих сокращений.

Дополнительно количество используемого металлического катализатора приводили в мас.% в расчете на исходное вещество (в случае продукта, содержащего воду, количество продукта в состоянии, содержащем воду), количество используемого гидразина приводили в молярных эквивалентах в расчете на указанное исходное вещество и количество используемого растворителя приводили в мас. частях в расчете на исходное вещество.

Вид металлического катализатора

А: 5%-ный Pd-C (продукт, содержащий 50% воды);

В: 2%-ный Pt-C (продукт, содержащий 50% воды);

С: 3%-ный Pt-S-угольный порошок (продукт, содержащий 65% воды (произведен N.E. Chemical Corporation)

Вид гидразина

D: моногидрат гидразина (80%-ный продукт);

Е: моногидрат гидразина (98%-ный продукт);

Вид растворителя

F: этанол;

G: смесь этанол/1,4-диоксан = 3/1 (об./об.);

Н: смесь этанол/вода = 5/1 (об./об.);

I: изопропанол;

J: смесь этанол/1,4-диоксан = 1/1 (об./об.);

К: смесь этанол/1.4-диоксан = 1/3 (об./об.).

Дополнительно в примере 4 после проведения реакции при 4°С в течение 3 часов далее реакцию проводили при 23°С в течение 3 часов и соотношение вышеуказанных соединений измеряли и показывали в процентах относительной площади, определенной ВЭЖХ.

Кроме того, побочный продукт (5) имел структуру, показанную ниже:

Результаты приведены в таблице 1.

Таблица 1
Пример №	Катализатор		Гидразин		Растворитель		Температура (°С)	Время (час)	Пропорция (%)
	Вид	Количество	Вид	Количество	Вид	Количество			(3)	(4)	(5)
3	А	10	D	2,0	F	12	20-23	12	2,1	94,7	3,0
4	A	10	D	2,0	F	12	4	3	87,3	3,7	0,2
							23	3	2,5	94,6	2,3
5	A	10	D	2,0	G	12	20	12	4,9	92,5	1,7
6	B	10	D	2,4	F	12	50-55	20	6,7	92,8	0,1
7	B	10	D	2,9	F	12	50-55	3	-	98,9	0,6
8	B	7,5	D	2,4	F	9	50-55	3	-	99,3	0,2
9	B	5	D	2,4	F	6	50-55	6	-	99,1	0,2
10	B	4	D	2,4	F	4	50-55	3	-	99,0	0,4
11	B	6	D	2,4	H	6	50-55	6	1,5	96,9	0,3
12	B	6	D	2,4	I	6	50-55	6	-	99,2	0,6
13	B	6	D	2,4	G	6	50-55	6	0,3	99,1	0,1
14	B	6	D	2,4	J	6	50-55	6	-	99,1	0,5
15	B	6	D	2,4	K	6	50-55	6	-	99,4	0,2
16	B	6	D	2,4	F	6	40-45	6	-	99,4	0,1
17	B	6	D	2,4	G	6	40-45	6	-	99,4	0,1
18	B	6	D	2,4	G	6	35-40	9	-	99,3	0,1
19	B	6	E	2,4	G	6	40-45	6	-	99,5	0,2
20	C	10	D	3,8	F	12	50-55	9	-	99,0	0,5

Сравнительный пример 1. Пример восстановления с использованием железа

2,2-Диметил-6-нитро-2Н-1-бензопиран (3), 40,1 г (185 ммоль), смешивали со 120 г этанола, 28,0 г воды и 36,1 г восстановленного железа, полученную смесь нагревали до 60°С и прибавляли по каплям в течение 50 минут перемешанный раствор 4,0 г 35%-ной (мас./мас.) соляной кислоты, 16,0 г этанола и 4,0 г воды. После перемешивания при указанной температуре в течение 2 часов прибавляли по каплям 10,0 г 15%-ного (мас./мас.) водного раствора гидроксида натрия, полученную смесь фильтровали через целит и затем растворитель отгоняли. К 112 г полученного остатка прибавляли 160 г толуола и 68,0 г 10%-ного (мас./мас.) водного раствора гидроксида натрия, полученную смесь встряхивали, выдерживали и разделяли на фазы. Водную фазу снова экстрагировали 68 г толуола. Органические фазы объединяли и промывали 68 г 5%-ного (мас./мас.) раствора хлорида натрия и растворитель отгоняли, получая раствор желаемого продукта, 6-амино-2,2-диметил-2Н-1-бензопирана (4) (68,0 г).

К раствору прибавляли 120 г толуола и по каплям добавляли 20,4 г (20,0 ммоль) уксусного ангидрида при внутренней температуре от 20 до 30°С. После перемешивания в течение 1 часа прибавляли по каплям 120 г толуола и 8%-ный (мас./мас.) водный раствор карбоната натрия и полученную смесь подвергали горячей экстракции при 40°С. Далее прибавляли воду (88 г) и полученную смесь подвергали горячей промывке и концентрировали до уменьшения массы остатка до 160 г. Остаток кристаллизовали при охлаждении льдом 3 часа, затем фильтровали и сушили при 60°С при пониженном давлении, получая 6-ацетамино-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран АСВ. Полученное количество: 35,2 г, выход: 83,2%, чистота: 92,4%.

Сравнительные примеры 2-7. Исследование источника водорода, отличающегося от гидразина

В случае использования соединения (3) (0,5 г) в качестве исходного вещества и при замене гидразина другим источником водорода соотношение исходного вещества (3), продукта (4) и побочного продукта (5) измеряли и показывали в процентах относительной площади, определенной ВЭЖХ.

При этом сокращения и единицы в таблице 2 соответствуют таблице 1.

Дополнительно источник водорода показан в виде следующих сокращений.

Вид источника водорода:

L: газообразный водород (обычное давление: баллон Н ₂);

М: формиат аммония.

Результаты приведены в таблице 2.

Таблица 2
соединение №	Катализатор		Источник водорода		Растворитель		Температура (°С)	Время (час)	Пропорция (%)
	Вид	Количество	Вид	Количество	Вид	Количество			(3)	(4)	(5)
2	А	10	L		F	12	15-20	12	-	-	91,9
3	A	10	M	4,0	F	12	15-20	12	-	-	98,7
4	A	10	M	1,2	F	12	15-20	12	83,9	12,7	3,2
5	C	10	L		F	15	15-20	4	8,1	63,6	20,4
6	C	10	L		F	15	15-20	8	0,42	29,5	61,3
7	C	10	L		F	15	15-20	30	-	-	91,9

Сравнительный пример 8

Проводили восстановление гидразином с применением FeCl ₃·6H₂O в количестве 1,4 мас.% в качестве катализатора в присутствии активированного угля.

Температура реакции: 60°С, моногидрат гидразина: (80%-ный продукт) 2 молярных эквивалента, растворитель: EtOH (12 массовых частей)

ВЭЖХ, процент относительной площади: (3) 44,8%, (4) 51,2%, (5) 3,7%.

Из вышеприведенных результатов видно, что способ согласно изобретению эффективно ингибирует образование побочных продуктов и тем самым обеспечивает получение производного аминобензопирана с очень высоким выходом, т. е. способ данного изобретения обеспечивает высокую селективность реакции в отношении нитрогруппы производного 2,2-диметил-2Н-1-бензопирана.

Промышленная применимость

Данное изобретение предлагает способ получения аминобензопирана, при котором соединение может быть получено с высоким выходом и который предусматривает простую последующую обработку, приводит к малым отходам и не оказывает влияния на реакторы. Поэтому данное изобретение может быть использовано, например, для производства антифибрилляторных средств или гипотензивных средств, при этом аминобензопираны применяют в качестве промежуточных продуктов.