3-амидо-хроманилсульфонил(тио)мочевины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе

Формула изобретения

1. 3-Амидо-хроманилсульфонил(тио)мочевины формулы (I)



в которой R(1) означает водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода;

R(2a), R(2b) и R(2c), которые являются одинаковыми или разными, означают водород или алкил с 1 или 2 атомами углерода;

R(3) означает водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода;

Z означает серу или кислород;

А означает фенил, который незамещен или замещен вплоть до трех одинаковыми или разными заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из галогена, алкила с 1 или 2 атомами углерода и алкоксила с 1 или 2 атомами углерода; или А означает остаток насыщенного или ненасыщенного лактама формулы



где В означает алкенилен или алкилен с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, который незамещен или замещен вплоть до трех одинаковыми или разными алкильными группами с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода; во всех их стереоизомерных формах и в виде их смесей в любых соотношениях; а также их физиологически приемлемые соли.

2. Соединения формулы (I) по п. 1, в которых R(1) означает водород, алкил с 1 или 2 атомами углерода, алкоксил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода; R(2a), R(2b) и R(2c), которые являются одинаковыми или разными, означают водород или алкил с 1 или 2 атомами углерода; R(3) означает водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода; Z означает серу или кислород; А означает фенил, который незамещен или замещен вплоть до трех одинаковыми или разными заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из галогена, алкила с 1 или 2 атомами углерода и алкоксила с 1 или 2 атомами углерода; или А означает остаток насыщенного или ненасыщенного лактама формулы



в которой В означает алкенилен или алкилен с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, который незамещен или замещен вплоть до трех одинаковыми или разными алкильными группами с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода;

во всех их стереоизомерных формах и в виде их смесей в любых соотношениях; а также их физиологически приемлемые соли.

3. Соединения формулы (I) по п. 1 и/или 2, в которых R(1) означает водород, алкил с 1 или 2 атомами углерода, алкоксил с 1 или 2 атомами углерода, R(2a) означает водород, a R(2b) и R(2c) означают водород или метил; R(3) означает водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода; Z означает серу или кислород; А означает фенил, который незамещен или замещен вплоть до трех одинаковыми или разными заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из галогена, алкила с 1 или 2 атомами углерода и алкоксила с 1 или 2 атомами углерода; или А означает остаток насыщенного или ненасыщенного лактама формулы



в которой В означает алкенилен или алкилен с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, который незамещен иди замещен вплоть до трех одинаковыми или разными алкильными группами с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода;

во всех их стереоизомерных формах и в виде их смесей в любых соотношениях, а также их физиологически приемлемые соли.

4. Соединения формулы (I) по любому из пп. 1-3, в которых R(1) означает водород, алкил с 1 или 2 атомами углерода, алкоксил с 1 или 2 атомами углерода; R(2a), R(2b) и R(2c) означают водород; R(3) означает водород или алкил с 1, 2. 3 или 4 атомами углерода; Z означает серу; А означает фенил, который не замещен или замещен вплоть до трех одинаковыми или разными заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из галогена, алкила с 1 или 2 атомами углерода и алкоксила с 1 или 2 атомами углерода; или А означает остаток насыщенного или ненасыщенного лактама формулы



в которой В означает алкенилен или алкиден с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, который незамещен или замещен вплоть до трех одинаковыми или разными алкильными группами с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода;

во всех их стереоизомерных формах и в виде их смесей в любых соотношениях, а также их физиологически приемлемые соли.

5. Соединения формулы (I) по любому из пп. 1-4, в которых R(1) означает водород, алкил с 1 или 2 атомами углерода, алкоксил с 1 или 2 атомами углерода; R(2a), R(2b) и R(2c) означают водород; R(3) означает водород, метил или этил; Z означает серу; А означает фенил, который незамещен или замещен вплоть до трех одинаковыми или разными заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из галогена, алкила с 1 или 2 атомами углерода и алкоксила с 1 или 2 атомами углерода; или А означает остаток насыщенного или ненасыщенного лактама формулы



в которой В означает алкенилен или алкилен с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, который незамещен или замещен вплоть до трех одинаковыми или разными алкильными группами с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода; во всех их стереоизомерных формах и в виде их смесей в любых соотношениях, а также их физиологически приемлемые соли.

6. Соединения формулы (I) по любому из пп. 1-5, в которых R(1) означает водород, алкил с 1 или 2 атомами углерода, алкоксил с 1 или 2 атомами углерода; R(2a), R(2b) и R(2c) означают водород; R(3) означает водород, метил или этил; Z означает серу; А означает фенил, который незамещен или замещен вплоть до трех одинаковыми или разными заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из галогена, алкила с 1 или 2 атомами углерода и алкоксила с 1 или 2 атомами углерода; во всех их стереоизомерных формах и в виде их смесей в любых соотношениях, а также их физиологически приемлемые соли.

7. Соединения формулы (I) по любому из пп. 1-3, в которых R(1) означает водород, алкил с 1 или 2 атомами углерода, алкоксил с 1 или 2 атомами углерода; R(2a), R(2b) и R(2c) означают водород; R(3) означает водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода; Z означает кислород; А означает фенил, который незамещен или замещен вплоть до трех одинаковыми или разными заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из галогена, алкила с 1 или 2 атомами углерода и алкоксила с 1 или 2 атомами углерода; или А означает остаток насыщенного или ненасыщенного лактама формулы



в которой В означает алкенилен или алкилен с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, который незамещен или замещен вплоть до трех одинаковыми или разными алкильными группами с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода; во всех их стереоизомерных формах и в виде их смесей в любых соотношениях, а также их физиологически приемлемые соли.

8. Соединения формулы (I) по любому из пп. 1, 2, 3 и 7, в которых R(1) означает водород, алкил с 1 или 2 атомами углерода, алкоксил с 1 или 2 атомами углерода; R(2a), R(2b) и R(2c) означают водород; R(3) означает водород, метил или этил; Z означает кислород; А означает фенил, который незамещен или замещен вплоть до трех одинаковыми или разными заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из галогена, алкила с 1 или 2 атомами углерода и алкоксила с 1 или 2 атомами углерода; или А означает остаток насыщенного или ненасыщенного лактама формулы



в которой В означает алкенилен или алкилен с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, который незамещен или замещен вплоть до трех одинаковыми или разными алкильными группами с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода; во всех их стереоизомерных формах и в виде их смесей в любых соотношениях, а также их физиологически приемлемые соли.

9. Соединения формулы (I) по любому из пп. 1, 2, 3, 7 и 8, в которых R(1) означает водород, алкил с 1 или 2 атомами углерода, алкоксил с 1 или 2 атомами углерода; R(2a), R(2b) и R(2c) означают водород; R(3) означает водород, метил или этил; Z означает кислород; A означает фенил, который незамещен или замещен вплоть до трех одинаковыми или разными заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из галогена, алкила с 1 или 2 атомами углерода и алкоксила с 1 или 2 атомами углерода; во всех их стереоизомерных формах и в виде их смесей в любых соотношениях, а также их физиологически приемлемые соли.

10. Способ получения соединений формулы (I) по любому из пп. 1-9, отличающийся тем, что хроманилсульфонамиды формулы (III)



или их соли формулы (IV)



в которых остатки имеют указанные в пп. 1-9 значения;

катион М означает ион щелочного или щелочноземельного металла или ион аммония,

подвергают взаимодействию с R(3)-замещенным изоцианатом или R(3)-замещенным изотиоцианатом, при этом для получения соединений формулы (I), в которой Z означает кислород, соединения формулы (I), в которой Z означает серу, обессеривают.

11. Соединения формулы 1 по любому из пп. 1-9 и/или их физиологически приемлемые соли, обладающие ингибирующим действием в отношении чувствительных к АТФ калиевых каналов.

12. Соединения формулы 1 по любому из пп. 1-9 и/или их физиологически приемлемые соли, пригодные для предотвращения вызванной аритмией внезапной остановки сердца.

13. Фармацевтическая композиция, обладающая антиаритмическим действием, отличающаяся тем, что она содержит эффективное количество, по меньшей мере, одного соединения формулы (1) по любому из пп. 1-9 и/или его физиологически приемлемой соли наряду с фармацевтически приемлемыми носителями и/или вспомогательными веществами.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к 3-амидо-хроманилсульфонил(тио)мочевинам формулы (I)



которые являются ценными лекарственными активными веществами для лечения нарушений сердечно-сосудистой системы, в особенности для лечения аритмий, для предотвращения внезапной смерти от остановки сердца или для воздействия на сниженную сократимость сердца, а также к способам их получения, их применению и содержащим их фармацевтическим препаратам.

Для определенных бензолсульфонилмочевин описано действие, снижающее уровень сахара в крови. Прототипом таких снижающих уровень сахара в крови сульфонилмочевин является глибенкламид, который применяют в качестве средства для лечения сахарного диабета в терапии и в качестве вызывающего большой интерес "инструмента" для изучения так называемых АТФ-чувствительных калиевых каналов. Наряду со своим снижающим уровень сахара в крови действием, глибенкламид обладает еще другими действиями, которые до сих пор еще не могут использоваться в терапии, но которые все вместе сводятся к блокированию именно этих, чувствительных к АТФ, калиевых каналов. К ним относится в особенности направленное против фибрилляции воздействие на сердце. Однако при лечении мерцания желудочков сердца или его предстадий является нежелательным или даже опасным одновременное снижение уровня сахара в крови, так как оно может далее ухудшать состояние пациента. Из ЕР-А-612 724 известны бензолсульфонилмочевины, которые оказывают воздействия на сердечно-сосудистую систему. В немецкой заявке на патент 19546736.1, соответственно, в ЕР-А-779 288 описываются хроманилсульфонил(тио)мочевины, оказывающие воздействие на сердечно-сосудистую систему, в которых амидогруппа связана с положением 4 хромановой системы через метиленовую или этиленовую группу. Свойства этих соединений, однако, в различных отношениях еще неудовлетворительны, и далее существует потребность в соединениях с благоприятным профилем свойств, которые в особенности пригодны для лечения аритмических нарушений сердца и их последствий.

В ЕР-А-325 964 описываются хромановые соединения в качестве ₂-адренергических антагонистов с действием против депрессий, метаболических нарушений, глаукомы, мигреней и высокого кровяного давления. Однако не описываются никакие соединения с замещением в сульфонилмочевинных или сульфонилтиомочевинных группировках, а также похожие соединения.

В настоящее время неожиданно найдено, что хроманилсульфонил(тио)мочевины формулы (I) с амидогруппой в положении 3 хромановой системы обладают ярко выраженным действием в отношении сердечно-сосудистой системы. Объектом настоящего изобретения, таким образом, являются соединения формулы (I):



в которой R(1) означает водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксиалкоксил с, независимо друг от друга, 1, 2, 3 или 4 атомами углерода в каждом из обоих алкоксильных звеньев, алкилмеркаптогруппу с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, фтор, хлор, бром, йод или трифторметил;

R(2a), R(2b) и R(2c), которые являются одинаковыми или разными, означают водород или алкил с 1 или 2 атомами углерода;

R(3) означает водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода;

Z означает серу или кислород;

А означает фенил, который незамещен или замещен вплоть до трех одинаковыми или разными заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из галогена, алкила с 1 или 2 атомами углерода и алкоксила с 1 или 2 атомами углерода;

или

А означает остаток насыщенного или ненасыщенного лактама формулы:



где В означает алкенилен или алкилен с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, который незамещен или замещен вплоть до трех одинаковыми или разными алкильными группами с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода;

или

А означает остаток бициклической системы следующих формул:





во всех их стереоизомерных формах и в виде их смесей в любых соотношениях; а также их физиологически приемлемые соли.

Понятие "алкил" означает, если не указано другого, линейные или разветвленные насыщенные углеводородные остатки. Это имеет значение также для алкильных остатков, которые содержатся в алкоксильном остатке, а также в остатке адкил-O-, которые содержатся в алкоксиалкоксильном остатке, а также в остатке алкил-O-алкил-O-, или которые содержатся в алкилмеркапто-остатке, а также в остатке алкил-S-. Примерами алкильных остатков являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор.-бутил и трет.-бутил. Примерами алкоксильных остатков являются метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор.-бутокси и трет.-бутокси. Примерами алкоксиалкоксильных остатков являются метоксиметокси, этоксиметокси, н-бутоксиметокси, 2-метоксиэтокси, 2-этоксиэтокси, 2-изопропоксиэтокси, 2-(н-пропокси)этокси, 2-(н-бутокси)этокси, 2-изобутоксиэтокси, 2-(трет.-бутокси)этокси, 3-метоксипропокси, 3-этоксипропокси, 2-метоксипропокси, 2-этоксипропокси, 4-метоксибутокси, 4-этоксибутокси или 3-метоксибутокси.

Примерами алкиленовых и алкениленовых остатков, которые означают группу В, являются 1,3-пропилен, 1,4-бутилен, 1,5-пентилен, 1,6-гексилен, 1,3-проп-1-енилен, 1,3-проп-2-енилен, 1,4-бут-1-енилен, 1,4-бут-2-енилен, 1,4-бут-3-енилен, 1,5-пент-1-енилен, 1,5-пент-2-енилен, 1,5-пент-3-енилен, 1,5-пент-4-енилен.

В замещенных фенильных остатках, которые в особенности могут быть замещены однократно, двукратно или трехкратно, заместители могут находиться в любых положениях; например, в случае монозамещения они могут находиться в орто-, мета- или параположении; в случае дизамещения - в 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, 3,5-положении; в случае трехкратного замещения - например, в 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,5-, 2,4,6- или 3,4,5-положении.

Если не указано другого, галоген означает фтор, хлор, бром и йод, предпочтительно фтор и хлор.

Соединения формулы (I) могут иметь один или несколько центров хиральности, например у атома углерода в положении 2 или 3 хромановой системы при соответствующем замещении, и могут находиться в стереоизомерных формах. Имеющиеся хиральные центры независимо друг от друга могут иметь конфигурацию R или S. К изобретению относятся все возможные стереоизомеры, например энантиомеры или диастереомеры, и смеси двух и более стереоизомеров в любых соотношениях. Энантиомеры, например, в форме чистых энантиомеров, как в виде левовращающих, так и в виде правовращающих антиподов, в форме рацематов и в форме смесей обоих энантиомеров в любых соотношениях составляют объект изобретения.

Предлагаемые согласно изобретению соединения формулы (I) содержат подвижные атомы водорода и могут находиться в различных таутомерных формах. Все эти таутомеры также составляют объект настоящего изобретения.

Физиологически приемлемыми солями соединений формулы (I) являются в особенности фармацевтически применимые соли или нетоксичные соли. Такие соли, например, можно получать из соединений формулы (I) с кислыми атомами водорода и нетоксичных неорганических или органических оснований, например пригодных соединений щелочных или щелочноземельных металлов, таких как гидроксид натрия или калия, или аммиак, или органических аминосоединений, или гидроксидов аммония. Взаимодействия соединений формулы (I) с основаниями с целью получения солей осуществляют в общем обычными способами в растворителе или разбавителе. Предпочтительными являются физиологически приемлемые соли соединений формулы (I), в которых в качестве катионов находятся ионы щелочных и щелочноземельных металлов, такие как ионы натрия, калия, рубидия, магния и кальция, незамещенный ион аммония или ионы аммония с одним или несколькими органическими остатками, а также продукты присоединения из соединений формулы (I) и аминокислот, в особенности основных аминокислот, таких как, например, лизин или аргинин. Солеобразование по замещенному сульфонильной группой атому азота мочевиногруппы приводит к соединениям формулы (II):



в которой R(1), R(2a), R(2b), R(2c), R(3), А и Z имеют вышеуказанные значения, а катион М" означает, например, ион щелочного металла или эквивалент иона щелочноземельного металла, как, например, ион натрия, калия, рубидия, магния или кальция, незамещенный ион аммония или ион аммония с одним или несколькими органическими остатками, например катион, получаемый из аминокислоты, в особенности основной аминокислоты, как, например, лизин или аргинин, путем протонирования.

R(1) предпочтительно означает водород, алкил с 1 или 2 атомами углерода, алкоксил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкилмеркаптогруппу с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, фтор, хлор, бром, йод или трифторметил, особенно предпочтительны водород, алкил с 1 или 2 атомами углерода, алкоксил с 1 или 2 атомами углерода, алкилмеркаптогруппа с 1 или 2 атомами углерода, фтор, хлор, бром, йод или трифторметил, в особенности предпочтительны водород, алкил с 1 или 2 атомами углерода, алкоксил с 1 или 2 атомами углерода или алкилмеркаптогруппа с 1 или 2 атомами углерода.

R(2a) предпочтительно означает водород;

R(2b) и R(2c) независимо друг от друга предпочтительно означают водород или метил, особенно предпочтителен водород.

R(3) предпочтительно означает водород, метил или этил.

Предпочтительны соединения формулы (I), где

R(1) означает водород, алкил с 1 или 2 атомами углерода, алкоксил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкилмеркаптогруппу с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, фтор, хлор, бром, йод или трифторметил;

R(2a), R(2b) и R(2c), которые являются одинаковыми или разными, означают водород или алкил с 1 или 2 атомами углерода;

R(3) означает водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода;

Z означает серу или кислород;

А означает фенил, который незамещен или замещен вплоть до трех одинаковыми или разными заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из галогена, алкила с 1 или 2 атомами углерода и алкоксила с 1 или 2 атомами углерода;

или

А означает остаток насыщенного или ненасыщенного лактама формулы:



в которой В означает алкенилен или алкилен с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, который незамещен или замещен вплоть до трех одинаковыми или разными алкильными группами с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода;

или

А означает остаток бициклической системы следующих формул:





Особенно предпочтительными являются соединения формулы (I), в которой

R(1) означает водород, алкил с 1 или 2 атомами углерода, алкоксил с 1 или 2 атомами углерода, алкилмеркаптогруппу с 1 или 2 атомами углерода, фтор, хлор, бром, йод или трифторметил;

R(2a) означает водород, a R(2b) и R(2c) означают водород или метил;

R(3) означает водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода;

Z означает серу или кислород;

А означает фенил, который незамещен или замещен вплоть до трех одинаковыми или разными заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из галогена, алкила с 1 или 2 атомами углерода и алкоксила с 1 или 2 атомами углерода;

или

А означает остаток насыщенного или ненасыщенного лактама формулы:



в которой В означает алкенилен или алкилен с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, который незамещен или замещен вплоть до трех одинаковыми или разными алкильными группами с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода;

или

А означает остаток бициклической системы следующих формул:





Ряд особенно предпочтительных соединений образуют такие соединения формулы (I), в которой:

R(1) означает водород, алкил с 1 или 2 атомами углерода, алкоксил с 1 или 2 атомами углерода, алкилмеркаптогруппу с 1 или 2 атомами углерода;

R(2a), R(2b) и R(2c) означают водород;

R(3) означает водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода;

Z означает серу;

А означает фенил, который незамещен или замещен вплоть до трех одинаковыми или разными заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из галогена, алкила с 1 или 2 атомами углерода и алкоксила с 1 или 2 атомами углерода;

или

А означает остаток насыщенного или ненасыщенного лактама формулы:



в которой В означает алкенилен или алкилен с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, который незамещен или замещен вплоть до трех одинаковыми или разными алкильными группами с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода;

или

А означает остаток бициклической системы следующих формул:





В этом ряду, сверх того, предпочтительны соединения формулы (I), в которой:

R(1) означает водород, алкил с 1 или 2 атомами углерода, алкоксил с 1 или 2 атомами углерода или алкилмеркаптогруппу с 1 или 2 атомами углерода;

R(2a), R(2b) и R(2c) означают водород;

R(3) означает водород, метил или этил;

Z означает серу;

А означает фенил, который незамещен или замещен вплоть до трех одинаковыми или разными заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из галогена, алкила с 1 или 2 атомами углерода и алкоксила с 1 или 2 атомами углерода;

или

А означает остаток насыщенного или ненасыщенного лактама формулы:



в которой В означает алкенилен или алкилен с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, который незамещен или замещен вплоть до трех одинаковыми или разными алкильными группами с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода.

В этом ряду особо предпочтительными являются соединения формулы (I), в которой:

R(1) означает водород, алкил с 1 или 2 атомами углерода, алкоксил с 1 или 2 атомами углерода или алкилмеркаптогруппу с 1 или 2 атомами углерода;

R(2a), R(2b) и R(2c) означают водород;

R(3) означает водород, метил или этил;

Z означает серу;

А означает фенил, который незамещен или замещен вплоть до трех одинаковыми или разными заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из галогена, алкила с 1 или 2 атомами углерода и алкоксила с 1 или 2 атомами углерода.

Другой ряд в особенности предпочтительных соединений образуют такие соединения формулы (I), в которой:

R(1) означает водород, алкил с 1 или 2 атомами углерода, алкоксил с 1 или 2 атомами углерода или алкилмеркаптогруппу с 1 или 2 атомами углерода;

R(2a), R(2b) и R(2c) означают водород;

R(3) означает водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода;

Z означает кислород;

А означает фенил, который незамещен или замещен вплоть до трех одинаковыми или разными заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из галогена, алкила с 1 или 2 атомами углерода и алкоксила с 1 или 2 атомами углерода;

или

А означает остаток насыщенного или ненасыщенного лактама формулы:



в которой В означает алкенилен или алкилен с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, который незамещен или замещен вплоть до трех одинаковыми или разными алкильными группами с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода;

или

А означает остаток бициклической системы следующих формул:





В этом другом ряду, сверх того, предпочтительными являются соединения формулы (I), в которой:

R(1) означает водород, алкил с 1 или 2 атомами углерода, адкоксил с 1 или 2 атомами углерода или алкилмеркаптогруппу с 1 или 2 атомами углерода;

R(2a), R(2b) и R(2c) означают водород;

R(3) означает водород, метил или этил;

Z означает кислород;

А означает фенил, который незамещен или замещен вплоть до трех одинаковыми или разными заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из галогена, алкила с 1 или 2 атомами углерода и алкоксила с 1 или 2 атомами углерода;

или

А означает остаток насыщенного или ненасыщенного лактама формулы:



в которой В означает алкенилен или алкилен с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, который незамещен или замещен вплоть до трех одинаковыми или разными алкильными группами с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода.

В этом другом ряду особо предпочтительными являются соединения формулы (I), в которой:

R(1) означает водород, алкил с 1 или 2 атомами углерода, алкоксил с 1 или 2 атомами углерода или алкилмеркаптогруппу с 1 или 2 атомами углерода;

R(2a), R(2b) и R(2c) означают водород;

R(3) означает водород, метил или этил;

Z означает кислород;

А означает фенил, который незамещен или замещен вплоть до трех одинаковыми или разными заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из галогена, алкила с 1 или 2 атомами углерода и алкоксила с 1 или 2 атомами углерода.

Также в случае всех предпочтительных соединений формулы (I) все их стереоизомерные формы и их смеси в любых соотношениях, а также их физиологически приемлемые соли составляют объект настоящего изобретения.

Изобретение относится, далее, к способам получения соединений формулы (I), которые характеризуются нижеприводимыми реакционными стадиями:

(а) 3-амидо-хроманилсульфонил(тио)мочевины формулы (I), в которой R(3) имеет значение, отличное от водорода, можно получать взаимодействием хроманилсульфонамидов формулы (III):



или их солей формулы (IV):



с R(3)-замещенными изоцианатами формулы (V) или, соответственно, R(3)-замещенными изотиоцианатами формулы (VI):

R(3)-N-C-O (V) R(3)-N-C=S (VI)

с получением замещенных хроманилсульфонилмочевин формулы (Ia):



или, соответственно, замещенных хроманилсульфонилтиомочевин формулы (Ib):



Остатки R(1), R(2a), R(2b), R(2c) и А в формулах (Iа), (Ib), (III) и (IV) при этом имеют вышеуказанные значения; R(3) здесь в формулах (1а) и (Ib) и в формулах (V) и (VI) означает алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода. В качестве катионов М в солях формулы (IV) используют, например, ионы щелочных или щелочноземельных металлов, например ион натрия или калия, или пригодные, не реагирующие нежелательным образом с компонентами реакции ионы аммония, в особенности, например, ионы тетраалкиламмония или триалкилбензиламмония.

Эквивалентно R(3)-замещенным изоцианатам формулы (V) можно использовать R(3)-замещенные эфиры карбаминовой кислоты, R(3)-замещенные галоидангидриды карбаминовой кислоты или R(3)-замещенные мочевины.

(б) Хроманилсульфонилмочевины формулы (Ia) можно получать из хроманилсульфонамидов формулы (III) или их солей формулы (IV) путем их взаимодействия с R(3)-замещенными трихлорацетамидами формулы (VII):



в которой R(3) означает алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, в присутствии основания в инертном растворителе, согласно Synthesis, 734-735 (1987), при температурах от 25 до 150^oС.

В качестве оснований пригодны, например, гидроксиды, гидриды, амиды или алкоголяты щелочных или щелочноземельных металлов, как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция, гидрид натрия, гидрид калия, гидрид кальция, амид натрия, амид калия, метилат натрия, метилат калия, этилат натрия или этилат калия.

В качестве инертных растворителей пригодны простые эфиры, как тетрагидрофуран (ТГФ), диоксан, диметиловый эфир этиленгликоля или диглимы; кетоны, как ацетон или бутанон; нитрилы, как ацетонитрил; нитросоединения, как нитрометан; сложные эфиры, как этилацетат; амиды, как диметилформамид (ДМФА) или N-метилпирролидон (НМП), триамид гексаметилфосфорной кислоты; сульфоксиды, как диметилсульфоксид (ДМСО); сульфоны, как сульфолан; углеводороды, как бензол, толуол, ксилолы. Далее, также пригодны смеси этих растворителей друг с другом.

(в) Хроманилсульфонил(тио)мочевины формулы (I), в которой R(3) означает водород, можно получать путем взаимодействия хроманилсульфонамидов формулы (III) или их солей формулы (IV) с триалкилсилилизо(тио)цианатами, например, как три-метилсилилизо(тио)цианат, или с кремнийтетраизо(тио)цианатом и путем расщепления (например, с помощью гидролиза) первичных кремнийзамещенных хроманилсульфонил(тио)мочевин. Таким образом, при использовании триалкилсилилизоцианатов или кремнийтетраизоцианата получают соединения формулы (Iс):



а при использовании триалкилсилилтиоцианатов или кремнийтетраизотиоцианата получают соединения формулы (Id):



причем в формулах (1с) и (Id) остатки R(1), R(2a), R(2b), R(2c) и А имеют вышеуказанные значения.

Далее, хроманилсульфонамиды формулы (III) или их соли формулы (IV) путем взаимодействия с галогенцианами и гидролиза первично образующихся N-цианосульфонамидов с помощью неорганических кислот при температурах от 0 до 100^oС можно превращать в хроманилсульфонилмочевины формулы (Iс).

Хроманилсульфонилтиомочевины формулы (Id) можно получать также путем взаимодействия хроманилсульфонамидов формулы (III) или их солей формулы (IV) с бензоилизотиоцианатом и взаимодействия промежуточных бензоилзамещенных хроманилсульфонилтиомочевин с водной неорганической кислотой. Подобные способы описаны в J. Med. Chem., 35, 1137-1144 (1992). Другой вариант получения соединений формулы (Id) состоит в том, что вышеупомянутые N-цианосульфонамиды вводят во взаимодействие с сероводородом.

(г) Хроманилсульфонилмочевины формулы (I), в которой Z означает кислород, можно получать из хроманилсульфонилгалоенидов, например, формулы (VIII):



в которой R(1), R(2a), R(2b), R(2c) и А имеют вышеуказанные значения, путем их взаимодействия с R(3)-замещенными мочевинами или R(3)-замещенными бис(триалкилсилил)мочевинами.

Далее хлорангидриды сульфокислот формулы (VIII) с помощью парабановой кислоты можно превращать в хроманилсульфонилпарабановые кислоты, гидролиз которых с помощью неорганических кислот дает соответствующие хроманилсульфонилмочевины формулы (I), в которой Z означает кислород.

(д) Хроманилсульфонил(тио)мочевины формулы (I) можно также получать путем взаимодействия аминов формулы R(3)-NН₂, в которой R(3) имеет вышеуказанное значение, с хроманилсульфонилизоцианатами формулы (IX):



или, соответственно, хроманилсульфонилизотиоцианатами формулы (X):



причем R(1), R(2a), R(2b), R(2c) и А в формулах (IX) и (X) имеют вышеуказанные значения. Так же, как в случае с изо(тио)цианатами формул (IX) и (X), амин формулы R(3)-NH₂ можно вводить во взаимодействие с эфиром хроманилсульфонилкарбаминовой кислоты, галоидангидридом хроманилсульфонилкарбаминовой кислоты или хроманилсульфонилмочевиной формулы (Ia), в которой R(3) означает водород, с получением соединения формулы (I), в которой Z означает кислород. Равным образом, амин формулы R(3)-NH₂ можно вводить во взаимодействие с тиоэфиром хроманилсульфонилкарбаминовой кислоты или тиогалоидангидридом хроманилсульфонилкарбаминовой кислоты, получая соединение формулы (I), в которой Z означает серу.

Сульфонилизоцианаты формулы (IX) можно получать из сульфамоилхроманов формулы (III) обычными способами, например с помощью фосгена. Сульфонилизотиоцианаты формулы (X) можно получать путем взаимодействия соответствующего амида сульфокислоты формулы (III) с гидроксидом щелочного металла и сероуглеродом в органическом растворителе, таком как ДМФА, ДМСО, N-метилпирролидон. Получаемую при этом соль, включающую два атома щелочного металла сульфонилдитиокарбаминовой кислоты в инертном растворителе, можно вводить во взаимодействие с небольшим избытком фосгена или, соответственно, заменителя фосгена, как трифосген, и с двумя эквивалентами эфира хлормуравьиной кислоты или с тионилхлоридом. Таким образом получаемый раствор сульфонилизотиоцианата можно непосредственно подвергать взаимодействию с соответствующими аминами или аммиаком.

(е) Замещенные хроманилсульфонилмочевины формулы (I), в которой Z означает кислород, можно получать путем реакции превращения хроманилсульфонилтиомочевин формулы (I), в которой Z означает серу. Обессеривание, а также замену атома серы в замещенной соответствующим образом хроманилсульфонилтиомочевине на атом кислорода можно осуществлять, например, с помощью оксидов или солей тяжелых металлов или путем использования окислителей, таких как пероксид водорода, пероксид натрия или азотистая кислота. Тиомочевину можно также обессеривать путем обработки хлорирующими агентами, такими как фосген или пентахлорид фосфора. В качестве промежуточных соединений получают амидины хлормуравьиной кислоты или, соответственно, карбодиимиды, которые, например, путем омыления или присоединения воды переводят в соответствующие замещенные хроманилсульфонилмочевины.

(ж) Соответствующим образом замещенные хроманилсульфенил- или -сульфинилмочевины с помощью окислителя, такого как пероксид водорода, пероксид натрия или азотистая кислота, можно окислять до хроманилсульфонилмочевин формулы (I), в которой Z означает кислород.

Исходные соединения для упомянутых способов синтеза хроманилсульфонил(тио)мочевин формулы (I) можно получать известными способами, которые описываются в литературе (например, в стандартных работах, как Губен-Вейл, "Методы органической химии", изд. Georg Thieme, Штутгарт; "Органические реакции", изд. John Wiley and Sons, Inc., Нью-Йорк; а также в вышеуказанных заявках на патенты), а именно при условиях реакции, которые известны и пригодны для указанных реакций превращения. При этом также можно использовать известные, однако здесь подробно не упомянутые варианты. В желательном случае исходные вещества можно также получать in situ, таким образом, что их не выделяют из реакционной смеси, а тотчас подвергают взаимодействию дальше.

3-амидохроманы формулы (XVI) можно получать, например, согласно представленному в схеме 1 (см. в конце описания) способу синтеза, в случае которого заместители имеют вышеуказанные или нижепоясненные значения,

где

R(4) означает фенил, который незамещен или замещен вплоть до трех одинаковыми или разными заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из галогена, алкила с 1 или 2 атомами углерода и алкоксила с 1 или 2 атомами углерода;

или алкил с 1-4 атомами углерода или тригалогенметил.

Известные из литературы оксимы формулы (XI), которые, например, описаны в Heterocycles, 38, 305-318 (1994), могут взаимодействовать с хлорангидридами сульфокислот, например, как хлорангидрид п-толуолсульфокислоты, при добавлении третичных оснований, как, например, пиридин или триалкиламин, в присутствии или в отсутствие инертного растворителя, при температурах от 0 до 100^oС, предпочтительно от 0 до 10^oС, с получением оксимсульфонатов, например оксимтозилатов, формулы (XII). В качестве инертных растворителей при этом пригодны, например, простые эфиры, как тетрагидрофуран, диоксан, простые гликолевые эфиры; кетоны, как ацетон или бутанон; нитрилы, как ацетонитрил; амиды, как диметилформамид или N-метилпирролидон, триамид гексаметилфосфорной кислоты; сульфоксиды, как диметилсульфоксид; хлорированные углеводороды, как дихлорметан, хлороформ, трихлорэтилен, 1,2-дихлорэтан или тетрахлорид углерода; углеводороды, как бензол, толуол, ксилолы. Также пригодны смеси этих растворителей друг с другом.

Оксимсульфонаты, например, формулы (XII) путем воздействия оснований в растворителе можно перегруппировывать в аминокетоны, то есть в 3-амино-4-хроманоны. Их, в общем, выделяют в виде солей присоединения кислот, например, в виде гидрохлоридов формулы (XIII) (J.Med.Chem., 12, 277 (1969)). Пригодными основаниями для этой перегруппировки являются, например, соли щелочных металлов спиртов, как, например, металат натрия, этилат натрия, изопропилат натрия, метилат калия, этилат калия или трет.-бутилат калия, также основания третичных аминов, например пиридин или триалкиламины. В качестве растворителей используют, например, спирты, как метанол, этанол, изопропанол, трет. -бутанол; простые эфиры, как тетрагидрофуран, диоксан; углеводороды, как бензол, толуол, ксилол. Перегруппировку осуществляют в общем при температурах от 10 до 100^oС, предпочтительно при температуре 20-60^oС.

Аминокетоны после переведения солей присоединения кислоты, а также, например, гидрохлоридов формулы (XIII) с помощью оснований в свободные амины можно ацилировать до амидов формулы (XIV), в которых R(4) может означать фенильный остаток, вышеуказанный как А, и группа R(4)-C(=0) тогда может оставаться в молекуле, или в которых группа R(4)-C(=0) выполняет функцию защитной группы, которую при дальнейшем протекании синтеза снова отщепляют.

Если имеет место последний случай, то R(4) означает, например, алкил с 1-4 атомами углерода или тригалогенметил, например трифторметил. В качестве ацилирующих агентов для аминогрупп пригодны, например, сложные алкиловые эфиры, галогениды (как, например, хлориды или бромиды) или ангидриды карбоновых кислот. В особенности ацилирование можно проводить с помощью соединений формулы R(4)-C(=0)-Y, где так же, как в приведенной Схеме 1, остаток R(4) означает, например, алкил с 1-4 атомами углерода, или тригалогенметил, или фенил, или фенил, который незамещен или замещен вплоть до трех одинаковыми или разными заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из галогена, алкила с 1 или 2 атомами углерода и алкоксила с 1 или 2 атомами углерода, a Y означает удаляемую группу, такую как, например, галоген, алкоксид с 1-4 атомами углерода, тригалогенацетоксигруппу или (С₁-С₄)-алкилкарбонилоксигруппу.

Синтезы соединений формулы (XIV) можно проводить при добавлении третичных оснований, как, например, пиридин или триалкиламины, и в присутствии инертного растворителя, также можно добавлять катализатор, как, например, диметиламинопиридин. Взаимодействие, в общем, протекает при температурах примерно от 0 до 160^oС, предпочтительно при 20-100^oС. В качестве инертных растворителей пригодны, например, простые эфиры, как тетрагидрофуран, диоксан, простые эфиры, как монометиловый эфир этиленгликоля или моноэтиловый эфир этиленгликоля (метилгликоль или этилгликоль), диметиловый эфир этиленгликоля или диглимы; кетоны, как ацетон или бутанон; нитрилы, как ацетонитрил; амиды, как диметилформамид или N-метилпирролидон, триамид гексаметилфосфорной кислоты; сульфоксиды, как диметилсульфоксид; хлорированные углеводороды, как дихлорметан, хлороформ, трихлорэтилен, 1,2-дихлорэтан или тетрахлорид углерода; углеводороды, как бензол, толуол, ксилолы. Также пригодны смеси этих растворителей друг с другом.

Хроманоны формулы (XIV) можно восстанавливать до соответствующих хроманолов формулы (XV) согласно известным способам, например, с помощью боргидридов щелочных металлов, как боргидрид натрия или калия, в спиртах, как метанол или этанол (Bull. Soc. Chim. Fr., 3183 (1972)).

Хроманоны формулы (XIV), а также хроманолы формулы (XV) можно восстанавливать, например, путем гидрирования до амидохроманов формулы (XVI). Пригодными катализаторами для этого гидрирования являются, например, металлы, как платина, палладий, родий, рутений или никель Ренея, причем четыре названных первыми металла также могут находиться в виде оксидов. Предпочтительны палладий, платина и никель Ренея. В качестве растворителей для гидрирования пригодны, например, спирты, как метанол, этанол, пропанол; простые эфиры, как диоксан, тетрагидрофуран; или кислоты, причем предпочтительна уксусная кислота. При гидрировании с целью ускорения реакции можно добавлять каталитическое количество сильной кислоты, как концентрированная серная кислота, соляная кислота, хлорная кислота или трифторуксусная кислота. В общем, гидрируют при температуре от 10 до 50^oС, предпочтительно при 15-30^oС, и при давлении водорода от 0 до 100 атм, предпочтительно при 0-5 атм, (т. е. при избыточном давлении водорода 0-100 атм, предпочтительно 0-5 атм) (J. Med. Chem. 15, 863-865 (1972)). Если используют уксусную кислоту в качестве растворителя, то можно повысить выход путем добавления ангидридов (С₁-С₄)-алкилкарбоновых кислот, как, например, ангидрид уксусной кислоты. Хроманолы формулы (XV) можно переводить в амидохроманы формулы (XVI) способами восстановления, которые, например, описаны у Larock, "Общие превращения в органической химии", VCH, 1989, стр. 27-28.

В схеме II представлены следующие стадии синтеза соединений формулы (I) (см. в конце описания),

где

R(4) означает фенил, который незамещен или замещен вплоть до трех одинаковыми или разными заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из галогена, алкила с 1 или 2 атомами углерода и алкоксила с 1 или 2 атомами углерода; или алкил с 1-4 атомами углерода или тригалогенметил,

R(5) имеет все вышеуказанные для А значения или означает алкил с 1-4 атомами углерода или тригалогенметил.

Если ацильная группа R(4)-C(=0) в соединениях формулы (XVI) выполняет функцию защитной группы, то ее можно снова отщеплять с помощью оснований или кислот, при этом образуются аминохроманы формулы (XVII). Путем отщепления с помощью кислот, например, с помощью водных кислот или кислот в инертных органических растворителях может образовываться соответствующая соль присоединения кислоты, например гидрохлорид формулы (XVIIа). Для отщепления пригодны, например, серная кислота, галогенводородные кислоты, как соляная кислота или бромоводородная кислота, фосфорные кислоты, как ортофосфорная кислота или полифосфорная кислота, или другие обычные кислоты, с помощью которых можно расщеплять амиды, например, органические карбоновые, сульфоновые или серные кислоты, как, например, уксусная кислота, салициловая кислота, метан или этансульфокислота, бензолсульфокислота, п-толуолсульфокислота, лаурилсерная кислота. Расщепление ацилированного амина формулы (XVI) с помощью оснований можно также осуществлять в водных или инертных органических растворителях. В качестве оснований пригодны, например, гидроксиды или алкоголяты щелочных или щелочноземельных металлов, как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция, метилат натрия, этилат натрия, метилат калия или этилат калия.

Амины формулы (XVII) у циклических атомов углерода содержат один или два хиральных центра. Когда они находятся в виде смесей стереоизомерных форм, например в виде рацематов, и когда нужно получать стереохимически однородные соединения формулы (I), тогда, например, на стадии аминов формулы (XVII) можно осуществлять разделение стереоизомеров. Если амины формулы (XVII) содержат два или более хиральных центров, то при синтезе они могут получаться в виде смесей рацематов, из которых отдельные рацематы в чистой форме можно выделять, например, путем перекристаллизации из инертных растворителей. Если желательно, полученные рацематы путем известных методов механически или химически можно разделять на их энантиомеры. Так, из рацемата путем его взаимодействия с оптически активным разделительным агентом можно получать диастереомеры. В качестве разделительного агента для основных соединений пригодны, например, оптически активные кислоты, как R- или, соответственно, R,R- и S- или, соответственно, S,S-формы винной кислоты, дибензоилвинной кислоты, диацетилвинной кислоты, камфоросульфокислоты, миндальной кислоты, яблочной кислоты или молочной кислоты. Различные формы диастереомеров можно разделять известным образом, например путем фракционной кристаллизации, и энантиомеры можно известным способом высвобождать из их диастереомеров. Разделения энантиомеров далее достигают путем хроматографии на оптически активных носителях. Особенно простой способ получения оптически однородных соединений при соответствующем замещении состоит, например, в том, что амины формулы (XVII) путем кристаллизации или, соответственно, перекристаллизации солей оптически активными кислотами, как, например, (+) или (-)-миндальной кислотой, расщепляют на энантиомеры и превращают их в целевые соединения формулы (I), которые в этом случае, со своей стороны, являются энантиомерно чистыми. Для получения стереохимически однородных соединений формулы (I), например чистых энантиомеров, можно осуществлять разделение указанными или другими обычными способами также и на других стадиях синтеза.

Соединения формулы (XVII), а также стереохимически однородные формы можно ацилировать до амидов формул (XVIа) или, соответственно, (XVI). В качестве ацилирующих агентов для введения применяются группы А-С(=О), в которых А означает фенил, который незамещен или замещен вплоть до трех одинаковыми или разными заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из галогена, алкила с 1 или 2 атомами углерода и алкоксила с 1 или 2 атомами углерода, и которые могут оставаться в молекуле, при этом пригодны, например, сложные алкиловые эфиры, галоидангидриды (как, например, хлорангидриды или бромангидриды) или ангидриды бензойных кислот. В особенности ацилирование можно осуществлять с помощью соединений формулы A-C(=0)-Y, в которой А означает фенил, который незамещен или замещен вплоть до трех одинаковыми или разными заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из галогена, алкила с 1 или 2 атомами углерода и алкоксила с 1 или 2 атомами углерода, a Y означает удаляемую группу, как, например, галоген, алкоксил с 1-4 атомами углерода, тригалогенацетоксигруппу, или (С₁-С₄)-алкилкарбонилоксигруппу. Это ацилирование можно, в свою очередь, осуществлять при добавлении третичных оснований, как, например, пиридин или триалкиламины, и в присутствии или в отсутствие инертного растворителя, причем также можно добавлять катализатор, как, например, диметиламинопиридин. Взаимодействие протекает, в общем, при температурах примерно от 0 до 160^oС, предпочтительно при 20-100^oС. В качестве инертных растворителей пригодны, например, простые эфиры, как тетрагидрофуран, диоксан, простые гликолевые эфиры, как монометиловый или моноэтиловый эфир этиленгликоля (метилгликоль или этилгликоль), или диглимы; кетоны, как ацетон или бутанон; нитрилы, как ацетонитрил; амиды, как диметилформамид или N-метилпирролидон, триамид гексаметилфосфорной кислоты; сульфоксиды, как диметилсульфоксид; хлорированные углеводороды, как дихлорметан, хлороформ, трихлорэтилен, 1,2-дихлорэтан или тетрахлорид углерода; углеводороды, как бензол, толуол, ксилолы. Также пригодны смеси этих растворителей друг с другом.

Такие соединения формулы (XVIа), в которой А означает остаток формулы:



или остаток следующих формул:





можно получать, например, следующими способами. Согласно первому способу, амин формулы (XVII) сначала известным образом путем взаимодействия с галоидангидридами угольной кислоты, как фосген или трифосген, в присутствии третичных алкиламинов или пиридина и в инертном растворителе переводят в изоцианат формулы (XVIII):



в которой R(1), R(2a), R(2b) и R(2c) имеют вышеуказанные значения. В качестве инертных растворителей пригодны, например, простые эфиры, как тетрагидрофуран, диоксан, диметиловый эфир этиленгликоля или диглимы; кетоны, как ацетон или бутанон; нитрилы, как ацетонитрил; нитросоединения, как нитрометан; сложные эфиры, как этилацетат; амиды, как диметил-формамид или N-метилпирролидон, триамид гексаметилфосфорной кислоты; сульфоксиды, как диметилсульфоксид; сульфоны, как сульфолан; углеводороды, как бензол, толуол, ксилолы. Также пригодны смеси этих растворителей друг с другом.

Согласно второму способу, амины формулы (XVII) сначала известным образом переводят в реакционноспособные производные угольной кислоты, например в сложные эфиры угольной кислоты (уретаны), которые можно синтезировать из алкиловых эфиров хлормуравьиной кислоты и аминов формулы (XVII) в присутствии пригодных третичных алкиламинов или пиридина. Далее, можно использовать также N,N"-карбонилдиимидазол и аналогичные реакционноспособные производные в качестве изоцианатных эквивалентов (Н.А.Staab, "Синтезы с помощью гетероциклических амидов (азолидов)"; Angewandte Chemie, 74, 407-423 (1962)).

Изоцианаты формулы (XVIII), или уретаны, или полученные из аминов формулы (XVII) и, например, N,N"-карбонилдиимидазола промежуточные продукты затем можно вводить в реакцию сочетания с соединением формулы:



в которой В имеет вышеуказанное значение, или с соединением следующих формул:





в присутствии или в отсутствие инертных растворителей, при температуре 100-170^oС (Justus Liebigs Ann. Chem. , 598, 203 (1956)), и получать соответствующие соединения формулы (XVIa), в которой А означает один из гетероциклических остатков.

Из ацилированных аминов формул (XVI), или, соответственно, (XVIа) известным образом в пригодных известных реакционных условиях можно получать сульфонамиды формулы (IIIa) (см. схему II). При этом также можно использовать известные, однако здесь не упомянутые варианты. Синтезы сульфонамидов можно осуществлять в одну, две или несколько стадий. В особенности предпочтительны способы, при которых ацилированные амины формул (XVI) или, соответственно, (XVIa) с помощью электрофильных реагентов в присутствии или в отсутствие инертных растворителей, при температурах от -10^oС до 120^oС, предпочтительно в пределах от 0 до 100^oС, переводят в 6-хроманилсульфокислоты или их производные, например галоидангидриды сульфокислот формулы (VIIIa). Для этой цели, например, можно осуществлять сульфирование с помощью серных кислот или олеума, галогенсульфирование с помощью галогенсульфокислот, как хлорсульфокислота, путем взаимодействия с сульфурилгалогенидами в присутствии безводных галогенидов металлов или за счет реакций с тионилгалогенидами в присутствии безводных галогенидов металлов с последующим, проводимым известным образом, окислением до хлорангидридов сульфокислот. Если сульфокислоты являются первичными продуктами реакции, то их можно переводить в галоидангидриды сульфокислот, например, формулы (VIIIa), либо непосредственно, либо после обработки третичными аминами, как, например, пиридин или триалкиламины, или гидроксидами щелочных или щелочноземельных металлов, или реагентами, которые образуют in situ эти основные соединения, известным образом с помощью галогенидов кислот, как, например, тригалогениды фосфора, пентагалогениды фосфора, оксихлориды фосфора, тионилгалогениды или оксалилгалогениды. Переведение производных сульфокислот в сульфонамиды формулы (IIIa) осуществляют известным из литературы образом, предпочтительно хлорангидриды сульфокислот в инертных растворителях и при температуре 0-100^oС взаимодействуют с водным раствором аммиака.

Для синтеза соединений формулы (I) из ацилированных аминов формулы (XVI) также можно получать соответствующие сульфонамиды формулы (IIIa), в которых группа R(5)-C(=0) выполняет функцию защитной группы. Как указано в схеме II, содержащаяся в формулах (VIIIa) и (IIIa) группа R(5) имеет указанные выше для А значения, однако, точно так же, как и R(4), может означать, например, алкил с 1-4 атомами углерода или тригалогенметил. Если R(5) в формуле (IIIa) имеет значения А, то имеются соединения формулы (III). Если R(5) в формуле (VIIIa) имеет значения А, то имеются соединения формулы (VIII).

От соединений формулы (IIIa), которые содержат защитную группу, после введения сульфонамидной группы можно отщеплять защитную группу с помощью кислот или оснований, как это пояснено выше в случае отщепления защитной группы от соединений формулы (XVI). Из таким образом полученных замещенных сульфонамидогруппой аминов затем, как пояснено выше в случае введения группы А-С(= О) в соединения формул (XIII) или (XVII), можно получать сульфамоилхроманы формулы (III). В зависимости от природы остатков R(1), R(2a), R(2b), R(2c), R(3), А и Z для синтеза соединений формулы (I) может быть менее хорошо пригоден тот или другой из указанных способов и вариантов их осуществления, или требуется по меньшей мере принимать надлежащие меры в отношении защиты реакционноспособных групп. Такого рода относительно редко встречающиеся случаи, однако, могут легко распознаваться специалистом, и в таких случаях он готов без затруднений успешно применять один из описанных способов синтеза.

Соединения формулы (I) оказывают влияние на потенциал действия клеток, в особенности клеток сердечной мышцы. Они обладают нормализующим действием в отношении нарушенного потенциала действия, как это, например, имеет место при ишемиях, и таким образом пригодны, например, для лечения и профилактики нарушений сердечно-сосудистой системы, в особенности аритмий и их последствий. Эффективность соединений формулы (I) можно, например, обнаруживать в нижеописанной модели, в которой определяют длительность потенциала действия на сосочковой мышце морской свинки.

Соединения формулы (I) и их физиологически приемлемые соли можно применять поэтому в случае животного, предпочтительно млекопитающего и в особенности человека в качестве лекарственного средства индивидуально, в виде смесей друг с другом или в форме фармацевтических композиций. Млекопитающими, в случае которых можно применять или испытывать соединения формулы (I), являются, например, обезьяны, собаки, мыши, крысы, кролики, морские свинки, кошки и более крупные полезные животные, как, например, крупный рогатый скот и свиньи. Объектом настоящего изобретения являются также соединения формулы (I) и/или их физиологически приемлемые соли в целях использования их в качестве лекарственных средств, а также фармацевтические композиции, которые в качестве активной составной части содержат эффективную дозу, по меньшей мере, одного соединения формулы (I) и/или его физиологически приемлемой соли наряду с обычными фармацевтически применимыми носителями и вспомогательными веществами. Фармацевтические композиции могут быть предназначены для кишечного или парентерального применения и обычно содержат 0,5-90 мас.% соединений формулы (I) и/или их физиологически приемлемых солей.

Предлагаемые согласно изобретению фармацевтические композиции можно получать известным образом. Для этого соединения формулы (I) и/или их физиологически приемлемые соли вместе с одним или несколькими жидкими или твердыми носителями и/или вспомогательными веществами и, если желательно, в сочетании с другими лекарственными средствами, например активными в отношении сердечно-сосудистой системы лекарственными средствами, как, например, антагонисты кальция или АСЕ-ингибиторы, доводят до пригодной к применению готовой лекарственной формы с определенной дозировкой, которую можно использовать в медицине человека или животных.

В качестве носителей используют органические или неорганические вещества, которые пригодны, например, для кишечного (например, перорального) применения или для парентерального применения (например, внутривенной инъекции или инфузии) или для топических применений и не реагируют с соединениями формулы (I), например, как вода, растительные масла, воски, спирты, как этанол, пропандиол или бензиловые спирты, глицерин, полиолы, полиэтиленгликоли, полипропиленгликоли, глицеринтриацетат, желатина, углеводы, как лактоза или крахмал, стеариновая кислота и ее соли, как стеарат магния, тальк, ланолин, вазелин. Для перорального и ректального применения наиболее пригодны такие лекарственные формы, как таблетки, драже, капсулы, суппозитории, растворы, предпочтительно масляные или водные растворы, сиропы, соки или капли, далее, суспензии или эмульсии. Для топического применения пригодны в особенности мази, кремы, пасты, лосьоны, гели, спреи, пены, аэрозоли, растворы или порошки. В качестве растворителя для растворов могут служить, например, вода или спирты, как этанол, изопропанол или пропан-1,2-диол, или их смеси друг с другом или с водой. В качестве других лекарственных форм используют, например, также имплантаты. Соединения формулы (I) можно также лиофилизировать и применять полученные лиофилизаты, например, для приготовления препаратов для инъекций. В особенности для топического применения используют также липосомальные композиции. Фармацевтические композиции могут содержать вспомогательные вещества, как мягчители, консерванты, порофоры, загустители, стабилизаторы и/или смачиватели, средства для достижения пролонгированного действия, эмульгаторы, соли (например, для влияния на осмотическое давление), буферные вещества, красители, вкусовые вещества и/или ароматизирующие вещества. Если желательно, они могут также содержать одно или несколько других активных веществ и/или, например, один или несколько витаминов.

Соединения формулы (I) и их физиологически приемлемые соли являются ценными терапевтическими средствами, которые пригодны не только как антиаритмические средства, но также для лечения и профилактики других нарушений сердечно-сосудистой системы, при сердечной недостаточности, ишемиях, при трансплантациях сердца или при церебральных сосудистых заболеваниях в случае людей или млекопитающих. В особенности они находят применение в качестве антиаритмических средств для лечения нарушений сердечного ритма самых различных генезов и для предотвращения внезапной смерти от остановки сердца, обусловленной аритмией. Примерами аритмических нарушений в случае сердца являются наджелудочковые нарушения ритма, как, например, тахикардии предсердия, трепетания предсердия или приступообразные наджелудочковые нарушения ритма, или желудочковые нарушения ритма, как желудочковые экстрасистолы, в особенности, угрожающие жизни желудочковые тахикардии или особенно опасные мерцания желудочков. Они в особенности пригодны для таких случаев, где аритмии являются следствием сужения коронарного сосуда, которые появляются, например, при стенокардии, или во время острого инфаркта сердца, или как хроническое последствие инфаркта сердца. Поэтому они в особенности пригодны в случае перенесших инфаркт пациентов для предотвращения внезапной смерти от остановки сердца. Другими картинами болезней, где играют роль такого рода нарушения ритма и/или обусловленная аритмией внезапная смерть от остановки сердца, являются, например, сердечная недостаточность или гипертрофия сердца как следствие хронически повышенного кровяного давления.

Сверх того, соединения настоящего изобретения могут оказывать положительное влияние на уменьшенную сократимость сердца и на ослабленную сократительную силу сердца. При этом речь может идти об ослаблении сократимости сердца, обусловленном заболеванием, как, например, при сердечной недостаточности, а также о случаях обострения, как сердечная недостаточность при шоковых воздействиях. Также под воздействием соединений формулы (I) при трансплантации сердца сердце после проведенной операции быстрее и надежнее снова возобновляет свою работоспособность. Равным образом это имеет значение для операций на сердце, которые требуют временной остановки сердечной деятельности за счет кардиоплегических растворов.

Объектом настоящего изобретения также является применение соединений формулы (I) и/или их физиологически приемлемых солей для лечения и профилактики указанных заболеваний, а также применение для получения лекарственных средств в целях использования при этих заболеваниях.

Дозировки, которые необходимы, например, для лечения нарушений сердечного ритма с помощью соединений формулы (I), зависят от того, лечат ли обострение или используют в целях профилактики, и выбираются в зависимости от соответствующего индивидуального случая. Обычно используют дозу, которая составляет от примерно, по меньшей мере, 0,01 мг, предпочтительно 0,1 мг, в особенности 1 мг, до самое большее 100 мг, предпочтительно 10 мг (соответственно на кг массы тела и в день), в случае профилактики. Особенно пригоден диапазон доз от 1 до 10 мг на кг и в день. При этом дозу можно вводить в форме пероральной или парентеральной разовой дозы или разделять на несколько, в особенности, например, на две, три или четыре разовых доз. Если лечат обострения нарушений сердечного ритма, например, в больнице, то может оказаться предпочтительным парентеральное введение, например, путем инъекции или инфузии. Предпочтительная область доз в критических ситуациях может составлять 10-100 мг на кг и в день и вводиться, например, в виде длительного внутривенного вливания.

Соединения формулы (I) ингибируют АТФ-чувствительные калиевые каналы клеток. Кроме как в виде активных веществ лекарственных средств в медицине человека и животных, соединения формулы (I) также можно применять в качестве научного инструмента или в качестве вспомогательного средства для биохимических исследований, при которых изучают такого рода влияние ионных каналов, а также для диагностических целей. Далее, соединения формулы (I) и их соли можно применять в качестве промежуточных продуктов для получения других активных веществ лекарственных средств.

Аналогично описанным в нижеприводимых примерах соединениям можно, например, получать также следующие соединения формулы (I):

3-(5-хлор-2-метокси-бензамидо)-6-(метиламинокарбониламиносульфонил)-7-этилхроман;

3-(5-хлор-2-метокси-бензамидо)-6-(метиламинотиокарбониламиносульфонил)-7-этоксихроман;

3-(5-бром-2-метокси-бензамидо)-6-(метиламинокарбониламиносульфонил)-7-этилхроман;

3-(5-бром-2-метокси-бензамидо)-6-(метиламинотиокарбониламиносульфонил)-7-метоксихроман;

3-(5-хлор-2-метокси-бензамидо)-6-(этиламинокарбониламиносульфонил)7-этилхроман;

3-(5-бром-2-метокси-бензамидо)-6-(этиламинокарбониламиносульфонил)-7-этилхроман;

3(5-хлор-2-метокси-бензамидо)-6-(этиламинотиокарбониламиносульфонил)-7-этоксихроман;

3-(5-бром-2-метокси-бензамидо)-6-(этиламинотиокарбониламиносульфонил)-7-метоксихроман;

3-(3-этил-4-метил-2-оксо-3-пирролин-1-карбоксамидо)-6-(метиламинотиокарбониламиносульфонил)-7-этоксихроман;

3-(3-этил-4-метил-2-оксо-3-пирролин-1-карбоксамидо)-6-(метиламинокарбониламиносульфонил)-7-этоксихроман;

3-(3-этил-4-метил-2-оксо-3-пирролин-1-карбоксамидо)-6-(метиламинокарбониламиносульфонил)-7-этилхроман;

3-(3-этил-4-метил-2-оксо-3-пирролин-1-карбоксамидо)-6-(метиламинокарбониламиносульфонил)-7-этилхроман;

3-(2-оксо-3-пирролин-1-карбоксамидо)-6-(метиламинотиокарбониламиносульфонил)-7-этоксихроман;

3-(2-оксо-3-пирролин-1-карбоксамидо)-6-(метиламинокарбониламиносульфонил)-7-этоксихроман;

3-(2-оксо-3-пирролин-1-карбоксамидо)-6-(метиламинотиокарбониламиносульфонил)-7-этилхроман;

3-(2-оксо-3-пирролин-1-карбоксамидо)-6-(метиламинокарбониламиносульфонил)-7-этилхроман;

3-(2-оксо-3-пирролин-1-карбоксамидо)-6-(метиламинотиокарбониламиносульфонил)-7-этоксихроман;

3-(2-оксо-3-пирролин-1-карбоксамидо)-6-(метиламинокарбониламиносульфонил)-7-этоксихроман.

ПРИМЕРЫ

Пример 1

3-(5-Хлор-2-метокси-бензамидо)-6-(метиламинокарбониламиносульфонил)-7-метоксихроман



1,71 г (4 ммоль) 3-(5-хлор-2-метокси-бензамидо)-6-сульфамоил-7-метоксихромана в 10 мл безводного диметилсульфоксида после добавления 0,4 г (10 ммоль) свежерастертого в порошок гидроксида натрия и 1,05 г (6 ммоль) N-метилтрихлорацетамида нагревают в течение 30 минут при температуре 80^oС. Охлажденную реакционную смесь вносят в воду со льдом, осветляют активным углем и подкисляют до рН 1. Осадок отфильтровывают под вакуумом, высушивают и дважды перекристаллизовывают из этанола. Продукт имеет температуру плавления 256-257^oС.

Получение исходного соединения 3-(5-хлор-2-метокси-бензамидо)-6-сульфамоил-7-метоксихромана



15,1 г (70 ммоль) гидрохлорида 3-амино-7-метоксихромана (Eur. J. Med. Chem. , 11, 251-256 (1976)) растворяют в 80 мл пиридина при температуре 0^oС, смешивают с 14,8 г хлорангидрида 2-метокси-5-хлор-бензоиной кислоты. Перемешивают 1,5 часа при комнатной температуре и 1 час при 60^oС. Охлажденную реакционную смесь распределяют между водой и дихлорметаном. Водную фазу экстрагируют трижды дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывают с помощью 2 н. соляной кислоты, водой и раствором гидрокарбоната натрия. После высушивания и выпаривания органической фазы остаток растворяют в небольшом количестве толуола и осаждают избыточным количеством диэтилового эфира. Получают 3-(5-хлор-2-метокси-бензамидо)-7-метоксихроман с температурой плавления 92-93^oС.

20 г 3-(5-хлор-2-метокси-бензамидо)-7-метоксихромана при перемешивании порциями вносят в 35 мл охлажденной до температуры -10^oС хлорсульфоновой кислоты. Позволяют температуре подняться до комнатной и добавляют следующие 5 мл хлорсульфоновой кислоты. Спустя 1 час осторожно примешивают в воду со льдом. Выпавший осадок отфильтровывают под вакуумом и после промывки водой вносят в охлажденную до температуры -20^oС смесь из 200 мл ацетона и 120 мл концентрированного водного раствора аммиака. Выдерживают для повышения температуры до комнатной. После выдерживания в течение ночи раствор концентрируют в вакууме при температуре 30^oС. При охлаждении льдом остаток смешивают с концентрированной соляной кислотой. Выпавший осадок отфильтровывают под вакуумом и перекристаллизовывают из смеси ледяной уксусной кислоты с метанолом. Полученный 3-(5-хлор-2-метокси-бензамидо)-6-сульфамоил-7-метоксихроман имеет температуру плавления 210-212^oС.

Пример 2

3-(5-Хлор-2-метокси-бензамидо)-6-(этиламинокарбониламиносульфонил)-7-метоксихроман



Вещество получают по методике примера 1, используя 1,15 г (6 ммоль) N-этилтрихлорацетамида вместо N-метилтрихлорацетамида, и после перекристаллизации из этанола оно имеет температуру плавления 233-234^oС.

Пример 3

3-(5-Хлор-2-метокси-бензамидо)-6-(н-пропиламинокарбониламиносульфонил)-7-метоксихроман



Вещество получают по методике примера 1, используя 1,23 г (6 ммоль) N-н-пропилтрихлорацетамида вместо N-метилтрихлорацетамида, и после перекристаллизации из этилацетата оно имеет температуру плавления 203-205^oС.

Пример 4

3-(5-Хлор-2-метокси-бензамидо)-6-(изопропиламинокарбониламиносульфонил)-7-метоксихроман



Вещество получают по методике примера 1, используя 1,23 г (6 ммоль) N-изопропилтрихлорацетамида вместо N-метилтрихлорацетамида, и после перекристаллизации из метанола оно имеет температуру плавления 181-183^oС.

Пример 5

3-(5-Хлор-2-метокси-бензамидо)-6-(н-бутиламинокарбониламиносульфонил)-7-метоксихроман



Вещество получают по методике примера 1, используя 1,31 г (6 ммоль) N-н-бутилтрихлорацетамида вместо N-метилтрихлорацетамида, и после перекристаллизации из метанола оно имеет температуру плавления 185-186^oС.

Пример 6

3-(5-Хлор-2-метокси-бензамидо)-6-(метиламинотиокарбониламиносульфонил)-7-метоксихроман



1,71 г (4 ммоль) 3-(5-хлор-2-метокси-бензамидо)-6-сульфамоил-7-метоксихромана (пример 1) растворяют в 10 мл безводного диметилсульфоксида и смешивают с 1,65 г (12 ммоль) тонкоизмельченного в порошок карбоната калия, а также 0,35 г (4,8 ммоль) метилизотиоцианата. После перемешивания в течение 25 минут при температуре 80^oС охлаждают, вносят в воду со льдом, осветляют углем и подкисляют до рН 1. Осадок отфильтровывают под вакуумом, высушивают и перекристаллизовывают из смеси этанола с диметилформамидом. т.пл. составляет 219-220^oС.

Пример 7

3-(5-Хлор-2-метокси-бензамидо)-6-(этиламинотиокарбониламиносульфонил)-7-метоксихроман



Вещество получают по методике примера 6, используя 0,41 г (4,8 ммоль) этилизотиоцианата вместо метилизотиоцианата, и после перекристаллизации из смеси метанола с диметилформамидом оно имеет температуру плавления 194-195^oС.

Пример 8

3-(5-Хлор-2-метокси-бензамидо)-6-(н-пропиламинотиокарбониламиносульфонил)-7-метоксихроман



Вещество получают по методике примера 6, используя 0,5 мл (4,8 ммоль) н-пропилизотиоцианата вместо метилизотиоцианата, и после перекристаллизации из смеси этанола с диметилформамидом оно имеет температуру плавления 182^oС.

Пример 9

3-(5-Фтор-2-метокси-бензамидо)-6-(метиламинокарбониламиносульфонил)-7-метоксихроман



1,64 г (4 ммоль) 3-(5-фтор-2-метокси-бензамидо)-6-сульфамоил-7-метоксихромана растворяют в 10 мл безводного диметилсульфоксида, после добавки 0,4 г (10 ммоль) свежеизмельченного в порошок гидроксида натрия и 1,05 г (6 ммоль) N-метилтрихлорацетамида нагревают в течение 30 минут при 80^oС. Охлажденную реакционную смесь вносят в воду со льдом, осветляют активным углем и подкисляют до рН 1. Осадок отфильтровывают под вакуумом, высушивают и перекристаллизовывают из этанола. Продукт имеет т.пл. 260^oС.

Получение исходного соединения 3-(5-фтор-2-метокси-бензамидо)-6-сульфамоил-7-метоксихромана



К 15,1 г (70 ммоль) гидрохлорида 3-амино-7-метоксихромана в 80 мл пиридина при температуре 0^oС добавляют 13,6 г (72 ммоль) хлорангидрида 2-метокси-5-фтор-бензойной кислоты. Обработку осуществляют, как в примере 1. Подученный 3-(5-фтор-2-метоксибензамидо)-7-метоксихроман после перекристаллизации из этанола имеет температуру плавления 107-108^oС. Дальнейшее взаимодействие с хлорсульфоновой кислотой и аммиаком осуществляют, как описано в примере 1. После перекристаллизации из смеси диметилформамида с метанолом полученный 3-(5-фтор-2-метоксибензамидо)-6-сульфамоил-7-метоксихроман имеет температуру плавления 209-210^oС.

Пример 10

3-(5-фтор-2-метокси-бензамидо)-6-(метиламинотиокарбониламиносульфонил)-7-метоксихроман



1,64 г (4 ммоль) 3-(5-фтор-2-метокси-бензамидо)-6-сульфамоил-7-метоксихромана (пример 9) растворяют в 10 мл безводного диметилсульфоксида и смешивают с 1,65 г (12 ммоль) тонкоизмельченного в порошок карбоната калия, а также 0,35 г (4,8 ммоль) метилизотиоцианата. После перемешивания в течение 25 минут при температуре 80^oС охлаждают, вносят в воду со льдом, осветляют углем и подкисляют до рН 1. Осадок отфильтровывают под вакуумом, высушивают и перекристаллизовывают из этанола. Продукт имеет температуру плавления 221-222^oС.

Пример 11

3-(5-Фтор-2-метокси-бензамидо)-6-(этиламинотиокарбониламиносульфонил)-7-метоксихроман



Вещество получают по методике примера 10, используя 0,41 г (4,8 ммоль) этилизотиоцианата вместо метилизотиоцианата, и оно имеет температуру плавления 186-187^oС.

Пример 12

3-(5-Фтор-2-метокси-бензамидо)-6-(н-пропиламинотиокарбониламиносульфонил)-7-метоксихроман



Вещество получают по методике примера 10, используя 0,5 мл (4,8 ммоль) н-пропилизотиоцианата вместо метилизотиоцианата, и после перекристаллизации из этанола оно имеет температуру плавления 172-173^oС.

Пример 13

3-(5-Фтор-2-метокси-бензамидо)-6-(изопропиламинотиокарбониламиносульфонил)-7-метоксихроман



Вещество получают по методике примера 10, используя 0,48 мл изопропилизотиоцианата вместо метилизотиоцианата, и после перекристаллизации из этанола оно имеет температуру плавления 179-180^oС.

Пример 14

3-(5-Хлор-2-метокси-бензамидо)-6-(метиламинотиокарбониламиносульфонил)-7-метилхроман



1,64 г (4 ммоль) 3-(5-хлор-2-метокси-бензамидо)-6-сульфамоил-7-метилхромана растворяют в 10 мл безводного диметилсульфоксида и смешивают с 1,65 г (12 ммоль) измельченного в порошок карбоната калия, а также 0,35 г (4,8 ммоль) метилизотиоцианата. После перемешивания в течение 25 минут при температуре 80^oС охлаждают, вносят в воду со льдом, осветляют углем и подкисляют до рН 1. Осадок отфильтровывают под вакуумом, высушивают, очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле при использовании смеси этилацетата с толуолом в соотношении 2:1 и перекристаллизовывают из этанола. Т. пл. 207-208^oС.

Получение исходного соединения 3-(5-хлор-2-метокси-бензамидо)-6-сульфамоил-7-метилхромана

а) 3-(5-Хлор-2-метокси-бензамидо)-7-метил-4-хроманон



К раствору 18,2 г (85 ммоль) гидрохлорида 3-амино-7-метил-4-хроманона (Hebd. Seances Acad. Sci. , серия С, 279, 281-284) в 90 мл пиридина при комнатной температуре добавляют 17,5 г (85 ммоль) 5-хлор-2-метоксибензоилхлорида. После перемешивания в течение двух часов (контроль с помощью тонкослойной хроматографии: пластина из силикагеля; смесь петролейного эфира с этилацетатом и толуолом в соотношении 2:2:1) смесь вносят в воду со льдом. Осадок отфильтровывают под вакуумом, многократно промывают водой и высушивают. 3-(5-Хлор-2-метокси-бензамидо)-7-метил-4-хроманон имеет т. пл.177-178^oС.

б) 3-(5-Хлор-2-метокси-бензамидо)-7-метилхроман-4-ол



В суспензию 8,65 г (25 ммоль) 3-(5-хлор-2-метокси-бензамидо)-7-метил-4-хроманона в 40 мл этанола вносят 0,5 г (12,5 ммоль) боргидрида натрия. Во время перемешивания в течение двух часов при температуре 30-40^oС твердое вещество растворяется. Раствор затем охлаждают, вносят в воду со льдом и подкисляют с помощью разбавленной соляной кислоты до рН 1-2. Осадок отфильтровывают под вакуумом, промывают водой, высушивают и перекристаллизовывают из этанола. Полученный 3-(5-хлор-2-метокси-бензамидо)-7-метилхроман-4-ол (смесь диастереомеров) имеет температуру плавления 151-152^oС

в) 3-(5-Хлор-2-метокси-бензамидо)-7-метилхроман



7,7 г (22 ммоль) 3-(5-хлор-2-метокси-бензамидо)-7-метилхроман-4-ола в смеси из 80 мл ледяной уксусной кислоты, 7,5 мл уксусного ангидрида, 0,5 мл трифторуксусной кислоты вместе с 0,5 г 10%-ного Pd/C гидрируют в течение примерно трех часов при температуре 25^oС при атмосферном давлении. Катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме до получения маленького объема. Остаток вносят в воду со льдом и многократно экстрагируют дихлорметаном. Объединенные дихлорметановые экстракты промывают раствором гидрокарбоната натрия и водой, сушат, концентрируют и остаток перекристаллизовывают из диизопропилового эфира. 3-(5-Хлор-2-метокси-бензамидо)-7-метилхроман имеет т.пл. 97^oС.

г) 3-(5-Хлор-2-метокси-бензамидо)-6-сульфамоил-7-метилхроман



5,8 г 3-(5-хлор-2-метокси-бензамидо)-7-метилхромана слегка при охлаждении примешивают в 10 мл хлорсульфоновой кислоты. После перемешивания примерно в течение 45 минут при комнатной температуре осторожно прикапывают в воду со льдом. Осадок отфильтровывают под вакуумом и вносят в охлажденную примерно до -10^oС смесь из 50 мл ацетона и 30 мл концентрированного водного раствора аммиака. Позволяют температуре повыситься до комнатной, перемешивают дополнительно 3 часа и раствор концентрируют в вакууме при температуре 30^oС. При охлаждении льдом остаток подкисляют концентрированной соляной кислотой. Осадок отфильтровывают под вакуумом, промывают водой до нейтральной реакции и перекристаллизовывают из смеси ледяной уксусной кислоты с метанолом. 3-(5-Хлор-2-метокси-бензамидо)-6-сульфамоил-7-метилхроман имеет т.пл. 218-219^oС.

Пример 15

3-(5-Хлор-2-метокси-бензамидо)-2,2-диметил-6-(метиламинокарбониламиносульфонил)-7-метоксихроман



К 2,27 г (5 ммоль) 3-(5-хлор-2-метокси-бензамидо)-2,2-диметил-6-сульфамоил-7-метоксихромана и 0,5 г (12,5 ммоль) тонкоизмельченного в порошок гидроксида натрия добавляют 1,23 г (7,5 ммоль) N-метилтрихлорацетамида. После перемешивания в течение получаса при температуре 80^oС вносят в смесь воды со льдом, осветляют углем и подкисляют до pH l. Осадок отфильтровывают под вакуумом, высушивают и перекристаллизовывают из смеси этанола с диметилформамидом. Продукт имеет т.пл. 248^oС.

Получение исходного соединения 3-(5-хлор-2-метокси-бензамидо)-2,2-диметил-6-сульфамоил-7-метоксихромана



а) 2,2-Диметил-7-метокси-4-хроманон-оксимтозилат



В раствор 88,5 г (0,4 моль) 2,2-диметил-7-метокси-4-хроманон-оксима (Heterocycles, 38, 305-318 (1994)) в 550 мл пиридина при температуре 0^oC вносят 85,8 г (0,45 моль) хлорангидрида п-толуолсульфокислоты. Выдерживают до повышения температуры до комнатной, перемешивают дополнительно в течение нескольких часов, примешивают в воду со льдом и экстрагируют дихлорметаном. Органический раствор промывают дважды с помощью 2 н. соляной кислоты и затем многократно водой, сушат, выпаривают и остаток перекристаллизовывают из этанола. 2,2-Диметил-7-метокси-4-хроманон-оксимто-зилат имеет т. пл. 113^oС.

б) Гидрохлорид 3-амино-2,2-диметил-7-метокси-4-хроманона



6,9 г (0,3 моль) натрия в атмосфере азота и слегка при охлаждении растворяют в 250 мл этанола. К этому раствору метилата натрия добавляют суспензию 105 г (0,28 моль) 2,2-диметил-7-метокси-4-хроманон-оксимтозилата в 900 мл этанола. Нагревают до 50^oС, выдерживают в течение трех часов при этой температуре, в течение часа нагревают при 60^oС, охлаждают, отделяют путем отфильтровывания под вакуумом сульфонат натрия, фильтрат концентрируют, остаток вносят в смесь воды со льдом, подкисленную соляной кислотой, экстрагируют дважды дихлорметаном и водный раствор осветляют углем. При концентрировании получают гидрохлорид 3-амино-2,2-диметил-7-метокси-4-хроманона. Т. пл. 224-226^oС.

в) 3-(5-Хлор-2-метокси-бензамидо)-2,2-диметил-7-метокси-4-хроманон



В раствор 33,5 г (0,13 моль) гидрохлорида 3-амино-2,2-диметил-7-метокси-4-хроманона в 150 мл пиридина при температуре 10^oС вносят 28,7 г (0,14 моль) 5-хлор-2-метокси-бензоилхдорида. После перемешивания в течение трех часов примерно при 27^oС вносят в смесь воды со льдом и дважды экстрагируют дихлорметаном. Объединенные дихлорметановые экстракты промывают дважды с помощью 2 н. соляной кислоты и водой, затем сушат, выпаривают и остаток перекристаллизовывают из смеси этанола с диметилформамидом. 3-(5-Хлор-2-метокси-бензамидо)-2,2-диметил-7-метокси-4-хроманон имеет т. пл. 174^oС.

г) 3-(5-Хлор-2-метокси-бензамидо)-2,2-диметил-7-метокси-4-хроманол



Суспензию 25 г (64 ммоль) 3-(5-хлор-2-метокси-бензамидо)-2,2-диметил-7-метокси-4-хроманона и 1,24 г (32 ммоль) растертого в порошок боргидрида натрия в 100 мл этанола перемешивают в течение трех часов при температуре 50^oС, причем твердое вещество растворяется. Затем после охлаждения выливают в подкисленную соляной кислотой воду со льдом и экстрагируют дихлорметаном. Органический раствор промывают водой, сушат и выпаривают. Полученный 3-(5-хлор-2-метокси-бензамидо)-2,2-диметил-7-метокси-4-хроманол (смесь диастереомеров) плавится, начиная со 165^oС.

д) 3(5-Хлор-2-метокси-бензамидо)-2,2-диметил-7-метоксихроман



К 19,6 г (50 ммоль) 3-(5-хлор-2-метокси-бензамидо)-2,2-диметил-7-метокси-4-хроманола в 120 мл ацетонитрила добавляют 44 г (300 ммоль) иодида натрия и 38 мл (300 ммоль) хлортриметилсилана. Температура временно повышается до 32^oС. После перемешивания в течение трех часов примерно при 25^oС выливают в смесь воды со льдом, обесцвечивают с помощью концентрированного раствора дигидросульфита натрия и многократно экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические растворы промывают водой, сушат, выпаривают и остаток хроматографируют на колонке с силикагелем с помощью смеси дихлорметана с этилацетатом в соотношении 95:5. Получают 3-(5-хлор-2-метокси-бензамидо)-2,2-диметил-7-метоксихроман в виде масла.

е) 3-(5-Хлор-2-метокси-бензамидо)-2,2-диметил-7-метокси-6-сульфамоилхроман



18 г (47,9 ммоль) 3-(5-хлор-2-метокси-бензамидо)-2,2-диметил-7-метоксихромана охлаждают до температуры ниже 0^oС и смешивают с 25 мл охлажденной до -15^oС хлорсульфоновой кислоты. При нагревании до 10^oС температура быстро повышается до 35^oС. Охлаждают до 0^oС и затем перемешивают 2 часа при 15^oС, вносят в воду со льдом, сульфохлорид отфильтровывают под вакуумом и вносят в охлажденную до -10^oС смесь из 350 мл ацетона и 75 мл концентрированного водного раствора аммиака. Выдерживают для повышения температуры до комнатной, перемешивают в течение нескольких часов дополнительно и раствор концентрируют в вакууме при температуре 30^oС. При охлаждении льдом остаток подкисляют концентрированной соляной кислотой. Осадок отфильтровывают под вакуумом, промывают водой до нейтральной реакции, сушат и перекристаллизовывают из этанола. 3-(5-Хлор-2-метокси-бензамидо)-2,2-диметил-7-метокси-6-сульфамоилхроман имеет т. пл. 228^oС.

Пример 16

3-(5-хлор-2-метокси-бензамидо)-2,2-диметил-6-(метиламинотиокарбониламиносульфонил)-7-метоксихроман



К суспензии 1,14 г (2,5 ммоль) 3-(5-хлор-2-метокси-бензамидо)-2,2-диметил-6-сульфамоил-7-метоксихромана и 1,04 г (7,5 ммоль) тонко растертого в порошок карбоната калия в 10 мл диметилсульфоксида добавляют 0,26 г (3,5 ммоль) метилизотиоцианата. После перемешивания в течение 25 минут при температуре 80^oС охлаждают, вносят в воду со льдом, осветляют углем и подкисляют до рН 1. Осадок отфильтровывают под вакуумом и перекристаллизовывают из смеси метанола с диметилформамидом. Продукт имеет т. пл. 234-235^oС.

Пример 17

3-(5-Хлор-2-метокси-бензамидо)-2,2-диметил-6-(н-пропиламинотиокарбониламиносульфонил)-7-метоксихроман



Вещество получают по методике примера 16, используя 0,36 мл (3,5 ммоль) н-пропилизотиоцианата вместо метилизотиоцианата, и оно имеет после перекристаллизации из смеси метанола с ДМФА т. пл. 210-211^oС.

Пример 18

3-(5-Хлор-2-метокси-бензамидо)-2,2-диметил-6-(изопропиламинотиокарбониламиносульфонил)-7-метоксихроман



Вещество получают по методике примера 16, используя 0,35 мл (3,5 ммоль) изопропилизотиоцианата вместо метилизотиоцианата, и оно после перекристаллизации из смеси метанола с ДМФА имеет т. пл. 201-202^oС.

Пример 19

3-(5-Фтор-2-метокси-бензамидо)-2,2-диметил-6-(метиламинотиокарбониламиносульфонил)-7-метоксихроман



К суспензии из 1,1 г (2,5 ммоль) 3-(5-фтор-2-метокси-бензамидо)-2,2-диметил-7-метокси-6-сульфамоил-хромана и 1,04 г (7,5 ммоль) тонко растертого в порошок карбоната калия в 10 мл диметилсульфоксида добавляют 0,26 г (3,5 ммоль) метилизотиоцианата. После перемешивания в течение 25 минут при температуре 80^oС охлаждают, вносят в смесь воды со льдом, осветляют углем и подкисляют до рН 1. Осадок отфильтровывают под вакуумом и перекристаллизовывают из смеси этанола с диметилформамидом. Продукт имеет т. пл. 222^oС.

Получение исходного соединения 3-(5-фтор-2-метокси-бензамидо)-2,2-диметил-6-сульфамоил-7-метокси-хромана



а) 3-(5-Фтор-2-метокси-бензамидо)-2,2-диметил-7-метокси-4-хроманон



Вещество получают по методике примера 15в, используя 26,4 г (0,14 моль) 5-фтор-2-метоксибензоилхлорида вместо 5-хлор-2-метоксибензоилхлорида, и оно после перекристаллизации из смеси этанола с ДМФА имеет т.пл. 143-144^oС.

б) 3-(5-Фтор-2-метокси-бензамидо)-2,2-диметил-7-метокси-4-хроманол



Вещество получают по методике примера 15г при применении 23,9 г (64 ммоль) 3-(5-фтор-2-метокси-бензамидо)-2,2-диметил-7-метокси-4-хроманона. После восстановления с помощью боргидрида натрия получают 3-(5-фтор-2-метокси-бензамидо)-2,2-диметил-7-метокси-4-хроманол в виде смеси диастереомеров с т.пл. 156-157^oС.

в) 3-(5-Фтор-2-метокси-бензамидо)-2,2-диметил-7-метокси-хроман



Проводят восстановление по методике примера 15д при применении 18,8 г (50 ммоль) 3-(5-фтор-2-метокси-бензамидо)-2,2-диметил-7-метокси-4-хроманола. После хроматографии на колонке с силикагелем с помощью смеси дихлорметана с этилацетатом в соотношении 95:5 получают 3-(5-фтор-2-метокси-бензамидо)-2,2-диметил-7-метокси-хроман в виде масла.

г) 3-(5-Фтор-2-метокси-бензамидо)-2,2-диметил-7-метокси-6-сульфамоил-хроман



Вещество получают по методике примера 15е при применении 17,2 г (47,9 ммоль) 3-(5-фтор-2-метокси-бензамидо)-2,2-диметил-7-метокси-хромана, и после перекристаллизации из этанола оно имеет т.пл. 159-160^oС.

Пример 20

3-(5-Фтор-2-метокси-бензамидо)-2,2-диметил-6-(этиламинотиокарбониламиносульфонил)-7-метокси-хроман



Вещество получают по методике примера 19, используя 0,31 мл (35 ммоль) этилизотиоцианата вместо метилизотиоцианата, и оно имеет температуру плавления 211^oС.

Пример 21

3-(5-Фтор-2-метокси-бензамидо)-2,2-диметил-6-(изопропиламинотиокарбониламиносульфонил)-7-метокси-хроман



Вещество получают по методике примера 19, используя 0,35 мл (35 ммоль) изопропилизотиоцианата вместо метилизотиоцианата, и оно имеет температуру плавления 156-157^oС.

Пример 22

3-(3-этил-4-метил-2-оксо-3-пирролин-1-карбоксамидо)-6-(метиламинотиокарбониламиносульфонил)-7-метокси-хроман



2,05 г (5 ммоль) 3-(3-этил-4-метил-2-оксо-3-пирролин-1-карбоксамидо)-6-сульфамоил-7-метокси-хромана, 2,07 г (15 ммоль) тонко растертого в порошок карбоната калия и 0,44 г (6 ммоль) метилизотиоцианата суспендируют, соответственно, растворяют в 20 мл диметилсульфоксида. Реакционную смесь перемешивают в течение часа при 80^oС. Затем смесь выливают в воду со льдом и продукт осаждают путем подкисления соляной кислотой. После отфильтровывания под вакуумом и высушивания сырой продукт очищают путем хроматографии на силикагеле (элюирующее средство: смесь дихлорметана с ледяной уксусной кислотой в соотношении 19:1). Продукт имеет т.пл. 205^oС.

Получение исходного соединения 3-(3-этил-4-метил-2-оксо-3-пирролин-1-карбоксамидо)-6-сульфамоил-7-метокси-хромана



К раствору 8,2 г (46 ммоль) 3-амино-7-метокси-хромана в 60 мл ТГФ добавляют 8,43 г (52 ммоль) N,N"-карбонилдиимидазола. При этом раствор нагревается. После перемешивания в течение часа при комнатной температуре раствор выпаривают в вакууме. Остаток сплавляют с 6,51 г (52 ммоль) 3-этил-4-метил-3-пирролин-2-она при температуре 160-170^oС в течение полутора-двух часов и затем хроматографируют на силикагеле с помощью смеси этилацетата с петролейным эфиром в соотношении 3:1 в качестве элюирующего средства. Основную фракцию выпаривают и остаток перекристаллизовывают из метанола. Получают 3-(3-этил-4-метил-2-оксо-3-пирролин-1-карбоксамидо)-7-метокси-хроман с т.пл. 118-119^oС. Этот продукт обычным образом вносят в охлажденную до -15^oС хлорсульфоновую кислоту. Доводят до комнатной температуры и перемешивают дополнительно в течение часа. После обычной обработки сульфохлорид, как описано в примере 1, превращают в сульфонамид. 3-(3-Этил-4-метил-2-оксо-3-пирролин-1-карбоксамидо)-6-сульфамоил-7-метокси-хроман имеет т. пл. 225-227^oС.

Пример 23

3-(3-Этил-4-метил-2-оксо-3-пирролин-1-карбоксамидо)-6-(метиламинокарбониламиносульфонил)-7-метокси-хроман



1 г 3-(3-этил-4-метил-2-оксо-3-пирролин-1-карбоксамидо)-6-(метиламинотиокарбониламиносульфонил)-7-метокси-хромана (пример 22) суспендируют, соответственно, растворяют в 20 мл холодного 0,5 н. раствора гидроксида натрия. При охлаждении (от -4 до 0^oС) добавляют 1 мл 37%-ного раствора пероксида водорода. Смесь перемешивают в течение полутора часов при температуре ^oС. Сырой продукт осаждают путем добавления 2 н. соляной кислоты и затем очищают на силикагеле (элюирующее средство: смесь дихлорметана с ледяной уксусной кислотой в соотношении 9:1). Продукт имеет т.пл. 245-246^oС.

Фармакологические данные

На нижеследующих моделях доказывают терапевтические свойства соединений формулы (I).

Тест 1: Длительность потенциала действия в случае сосочковой мышцы морской свинки

(а) Введение

Состояния недостатка АТФ, которые наблюдаются во время ишемии в клетках сердечной мышцы, приводят к сокращению длительности потенциала действия. Они являются одной из причин так называемых аритмий с циркуляцией возбуждения, которые могут вызывать внезапную смерть от остановки сердца. В этом случае причиной может являться открытие чувствительных к АТФ калиевых каналов за счет снижения количества АТФ.

(б) Метод

Для измерения потенциала действия используют стандартный микроэлектродный способ. Для этого морских свинок обоего пола умерщвляют путем удара по голове, извлекают сердца, выделяют сердечные мышцы и подвешивают в ванне для органов. Ванну для органов споласкивают раствором Рингера (0,9% хлорида натрия, 0,048% хлорида калия, 0,024% хлорида кальция, 0,02% гидрокарбоната натрия и 0,1% глюкозы) и обрабатывают смесью из 95% кислорода и 5% диоксида углерода при температуре 36^oС. Мышцу возбуждают через электрод с правоугольными импульсами (Rechteck-Impulsen) 1 В и с продолжительностью 1 мс и частотой 2 Гц. Потенциал действия выводят через введенный внутриклеточно стеклянный микроэлектрод, который заполнен 3 М раствором хлорида калия, и регистрируют. Испытуемые вещества добавляют в раствор Рингера в концентрациях 210^-6 моль на литр или 210^-5 моль на литр. Потенциал действия получают в виде изображения на осциллоскопе, усиленного с помощью усилителя Hugo Sachs. Длительность потенциала действия определяют в миллисекундах (мс) при степени реполяризации 95% (APD₉₅). Сокращения потенциала действия вызывают за счет добавления раствора открывателя калиевого канала НОЕ 234 (Rilmakalim) (W. Linz, E. Klaus, U. Albus, R. H. A. Becker, D. Mania, H.C. Englert, B.A. Scholkens, Arzneimittelforschung/Drug Research, том 42 (II), 1992, 1180-1185), причем концентрацию НОЕ 234 в электролите устанавливают равной 1 мкг/мл. Тест-вещества добавляют в электролит в виде концентрированных запасных растворов в пропандиоле. Указанные величины относятся к измерениям спустя 30 минут после добавления. В качестве контроля определяют значение APD₉₅ в присутствии НОЕ 234 и в отсутствие тест-вещества.

(в) Результаты

Получают значения, представленные в таблице 1.

Измеряемые величины (средние значения из "n" опытов) сопровождаются указанными в скобках соответствующими ("холостыми") контрольными значениями. Контрольные значения представляют собой значения APD₉₅, которые измеряют до начала опыта без НОЕ 234 и тест-вещества в растворе Рингера. Найденные величины показывают нормализующее воздействие предлагаемых согласно изобретению веществ на сократившуюся длительность потенциала действия.

Тест 2: Мембранный потенциал в случае изолированных -клеток

(а) Введение

Механизм действия понижающих уровень сахара в крови сульфонилмочевин поясняется в общих чертах. Органом-мишенью сульфонилмочевин являются -клетки поджелудочной железы, где они за счет воздействия электрического потенциала клеточной мембраны вызывают выделение снижающего уровень сахара в крови гормона инсулина. Гипогликемическая сульфонилмочевина, например глибенкламид, вызывает деполяризацию клеточной мембраны, которая приводит к повышенному притоку ионов кальция и вследствие этого к выделению инсулина. Величину U этой деполяризации клеточной мембраны, которую вызывают предлагаемые согласно изобретению вещества, определяют на выделяющих инсулин RINm5F-клетках, линии клеток опухоли поджелудочной железы. Интенсивность воздействия соединения в случае этой модели прогнозирует величину снижающего уровень сахара в крови потенциала этого соединения.

(б) Метод

Культура клеток RINm5F: клетки RINm5F в культуральной среде RPMI 1640 (Flow), к которой добавляют 11 ммоль глюкозы, 10% (по объему) фетальной телячьей сыворотки, 2 ммоль глутамина и 50 мкг/мл гентамицина, культивируют при 37^oС. Каждые 2-3 дня клетки высевают в чашки Петри и выдерживают во влажной атмосфере с 95% кислорода и 5% диоксида углерода при температуре 37^oС. Для исследований клетки выделяют путем инкубации (примерно 3 минуты) в лишенной ионов кальция Ca²⁺ среде, которая содержит 0,25% трипсина.

Метод измерения: Выделенные клетки RINm5F помещают в камеру из плексигласа на инверсном микроскопе, который оснащен контрастной в отношении дифференциальной интерференции оптикой. При оптическом контроле (400-кратное увеличение) на клетку с помощью микроманипулятора помещают обработанную пламенем микропипетку с диаметром отверстия примерно 1 мкм. Путем создания небольшого вакуума внутри пэтч-пипетки сначала достигают высокого электрического уплотнения между стеклом и клеточной мембраной. Затем путем повышения вакуума разрывают участок мембраны под градуированной пипеткой. В этой общей конфигурации клетки с помощью пэтч-кламп-усилителя (L/M ЕРС 7, List, Дармштадт) регистрируют клеточный потенциал и путем наложения напряжения (Spannungsrampe) измеряют общий клеточный ток. Пэтч-пипетку заполняют раствором хлорида калия, который содержит на литр: 140 ммоль КС1, 10 ммоль NaCl, 1,1 ммоль MgCl₂, 0,5 ммоль этиленбис(оксиэтилен-нитрило)тетрауксусной кислоты, 1 ммоль Mg-АТФ, 10 ммоль ГЕПЕСа, и имеет рН-значение 7,2. В ванне находится раствор хлорида натрия, который содержит на литр: 140 ммоль NaCl, 4,7 ммоль КС1, 1,1 ммоль MgCl₂, 2 ммоль CaCl₂, 10 ммоль ГЕПЕСа, и имеет рН-значение 7,4. Из тест-веществ готовят концентрированные запасные растворы (концентрация 100 ммоль/л) в диметилсульфоксиде (ДМСО) и соответствующие разбавления в растворе хлорида натрия. Один диметилсульфоксид не оказывает никакого воздействия на клеточный потенциал. Для того чтобы стабилизировать клеточный потенциал, к электролиту добавляют диазоксид (100 мкмоль/л) открыватель чувствительных к АТФ К⁺-каналов во всех опытах. Все эксперименты осуществляют при температуре 34l^oC.

(в) Результаты (см. таблицу 2).

Измеряют следующие значения U (путем добавления тест-веществ вызывают изменения клеточных потенциалов). Указанные в скобках контрольные значения представляют собой клеточные потенциалы перед добавлением тест-веществ. Для сравнения указываются величины, которые получают при использовании в этом тесте глибенкламида, типичной гипогликемической бензолсульфонилмочевины. Найденные значения показывают, что предлагаемые согласно изобретению вещества не оказывают никакого или оказывают только незначительное гипогликемическое действие.