бензопираны, способ их получения, промежуточные соединения и фармацевтические композиции

Формула изобретения

1. Бензопираны формулы I



где R₁ представляет собой фенил, метоксифенил, фторфенил, трифторметилфенил или пиридил;

R₂ представляет собой H, или C_1-5-алкил, или C_2-5-алкилен, связанный с R₁;

R₃ представляет собой группу формулы -N(R₉)-COR₁₀, где R₉ представляет собой водород, а R₁₀ представляет собой фенил или пиридил, или R₉ и R₁₀ вместе представляют собой 1,3-бутадиенил или группу формулы -(CH₂)_n-, в которых n равно целому числу от 3 до 5 включительно;

R₄ представляет собой водород и R₅ представляет собой гидроксил в транс-положении по отношению к R₃, или R₄ и R₅ вместе представляют собой дополнительную связь как обозначено пунктирной линией;

R₆ и R₇ независимо друг от друга представляют собой C_1-5-алкил;

R₈ представляет собой водород,

или физиологически гидролизуемый и физиологически приемлемый сложный эфир этого соединения, или кислотно-аддитивная соль, или четвертичная аммониевая соль этого соединения или сложного эфира.

2. Соединение по п.1, выбранное из

а) транс-1,2,3,4-тетрагидро-1-[[3,4-дигидро-2,2-диметил-3-гидрокси-4-(2-оксопиперидин-1-ил)-2H-1-бензопиран-6-ил]сульфонил]хинолин,

б) транс-N-фенил-3,4-дигидро-2,2-диметил-3-гидрокси-4-(2-оксопиперидин-1-ил)-2H-1-бензопиран-6-сульфонамид,

в) транс-N-(4-метоксифенил)-3,4-дигидро-2,2-диметил-3-гидрокси-4-(2-оксопиперидин-1-ил)-2H-1-бензопиран-6-сульфонамид,

г) транс-N-метил-N-фенил-3,4-дигидро-2,2-диметил-3-гидрокси-4-(2-оксопиперидин-1-ил)-2H-1-бензопиран-6-сульфонамид,

д) транс-N-метил-N-(4-метоксифенил)-3,4-дигидро-2,2-диметил-3-гидрокси-4-(2-оксопиперидин-1-ил)-2H-1-бензопиран-6-сульфонамид,

е) транс-N-метил-N-(3-метоксифенил)-3,4-дигидро-2,2-диметил-3-гидрокси-4-(2-оксопиперидин-1-ил)-2H-1-бензопиран-6-сульфонамид,

ж) транс-N-метил-N-(4-фторфенил)-3,4-дигидро-2,2-диметил-3-гидрокси-4-(2-оксопиперидин-1-ил)-2H-1-бензопиран-6-сульфонамид,

з) транс-N-метил-N-(4-трифторметилфенил)-3,4-дигидро-2,2-диметил-3-гидрокси-4-(2-оксопиперидин-1-ил)-2H-1-бензопиран-6-сульфонамид,

и) транс-N-метил-N-(3-трифторметилфенил)-3,4-дигидро-2,2-диметил-3-гидрокси-4-(2-оксопиперидин-1-ил)-2H-1-бензопиран-6-сульфонамид,

к) транс-N-метил-N-(пиридин-4-ил)-3,4-дигидро-2,2-диметил-3-гидрокси-4-(2-оксопиперидин-1-ил)-2H-1-бензопиран-6-сульфонамид,

л) транс-N-метил-N-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидро-2,2-диметил-3-гидрокси-4-(2-оксопиперидин-1-ил)-2H-1-бензопиран-6-сульфонамид,

м) транс-N-этил-N-фенил-3,4-дигидро-2,2-диметил-3-гидрокси-4-(2-оксопиперидин-1-ил)-2H-1-бензопиран-6-сульфонамид,

н) транс-[3,4-дигидро-2,2-диметил-3-гидрокси-6-[(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил)сульфонил]-2H-1-бензопиран-4-ил]-3-пиридинкарбоксамид,

о) транс-[3,4-дигидро-2,2-диметил-3-гидрокси-6-[(N-метил-N-фениламино)-сульфонил]-2H-1-бензопиран-4-ил]-3-пиридинкарбоксамид,

п) транс-[3,4-дигидро-2,2-диметил-6-[(N-этил-N-фениламино)-сульфонил]-3-гидрокси-2H-1-бензопиран-4-ил]-3-пиридинкарбоксамид,

р) транс-N-метил-N-фенил-3,4-дигидро-4-(1,2-дигидро-2-оксо-1-пиридил)-2,2-диметил-3-гидрокси-2H-1-бензопиран-6-сульфонамид,

с) N-метил-N-фенил-4-(1,2-дигидро-2-оксо-1-пиридил)-2,2-диметил-2H-1-бензопиран-6-сульфонамид,

т) (3s, транс)-N-метил-N-фенил-3,4-дигидро-4-(1,2-дигидро-2-оксо-1-пиридил)-2,2-диметил-3-гидрокси-2H-1-бензопиран-6-сульфонамид,

у) (3s, транс)-[3,4-дигидро-2,2-диметил-3-гидрокси-6-[(N-метил-N-фениламино)сульфонил]-2H-1-бензопиран-4-ил]-3-пиридинкарбоксамид,

ф) (3s, транс)-[3,4-дигидро-2,2-диметил-3-гидрокси-6-[(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил)сульфонил]-2H-1-бензопиран-4-ил]-3-пиридинкарбоксамид,

х) (3s, транс)-N-фенил-3,4-дигидро-2,2-диметил-3-гидрокси-4-(2-оксопиперидин-1-ил)-2H-1-бензопиран-6-сульфонамид.

3. Соединение по любому из пп.1 - 2 для применения в качестве фармацевтического средства.

4. Фармацевтические композиции, пригодные для лечения или предотвращения обструктивных или воспалительных заболеваний дыхательных путей и содержащие соединение по любому из пп.1 - 3 возможно в комбинации или сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

5. Соединения формулы I-1, I-2 или I-3







где R₁, R₂, R₆, R₇ и R₈ такие, как для формулы I п.1.

6. Способ получения соединений по любому из пп.1 - 3, отличающийся тем, что 1а, 7b-дигидро-2,2-ди(C_1-5-алкил)-6-(N-арилсульфонамидо)-2H-оксирено[с] [I]бензопиран формулы I-2



где R₁, R₂, R₆, R₇ и R₈ имеют указанные значения,

подвергают взаимодействию с солью щелочного металла карбоксамида и, в случае необходимости, проводят дегидрогенизацию полученного продукта, алкилируют аминогруппу 2,2-ди(C_1-5-алкил)- или транс-2,2 ди(C_1-5-алкил)-3,4-дигидро-3-гидрокси-4-амино-6-(N-арилсульфонамидо)2H-1-бензопирана и выделяют целевой продукт в свободном виде, или в виде его кислотно-аддитивной соли, или четвертичной аммониевой соли, или, в случае необходимости, этерифицируют полученный бензопиран, имеющий свободную гидроксильную группу, и получают физиологически гидролизуемый и физиологически приемлемый эфир бензопирана.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к новым 2,2-диалкил- и 2,2-диалкил-3,4-дигидро-3-гидрокси-2Н-1-бензопиранам, их солям, эфирам и N-оксидам и способам их производства, а также их применению в качестве фармацевтических средств и фармацевтических композиций, содержащих их.

Более конкретно настоящее изобретение предусматривает в его самом широком аспекте:

1) 2,2-ди(C_1-5-алкил)- или транс-2,2-ди(C_1-5-алкил)-3,4-дигидро-3-гидрокси-4-карбоксамидо- 6-(N-арилсульфонамидо)-2Н-1-бензопиран; или его N-оксид; или физиологически гидролизуемый и физиологически приемлемый эфир такого бензопирана или N-оксида; или соль присоединения кислоты или четвертичную аммониевую соль такого бензопирана, N-оксида или эфира.

Алкильные группы и составляющие соединений, которые определены выше в пункте 1), могут быть разветвленными или нормальными. Подходящие арилсульфонамидо- составляющие включают в себя сульфонамидогруппу, которая является N-замещенной арилом, или N,N-дизамещенной арилом и C_1-5-алкилом, или N,N-дизамещенной арилом и C_2-5-алкиленом, связанным с арилом для образования бициклической структуры, например тетрагидрохинолиниловой составляющей. Термин "арил" включает в себя моно- или бициклические ароматические группы, возможно содержащие один или более атомов азота, например фенил, нафтил или пиридил, которые могут быть возможно замещенными, например, 1-3 заместителями, например, выбранными из галогена, C_1-5-алкила, (гало)_1-3-C_1-5-алкила, или C_1-5-алкоксила, особенно фенил, фторфенил, трифторметилфенил, метоксифенил или пиридил.

Как описано ниже, соединения настоящего изобретения, например, которые определены выше в пункте 1), обладают активностью открывания калиевых (К⁺) каналов [Cook et al., "Potassium Channels: Structure, Classification, Function and Therapeutic Potential", (1990), p.p.181-255]. Замещенные карбоксамидогруппой в положении 4 производные бензопиранов, обладающие активностью открывания К⁺-каналов, широко описаны в литературе и составляют значительный и общепризнанный класс соединений. 4-Карбоксамидо-составляющая в соединениях по изобретению может включать в себя любые из известных и описанных в литературе, имеющих отношение к открывающим K⁺-каналы бензопиранам, включая N-замещенные, например циклические, карбоксамидо-составляющие. Предпочтительные карбоксамидо-составляющие в соединениях по изобретению представляют собой составляющие формулы -N(R₉)-COR₁₀, как определено ниже.

Как будет показано, бензопирановое ядро соединений, которые определены в пункте 1), может нести заместители, кроме уже указанных. В частности, они могут быть, например, 7-C_1-5-алкилзамещенными, особенно 7-метилзамещенными, например, как указано ниже в формуле I.

В соответствии с настоящим изобретением предпочтительными являются 2,2-ди(С_1-5-алкил)-3,4-дигидро-3-гидрокси-4-карбоксамидо-6-(N-арилсульфонамидо)-2Н-1- бензопираны и/или их N-оксиды, эфиры и соли, как определено выше в пункте 1). 3-Гидроксигруппа и 4-карбоксамидо-составляющая в таких соединениях расположены в транс-конфигурации, как указано в пункте 1). Для этой группы соединений в большинстве случаев предпочтительными будут (3S, 4R)-энантиомеры, в чистой или практически чистой форме, или изомерной, например рацематной, смеси, как указано ниже для соединения формулы I.

В более узком аспекте настоящее изобретение предусматривает:

2) соединение формулы I



где R₁ представляет собой арил,

R₂ представляет собой H или C_1-5-алкил, или C_2-5-алкилен, связанный с R₁,

R₃ представляет собой группу формулы -N(R₉)-COR₁₀, где R₉ является водородом, a R₁₀ является фенилом или пиридилом, или R₉ и R₁₀ вместе представляют собой 1,3-бутадиенилен или представляют собой группу формулы -(CH₂)_n- или



в которых n равно целому числу от 3 до 5 включительно, a m равно 1 или 2,

R₄ представляет собой водород, а

R₅ представляет собой гидроксильную группу в транс-положении по отношению к R₃, или

R₄ и R₅ вместе представляют собой дополнительную связь, как указано пунктирной линией,

R₆ и R₇ независимо друг от друга представляют собой C_1-5-алкил, и

R₈ представляет собой водород или C_1-5-алкил; или его N-оксид; или физиологически гидролизуемый и физиологически приемлемый эфир такого соединения или N-оксида, или соль присоединения кислоты или четвертичная аммониевая соль такого соединения, N-оксида или эфира.

Алкильные группы R₂, R₆, R₇ и R₈ могут быть разветвленными или нормальными. R₆ и R₇ оба представляют собой предпочтительно метил. R₈ представляет собой предпочтительно водород или метил, наиболее предпочтительно водород.

В предпочтительной группе соединений формулы I R₁ представляет собой фенил, фторфенил, трифторметилфенил, метоксифенил или пиридил; и/или R₂ представляет собой метил, этил или H; или R₁ и R₂ вместе с N образуют группу 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил.

В следующей предпочтительной группе соединений формулы I в определении R₃, R₉ представляет собой водород, a R₁₀ представляет собой пиридил (особенно 3-пиридил), или R₉ и R₁₀ вместе представляют собой 1,3-бутадиенилен, триметилен или тетраметилен. Наиболее предпочтительно R₉ и R₁₀ вместе представляют собой тетраметилен.

Предпочтительно R₄ представляет собой водород, a R₅ представляет собой гидроксил.

Особенно предпочтительными являются соединения формулы Ia, Iб и Iв



Формула Ia



Формула Iб



Формула Iв

где R₁, R₂, R₆, R₇ и R₈ такие, как определено выше.

2,2-Ди-(С_1-5-алкил)- или транс-2,2-ди-(С_1-5-алкил)-3,4-дигидро-3-гидрокси-4- карбоксамидо-6-(N-арилсульфонамидо)-2Н-1-бензопираны включают в себя следующие соединения:

а) транс-1,2,3,4-тетрагидро-1-[[3,4-дигидро-2,2-диметил-3- гидрокси-4-(2-оксопиперидин-1-ил)-2Н-1-бензопиран-6-ил]сульфонил] хинолин;

б) транс-N-фенил-3,4-дигидро-2,2-диметил-3-гидрокси-4- (2-оксопиперидин-1-ил)-2Н-1-бензопиран-6-сульфонамид;

в) транс-N-(4-метоксифенил)-3,4-дигидро-2,2-диметил-3- гидрокси-4-(2-оксопиперидин-1-ил)-2Н-1-бензопиран-6-сульфонамид;

г) транс-N-метил-N-фенил-3,4-дигидро-2,2-диметил-3-гидрокси-4- (2-оксопиперидин-1-ил)-2Н-1-бензопиран-6-сульфонамид;

д) тpaнс-N-метил-N-(4-метоксифенил)-3,4-дигидро-2,2-диметил-3- гидрокси-4-(2-оксопиперидин-1-ил)-2Н-1-бензопиран-6-сульфонамид;

е) тpaнc-N-мeтил-N-(3-мeтoкcифeнил)-3,4-дигидpo-2,2-димeтил-3- гидрокси-4-(2-оксопиперидин-1-ил)-2Н-1-бензопиран-6-сульфонамид;

ж) транс-N-метил-N-(4-фторфенил)-3,4-дигидро-2,2-диметил-3- гидрокси-4-(2-оксопиперидин-1-ил)-2Н-1-бензопиран-6-сульфонамид;

з) транс-N-метил-N-(4-трифторметилфенил)-3,4-дигидро-2,2-диметил- 3-гидрокси-4-(2-оксопиперидин-1-ил)-2Н-1-бензопиран-6-сульфонамид;

и) транс-N-метил-N-(3-трифторметилфенил)-3,4-дигидро-2,2- диметил-3-гидрокси-4-(2-оксопиперидин-1-ил)-2Н-1-бензопиран-6- сульфонамид;

к) тpaнc-N-мeтил-N-(пиpидин-4-ил)-3,4-дигидpo-2,2- димeтил-3- гидрокси-4-(2-оксопиперидин-1-ил)-2Н-1-бензопиран-6- сульфонамид;

л) транс-N-метил-N-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидро- 2,2-диметил-3-гидрокси-4-(2-оксопиперидин-1-ил)-2Н-1-бензопиран- 6-сульфонамид;

м) транс-N-этил-N-фенил-3,4-дигидро-2,2-диметил- 3-гидрокси-4-(2-оксопиперидин-1-ил)-2Н-1-бензопиран-6-сульфонамид;

н) транс-[3,4-дигидро-2,2-диметил-3-гидрокси-6- [(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил)сульфонил]-2Н-1-бензопиран-4-ил]- 3-пиридин-карбоксамид;

о) транс-[3,4-дигидро-2,2-диметил-3-гидрокси-6-[(N-метил-N- фениламино)сульфонил]-2Н-1-бензопиран-4-ил]-3-пиридинкарбоксамид;

п) транс-[3,4-дигидро-2,2-диметил-6-[(N-этил-N-фениламино) сульфонил]-3-гидрокси-2Н-1-бензопиран-4-ил]-3-пиридинкарбоксамид;

р) транс-N-метил-N-фенил-3,4-дигидро-4-(1,2-дигидро-2-оксо-1- пиридил)-2,2-диметил-3-гидрокси-2H-1-бензопиран-6-сульфонамид;

с) N-метил-N-фенил-4-(1,2-дигидро-2-оксо-1-пиридил)-2,2-диметил- 2H-1-бензопиран-6-сульфонамид;

т) (3S, транс)-N-метил-N-фенил-3,4-дигидро-4-(1,2- дигидро-2-оксо-1-пиридил)-2,2-диметил-3-гидрокси-2Н-1-бензопиран- 6-сульфонамид;

у) (3S, транс)-[3,4-дигидро-2,2-диметил-3- гидрокси-6-[(N-метил-N-фениламино)сульфонил]-2Н-1-бензопиран- 4-ил]-3-пиридинкарбоксамид;

ф) (3S, транс)-[3,4-дигидро-2,2-диметил-3-гидрокси-6- [(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил)сульфонил]-2Н-1- бензопиран-4-ил]-3-пиридинкарбоксамид;

х) (3S, транс)-N-фенил-3,4-дигидро-2,2-диметил-3-гидрокси-4- (2-оксопиперидин-1-ил)-2Н-1-бензопиран-6-сульфонамид.

Особенно предпочтительными соединениями формулы I являются соединения формул Iа, Iб или Iв, где

R₁ представляет собой фенил;

R₂ представляет собой H или метил, или триметилен, связанный с R₁ так, что R₁ и R₂ вместе с N образуют 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-илгруппу;

R₆ и R₇ оба представляют собой метил; и R₈ представляет собой водород.

Определенные бензопираны по изобретению образуют N-оксиды, например, по атому азота в пиридильной группе. Такие N-оксиды по отношению к соединениям-предшественникам имеют сравнимую активность (как описано ниже) и переносимость и также составляют часть настоящего изобретения.

Термин "физиологически гидролизуемый и физиологически приемлемый эфир" здесь обозначает эфир, в котором гидроксильная группа (например, в формуле I гидроксильная группа R₅) эстерифицирована, и который способен гидролизоваться в физиологических условиях с образованием кислоты, которая сама по себе является физиологически приемлемой в дозах, предназначенных для введения. Как будет показано, такие эфиры являются пролекарственными формами стандартного типа, и в сравнении с соединениями-предшественниками имеют сравнимую активность и переносимость. Примеры таких эфиров включают в себя эфиры C_2-5-карбоновой кислоты, бензойной кислоты и салициловой кислоты.

Соли присоединения кислот, например, соединений формулы I, их N-оксидов и эфиров включают в себя соли присоединения как неорганических, так и органических кислот. Такие соли также имеют сравнимую со свободными соединениями, N-оксидами и эфирами активность. Приводимые ниже соли присоединения кислот, фармацевтически приемлемые для применения в соответствии с настоящим изобретением, включают в себя, например, соли соляной, серной и фумаровой кислот.

Четвертичные аммониевые соли, например, соединений формулы I, их N-оксидов и эфиров включают в себя, например, соли с органогалидами, например алкилгалидами. Фармацевтически приемлемые четвертичные аммониевые соли, предназначенные для фармацевтического применения в соответствии с настоящим изобретением, включают в себя, например, такие соли с метилиодидом.

Эфиры для фармацевтического применения в соответствии с настоящим изобретением, как сказано выше, в большинстве случаев менее предпочтительны.

Соединения формулы I, в которой R₄ представляет собой водород, a R₅-гидроксил, так же как и их N-оксиды, эфиры и соли, как уже было сказано, имеют конфигурацию (3S*,4R*), то есть конфигурация групп R₃ и R₄ в 3- и 4-положениях является транс-конфигурацией. Таким образом, соединения по изобретению существуют в энантиомерной форме, то есть в форме оптически активных антиподов, имеющих [3S,4R] или [3R,4S] конфигурацию. Следует понимать, что настоящее изобретение охватывает как отдельные энантиомеры (оптически активные, [3S,4R] или [3R,4S], антиподы), так и их смеси, например рацемические смеси.

Что касается фармацевтического применения по изобретению, предполагается, что применение, свойственное или в доминирующей степени свойственное [3S, 4R] -энантиомерам, является предпочтительным. Соответственно, указанные [3S, 4R] -энантиомеры будут находиться или будут использоваться в соответствии с данным изобретением в очищенной форме, то есть содержащей менее чем 50% энантиомерных примесей, лучше в чистой или практически чистой форме, например содержащей менее 10%, предпочтительно 5% или менее, например, 1% или 2% или менее [3R,4S]-энантиомерных примесей.

Соединения согласно вышеуказанным пунктам 1) или 2), например, формулы I, могут быть получены из соответствующего 1a, 7b-дигидро-2,2- ди(C_1-5-алкил)-6-(арил(или 2,2-диметилпропил)сульфонамидо) -2Н-оксирено[с] [1]бензопирана (например, промежуточного продукта 2, как ниже более подробно описано, в соответствии со следующей Реакционной схемой А (где Hal означает галоген, предпочтительно бром, М означает металл или галид металла, например галид лития или магния (HalMg-, например, BrMg-), и R-группы являются такими же, как определено выше в формуле I). Реакционная схема А приведена в конце описания.

Промежуточный продукт I может быть получен двумя способами в соответствии со следующей общей Реакционной схемой Б, приведенной в конце описания, где R-группы такие, как определено выше, а X является уходящей группой, например галогеном, предпочтительно хлором. Последнюю стадию (циклизацию эфира) проводят путем нагревания (например, при около 200^oC) в подходящем высококипящем растворителе, например N,N-диэтиланилине или 1,2-дихлорбензоле. Образование эфира путем алкилирования фенольного соединения соединением формулы XC(R₆)(R₇)CCH предпочтительно проводят в присутствии основания и в присутствии подходящего катализатора, например, с использованием безводного карбоната металла (например, карбоната калия) в качестве основания в апротонном растворителе (например, бутан-2-оне) в присутствии в качестве катализатора соединения серебра (например, оксида серебра), или с использованием 1,8-диазабицикло[5,4,0]-ундец-7-ена в качестве основания в подходящем растворителе (например, ацетонитриле) в присутствии соли меди в качестве катализатора (например, хлорида меди (I)).

Изобретение, таким образом, далее предусматривает:

3) способ получения бензопирана, такого как определено выше в пункте 1), например, соединения формулы I, как определено выше в пункте 2), или его N-оксида, или физиологически гидролизуемого и физиологически приемлемого эфира такого бензопирана или N-оксида, или соли присоединения кислоты или четвертичной аммониевой соли такого бензопирана, N-оксида или эфира, при котором

а) для получения бензопирана, такого как указано выше

а¹) 1а, 7b-дигидро-2,2-ди(C_1-5-алкил)-6-(арил (или 2,2-диметилпропил)сульфонамидо)-2Н-оксирено[с] [1] бензопирана (например, промежуточный продукт 2) подвергают взаимодействию с солью щелочного металла карбоксамида, например, соединением формулы R₁₀-CO-N-R₉М⁺, где R₉ и R₁₀ имеют значения, приведенные для вышеуказанной формулы I, и М⁺ представляет собой ион лития, натрия или калия, и полученный таким образом 3,4-дигидробензопиран возможно дегидрогенизируют с получением соответствующего бензопирана; или

а²) ацилируют и, если требуется, алкилируют аминогруппу 2,2-ди(C_1-5-алкил)- или транс-2,2-ди(C_1-5-алкил)-3,4-дигидро-3-гидрокси-4-амино- 6-(арил (или 2,2-диметилпропил)сульфонамидо)-2Н-бензопирана, например, ацилируют вышеуказанный промежуточный продукт 3 подходящим ацилгалидом, например никотиноилхлоридом; или

б) для получения N-оксида бензопирана или физиологически гидролизуемого и физиологически приемлемого сложного эфира бензопирана или N-оксида бензопирана, таких как определено выше, этерифицируют бензопиран или N-оксид бензопирана, как они определены выше в пункте 1), имеющих свободную гидроксильную группу или составляющую для введения подходящей эфирной группировки, например, подвергают взаимодействию соединение формулы I, такое как определено выше, где R₅ представляет собой гидроксил, или его N-оксид с подходящим галидом или ангидридом кислоты, и/или окисляют бензопиран или его физиологически гидролизуемый и/или его N-оксид с подходящим галидом или ангидридом кислоты, и/или окисляют бензопиран или его физиологически гидролизуемый и физиологически приемлемый эфир, такой как определено выше в пункте 1), например, окисляют соединение вышеуказанной формулы I или его физиологически гидролизуемый и физиологически приемлемый эфир;

и выделяют полученный бензопиран, N-оксид бензопирана или его физиологически гидролизуемый и физиологически приемлемый эфир в свободной форме или в форме соли присоединения кислоты или четвертичной аммониевой соли.

Стадию а¹) способа можно проводить согласно известным из уровня техники способам, например, взаимодействием при температурах от температуры окружающей среды до температуры образования флегмы в присутствии инертного растворителя или разбавителя, такого как тетрагидрофуран или диметилсульфоксид. Соответственно, необходимую соль щелочного металла получают предварительно in situ, например, как описано ниже в примерах 1-13. При соответствующем использовании, например, солей натрия могут быть получены как бензопираны, так и дигидробензопираны по изобретению. Использование солей лития приводит преимущественно или исключительно к предпочтительным дигидробензопиранам по изобретению, как показано ниже в примерах 1-13.

Стадию а²) способа можно также проводить согласно известным из уровня техники способам. Взаимодействие соответственно проводят при температурах от 0^o до 100^oC в инертном растворителе или разбавителе, таком как ацетонитрил, дихлорметан или диметилформамид, предпочтительно в присутствии агента, связывающего кислоту, например, триалкиламина или карбоната щелочного металла. Данная процедура иллюстрируется ниже в примерах 14-17.

Стадию б) способа можно проводить согласно стандартным методикам ацилирования/N-окисления, например, для получения N-оксидов путем обработки перекисью водорода, м-хлорпербензойной кислотой или перуксусной кислотой.

Первоначально полученные свободные основания могут быть превращены в соли присоединения кислот или четвертичные аммониевые соли путем взаимодействия с кислотами или, например, алкил-, в частности, метилгалидом, и наоборот.

Как будет показано, варианты вышеуказанных процедур или альтернативы им могут быть использованы, как известно из уровня техники, например, для взаимопревращения первоначально полученных соединений или для введения альтернативных карбоксамидогрупп в положение 4. Лабильные группы могут быть защищены, например, в процессе ацилирования с использованием традиционных защитных групп, например гидрокси-защитных групп. Кроме того, первоначально полученные 3,4-дигидробензопираны могут быть по желанию превращены в соответствующие бензопираны путем дегидратирования по 3,4-связи, согласно стандартным техническим приемам, например, как описано в примере 19. Другие варианты будут, очевидно, осуществляться в соответствии с уже освоенными в технике методами.

Промежуточные продукты 1, 2 и 3, проиллюстрированные выше и в соответствующих примерах, являются новыми соединениями, например соединениями формулы I-1, I-2 и I-3







где R₁, R₂, R₆, R₇ и R₈ такие же, как в вышеприведенной формуле I. Такие промежуточные соединения, в частности промежуточные продукты 1а-1м, 2а-2р и 3а-3ж, описанные и приведенные в качестве примеров ниже, и способы их получения, также составляют часть настоящего изобретения.

Получение промежуточных продуктов

Промежуточный продукт 1

Соединения промежуточного продукта 1 (формула I-1 выше) могут быть получены по реакционной схеме А следующим образом:

(1а) 1,2,3,4-тетрагидро-1-[(2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-6-ил) сульфонил] -хинолин

Раствор н-бутиллития в гексане (20 мл 1,6М, 32 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 6-бром-2,2-диметил-2Н-1- бензопирана (7,17 г, 30 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (100 мл) при -78^oC в атмосфере аргона. Смесь перемешивают в течение 1 часа при -78^oC и затем поток газообразного диоксида серы пропускают через раствор в течение 30 минут, после чего полученную смесь оставляют нагреваться до 20^oC. Затем смесь выпаривают до сухости при пониженном давлении с образованием остатка, который суспендируют в сухом гексане (300 мл), охлаждают до 0^oC и обрабатывают по каплям раствором сульфурилхлорида (2,53 мл, 4,21 г, 31 ммоль) в сухом гексане (30 мл). Полученную смесь перемешивают в течение 30 минут при 0^oC, затем в течение 60 минут при 20^oC и затем выпаривают до сухости при пониженном давлении с получением неочищенного сульфонилхлорида, который суспендируют в 1,1,1-трихлорэтане (200 мл), обрабатывают триэтиламином (4,00 мл, 2,90 г, 29 ммоль) и 1,2,3,4-тетрагидрохинолином (7,6 мл, 8,03 г, 60 ммоль) и перемешивают при 20^oC в течение 16 часов. Растворитель и избыточные реагенты выпаривают при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Его очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюент 5% ацетона в гексане, с получением соединения, указанного в заголовке, в виде желтого масла, имеющего следующие физические характеристики:

¹Н-ЯМР ( - CDCl₃): 1,32 (s, 6H), 1,69 (m, AMX, 2H), 2,49 (m, AMX, 2H), 3,78 (m, AMX, 2H), 5,65 (d, J=10,8 Гц, 1H), 6,20 (d, J=10, 8 Гц, 1H), 6,71 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,01 (dd, 7,5 Гц, 1H), 7,06 (ddd, 1H), 7,20 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,29 (dd, 2) J=2,4, 8,4 Гц, 1H) и 7,76 (d, J=8,6 Гц, 1H).

Следующие соединения получают аналогично с использованием подходящего амина:

(1б) 2,2-диметил-N-фенил-2Н-1-бензопиран-6-сульфонамид,

(1в) 2,2-диметил-N-(4-метоксифенил)-2Н-1-бензопиран-6-сульфонамид,

(1г) 2,2-диметил-N-метил-N-фенил-2Н-1-бензопиран-6-сульфонамид,

(1д) 2,2-диметил-N-(4-метоксифенил)-N-метил-2Н-1- бензопиран-6- сульфонамид,

(1е) 2,2-диметил-N-(3-метоксифенил)-N-метил-2Н-1-бензопиран-6- сульфонамид,

(1ж) 2,2-диметил-N-(4-фторфенил)-N-метил-2Н-1-бензопиран- 6-сульфонамид,

(1з) 2,2-диметил-N-[4-(1,1,1-трифторметил)фенил] -N-метил- 2Н-1-бензопиран-6-сульфонамид,

(1и) 2,2-диметил-N-[3-(1,1,1-трифторметил)фенил] -N-метил- 2H-1-бензопиран-6-сульфонамид,

(1к) 2,2-диметил-N-метил-N-(4-пиридил)-2Н-1-бензопиран-6- сульфонамид,

(1л) 2,2-димeтил-N-мeтил-N-(3-пиpидил)-2H-1-бeнзoпиpaн-6- сульфонамид,

(1м) 2,2-диметил-N-этил-N-фенил-2Н-1-бензопиран-6- сульфонамид.

Соединения промежуточного продукта 1 также могут быть получены по реакционной схеме Б, например, следующим образом:

(1b) 2,2-диметил-N-фенил-2Н-1-бензопиран-6-сульфонамид (1) 4-гидрокси-N-фенилбензолсульфонамид: Тионилхлорид (109 мл, 1,5М) добавляют по каплям в течение 25 минут к перемешиваемой смеси 4-гидроксибензолсульфоната (69,7 г, 300 ммоль) и диметилформамида (1,5 мл) в 1,2-дихлорэтане (400 мл). Полученную смесь перемешивают при 80^oC в течение 12 часов, охлаждают до менее 20^oC, вливают в воду (1000 мл) и экстрагируют 1,2-дихлорэтаном (3 х 100 мл). Объединенные экстракты сушат (Na₂SO₄) и фильтруют. Полученный раствор 4-гидроксибензолсульфонилхлорида обрабатывают анилином (69 мл, 750 ммоль) и затем перемешивают при 80^oC в течение 2 часов. Затем смесь промывают соляной кислотой (4 х 200 мл 2М раствора), сушат (Na₂SO₄), фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищают путем перекристаллизации из смеси эфир/циклогексан с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого кристаллического твердого вещества, т.пл. 140-141^oC.

Другие фенольные промежуточные продукты для использования в реакционной схеме Б получают аналогично с использованием подходящего амина, например,

4-гидрокси-N-метил-N-фенилбензолсульфонамид, т.пл. 151-152^oC, 1,2,3,4-тетрагидро-2-(4-гидроксифенилсульфонил)хинолин, т.пл. 119-120^oC.

Эти фенольные промежуточные продукты затем подвергают O-алкилированию и циклизуют, например, следующим образом:

(2) 2,2-диметил-N-фенил-2Н-1-бензопиран-6-сульфонамид: Хлорид меди(I) (0,44 г, 4,4 ммоль) добавляют к перемешиваемой суспензии N-фенил-4-гидроксибензолсульфонамида (110,5 г, 443 ммоль) в сухом ацетонитриле (1660 мл) при 0^oC в атмосфере аргона. Смесь перемешивают в течение 15 минут при 0^oC и затем обрабатывают по каплям в течение 30 минут 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-еном (78,1 мл, 523 ммоль). Через следующие 30 минут при 0^oC суспензию обрабатывают по каплям 3-хлор-3-метил-1-бутином (50 г, 487 ммоль) и перемешивают в течение дополнительных 2 часов при 0^oC и 18 часов при 20^oC. Полученную смесь выпаривают до сухости при пониженном давлении с получением остатка, который обрабатывают соляной кислотой (1000 мл, 1,0 М раствора) и экстрагируют этилацетатом (3 х 500 мл). Объединенные экстракты сушат (Na₂SO₄), фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением неочищенного N-фенил-4-(1,1 -диметил-2-пропинил) оксибензолсульфонамида. Его растворяют в N, N-диэтиланилине (100 мл) и добавляют по каплям при перемешивании в течение 60 минут к N,N-диэтиланилину (200 мл) при 200^oC. Реакционную смесь выдерживают еще 1 час при 200^oC, затем охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом (1000 мл) и промывают соляной кислотой (5 х 800 мл). Этилацетатный раствор сушат (Na₂SO₄), фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Его очищают хроматографией на силикагеле, элюент 10% этилацетата в гексане, и перекристаллизовывают из смеси эфир/гексан с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного кристаллического твердого вещества, т. пл. 91-93^oC.

Другие соединения промежуточного продукта I формулы I-1 получают аналогично из соответствующих соединений фенола, полученных из соответствующих аминов аналогично стадии (1).

Промежуточный продукт

(2а) 1,2,3,4-тетрагидро-1-[(1а, 7b-дигидро-2,2-диметил- 2Н-оксирено[с] [1] бензопиран-6-ил)сульфонил]хинолин

N-Бромсукцинимид (3,65 г, 20,5 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору промежуточного продукта Iа (6,80 г, 19,1 ммоль) в диметилсульфоксиде (70 мл) и воде (0,89 г, 0,50 ммоль) при 15^oC. Смесь перемешивают в течение 2 часов и затем обрабатывают раствором гидроксида натрия (4,0 г, 100 ммоль) в смеси диоксан/вода, и перемешивают при 20^oC в течение 30 минут. Смесь концентрируют до 25% объема выпариванием при пониженном давлении, обрабатывают насыщенным водным раствором хлорида аммония (300 мл) и экстрагируют этилацетатом (2х200 мл). Объединенные экстракты сушат (Na₂SO₄), фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищают путем колоночной хроматографии (силикагель, 10% ацетона в гексане) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, имеющего следующие физические характеристики:

¹Н-ЯМР ( CDCl₃): 1,24 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 1,68 (m, AMX, 2H), 2,47 (m, AMX, 2H), 3,50 (d, J=6,0 Гц, 1Н), 3,79 (m, AMX, 2H), 3,84 (d, J=6,0 Гц, 1Н), 6,76 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 6,98 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,05 (ddd, 1H), 7,19 (ddd,1H), 7,43 (dd, J=2,3, 8,5 Гц, 1H), 7,61 (d, J=2,3 Гц, 1H) и 7,78 (d, J= 8,3 Гц, 1H).

Следующие соединения получают аналогично с использованием подходящего бензопиран-6-сульфонамида:

(2б) 1а, 7b-дигидро-2,2-диметил-N-фенил-2Н-оксирено[с] [1] бензопиран-6-сульфонамид из промежуточного продукта 1б,

(2в) 1а, 7b-дигидро-2,2-диметил-N-(4-метоксифенил)-2Н- оксирено[с] [1] бензопиран-6-сульфонамид из промежуточного продукта 1в,

(2г) 1а,7b-дигидро-2,2-диметил-N-метил-N-фенил-2Н-оксирено[с] [1]бензопиран-6-сульфонамид из промежуточного продукта 1г,

(2д) 1а, 7b-дигидро-2,2-диметил-N-(4-метоксифенил)-2Н- оксирено[с] [1] бензопиран-6-сульфонамид из промежуточного продукта 1д,

(2е) 1а, 7b-дигидро-2,2-диметил-N-(3-метоксифенил)-N-метил-2Н- оксирено[с] [1]бензопиран-6-сульфонамид из промежуточного продукта 1е,

(2ж) 1a,7b-дигидpo-2,2-димeтил-N-(фтopфeнил)-N-мeтил-2H- oкcиpeно[с] [1] бензопиран-6-сульфонамид из промежуточного продукта 1ж,

(2з) 1а, 7b-дигидро-2,2-диметил-N-[4-(1,1,1-трифторметил) фенил]-2Н-оксирено[с] [1]бензопиран-6-сульфонамид из промежуточного продукта 1з,

(2и) 1а, 7b-дигидро-2,2-диметил-N-[3-(1,1,1-трифторметил)фенил] -N-метил-2Н-оксирено[с] [1]бензопиран-6-сульфонамид из промежуточного 5 продукта 1и,

(2к) 1а,7b-дигидро-2,2-диметил-N-метил-N-(4-пиридил) -2Н-оксирено[с] [1] бензопиран-6-сульфонамид из промежуточного продукта 1к,

(2л) la,7b-дигидpo-2,2-димeтил-N-мeтил-N-(3-пиpидил)-2H- oкcиpeно[с] [1] бензопиран-6-сульфонамид из промежуточного продукта 1л,

(2м) 1а, 7b-дигидро-2,2-диметил-N-этил-N-фенил-2Н-оксирено[с] [1]бензопиран-6-сульфонамид из промежуточного продукта 1м,

(2н) (3S, 4S)-тетрагидрo-1-[(1а,7b-дигидро-2,2-диметил-2Н- оксирено [с] [1] бензопиран-6-ил)сульфонил]хинолин.

Смесь водного гипохлорита натрия (300 мл 14%-ного раствора) и водного 15 фосфата натрия, двухосновного, (130 м, 0,5М) добавляют по каплям в течение 3 часов к перемешиваемой смеси промежуточного продукта 1а (30 г, 84,4 ммоль) и (S, S)-(+)-N, N"-бис(3,5-дитрет. - бутилсалицилиден)-1,2-циклогександиаминомарганец(III) хлорида (4,0 г, 7,3 ммоль) в изопропилацетате (300 мл) при 50^oC. Смесь перемешивают еще 4 часа, фильтруют и экстрагируют этилацетатом (2 х 500 мл). Объединенные экстракты сушат (Na₂SO₄), фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищают хроматографией на силикагеле, элюент 10- 50% этилацетата в гексане, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.

Следующие соединения получают аналогично с использованием подходящего промежуточного соединения:

(2о) (3S,4S)-N-метил-N-фенил-[1а,7b-дигидро-2,2-диметил-2Н- оксирено[с] [1]бензопиран-6-сульфонамид] из промежуточного продукта 1г; []²_D⁰ -25,4^o (c= 1,00, DMF);

(2п) (3R,4R)-N-метил-N-фенил-[1а,7b-дигидро-2,2-диметил-2Н- оксирено[с] [1] бензопиран-6-сульфонамид] из промежуточного продукта 1г и (R,R)-(-)-N, N"-бис(3,5-дитрет. -бутилсалицилиден)-1,2-циклогександиамино- марганец(III) хлорида вместо (S, S)-(+)-N,N"-бис(3,5- дитрет.-бутилсалицилиден)-1,2-циклогександиаминомарганец (III) хлорида;

(2р) (3R, 4R)-1,2,3,4-тетрагидро-1-[1а,7b-дигидро- 2,2-диметил-2Н-оксирено[с] [1] бензопиран-6-ил)сульфонил] хинолин, полученный, как для 2н, с 5 использованием промежуточного продукта 1а и (R,R)-(+)-N,N"-бис(3,5-дитрет. -бутилсалицилиден)-1,2- циклогександиаминомарганец(III) хлорида с получением указанного в заголовке соединения, имеющего оптическое вращение []²_D⁰ = +24,4^o (c=1,00, DMF).

Промежуточный продукт 3

(3а) транс-1,2,3,4-тетрагидро-1-[(4-амино-3,4-дигидро- 2,2-диметил-3-гидрокси-2Н-1-бензопиран-6-ил)сульфонил] хинолин

Промежуточный продукт 2а (3,49 г, 9,4 ммоль) обрабатывают насыщенным раствором аммиака в этаноле (60 мл) и нагревают при 90^oC в автоклаве в течение 15 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищают хроматографией на силикагеле, элюент 25% водный NH₃-MeOH-tBuOMe (1:5:94), с получением указанного в заголовке соединения в виде пены, имеющего следующие физические характеристики:

¹Н-ЯМР ( -CDCl₃): 1,18 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,66 (m, AMX, 2H), 2,42 (m, AMX, 2H), 3,26 (d, J= 9,9Гц, 1H), 3,52 (d, J=9,9 Гц), 3,79 (m,AMX,2H), 6,76 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,99 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,07 (ddd. 1H), 7,20 (ddd. 1H), 7,42 (dd, J=2,3, 8,5 Гц, 1H), 7,44 (m, 1H) и 7,81 (d, J=8,3 Гц, 1H).

Следующие соединения получают аналогично с использованием подходящего эпоксида:

(3б) транс-N-метил-N-фенил-(4-амино-3,4-дигидро-2,2-диметил-2Н-1- бензопиран)-6-сульфонамид из промежуточного продукта 2г,

(3в) транс-N-этил-N-фенил-(4-амино-3,4-дигидро-2,2-диметил-2Н-1- бензопиран)-6-сульфонамид из промежуточного продукта 2м,

(3г) (3S,транс)-1,2,3,4-тетрагидро-1-[(4-амино-3,4-дигидро-2,2- диметил-3-гидрокси-2Н-1-бензопиран-6-ил)сульфонил] хинолин из промежуточного продукта 2н, []²_D⁰ = +33,2^o (с = 1,00, DMF),

(3д) (3S, транс)-N-метил-N-фенил-(4-амино-3,4-дигидро- 2,2-диметил-3-гидрокси-2Н-1-бензопиран)-6-сульфонамид из промежуточного продукта 2о, []²_D⁰ = +29,2^o (c= 1,00, DMF),

(3е) (3R, транс)-N-метил-N-фенил-(4-амино-3,4-дигидро-2,2- диметил-2Н-1-бензопиран)-6-сульфонамид из промежуточного продукта 2п,

(3ж) (3R, транс)-1,2,3,4-тетрагидро-1-[(4-амино-3,4- дигидро-2,2-диметил-3-гидрокси-2Н-бензопиран-6-ил)сульфонил] хинолин из промежуточного продукта 2р, []²_D⁰ = -25,0^o (с = 1,00, DMF).

Пример 1:

Получение транс-1.2.3.4-тетрагидро-1-[(3,4-дигидро-2,2-диметил-3-гидрокси- 4-(2-оксопиперидин-1-ил)-2Н-1-бензопиран-6-ил)сульфонил] хинолина (то есть соединения формулы I, где R₁ представляет собой фенил, a R₂ представляет собой триметилен, связанный с R₁ с образованием 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил группы; R₃ представляет собой группу формулы -N(R₉)-COR₁₀, где R₉ и R₁₀ вместе представляют собой группу формулы -(CH₂)_n-, в которой n равно 4; R₄ представляет собой водород и R₅ представляет собой гидроксил в транс-положении по отношению к R₃; R₆ и R₇ представляют собой метил; и R₈ представляет собой водород).

Перемешиваемый раствор безводного 2-пиперидинона (1,00 г, 10 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (50 мл) при 0^oC в атмосфере аргона обрабатывают раствором бис(триметилсилил)амида лития в тетрагидрофуране (10 мл, 1,0 М раствора, 10 ммоль) и перемешивают при 20^oC в течение 2 часов. Полученную суспензию обрабатывают раствором 1,2,3,4-тетрагидро-1-[(1а,7b-дигидро-2,2-диметил-2Н-оксирено [с] [1] бензопиран-6-ил)сульфонил]хинолина (промежуточный продукт 2а; 1,86 г, 5 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (20 мл) и нагревают при 80^oC в течение 17 часов. Смесь охлаждают до 15^oC и обрабатывают насыщенным водным раствором хлорида аммония (100 мл). Осажденный продукт фильтруют, промывают водой, сушат и перекристаллизовывают из этанола с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного кристаллического твердого вещества, т.пл. 290-292^oC.

Соединения, имеющие разные R₁ и R₂ группы и одинаковые R₃-R₁₀ группы, как в примере 1, получают аналогично с использованием подходящих эпоксидных промежуточных (см.таблицу).

Пример 13:

Получение транс-[3,4-дигидро-2,2-диметил-3-гидрокси-6- [(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил)сульфонил]-2Н-1-бензопиран-4-ил]-3- пиридинкарбоксамида (то есть соединения формулы I, где R₁ представляет собой фенил, a R₂ представляет собой триметилен, связанный с R₁ с образованием 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил группы; R₃ представляет собой группу формулы -N(R₉)-COR₁₀, где R₉ представляет собой водород и R₁₀ представляет собой пиридил; R₄ представляет собой водород и R₅ представляет собой гидроксил в транс-положении по отношению к R₃; R₆ и R₇ представляют собой метил; R₈ представляет собой водород).

Перемешиваемый раствор транс-1,2,3,4-тетрагидро-1-[(4-амино-3,4- дигидро-2,2-диметил-3-гидрокси-2Н-1-бензопиран-6-ил)сульфонил] хинолина (промежуточный продукт 3а; 1,00 г, 2,6 ммоль), триэтиламина (0,80 мл, 0,58 г, 5,7 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (0,081 г, 0,67 ммоль) в сухом диметилформамиде (50 мл) в атмосфере аргона обрабатывают никотиноилхлорид гидрохлоридом (0,51 г, 2,8 ммоль) и перемешивают при 18^oC в течение 20 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищают хроматографией на силикагеле, элюент 25% водный NH₃-MeOH-tBuOMe (1: 2: 97), и перекристаллизовывают из смеси тетрагидрофуран/гексан с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного кристаллического твердого вещества, т.пл. 217-219^oC.

Следующие примеры 14-16, имеющие разные заместители на R₁ и R₂ и одинаковые R₃-R₁₀ группы, получают аналогично с использованием подходящего аминоспирта:

Пример 14: транс-[3,4-дигидро-2,2-диметил-6-[(N-метил-N-фениламино)сульфонил] -3-гидрокси-2Н-1-бензопиран-4-ил]-3-пиридинкарбоксамид. т.пл. 238-240^oС, из промежуточного продукта 3б.

Пример 15: транс-[3,4-дигидро-2,2-диметил-6-[(N-этил-N-фениламино)сульфонил] -3-гидрокси -2Н-1-бензопиран-4-ил]-3-пиридинкарбоксамид. т.пл. 232-233^oC, из промежуточного продукта 3в.

Пример 16:

Получение транс-N-метил-N-фенил-3,4-дигидро-4-(1,2-дигидро-2-оксо-1-пиридил)- 2,2-диметил-3-гидрокси-2Н-1-бензопиран-6-сульфонамида (то есть соединения формулы I, где R₁ представляет собой фенил, R₂ представляет собой метил, R₃ представляет собой группу формулы -N(R₉)-COR₁₀, где R₉ и R₁₀ вместе представляют собой 1,3-бутадиенилен; R₄ представляет собой водород, R₅ представляет собой гидроксил в транс-положении по отношению к R₃; R₆ и R₇ представляют собой метил; R₈ представляет собой водород).

Перемешиваемый раствор промежуточного продукта 2г (2,48 г, 7,2 ммоль) в сухом изопропаноле (50 мл), содержащем пиридин (3 мл), обрабатывают 2-гидроксипиридином (1,64 г, 13,2 ммоль) и нагревают при 110^oC в течение 18 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищают хроматографией на силикагеле, элюент 10% этанол в толуоле, и перекристаллизовывают из смеси изопропанол/циклогексан с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного кристаллического твердого вещества, т. пл. 251-254^oC, имеющего следующие физические характеристики:

¹Н-ЯМР (-d⁶ DMSO), 120^oC): 1,26 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 4,18 (br. s, 1H), 5,48 (br.d,1H), 5,70 (br.s,1H), 6,1 (dd, 1H), 6,19 (ddd, 1H), 6,27 (dd,1H), 6,39 (dd, 1H), 6,91 (d,1H), 7,00 (dd, 1H), 7,18-7,43 (m, 5H).

Пример 17:

Получение N-метил-N-фенил-4-(1,2-дигидро-2-оксо-1-пиридил)-2,2- диметил-2H-1-бензопиран-6-сульфонамида (то есть соединения формулы I, как для примера 16, за исключением того, что R₄ и R₅ вместе образуют двойную связь).

Перемешиваемый раствор соединения из примера 16 (1,17 г, 2,65 ммоль) и гидроксида натрия на носителе (0,8-1,6 мм, 14-25 меш ASTM; Cat No.1567, E. Merck; 1,17 г) в сухом диоксане (50 мл) нагревают при 110^oC в течение 30 минут в атмосфере аргона. Раствор фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищают путем хроматографии на силикагеле, элюент 5% этанола в толуоле, и перекристаллизовывают из смеси дихлорметан/пентан с получением указанного в заголовке соединения в виде пасты кристаллического твердого вещества, т.пл. 179-181^oC.

В случаях, когда необходимо, соединения по изобретению могут быть получены в оптически активной форме, как показано в примерах 18-22.

Пример 18:

Получение (3S, транс)-N-метил-N-фенил-3,4-дигидро-4- (1,2-дигидро-2-оксо-1-пиридил)-2,2-диметил-3-гидрокси-2Н-1- бензопиран-6-сульфонамида

Перемешиваемый раствор (3S,4S)-N-метил-N-фенил-[1а,7b-дигидро-2,2- диметил-2Н-оксирено [с] [1] бензопиран-6-сульфонамида] (промежуточный продукт 2о; 2,80 г, 8,1 ммоль) в сухом изопропаноле (28 мл), содержащем пиридин (1,5 мл), обрабатывают 2-гидроксипиридином (1,54 г, 16,2 ммоль) и нагревают при 90^oC в течение 18 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищают путем хроматографии на силикагеле, элюент 25% этилацетата в циклогексане, и перекристаллизовывают из смеси трет.- бутилметиловый эфир/этилацетат с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного кристаллического твердого вещества, т.пл. 262-265^oC, []²_D⁰ = -130,2^o (c= 1,00, DMF).

Пример 19:

Получение (3S, транс)-[3,4-дигидро-2,2-диметил-6- [(N-метил-N-фениламино)сульфонил]-3-гидрокси-2Н-1-бензопиран-4-ил] - 3-пиридинкарбоксамида

Перемешиваемый раствор (3S,транс)-N-метил-N-фенил-(4-амино-3,4- дигидро-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран)-6-сульфонамида (промежуточный продукт 3д; 3,12 г, 8,61 ммоль), триэтиламина (4,0 мл, 2,90 г, 28,6 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (0,312 г, 2,55 ммоль) в сухом дихлорметане (86 мл) в атмосфере аргона обрабатывают никотиноилхлорид гидрохлоридом (1,61 г, 9,04 ммоль) и перемешивают при 18^oC в течение 20 часов. Затем растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением смеси, которую затем обрабатывают водным аммиаком (100 мл 0,5М раствора) и экстрагируют смесью 10% этанола в этилацетате (3 х 100 мл). Объединенные экстракты сушат (Na₂SO₄), фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищают путем перекристаллизации из смеси этилацетат/диэтиловый эфир с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного кристаллического твердого вещества, т.пл. 210-212^oC, []²_D⁰ =- 41,7^o (c= 1,00, DMF).

Следующие соединения готовят аналогично, используя подходящий аминовый промежуточный продукт:

Пример 20:

(3R,транс)-[3,4-дигидро-2,2-диметил-6-[(N-метил-N-фениламино) сульфонил] -3-гидрокси-2Н-1-бензопиран-4-ил] -3-пиридинкарбоксамид из промежуточного продукта 3е; т.пл. 117- 180^oC []²_D⁰ = +43,4^o (с=1,00, DMF).

Пример 21:

(3S, транс)-[3,4-дигидро-2,2-диметил-3-гидрокси-6- [(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил)сульфонил] -2Н-1-бензопиран-4-ил] -3-пиридинкарбоксамид из промежуточного продукта 3г; т.пл. 199-205^oC, []²_D⁰ = -58,0^o (с= 1,00, DMF).

Пример 22:

(3R, транс)-[3,4-дигидро-2,2-диметил-3-гидрокси-6-[(1,2,3,4- тетрагидрохинолин-1-ил)сульфонил] -2Н-1-бензопиран-4-ил]-3- пиридинкарбоксамид из промежуточного продукта 3ж; т.пл.199-202^oC, []²_D⁰ = +58,1^o (с = 1,00, DMF).

Пример 23:

Получение (3S,транс)-N-фенил-3,4-дигидро-3-гидрокси- 2,2-диметил-4-(2-оксо-1-пиперидинил)-2Н-1-бензопиран-6- сульфонамида

(23а) 1,1-диметиловый эфир [3,4-дигидро-2,2-диметил-2Н- 1-бензопиран-6-сульфонил] фенилкарбаминовой кислоты

Перемешиваемый раствор 2,2-диметил-N-фенил-2Н-1-бензопиран-6- сульфонамида (промежуточный продукт 1б; 6,30 г, 20 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (200 мг, 1,6 ммоль) в ацетонитриле (60 мл) обрабатывают дитрет.-бутилдикарбонатом (4,81 г, 22 ммоль) и перемешивают при 18^oC в течение 2 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением остатка, который обрабатывают водным гидрокарбонатом натрия (200 мл 2М раствора) и экстрагируют этилацетатом (2 х 100 мл). Объединенные экстракты сушат (Na₂SO₄), фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением продукта, который перекристаллизовывают из смеси трет. -бутилметиловый эфир/гексан с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного кристаллического твердого вещества, т.пл. 117-120^oC.

(23б) 1,1-диметилэтиловый эфир (3S,4S)-[1а,7b-дигидро-2,2-диметил-2Н-оксирено [с] [1] бензопиран-6-сульфонил] фенилкарбаминовой кислоты

Смесь водного гипохлорита натрия (26 мл 14%-ного раствора) и водного фосфата натрия, двухосновного (40 мл, 0,05М раствора) добавляют к перемешиваемой смеси 1,1-диметилэтилового эфира [3,4-дигидро-2,2- диметил-2Н-1-бензопиран-6-сульфонил] фенилкарбаминовой кислоты (5,46 г, 13,1 ммоль) и (S, S)-(+)-N, N"-бис(3,5-дитрет. - бутилсалицилиден)-1,2-циклогександиаминомарганец(III) хлорида (0,54 г, 1,0 ммоль) в изопропилацетате (40 мл) при 17^oC. Смесь перемешивают в течение 30 минут, разбавляют насыщенным водным раствором хлорида натрия (200 мл), фильтруют и экстрагируют этилацетатом (3 х 300 мл). Объединенные экстракты сушат (Na₂SO₄), фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищают путем хроматографии на силикагеле, элюент 10% этилацетата в циклогексане, и перекристаллизовывают из смеси этилацетат/гексан с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного кристаллического твердого вещества, т.пл. 148-150^oC, []²_D⁰ = -35,0^o (с = 1,00, DMF).

(23в) (3S, транс)-N-фенил-3,4-дигидро-3-гидрокси-2,2-диметил- 4-(2-оксо-1-пиперидинил)-2Н-1-бензопиран-6-сульфонамид

Перемешиваемый раствор безводного 2-пиперидинона (9,92 г, 100 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (100 мл) при 0^oC в атмосфере аргона обрабатывают раствором бис(триметилсилил)амида лития в тетрагидрофуране (100 мл, 1,0 М раствора, 100 ммоль) и перемешивают при 20^oC в течение 2 часов. Полученную суспензию обрабатывают раствором 1,1-диметилэтилового эфира (3S,4S)- [1a, 7b-дигидро-2,2- диметил-2Н-оксирено [с] [1]бензопиран-6-сульфонил]фенилкарбаминовой кислоты (7,20 г, 16,7 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (35 мл) и нагревают при 50^oC в течение 17 часов. Смесь охлаждают до 15^oC, обрабатывают насыщенным водным раствором хлорида аммония (400 мл) и экстрагируют этилацетатом (2 х 200 мл). Объединенные экстракты сушат (Na₂SO₄), фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищают путем перекристаллизации из смеси этанол/этилацетат с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного кристаллического твердого вещества, т.пл. 272-276^oC, []²_D⁰ = -92,0^o (с= 1,00, DMF).

Пример 24:

Получение (3R, транс)-N-фенил-3,4-дигидро-3-гидрокси-2,2-диметил-4-(2-оксо- 1-пиперидинил)-2Н-1-бензопиран-6-сульфонамида

(24а) 1,1-диметиловый эфир (3R,4R)-[1а,7b-дигидро-2,2-диметил-2Н-оксирено[с] [1]бензопиран-6- сульфонил]фенилкарбаминовой кислоты

Применяя процедуру, описанную в примере 23б, но используя (R,R)-(+)-N, N"-бис(3,5-дитрет. -бутилсалицилиден)-1,2- циклогександиаминомарганец (III) хлорид вместо (S,S)-(+)-N,N"- бис(3,5-дитрет.-бутилсалицилиден)-1,2-циклогександиаминомарганец (III) хлорида, получают соединение, указанное в заголовке, в виде бесцветного кристаллического твердого вещества, т.пл. 146-148^oC, []²_D⁰ = +34,9^o (c= 1,00, DMF).

(24б) (3R, транс)-N-фенил-3,4-дигидро-3-гидрокси- 2,2-диметил-4-(2-оксо-1-пиперидинил)-2Н-1-бензопиран-6- сульфонамид

Применяя процедуру, описанную в примере 23в, но используя 1,1-диметиловый эфир (3R,4R) -[1a, 7b-дигидро-2,2- диметил-2Н-оксирено[с] [1]бензопиран-6-сульфонил] фенилкарбаминовой кислоты вместо 1,1-диметилового эфира (3S, 4S)-1a, 7b-дигидро-2,2-диметил-2Н-оксирено[с] [1] бензопиран- 6-сульфонил] фенилкарбаминовой кислоты, получают соединение, указанное в заголовке, в виде бесцветного кристаллического вещества, т.пл. 272-276^oC, []²_D⁰ =+90,6^o (c= 1,00, DMF).

Бензопираны и дигидробензопираны, как определено выше в пункте 1), например, соединения формулы I, как определено выше, и их N-оксиды и физиологически гидролизуемые и физиологически приемлемые эфиры, а также фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот и четвертичные аммониевые соли вышеуказанных бензопиранов/дигидропиранов/N-оксидов/эфиров (далее именуемые АГЕНТЫ ПО ИЗОБРЕТЕНИЮ), являются полезными в качестве фармацевтических средств.

АГЕНТЫ ПО ИЗОБРЕТЕНИЮ обладают миорелаксантной активностью для гладкой мускулатуры и способны активировать калиевые каналы в плазмолемме, как было показано при их воздействии в концентрациях в пределах 1-500 нМ на препаратах различных гладких мышц в соответствии с или аналогично методам, описанным в Quast, Brit. J. Pharmac., 91, 569-578 (1987). АГЕНТЫ ПО ИЗОБРЕТЕНИЮ, таким образом, характеризуются как агенты, открывающие К⁺ каналы. АГЕНТЫ ПО ИЗОБРЕТЕНИЮ соответственно полезны для лечения патологических состояний и расстройств, для лечения которых показана терапия с применением агентов, открывающих К⁺ каналы. Терапевтическое применение в качестве агентов, открывающих К⁺ каналы, может быть, кроме того, продемонстрировано в стандартных фармакологических тестах, например, по измерению сердечно-сосудистой активности in vitro и in vivo. Так, воздействие на кровяное давление можно наблюдать у анестезированной, катетеризированной и имеющей нормальное артериальное давление крысы после 1-часового катетеризированного введения внутридуоденально. Противоишемическая активность может быть продемонстрирована в соответствии с методами, описанными в Hof et al., Circ. Rec., 62, 679 (1988). АГЕНТЫ ПО ИЗОБРЕТЕНИЮ соответственно применимы в качестве релаксантов гладкой мускулатуры, особенно в качестве сосудорасширяющих агентов, например, при лечении гипертензии или хронической сердечной недостаточности. Они также применимы в качестве противоишемических и противососудосуживающих агентов, например, для применения при лечении нарушений кровоснабжения, например, сердца, скелетной мускулатуры или мозга. Таким образом, они применимы, например, для лечения стенокардии, ишемии и инфаркта миокарда; в качестве противофибриллярных агентов; для лечения расстройств периферического кровообращения, например синдрома Шарко, болезни Рейно или венозной язвы; а также для лечения, включая профилактику, ишемии мозга, старческого слабоумия, припадков, субарахноидального кровоизлияния и других родственных болезней и расстройств или их последствий.

АГЕНТЫ ПО ИЗОБРЕТЕНИЮ, кроме того, показаны для применения в качестве антиспазматических агентов в желудочно-кишечном тракте, матке и мочеточнике, например при лечении хронических болей кишечника, при поносе, дивертикулите, при опасности выкидыша вследствие преждевременных родов и недержании мочи.

АГЕНТЫ ПО ИЗОБРЕТЕНИЮ, кроме того, показаны для применения в качестве веществ, стимулирующих рост волос, например, при лечении облысения в процессе старения, например, при мужской алопеции или структурном облысении, или при болезнях, связанных с потерей волос, например, вследствие инфекции или расстройств иммунной системы, например, после раковой хемотерапии или радиационной терапии.

Подходящие дозы для такого рода применений, естественно, разнятся, например, в зависимости от особенностей патсостояния, показанного для лечения, особенностей АГЕНТА ПО ИЗОБРЕТЕНИЮ, предполагаемого для использования, вида введения АГЕНТА ПО ИЗОБРЕТЕНИЮ и желаемого эффекта. Однако, в общих чертах, приемлемая суточная доза для перорального введения, например, при противогипертензивном применении, будет составлять от примерно 0,03 до примерно 2,0 мг/кг, а при, например, противоишемическом применении от примерно 0,015 до примерно 0,3 мг/кг. Для крупных млекопитающих, например людей, показанная пероральная суточная доза будет составлять, таким образом, от примерно 2 до примерно 150 мг при противогипертензивном применении или от примерно 1 до примерно 20 мг при противоишемическом применении, при введении один раз в день или разделенная на два приема в день. Формы доз при пероральном введении при указанных выше показаниях будут, таким образом, соответственно составлять от примерно 0,5 или 1,0 до примерно 20 или 150 мг АГЕНТА ПО ИЗОБРЕТЕНИЮ вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

Для применения в качестве агентов, стимулирующих рост волос, АГЕНТЫ ПО ИЗОБРЕТЕНИЮ будут наноситься соответственно локально, например, на основе подходящего крема, геля или эмульсии, подобным тем, которые уже известны в данной области.

Более важно, что в соответствии с настоящим изобретением было обнаружено, что АГЕНТЫ ПО ИЗОБРЕТЕНИЮ обладают противобронхоспастической активностью и подавляют или снимают повышенную активность дыхательных путей. По сравнению с другими активаторами калиевых каналов АГЕНТЫ ПО ИЗОБРЕТЕНИЮ не обнаруживают побочных воздействий на сердечнососудистую систему, возникающих вследствие вдыхания препаратов в дозах, достаточных для подавления или снятия повышенной активности дыхательных путей и облегчения или профилактики бронхостеноза. Эти активности можно продемонстрировать на фармакологических тест-моделях, например на следующих.

ТЕСТ 1. СНИЖЕНИЕ ГИПЕРРЕАКТИВНОСТИ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ

а) У морской свинки

Острая инъекция предварительно полученного иммунного комплекса вызывает у морских свинок повышенную чувствительность к гистамину. Дозы гистамина, вызывающие бронхостеноз, лишь в малой степени до введения иммунного комплекса оказывают гораздо более сильное действие после инъекции. Противогиперреактивные и сердечно-сосудистые эффекты оценивают одновременно для того, чтобы определить удобное время для терапевтического применения тест-соединений для снижения гиперреактивности дыхательных путей.

Морских свинок (линия Dunkin-Hartley, самцы, 400-600 г) анестезируют фенобарбиталом (100 мг/кг внутрибрюшинно) и пентобарбиталом (30 мг/кг внутрибрюшинно) и обездвиживают галламином (10 мг/кг внутримышечно), обеспечивая дыхание смесью воздуха и кислорода (45:55 об./об.). Дыхательную смесь (8 мл/кг, 1 Гц) подают животным по трахеотомической канюле. Значения кровяного давления и частоты сердечных сокращений снимают по сонной артерии. Газообмен отслеживают по датчику кровотока. Одновременно с измерением кровотока при помощи внутригрудного троакара напрямую снимают данные об изменениях давления в грудной клетке, получая возможность отслеживать градиент давления относительно трахеи. По этой информации подсчитывают сопротивление и изменение объема легких при колебании давления при каждом вдохе.

Аллергическую реакцию вызывают внутривенной инъекцией заранее приготовленных иммунных комплексов (приготовленных путем добавления 30 мкг бычьего гамма-глобулина в 0,05 мл физиологического раствора к 0,05 мл антисыворотки морской свинки против бычьего гамма-глобулина) трижды с 10-минутными интервалами. Внутривенные инъекции гистамина (1,0-3,2 мкг/кг с 10-минутными интервалами) применяли для определения чувствительности дыхательных путей до и после последнего воздействия иммунным комплексом. Повышенную активность дыхательных путей выражают как парную разность максимального значения сопротивления легких в ответ на гистамин до и после многократной инъекции иммунного комплекса. Контрольные соединения вводят внутритрахеально как в виде растворов, так и в виде суспензий в камеди трагаканта. Значения доз агента, снимающих гиперреактивность дыхательных путей и снижающих артериальное кровяное давление, приводящие соответственно к 50% эффекту (ED₅₀) и 20% эффекту (ED₂₀), определяют

графически по кривым доза-реакция; они представляют собой соответственно те значения доз, которые приводят к 50% снижению гиперреактивности дыхательных путей и 20% снижению кровяного давления.

АГЕНТЫ ПО ИЗОБРЕТЕНИЮ, особенно те из них, которые приведены в примерах 17, 19, 21 или 23, являются сильными ингибиторами гиперреактивности дыхательных путей, с ED₅₀ для этой модели от примерно 0,005-1 мкг/кг, началом действия через приблизительно 2,5 минуты и длительностью действия более чем 30 минут после внутритрахеального введения. АГЕНТЫ ПО ИЗОБРЕТЕНИЮ, кроме того, в эффективных дозах не имеют значительных побочных действий на сердечно-сосудистую систему, причем ED₂₀ в случае снижения кровяного давления составляет приблизительно 10-100 мкг/кг, так что они имеют широкое терапевтическое применение для снижения гиперреактивности дыхательных путей.

б) У макаки резус:

Сходная избирательность в действии наблюдается у макаки резус. Макак резус (самцы и самки весом 6-15 кг), известных как организмы, нормально отвечающие на воздействие метахолином (МеСН), усыпляют (первичный компонент: кетамин, 10 мг/кг внутримышечно, основной поддерживающий компонент наркоза: тиопентал, 8 мг/кг/ч, внутривенно). Затем в трахею вводят педиатрическую эндотрахеальную интубационную трубку с надувной манжетой (5,0 см) (ксилокаин: местное введение в надгортаннике) и измеряют базальное сопротивление легкого. Эффекты препарата на сердечно-сосудистые параметры (частота сердечных сокращений, систолическое и диастолическое кровяное давление) и частоту дыхания измеряют одновременно.

Путем ингаляции при помощи распылителя вводят контрольные вещества в виде аэрозоля раствора или суспензии в подходящем наполнителе (например, 30% полиэтиленгликоль в воде или 5% этанол в воде) в течение 10 минут во время дыхания. Через 15 минут после введения агента проводят единичную стимуляцию метахолином (0,6-2,5 мг/мл раствора, рассчитанного для выработки примерно 50-100% изменения от базового уровня) и рассчитывают процент ингибирования относительно первого метахолинового ответа.

АГЕНТЫ ПО ИЗОБРЕТЕНИЮ проявляют сильный, дозозависимый эффект подавления бронхостеноза в вышеприведенном контрольном методе в концентрациях от примерно 0,025 мг/мл до примерно 50 мг/мл. Соединение примера 21, например, подавляет метахолин-индуцированный бронхостеноз на 77% в дозе 1 мг/мл без сколько-нибудь заметного измеримого действия на параметры сердечно-сосудистой системы и частоту дыхания.

ТЕСТ 2: БРОНХОРЕЛАКСАЦИЯ

АГЕНТЫ ПО ИЗОБРЕТЕНИЮ тестируют на замороженном препарате бронхов человека. Малые бронхи помещают в органные ванны (изометрическое отведение в состоянии покоя 1 г). Бронхи генерируют спонтанный тонус. Кривые концентрация-ответ определяют по общему количеству добавок контрольного соединения, причем каждое соединение добавляется в тот момент, когда развивается максимальный эффект от ранее добавленной концентрации. В конце кривых концентрация-реакция добавляют папаверин (300 мкМ) для достижения полной релаксации препарата, и это воздействие принимают за 100% релаксацию.

АГЕНТЫ ПО ИЗОБРЕТЕНИЮ проявляют сильное бронхорелаксирующее действие на данных препаратах ткани человека с эффективностью примерно 83-98% при концентрациях ниже 1 мкМ.

АГЕНТЫ ПО ИЗОБРЕТЕНИЮ, соответственно, применимы в качестве бронхолитических агентов и в качестве средств для терапии гиперреактивности дыхательных путей, например, как агенты для симптоматического, а также профилактического лечения обструктивных или воспалительных заболеваний дыхательных путей, особенно астмы. В качестве бронхолитических средств АГЕНТЫ ПО ИЗОБРЕТЕНИЮ могут быть особенно полезны как неотложная терапия, для лечения приступа бронхостеноза, например, при астме. Кроме того, при продолжительном воздействии АГЕНТЫ ПО ИЗОБРЕТЕНИЮ могут применяться для контроля, ограничения или снижения гиперреактивности дыхательных путей (например, при астме, вызванной физическими нагрузками или естественной астме) или для обеспечения надежной защиты от рецидивов или приступов бронхостеноза вследствие обструктивного или воспалительного заболевания дыхательных путей, особенно при астме. Слова "лечение" и "лечебное воздействие" применяются в настоящем описании и в формуле изобретения в отношении к применению АГЕНТОВ ПО ИЗОБРЕТЕНИЮ для лечения обструктивных и воспалительных заболеваний дыхательных путей, особенно при астме, и в соответствии с этим подразумевают и охватывают как профилактические, так и симптоматические (то есть бронхолитические) способы терапии, за исключением особо оговоренных случаев.

В связи с вышесказанным настоящее изобретение также охватывает:

4. Способ лечения какого-либо заболевания или патологического состояния, здесь указанного, в частности

4. а. Способ лечения обструктивного или воспалительного заболевания дыхательных путей; включая

4. а.1. Способ симптоматического лечения воспалительного или обструктивного заболевания дыхательных путей, например, воздействующий на дилатацию бронхов; или

4. а.2. Способ профилактического лечения воспалительного или обструктивного заболевания дыхательных путей, например, для лечения гиперреактивности дыхательных путей; субъекту, нуждающемуся в указанных видах лечения, при котором на вышеуказанный субъект воздействуют эффективным количеством АГЕНТА ПО ИЗОБРЕТЕНИЮ: или, альтернативно:

5. АГЕНТ ПО ИЗОБРЕТЕНИЮ для применения в качестве фармацевтического препарата, например, для применения в лечении какого-либо указанного здесь заболевания или патологического состояния, в частности, для применения в лечении обструктивного или воспалительного заболевания дыхательных путей, например, указанного выше в пункте 4.а.1 или 4.а.2; или

6. Фармацевтическая композиция, содержащая АГЕНТ ПО ИЗОБРЕТЕНИЮ, или применение АГЕНТА ПО ИЗОБРЕТЕНИЮ в получении фармацевтической композиции для применения в лечении какого-либо указанного здесь заболевания или патологического состояния, в частности, для применения в качестве, изложенном выше в пункте 5.

Воспалительные или обструктивные заболевания дыхательных путей, к которым данное изобретение применимо, включает в себя астму любого типа или происхождения, включая как наследственную бронхиальную, так и, особенно, приобретенную бронхиальную астму. Они полезны при лечении аллергической астмы, и атопической (то есть обусловленной IgE) и неатопической, а также, например, бронхиальной астмы, астмы, вызванной физическими нагрузками, профессиональной астмы, астмы, вызванной бактериальной инфекцией и других неаллергических астм. Лечение астмы также подразумевает лечение, охватывающее больных младше 4-5 лет с симптомами стерторозного дыхания, проявляющегося особенно по ночам и диагносцируемого или подходящего под диагноз "ребенок, страдающий одышкой", определенной категории больных, входящей в раздел большой медицины и более правильно определяемой в настоящее время как астматики начальной и ранней стадии. (Для удобства это особое астматическое состояние называют "синдромом хрипящего младенца").

Сниженные частота или тяжесть симптоматического приступа, например, острые астматический или бронхостенозный приступы, послужат доказательством профилактической эффективности при лечении астмы. В дальнейшем эффективность может быть продемонстрирована уменьшением других необходимых видов терапии, например, симптоматийной терапии, то есть терапии, направленной на предотвращение или исключение симптоматического приступа в случае его проявления, например, противовоспалительной (например, кортикостероидной) или бронхолитической (например, ₂ адренергической) терапии.

Профилактическое преимущество в случае астмы особенно может проявляться для больных, склонных к "утреннему купанию". "Утреннее купание" - это признанный астматический синдром, проявляющийся в утренние часы, например между 4 и 6 часами утра, то есть в часы, существенно отдаленные по времени от лечения, применяемого раньше при симптоматийной астме.

Воспалительные или обструктивные заболевания дыхательных путей, к которым применимо данное изобретение, также включают в себя пневмокониоз (воспалительное, обычно профессиональное заболевание легких, часто сопровождающееся обструкцией дыхательных путей, будь то хроническая или острая форма, и являющееся следствием неоднократного вдыхания пыли) любого типа и происхождения, включая, например, алюминоз, антракоз, асбестоз, халикоз, птилоз, сидероз, силикоз, табакоз и, особенно, биссиноз.

Другие воспалительные или обструктивные заболевания и патологические состояния дыхательных путей, к которым применимо настоящее изобретение, включают респираторный дистресс-синдром у взрослых (РДСВ), хроническое обструктивное заболевание легких или дыхательных путей (ХОЗЛ или ХОЗД), бронхит, а также обострение гиперреактивности дыхательных путей, следующее за лечением другими лекарственными препаратами, особенно лечения вдыхаемыми лекарственными препаратами, например, терапии бронхолитическим -агонистом, включая, в частности, применение АГЕНТОВ ПО ИЗОБРЕТЕНИЮ в качестве бронхолитиков для лечения хронической или острой обструкции дыхательных путей, а также диспноэ, связанной с одним из вышеупомянутых заболеваний или патологических состояний.

Для применения в лечении воспалительных и обструктивных заболеваний дыхательных путей АГЕНТЫ ПО ИЗОБРЕТЕНИЮ можно вводить любым традиционным способом, в частности энтерально, например перорально, например, в форме таблеток или капсул, или парентерально, например, в форме инъекционных растворов или суспензий. Однако предпочтительным будет введение по дыхательному пути, например, ингаляцией через соответствующий ингалятор, распылитель или тому подобное устройство, известное в данной области.

Дозы, применяемые при лечении воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей, естественно, будут разниться в зависимости от особенностей патологического состояния, показанного для лечения, особенностей применяемого АГЕНТА ПО ИЗОБРЕТЕНИЮ, режима воздействия и желаемого действия. Установленные в вышеописанном контрольном методе Ia ID₅₀ для известного бронхолитика салбутамола [албутерола; ¹ [[(1,1-диметилэтил)амино]метил]-4-гидрокси- 1,3-бензолметанол] составляют примерно 0,008 мкг/кг, внутритрахеально. Соответствующие дозы АГЕНТОВ ПО ИЗОБРЕТЕНИЮ (например, в примерах 17, 19, 21 или 23) для введения путем ингаляции, например, для снижения гиперреактивности дыхательных путей в процессе лечения астмы у людей, будут, таким образом, составлять примерно такое же количество или чуть выше, чем дозы, стандартно требуемые при применении салбутамола. В общем, при введении через дыхательные пути у крупных млекопитающих, например людей, подходящая суточная доза, вводимая в легкие, будет составлять порядка от 1 мкг до 1000 мкг, в частности от примерно 10 мкг до примерно 500 мкг, соответственно вводимая путем ингаляции при помощи специального аппарата-ингалятора с эффективным воздействием однократно или 2-4 раза в день, в сериях по 1-4 впрыскивания при каждом воздействии.

Для перорального введения соответствующая суточная доза будет составлять в большинстве случаев порядка от 0,1 до 30 мкг/кг. Соответствующая пероральная суточная доза для крупных млекопитающих, например людей, будет составлять, таким образом, величину порядка от примерно 7 мкг до примерно 2,1 мг при 70 кг веса индивидуума, при введении в единичной дозе, в дозах, разделенных для введения на от 2 до 4 раз в день, или в форме препарата пролонгированного действия. При таком применении пероральные формы стандартной дозы будут, таким образом, соответственно содержать от примерно 1,75 мкг до примерно 2,1 мг АГЕНТА ПО ИЗОБРЕТЕНИЮ вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

В связи с этим особенно следует подчеркнуть, что АГЕНТЫ ПО ИЗОБРЕТЕНИЮ в большинстве случаев являются активными в качестве бронхолитических средств или агентов для лечения гиперреактивности дыхательных путей при дозах, в частности, при ингаляционных дозах, при которых нежелательные воздействия на сердечно-сосудистую систему вследствие такой терапии, например, гипотензивный/тахикардиальный эффект, будут незначительными или переносимыми в допустимых пределах по отношению к применяемой терапии.

В соответствии с вышеизложенным настоящее изобретение также предусматривает:

7. Фармацевтическую композицию, содержащую АГЕНТ ПО ИЗОБРЕТЕНИЮ вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, например, в форме, применимой для ингаляции.

Такие композиции могут быть произведены стандартным способом, например для введения через дыхательную систему, путем компаундирования

АГЕНТА ПО ИЗОБРЕТЕНИЮ в форме тонко измельченных дисперсных частиц, например вместе с тонкоизмельченной лактозой в качестве носителя/разбавителя до образования порошка для вдыхания путем ингаляции,

АГЕНТА ПО ИЗОБРЕТЕНИЮ в форме, пригодной для введения через дыхательные пути, могут быть введены с использованием соответствующего ингаляционного аппарата, например ингалятора с регулируемой дозировкой, так что изобретение дополнительно включает

8. Ингаляционный аппарат, например ингалятор с регулируемой дозировкой, содержащий АГЕНТ ПО ИЗОБРЕТЕНИЮ в форме, пригодной для ингаляции.