состав с высвобождением в толстом кишечнике

Формула изобретения

1. Состав для регулируемого высвобождения преднизолона метасульфобензоата в толстой кишке, содержащий преднизолон метасульфобензоат натрия с покрытием из стекловидной амилозы, этилцеллюлозы и дибутил-себаката, в котором соотношение амилозы к этицеллюлозе в покрытии составляет от 1:3.5 до 1:4.5, а амилоза представляет собой пшеничную или кукурузную амилозу.

2. Состав по п.1, отличающийся тем, что преднизолон метасульфобензоат натрия смешан с наполнителем.

3. Состав по п.1, отличающийся тем, что наполнитель представляет собой маннитол или лактозу.

4. Состав по п.1, отличающийся тем, что покрытие имеет такую толщину, при которой массовая доля покрытия составляет 15-25% от общей массы состава.

5. Состав по п.1, отличающийся тем, что он имеет форму пеллет, таблеток, мини-таб или капсул.

6. Состав по п.1, отличающийся тем, что он имеет форму размером от 0.5 до 1.5 мм в диаметре.

7. Состав по п.1, отличающийся тем, что соотношение амилозы,

этилцеллюлозы и дибутил-себаката находится в пределах 1:(3.5-4.5):(0.5-1.5).

8. Способ приготовления состава по любому из пп.1-7, включающий смешивание амилозы, этилцеллюлозы и дибутил-себаката и нанесение полученной смеси в виде покрытия на сердцевину из преднизолона метасульфобензоата натрия.

9. Состав по любому из пп.1-7 для применения с целью профилактики или лечения воспалительных заболеваний кишечника.

10. Применение преднизолона метасульфобензоата натрия с покрытием из стекловидной амилозы, этилцеллюлозы, дибутил-себаката, в котором соотношение амилозы и этилцеллюлозы находится в пределах 1:(3,5-4,5), в производстве лекарственных препаратов для профилактики или лечения воспалительных заболеваний кишечника.

11. Состав по любому из пп.1-7, отличающийся тем, что он заключен в капсулу.

12. Состав по п.11, отличающийся тем, что капсула включает один или более из следующих компонентов: желатин, крахмал, гидроксопропилметилцеллюлоза.

Описание изобретения к патенту

Данное изобретение направлено на создание улучшенной лекарственной формы с контролируемым (предпочтительно замедленным) высвобождением преднизолона метасульфобензоата натрия. В состав входит преднизолон метасульфобензоат натрия с покрытием из стекловидной амилозы, этилцеллюлозы и дибутил-себаката, при этом соотношение амилозы и этилцеллюлозы составляет от 1:3.5 до 1:4.5, причем амилоза представляет собой амилозу, выделенную из пшеницы или кукурузы.

Толстый кишечник может быть мишенью местного действия и/или, возможно, местом системной абсорбции лекарственных средств. Другим преимуществом является то, что активные вещества могут селективно всасываться в толстом кишечнике. Направленная доставка лекарств к месту их действия при лечении таких заболеваний, как воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), может повысить их эффективность и одновременно уменьшить неприятные и/или опасные побочные эффекты системной абсорбции.

Существует ряд систем, созданных для решения задачи доставки лекарств в толстую кишку. В целом такие системы ограничены по эффективности и/или специфичности и могут быть классифированы следующим образом:

- ректальные пенки и клизмы,

- рН-инициируемые системы, вводимые орально,

- пролекарства, активируемые в ободочной кишке,

- времязависимые, орально вводимые системы доставки.

Область действия ректально вводимых лекарств обычно ограничена прямой кишкой и дистальными отделами толстой кишки. Кроме того, такой способ введения лекарств часто вызывает отрицательные эмоции у пациентов.

Орально вводимые препараты, высвобождение лекарственного вещества в которых контролируется уровнем рН или зависит от времени, принципиально не могут обеспечить надежную доставку активного компонента в ободочную кишку пациента. Это происходит из-за высокой вариабельности времен прохождения по пищеварительному тракту и значений рН в разных отделах кишечника.

Недавняя разработка оральных систем доставки, в которых используются бактериальные ферменты для инициирования высвобождения, открывает возможности преодоления многих проблем, существовавших в более ранних системах.

В WO 91/07949 описан состав с замедленным высвобождением для широкого применения при направленном введении (нацеливании) медикаментов и диагностических средств в толстую кишку.

В этом документе, однако, отсутствуют какие-либо указания или сообщения о том, что могут существовать индивидуальные составы, обеспечивающие оптимальное нацеливание и профиль абсорбции для каждого активного вещества. Поскольку лекарственные вещества различаются по ряду биохимических и биофизических параметров, таких как всасываемость, полярность, растворимость и logP, может оказаться возможным получение таких индивидуальных составов, которые бы обеспечивали такую оптимизацию.

Согласно данному изобретению предложен такой состав для активного преднизолона метасульфобензоата натрия.

Преднизолон метасульфобензоат натрия является кортикостероидом, широко применяющимся при лечении воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК). Он обычно плохо всасывается в верхних отделах желудочно-кишечного тракта и в настоящее время назначается как ректально вводимое средство местного действия. Такое лечение часто неприятно и не пользуется популярностью среди пациентов. Кроме того, тяжело контролировать доставку дозы, и только дистальная часть толстой кишки могут быть достигнута.

Настоящее изобретение обеспечивает новый состав с улучшенным контролируемым высвобождением преднизолона метасульфобензоата натрия из орально вводимой дозы.

Согласно первому аспекту изобретения предложен состав с контролируемым высвобождением, содержащий преднизолон метасульфобензоат натрия с покрытием из стекловидной амилозы, этилцеллюлозы и дибутил-себаката. Амилоза и этилцеллюлоза пластифицируются дибутил-себакатом. Соотношение амилозы и этицеллюлозы составляет от 1:3.5 до 1:4.5. Амилоза представляет собой пшеничную или кукурузную амилозу. Контролируемое высвобождение предпочтительно является замедленным высвобождением.

Состав обеспечивает полезную доставку преднизолона метасульфобензоата натрия в ободочную кишку. Доставка преднизолона метасульфобензоата натрия в ободочную кишку совпадает по времени с попаданием дозы в ободочную кишку.

Свойства стекловидной амилозы хорошо известны и описаны, например, в WO 91/07949. Как указано в WO 91/07949 (что применимо и к данному изобретению), стекловидная амилоза предпочтительно имеет температуру стеклования Tg, которая не менее чем на 20°С ниже рабочей температуры, при которой используют этот состав. Эта температура (температура использования состава) обычно является температурой тела, т.е. составляет 37°С. Температура стеклования Tg, таким образом, должна составлять предпочтительно около 17°С или выше. Она может быть около 25°С или выше, около 30°С или выше или около 35°С или выше. Контролируя количество воды в составе амилозы, можно задавать Tg. Это можно осуществить при помощи ряда хорошо известных процедур, таких как загущение амилозы в растворе или распыление и высушивание получающегося продукта.

Амилоза может быть приготовлена любым из хорошо известных способов, таких как образование геля из водного раствора с последующей сушкой или распылительной сушкой.

Полученная сухая стекловидная амилоза может подвергаться дальнейшей обработке. Ее можно плавить (в виде пластин) или предварительно измельчать в порошок или гранулировать. После такого плавления амилозу можно использовать для покрытия пилюль или других форм активного ингредиента.

Обычно амилоза составляет от 1 до 15%, предпочтительно от 2 до 10% или от 3 до 5% раствора (по массе). Как описано ниже, раствор может представлять собой водный раствор или водно-спиртовой раствор.

Стекловидная амилоза является частью покрытия в сочетании с этилцеллюлозой и дибутил-себакатом. Обычно приблизительно 15-20%-ный раствор этилцеллюлозы смешивают с остальными ингредиентами. Конечное содержание этилцеллюлозы в покрытии обычно варьирует в пределах от 2 до 15 мас.%, предпочтительно от 5 до 10 мас.%.

Амилозу, этилцеллюлозу и дибутил-себакат предпочтительно смешивают до нанесения на преднизолон метасульфобензоат натрия.

Предпочтительно, чтобы стекловидная амилоза содержала как можно меньше влаги. Содержание влаги должно быть ниже 20 мас.%, предпочтительнее ниже 15 мас.%.

Было установлено, что сочетание стекловидной амилозы, этилцеллюлозы и дибутил-себаката обеспечивает состав для оптимальной доставки в толстую кишку преднизолона метасульфобензоата натрия. Таким образом, предпочтительно, чтобы содержание любого другого компонента в покрытии было сведено к минимуму и не превышало 10 мас.%. Кроме того, содержание гидроксигрупп в любых производных амилозы не должно превышать 10% от всех присутствующих гидроксигрупп. Удобный тест для проверки чистоты амилозы можно найти у Banks et al., Starke, 1971, 23, 118.

Предпочтительны следующие массовые соотношения трех компонентов:

Стекловидная амилоза	Этилцеллюлоза	Дибутил-себакат
1	3.5-4.5	0.5-1.5
1	3.5-4.5	0.8-0.9
1	3.5-4.5	0.85
1	4	0.85

Приемлемые дозированные формы согласно настоящему изобретению включают преднизолон метасульфобензоат натрия (преднизолон) в количестве 20, 40, 60, 80, 100 или 120 мг (в сутки). Например, дозы в пределах от 40 до 120 мг в сутки могут быть использованы для лечения. Дозы в пределах от 40 до 60, 70, 80 или 100 мг в сутки могут быть использованы для профилактики и/или лечения воспалительных заболеваний кишечника. В понятие профилактики мы, в частности, включаем поддержание ремиссии.

Преднизолон метасульфобензоат натрия обычно смешивают с наполнителем. Наполнителем может быть любое подходящее вещество, например, включающее или состоящее из одного или нескольких из следующих соединений: лактоза, маннитол, сорбитол, ксилитол, крахмал или производные целлюлозы.

В данном изобретении наполнитель предпочтительно представляет собой маннитол или лактозу, или вещества, содержащие их в своем составе. Маннитол предпочтительно имеет средний размер частиц около 85-90 мкм и объемную плотность около 0.66 г·см^-3. Лактоза должна предпочтительно иметь такой средний размер частиц, чтобы 95% частиц имели размер меньше 45 мкм. Предпочтительная объемная плотность лактозы - около 0.47 г·см^-3 . Маннитол или лактоза предпочтительно присутствуют в отношении от 1:5 до 1:2 к преднизолону метасульфобензоату натрия. Эта "сердцевина", содержащая активный компонент, может также содержать микрокристаллическую целлюлозу для оптимизации экструзии и сферонизации. Отношение микрокристаллической целлюлозы к преднизолону метасульфобензоату натрия варьирует в пределах от 1:2.5 до 1:0.5, предпочтительнее от 1:2.5 до 1:1.1, наиболее желательное отношение составляет приблизительно 1:1.2.

Наиболее предпочтительной формой препарата согласно данному изобретению являются пеллеты, таблетки, мини-табы или капсулы. В каждом препарате толщина покрытия изменяется в таких пределах, чтобы массовая доля покрытия составляла от 15 до 25% от общей массы препарата. Пеллеты могут различаться по размеру, например, в пределах от 0.5 до 1.5 мм в диаметре.

В данном изобретении установлено, что дибутил-себакат обеспечивает оптимальное сочетание пластификации и высвобождения лекарства. В качестве пластификатора дибутил-себакат оказался предпочтительным, что иллюстрируется ниже.

Использование пластификатора из фракционированного кокосового масла приводит к возникновению проблем с диффузией/усваиванием. Пластификатор из дибутил-себаката с содержанием оксида кремния обеспечивает слишком высокий диффузионный элемент профиля "диффузия - усваивание" высвобождения. Преимущества дибутил-себаката были использованы для обеспечения оптимума функциональности усвоения и минимизации диффузии лекарства, до момента переваривания покрытия.

Состав согласно изобретению может быть заключен в капсулу. Капсула может представлять собой любую из известных капсул, например, содержащую один или несколько из следующих компонентов: желатин, крахмал или гидроксипропилметилцеллюлозу.

Согласно второму аспекту изобретения предложен способ производства препарата согласно первому аспекту изобретения. Может быть использован любой известный процесс. Как описано выше, вначале должна быть приготовлена стекловидная амилоза. Этой амилозой можно покрыть активную "сердцевину" послойно или каким-либо другим способом. Предпочтительно смешивать амилозу с этилцеллюлозой и дибутил-себакатом до нанесения на активную "сердцевину". Сухая стекловидная амилоза может быть расплавлена в виде пластины или пленки либо может быть предварительно превращена в порошок или гранулы. Расплавленную целлюлозу перед нанесением на активную "сердцевину" смешивают с этилцеллюлозой и дибутил-себакатом. Альтернативно для нанесения на активную "сердцевину" можно использовать водно-спиртовой или водный раствор амилозы, смешанный с этилцеллюлозой и дибутил-себакатом. При этом концентрация амилозы в растворе составляет обычно от 1 до 15 мас.%, предпочтительнее от 1 до 10 мас.% или наиболее предпочтительно от 1 до 5 мас.%. Обычно покрытие наносят на активный компонент путем напыления или обмакивания. Подходящие устройства для напыления и обмакивания хорошо известны и могут быть использованы в процессе производства согласно данному изобретению.

В частности, этилцеллюлозу в водной среде можно вводить непосредственно в 20%-ную суспензию амилозы в водном растворе аммиака. Смеси этилцеллюлозы и амилозы готовят предпочтительно путем смешивания в соотношении 4:1 при поддержании температуры выше 60°С в течение всего процесса нанесения покрытия. Полученный продукт подвергают сушке в течение одного часа при температуре 60°С.

В настоящем изобретении может также быть использован процесс, описанный в WO 99/21536. Этот способ предусматривает контакт активной "сердцевины" с раствором покрывающего состава в растворяющей системе, содержащей воду и смешивающийся с водой органический растворитель. Причем водорастворимый органический растворитель способен сам по себе растворять этилцеллюлозу. Воду и органический растворитель затем удаляют. Растворяющая система должна содержать по меньшей мере 50 мас.% органического растворителя. В отличие от способа, описанного в WO 99/21536, содержание амилозы в пленкообразующем полимере может быть любым из описанных в данном изобретении. В этом способе температура может быть любой, начиная от 20°С и выше, в частности в пределах от 20 до 50°С или 60°С, хотя температура выше 60°С также допустима. Нанесение покрытия на активный материал предпочтительно осуществляют путем напыления или обмакивания, хотя возможно применение других методов.

Кроме того, согласно данному изобретению, может быть использован процесс, описанный в патенте WO 99/25325. Этот способ предусматривает нанесение на активный материал покрытия, содержащего водную дисперсию смеси амилозы со спиртом, этилцеллюлозу и пластификатор при температуре ниже 60°С. Покрытие предпочтительно содержит от 1 до 15 мас.% смеси амилозы со спиртом. Состав для покрытия готовят путем смешивания водной дисперсии смеси амилозы со спиртом с водной дисперсией этилцеллюлозы и дибутил-себаката. Обычно водную дисперсию этилцеллюлозы предварительно пластифицируют путем быстрого полного смешивания с водной дисперсией пластификатора. В качестве альтернативы можно применять прямое смешивание этилцеллюлозы с пластификатором. В качестве водной дисперсии смеси амилозы со спиртом предпочтительно используют смесь амилозы с бутанолом. Обычно концентрация смеси амилозы с бутанолом в дисперсии составляет от 1 до 15 мас.% в конечной дисперсии.

После нанесения покрытия на активную "сердцевину" состав высушивают. Возможна сушка состава в воздухе или инертной атмосфере. В качестве альтернативы состав можно высушивать путем отверждения. Отверждение можно проводить при температуре от 5 до 60°С в течение периода до 6 часов, предпочтительно около одного часа при температуре приблизительно 60°С. Предпочтительно следует избегать более длительного отверждения, так как оно может привести к кристаллизации участков покрытия. Более короткое время отверждения позволяет гарантировать, что амилоза сохранит стекловидное состояние. После отверждения конечные продукты предпочтительно упаковать таким образом, чтобы они были защищены от влаги.

Все предпочтительные признаки первого аспекта изобретения также справедливы для второго аспекта.

Согласно третьему аспекту данного изобретения предложен лекарственный препарат изобретения согласно первому аспекту изобретения для профилактики и лечения воспалительных заболеваний кишечника.

В данном изобретении воспалительные заболевания кишечника включают болезнь Крона и язвенный колит.

В данном изобретении термины "предотвращение", "профилактика" включают поддержание пациента в состоянии без заболевания или поддержание пациента в состоянии с незначительными (например, допустимыми) симптомами.

Все признаки, описанные как предпочтительные для первого и второго аспектов изобретения, также относятся и к третьему.

Согласно четвертому аспекту изобретения предложено применение стекловидной амилозы, этилцеллюлозы, дибутил-себаката и преднизолона метасульфобензоата натрия в производстве лекарственного препарата для профилактики или лечения воспалительных заболеваний кишечника.

Все признаки, описанные как предпочтительные для первого, второго и третьего аспектов изобретения, также относятся и к четвертому.

Данное изобретение описано со ссылками на следующие диаграммы.

Фиг.1: плазменный уровень преднизолона после введения преднизолона метасульфобензоата натрия с покрытием (эквивалент 60 мг преднизолона). Каждая точка соответствует среднему для семи испытуемых ± стандартная ошибка относительно среднего.

Фиг.2: плазменные уровни преднизолона в крови испытуемого под номером 2 после введения преднизолона метасульфобензоата с покрытием (эквивалент 60 мг преднизолона), показывающие высвобождение лекарства из пилюль, находящихся в толстой кишке.

Фиг.3: плазменный уровень преднизолона после введения преднизолона метасульфобензоата натрия (эквивалент 60 мг преднизолона) с разными покрытиями.

Фиг.4: плазменный уровень преднизолона после введения преднизолона метасульфобензоата натрия с покрытием (эквивалент 60 мг преднизолона) испытуемым, получающим пищу и не получающим пищи.

Настоящее изобретение далее описано посредством некоторых неисключительных примеров его возможного осуществления.

ПРИМЕР 1

Производство пилюль (пеллетов) с лактозным наполнителем

Пеллеты из преднизолона метасульфобензоата натрия, микрокристаллической целлюлозы и лактозы (47% преднизолона метасульфобензоата натрия, 40% микрокристаллической целлюлозы, 13% лактозы) получали с высокой степенью надежности и эффективности в ходе процесса экструзии через матрицу или сетку, с последующей сферонизацией, достигаемой разламыванием и скатыванием на вращающемся в цилиндре шероховатом диске. Успешная экструзия - сферонизация требовала производства вязкой влажной массы, продавливаемой через матрицу в отсутствие прилипания к экструдеру или слипания, при сохранении в то же время степени твердости, достаточной для того, чтобы сохранять форму, придаваемую матрицей. Кроме того, экструдат должен быть достаточно хрупким, чтобы разламываться на куски одинаковой длины на горизонтальном диске сферонизатора, но в то же время достаточно пластичным для того, чтобы из него можно было сформировать пеллеты сферической формы.

Произведенные таким способом пеллеты имели приемлемый вид, прочность и параметры высвобождения, необходимые для нацеленной доставки в толстую кишку.

Производство состава с замедленным высвобождением

Смешанную суспензию полимера, содержащую кукурузную амилозу, этилцеллюлозу и дибутил-себакат (в соотношении 1:4:0.85), нагревали с тем, чтобы перевести амилозу в аморфное состояние. Полученный раствор напыляли на псевдоожиженный слой пеллетов, полученных, как описано выше (наполнитель - лактоза), до тех пор, пока увеличение массы не достигало 20%.

Продукт с нанесенным покрытием подвергали отверждению в воздухе при температуре 60°С в течение примерно 1 часа.

Пеллеты с покрытием заключали в твердую желатиновую капсулу.

ПРИМЕР 2

Производство пеллетов с маннитоловым наполнителем

Пилюли из преднизолона метасульфобензоата натрия, микрокристаллической целлюлозы и лактозы (47% преднизолона метасульфобензоата натрия, 40% микрокристаллической целлюлозы, 13% маннитола) получали с высокой степенью надежности и эффективности в ходе процесса экструзии через матрицу или сетку, с последующей сферонизацией путем разламывания и скатывания на вращающемся в цилиндре шероховатом диске. Успешная экструзия - сферонизация требовала производства вязкой влажной массы, продавливаемой через матрицу в отсутствие прилипания к экструдеру или слипания, но при сохранении в то же время степени твердости, достаточной для сохранения формы, придаваемой матрицей. Кроме того, экструдат должен быть достаточно хрупким, чтобы разламываться на куски одинаковой длины на горизонтальном диске сферонизатора, но в то же время достаточно пластичным для того, чтобы из него можно было сформировать пеллеты сферической формы.

Произведенные таким способом пеллеты имели приемлемый вид, прочность и параметры высвобождения, необходимые для нацеливания в толстую кишку.

Производство лекарственной формы с замедленным высвобождением

Суспензию смеси полимеров, содержащую кукурузную амилозу, этилцеллюлозу и дибутил-себакат (в соотношении 1:4:0.85), нагревали для того, чтобы перевести амилозу в аморфное состояние. Полученный раствор напыляли в псевдоожиженном поверхностном слое пеллетов, произведенных, как описано выше (наполнитель - маннитол), до тех пор, пока увеличение массы не достигало 20%.

Покрытый продукт подвергали отверждению на воздухе при температуре 60°С в течение примерно 1 часа. Пеллеты с нанесенным покрытием заключали в твердую желатиновую капсулу.

ПРИМЕР 3

Фаза 1 проведения испытаний для нацеливания в толстую кишку

Используют пеллеты, описанные в примере 1.

Были проведены четыре испытания фазы I. В первом из них использовали соотношение этилцеллюлозы и амилозы 5:1 с 10%-ным увеличением массы. Во втором и третьем испытаниях исследовали эффект увеличения толщины покрытия (до 20%) при соотношении целлюлозы и амилозы 4:1. Остальные свойства состава были одинаковы.

Капсулы, содержащие пеллеты преднизолона метасульфобензоата натрия с покрытием (эквивалент 60 мг преднизолона), вводили шести здоровым голодающим добровольцам. Продвижение дозы по желудочно-кишечному тракту отслеживали в течение 24 ч при помощи гамма-сцинтиографии после одновременного введения покрытых этилцеллюлозой радиоактивных меток (содержащих индий ¹¹¹). Плазменный уровень преднизолона регистрировали в течение 48 ч после введения. Через пять дней были собраны экскретированные пилюли и определено остаточное содержание лекарства.

Преднизолон обнаруживали в плазме крови примерно через два часа после принятия дозы, и его уровень достигал максимума через 5-6 часов. Средняя C_max была ниже, чем у двух из трех пациентов, которым проводили лечение клизмами с 60 мг преднизолона метасульфобензоата, и полученные данные были в целом гораздо менее вариабельными, чем описанные McIntyre et al. (1985). Хотя средние AUC были выше, чем описанные McIntyre et al., они были значительно ниже отмеченных при пероральном введении меньших доз.

Сравнение Сmax и AUC для преднизолона из препарата согласно изобретению с обычными орально и ректально вводимыми препаратами метасульфобензоата и с 21-фосфатом, введенным ректально
Испытание	Соединение	Доза, способ введения	Cmax	AUC
Испытание 1 Амилоза: этилцеллюлоза 1:5 10% массовая прибавка	Преднизолон метасульфобензоат	60 мг, перорально	168±56	1441±541
Mclntyre et al., 1985	Преднизолон метасульфобензоат	60 мг, ректально	147±79	632±509
	Преднизолон-21-фосфат	20 мг, ректально	148±75	599±310
Flouvat et al., 1991	Преднизолон метасульфобензоат	40 мг, перорально	242±58	2189±475

Данные показывают, что этот препарат нацелен на проксимальные отделы толстой кишки, хотя плазменные концентрации существенно ниже описанных для обычных оральных форм.

Зависимость плазменного уровня от времени показана на фиг.1.

Распределение пилюль после разрушения капсулы было значительным и варьировало у разных испытуемых. Однако, как показано на фиг.2 для одного из испытуемых, значительная доля биодоступности наблюдалась при достижении покрытыми пилюлями илео-цекального соединения и проксимальных отделов толстой кишки.

Количество преднизолона, выделенного из пилюль, собранных в кале, было низким и примерно одинаковым для всех испытуемых, в среднем 2.5±1.12 мг, что составило во всех случаях менее 5% введенной дозы.

ПРИМЕР 4

Второе испытание нацеливания в ободочную кишку фазы I - пример согласно изобретению

Испытание включало гамма-сцинтиографическое и фармакокинетическое исследования экскретированных пилюль. Испытания проводили по схеме, описанной выше для первого испытания фазы I, после введения дозы в 94.2 мг эфира преднизолона метасульфобензоата натрия, что соответствует 60 мг преднизолона. Во втором исследовании толщина покрытия и доля амилозы в нем были увеличены. Это уменьшило высвобождение и последующую абсорбцию лекарства в тонком кишечнике, что позволило улучшить нацеливание в толстую кишку благодаря увеличению доступности для амилаз, выделяемых микрофлорой толстого кишечника.

Сравнение Сmax преднизолона и AUC для двух препаратов с обычной клизмой
Испытание	Соединение	Доза, путь введения	C max, нг/мл	AUC, нг·мл·ч
1е, фаза 1 Амилоза: этилцеллюлоза 1:5, прирост массы 10%	Преднизолон метасульфобензоат	60 мг, перорально	168±56	1441±541
2е, фаза 1 Амилоза: этилцеллюлоза 1:4, прирост массы 20%	Преднизолон метасульфобензоат	60 мг, ректально	54±15	395±105
McIntyre et al., 1985	Преднизолон метасульфобензоат	60 мг, ректально	147±79	632±509

Пик плазменного уровня преднизолона, зафиксированный в течение 24 ч, был значительно ниже зафиксированного в предыдущем испытании. Уменьшение плазменного уровня является следствием более специфичного нацеливания в толстую кишку и меньшего высвобождения в подвздошной кишке благодаря изменению состава покрытия и увеличению массы покрытия пилюль.

Сравнение данных о плазменном уровне и изображений, полученных при помощи гамма-сцинтиографии, представленных на фиг.3, показывает, что большая часть ограниченной абсорбции лекарства происходит в илео-цекальном соединении кишечника или после его прохождения, что доказывает, что покрытие согласно данному изобретению обеспечивает оптимально эффективную и специфичную систему доставки лекарства в толстую кишку.

Как показало первое испытание фазы 1, пик плазменного уровня лекарства почти точно совпадает во времени с достижением пилюлями илео-цекального соединения (5.9±0.4 ч против 5.9±2.0 ч), причем вариации в достижении пилюлями илео-цекального соединения существенно больше, что отражает вариабельность времени прохождения пилюль по желудочно-кишечному тракту. Это вновь показывает, что благодаря перевариванию амилозы достигается высвобождение в толстой кишке независимо от времени прохождения.

Несмотря на низкую системную биодоступность во втором испытании фазы 1, количество преднизолона, собранного из пилюль, выделенных с калом, для всех испытуемых было низким и сравнимым с результатами первого ипытания фазы 1. Среднее количество лекарства, определенного как преднизолон метасульфобензоат натрия, в экскретированных пилюлях, составило 1.7 мг ± 0.37, что составляет менее 1-2% введенной дозы. Это позволяет предположить, что большая часть лекарства была высвобождена и доступна для местного действия в ободочной кишке.

ПРИМЕР 5

Третье испытание фазы 1

Испытание включало гамма-сцинтиографическое и фармакокинетическое исследования экскретированных пилюль. Испытание проводили по схеме, описанной выше для первого испытания фазы I, после введения дозы в 94.2 мг эфира преднизолона метасульфобензоата натрия, что соответствует 60 мг преднизолона. В третьем испытании изучали введение пилюль преднизолона с покрытием испытуемым, получающим питание и голодающим добровольцам. Присутствие пищи увеличивало время прохождения ЖКТ.

Сравнение Сmax преднизолона и AUC в третьем испытании фазы 1 (амилоза:этилцеллюлоза 1:4. 20% увеличение массы покрытия)
Испытание	Соединение	Доза, путь введения	Сmax , нг/мл	AUC, нг·мл·ч
3е, фаза 1 Кормимые	Преднизолон метасульфобензоат	60 мг, перорально	17	213
3е, фаза 1 Голодающие	Преднизолон метасульфобензоат	60 мг, перорально	14	185

Введение дозы с пищей не оказывает влияния на начальное разрушение капсулы в желудке. Время прохождения лекарства через ЖКТ было больше у испытуемых, получавших пищу, по сравнению с испытумыми, не получавшим пищи (см. таблицу внизу).

Прохождение ЖКТ мечеными пилюлями
Профиль прохождения	Время (часы)
	Голодающие			Получающие пищу
	Среднее	Стандартное отклонение	Медиана	Среднее	Стандартное отклонение	Медиана
ИЦС, прибытие	4.67	2.10	4.36	4.52	3.42	2.82
ИЦС, полное прохождение	6.90	1.90	6.63	7.86	2.25	7.00
Толстая	5.57	2.31	4.65	6.34	2.81	6.02
кишка, прибытие
Толстая кишка, полное прохождение	10.72	4.49	9.40	13.85	6.01		11.69

Высвобождение лекарства, отражаемое в повышении плазменного уровня, возникало при достижении пилюлями илео-цекального соединения (ИЦС) или восходящей ободочной кишки (фиг.4) независимо от времени, которое требовалось лекарству, чтобы достичь этих участков, и потребления пищи.

Несмотря на низкие плазменные уровни, наблюдавшиеся в этом испытании, анализ экскретированных пилюль показал, что как при получении пищи, так и в голодном состоянии более 90% содержащегося в составе лекарства было высвобождено из пилюль и доступно для местного действия в толстой кишке. Среднее количество преднизолона метасульфобензоата натрия, содержащегося в экскретированных голодающими испытуемыми пилюлях, составило 6.1±1.0 мг, а для получавших пищу 3.1±1.2 мг.

ПРИМЕР 6

Четвертое испытание фазы 1

Пилюли производили, как описано в примере 2.

В этом испытании использовали более высокие дозы преднизолона метасульфобензоата натрия, эквивалентные 100 мг преднизолона. Увеличение дозы не оказало существенного влияния ни на пик плазменного уровня преднизолона, ни на площадь под кривой плазменный уровень-время в сравнении с испытаниями, в которых применяли дозы, эквивалентные 60 мг преднизолона. Это исследование показало, что более высокие дозы могут быть использованы для доставки преднизолона в толстую кишку с низкой системной абсорбцией и соответственно низким риском неблагоприятных системных последствий.

Сравнение Cmax преднизолона и AUC в четвертом испытании фазы 1
Испытание	Соединение	Доза, путь введения	Cmax , нг/мл	AUC, нг·мл·ч
4е, фаза I, голодающие	Преднизолон метасульфобензоат	100 мг, перорально	18.9	152

Обсуждение

Согласно настоящему изобретению предложен новый состав, который обеспечивает направленное высвобождение преднизолона метасульфобензоата натрия в толстой кишке при низком системном воздействии. Этот состав позволяет, таким образом, осуществлять профилактику и лечение таких воспалительных заболеваний кишечника, как язвенный колит и болезнь Крона, преднизолоном метасульфобензоатом натрия без системных побочных эффектов. Настоящий состав обеспечивает улучшенную, по сравнению с известными, систему для доставки лекарства в толстую кишку.