соединения простого аминоциклогексилового эфира и способы их применения

Классы МПК:	C07D207/12 атомы кислорода или серы A61K31/40 содержащие пятичленные кольца только с одним атомом азота в качестве гетероатома, например сульпирид, сукцинимид, толметин, буфломедил A61P9/06 средства против аритмии
Автор(ы):	БИТЧ Грегори Н. (CA), ЧОЙ Левис Сиу Леун (CA), ДЗУНГ Грейс (CA), ЛЮ Юзхун (US), ПЛУВЬЕ Бертран (CA), УОЛЛ Ричард (CA), ЧЖУ Джефф (US), ЗОЛОТОЙ Александр (CA), БАРРЕТТ Энтони Г.М. (GB), ЧОУ Даг Та Хунг (CA), ШЕНГ Тао (US), УОЛКЕР Майкл Дж. А. (CA), ЙОНГ Сандро Л. (CA)
Патентообладатель(и):	КАРДИОМ ФАРМА КОРП. (CA)
Приоритеты:	подача заявки: 2003-10-31 публикация патента: 27.07.2008

Изобретение относится к новым соединениям формулы (IE) или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомеру, стереоизомерной смеси, геометрическому изомеру

соединения простого аминоциклогексилового эфира и способы их применения, патент № 2330017

включая его выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси, где R₄ и R₅ независимо выбраны из C₁-С₆алкокси. Соединения проявляют антиаритмическую активность, что позволяет использовать их в фармацевтических композициях и способах блокирования Na каналов у теплокровных животных. 7 н. и 11 з.п. ф-лы, 167 ил., 5 табл.

Формула изобретения

1. Соединение формулы (IE) или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, стереоизомерная смесь, геометрический изомер:

соединения простого аминоциклогексилового эфира и способы их применения, патент № 2330017

включая его выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси,

где R₄ и R₅ независимо выбраны из C₁-С₆алкокси.

2. Соединение формулы (IE) по п.1, где R₄ и R₅ независимо выбраны из C₁-С₃алкокси.

3. Соединение формулы (IE) по п.1, где R₄ и R₅ независимо выбраны из C₁-С₆алкокси.

4. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из

	Структура	Химическое название
		(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)/(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан

		(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан
		(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан
		(1R,2R)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан
		(1R,2R)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан
		(1R,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1 -(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан
		(1R,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан
		(1S,2R)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан
		(1S,2R)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан
		(1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан

		(1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан
		(1R,2S)/(1S,2R)-2-[(3R)/(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан
		Моногидрохлорид (1R,2R)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана
		Моногидрохлорид (1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана
		Моногидрохлорид (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)/(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана
		Моногидрохлорид (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана
		Моногидрохлорид (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана
		Моногидрохлорид (1R,2R)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана

Моногидрохлорид (1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана

5. Соединение по п.1, которое представляет собой

(1R,2R)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан или его фармацевтически приемлемую соль;

(1R,2R)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан или его фармацевтически приемлемую соль;

(1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан или его фармацевтически приемлемую соль;

(1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан или его фармацевтически приемлемую соль;

моногидрохлорид (1R,2R)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана;

моногидрохлорид (1R,2R)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана;

моногидрохлорид (1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана;

моногидрохлорид (1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана.

6. Соединение по п.1, которое представляет (1R,2R)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан, или его фармацевтическая соль.

7. Фармацевтическая композиция, проявляющая антиаритмическую активность, включающая соединение по любому из пп.1-6 в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентом или разбавителем.

8. Соединение по любому из пп.1-6 для получения лекарственного средства с антиаритмической активностью.

9. Композиция по п.7 для получения лекарственного средства с антиаритмической активностью.

10. Способ блокирования Na каналов в условиях in vitro, включающий введение эффективного количества соединения по любому из пп.1-6 или композиции по п.7.

11. Применение соединения по пп.1-6 для получения лекарственного средства для блокирования Na-каналов у теплокровных животных.

12. Применение композиции по п.7 для получения лекарственного средства для блокирования Na-каналов у теплокровных животных.

13. Применение по п.11 для блокирования/ингибирования сердечных ранореполяризующих токов и сердечных натриевых токов;

блокирования/ингибирования сердечных натриевых каналов, ответственных за сердечные ранореполяризующие токи и сердечные натриевые токи у теплокровного животного в условиях, когда аритмогенный субстрат присутствует в сердце указанного теплокровного животного.

14. Применение по п.13, где указанные сердечные ранореполяризующие токи включают ионные токи, которые быстро активируются после деполяризации мембранной разности потенциалов и которые осуществляют реполяризацию клетки.

15. Применение по п.13 или 14, где указанные ранореполяризующие токи включают сверхбыстрый отсроченный выпрямляющий один из токов Kv4, Rv2.1, Kv1.5.

16. Применение соединения по любому из пп.1-6 для лечения и/или предотвращения аритмии у теплокровного животного или предсердной аритмии; или желудочковой аритмии у теплокровного животного; или мерцательной аритмии у теплокровного животного; или трепетания предсердий у теплокровного животного; или фибрилляции желудочков у теплокровного животного; или трепетания желудочков у теплокровного животного.

17. Применение по п.16, где соединением по любому из пп.1-6 является соединение по пп.4, 5 или 6.

18. Применение композиции по п.7 для получения лекарственного средства для лечения и/или предотвращения аритмии у теплокровного животного; или предсердной аритмии; или желудочковой аритмии у теплокровного животного; или мерцательной аритмии у теплокровного животного; или трепетания предсердий у теплокровного животного; или фибрилляции желудочков у теплокровного животного; или трепетания желудочков у теплокровного животного.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к соединениям простого аминоциклогексилового эфира, фармацевтическим композициям и способам получения соединений простого аминоциклогексилового эфира и способам их терапевтического применения.

Ионные каналы представляют собой распространенные мембранные белки в клетках теплокровных животных, таких как млекопитающие. Их основной физиологической ролью является регуляция электрического потенциала по обе стороны мембраны, опосредование ионного и жидкостного баланса, содействие нервно-мышечной и нейронной передаче, быстрой трансмембранной передаче сигнала и регуляции секреции и сократимости.

Например, сердечные ионные каналы представляют собой белки, которые находятся в клеточной мембране и регулируют электрическую активность сердечной ткани. В ответ на внешние стимулы, такие как изменения по обе стороны клеточной мембраны, эти ионные каналы могут образовывать пору через клеточную мембрану и обеспечивают возможность движения специфических ионов в клетку и из нее. Интегрированное поведение тысяч ионных каналов в одной клетке приводит к ионному току, а интегрированное поведение многих из этих ионных токов составляет характерный сердечный потенциал действия.

Аритмия представляет собой отклонение от нормального ритма сердечных сокращений и в целом представляет конечный продукт аномальной структуры, количества или функции ионных каналов. Известны и предсердные аритмии, и желудочковые аритмии. Основной причиной смертельных исходов вследствие сердечных аритмий является подтип желудочковых аритмий, известных как фибрилляция желудочков (VF). Консервативные оценки указывают на то, что только в США каждый год у одного миллиона американцев будет новый или рецидивный коронарный приступ (определяемый как инфаркт миокарда или смертельная коронарная болезнь сердца). Примерно 650000 из них будут первыми сердечными приступами и 450000 будут рецидивными приступами. Примерно одна треть людей, перенесших эти приступы, умрет от них. По меньшей мере, 250000 людей в год умирают от коронарной болезни сердца в пределах 1 ч после начала симптомов и перед тем, как они будут госпитализированы. Это случаи внезапной смерти, вызванной остановкой сердца, обычно возникающие вследствие фибрилляции желудочков.

Фибрилляция предсердий (в медицине принят термин "мерцательная аритмия") (AF), представляет собой самую распространенную аритмию, наблюдающуюся в клинической практике, и она является причиной заболеваемости многих индивидуумов (Pritchett E.L., N. Engl. J. Med. 327(14):1031 Oct. 1, 1992, discussion 1031-2; Kannel and Wolf, Am. Heart J. 123(l):264-7 Jan. 1992). Ее распространенность, вероятно, будет увеличиваться по мере старения населения, и, по оценкам, у 3-5% пациентов в возрасте старше 60 лет имеется AF (Kannel W.B., Abbot R.D., Savage D.D., McNamara P.M., N. Engl. J. Med. 306(17):1018-22, 1982; Wolf P.A., Abbot R.D., Kannel W.B. Stroke. 22(8):983-8, 1991). Хотя AF редко является смертельной, она может нарушить сердечную функцию и является основной причиной инсульта (Hinton R.C., Kistler J.P., Fallon J.T., Friedlich A.L., Fisher С.М., American Journal of Cardiology 40(4):509-13, 1977; Wolf P.A., Abbot R.D., Kannel W.B., Archives of Internal Medicine 147(9): 1561-4, 1987; Wolf P.A., Abbot R.D., Kannel W.B. Stroke. 22(8):983-8, 1991; Cabin H.S., Clubb K.S., Hall C., Perlmutter R.A., Feinstein A.R., American Journal of Cardiology 65(16):1112-6, 1990).

В WO95/08544 раскрыт класс соединений сложного аминоциклогексилового эфира как соединений, которые можно применять при лечении аритмий.

В WO93/19056 раскрыт класс аминоциклогексиламидов как соединений, которые можно применять при лечении аритмий и при индукции местной анестезии.

В WO99/50225 раскрыт класс соединений простого аминоциклогексилового эфира как соединений, которые можно применять при лечении аритмий.

Были разработаны антиаритмические средства для предотвращения или облегчения сердечной аритмии. Например, антиаритмические соединения I класса использовались для лечения суправентрикулярных аритмий и желудочковых аритмий. Лечение желудочковой аритмии очень важно, поскольку такая аритмия может быть смертельной. Тяжелые желудочковые аритмии (желудочковая тахикардия и фибрилляция желудочков) чаще всего возникают в присутствии ишемии и/или инфаркта миокарда. Фибрилляция желудочков часто возникает в условиях острой ишемии миокарда, перед тем как развивается инфаркт. В настоящее время не существует удовлетворительной фармакотерапии для лечения и/или предотвращения фибрилляции желудочков во время острой ишемии. В действительности, антиаритмические соединения I класса могут на самом деле увеличить смертность у пациентов, ранее перенесших инфаркт миокарда.

Антиаритмические препараты класса Ia, Ic и III применялись для превращения недавно начавшейся AF в синусовый ритм и предотвращения рецидива аритмии (Fuch and Podrid, 1992; Nattel S., Hadjis T., Talajic M., Drugs 48(3):345-71, 1994). Однако лекарственная терапия часто ограничена побочными эффектами, включая возможность возросшей смертности и неадекватной эффективности (Feld G.K., Circulation. 83(6):2248-50, 1990; Coplen S.E., Antman E.M., Berlin J.A., Hewitt P., Chalmers T.C., Circulation 1991; 83(2):714 and Circulation 82(4): 1106-16,1990; Flaker G.C., Blackshear J.L., McBride R., Kronmal R.A., Halperin J.L., Hart R.G., Journal of the American College of Cardiology 20(3):527-32, 1992; CAST, N. Engl. J. Med. 321:406, 1989; Nattel S., Cardiovascular Research. 37(3):567-77, 1998). Частоты превращения для антиаритмических препаратов I класса находятся в диапазоне от 50 до 90% (Nattel S., Hadjis Т., Talajic M., Drugs 48(3):345-71, 1994; Steinbeck G., Remp Т., Hoffmann E., Journal of Cardiovascular Electrophysiology. 9(8 Suppl):S 104-8, 1998). Представляется, что антиаритмические средства III класса более эффективны для прекращения трепетания предсердий, чем по поводу AF, и в целом считаются менее эффективными, чем препараты I класса, для прекращения AF (Nattel S., Hadjis Т., Talajic M., Drugs. 48(3):345-71, 1994; Capucci A., Aschieri D., Villani G.Q., Drugs & Aging 13(1):51-70, 1998). Примеры таких препаратов включают ибутилид, дофетилид и соталол. Частоты превращения для этих препаратов находятся в диапазоне от 30 до 50% от недавнего начала AF (Capucci A., Aschieri D., Villani G.Q., Drugs & Aging 13(1):51-70, 1998), и они также связаны с риском индукции желудочковых тахиаритмий типа трепетания-мерцания желудочков. По оценкам, для ибутилида риск желудочковой проаритмии составляет 4% при 7% пациентов, требующих дефибрилляции по поводу стойких желудочковых аритмий (Kowey P.R., VanderLugt J.T., Luderer J.R., American Journal of Cardiology 78(8A):46-52, 1996). Такие явления особенно трагичны в случае AF, поскольку эта аритмия сама по себе является редко смертельной.

В данной области остается потребность в идентификации способов антиаритмического лечения по поводу желудочковых аритмий, а также по поводу предсердных аритмий. Настоящее изобретение удовлетворяет этим потребностям и, кроме того, предоставляет другие относящиеся к проблеме преимущества.

Краткое описание сущности изобретения

где R₃, R₄ и R₅ независимо выбраны из водорода, гидрокси и С₁-С₆алкокси, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси, при условии, что все R₃ , R₄ и R₅ не могут представлять собой водород.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (IE) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, амид, комплекс, хелат, стереоизомер, стереоизомерную смесь, геометрический изомер, кристаллическую или аморфную форму, метаболит, метаболический предшественник или пролекарство:

где R₄ и R₅ независимо выбраны из водорода, гидрокси и С₁-С₆алкокси, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси, при условии, что все R₄ и R₅ не могут представлять собой водород.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение, или любую его соль, или любой его сольват, или смесь, включающую одно или несколько указанных соединений, или любую их соль, или любой их сольват, выбранные из группы, состоящей из

	Структура	Химическое название
		(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)/(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан
		(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан
		(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан
		(1R,2R)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан
		(1R,2R)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан
		(1R,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан
		(1R,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан
		(1S,2R)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан
		(1S,2R)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан
		(1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан
		(1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан
		(1R,2S)/(1S,2R)-2-[(3R)/(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет композицию, которая включает одно или несколько из соединений, перечисленных в приведенной выше таблице, или включает сольват или фармацевтически приемлемую соль одного или нескольких из соединений, перечисленных в приведенной выше таблице. Композиция может включать или может не включать дополнительные компоненты, как подробно описано далее в настоящем патенте.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение или смесь, включающую соединения, или любой их сольват, выбранный из группы, состоящей из

Соединение №	Структура	Химическое название
1		моногидрохлорид (1R,2R)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана
2		моногидрохлорид (1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана
3		моногидрохлорид (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)/(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана
4		моногидрохлорид (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана
5		моногидрохлорид (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана
6		моногидрохлорид (1R,2R)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана
7		моногидрохлорид (1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет композицию, которая включает одно или несколько соединений, перечисленных в приведенной выше таблице, или включает сольват одного или нескольких из соединений, перечисленных в приведенной выше таблице. Композиция может включать или может не включать дополнительные компоненты, как подробно описано далее в настоящем патенте.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение, которое представляет собой свободное основание (1R,2R)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любую его соль, или любой его сольват.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение, которое представляет собой свободное основание (1R,2R)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любую его соль, или любой его сольват.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение, которое представляет собой свободное основание (1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любую его соль, или любой его сольват.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение, которое представляет собой свободное основание (1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любую его соль, или любой его сольват.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение, которое представляет собой моногидрохлорид (1R,2R)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его сольват.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение, которое представляет собой моногидрохлорид (1R,2R)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его сольват.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение, которое представляет собой моногидрохлорид (1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его сольват.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение, которое представляет собой моногидрохлорид (1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его сольват.

Настоящее изобретение также предоставляет протенированные варианты всех соединений, описанных в настоящем патенте. То есть для каждого соединения, описанного в настоящем патенте, изобретение также включает форму четвертичного протенированного амина соединения. Эти формы четвертичного протенированного амина соединений могут присутствовать в твердой фазе, например в кристаллической или аморфной форме, и могут присутствовать в растворе. Эти формы четвертичного протенированного амина соединений могут быть ассоциированы с фармацевтически приемлемыми анионными противоионами, включая, но не ограничиваясь, противоионы, описанные, например, в "Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use", P. Heinrich Stahl and Camille G. Wermuth (Eds.), Published by VHCA (Switzerland) and Wiley-VCH (FRG), 2002.

В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет композицию или лекарственное средство, которое включает одно или несколько соединений, выбранных из любого из соединений, описанных в настоящем патенте, или их сольват, фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, амид, комплекс, хелат, стереоизомер, стереоизомерную смесь, геометрический изомер, кристаллическую или аморфную форму, метаболит, метаболический предшественник или пролекарство, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом, и, кроме того, предоставляет способ получения такой композиции или лекарственного средства.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет композицию или лекарственное средство, которое включает одно или несколько соединений в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольват, фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, амид, комплекс, хелат, стереоизомер, стереоизомерную смесь, геометрический изомер, кристаллическую или аморфную форму, метаболит, метаболический предшественник или пролекарство, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси; или композицию или лекарственное средство, включающее соединения, как описано выше, для применения в способах модулирования активности ионных каналов у теплокровного животного или для модулирования активности ионных каналов in vitro. В одном варианте этого варианта осуществления теплокровное животное, у которого модулируется активность ионных каналов, представляет собой млекопитающее; в одном варианте теплокровное животное представляет собой человека; в одном варианте теплокровное животное представляет собой сельскохозяйственное животное.

Как раскрыто в рамках настоящего изобретения, разнообразные сердечные патологические состояния можно лечить и/или предотвратить применением одного или нескольких соединений настоящего изобретения, таких как соединения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольват, фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, амид, комплекс, хелат, стереоизомер, стереоизомерную смесь, геометрический изомер, кристаллическую или аморфную форму, метаболит, метаболический предшественник или пролекарство, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси; или композицию или лекарственное средство, которое включает указанное соединение или смесь, включающую соединения, как описано выше. Не будучи связанными теорией, заявители считают, что соединения настоящего изобретения представляют собой соединения, модулирующие ионные каналы, которые или отдельно, или вместе с одним или несколькими дополнительными соединениями способны избирательно модулировать определенные ионные токи. Ионные токи, которые указаны в настоящем описании, представляют собой в целом сердечные токи, а конкретнее, представляют собой натриевые токи и рано реполяризующие токи.

В настоящем патенте заявители описывают различные средства, посредством которых, как они считают, могут действовать соединения, описанные в настоящем патенте. Такие описания не предназначены быть ограничивающими, но представляют понимание заявителями того, как могут действовать эти соединения.

Патологические состояния, которые можно лечить и/или предотвратить настоящим изобретением, могут включать, но не ограничиваются, различные сердечно-сосудистые заболевания.

Сердечные патологические состояния, которые можно лечить и/или предотвратить настоящим изобретением, могут включать, но не ограничиваются, аритмии, такие как различные типы предсердных и желудочковых аритмий, например мерцательную аритмию, трепетание предсердий, фибрилляцию желудочков, трепетание желудочков.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет модулирующие ионные каналы соединения, которые можно применять для избирательного ингибирования сердечных рано реполяризующих токов и сердечных натриевых токов в условиях, когда "аритмогенный субстрат" присутствует в сердце. "Аритмогенный субстрат" характеризуется снижением длительности сердечного потенциала действия и/или изменяет морфологию потенциала действия, преждевременные потенциалы действия, высокие частоты сердечных сокращений и может также включать увеличенную вариабельность интервала времени между потенциалами действия и увеличение кислотности сердечной среды вследствие ишемии или воспаления. Изменения, подобные этим, наблюдаются во время состояний ишемии или воспаления миокарда и тех состояний, которые предшествуют началу аритмий, таких как мерцательная аритмия.

В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет способ модулирования активности ионных каналов у теплокровного животного, включающий введение нуждающемуся в нем теплокровному животному эффективного количества одного или нескольких соединений настоящего изобретения, таких как соединения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольвата, фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, амида, комплекса, хелата, стереоизомера, стереоизомерной смеси, геометрического изомера, кристаллической или аморфной формы, метаболита, метаболического предшественника или пролекарства, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси; или композицию или лекарственное средство, которое включает указанное соединение или смесь, включающую соединения, как описано выше.

В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет способ модулирования активности ионных каналов в условиях in vitro, включающий введение in vitro эффективного количества одного или нескольких соединений настоящего изобретения, таких как соединения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольвата, фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, амида, комплекса, хелата, стереоизомера, стереоизомерной смеси, геометрического изомера, кристаллической или аморфной формы, метаболита, метаболического предшественника или пролекарства, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси; или композицию или лекарственное средство, которое включает указанное соединение, или смесь, включающую соединения, как описано выше.

В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет способ блокирования/ингибирования активности/проводимости ионных каналов у теплокровного животного, включающий введение нуждающемуся в нем теплокровному животному эффективного количества одного или нескольких соединений настоящего изобретения, таких как соединения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольвата, фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, амида, комплекса, хелата, стереоизомера, стереоизомерной смеси, геометрического изомера, кристаллической или аморфной формы, метаболита, метаболического предшественника или пролекарства, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси; или композицию или лекарственное средство, которое включает указанное соединение или смесь, включающую соединения, как описано выше.

В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет способ модулирования активности калиевых ионных каналов у теплокровного животного, включающий введение нуждающемуся в нем теплокровному животному эффективного количества одного или нескольких соединений настоящего изобретения, таких как соединения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольвата, фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, амида, комплекса, хелата, стереоизомера, стереоизомерной смеси, геометрического изомера, кристаллической или аморфной формы, метаболита, метаболического предшественника или пролекарства, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси; или композицию или лекарственное средство, которое включает указанное соединение или смесь, включающую соединения, как описано выше.

В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет способ модулирования активности сердечных натриевых ионных каналов у теплокровного животного, включающий введение нуждающемуся в нем теплокровному животному эффективного количества одного или нескольких соединений настоящего изобретения, таких как соединения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольвата, фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, амида, комплекса, хелата, стереоизомера, стереоизомерной смеси, геометрического изомера, кристаллической или аморфной формы, метаболита, метаболического предшественника или пролекарства, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси; или композицию или лекарственное средство, которое включает указанное соединение или смесь, включающую соединения, как описано выше.

В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет способ модулирования активности ионных каналов рано реполяризующих токов и сердечных натриевых токов у теплокровного животного, включающий введение нуждающемуся в нем теплокровному животному эффективного количества одного или нескольких соединений настоящего изобретения, таких как соединения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольвата, фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, амида, комплекса, хелата, стереоизомера, стереоизомерной смеси, геометрического изомера, кристаллической или аморфной формы, метаболита, метаболического предшественника или пролекарства, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси; или композицию или лекарственное средство, которое включает указанное соединение или смесь, включающую соединения, как описано выше.

В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет способ лечения и/или предотвращения аритмии у теплокровного животного, включающий введение нуждающемуся в нем теплокровному животному эффективного количества одного или нескольких соединений настоящего изобретения, таких как соединения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольвата, фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, амида, комплекса, хелата, стереоизомера, стереоизомерной смеси, геометрического изомера, кристаллической или аморфной формы, метаболита, метаболического предшественника или пролекарства, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси; или композицию или лекарственное средство, которое включает указанное соединение или смесь, включающую соединения, как описано выше.

свободного основания (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)/(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;

свободного основания (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;

свободного основания (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;

свободного основания (1R,2R)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;

свободного основания (1R,2R)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;

свободного основания (1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;

свободного основания (1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;

свободного основания (1R,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;

свободного основания (1R,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;

свободного основания (1S,2R)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;

свободного основания (1S,2R)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;

свободного основания (1R,2S)/(1S,2R)-2-[(3R)/(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата; или композицию или лекарственное средство, которое включает указанное соединение или смесь, включающую соединения, как описано выше.

В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет лекарственное средство, которое содержит одно или несколько соединений настоящего изобретения, таких как соединения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольвата, фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, амид, комплекс, хелат, стереоизомер, стереоизомерную смесь, геометрический изомер, кристаллическую или аморфную форму, метаболит, метаболический предшественник или пролекарство, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси, как описано выше, в количестве, эффективном для лечения заболевания или состояния у теплокровного животного, страдающего или имеющего это заболевание или состояние, и/или предотвращения заболевания или состояния у теплокровного животного, которое иначе бы возникло, и, кроме того, содержит фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.

Изобретение, кроме того, предоставляет способы лечения заболевания или состояния у теплокровного животного, страдающего от или имеющего это заболевание или состояние, и/или предотвращения возникновения заболевания и состояния у теплокровного животного, в которых терапевтически эффективное количество одного или нескольких соединений настоящего изобретения, такого как соединения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольвата, фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, амида, комплекса, хелата, стереоизомера, стереоизомерной смеси, геометрического изомера, кристаллической или аморфной формы, метаболита, метаболического предшественника или пролекарства, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси, или композиции или лекарственного средства, которое включает указанное соединение или смесь, включающую соединения, как описано выше, вводят нуждающемуся в нем теплокровному животному. В качестве иллюстрации, а не для ограничения, примеры некоторых из заболеваний, расстройств и состояний, при которых применяются соединения, композиции, лекарственные средства и способы настоящего изобретения, следующие: аритмия, предсердная аритмия; желудочковая аритмия, мерцательная аритмия, фибрилляция желудочков, трепетание предсердий, трепетание желудочков, заболевания центральной нервной системы, судороги, эпилептические спазмы, депрессия, тревога, шизофрения, болезнь Паркинсона, респираторные расстройства, муковисцедоз, астма, кашель, воспаление, артрит, аллергии, желудочно-кишечные расстройства, недержание мочи, синдром раздраженной кишки, сердечно-сосудистые заболевания, ишемия мозга и миокарда, гипертония, синдром длинного интервала QT, инсульт, мигрень, глазные заболевания, сахарный диабет, миопатии, миотония Беккера, генерализованная миастения, врожденная парамиотония, злокачественная гипертермия, гиперкалиемический периодический паралич, миотония Томсена, аутоиммунные расстройства, отторжение трансплантата при трансплантации органов или трансплантации костного мозга, сердечная недостаточность, гипотония, болезнь Альцгеймера или другое психическое расстройство и облысение.

В одном варианте соединения настоящего изобретения можно применять для лечения и/или предотвращения аритмии, предсердной аритмии, желудочковой аритмии, мерцательной аритмии, фибрилляции желудочков, трепетания предсердий или трепетания желудочков; в другом варианте соединения можно применять для лечения аритмии, предсердной аритмии, желудочковой аритмии, мерцательной аритмии, фибрилляции желудочков, трепетания предсердий или трепетания желудочков; в другом варианте соединения можно применять для предотвращения аритмии, предсердной аритмии, желудочковой аритмии, мерцательной аритмии, фибрилляции желудочков, трепетания предсердий или трепетания желудочков.

В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет композицию или лекарственное средство, содержащее одно или несколько соединений настоящего изобретения, таких как соединения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольват, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, амид, комплекс, хелат, стереоизомер, стереоизомерная смесь, геометрический изомер, кристаллическая или аморфная форма, метаболит, метаболический предшественник или пролекарство, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси, как описано выше, в количестве, эффективном для создания анальгезии или местной анестезии у нуждающегося в нем теплокровного животного, и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.

Изобретение, кроме того, предоставляет способ создания анальгезии или местной анестезии у теплокровного животного, который включает введение нуждающемуся в ней теплокровному животному эффективного количества одного или нескольких соединений настоящего изобретения, таких как соединения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольват, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, амид, комплекс, хелат, стереоизомер, стереоизомерная смесь, геометрический изомер, кристаллическая или аморфная форма, метаболит, метаболический предшественник или пролекарство, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси, или композиции или лекарственного средства, которое включает указанное соединение или смесь, включающую соединения, как описано выше. Эти композиции, лекарственные средства и способы можно использовать для облегчения или предупреждения ощущения боли у теплокровного животного.

В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет композицию или лекарственное средство, содержащее одно или несколько соединений настоящего изобретения, таких как соединения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольват, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, амид, комплекс, хелат, стереоизомер, стереоизомерная смесь, геометрический изомер, кристаллическая или аморфная форма, метаболит, метаболический предшественник или пролекарство, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси, как описано выше, в количестве, эффективном для усиления либидо у нуждающегося в нем теплокровного животного, и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.

Изобретение, кроме того, предоставляет способ усиления либидо у теплокровного животного, который включает введение нуждающемуся в нем теплокровному животному эффективного количества одного или нескольких соединений настоящего изобретения, таких как соединения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольват, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, амид, комплекс, хелат, стереоизомер, стереоизомерная смесь, геометрический изомер, кристаллическая или аморфная форма, метаболит, метаболический предшественник или пролекарство, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси, или композиции или лекарственного средства, которое включает указанное соединение или смесь, включающую соединения, как описано выше. Эти композиции и способы можно использовать, например, для лечения половой дисфункции, например импотенции у представителей мужского пола, и/или для усиления сексуального желания пациента без половой дисфункции. В качестве примера терапевтически эффективное количество можно ввести быку (или другому сельскохозяйственному животному) для содействия увеличенной эякуляции семени, когда семя собирают и хранят для использования по мере необходимости для осеменения коров при содействии программе разведения скота.

Соединения настоящего изобретения представляют собой эффективные антиаритмические средства. Было обнаружено, что соединения в соответствии с настоящим изобретением проявляют преимущественно низкую токсичность в отношении центральной нервной системы (ЦНС), в то же самое время сохраняя высокую антиаритмическую активность.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет способы синтеза соединений настоящего изобретения, таких как соединения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), и, в частности, способы синтеза соединений:

свободное основание и соответствующий моногидрохлорид (1R,2R)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана;

свободное основание и соответствующий моногидрохлорид (1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана;

свободное основание и соответствующий моногидрохлорид (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)/(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана;

свободное основание и соответствующий моногидрохлорид (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана;

свободное основание и соответствующий моногидрохлорид (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана;

свободное основание и соответствующий моногидрохлорид (1R,2R)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана;

свободное основание и соответствующий моногидрохлорид (1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана;

некоторые общие способы синтеза простых аминоциклогексиловых эфиров были описаны в WO 99/50225 и приведенных в ней ссылках.

Эти и другие варианты осуществления настоящего изобретения станут очевидными при ссылке на следующее описание, чертежи и примеры.

Краткое описание чертежей

Фиг.1 иллюстрирует последовательность реакции, посредством которой можно синтезировать следующие соединения простого аминоциклогексилового эфира настоящего изобретения:

свободное основание (1R,2R)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана;

моногидрохлорид (1R,2R)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана (Соединение 1);

свободное основание (1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана;

моногидрохлорид (1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана (Соединение 2);

свободное основание (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)/(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана;

моногидрохлорид (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)/(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана (Соединение 3);

свободное основание (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана;

моногидрохлорид (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана (Соединение 4);

свободное основание (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана;

моногидрохлорид (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана (Соединение 5);

свободное основание (1R,2R)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана;

моногидрохлорид (1R,2R)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана (Соединение 6);

свободное основание (1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана;

моногидрохлорид (1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана (Соединение 7).

Фиг.2 иллюстрирует метод синтеза, который можно использовать для получения соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира настоящего изобретения.

Фиг.3 иллюстрирует метод синтеза для получения амина 1е, требуемого для образования аминоспирта 2е (как показано на фиг.2).

Фиг.4 иллюстрирует последовательность синтеза, которую можно использовать для получения соединения простого цис-аминоциклогексилового эфира настоящего изобретения, такого как соединение 25.

Фиг.5 иллюстрирует общую схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (57).

Фиг.6 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (66).

Фиг.7 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (66).

Фиг.8 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (69).

Фиг.9 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (69).

Фиг.10 иллюстрирует общую схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (57).

Фиг.11 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (66).

Фиг.12 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (66).

Фиг.13 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (69).

Фиг.14 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (69).

Фиг.15 иллюстрирует общую схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (57).

Фиг.16 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (66).

Фиг.17 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (66).

Фиг.18 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (69).

Фиг.19 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (69).

Фиг.20 иллюстрирует общую схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (57).

Фиг.21 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (66).

Фиг.22 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (66).

Фиг.23 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (69).

Фиг.24 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (69).

Фиг.25 иллюстрирует общую схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (57).

Фиг.26 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (66).

Фиг.27 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (66).

Фиг.28 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (69).

Фиг.29 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (69).

Фиг.30 иллюстрирует общую схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (57).

Фиг.31 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (66).

Фиг.32 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (66).

Фиг.33 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (69).

Фиг.34 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (69).

Фиг.35 иллюстрирует общую схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (66).

Фиг.36 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (69).

Фиг.37 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (55).

Фиг.38 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (64).

Фиг.39 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (67).

Фиг.40 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (71).

Фиг.41 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (53).

Фиг.42 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (62).

Фиг.43 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (52).

Фиг.44 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (61).

Фиг.45 иллюстрирует общую схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (75).

Фиг.46 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (79).

Фиг.47 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (79).

Фиг.48 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (81).

Фиг.49 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (81).

Фиг.50 иллюстрирует общую схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (75).

Фиг.51 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (79).

Фиг.52 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (79).

Фиг.53 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (81).

Фиг.54 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (81).

Фиг.55 иллюстрирует общую схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (75).

Фиг.56 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (79).

Фиг.57 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (79).

Фиг.58 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (81).

Фиг.59 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (81).

Фиг.60 иллюстрирует общую схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (75).

Фиг.61 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (79).

Фиг.62 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (79).

Фиг.63 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (81).

Фиг.64 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (81).

Фиг.65 иллюстрирует общую схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (75).

Фиг.66 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (79).

Фиг.67 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (79).

Фиг.68 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (81).

Фиг.69 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (81).

Фиг.70 иллюстрирует общую схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (75).

Фиг.71 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (79).

Фиг.72 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (79).

Фиг.73 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (81).

Фиг.74 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (81).

Фиг.75 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (79).

Фиг.76 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (81).

Фиг.77 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (74).

Фиг.78 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (78).

Фиг.79 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (80).

Фиг.80 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (82).

Фиг.81 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (73).

Фиг.82 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (77).

Фиг.83 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (72).

Фиг.84 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (76).

Фиг.85 иллюстрирует общую схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (57).

Фиг.86 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (66).

Фиг.87 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (66).

Фиг.88 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (66).

Фиг.89 иллюстрирует общую схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (57).

Фиг.90 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (66).

Фиг.91 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (66).

Фиг.92 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (66).

Фиг.93 иллюстрирует общую схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (57).

Фиг.94 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (66).

Фиг.95 иллюстрирует общую схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (55).

Фиг.96 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (55).

Фиг.97 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (64).

Фиг.98 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (64).

Фиг.99 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (64).

Фиг.100 иллюстрирует общую схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (85) и стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (86).

Фиг.101 иллюстрирует общую схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (62) и стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (89).

Фиг.102 иллюстрирует общую схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (87) и стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (90).

Фиг.103 иллюстрирует общую схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (62) и стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (87).

Фиг.104 иллюстрирует общую схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (75).

Фиг.105 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (79).

Фиг.106 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (79).

Фиг.107 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (79).

Фиг.108 иллюстрирует общую схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (75).

Фиг.109 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (79).

Фиг.110 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (79).

Фиг.111 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (79).

Фиг.112 иллюстрирует общую схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (75).

Фиг.113 иллюстрирует общую схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (75).

Фиг.114 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (79).

Фиг.115 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (79).

Фиг.116 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (74).

Фиг.117 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (74).

Фиг.118 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (78).

Фиг.119 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (78).

Фиг.120 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (78).

Фиг.121 иллюстрирует общую схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (57).

Фиг.122 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (66).

Фиг.123 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (69).

Фиг.124 иллюстрирует общую схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (57).

Фиг.125 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (66).

Фиг.126 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (69).

Фиг.127 иллюстрирует общую схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (57).

Фиг.128 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (66).

Фиг.129 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (69).

Фиг.130 иллюстрирует общую схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (57).

Фиг.131 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (66).

Фиг.132 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (69).

Фиг.133 иллюстрирует общую схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (57).

Фиг.134 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (66).

Фиг.135 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (69).

Фиг.136 иллюстрирует общую схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (57).

Фиг.137 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (66).

Фиг.138 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1R,2R)-аминоциклогексилового эфира формулы (69).

Фиг.139 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (55).

Фиг.140 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (64).

Фиг.141 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (94).

Фиг.142 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (98).

Фиг.143 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (93).

Фиг.144 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (97).

Фиг.145 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (92).

Фиг.146 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (96).

Фиг.147 иллюстрирует общую схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (75).

Фиг.148 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (79).

Фиг.149 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (81).

Фиг.150 иллюстрирует общую схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (75).

Фиг.151 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (79).

Фиг.152 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (81).

Фиг.153 иллюстрирует общую схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (75).

Фиг.154 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (79).

Фиг.155 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (81).

Фиг.156 иллюстрирует общую схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (75).

Фиг.157 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (79).

Фиг.158 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (81).

Фиг.159 иллюстрирует общую схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (75).

Фиг.160 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (79).

Фиг.161 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения простого транс-(1S,2S)-аминоциклогексилового эфира формулы (81).

Фиг.162 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (74).

Фиг.163 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (78).

Фиг.164 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (84).

Фиг.165 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (62).

Фиг.166 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (99).

Фиг.167 иллюстрирует схему реакции, которую можно использовать в качестве способа получения стереоизомерно по существу чистого соединения формулы (100).

Подробное описание изобретения

Как отмечено выше, настоящее изобретение относится к соединениям простого аминоциклогексилового эфира формулы, такой как (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), способам их получения, фармацевтическим композициям, содержащим соединения простого аминоциклогексилового эфира и различным видам применения для соединений и композиций. Такие виды применения включают лечение аритмий, модуляцию ионных каналов и другие виды применения, как описано в настоящем описании.

Пониманию настоящего изобретения может помочь ссылка на следующие определения и объяснение используемых в настоящем описании превращений.

Соединения простого аминоциклогексилового эфира изобретения имеют атом кислорода простого эфира в положении 1 циклогексанового кольца и аминный атом азота в положении 2 циклогексанового кольца при других положениях, пронумерованных в соответствующем порядке, как показано ниже в структуре (А):

Связи от циклогексанового кольца к атомам кислорода в положении 1 и азота в положении 2 в приведенной выше формуле могут быть относительно расположены или в цис-, или в транс- соотношении. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения стереохимия заместителей циклогексанового кольца в виде амина или простого эфира представляет собой или (R,R)-транс, или (S,S)-транс. В другом предпочтительном варианте осуществления стереохимия представляет собой или (R,S)-цис, или (S,R)-цис.

Волнистая связь от заместителя к центральному циклогексановому кольцу указывает на то, что эта группа может быть расположена с любой стороны плоскости центрального кольца. Когда волнистая связь показана пересекающей кольцо, это указывает на то, что указанная заместительная группа может быть присоединена к любому положению на кольце, способному связываться с заместительной группой, и что заместительная группа может лежать выше или ниже плоскости кольцевой системы, с которой она связана.

Следуя стандартной практике описания в химической литературе и в соответствии с использованием в настоящем патенте, сплошная клиновая связь означает над плоскостью кольца, а пунктирная клиновая связь означает ниже плоскости кольца; одна сплошная связь и одна пунктирная связь (т.е.----) означает транс- конфигурацию, в то время как 2 сплошные связи или 2 пунктирные связи означают цис-конфигурацию.

В изображенных в настоящем описании формулах связь с заместителем и/или связь, которая соединяет молекулярный фрагмент с остальной частью соединения, может быть показана в виде пересекающей одну или несколько связей в кольцевой структуре. Это указывает, что связь может быть присоединена к любому из атомов, который составляет кольцевую структуру, пока атом водорода мог бы иначе присутствовать у этого атома. Когда определенный заместитель(и) не идентифицирован для определенного положения в структуре, то водород(ы) присутствует в этом положении. Например, соединения изобретения, содержащие соединения, имеющие группу (В):

где группа (В) предназначена для охвата групп, где любой кольцевой атом, который мог бы иначе быть замещенным водородом, может быть вместо этого замещен любым из R₃, R₄ или R₅ , при условии, что каждый из R₃, R₄ или R₅ появляется однократно или лишь однократно в кольце. Кольцевые атомы, которые не замещены любым из R₃, R₄ или R₅, замещены водородом. В тех случаях, когда изобретение определяет, что неароматическое кольцо замещено одной или несколькими функциональными группами, и эти функциональные группы показаны связанными с неароматическим кольцом связями, которые делят пополам кольцевые связи, то функциональные группы могут присутствовать у различных атомов кольца или на одном и том же атоме кольца, пока этот атом мог бы иначе быть замещен атомом водорода.

Соединения настоящего изобретения содержат, по меньшей мере, 2 асимметричных атома углерода и, таким образом, существуют в виде энантиомеров и диастереомеров. При отсутствии других указаний настоящее изобретение включает все энантиомерные и диастереомерные формы соединений простого аминоциклогексилового эфира изобретения. Чистые стереоизомеры, смеси энантиомеров и/или диастереомеров и смеси различных соединений изобретения включены в объем настоящего изобретения. Таким образом, соединения настоящего изобретения могут встречаться в виде рацематов, рацемических смесей и в виде отдельных диастереомеров или энантиомеров, пока не идентифицирован конкретный стереоизомер, энантиомер или диастереомер, причем все изомерные формы включены в настоящее изобретение. Рацемат или рацемическая смесь не подразумевает смесь стереоизомеров 50:50. При отсутствии других указаний фраза "стереоизомерно по существу чистые" в целом относится к тем асимметричным атомам углерода, которые описаны и проиллюстрированы в структурных формулах для этого соединения.

В качестве примера, и ни коим образом не ограничивая общий характер изложенного выше, соединение, обозначенное формулой

включает, по меньшей мере, 3 хиральных центра (циклогексильный углерод, связанный с кислородом, циклогексильный углерод, связанный с азотом, и пирролидиниловый углерод, связанный с кислородом) и поэтому имеет, по меньшей мере, 8 отдельных стереоизомеров, которые представляют собой (1R,2R)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(фенэтокси, замещенный R₃, R₄ и R₅)циклогексан; (1R,2R)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(фенэтокси, замещенный R₃, R₄ и R₅)циклогексан; (1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(фенэтокси, замещенный R₃, R₄ и R₅)циклогексан; (1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(фенэтокси, замещенный R₃, R₄ и R₅)циклогексан; (1R,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(фенэтокси, замещенный R₃, R₄ и R₅)циклогексан; (1R,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(фенэтокси, замещенный R₃, R₄ и R₅)циклогексан; (1S,2R)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(фенэтокси, замещенный R₃, R₄ и R₅)циклогексан; и (1S,2R)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(фенэтокси, замещенный R₃, R₄ и R₅)циклогексан; и, пока контекст не проясняет иначе, используемое в настоящем патенте соединение формулы

означает композицию, которая включает компонент, который представляет собой или одну из 8 чистых энантиомерных форм указанного соединения, или смесь любых двух или более чистых энантиомерных форм, где смесь может включать любое количество энантиомерных форм в любом соотношении.

В качестве примера, и ни в коей мере не ограничивая общий характер изложенного выше, пока контекст не проясняет иначе, используемое в настоящем патенте соединение, обозначенное химической формулой (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан означает композицию, которая включает компонент, который представляет собой или одну из двух чистых энантиомерных форм указанного соединения (т.е. (1R,2R)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан или (1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан), или рацемическую смесь двух чистых энантиомерных форм, где рацемическая смесь может включать любое относительное количество двух энантиомеров.

Фраза "независимо при каждом появлении" предназначена означать (i) когда любая переменная появляется более одного раза в соединении изобретения, определение этой переменной при каждом появлении независимо от его определения при каждом другом появлении; и (ii) идентичность любого из двух различных переменных (например, R₁ в пределах набора R₁ и R₂) выбрана безотносительно идентичности другого члена набора. Однако комбинации заместителей и/или переменные допустимы, только если такие комбинации приводят к получению соединений, которые не нарушают стандартных правил химической валентности.

В соответствии с настоящим изобретением, при отсутствии специально указанных других обозначений, используемые в настоящем описании следующие термины определяются как имеющие следующие значения:

"Кислотно-аддитивные соли" относятся к тем солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований и которые не являются биологически или иначе нежелательными, образованным с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и им подобные, или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и им подобные, и включают, но не ограничиваются кислотами, описанными, например, в "Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use", P. Heinrich Stahl and Camille G. Wermuth (Eds.), Published by VHCA (Switzerland) and Wiley-VCH (FRG), 2002.

"Алкокси" относится к (О)-атому кислорода, замещенному алкильной группой, например, алкокси может включать, но не ограничивается, метокси, которая может также быть обозначена как -ОСН₃, -ОМе или С₁алкокси.

"Модулирование" в связи с активностью ионного канала означает, что активность ионного канала может быть или увеличена, или уменьшена в ответ на введение соединения или композиции или на способ настоящего изобретения. Таким образом, ионный канал может быть активирован с тем, чтобы транспортировать больше ионов, или может быть блокирован (ингибирован) с тем, чтобы меньше ионов транспортировалось каналом или вообще прекратилась транспортировка ионов.

"Фармацевтически приемлемые носители" для терапевтического применения хорошо известны в фармацевтической области и описаны, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A.R. Gennaro edit. 1985). Например, можно использовать стерильный солевой и солевой раствор с фосфатным буфером при физиологическом рН. Консерванты, стабилизаторы, красители и даже ароматизирующие агенты могут быть предоставлены в фармацевтической композиции. Например, бензоат натрия, сорбиновая кислота и сложные эфиры пара-гидроксибензойной кислоты могут добавляться в качестве консервантов (там же, на стр.1449). Кроме того, могут использоваться антиоксиданты и суспендирующие вещества (там же).

"Фармацевтически приемлемая соль" относится к солям соединений настоящего изобретения, полученных из комбинации таких соединений и органической или неорганической кислоты (кислотно-аддитивных солей) или органического или неорганического основания (основно-аддитивных солей). Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваются, солями, описанными, например, в "Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use", P. Heinrich Stahl and Camille G. Wermuth (Eds.), Published by VHCA (Switzerland) and Wiley-VCH (FRG), 2002. Соединения настоящего изобретения можно применять или в форме свободного основания, или в форме соли, причем обе формы считаются входящими в объем настоящего изобретения.

"Терапевтически эффективное количество" соединения настоящего изобретения будет зависеть от пути введения, типа подвергаемого лечению теплокровного животного и физических характеристик конкретного рассматриваемого теплокровного животного. Эти факторы и их связь с определением этого количества хорошо известны опытному специалисту в области медицины. Это количество и способ введения можно подобрать для достижения оптимальной эффективности, но они будут зависеть от таких факторов, как масса тела, рацион, сопутствующее медикаментозное лечение и другие факторы, которые известны специалистам в области медицины.

Описанные в настоящем описании композиции как "содержащие соединение, например, формулы (IA)" охватывают композиции, которые содержат более одного соединения формулы (IA).

Соединения настоящего изобретения

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (IA) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, включая его выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (IA) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, где R₄ и R₅ выбраны из гидрокси и С₁-С₆алкокси, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (IA) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси, где R₃ представляет собой водород, R₄ и R₅ независимо выбраны из гидрокси и С₁-С₆алкокси.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (IA) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, амид, комплекс, хелат, стереоизомер, стереоизомерную смесь, геометрический изомер, кристаллическую или аморфную форму, метаболит, метаболический предшественник или пролекарство, включая его выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси, где R₃ представляет собой водород, R₄ и R₅ независимо выбраны из гидрокси и С₁-С₆алкокси.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (IA) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, амид, комплекс, хелат, стереоизомер, стереоизомерную смесь, геометрический изомер, кристаллическую или аморфную форму, метаболит, метаболический предшественник или пролекарство, включая его выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси, где R₃ представляет собой водород, R₄ и R₅ представляют собой С₁алкокси.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (IB) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, амид, комплекс, хелат, стереоизомер, стереоизомерную смесь, геометрический изомер, кристаллическую или аморфную форму, метаболит, метаболический предшественник или пролекарство:

где R₃, R₄ и R₅ независимо выбраны из водорода, гидрокси и С₁-С₆алкокси, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (IB) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, включая его выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (IB) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, где R₄ и R₅ независимо выбраны из гидрокси и С₁-С₆алкокси, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (IB) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси, где R₃ представляет собой водород, R₄ и R₅ независимо выбраны из гидрокси и С₁-С₆алкокси.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (IB) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, амид, комплекс, хелат, стереоизомер, стереоизомерную смесь, геометрический изомер, кристаллическую или аморфную форму, метаболит, метаболический предшественник или пролекарство, включая его выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси, где R₃ представляет собой водород, R₄ и R₅ независимо выбраны из С₁-С₆алкокси.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (IB) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, амид, комплекс, хелат, стереоизомер, стереоизомерную смесь, геометрический изомер, кристаллическую или аморфную форму, метаболит, метаболический предшественник или пролекарство, включая его выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси, где R₃ представляет собой водород, R₄ и R₅ представляют собой С₁алкокси.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (IC) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, амид, комплекс, хелат, стереоизомер, стереоизомерную смесь, геометрический изомер, кристаллическую или аморфную форму, метаболит, метаболический предшественник или пролекарство:

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (IC) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, включая его выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (IC) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, где R₄ и R₅ независимо выбраны из гидрокси и С₁-С₆алкокси, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (IC) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси, где R₃ представляет собой водород, R₄ и R₅ независимо выбраны из гидрокси и С₁-С₆алкокси.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (IC) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, амид, комплекс, хелат, стереоизомер, стереоизомерную смесь, геометрический изомер, кристаллическую или аморфную форму, метаболит, метаболический предшественник или пролекарство, включая его выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси, где R₃ представляет собой водород, R₄ и R₅ независимо выбраны из С₁-С₆алкокси.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (IC) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, амид, комплекс, хелат, стереоизомер, стереоизомерную смесь, геометрический изомер, кристаллическую или аморфную форму, метаболит, метаболический предшественник или пролекарство, включая его выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси, где R₃ представляет собой водород, R₄ и R₅ представляют собой С₁алкокси.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (ID) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, амид, комплекс, хелат, стереоизомер, стереоизомерную смесь, геометрический изомер, кристаллическую или аморфную форму, метаболит, метаболический предшественник или пролекарство:

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (ID) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, включая его выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (ID) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, где R₄ и R₅ независимо выбраны из гидрокси и С₁-С₆алкокси, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (ID) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси, где R₃ представляет собой водород, R₄ и R₅ независимо выбраны из гидрокси и С₁-С₆алкокси.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (ID) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, амид, комплекс, хелат, стереоизомер, стереоизомерную смесь, геометрический изомер, кристаллическую или аморфную форму, метаболит, метаболический предшественник или пролекарство, включая его выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси, где R₃ представляет собой водород, R₄ и R₅ независимо выбраны из С₁-С₆алкокси.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (ID) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, амид, комплекс, хелат, стереоизомер, стереоизомерную смесь, геометрический изомер, кристаллическую или аморфную форму, метаболит, метаболический предшественник или пролекарство, включая его выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси, где R₃ представляет собой водород, R₄ и R₅ представляют собой С₁алкокси.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (IE) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, амид, комплекс, хелат, стереоизомер, стереоизомерную смесь, геометрический изомер, кристаллическую или аморфную форму, метаболит, метаболический предшественник или пролекарство:

где R₄ и R₅ независимо выбраны из водорода, гидрокси и С₁-С₆алкокси, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (IE) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, включая его выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (IE) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, где R₄ и R₅ независимо выбраны из гидрокси и С₁-С₆алкокси, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (IE) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси, где R₄ и R₅ независимо выбраны из гидрокси и С₁-С₃алкокси.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение или любую его соль или любой его сольват или смесь, включающую одно или несколько указанных соединений или любую их соль или любой их сольват, выбранные из группы, состоящей из

	Структура	Химическое название
		(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)/(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан
		(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан
		(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан
		(1R,2R)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан
		(1R,2R)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан
		(1R,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан
		(1R,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан
		(1S,2R)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан
		(1S,2R)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан
		(1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан
		(1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан
		(1R,2S)/(1S,2R)-2-[(3R)/(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение или смесь, включающую соединения или любой их сольват, выбранный из группы, состоящей из:

Соединение №	Структура	Химическое название
1		моногидрохлорид (1R,2R)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана
2		моногидрохлорид (1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана
3		моногидрохлорид (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)/(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана
4		моногидрохлорид (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана
5		моногидрохлорид (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана
6		моногидрохлорид (1R,2R)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана
7		моногидрохлорид (1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана

Настоящее изобретение также предоставляет протенированные варианты всех соединений, описанных в настоящем патенте. То есть, для каждого соединения, описанного в настоящем патенте, изобретение также включает форму четвертичного протенированного амина соединения. Эти формы четвертичного протенированного амина соединений могут присутствовать в твердой фазе, например в кристаллической или аморфной форме, и могут присутствовать в растворе. Эти формы четвертичного протенированного амина соединений могут быть ассоциированы с фармацевтически приемлемыми анионными противоионами, включая, но не ограничиваясь, противоионы, описанные, например, в "Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use", P. Heinrich Stahl and Camille G. Wermuth (Eds.), Published by VHCA (Switzerland) and Wiley-VCH (FRG), 2002.

Описание способа получения соединений изобретения

Соединения простого аминоциклогексилового эфира настоящего изобретения содержат функциональные аминогруппы и функциональные группы простого эфира, расположенные в положении 1,2 на циклогексановом кольце. Как показано, функциональные аминогруппы и функциональные группы простого эфира могут быть расположены или в цис-, или в транс-положении относительно друг друга и плоскости циклогексанового кольца.

Настоящее изобретение предоставляет метод синтеза для получения соединений простого аминоциклогексилового эфира в соответствии с настоящим изобретением, как описано в настоящем описании. Соединения простого аминоциклогексилового эфира, описанные в настоящем описании, могут быть получены из аминоспиртов и спиртов, следуя общим способам, описанным ниже, и как проиллюстрировано в примерах. Некоторые общие способы синтеза для простых аминоциклогексиловых эфиров были описаны в документе WO 99/50225 и приведенных в нем ссылках. Другие способы, которые можно использовать для получения соединений настоящего изобретения, описаны в следующих предварительных патентных заявках: US 60/476083, US 60/476447, US 60/475884, US 60/475912 и US 60/489659 и в приведенных в них ссылках.

Транс-соединения настоящего изобретения могут быть получены по аналогии с известным методом синтеза. В одном способе, показанном на фиг.1, соединения получают синтезом простых эфиров Williamson (Feuer, H.; Hooz, J. Methods of Formation of the Ether Linkage. In Patai, Wiley: New York, 1967; pp 445-492) между активированной формой аминоспирта 4R с алкоксидом 3,4-диметоксифенилэтилового спирта в полярном растворителе, таком как диметоксиэтан (простой диметиловый эфир этиленгликоля) (DME) (фиг.1), который дает соответствующий простой аминоэфир 5R с высоким выходом. В последующем проводят разделение диастереомеров, например, путем хроматографического разделения (например, ВЭЖХ) для получения 5RRR и 5SSR с последующим гидрогенолизом, что дает соответственно соединение 1 и соединение 2.

Свободное основание и соответствующий моногидрохлорид (1R,2R)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана (соединение 6) и свободное основание и соответствующий моногидрохлорид (1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана (соединение 7) получают с использованием одинаковой последовательности синтеза, но начиная с 3-(S)-гидроксипирролидина.

Гидрогенолиз (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-бензилоксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана (5R) дает свободное основание и соответствующий моногидрохлорид (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана (соединение 4). Аналогичным образом, начиная с 3-(S)-гидроксипирролидинила вместо 3-(R)-гидроксипирролидинила и следуя такой же последовательности синтеза, можно получить (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-бензилоксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан. Последний после гидрогенолиза даст свободное основание и соответствующий моногидрохлорид (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана (соединение 5). Свободное основание и соответствующий моногидрохлорид (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)/(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана (соединение 3) можно также синтезировать аналогичным способом, начиная с рацемического 3-гидроксипирролидина.

На фиг.2 показан второй общий метод, с помощью которого можно получить соединения настоящего изобретения. Соединения формулы (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE) можно получить восстановлением соответствующего соединения простого кетопирролидинилциклогексилового эфира NaBH₄ в 2-пропаноле. Получение исходного аминоспирта 2е требует получения амина 1е, для которого подходящий способ получения показан на фиг.3. 3-гидроксипирролидин 1а N-защищен карбамоилированием бензилхлорформиатом для получения 1b; окисление Swern (Mansuco, A.J.; Swern, D. Activated Dimethyl Sulfoxide: Useful Reagents for Synthesis. Synthesis 1981, 165-185) в 1с с последующей кетализацией этиленгликолем дает 1d, которое затем гидрогенолизируется для получения 1е.

Настоящее изобретение предоставляет способы синтеза, посредством которых можно получить соединения формулы (57) с транс-(1R,2R)-конфигурацией для функциональной группы простого эфира и функциональной аминогруппы по существу в стереоизомерно чистой форме. Соединения формул (66), (67), (69) и (71) представляют собой некоторые примеры, представленные формулой (57). Настоящее изобретение также предоставляет способы синтеза, посредством которых можно синтезировать соединения формул (52), (53) и (55) по существу в стереоизомерно чистой форме. Соединения (61), (62) и (64) являются примерами соединений соответственно формул (52), (53) и (55).

Как показано на фиг.5, получение по существу стереоизомерно чистой формы соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (57) можно осуществить следующим способом, начиная с моногалогенбензола (49), где Х может представлять собой F, Cl, Br или I.

На первой стадии соединение (49) трансформируется хорошо установленным микробным окислением в цис-циклогександиендиол (50) по существу в стереоизомерно чистой форме (T. Hudlicky et al., Aldrichimica Acta, 1999, 32, 35; и приведенные в ней ссылки). На отдельной стадии соединение (50) можно избирательно восстановить в подходящих условиях в соединение (51) (например, H₂-Rh/Al₂O₃; Boyd et al. JCS Chem. Commun. 1996, 45-46; Ham and Coker, J. Org. Chem. 1964, 29, 194-198; и приведенные в ней ссылки). На другой отдельной стадии менее блокированная гидроксигруппа формулы (51) избирательно превращается в подходящих условиях в активированную форму, как представлено формулой (52). Используемый в настоящем описании термин "активированная форма" означает, что гидроксигруппа превращена в надлежащую уходящую группу (-O-J), которая после взаимодействия с соответствующим нуклеофилом приведет к получению продукта замещения с инверсией стереохимической конфигурации. Уходящая группа может представлять собой группу мезилата (MsO-), группу тозилата (TsO-) или нозилата (NsO-) или другие эквивалентные надлежащие уходящие группы. Гидроксигруппа может быть также превращена в другую подходящую уходящую группу в соответствии с процедурами, хорошо известными в данной области. В типичной реакции для образования тозилата соединение (52) обрабатывается гидроксиактивирующим реагентом, таким как хлорид тозила (TsCl) в присутствии основания, такого как пиридин или триэтиламин. Реакция в целом удовлетворительно проводится примерно при 0°С, но температура может при потребности регулироваться для максимизации выходов целевого продукта. Избыток гидроксиактивирующего реагента (например, хлорид тозила) относительно соединения (52) можно использовать для максимального превращения гидроксигруппы в активированную форму. На отдельной стадии трансформацию соединения (52) в соединение (53) можно осуществить гидрогенизацией и гидрогенолизом в присутствии катализатора в соответствующих условиях. Палладий на активированном угле представляет собой один пример катализаторов. Гидрогенолиз галогенида алкила или алкенила, такого как (52), можно провести в основных условиях. Присутствие основания, такого как этоксид натрия, бикарбонат натрия, ацетат натрия или карбонат кальция, представляют собой некоторые возможные примеры. Основание можно добавить одной порцией или дробно в ходе реакции. На отдельной стадии алкилирование свободной гидроксигруппы в соединении (53) для образования (55) проводится в соответствующих условиях с соединением (54), где -O-Q представляет надлежащую уходящую группу после взаимодействия с гидроксифункцией с удерживанием стереохимической конфигурации гидроксифункции при образовании соединения простого эфира. Трихлорацетимидат представляет собой один пример функции -O-Q. Для некоторых соединений (54) может быть необходимым ввести соответствующие защитные группы перед выполнением этой стадии. Подходящие защитные группы представлены, например, в публикации Greene, "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York NY (1991).

На отдельной стадии полученное соединение (55) обрабатывается в подходящих условиях аминосоединением формулы (56) для образования соединения (57) в качестве продукта. Реакцию можно проводить с растворителем или без него и при соответствующем диапазоне температуры, который обеспечивает возможность образования продукта (57) с подходящей скоростью. Избыток аминосоединения (56) можно использовать для максимального превращения соединения (55) в продукт (57). Реакцию можно выполнять в присутствии основания, которое может содействовать образованию продукта. В целом, основание является ненуклеофильным при химических взаимодействиях. Когда реакция доходит по существу до завершения, желательный продукт извлекают из реакционной смеси обычными методиками органической химии и соответственно очищают. Подходящие способы изложены, например, в документе Greene, "Protective Groups in Organic Chemistry"' John Wiley & Sons, New York NY (1991).

Описанная выше последовательность реакции (фиг.5) генерирует соединение формулы (57) в виде свободного основания. Свободное основание может при желании быть превращено в моногидрохлорид известными методами, или альтернативно, при желании, в другие кислотно-аддитивные соли взаимодействием с неорганической или органической кислотой в соответствующих условиях. Кислотно-аддитивные соли можно также получить реакцией обмена взаимодействием одной кислотно-аддитивной соли с кислотой, которая сильнее, чем образующая исходную соль.

Все публикации и патентные заявки, указанные в описании, включены в него в качестве ссылки в такой же степени, как если бы каждая отдельная публикация или патентная заявка была конкретно и отдельно включена в качестве ссылки.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет способ получения по существу стереоизомерно чистого соединения формулы (57):

где R₁ и R₂, взятые вместе с атомом азота, с которым они непосредственно соединены в формуле (57), образуют кольцо, обозначенное формулой (II):

и R₃, R₄ и R₅ независимо выбраны из водорода, гидрокси и С₁-С₆алкокси, при условии, что все R₃, R₄ и R₅ не могут представлять собой водород;

включающий стадии начала моногалогенбензолом (49), где Х может представлять собой F, Cl, Br или I, и выполняющий последовательность взаимодействия, как показано на фиг.5, в подходящих условиях, причем

-O-J представляет надлежащую уходящую группу после реакции с нуклеофильным реагентом с инверсией стереохимической конфигурации, как показано на фиг.5 и во всех формулах и символах, как описано выше.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет способ получения по существу стереоизомерно чистого соединения формулы (66), включающий стадии в подходящих условиях, как показано на фиг.6, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше. Как показано на фиг.6, получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (66) можно проводить, начиная с биотрансформации хлорбензола (58) в соединение (59) микроорганизмом, таким как Pseudomonas putida 39/D. Экспериментальные условия биотрансформации хорошо установлены (Organic Synthesis, Vol. 76, 77 и T. Hudlicky et al., Aldrichimica Acta, 1999, 32, 35; и приведенные в них ссылки). На отдельной стадии соединение (59) избирательно восстанавливается в подходящих условиях в соединение (60) (например, H₂-Rh/Al₂O₃; Boyd et al. JCS Chem. Commun. 1996, 45-46; Ham and Coker, J. Org. Chem. 1964, 29, 194-198; и приведенные в них ссылки). На другой отдельной стадии менее блокированная гидроксигруппа формулы (60) избирательно превращается в подходящих условиях в активированную форму, такую как тозилат (TsO-) формулы (61) (например, TsCl в присутствии пиридина). На отдельной стадии соединение (61) превращается в соединение (62) восстановлением, таким как гидрирование и гидрогенолиз, в присутствии катализатора в соответствующих условиях. Палладий на активированном угле представляет собой один пример катализаторов. Восстановление соединения (61) можно проводить в основных условиях, например, в присутствии основания, такого как этоксид натрия, бикарбонат натрия, ацетат натрия или карбонат кальция. Основание можно добавлять одной порцией или дробно в течение хода реакции. На другой отдельной стадии свободная гидроксигруппа в соединении (62) алкилируется в соответствующих условиях для образования соединения (64). Трихлорацетимидат (63) легко получить из соответствующего спирта, 3,4-диметоксифенэтилового спирта, который имеется в продаже (например, Aldrich), обработкой трихлорацетонитрилом. Алкилирование соединения (62) трихлорацетимидатом (63) можно проводить в присутствии кислоты Bronsted или кислоты Lewis, такой как HBF₄. На отдельной стадии группа тозилата формулы (64) замещается аминосоединением, таким как 3R-пирролидинол (65) с инверсией конфигурации. 3R-пирролидинол (65) имеется в продаже (например, Aldrich), или его можно получить в соответствии с опубликованной процедурой (например, Chem.Ber./Recueil 1997, 130, 385-397). Реакцию можно проводить с растворителем или без него и в соответствующем температурном диапазоне, который обеспечивает возможность образования продукта (66) с подходящей скоростью. Избыток аминосоединения (65) можно использовать для максимального превращения соединения (64) в продукт (66). Реакцию можно выполнять в присутствии основания, которое может содействовать образованию продукта. В целом, основание является ненуклеофильным при химических взаимодействиях. Когда реакция доходит по существу до завершения, желательный продукт извлекают из реакционной смеси обычными методиками органической химии и соответственно очищают.

Описанная выше последовательность реакции (фиг.6) в целом генерирует соединение формулы (66) в виде свободного основания. Свободное основание может при желании быть превращено в моногидрохлорид известными методами, или альтернативно, в другие кислотно-аддитивные соли взаимодействием с неорганической или органической кислотой в соответствующих условиях. Кислотно-аддитивные соли можно также получить реакцией обмена взаимодействием одной кислотно-аддитивной соли с кислотой, которая сильнее, чем образующая исходную соль.

В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (66) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.7, включающим стадии начала с хлорбензола (58), и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части (т.е. из соединения (58) в соединение (64)), которая описана выше на фиг.6, и ведет к образованию соединения формулы (64). Последнее взаимодействует в подходящих условиях с аминосоединением формулы (65А), где Bn представляет защитную группу бензила гидроксифункции 3R-пирролидинола для образования соединения (67). Соединение (65А) имеется в продаже (например, Aldrich), или его можно получить в соответствии с опубликованной процедурой (например, Chem.Ber./Recueil 1997, 130, 385-397). Реакцию можно проводить с растворителем или без него и в соответствующем температурном диапазоне, который обеспечивает возможность образования продукта (67) с подходящей скоростью. Избыток аминосоединения (65А) можно использовать для максимального превращения соединения (64) в продукт (67). Реакцию можно выполнять в присутствии основания, которое может содействовать образованию продукта. В целом, дополнительное основание является ненуклеофильным при химических взаимодействиях. Защитную группу бензила (Bn) соединения (67) можно удалить стандартной процедурой (например, гидрированием в присутствии катализатора в соответствующих условиях). Палладий на активированном угле представляет собой один пример катализаторов. Другие подходящие условия представляют собой, как описано в публикации Greene, "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York NY (1991). Продукт представляет собой по существу стереоизомерно чистое соединение простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (66) и в целом образуется в виде свободного основания. Свободное основание может при желании быть превращено в моногидрохлорид известными методами, или альтернативно, при желании, в другие кислотно-аддитивные соли взаимодействием с неорганической или органической кислотами в соответствующих условиях. Кислотно-аддитивные соли можно также получить реакцией обмена взаимодействием одной кислотно-аддитивной соли с кислотой, которая сильнее, чем образующая исходную соль.

В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (69) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.8, включающим стадии начала с хлорбензола (58), и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана выше на фиг.6, и ведет к образованию соединения формулы (64). Последнее взаимодействует с аминосоединением формулы (68). Соединение (68), 3S-пирролидинол, имеется в продаже (например, Aldrich), или его можно получить в соответствии с опубликованной процедурой (например, Chem.Ber./Recueil 1997, 130, 385-397). Реакцию можно проводить с растворителем или без него и в соответствующем температурном диапазоне, который обеспечивает возможность образования продукта (69) с подходящей скоростью. Избыток аминосоединения (68) можно использовать для максимального превращения соединения (64) в продукт (69). Реакцию можно выполнять в присутствии основания, которое может содействовать образованию продукта. В целом, дополнительное основание является ненуклеофильным при химических взаимодействиях. Продукт представляет собой по существу стереоизомерно чистое соединение простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (69) и образуется в виде свободного основания. Свободное основание может при желании быть превращено в моногидрохлорид известными методами, или альтернативно, при желании, в другие кислотно-аддитивные соли взаимодействием с неорганической или органической кислотой в соответствующих условиях. Кислотно-аддитивные соли можно также получить реакцией обмена взаимодействием одной кислотно-аддитивной соли с кислотой, которая сильнее, чем образующая исходную соль.

В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (69) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.9, включающим стадии начала с хлорбензола (58) и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана выше на фиг.7, и ведет к образованию соединения формулы (64). Последнее взаимодействует с аминосоединением формулы (70), где Bn представляет защитную группу бензила гидроксифункции 3R-пирролидинола для образования соединения (71). Соединение (70) имеется в продаже (например, Aldrich), или его можно получить в соответствии с опубликованной процедурой (например, Chem.Ber./Recueil 1997, 130, 385-397). Реакцию можно проводить с растворителем или без него и в соответствующем температурном диапазоне, который обеспечивает возможность образования продукта (71) с подходящей скоростью. Избыток аминосоединения (70) можно использовать для максимального превращения соединения (64) в продукт (71). Реакцию можно выполнять в присутствии основания, которое может содействовать образованию продукта. В целом, дополнительное основание является ненуклеофильным при химических взаимодействиях. Защитную группу бензила (Bn) соединения (71) можно удалить стандартной процедурой (например, гидрированием в присутствии катализатора в соответствующих условиях). Палладий на активированном угле представляет собой один пример катализаторов. Другие подходящие условия представляют собой, как описано в публикации Greene, "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York NY (1991)). Продукт представляет собой по существу стереоизомерно чистое соединение простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (69) и в целом образуется в виде свободного основания. Свободное основание может при желании быть превращено в моногидрохлорид известными методами, или альтернативно, при желании, в другие кислотно-аддитивные соли взаимодействием с неорганической или органической кислотами в соответствующих условиях. Кислотно-аддитивные соли можно также получить реакцией обмена взаимодействием одной кислотно-аддитивной соли с кислотой, которая сильнее, чем образующая исходную соль.

В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (57) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.10, включающим стадии начала соединением формулы (50), и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.5, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.

В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (57) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.15, включающим стадии начала соединением формулы (51), и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.5, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.

В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (57) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.20, включающим стадии начала соединением формулы (52), и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.5, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.

В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (57) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.25, включающим стадии начала соединением формулы (53), и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.5, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.

В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (57) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.30, включающим стадии начала соединением формулы (55), и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.5, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.

В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения формулы (55) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.37, включающим стадии начала соединением формулы (49), и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.5, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.

В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения формулы (64) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.38, включающим стадии начала соединением формулы (58), и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.6, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.

В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (67) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.39, включающим стадии начала соединением формулы (58), и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.7, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.

В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (71) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.40, включающим стадии начала соединением формулы (58), и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.9, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.

В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения формулы (53) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.41, включающим стадии начала соединением формулы (49), и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.5, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.

В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения формулы (62) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.42, включающим стадии начала соединением формулы (58), и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.6, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.

В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения формулы (52) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.43, включающим стадии начала соединением формулы (49), и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.5, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.

В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения формулы (61) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.44, включающим стадии начала соединением формулы (58), и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.6, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (52), или его сольват, или фармацевтически приемлемую соль, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (53), или его сольват, или фармацевтически приемлемую соль, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (54), или его сольват, или фармацевтически приемлемую соль, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше, при условии, что все R₃, R₄ и R₅ не могут представлять собой водород.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (55), или его сольват, или фармацевтически приемлемую соль, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше, при условии, что когда R₃ , R₄ и R₅ представляют собой водород, то J не представляет собой метансульфонильную группу.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (61), или его сольват, или фармацевтически приемлемую соль, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (62), или его сольват, или фармацевтически приемлемую соль, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (64), или его сольват, или фармацевтически приемлемую соль, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (67), или его сольват, или фармацевтически приемлемую соль, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет способы синтеза, посредством которых соединения формулы (75) с транс-(1S,2S)-конфигурацией для функциональной группы простого эфира и аминофункциональной группы можно получить по существу в стереоизомерно чистой форме. Соединения формул (79), (80), (81) и (82) представляют собой некоторые примеры, представленные формулой (75). Настоящее изобретение также предоставляет способы синтеза, посредством которых соединения формул (72), (73) и (74) могут быть синтезированы в стереоизомерно по существу чистых формах. Соединения (76), (77) и (78) представляют собой примеры соответственно формул (72), (73) и (74).

Как показано на фиг.45, получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (75) можно проводить, соблюдая способ, начинающийся с моногалогенбензола (49), где Х может представлять собой F, Cl, Br или I.

На отдельной стадии трансформацию соединения (72) в соединение (73) можно осуществить гидрогенизацией и гидрогенолизом в присутствии катализатора в соответствующих условиях. Палладий на активированном угле представляет собой один пример катализаторов. Гидрогенолиз галогенида алкила или алкенила, такого как (72), можно провести в основных условиях. Присутствие основания, такого как этоксид натрия, бикарбонат натрия, ацетат натрия или карбонат кальция, представляет собой некоторые возможные примеры. Основание можно добавить одной порцией или дробно в ходе реакции. На другой отдельной стадии гидроксигруппа соединения (73) избирательно превращается в подходящих условиях в активированную форму, как представлено соединением (74). Используемый в настоящем описании термин "активированная форма" означает, что гидроксигруппа превращена в надлежащую уходящую группу (-O-J), которая после взаимодействия с соответствующим нуклеофилом приведет к получению продукта замещения с инверсией стереохимической конфигурации. Уходящая группа может представлять собой группу мезилата (MsO-), группу тозилата (TsO-) или нозилата (NsO-). Гидроксигруппа может быть также превращена в другую подходящую уходящую группу в соответствии с процедурами, хорошо известными в данной области. В типичной реакции для образования тозилата соединение (73) обрабатывается гидроксиактивирующим реагентом, таким как хлорид тозила (TsCl), в присутствии основания (например, пиридина или триэтиламина). Реакция в целом удовлетворительно проводится примерно при 0°С, но температура может при потребности регулироваться для максимизации выходов целевого продукта. Избыток гидроксиактивирующего реагента (например, хлорида тозила) относительно соединения (73) можно использовать для максимального превращения гидроксигруппы в активированную форму.

На отдельной стадии полученное соединение (74) обрабатывается в подходящих условиях аминосоединением формулы (56) для образования соединения (75) в качестве продукта. Реакцию можно проводить с растворителем или без него и при соответствующем температурном диапазоне, который обеспечивает возможность образования продукта (75) с подходящей скоростью. Избыток аминосоединения (56) можно использовать для максимального превращения соединения (74) в продукт (75). Реакцию можно выполнять в присутствии основания, которое может содействовать образованию продукта. В целом, основание является ненуклеофильным при химических взаимодействиях. Когда реакция доходит по существу до завершения, продукт извлекают из реакционной смеси обычными методиками органической химии и соответственно очищают. Защитные группы можно удалять на соответствующей стадии последовательности реакции. Подходящие способы изложены, например, в документе Greene, "Protective Groups in Organic Chemistry"' John Wiley & Sons, New York NY (1991).

Описанная выше последовательность реакции (фиг.45) генерирует соединение формулы (75) в виде свободного основания. Свободное основание может при желании быть превращено в моногидрохлорид известными методами, или альтернативно, при желании, в другие кислотно-аддитивные соли взаимодействием с неорганической или органической кислотой в соответствующих условиях. Кислотно-аддитивные соли можно также получить реакцией обмена взаимодействием одной кислотно-аддитивной соли с кислотой, которая сильнее, чем образующая исходную соль.

Все публикации и патентные заявки, указанные в этом описании, включены в него в качестве ссылки в такой же степени, как если бы каждая отдельная публикация или патентная заявка была конкретно и отдельно включена в качестве ссылки.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет способ получения по существу стереоизомерно чистого соединения формулы (75):

где R₁ и R₂, взятые вместе с атомом азота, с которым они непосредственно соединены в формуле (75), образуют кольцо, обозначенное формулой (II):

включающий стадии, исходя из моногалогенбензола (49), где Х может представлять собой F, Cl, Br или I, и последующую последовательность реакций, как показано на фиг.45, в подходящих условиях, причем

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет способ получения по существу стереоизомерно чистого соединения формулы (79), включающий стадии в подходящих условиях, как показано на фиг.46, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше. Как показано на фиг.46, получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (79) можно проводить, начиная с биотрансформации хлорбензола (58) в соединение (59) микроорганизмом, таким как Pseudomonas putida 39/D. Экспериментальные условия биотрансформации хорошо установлены (Organic Synthesis, Vol. 76, 77 and T. Hudlicky et al., Aldrichimica Acta, 1999, 32, 35; и приведенные в них ссылки). На отдельной стадии соединение (59) избирательно восстанавливается в подходящих условиях в соединение (60) (например, H₂-Rh/Al₂O₃; Boyd et al. JCS Chem. Commun. 1996, 45-46; Ham and Coker, J. Org. Chem. 1964, 29, 194-198; и приведенные в них ссылки). На другой отдельной стадии соединение (60) превращается в соединение (76) взаимодействием с соединением (63) в соответствующих условиях. Трихлорацетимидат (63) легко получить из соответствующего спирта, 3,4-диметоксифенэтилового спирта, который имеется в продаже (например, Aldrich), обработкой трихлорацетонитрилом. Алкилирование соединения (60) трихлорацетимидатом (63) можно проводить в присутствии кислоты Bronsted или кислоты Lewis, такой как HBF₄ . Температуру реакции можно при потребности регулировать для максимизации выходов целевого продукта. На отдельной стадии соединение (76) превращается в соединение (77) восстановлением, таким как гидрирование и гидрогенолиз в присутствии катализатора в соответствующих условиях. Палладий на активированном угле представляет собой один пример катализаторов. Восстановление соединения (76) можно проводить в основных условиях, например, в присутствии основания, такого как этоксид натрия, бикарбонат натрия, ацетат натрия или карбонат кальция. Основание можно добавлять одной порцией или дробно в течение хода реакции. На другой отдельной стадии гидроксигруппа соединения (77) превращается в подходящих условиях в активированную форму, такую как тозилат (TsO-) формулы (78) (например, TsCl в присутствии пиридина). На отдельной стадии группа тозилата формулы (78) замещается аминосоединением, таким как 3R-пирролидинол (65) с инверсией конфигурации. 3R-пирролидинол (65) имеется в продаже (например, Aldrich) или его можно получить в соответствии с опубликованной процедурой (например, Chem.Ber./Recueil 1997, 130, 385-397). Реакцию можно проводить с растворителем или без него и в соответствующем температурном диапазоне, который обеспечивает возможность образования продукта (79) с подходящей скоростью. Избыток аминосоединения (65) можно использовать для максимального превращения соединения (78) в продукт (79). Реакцию можно выполнять в присутствии основания, которое может содействовать образованию продукта. В целом, основание является ненуклеофильным при химических взаимодействиях. Когда реакция доходит по существу до завершения, желательный продукт извлекают из реакционной смеси обычными методиками органической химии и соответственно очищают.

Описанная выше последовательность реакции (фиг.46) в целом генерирует соединение формулы (79) в виде свободного основания. Свободное основание может при желании быть превращено в моногидрохлорид известными методами, или альтернативно, в другие кислотно-аддитивные соли взаимодействием с неорганической или органической кислотой в соответствующих условиях. Кислотно-аддитивные соли можно также получить реакцией обмена взаимодействием одной кислотно-аддитивной соли с кислотой, которая сильнее, чем образующая исходную соль.

В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (79) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.47, включающим стадии начала с хлорбензола (58), и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части (т.е. из соединения (58) в соединение (78)), которая описана выше на фиг.46, и ведет к образованию соединения формулы (78). Последнее взаимодействует в подходящих условиях с аминосоединением формулы (65А), где Bn представляет защитную группу бензила гидроксифункции 3S-пирролидинола для образования соединения (80). Соединение (65А) имеется в продаже (например, Aldrich), или его можно получить в соответствии с опубликованной процедурой (например, Chem.Ber./Recueil 1997, 130, 385-397). Реакцию можно проводить с растворителем или без него и в соответствующем температурном диапазоне, который обеспечивает возможность образования продукта (80) с подходящей скоростью. Избыток аминосоединения (65А) можно использовать для максимального превращения соединения (78) в продукт (80). Реакцию можно выполнять в присутствии основания, которое может содействовать образованию продукта. В целом, дополнительное основание является ненуклеофильным при химических взаимодействиях. Защитную группу бензила (Bn) соединения (80) можно удалить стандартной процедурой (например, гидрированием в присутствии катализатора в соответствующих условиях). Палладий на активированном угле представляет собой один пример катализаторов. Другие подходящие условия представляют собой, как описано в публикации Greene, "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York NY (1991). Продукт представляет собой по существу стереоизомерно чистое соединение простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (79) и в целом образуется в виде свободного основания. Свободное основание может при желании быть превращено в моногидрохлорид известными методами, или альтернативно, при желании, в другие кислотно-аддитивные соли взаимодействием с неорганической или органической кислотами в соответствующих условиях. Кислотно-аддитивные соли можно также получить реакцией обмена взаимодействием одной кислотно-аддитивной соли с кислотой, которая сильнее, чем образующая исходную соль.

В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (81) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.48, включающим стадии начала с хлорбензола (58), и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана выше на фиг.46, и ведет к образованию соединения формулы (78). Последнее взаимодействует с аминосоединением формулы (68). Соединение (68), 3S-пирролидинол, имеется в продаже (например, Aldrich), или его можно получить в соответствии с опубликованной процедурой (например, Chem.Ber./Recueil 1997, 130, 385-397). Реакцию можно проводить с растворителем или без него и в соответствующем температурном диапазоне, который обеспечивает возможность образования продукта (81) с подходящей скоростью. Избыток аминосоединения (68) можно использовать для максимального превращения соединения (78) в продукт (81). Реакцию можно выполнять в присутствии основания, которое может содействовать образованию продукта. В целом, дополнительное основание является ненуклеофильным при химических взаимодействиях. Продукт представляет собой по существу стереоизомерно чистое соединение простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (81) и образуется в виде свободного основания. Свободное основание может при желании быть превращено в моногидрохлорид известными методами, или альтернативно, при желании, в другие кислотно-аддитивные соли взаимодействием с неорганической или органической кислотой в соответствующих условиях. Кислотно-аддитивные соли можно также получить реакцией обмена взаимодействием одной кислотно-аддитивной соли с кислотой, которая сильнее, чем образующая исходную соль.

В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (81) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.49, включающим стадии начала с хлорбензола (58), и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана выше на фиг.47, и ведет к образованию соединения формулы (78). Последнее взаимодействует с аминосоединением формулы (70), где Bn представляет защитную группу бензила гидроксифункции 3S0-пирролидинола для образования соединения (82). Соединение (70) имеется в продаже (например, Aldrich), или его можно получить в соответствии с опубликованной процедурой (например, Chem.Ber./Recueil 1997, 130, 385-397). Реакцию можно проводить с растворителем или без него и в соответствующем температурном диапазоне, который обеспечивает возможность образования продукта (82) с подходящей скоростью. Избыток аминосоединения (70) можно использовать для максимального превращения соединения (78) в продукт (82). Реакцию можно выполнять в присутствии основания, которое может содействовать образованию продукта. В целом, дополнительное основание является ненуклеофильным при химических взаимодействиях. Защитную группу бензила (Bn) соединения (82) можно удалить стандартной процедурой (например, гидрированием в присутствии катализатора в соответствующих условиях. Палладий на активированном угле представляет собой один пример катализаторов. Другие подходящие условия представляют собой, как описано в публикации Greene, "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York NY (1991)). Продукт представляет собой по существу стереоизомерно чистое соединение простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (81) и в целом образуется в виде свободного основания. Свободное основание может при желании быть превращено в моногидрохлорид известными методами, или альтернативно, при желании, в другие кислотно-аддитивные соли взаимодействием с неорганической или органической кислотами в соответствующих условиях. Кислотно-аддитивные соли можно также получить реакцией обмена взаимодействием одной кислотно-аддитивной соли с кислотой, которая сильнее, чем образующая исходную соль.

В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (75) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.50, включающим стадии начала соединением формулы (50), и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.45, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.

В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (75) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.55, включающим стадии начала соединением формулы (51), и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.45, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.

В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (75) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.60, включающим стадии начала соединением формулы (72), и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.45, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.

В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (75) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.65, включающим стадии начала соединением формулы (73), и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.45, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.

В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (75) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.70, включающим стадии начала соединением формулы (74), и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.45, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.

В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения формулы (74) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.77, включающим стадии начала соединением формулы (49), и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.45, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.

В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения формулы (78) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.78, включающим стадии начала соединением формулы (58), и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.46, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.

В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (80) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.79, включающим стадии начала соединением формулы (58), и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.47, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.

В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (82) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.80, включающим стадии начала соединением формулы (58), и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.49, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.

В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения формулы (73) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.81, включающим стадии начала соединением формулы (49), и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.45, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.

В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения формулы (77) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.82, включающим стадии начала соединением формулы (58), и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.46, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.

В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения формулы (72) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.83, включающим стадии начала соединением формулы (49), и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.45, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.

В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения формулы (76) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.84, включающим стадии начала соединением формулы (58), и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.46, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (72), или его сольват, или фармацевтически приемлемую соль, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (73), или его сольват, или фармацевтически приемлемую соль, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (74), или его сольват, или фармацевтически приемлемую соль, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше, при условии, что когда R₃ , R₄ и R₅ представляют собой водород, то J не представляет собой метансульфонильную группу.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (76), или его сольват, или фармацевтически приемлемую соль, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (77), или его сольват, или фармацевтически приемлемую соль, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (78), или его сольват, или фармацевтически приемлемую соль, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (80), или его сольват, или фармацевтически приемлемую соль, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.

Настоящее изобретение предоставляет процессы синтеза, посредством которых соединения формулы (57) с транс-(1R,2R)- конфигурацией для эфирных и аминофункциональных групп можно получить в стереоизомерно чистой форме. Соединение формулы (66) представляет собой пример, представленный формулой (57). Настоящее изобретение также предоставляет способы синтеза, посредством которых можно получить соединения формулы (75) с транс-(1S,2S)-конфигурацией для эфирных и аминофункциональных групп в стереоизомерно чистой форме. Соединение формулы (79) представляет собой пример, представленный формулой (75). Настоящее изобретение, кроме того, предоставляет способы синтеза, посредством которых можно синтезировать соединения формул (85), (86), (55) и (74) по существу в стереоизомерно чистой форме. Соединения формул (62) и (90) представляют собой примеры соединений формулы (85). Соединения формул (87) и (89) представляют собой примеры соединений формулы (86). Соединение (64) представляет собой пример соединения формулы (55). Соединение (78) представляет собой пример соединения формулы (74). Соединения простого аминоциклогексилового эфира настоящего изобретения можно использовать для медицинских видов применения, включая, например, сердечную аритмию, такую как предсердная аритмия или желудочковая аритмия.

Как показано на фиг.85, получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (57) можно проводить следующим способом, начиная с рацемической смеси мезо-цис-1,2-циклогександиола (83). Соединение (83) имеется в продаже (например, Sigma-Aldrich, St.Louis, Missouri), или его можно легко синтезировать опубликованными способами (например, J.E.Taylor et al., Org. Process Res. & Dev., 1998, 2, 147; Organic Synthesis, CV6, 342).

На первой стадии одна из гидроксигрупп соединения (83) превращается в подходящих условиях в активированную форму, как представлено рацемической смесью, состоящей из соединений формул (53) и (84). Используемый в настоящем описании термин "активированная форма" означает, что гидроксигруппа превращается в надлежащую уходящую группу (-O-J), которая после взаимодействия с соответствующим нуклеофилом приведет к получению продукта замещения с инверсией стереохимической конфигурации. Уходящая группа может представлять собой любую подходящую уходящую группу после реакции с нуклеофильным реагентом с инверсией стереохимической конфигурации, известную в данной области, включая, но не ограничиваясь, соединения, раскрытые в публикации M.B.Smith and J. March in "March's Advanced Organic Chemistry", Fifth edition, Chapter 10, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY. (2001). Конкретные примеры таких уходящих групп включают группу мезилата (MsO-), группу тозилата (TsO-), группу 2-бромфенилсульфоната, группу 4-бромфенилсульфоната или группу нозилата (NsO-). Гидроксигруппа может быть также превращена в другую подходящую уходящую группу в соответствии с процедурами, хорошо известными в данной области, используя любое подходящее активирующее вещество, включая, но не ограничиваясь, вещества, раскрытые в публикации M.B.Smith and J. March in "March's Advanced Organic Chemistry", Fifth edition, Chapter 10, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY. (2001). В типичной реакции для образования тозилата соединение (83) обрабатывается регулируемым количеством гидроксиактивирующего реагента, такого как хлорид тозила (TsCl) в присутствии основания, такого как пиридин или триэтиламин. Реакцию можно контролировать и в целом удовлетворительно проводить примерно при 0°С, но условия можно при потребности регулировать для максимизации выходов целевого продукта. Можно преимущественно использовать добавление других реагентов для содействия образованию монотозилатов (например, M.J. Martinelli, et al. "Selective monosulfonylation of internal 1,2-diols catalyzed by di-n-butylin oxide" Tetrahedron Letters, 2000, 41, 3773). Рацемическая смесь включает соединения формул (53) и (84), затем подвергается процессу разделения, посредством чего 2 оптически активных изомера разделяются на продукты, которые представлены по существу в стереоизомерно чистой форме, такой как (85) и (86), где G и G₁ независимо выбраны из водорода, С₁-С₈ацила или любых других подходящих функциональных групп, которые вводятся как часть процесса разделения, необходимого для отделения двух изомеров. В некоторых ситуациях может быть адекватно, чтобы процесс разделения давал соединения (85) и (86) с достаточным обогащением их оптической чистоты для применения на последующих стадиях способа синтеза. Способы разделения рацемических смесей хорошо известны в данной области (например, E.L.Eliel and S.H. Wilen, in Stereochemistry of Organic Compounds; John Wiley & Sons: New York, 1994; Chapter 7, и приведенные в ней ссылки). Подходящие способы, такие как ферментное разделение (например, опосредованное липазой) и хроматографическое разделение (например, ВЭЖХ методом хиральной стационарной фазы и/или имитированного движущегося слоя), представляют собой некоторые из примеров, которые можно применять.

Для соединения формулы (85), когда G представляет собой водород, (85) представляет собой такое же соединение, как соединение (53), и на отдельной стадии реакции алкилирование свободной гидроксигруппы в соединении (85) для образования (55) проводится в соответствующих условиях с соединением (54), где -O-Q представляет надлежащую уходящую группу после взаимодействия с гидроксифункцией с удерживанием стереохимической конфигурации гидроксифункции при образовании соединения простого эфира. Уходящая группа может представлять собой любую подходящую уходящую группу, известную в данной области, включая, но не ограничиваясь, соединения, раскрытые в публикации Greene, "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York NY (1991). Конкретные примеры групп -O-Q включают трихлорацетимидат. Для некоторых соединений (54) может быть необходимым ввести соответствующие защитные группы перед выполнением этой стадии. Подходящие защитные группы изложены, например, в публикации Greene, "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York NY (1991). Для соединения формулы (85), когда G не представляет собой водород, подходящие способы используются для превращения (85) в соединение (53). Например, когда G представляет собой С₂ ацильную функцию, метанолиз, катализируемый слабым основанием (G. Zemplen et al., Ber., 1936, 69, 1827), можно использовать для трансформации (85) в (53). Последнее может затем подвергаться такой же реакции с (54) для получения (55), как описано выше.

На отдельной стадии полученное соединение (55) обрабатывается в подходящих условиях аминосоединением формулы (56) для образования соединения (57) в качестве продукта. Реакцию можно проводить с растворителем или без него и при соответствующем диапазоне температуры, который обеспечивает возможность образования продукта (57) с подходящей скоростью. Избыток аминосоединения (56) можно использовать для максимального превращения соединения (55) в продукт (57). Реакцию можно выполнять в присутствии основания, которое может содействовать образованию продукта. В целом, основание является ненуклеофильным при химических взаимодействиях. Когда реакция доходит по существу до завершения, продукт извлекают из реакционной смеси обычными методиками органической химии и соответственно очищают. Защитные группы могут удаляться на соответствующей стадии последовательности взаимодействия. Подходящие способы изложены, например, в документе Greene, "Protective Groups in Organic Chemistry"' John Wiley & Sons, New York NY (1991).

Описанная выше последовательность реакции (фиг.85) генерирует соединение формулы (57) в виде свободного основания. Свободное основание может при желании быть превращено в моногидрохлорид известными методами, или альтернативно, при желании, в другие кислотно-аддитивные соли взаимодействием с неорганической или органической кислотой в соответствующих условиях. Кислотно-аддитивные соли можно также получить реакцией обмена взаимодействием одной кислотно-аддитивной соли с кислотой, которая сильнее, чем образующая исходную соль.

включающий стадии начала моногалогенбензолом (49), где Х может представлять собой F, Cl, Br или I, и выполняющий последовательность взаимодействия, как показано на фиг.45, в подходящих условиях, причем

-O-J представляет надлежащую уходящую группу после реакции с нуклеофильным реагентом с инверсией стереохимической конфигурации, как показано на фиг.45 и во всех формулах и символах, как описано выше, включающий стадии начала соединением формулы (83) и выполнения последовательности взаимодействия, как описано на фиг.85, в подходящих условиях, где

G и G₁ независимо выбраны из водорода, С₁ -С₈ацила или любых других подходящих функциональных групп, которые вводятся как часть процесса разделения, необходимого для отделения двух изомеров;

-O-Q представляет надлежащую уходящую группу после реакции с гидроксифункцией с сохранением стереохимической конфигурации гидроксифункции при образовании соединения простого эфира, включая, но не ограничиваясь, соединения, раскрытые в публикации "Protective Groups in Organic Chemistry"' John Wiley & Sons, New York NY (1991); и

-O-J представляет надлежащую уходящую группу после реакции с нуклеофильным реагентом с инверсией стереохимической конфигурации, включая, но не ограничиваясь, группы, раскрытые в публикации "Protective Groups in Organic Chemistry"' John Wiley & Sons, New York NY (1991), как показано на фиг.85, и все формулы и символы представляют собой, как описано выше.

На отдельной стадии группа тозилата формулы (64) замещается аминосоединением, таким как 3R-пирролидинол (65) с инверсией конфигурации. 3R-пирролидинол (65) имеется в продаже (например, Sigma-Aldrich, St. Louis, Missour), или его можно получить в соответствии с опубликованной процедурой (например, Chem.Ber./Recueil 1997, 130, 385-397). Реакцию можно проводить с растворителем или без него и в соответствующем температурном диапазоне, который обеспечивает возможность образования продукта (66) с подходящей скоростью. Избыток аминосоединения (65) можно использовать для максимального превращения соединения (64) в продукт (66). Реакцию можно выполнять в присутствии основания, которое может содействовать образованию продукта. В целом, дополнительное основание является ненуклеофильным при химических взаимодействиях. Когда реакция доходит по существу до завершения, желательный продукт извлекают из реакционной смеси обычными методиками органической химии и соответственно очищают. Были достигнуты исходные не оптимизированные выходы 40%, и проводится дальнейшая оптимизация.

В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (66) можно проводить способом, как показано на фиг.87, включающим стадии в подходящих условиях, как показано на фиг.87, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше. Как показано на фиг.87, получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (66) можно проводить, начиная монотозилированием цис-1,2-циклогександиола (83) с TsCl в присутствии Bu₂SnO и триэтиламина в подходящих условиях (M.J. Martinelli, et al. "Selective monosulfonylation of internal 1,2-diols catalyzed by di-n-butylin oxide" Tetrahedron Letters, 2000, 41, 3773). Полученная рацемическая смесь гидрокситозилатов включает соединения (62) и (87) и подвергается опосредованному липазой способу разделения в подходящих условиях, таких как обработка рацематов (62) и (87) винилацетатом (88) в присутствии липазы, полученной из видов Pseudomonas (N. Boaz et al., Tetra. Asymmetry, 1994, 5, 153) для предоставления соединений (90) и (87).

На отдельной стадии по существу стереоизомерно чистое соединение формулы (90), полученное в результате процесса разделения, подвергается метанолизу, катализируемому слабым основанием (G. Zemplen et al., Ber., 1936, 69, 1827), для образования соединения (62). Последнее алкилируется в соответствующих условиях обработкой трихлорацетимидатом (63) для образования соединения (64). Трихлорацетимидат (63) легко получить из соответствующего спирта, 3,4-диметоксифенэтилового спирта, который имеется в продаже (например, Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri), обработкой трихлорацетонитрилом. Алкилирование соединения (88) трихлорацетимидатом (63) можно проводить в присутствии кислоты Lewis, такой как HBF₄.

На отдельной стадии по существу стереоизомерно чистое соединение формулы (62), полученное в результате процесса разделения, алкилируется в соответствующих условиях обработкой трихлорацетимидатом (63) для образования соединения (64). Трихлорацетимидат (63) легко получить из соответствующего спирта, 3,4-диметоксифенэтилового спирта, который имеется в продаже (например, Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri), обработкой трихлорацетонитрилом. Алкилирование соединения (62) трихлорацетимидатом (63) можно проводить в присутствии кислоты Lewis, такой как HBF₄.

На другой отдельной стадии группа тозилата формулы (64) замещается аминосоединением, таким как 3R-пирролидинол (65) с инверсией конфигурации. 3R-пирролидинол (65) имеется в продаже (например, Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri), или его можно получить в соответствии с опубликованной процедурой (например, Chem.Ber./Recueil 1997, 130, 385-397). Реакцию можно проводить с растворителем или без него и в соответствующем температурном диапазоне, который обеспечивает возможность образования продукта (66) с подходящей скоростью. Избыток аминосоединения (65) можно использовать для максимального превращения соединения (64) в продукт (66). Реакцию можно выполнять в присутствии основания, которое может содействовать образованию продукта. В целом, дополнительное основание является ненуклеофильным при химических взаимодействиях. Когда реакция доходит по существу до завершения, желательный продукт извлекают из реакционной смеси обычными методиками органической химии и соответственно очищают.

Описанные выше последовательности реакции (фиг.86, фиг.87 и фиг.88) в целом генерируют соединение формулы (66) в виде свободного основания. Свободное основание может при желании быть превращено в моногидрохлорид известными методами, или альтернативно, в другие кислотно-аддитивные соли взаимодействием с неорганической или органической кислотой в соответствующих условиях. Кислотно-аддитивные соли можно также получить реакцией обмена взаимодействием одной кислотно-аддитивной соли с кислотой, которая сильнее, чем образующая исходную соль.

В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (57) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.89, включающим стадии, исходя из соединения формул (53) и (84), и следующей последовательностью реакции, аналогичной применимой части, которая описана на фиг.85, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.

В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (57) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.93, включающим стадии начала соединением формулы (85), где G не является водородом, и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.85, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.

В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения формулы (55) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.95, включающим стадии начала соединением формулы (83), и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.85, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.

В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения формулы (55) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.96, включающим стадии начала соединением формулы (83), и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.85, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.

В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения формулы (64) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.97, включающим стадии начала соединением формулы (83), и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.86, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.

В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения формулы (64) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.98, включающим стадии начала соединением формулы (83), и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.87, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.

В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения формулы (64) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.99, включающим стадии начала соединением формулы (83), и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.88, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.

В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистых соединений формул (85) и (86) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.100, включающим стадии начала соединением формулы (83), и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.85, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.

В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистых соединений формул (62) и (89) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.101, включающим стадии начала соединением формулы (83), и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.86, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.

В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистых соединений формул (90) и (87) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.102, включающим стадии начала соединением формулы (83), и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.87, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.

В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистых соединений формул (62) и (87) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.103, включающим стадии начала соединением формулы (83), и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.88, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение, кроме того, предоставляет способ синтеза, посредством которого соединения формулы (75) с транс-(1S,2S)-конфигурацией для эфирных и аминофункциональных групп можно получить по существу в стереоизомерно чистой форме. Как показано на фиг.104, получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (75) можно проводить следующим способом, начиная с рацемической смеси мезо-цис-1,2-циклогександиола (83). Соединение (83) имеется в продаже (например, Sigma-Aldrich, St.Louis, Missouri), или его можно легко синтезировать опубликованными способами (например, J.E. Taylor et al., Org. Process Res. & Dev., 1998, 2, 147; Organic Synthesis, CV6, 342).

На первой стадии одна из гидроксигрупп соединения (83) превращается в подходящих условиях в активированную форму, как представлено рацемической смесью, состоящей из соединений формул (53) и (84). Используемый в настоящем описании термин "активированная форма" означает, что гидроксигруппа превращается в надлежащую уходящую группу (-O-J), которая после взаимодействия с соответствующим нуклеофилом приведет к получению продукта замещения с инверсией стереохимической конфигурации. Уходящая группа может представлять собой любую подходящую уходящую группу после реакции с нуклеофильным реагентом с инверсией стереохимической конфигурации, известную в данной области, включая, но не ограничиваясь, соединения, раскрытые в публикации M.B. Smith and J. March in "March's Advanced Organic Chemistry", Fifth edition, Chapter 10, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY. (2001). Конкретные примеры таких уходящих групп включают группу мезилата (MsO-), группу тозилата (TsO-), группу 2-бромфенилсульфоната, группу 4-бромфенилсульфоната или группу нозилата (NsO-). Гидроксигруппа может быть также превращена в другую подходящую уходящую группу в соответствии с процедурами, хорошо известными в данной области, используя любое подходящее активирующее вещество, включая, но не ограничиваясь, вещества, раскрытые в публикации M.B. Smith and J. March in "March's Advanced Organic Chemistry", Fifth edition, Chapter 10, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY. (2001). В типичной реакции для образования тозилата соединение (83) обрабатывается регулируемым количеством гидроксиактивирующего реагента, такого как хлорид тозила (TsCl), в присутствии основания, такого как пиридин или триэтиламин. Реакцию можно контролировать и в целом удовлетворительно проводить примерно при 0°С, но условия можно при потребности регулировать для максимизации выходов целевого продукта. Можно преимущественно использовать добавление других реагентов для содействия образованию монотозилатов (например, M.J. Martinelli, et al. "Selective monosulfonylation of internal 1,2-diols catalyzed by di-n-butylin oxide" Tetrahedron Letters, 2000, 41, 3773). Рацемическая смесь, включающая соединения формул (53) и (84), затем подвергается процессу разделения, посредством чего 2 оптически активных изомера разделяются на продукты, которые представлены в стереоизомерно по существу чистой форме, такой как (85) и (86), где G и G₁ независимо выбраны из водорода, С₁-С₈ацила или любых других подходящих функциональных групп, которые вводятся как часть процесса разделения, необходимого для отделения двух изомеров. В некоторых ситуациях может быть адекватно, чтобы процесс разделения давал соединения (85) и (86) с достаточным обогащением их оптической чистоты для применения на последующих стадиях способа синтеза. Способы разделения рацемических смесей хорошо известны в данной области (например, E.L. Eliel and S.H. Wilen, in Stereochemistry of Organic Compounds; John Wiley & Sons: New York, 1994; Chapter 7, и приведенные в ней ссылки). Подходящие способы, такие как ферментное разделение (например, опосредованное липазой) и хроматографическое разделение (например, ВЭЖХ технологией хиральной стационарной фазы и/или имитированного движущегося слоя), представляют собой некоторые из способов, которые можно применять.

Для соединения формулы (86), когда G₁ представляет собой водород, (86) представляет собой такое же соединение, как соединение (84), и на отдельной стадии реакции алкилирование свободной гидроксигруппы в соединении (86) для образования (74) проводится в соответствующих условиях с соединением (54), где -O-Q представляет надлежащую уходящую группу после взаимодействия с гидроксифункцией с удерживанием стереохимической конфигурации гидроксифункции при образовании соединения простого эфира. Уходящая группа может представлять собой любую подходящую уходящую группу, известную в данной области, включая, но не ограничиваясь, соединения, раскрытые в публикации Greene, "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York NY (1991). Трихлорацетимидат представляет собой один пример функции -O-Q. Для некоторых соединений (54) может быть необходимым ввести соответствующие защитные группы перед выполнением этой стадии. Подходящие защитные группы изложены, например, в публикации Greene, "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York NY (1991). Для соединения формулы (86), когда G₁ не представляет собой водород, подходящие способы используются для превращения (86) в соединение (84). Например, когда G₁ представляет собой С₂ ацильную функцию, метанолиз, катализируемый слабым основанием (G. Zemplen et al., Ber., 1936, 69, 1827), можно использовать для трансформации (86) в (84). Последнее может затем подвергаться такой же реакции с (54) для получения (74), как описано выше.

На отдельной стадии полученное соединение (74) обрабатывается в подходящих условиях аминосоединением формулы (56) для образования соединения (75) в качестве продукта. Реакцию можно проводить с растворителем или без него и при соответствующем диапазоне температуры, который обеспечивает возможность образования продукта (75) с подходящей скоростью. Избыток аминосоединения (56) можно использовать для максимального превращения соединения (74) в продукт (75). Реакцию можно выполнять в присутствии основания, которое может содействовать образованию продукта. В целом, основание является ненуклеофильным при химических взаимодействиях. Когда реакция доходит по существу до завершения, продукт извлекают из реакционной смеси обычными методиками органической химии и соответственно очищают. Защитные группы могут удаляться на соответствующей стадии последовательности взаимодействия. Подходящие способы изложены, например, в документе Greene, "Protective Groups in Organic Chemistry"' John Wiley & Sons, New York NY (1991).

Описанная выше последовательность реакции (фиг.104) генерирует соединение формулы (75) в виде свободного основания. Свободное основание может при желании быть превращено в моногидрохлорид известными методами, или альтернативно, при желании, в другие кислотно-аддитивные соли взаимодействием с неорганической или органической кислотой в соответствующих условиях. Кислотно-аддитивные соли можно также получить реакцией обмена взаимодействием одной кислотно-аддитивной соли с кислотой, которая сильнее, чем образующая исходную соль.

включающий стадии начала соединением формулы (83) и соблюдающий последовательность взаимодействия, как показано на фиг.104, в подходящих условиях, причем

-O-Q представляет надлежащую уходящую группу после реакции с гидроксифункцией с сохранением стереохимической конфигурации гидроксифункции при образовании соединения простого эфира, включая, но не ограничиваясь, группы, раскрытые в публикации "Protective Groups in Organic Chemistry"' John Wiley & Sons, New York NY (1991); и

На другой отдельной стадии группа тозилата формулы (78) замещается аминосоединением, таким как 3R-пирролидинол (65) с инверсией конфигурации. 3R-пирролидинол (65) имеется в продаже (например, Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri), или его можно получить в соответствии с опубликованной процедурой (например, Chem.Ber./Recueil 1997, 130, 385-397). Реакцию можно проводить с растворителем или без него и в соответствующем температурном диапазоне, который обеспечивает возможность образования продукта (79) с подходящей скоростью. Избыток аминосоединения (65) можно использовать для максимального превращения соединения (78) в продукт (79). Реакцию можно выполнять в присутствии основания, которое может содействовать образованию продукта. В целом, дополнительное основание является ненуклеофильным при химических взаимодействиях. Когда реакция доходит по существу до завершения, желательный продукт извлекают из реакционной смеси обычными методиками органической химии и соответственно очищают.

В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (79) можно проводить способом, как показано на фиг.106, включающим стадии в подходящих условиях, как показано на фиг.106, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше. Как показано на фиг.106, получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (79) можно проводить, начиная монотозилированием цис-1,2-циклогександиола (83) с TsCl в присутствии Bu₂SnO и триэтиламина в подходящих условиях (M.J. Martinelli, et al. "Selective monosulfonylation of internal 1,2-diols catalyzed by di-n-butylin oxide" Tetrahedron Letters, 2000, 41, 3773). Полученная рацемическая смесь гидрокситозилатов включает соединения (62) и (87) и подвергается опосредованному липазой способу разделения в подходящих условиях, таких как обработка рацематов (62) и (87) винилацетатом (88) в присутствии липазы, полученной из видов Pseudomonas (N. Boaz et al., Tetra. Asymmetry, 1994, 5, 153) для предоставления соединений (89) и (62).

На отдельной стадии по существу стереоизомерно чистое соединение формулы (89), полученное в результате процесса разделения, подвергается метанолизу, катализируемому слабым основанием (G. Zemplen et al., Ber., 1936, 69, 1827), для образования соединения (87). Последнее алкилируется в соответствующих условиях обработкой трихлорацетимидатом (63) для образования соединения (78). Трихлорацетимидат (63) легко получить из соответствующего спирта, 3,4-диметоксифенэтилового спирта, который имеется в продаже (например, Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri), обработкой трихлорацетонитрилом. Алкилирование соединения (87) трихлорацетимидатом (63) можно проводить в присутствии кислоты Lewis, такой как HBF₄.

На отдельной стадии группа тозилата формулы (78) замещается аминосоединением, таким как 3R-пирролидинол (65) с инверсией конфигурации. 3R-пирролидинол (65) имеется в продаже (например, Sigma-Aldrich, St. Louis, Missour) или его можно получить в соответствии с опубликованной процедурой (например, Chem.Ber./Recueil 1997, 130, 385-397). Реакцию можно проводить с растворителем или без него и в соответствующем температурном диапазоне, который обеспечивает возможность образования продукта (79) с подходящей скоростью. Избыток аминосоединения (65) можно использовать для максимального превращения соединения (78) в продукт (79). Реакцию можно выполнять в присутствии основания, которое может содействовать образованию продукта. В целом, дополнительное основание является ненуклеофильным при химических взаимодействиях. Когда реакция доходит по существу до завершения, желательный продукт извлекают из реакционной смеси обычными методиками органической химии и соответственно очищают.

На отдельной стадии по существу стереоизомерно чистое соединение формулы (87), полученное в результате процесса разделения, алкилируется в соответствующих условиях обработкой трихлорацетимидатом (63) для образования соединения (64). Трихлорацетимидат (63) легко получить из соответствующего спирта, 3,4-диметоксифенэтилового спирта, который имеется в продаже (например, Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri), обработкой трихлорацетонитрилом. Алкилирование соединения (87) трихлорацетимидатом (63) можно проводить в присутствии кислоты Lewis, такой как HBF₄.

На другой отдельной стадии группа тозилата формулы (78) замещается аминосоединением, таким как 3R-пирролидинол (65) с инверсией конфигурации. 3R-пирролидинол (65) имеется в продаже (например, Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri) или его можно получить в соответствии с опубликованной процедурой (например, Chem.Ber./Recueil 1997, 130, 385-397). Реакцию можно проводить с растворителем или без него и в соответствующем температурном диапазоне, который обеспечивает возможность образования продукта (79) с подходящей скоростью. Избыток аминосоединения (65) можно использовать для максимального превращения соединения (78) в продукт (79). Реакцию можно выполнять в присутствии основания, которое может содействовать образованию продукта. В целом, дополнительное основание является ненуклеофильным при химических взаимодействиях. Когда реакция доходит по существу до завершения, целевой продукт извлекают из реакционной смеси обычными методиками органической химии и соответственно очищают.

Описанные выше последовательности реакции (фиг.105, фиг.106 и фиг.107) в целом генерируют соединение формулы (79) в виде свободного основания. Свободное основание может при желании быть превращено в моногидрохлорид известными методами, или альтернативно, в другие кислотно-аддитивные соли взаимодействием с неорганической или органической кислотой в соответствующих условиях. Кислотно-аддитивные соли можно также получить реакцией обмена взаимодействием одной кислотно-аддитивной соли с кислотой, которая сильнее, чем образующая исходную соль.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (75) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.108, включающим стадии начала соединением формул (53) и (84), и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.104, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.

В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (75) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.112, включающим стадии начала соединением формулы (86), где G₁ представляет водород, и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.104, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.

В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (75) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.113, включающим стадии начала соединением формулы (86), где G₁ не является водородом, и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.104, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.

В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения формулы (74) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.116, включающим стадии начала соединением формулы (83), и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.104, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.

В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения формулы (74) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.117, включающим стадии начала соединением формулы (83), и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.104, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.

В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения формулы (78) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.118, включающим стадии начала соединением формулы (83), и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.105, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.

В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения формулы (78) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.119, включающим стадии начала соединением формулы (83), и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.106, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.

В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения формулы (78) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.120, включающим стадии начала соединением формулы (83), и соблюдая последовательность реакции, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.107, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (85), или его сольват, или фармацевтически приемлемую соль, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (86), или его сольват, или фармацевтически приемлемую соль, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (54), или его сольват, или фармацевтически приемлемую соль, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше, при условии, что все R₃ , R₄ и R₅ не могут представлять собой водород.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (55), или его сольват, или фармацевтически приемлемую соль, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше, при условии, что когда R₃, R₄ и R₅ представляют собой водород, то J не представляет собой метансульфонильную группу.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (87), или его сольват, или фармацевтически приемлемую соль, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (89), или его сольват, или фармацевтически приемлемую соль, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (90), или его сольват, или фармацевтически приемлемую соль, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (74), или его сольват, или фармацевтически приемлемую соль, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше, при условии, что когда R₃, R₄ и R₅ представляют собой водород, то J не представляет собой метансульфонильную группу.

включающий стадии начала моногалогенбензолом (49), где Х может представлять собой F, Cl, Br или I, и выполняющий последовательность взаимодействия, как показано на фиг.121, в подходящих условиях, причем

Pro представляет соответствующую защитную группу гидроксифункции с сохранением стереохимии;

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет способ получения по существу стереоизомерно чистого соединения формулы (66), включающий стадии в подходящих условиях, как показано на фиг.122, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше. Как показано на фиг.122, получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (66) можно проводить, начиная биотрансформацией хлорбензола (58) в соединение (59) микроорганизмом, таким как Pseudomonas putida 39/D. Экспериментальные условия биотрансформации хорошо установлены (Organic Synthesis, Vol. 76, 77 и T. Hudlicky et al., Aldrichimica Acta, 1999, 32, 35; и приведенные в них ссылки). На другой отдельной стадии менее блокированная гидроксифункция в соединении (59) избирательно моносилируется как соединение (59) с силилирующим реагентом, таким как хлорид трет-бутилдифенилсилила (TBDPSCl) в подходящих условиях (например, имидазол в CH₂Cl₂) (Hudlicky et al., Aldrichimica Acta, 1999, 32, 35; S.M.Brown and T.Hudlisky, In Organic Synthesis: Theory and Applications; T.Hudlicky, Ed.; JAI Press: Greenwich, CT, 1993; Vol.2, p 113; и приведенные в них ссылки). На другой отдельной стадии соединение (95) превращается в соединение (96) восстановлением, таким как гидрирование и гидрогенолиз, в присутствии катализатора в соответствующих условиях. Палладий на активированном угле представляет собой один пример катализаторов. Восстановление соединения (95) можно проводить в основных условиях, например, в присутствии основания, такого как этоксид натрия, бикарбонат натрия, ацетат натрия или карбонат кальция. Основание можно добавлять одной порцией или дробно в течение хода реакции. На другой отдельной стадии свободная гидроксигруппа в соединении (96) алкилируется в соответствующих условиях для образования соединения (97). Трихлорацетимидат (63) легко получить из соответствующего спирта, 3,4-диметоксифенэтилового спирта, который имеется в продаже (например, Aldrich), обработкой трихлорацетонитрилом. Алкилирование соединения (96) трихлорацетимидатом (63) можно проводить в присутствии кислоты Lewis, такой как HBF₄. На другой отдельной стадии защитная группа трет-бутилдифенилсилила (TBDPS) в соединении (97) может быть удалена стандартными процедурами (например, фторидом тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (THF) или как описано в публикации Greene, "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York NY (1991)) для получения соединения гидроксиэфира (98). На отдельной стадии гидроксигруппа соединения (98) превращается в соответствующих условиях в активированную форму, такую как тозилат формулы (64). На другой отдельной стадии группа тозилата формулы (64) замещается аминосоединением, таким как 3R-пирролидинол (65) с инверсией конфигурации. 3R-пирролидинол (65) имеется в продаже (например, Aldrich), или его можно получить в соответствии с опубликованной процедурой (например, Chem.Ber./Recueil 1997, 130, 385-397). Реакцию можно проводить с растворителем или без него и в соответствующем температурном диапазоне, который обеспечивает возможность образования продукта (66) с подходящей скоростью. Избыток аминосоединения (65) можно использовать для максимального превращения соединения (64) в продукт (66). Реакцию можно выполнять в присутствии основания, которое может содействовать образованию продукта. В целом, дополнительное основание является ненуклеофильным при химических взаимодействиях. Когда реакция доходит по существу до завершения, целевой продукт извлекают из реакционной смеси обычными методиками органической химии и соответственно очищают.

Описанная выше последовательность реакции (фиг.122) в целом генерирует соединение формулы (66) в виде свободного основания. Свободное основание может при желании быть превращено в моногидрохлорид известными методами, или альтернативно, в другие кислотно-аддитивные соли взаимодействием с неорганической или органической кислотой в соответствующих условиях. Кислотно-аддитивные соли можно также получить реакцией обмена взаимодействием одной кислотно-аддитивной соли с кислотой, которая сильнее, чем образующая исходную соль.

В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (69) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.123, включающим стадии начала с хлорбензола (58), и соблюдая последовательность реакции в подходящих условиях, аналогичную применимой части, которая описана выше на фиг.122, и ведет к образованию соединения формулы (64). Последнее взаимодействует с аминосоединением формулы (68). Соединение (68), 3S-пирролидинол, имеется в продаже (например, Aldrich), или его можно получить в соответствии с опубликованной процедурой (например, Chem.Ber./Recueil 1997, 130, 385-397). Реакцию можно проводить с растворителем или без него и в соответствующем температурном диапазоне, который обеспечивает возможность образования продукта (69) с подходящей скоростью. Избыток аминосоединения (68) можно использовать для максимального превращения соединения (64) в продукт (69). Реакцию можно выполнять в присутствии основания, которое может содействовать образованию продукта. В целом, дополнительное основание является ненуклеофильным при химических взаимодействиях. Продукт представляет собой по существу стереоизомерно чистое соединение простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (69) и образуется в виде свободного основания. Свободное основание может при желании быть превращено в моногидрохлорид известными методами, или альтернативно, при желании, в другие кислотно-аддитивные соли взаимодействием с неорганической или органической кислотами в соответствующих условиях. Кислотно-аддитивные соли можно также получить реакцией обмена взаимодействием одной кислотно-аддитивной соли с кислотой, которая сильнее, чем образующая исходную соль.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (57) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.124, включающим стадии начала соединением формулы (50), и соблюдая последовательность реакции в подходящих условиях, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.121, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (66) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.125, включающим стадии начала соединением формулы (59), и соблюдая последовательность реакции в подходящих условиях, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.122, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше. 3-хлор-(1S,2S)-3,5-циклогексадиен-1,2-диол формулы (59) представляет собой продукт, имеющийся в продаже (например, Aldrich) или синтезированный в соответствии с опубликованной процедурой (например, Organic Synthesis, Vol. 76, 77 and Т. Hudlicky et al., Aldrichimica Acta, 1999, 32, 35; и приведенные в ней ссылки).

В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (69) можно проводить способом, показанным на фиг.126, включающим стадии начала соединением формулы (59), и соблюдая последовательность реакции в подходящих условиях, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.123, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.

В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (57) можно проводить способом, как показано на фиг.127, включающим стадии начала соединением формулы (91), и соблюдая последовательность реакции в подходящих условиях, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.121, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.

В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (66) можно проводить способом, показанным на фиг.128, включающим стадии начала соединением формулы (95), и соблюдая последовательность реакции в подходящих условиях, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.122, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.

В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (57) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.130, включающим стадии начала соединением формулы (92), и соблюдая последовательность реакции в подходящих условиях, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.121, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.

В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (57) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.133, включающим стадии начала соединением формулы (93), и соблюдая последовательность реакции в подходящих условиях, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.121, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.

В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (57) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.136, включающим стадии начала соединением формулы (94), и соблюдая последовательность реакции в подходящих условиях, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.121, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.

В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения формулы (55) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.139, включающим стадии начала соединением формулы (49), и соблюдая последовательность реакции в подходящих условиях, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.121, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.

В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения формулы (64) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.140, включающим стадии начала соединением формулы (58), и соблюдая последовательность реакции в подходящих условиях, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.122, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.

В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения формулы (94) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.141, включающим стадии начала соединением формулы (49), и соблюдая последовательность реакции в подходящих условиях, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.121, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.

В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения формулы (98) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.142, включающим стадии начала соединением формулы (58), и соблюдая последовательность реакции в подходящих условиях, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.122, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.

В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения формулы (93) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.143, включающим стадии начала соединением формулы (49), и соблюдая последовательность реакции в подходящих условиях, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.121, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.

В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения формулы (97) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.144, включающим стадии начала соединением формулы (58), и соблюдая последовательность реакции в подходящих условиях, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.122, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.

В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения формулы (92) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.145, включающим стадии начала соединением формулы (49), и соблюдая последовательность реакции в подходящих условиях, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.121, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.

В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения формулы (96) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.146, включающим стадии начала соединением формулы (58), и соблюдая последовательность реакции в подходящих условиях, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.122, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (92), или его сольват, или фармацевтически приемлемую соль; где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (54), или его сольват, или фармацевтически приемлемую соль, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше, при условии, что все R₃ , R₄ и R₅ не могут представлять собой водород.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (93), или его сольват, или фармацевтически приемлемую соль, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше, при условии, что все R₃, R₄ и R₅ не могут представлять собой водород.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (94), или его сольват, или фармацевтически приемлемую соль, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше, при условии, что все R₃ , R₄ и R₅ не могут представлять собой водород.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (55), или его сольват, или фармацевтически приемлемую соль, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше, при условии, что когда R₃, R₄ и R₅ представляют собой водород, то J не представляет собой метансульфонильную группу.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (96), или его сольват, или фармацевтически приемлемую соль, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (63), или его сольват, или фармацевтически приемлемую соль, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (97), или его сольват, или фармацевтически приемлемую соль, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (98), или его сольват, или фармацевтически приемлемую соль, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.

Настоящее изобретение предоставляет способы синтеза, посредством которых соединения формулы (75) с транс-(1S,2S)-конфигурацией для функциональной группы простого эфира и аминофункциональной группы можно получить по существу в стереоизомерно чистой форме. Соединения формул (79) и (81) представляют собой некоторые из примеров, представленных формулой (75). Настоящее изобретение также предоставляет способы синтеза, посредством которых соединения формул (92), (99), (84) и (74) могут быть синтезированы в стереоизомерно по существу чистых формах. Соединения (96), (100), (62) и (78) представляют собой примеры соответственно формул (92), (99), (84) и (74).

Как показано на фиг.147, получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (75) можно проводить, соблюдая способ, начинающийся с моногалогенбензола (49), где Х может представлять собой F, Cl, Br или I.

На первой стадии соединение (49) трансформируется хорошо установленным микробным окислением в цис-циклогександиендиол (50) по существу в стереоизомерно чистой форме (T. Hudlicky et al., Aldrichimica Acta, 1999, 32, 35; и приведенные в ней ссылки). На отдельной стадии менее блокированная гидроксифункция в соединении (50) может быть избирательно монозащищена как соединение (91), где Pro представляет соответствующую защитную группу гидроксифункции с сохранением стереохимии (T.Hudlicky et al., Aldrichimica Acta, 1999, 32, 35; S.M.Brown and T.Hudlisky, In Organic Synthesis: Theory and Applications; T.Hudlicky, Ed.; JAI Press: Greenwich, CT, 1993; Vol.2, p 113; и приведенные в них ссылки). Триалкилсилиловые группы, такие как триизопропилсилил (TIPS) и трет-бутилдиметилсилил (TBDMS), и алкилдиарилсилиловые группы, такие как трет-бутилдифенилсилил (TBDPS), представляют собой некоторые из возможных примеров для Pro. Подходящие условия взаимодействия изложены, например, в публикации Greene, "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York NY (1991). На отдельной стадии превращение соединения (91) в соединение (92) можно осуществить гидрированием и гидрогенолизом в присутствии катализатора в соответствующих условиях. Палладий на активированном угле является примером катализаторов. Гидрогенолиз алкила или алкенилгалогенида, такого как соединение (91), можно провести в основных условиях. Присутствие основания, такого как этоксид натрия, бикарбонат натрия, ацетат натрия или карбонат кальция, являются некоторыми возможными примерами. Основание можно добавить одной порцией или дробно в течение хода взаимодействия. На отдельном этапе свободная гидроксигруппа соединения (92) превращается в активированную форму, как представлено формулой (99) в подходящих условиях. Используемый в настоящем описании термин "активированная форма" означает, что гидроксигруппа превращена в надлежащую уходящую группу (-O-J). Уходящая группа может представлять собой группу мезилата (MsO-), группу тозилата (TsO-) или нозилата (NsO-). Гидроксигруппа может быть также превращена в другие подходящие уходящие группы в соответствии с процедурами, хорошо известными в данной области. В типичной реакции для образования тозилата соединение (92) обрабатывается гидроксиактивирующим реагентом, таким как хлорид тозила (TsCl), в присутствии основания, такого как пиридин или триэтиламин. Реакция в целом удовлетворительно проводится примерно при 0°С, но температура может при потребности регулироваться для максимизации выходов целевого продукта. Избыток гидроксиактивирующего реагента (например, хлорид тозила) относительно соединения (92) можно использовать для максимального превращения гидроксигруппы в активированную форму. На отдельной стадии удаление защитной группы (Pro) в соединении (99) стандартными процедурами (например, фторидом тетрабутиламмония в тетрагидрофуране, или как описано в публикации Greene, "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York NY (1991)) дает соединение (84). На отдельной стадии алкилирование свободной гидроксигруппы в соединении (84) для образования (74) проводится в соответствующих условиях с соединением (54), где -O-Q представляет надлежащую уходящую группу после взаимодействия с гидроксифункцией с удерживанием стереохимической конфигурации гидроксифункции при образовании соединения простого эфира. Трихлорацетимидат представляет собой один пример функции -O-Q. Для некоторых соединений (54) может быть необходимым введение соответствующих защитных групп перед выполнением этой стадии. Подходящие защитные группы представлены, например, в публикации Greene, "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York NY (1991).

На отдельной стадии полученное соединение (74) обрабатывается в подходящих условиях аминосоединением формулы (56) для образования соединения (75) в качестве продукта. Реакцию можно проводить с растворителем или без него и при соответствующем диапазоне температуры, который обеспечивает возможность образования продукта (75) с подходящей скоростью. Избыток аминосоединения (56) можно использовать для максимального превращения соединения (74) в продукт (75). Реакцию можно выполнять в присутствии основания, которое может содействовать образованию продукта. В целом, основание является ненуклеофильным при химических взаимодействиях. Когда реакция доходит по существу до завершения, продукт извлекают из реакционной смеси обычными методиками органической химии и соответственно очищают. Защитные группы можно удалить на соответствующей стадии последовательности реакции. Подходящие способы изложены, например, в документе Greene, "Protective Groups in Organic Chemistry"' John Wiley & Sons, New York NY (1991).

Описанная выше последовательность реакции (фиг.147) генерирует соединение формулы (75) в виде свободного основания. Свободное основание может при желании быть превращено в моногидрохлорид известными методами, или альтернативно, в другие кислотно-аддитивные соли взаимодействием с неорганической или органической кислотой в соответствующих условиях. Кислотно-аддитивные соли можно также получить реакцией обмена взаимодействием одной кислотно-аддитивной соли с кислотой, которая сильнее, чем образующая исходную соль.

Все публикации и патентные заявки, указанные в настоящем описании, включены в него в качестве ссылки в такой же степени, как если бы каждая отдельная публикация или патентная заявка была конкретно и отдельно включена в качестве ссылки.

включающий стадии начала моногалогенбензолом (49), где Х может представлять собой F, Cl, Br или I, и выполняющий последовательность взаимодействия, как показано на фиг.147, в подходящих условиях, причем

Pro представляет соответствующую защитную группу гидроксифункции с сохранением стереохимии;

-O-Q представляет надлежащую уходящую группу после реакции с гидроксифункцией в соответствующих условиях с сохранением стереохимической конфигурации гидроксифункции при образовании соединения простого эфира; и

-O-J представляет надлежащую уходящую группу после реакции с нуклеофильным реагентом в подходящих условиях с инверсией стереохимической конфигурации, как показано на фиг. 147 и во всех формулах и символах, как описано выше.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет способ получения по существу стереоизомерно чистого соединения формулы (79), включающий стадии в подходящих условиях, как показано на фиг.148, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше. Как показано на фиг.148, получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (79) можно проводить, начиная биотрансформацией хлорбензола (49) в соединение (59) микроорганизмом, таким как Pseudomonas putida 39/D. Экспериментальные условия биотрансформации хорошо установлены (Organic Synthesis, Vol. 76, 77 и T. Hudlicky et al., Aldrichimica Acta, 1999, 32, 35; и приведенные в них ссылки). На отдельной стадии менее блокированная гидроксифункция в соединении (59) избирательно моносилируется как соединение (95) взаимодействием с силирующим реагентом, таким как хлорид трет-бутилдифенилсилила (TBDPSCl) в подходящих условиях (например, имидазоле в CH₂Cl₂) (T.Hudlicky et al., Aldrichimica Acta, 1999, 32, 35; S.M.Brown and T.Hudlisky, In Organic Synthesis: Theory and Applications; T.Hudlicky, Ed.; JAI Press: Greenwich, CT, 1993; Vol.2, p 113; и приведенные в них ссылки). На другой отдельной стадии соединение (95) превращается в соединение (96) восстановлением, таким как гидрирование и гидрогенолиз, в присутствии катализатора в соответствующих условиях. Палладий на активированном угле представляет собой один пример катализаторов. Восстановление соединения (95) можно проводить в основных условиях, например в присутствии основания, такого как этоксид натрия, бикарбонат натрия, ацетат натрия или карбонат кальция. Основание можно добавлять одной порцией или дробно в течение хода реакции. На отдельной стадии свободная гидроксигруппа соединения (96) превращается в соответствующих условиях в активированную форму, такую как тозилат формулы (100) обработкой хлоридом тозила (TsCl) в присутствии пиридина. На другой отдельной стадии защитную группу трет-бутилдифенилсилила (TBDPS) в соединении (100) можно удалить стандартными процедурами (например, фторидом тетрабутиламмония в тетрагидрофуране или, как описано в публикации Greene, "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York NY (1991)) для получения соединения гидрокситозилата (62). На отдельной стадии свободная гидроксигруппа в соединении (62) алкилируется в соответствующих условиях для образования соединения (78). Трихлорацетимидат (63) легко получить из соответствующего спирта, 3,4-диметоксифенэтилового спирта, который имеется в продаже (например, Aldrich), обработкой трихлорацетонитрилом. Алкилирование соединения (62) трихлорацетимидатом (63) можно проводить в присутствии кислоты Lewis, такой как HBF₄. На отдельной стадии группа тозилата формулы (78) замещается аминосоединением, таким как 3R-пирролидинол (65) с инверсией конфигурации. 3R-пирролидинол (65) имеется в продаже (например, Aldrich), или его можно получить в соответствии с опубликованной процедурой (например, Chem.Ber./Recueil 1997, 130, 385-397). Реакцию можно проводить с растворителем или без него и в соответствующем температурном диапазоне, который обеспечивает возможность образования продукта (79) с подходящей скоростью. Избыток аминосоединения (65) можно использовать для максимального превращения соединения (78) в продукт (79). Реакцию можно выполнять в присутствии основания, которое может содействовать образованию и выделению продукта. В целом, основание является ненуклеофильным при химических взаимодействиях. Когда реакция доходит по существу до завершения, целевой продукт извлекают из реакционной смеси обычными методиками органической химии и соответственно очищают.

Описанная выше последовательность реакции (фиг.148) в целом генерирует соединение формулы (79) в виде свободного основания. Свободное основание может при желании быть превращено в моногидрохлорид известными методами, или альтернативно, в другие кислотно-аддитивные соли взаимодействием с неорганической или органической кислотой в соответствующих условиях. Кислотно-аддитивные соли можно также получить реакцией обмена взаимодействием одной кислотно-аддитивной соли с кислотой, которая сильнее, чем образующая исходную соль.

В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (81) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.149, включающим стадии начала с хлорбензола (58), и соблюдая последовательность реакции в подходящих условиях, аналогичную применимой части, которая описана выше на фиг.148, и ведет к образованию соединения формулы (78). Последнее взаимодействует с аминосоединением формулы (68). Соединение (68), 3S-пирролидинол, имеется в продаже (например, Aldrich), или его можно получить в соответствии с опубликованной процедурой (например, Chem.Ber./Recueil 1997, 130, 385-397). Реакцию можно проводить с растворителем или без него и в соответствующем температурном диапазоне, который обеспечивает возможность образования продукта (81) с подходящей скоростью. Избыток аминосоединения (68) можно использовать для максимального превращения соединения (78) в продукт (81). Реакцию можно выполнять в присутствии основания, которое может содействовать образованию продукта. В целом, дополнительное основание является ненуклеофильным при химических взаимодействиях. Продукт представляет собой по существу стереоизомерно чистое соединение простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (81) и образуется в виде свободного основания. Свободное основание может при желании быть превращено в моногидрохлорид известными методами, или альтернативно, в другие кислотно-аддитивные соли взаимодействием с неорганической или органической кислотами в соответствующих условиях. Кислотно-аддитивные соли можно также получить реакцией обмена взаимодействием одной кислотно-аддитивной соли с кислотой, которая сильнее, чем образующая исходную соль.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (75) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.150, включающим стадии начала соединением формулы (50) и соблюдая последовательность реакции в подходящих условиях, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.147, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (79) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.151, включающим стадии начала соединением формулы (59) и соблюдая последовательность реакции в подходящих условиях, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.148, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше. 3-хлор-(1S,2S)-3,5-циклогексадиен-1,2-диол формулы (59) представляет собой продукт, имеющийся в продаже (например, Aldrich) или синтезированный в соответствии с опубликованной процедурой (например, Organic Synthesis, Vol. 76, 77 and T. Hudlicky et al., Aldrichimica Acta, 1999, 32, 35; и приведенные в ней ссылки).

В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (81) можно проводить способом, показанным на фиг.152, включающим стадии начала соединением формулы (59), и соблюдая последовательность реакции в подходящих условиях, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.149, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.

В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (75) можно проводить способом, как показано на фиг.153, включающим стадии начала соединением формулы (91), и соблюдая последовательность реакции в подходящих условиях, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.147, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.

В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (79) можно проводить способом, показанным на фиг.154, включающим стадии начала соединением формулы (95), и соблюдая последовательность реакции в подходящих условиях, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.148, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.

В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (75) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.156, включающим стадии начала соединением формулы (92), и соблюдая последовательность реакции в подходящих условиях, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.147, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.

В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения простого транс-аминоциклогексилового эфира формулы (75) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.159, включающим стадии начала соединением формулы (99), и соблюдая последовательность реакции в подходящих условиях, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.147, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.

В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения формулы (74) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.162, включающим стадии начала соединением формулы (49), и соблюдая последовательность реакции в подходящих условиях, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.147, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.

В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения формулы (78) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.163, включающим стадии начала соединением формулы (58), и соблюдая последовательность реакции в подходящих условиях, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.148, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.

В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения формулы (84) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.164, включающим стадии начала соединением формулы (49), и соблюдая последовательность реакции в подходящих условиях, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.147, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.

В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения формулы (62) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.165, включающим стадии начала соединением формулы (58), и соблюдая последовательность реакции в подходящих условиях, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.148, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.

В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения формулы (99) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.166, включающим стадии начала соединением формулы (49), и соблюдая последовательность реакции в подходящих условиях, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.147, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.

В другом варианте осуществления получение по существу стереоизомерно чистого соединения формулы (100) можно проводить в подходящих условиях способом, показанным на фиг.167, включающим стадии начала соединением формулы (58), и соблюдая последовательность реакции в подходящих условиях, аналогичную применимой части, которая описана на фиг.148, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (99), или его сольват, или фармацевтически приемлемую соль; где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (84), или его сольват, или фармацевтически приемлемую соль; где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (54), или его сольват, или фармацевтически приемлемую соль, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше, при условии, что все R₃ , R₄ и R₅ не могут представлять собой водород.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (74), или его сольват, или фармацевтически приемлемую соль, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше, при условии, что когда все R₃, R₄ и R₅ представляют собой водород, то J не представляет собой метансульфоновую группу.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (100), или его сольват, или фармацевтически приемлемую соль, где все формулы и символы представляют собой, как описано выше.

Описанные выше последовательности реакций (фиг.1 и фиг.2) генерируют соединения простого аминоциклогексилового эфира исходно в виде свободного основания. При желании, свободное основание можно превратить в моногидрохлорид известными методами, или альтернативно, при желании, в другие кислотно-аддитивные соли взаимодействием с соответствующей неорганической или органической кислотами. Кислотно-аддитивные соли можно также получить реакцией обмена взаимодействием одной кислотно-аддитивной соли с кислотой, которая сильнее, чем образующая исходную соль.

Признано, что может быть один или несколько хиральных центров в соединениях, используемых в пределах объема настоящего изобретения, и, таким образом, такие соединения будут существовать в виде различных стереоизомерных форм. Заявители намереваются включить все различные стереоизомеры в пределы объема изобретения. Хотя соединения можно получить в виде рацематов и возможно их использование в такой форме, при желании, можно также известными методиками выделить или предпочтительно синтезировать отдельные энантиомеры. Такие рацематы и отдельные энантиомеры и их смеси предназначены для включения в пределы объема настоящего изобретения. Чистые энантиомерные формы при их получении можно выделить препаративной хиральной ВЭЖХ. При желании, свободное основание можно превратить в моногидрохлорид известными методами, или альтернативно, при желании, в другие кислотно-аддитивные соли взаимодействием с неорганической или органической кислотой в соответствующих условиях. Кислотно-аддитивные соли можно также получить реакцией обмена взаимодействием одной кислотно-аддитивной соли с кислотой, которая сильнее, чем образующая исходную соль.

Настоящее изобретение также охватывает фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, амиды, комплексы, хелаты, сольваты, кристаллические или аморфные формы, метаболиты, метаболические предшественники или пролекарства соединений настоящего изобретения. Фармацевтически приемлемые сложные эфиры и амиды можно получить взаимодействием соответственно гидрокси или аминофункциональной группы с фармацевтически приемлемой органической кислотой, такой как идентифицировано выше. Пролекарство представляет собой лекарственное средство, которое было химически модифицировано, и может быть биологически неактивным в участке его действия, но которое разрушается или модифицируется одной или несколькими ферментными или другими процессами in vivo в материнскую биологически активную форму. В целом, пролекарство имеет фармакокинетический профиль, отличный от материнского лекарственного средства, так что, например, оно легче всасывается через эпителий слизистой оболочки, оно имеет лучшее образование соли или растворимость и/или оно имеет лучшую системную устойчивость (например, увеличенный период полувыведения плазмы).

Специалисты в данной области знают, что химические модификации материнского лекарственного средства для получения пролекарства включают: (1) терминальные сложноэфирные или амидные производные, которые восприимчивы к расщеплению эстеразами или липазами; (2) терминальные пептиды, которые можно распознать специфическими или неспецифическими протеазами; или (3) производное, которое вызывает накопление пролекарства в участке действия посредством выбора мембраны и комбинации указанных выше методик. Обычные процедуры для отбора и получения пролекарственных производных описаны в публикации H. Bundgaard, Design of Prodrugs (1985). Специалисты в данной области имеют большой опыт в получении пролекарств, и им хорошо известно его значение.

Настоящее изобретение также охватывает фармацевтически приемлемые комплексы, хелаты, метаболиты или метаболические предшественники соединений настоящего изобретения. Информацию о значении этих терминов и ссылок на их получение можно получить поиском в различных базах данных, например в Chemical Abstracts и на сайте Интернета Администрации пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA). Документы, подобные следующим, имеются у FDA: Guidance for Industry, "In Vivo Drug Metabolism/Drug Interaction Studies - Study Design, Data Analysis, and Recommendations for Dosing and Labeling", U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Center for Biologies Evaluation and Research (CBER), November 1999. Guidance for Industry, "In Vivo Drug Metabolism/Drug Interaction Studies in the DRUG DEVELOPMENT PROCESS: STUDIES IN VITRO", U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Center for Biologies Evaluation and Research (CBER), April 1997.

Процедуры синтеза, описанные в настоящем описании, особенно взятые с общим представлением в данной области, обеспечивают достаточное руководство средним специалистам в данной области для выполнения синтеза, выделения и очистки соединений настоящего изобретения.

Композиции и способы введения

В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет композицию или лекарственное средство, которое включает одно или несколько соединений, выбранных из любого из соединений, описанных в настоящем патенте, или их сольват, фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, амид, комплекс, хелат, стереоизомер, стереоизомерную смесь, геометрический изомер, кристаллическую или аморфную форму, метаболит, метаболический предшественник или пролекарство, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом, и, кроме того, предоставляет способ изготовления такой композиции или лекарственного средства.

свободного основания (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)/(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана, или любой его соли, или любого его сольвата;

свободного основания (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана, или любой его соли, или любого его сольвата;

свободного основания (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана, или любой его соли, или любого его сольвата;

свободного основание (1R,2R)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана, или любой его соли, или любого его сольвата;

свободного основания (1R,2R)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана, или любой его соли, или любого его сольвата;

свободного основания (1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана, или любой его соли, или любого его сольвата;

свободного основания (1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана, или любой его соли, или любого его сольвата;

свободного основания (1R,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана, или любой его соли, или любого его сольвата;

свободного основания (1R,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана, или любой его соли, или любого его сольвата;

свободного основания (1S,2R)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана, или любой его соли, или любого его сольвата;

свободного основания (1S,2R)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана, или любой его соли, или любого его сольвата;

свободного основания (1R,2S)/(1S,2R)-2-[(3R)/(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его соли или любого его сольвата;

в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом, и, кроме того, предоставляет способ изготовления такой композиции или лекарственного средства.

В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет композицию или лекарственное средство, которое включает соединение, которое представляет собой свободное основание (1R,2R)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана, или любую его соль, или любой его сольват в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом, и, кроме того, предоставляет способ изготовления такой композиции или лекарственного средства.

В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет композицию или лекарственное средство, которое включает одно или несколько соединений настоящего изобретения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE) или его сольват, фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер, стереоизомерную смесь, геометрический изомер, кристаллическую или аморфную форму, или его метаболит в комбинации с соответствующими количествами хлорида натрия в соответствии с требованиями USP (Фармакопеи США), лимонной кислотой по USP, гидроксида натрия в соответствии с требованиями NF (Национальным фармацевтическим формуляром) и водой для инъекций по USP; и, кроме того, предоставляет способ изготовления такой композиции или лекарственного средства.

свободного основания (1R,2R)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана, или любой его соли, или любого его сольвата;

свободного основания (1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана, или любой его соли, или любого его сольвата в комбинации с соответствующими количествами хлорида натрия по USP, лимонной кислоты по USP, гидроксида натрия по NF и водой для инъекций по USP; и, кроме того, предоставляет способ изготовления такой композиции или лекарственного средства.

В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет композицию или лекарственное средство, которое включает одно или несколько соединений настоящего изобретения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольват, фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер, стереоизомерную смесь, геометрический изомер, кристаллическую или аморфную форму, или их метаболит, в комбинации с соответствующими количествами хлорида натрия по USP, лимонной кислотой по USP, гидроксидом натрия по NF и водой для инъекций по USP, что приводит к получению изотонического раствора для внутривенного введения указанного соединения в концентрации от примерно 0,1 мг/мл до 100 мг/мл в цитрате натрия примерно от 1 до 400 мМ при рН примерно от 7,5 до 4,0; и, кроме того, предоставляет способ изготовления такой композиции или лекарственного средства.

свободного основания (1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана, или любой его соли, или любого его сольвата; в комбинации с соответствующими количествами хлорида натрия, в соответствии с USP, лимонной кислотой, в соответствии с USP, гидроксидом натрия, в соответствии с NF и водой для инъекций, в соответствии с USP, что приводит к получению изотонического раствора для внутривенного введения указанного соединения в концентрации от примерно 0,1 мг/мл до 100 мг/мл в цитрате натрия примерно от 1 до 400 мМ при рН примерно от 7,5 до 4,0; и, кроме того, предоставляет способ изготовления такой композиции или лекарственного средства.

В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет композицию или лекарственное средство, которое включает соединение, которое представляет собой моногидрохлорид (1R,2R)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его сольват; в комбинации с соответствующими количествами хлорида натрия, в соответствии с USP, лимонной кислотой, в соответствии с USP, гидроксидом натрия, в соответствии с NF и водой для инъекций, в соответствии с USP, что приводит к получению изотонического раствора для внутривенного введения указанного соединения в концентрации от примерно 0,1 мг/мл до 100 мг/мл в цитрате натрия примерно от 1 до 400 мМ при рН примерно от 7,5 до 4,0; и, кроме того, предоставляет способ изготовления такой композиции или лекарственного средства.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет композицию или лекарственное средство, которое включает одно или несколько соединений настоящего изобретения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольват, фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер, стереоизомерную смесь, геометрический изомер, кристаллическую или аморфную форму, или их метаболит, в комбинации с соответствующими количествами хлорида натрия, в соответствии с USP, лимонной кислотой, в соответствии с USP, гидроксидом натрия, в соответствии с NF и водой для инъекций, в соответствии с USP, что приводит к получению изотонического раствора для внутривенного введения указанного соединения в концентрации примерно от 5 мг/мл до 80 мг/мл в цитрате натрия примерно от 10 до 80 мМ при рН примерно от 6,5 до 4,5; и, кроме того, предоставляет способ изготовления такой композиции или лекарственного средства.

свободного основания (1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана, или любой его соли, или любого его сольвата; в комбинации с соответствующими количествами хлорида натрия, в соответствии с USP, лимонной кислотой, в соответствии с USP, гидроксидом натрия, в соответствии с NF и водой для инъекций, в соответствии с USP, что приводит к получению изотонического раствора для внутривенного введения указанного соединения в концентрации примерно от 5 мг/мл до 80 мг/мл в цитрате натрия примерно от 10 до 80 мМ при рН примерно от 6,5 до 4,5; и, кроме того, предоставляет способ изготовления такой композиции или лекарственного средства.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет композицию или лекарственное средство, которое включает соединение, которое представляет собой моногидрохлорид (1R,2R)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его сольват, в комбинации с соответствующими количествами хлорида натрия, в соответствии с USP, лимонной кислотой, в соответствии с USP, гидроксидом натрия, в соответствии с NF и водой для инъекций, в соответствии с USP, что приводит к получению изотонического раствора для внутривенного введения указанного соединения в концентрации примерно от 5 мг/мл до 80 мг/мл в цитрате натрия примерно от 10 до 80 мМ при рН примерно от 6,5 до 4,5; и, кроме того, предоставляет способ изготовления такой композиции или лекарственного средства.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет композицию или лекарственное средство, которое включает одно или несколько соединений настоящего изобретения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольват, фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер, стереоизомерную смесь, геометрический изомер, кристаллическую или аморфную форму, или их метаболит, в комбинации с соответствующими количествами хлорида натрия, в соответствии с USP, лимонной кислотой, в соответствии с USP, гидроксидом натрия, в соответствии с NF и водой для инъекций, в соответствии с USP, что приводит к получению изотонического раствора для внутривенного введения указанного соединения в концентрации примерно от 10 мг/мл до 40 мг/мл в цитрате натрия примерно от 20 до 60 мМ при рН примерно от 6 до 5; и, кроме того, предоставляет способ изготовления такой композиции или лекарственного средства.

свободного основания (1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана, или любой его соли, или любого его сольвата; в комбинации с соответствующими количествами хлорида натрия, в соответствии с USP, лимонной кислотой, в соответствии с USP, гидроксидом натрия, в соответствии с NF и водой для инъекций, в соответствии с USP, что приводит к получению изотонического раствора для внутривенного введения указанного соединения в концентрации примерно от 10 мг/мл до 40 мг/мл в цитрате натрия примерно от 20 до 60 мМ при рН примерно от 6 до 5; и, кроме того, предоставляет способ изготовления такой композиции или лекарственного средства.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет композицию или лекарственное средство, которое включает соединение, которое представляет собой моногидрохлорид (1R,2R)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его сольват, в комбинации с соответствующими количествами хлорида натрия, в соответствии с USP, лимонной кислотой, в соответствии с USP, гидроксидом натрия, в соответствии с NF и водой для инъекций, в соответствии с USP, что приводит к получению изотонического раствора для внутривенного введения указанного соединения в концентрации примерно от 10 мг/мл до 40 мг/мл в цитрате натрия примерно от 20 до 60 мМ при рН примерно от 6 до 5; и, кроме того, предоставляет способ изготовления такой композиции или лекарственного средства.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет композицию или лекарственное средство, которое включает одно или несколько соединений настоящего изобретения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольват, фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер, стереоизомерную смесь, геометрический изомер, кристаллическую или аморфную форму, или их метаболит, в комбинации с соответствующими количествами хлорида натрия, в соответствии с USP, лимонной кислотой, в соответствии с USP, гидроксидом натрия, в соответствии с NF и водой для инъекций, в соответствии с USP, что приводит к получению изотонического раствора для внутривенного введения указанного соединения в концентрации примерно 20 мг/мл в цитрате натрия примерно 40 мМ при рН примерно 5,5; и, кроме того, предоставляет способ изготовления такой композиции или лекарственного средства.

свободного основания (1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана, или любой его соли, или любого его сольвата; в комбинации с соответствующими количествами хлорида натрия, в соответствии с USP, лимонной кислотой, в соответствии с USP, гидроксидом натрия, в соответствии с NF и водой для инъекций, в соответствии с USP, что приводит к получению изотонического раствора для внутривенного введения указанного соединения в концентрации примерно 20 мг/мл в цитрате натрия примерно 40 мМ при рН примерно 5,5; и, кроме того, предоставляет способ изготовления такой композиции или лекарственного средства.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет композицию или лекарственное средство, которое включает соединение, которое представляет собой моногидрохлорид (1R,2R)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана или любой его сольват, в комбинации с соответствующими количествами хлорида натрия, в соответствии с USP, лимонной кислотой, в соответствии с USP, гидроксидом натрия, в соответствии с NF и водой для инъекций, в соответствии с USP, что приводит к получению изотонического раствора для внутривенного введения указанного соединения в концентрации примерно 20 мг/мл в цитрате натрия примерно 40 мМ при рН примерно 5,5; и, кроме того, предоставляет способ изготовления такой композиции или лекарственного средства.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет композиции, которые включают соединение настоящего изобретения в смеси или в иной ассоциации с одним или несколькими инертными носителями, эксципиентами и разбавителями, а также, при желании, с необязательными ингредиентами. Эти композиции можно использовать, например, в качестве аналитических стандартов, удобных средств осуществления транспортировки наливом или фармацевтических композиций. Анализируемое количество соединения изобретения представляет собой количество, которое легко измеряется стандартными аналитическими процедурами и методиками, которые хорошо известны и понятны специалистам в данной области. Анализируемые количества соединения изобретения будут в целом варьироваться от примерно 0,001 мас.% до примерно 75 мас.% всей массы композиции. Инертные носители включают любой материал, который не разрушается или иным образом ковалентно взаимодействует с соединением изобретения. Примерами подходящих инертных носителей являются вода, водные буферы, такие как те, которые в целом используются при анализе высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ), органические растворители, такие как ацетонитрил, этилацетат, гексан и им подобные (которые подходят для использования при диагностике или анализах in vitro, но обычно не подходят для введения теплокровному животному), и фармацевтически приемлемые носители, такие как физиологический солевой раствор.

Таким образом, настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую или ветеринарную композицию (далее просто именуемую фармацевтической композицией), содержащую соединение настоящего изобретения, в смеси с фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентом или разбавителем. Изобретение, кроме того, предоставляет фармацевтическую композицию, содержащую эффективное количество соединения настоящего изобретения в ассоциации с фармацевтически приемлемым носителем.

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть в любой форме, которая обеспечивает возможность введения композиции пациенту. Например, композиция может быть в форме твердого вещества, жидкости или газа (аэрозоля). Типичные пути введения включают без ограничения пероральный, местный, парентеральный, сублингвальный, ректальный, вагинальный и интраназальный. Используемый в настоящем описании термин "парентеральный" включает подкожные инъекции, внутривенную, внутримышечную, эпидуральную, подоболочечную инъекцию или инфузионные методики. Фармацевтические композиции изобретения составлены таким образом, чтобы обеспечить возможность содержащимся в них ингредиентам быть биологически доступными после введения композиции пациенту. Композиции, которые предстоит ввести пациенту, принимают форму одной или нескольких лекарственных форм, где, например, таблетка, капсула или саше может представлять собой одну лекарственную форму, и контейнер соединения в аэрозольной форме может содержать множество лекарственных форм.

Материалы, используемые при получении фармацевтических композиций, должны быть фармацевтически чистыми и нетоксичными в используемых количествах. Композиции изобретения могут включать одно или несколько соединений (активных ингредиентов), известных благодаря особенно желательному эффекту. Для средних специалистов в данной области будет очевидно, что оптимальная дозировка активного ингредиента(ов) в фармацевтической композиции будет зависеть от разнообразных факторов. Релевантные факторы включают, без ограничения, тип индивидуума (например, человек), конкретную форму активного ингредиента, способ введения и используемую композицию.

В целом, фармацевтическая композиция включает соединение настоящего изобретения, как описано в настоящем изобретении, в смеси с одним или несколькими носителями. Носитель(и) могут быть в виде частиц, так что композиции представлены, например, в форме таблетки или порошка. Носитель(и) могут представлять собой жидкость, причем композиция представляет собой, например, сироп для перорального приема или жидкость для инъекций. Кроме того, носитель(и) могут быть газообразными с тем, чтобы предоставить аэрозольную композицию, которую можно применять, например, при ингаляционном введении.

Когда композиция предназначена для перорального введения, она предпочтительно представлена или в твердой, или в жидкой форме, причем полутвердая, полужидкая, суспензионная и гелевая формы включены в диапазон форм, рассматриваемых в настоящем описании, в виде или твердого вещества, или жидкости.

В качестве твердой композиции для перорального введения композиция может быть составлена в порошок, гранулу, прессованную таблетку, пилюлю, капсулу, саше, жевательную резинку, вафлю, лепешки или подобную им форму. Такая твердая композиция обычно будет включать один или несколько разбавителей или съедобных носителей. Кроме того, могут присутствовать один или несколько из следующих адъювантов: связывающие вещества, такие как сиропы, акация, сорбит, поливинилпирролидон, карбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, смола трагаканта или желатин и их смеси, эксципиенты, такие как крахмал, лактоза или декстрины, разрыхляющие средства, такие как альгиновая кислота, альгинат натрия, Primogel (примогель), кукурузный крахмал и им подобные; смазывающие вещества, такие как стеарат магния или Sterotex (стеротекс); наполнители, такие как лактоза, манниты, крахмал, фосфат кальция, сорбит, метилцеллюлоза и их смеси; смазывающие вещества, такие как стеарат магния, полимеры с высокой молекулярной массой, такие как полиэтиленгликоль, жирные кислоты с высокой молекулярной массой, такие как стеариновая кислота, двуокись кремния, смачивающие средства, такие как лаурилсульфат натрия, глянцеватели, такие как коллоидная двуокись кремния; подслащивающие средства, такие как сахароза или сахарин, ароматизатор, такой как мята перечная, метилсалицилат или апельсиновая отдушка, и краситель.

Когда композиция представлена в форме капсулы, например желатиновой капсулы, она может содержать, в дополнение к материалам указанного выше типа, жидкий носитель, такой как полиэтиленгликоль или жирное масло.

Композиция может быть представлена в форме жидкости, например эликсира, сиропа, раствора, водной или маслянистой эмульсии, или суспензии, или даже сухих порошков, которые можно растворять водой и/или другими жидкими средами перед использованием. В качестве двух примеров, жидкость может быть предназначена для перорального введения или для доставки инъекцией. Когда композиции предназначены для перорального введения, то они предпочтительно содержат, в дополнение к настоящим соединениям, один или несколько из подслащивающих средств, загустители, консервант (например, пара-гидроксибензоат алкила), краситель/подкрашивающее вещество и усилитель вкуса и запаха (ароматизатор). В композицию, предназначенную для введения инъекцией, могут быть включены одно или несколько поверхностно-активных веществ, консервантов (например, пара-гидроксибензоат алкила), смачивающее средство, диспергирующее средство, суспендирующее средство (например, сорбит, глюкоза или другие сахарные сиропы), буфер, стабилизатор и изотоническое вещество. Эмульгирующее средство можно выбрать из лецитина или моноолеата сорбита.

Жидкие фармацевтические композиции изобретения, являются ли они растворами, суспензиями или другой подобной формой, могут включать один или несколько из следующих адъювантов: стерильные разбавители, такие как вода для инъекций, солевой раствор, предпочтительно физиологический солевой раствор, раствор Рингера, изотонический хлорид натрия, фиксированные масла, такие как синтетические моно- или диглицериды, которые могут служить в качестве растворителя или суспендирующей среды, полиэтиленгликоли, глицерин, пропиленгликоль или другие растворители; антибактериальные средства, такие как бензиловый спирт или метилпарабен; антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота или бисульфит натрия; хелатообразующие вещества, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота; буферы, такие как ацетаты, цитраты или фосфаты, и средства для регулировки тоничности, такие как хлорид натрия или декстроза. Парентеральные препараты могут быть заключены в ампулы, одноразовые шприцы или флаконы с множеством доз, изготовленные из стекла или пластика. Предпочтительным адъювантом является физиологический, солевой раствор. Инъецируемая фармацевтическая композиция предпочтительно стерильна.

Жидкие композиции, предназначенные для парентерального или перорального введения, должны содержать такое количество соединения изобретения, чтобы была получена подходящая дозировка. Обычно это количество составляет, по меньшей мере, 0,01% соединения изобретения в композиции. Когда композиция предназначена для перорального введения, это количество может варьироваться от 0,1 до примерно 70 мас.% композиции. Предпочтительные пероральные композиции содержат от примерно 4% до примерно 50% активного соединения простого аминоциклогексилового эфира. Предпочтительные композиции и препараты в соответствии с настоящим изобретением получают так, что парентеральная лекарственная форма содержит от 0,01 до 10 мас.% активного соединения.

Фармацевтические композиции могут быть предназначены для местного применения, и в этом случае носитель может включать основание в виде раствора, эмульсии, мази, крема или геля. Основа, например, может включать одно или несколько из следующих материалов: петролатум, ланолин, полиэтиленгликоли, пчелиный воск, минеральное масло, разбавители, такие как вода и спирт, и эмульгаторы и стабилизаторы. В фармацевтической композиции для местного применения могут присутствовать загустители. Если композиция предназначена для трансдермального введения, она может включать трансдермальную накладку или устройство для ионтофореза. Композиции для местного применения могут содержать концентрацию соединения изобретения от примерно 0,1 до примерно 25 мас.%/об. (массы на единицу объема).

Композиция может быть предназначена для ректального введения в форме, например, суппозитория, которая расплавится в прямой кишке для высвобождения препарата. Композиция для ректального введения может содержать маслянистую основу в качестве подходящего не раздражающего эксципиента. Такие основания включают, без ограничения, ланолин, масло какао и полиэтиленгликоль. Воски с низкой температурой плавления являются предпочтительными для изготовления суппозитория, причем подходящими восками являются смеси глицеридов жирных кислот и/или масло какао. Воски могут расплавляться, и соединение простого аминоциклогексилового эфира равномерно диспергируется в них перемешиванием. Затем расплавленную однородную смесь выливают в формы подходящего размера, дают возможность охладиться и вследствие этого отвердеть.

Композиция может включать различные материалы, которые модифицируют физическую форму твердой или жидкой лекарственной формы. Например, композиция может включать материалы, которые образуют покрывающую оболочку вокруг активных ингредиентов. Материалы, которые образуют покрывающую оболочку, обычно являются инертными, и их можно выбрать, например, из сахара, шеллака и других средств с энтеросолюбильным покрытием. Альтернативно, активные ингредиенты могут быть заключены в желатиновую капсулу или саше.

Композиция в твердой или жидкой форме может включать средство, которое связывается с соединением простого аминоциклогексилового эфира и посредством этого содействует доставке активных компонентов. Подходящие средства, которые могут действовать для доставки активных компонентов, включают моноклональное или поликлональное антитело, белок или липосому.

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может состоять из газообразных лекарственных форм, например, она может быть в форме аэрозоля. Термин "аэрозоль" используется для обозначения разнообразных систем в диапазоне от систем коллоидной природы до систем, состоящих из герметизированных упаковок. Доставка может осуществляться сжиженным или сжатым газом или подходящим насосным устройством, которое подает активные ингредиенты. Аэрозоли соединений изобретения могут доставляться в однофазной, двухфазной или трехфазной системах для доставки активного ингредиента(ов). Доставка аэрозоля включает необходимый контейнер, активаторы, клапаны, подконтейнеры и им подобные материалы, которые вместе формируют набор. Предпочтительные аэрозоли может определить специалист в данной области без ненужного экспериментирования.

Независимо от того, представлена ли фармацевтическая композиция настоящего изобретения в твердой, жидкой или газообразной форме, она может содержать один или несколько известных фармакологических средств, используемых в способах или для модулирования активности ионных каналов у теплокровного животного, или для модулирования активности ионных каналов in vitro, или используемых при лечении и/или предотвращении аритмии, включая предсердную/суправентрикулярную аритмию и желудочковую аритмию, мерцательную аритмию, фибрилляцию желудочков, трепетание предсердий, трепетание желудочков, заболеваний центральной нервной системы, судорог, сердечно-сосудистых заболеваний (например, заболеваний, вызванных повышенным уровнем холестерина или триглицеридов в крови), церебральной и миокардиальной ишемии, гипертонии, синдрома длинного интервала QT, инсульта, мигрени, офтальмологических заболеваний, сахарного диабета, миопатий, миотонии Беккера, генерализованной миастении, врожденной парамиотонии, злокачественной гипертермии, гиперкалиемического периодического паралича, миотонии Томсена, аутоиммунных расстройств, отторжения трансплантата при трансплантации органов или трансплантации костного мозга, сердечной недостаточности, гипотонии, болезни Альцгеймера, деменции и других психических расстройств, облысения, половой дисфункции, импотенции, демиелинирующих заболеваний, рассеянного склероза, бокового амиотрофического склероза, эпилептических спазмов, депрессии, тревоги, шизофрении, болезни Паркинсона, респираторных расстройств, муковисцедоза, астмы, кашля, воспаления, артрита, аллергий, недержания мочи, синдрома раздраженной кишки и желудочно-кишечных расстройств, таких как воспаление и язва желудочно-кишечного тракта, или других заболеваний. Другие средства, которые, как известно, вызывают усиление либидо, анальгезию или местную анестезию, можно комбинировать с соединениями настоящего изобретения.

Композиции можно получить методом, хорошо известным в фармацевтической области. Соединения простого аминоциклогексилового эфира настоящего изобретения могут быть в форме сольвата в фармацевтически приемлемом растворителе, таком как вода или физиологический солевой раствор. Альтернативно, соединения могут быть в форме свободного основания или в форме фармацевтически приемлемой соли, такой как гидрохлорид, сульфат, фосфат, цитрат, фумарат, метансульфонат, ацетат, тартрат, малеат, лактат, манделат, салицилат, сукцинат и другие соли, известные в данной области. Соответствующую соль следует выбрать для усиления биологической доступности или устойчивости соединения для соответствующего типа использования (например, пероральный или парентеральный пути введения).

Композицию, предназначенную для введения инъекцией, можно получить комбинированием соединения простого аминоциклогексилового эфира настоящего изобретения с водой и предпочтительно веществами, придающими буферные свойства, с тем, чтобы образовать раствор. Вода представляет собой предпочтительно стерильную, лишенную пирогенов воду. Поверхностно-активное вещество можно добавлять для содействия образованию однородного раствора или суспензии. Поверхностно-активные вещества представляют собой соединения, которые нековалентно взаимодействуют с соединением простого аминоциклогексилового эфира с тем, чтобы облегчить растворение или однородное суспендирование соединения простого аминоциклогексилового эфира в водной системе доставки. Поверхностно-активные вещества желательно присутствуют в водных композициях изобретения, потому что соединения простого аминоциклогексилового эфира в соответствии с настоящим изобретением могут быть гидрофобными. Другие носители для инъекционного раствора включают, без ограничения, стерильный этилолеат без перекиси, дегидрированные спирты, пропиленгликоль, а также их смеси.

Подходящие фармацевтические адъюванты для инъекционных растворов включают стабилизирующие вещества, солюбилизирующие вещества, буферы и регуляторы вязкости. Примеры этих адъювантов включают этанол, этилендиаминтетрауксусную кислоту (EDTA), тартратные буферы, цитратные буферы и регуляторы вязкости в виде окиси полиэтилена с высокой молекулярной массой. Эти фармацевтические композиции можно инъецировать внутримышечно, эпидурально, внутрибрюшинно или внутривенно.

Используемый в настоящем описании термин "лечение аритмии" относится к лечению аритмии. Эффективное количество композиции настоящего изобретения используется для лечения аритмии у теплокровного животного, такого как человек. Способы введения эффективных количеств антиаритмических средств хорошо известны в данной области и включают введение пероральной или парентеральной лекарственной формы. Такие лекарственные формы включают, но не ограничиваются, парентеральную лекарственную форму. Такие лекарственные формы включают, но не ограничиваются, парентеральные растворы, таблетки, капсулы, имплантаты длительного высвобождения и системы трансдермальной доставки. В целом, для некоторых видов лечения предпочтительно пероральное или внутривенное введение. Количество и частота введения выбираются для создания эффективного уровня средства без вредных эффектов. Они должны в целом находиться в диапазоне от дозировки от примерно 0,01 до примерно 100 мг/кг/сутки, а обычно от примерно 0,1 до 10 мг/кг при пероральном или внутривенном введении для антиаритмического эффекта или другого терапевтического применения.

Введение композиций настоящего изобретения можно проводить в комбинации с введением других средств. Например, может быть желательным введение опиоидного антагониста, такого как налоксон, если соединение проявляет опиодиную активность, где такая активность может быть нежелательна. Налоксон может противодействовать опиоидной активности введенного соединения без побочного вмешательства в антиаритмическую активность. В качестве другого примера соединение простого аминоциклогексилового эфира изобретения можно совместно вводить с эпинефрином для того, чтобы вызвать местную анестезию.

Другие композиции

Настоящее изобретение также предоставляет наборы, которые содержат фармацевтическую композицию, которая включает одно или несколько соединений указанных выше формул. Набор также включает инструкции по применению фармацевтической композиции для модулирования активности ионных каналов, для лечения аритмии или для продукции анальгезии и/или местной анестезии и для других видов применения, раскрытых в настоящем описании. Предпочтительно упаковка для продажи должна содержать одну или несколько стандартных доз фармацевтической композиции. Например, такая стандартная доза может представлять собой количество, достаточное для получения раствора для внутривенной инъекции. Для средних специалистов в данной области будет очевидно, что соединения, которые являются чувствительными к свету и/или воздуху, могут потребовать специальной упаковки и/или состава. Например, может использоваться упаковка, которая непрозрачна для света, и/или герметизирована от контакта с окружающим воздухом, и/или составлена с подходящими покрытиями или эксципиентами.

Фармакологические варианты осуществления

В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет одно или несколько соединений настоящего изобретения, таких как содинения в соответствии с формулами (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольват, фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, амид, комплекс, хелат, стереоизомер, стереоизомерную смесь, геометрический изомер, кристаллическую или аморфную форму, метаболит, метаболический предшественник или пролекарство, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси; или композицию или лекарственное средство, которое включает указанное соединение или смесь, включающую соединения, как описано выше, для применения в способах модулирования активности ионных каналов у теплокровного животного или модулирования активности ионных каналов in vitro. В одном варианте этого варианта осуществления теплокровное животное, у которого модулируется активность ионных каналов, представляет собой млекопитающее; в одном варианте этого варианта осуществления теплокровное животное представляет собой человека; в одном варианте этого варианта осуществления теплокровное животное представляет собой сельскохозяйственное животное.

В других предпочтительных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет одно или несколько соединений, выбранных из группы, состоящей из

свободного основания (1R,2S)/(1S,2R)-2-[(3R)/(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана, или любой его соли, или любого его сольвата; или композицию или лекарственное средство, которое включает указанное соединение или смесь, включающую соединения, как описано выше, для применения в способах модулирования активности ионных каналов у теплокровного животного или модулирования активности ионных каналов in vitro.

В одном варианте этого варианта осуществления теплокровное животное, у которого модулируется активность ионных каналов, представляет собой млекопитающее; в одном варианте теплокровное животное представляет собой человека; в одном варианте теплокровное животное представляет собой сельскохозяйственное животное.

Как раскрыто в рамках настоящего изобретения, разнообразные сердечные патологические состояния можно лечить и/или предотвратить применением одного или нескольких соединений настоящего изобретения, таких как соединения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольват, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, амид, комплекс, хелат, стереоизомер, стереоизомерная смесь, геометрический изомер, кристаллическая или аморфная форма, метаболит, метаболический предшественник или пролекарство, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси; или композиция или лекарственное средство, которое включает указанное соединение или смесь, включающую соединения, как описано выше. Эти соединения настоящего изобретения представляют собой соединения, модулирующие ионные каналы, которые или отдельно, или вместе с одним или несколькими дополнительными соединениями способны избирательно модулировать определенные ионные токи. Ионные токи, которые указаны в настоящем описании, представляют собой в целом сердечные токи, а конкретнее, представляют собой натриевые токи и рано реполяризующие токи.

Рано реполяризующие токи соответствуют тем сердечным ионным токам, которые быстро активируются после деполяризации мембранной разности потенциалов и которые воздействуют на реполяризацию клетки. Многие из этих токов представляют собой калиевые токи и могут включать, но не ограничиваются, транзиторный выходящий ток I_to1 , например, Kv4.2 и Kv4.3) и сверхбыстрый, отсроченный, выпрямляющий ток (I_Kur), например, Kv1.5 и Kv1.4 и Kv2.1). Сверхбыстрый, отсроченный, выпрямляющий ток (I_Kur) был также описан как I_sus. Был также описан второй кальцийзависимый транзиторный выходящий ток (I_to2).

Патологические состояние, которые можно лечить и/или предотвратить настоящим изобретением, могут включать, но не ограничиваются, различные сердечно-сосудистые заболевания.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединения, модулирующие ионные каналы, которые можно применять для избирательного ингибирования сердечных рано реполяризующих токов и сердечных натриевых токов.

В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет способ модулирования активности ионных каналов у теплокровного животного, включающий введение нуждающемуся в нем теплокровному животному эффективного количества одного или нескольких соединений настоящего изобретения, таких как соединения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольвата, фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, амида, комплекса, хелата, стереоизомера, стереоизомерной смеси, геометрического изомера, кристаллической или аморфной формы, метаболита, метаболического предшественника или пролекарства, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси; или композиции, или лекарственного средства, которое включает указанное соединение или смесь, включающую соединения, как описано выше.

В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет способ модулирования активности ионных каналов в условиях in vitro, включающий введение in vitro эффективного количества одного или нескольких соединений настоящего изобретения, таких как соединения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольвата, фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, амида, комплекса, хелата, стереоизомера, стереоизомерной смеси, геометрического изомера, кристаллической или аморфной формы, метаболита, метаболического предшественника или пролекарства, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси; или композиции, или лекарственного средства, которое включает указанное соединение или смесь, включающую соединения, как описано выше.

В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет способ блокирования/ингибирования активности/проводимости ионных каналов у теплокровного животного, включающий введение нуждающемуся в нем теплокровному животному эффективного количества одного или нескольких соединений настоящего изобретения, таких как соединения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольвата, фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, амида, комплекса, хелата, стереоизомера, стереоизомерной смеси, геометрического изомера, кристаллической или аморфной формы, метаболита, метаболического предшественника или пролекарства, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси; или композиции, или лекарственного средства, которое включает указанное соединение или смесь, включающую соединения, как описано выше.

В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет способ блокирования/ингибирования активности/проводимости ионных каналов in vitro, включающий введение in vitro эффективного количества одного или нескольких соединений настоящего изобретения, таких как соединения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольвата, фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, амида, комплекса, хелата, стереоизомера, стереоизомерной смеси, геометрического изомера, кристаллической или аморфной формы, метаболита, метаболического предшественника или пролекарства, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси; или композиции, или лекарственного средства, которое включает указанное соединение или смесь, включающую соединения, как описано выше.

В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет способ модулирования активности калиевых ионных каналов у теплокровного животного, включающий введение нуждающемуся в нем теплокровному животному эффективного количества одного или нескольких соединений настоящего изобретения, таких как соединения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольвата, фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, амида, комплекса, хелата, стереоизомера, стереоизомерной смеси, геометрического изомера, кристаллической или аморфной формы, метаболита, метаболического предшественника или пролекарства, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси; или композиции, или лекарственного средства, которое включает указанное соединение или смесь, включающую соединения, как описано выше.

В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет способ модулирования активности регулируемых разностью потенциалов калиевых ионных каналов у теплокровного животного, включающий введение нуждающемуся в нем теплокровному животному эффективного количества одного или нескольких соединений настоящего изобретения, таких как соединения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольвата, фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, амида, комплекса, хелата, стереоизомера, стереоизомерной смеси, геометрического изомера, кристаллической или аморфной формы, метаболита, метаболического предшественника или пролекарства, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси; или композиции, или лекарственного средства, которое включает указанное соединение или смесь, включающую соединения, как описано выше.

В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет способ модулирования активности сердечных натриевых ионных каналов у теплокровного животного, включающий введение нуждающемуся в нем теплокровному животному эффективного количества одного или нескольких соединений настоящего изобретения, таких как соединения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольвата, фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, амида, комплекса, хелата, стереоизомера, стереоизомерной смеси, геометрического изомера, кристаллической или аморфной формы, метаболита, метаболического предшественника или пролекарства, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси; или композиции, или лекарственного средства, которое включает указанное соединение или смесь, включающую соединения, как описано выше.

В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет способ модулирования активности ионных каналов рано реполяризующих токов и сердечных натриевых токов у теплокровного животного, включающий введение нуждающемуся в нем теплокровному животному эффективного количества одного или нескольких соединений настоящего изобретения, таких как соединения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольвата, фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, амида, комплекса, хелата, стереоизомера, стереоизомерной смеси, геометрического изомера, кристаллической или аморфной формы, метаболита, метаболического предшественника или пролекарства, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси; или композиции, или лекарственного средства, которое включает указанное соединение или смесь, включающую соединения, как описано выше.

В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет способ блокирования/ингибирования активности ионных каналов сердечных рано реполяризующих токов и сердечных натриевых токов у теплокровного животного, включающий введение нуждающемуся в нем теплокровному животному эффективного количества одного или нескольких соединений настоящего изобретения, таких как соединения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольвата, фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, амида, комплекса, хелата, стереоизомера, стереоизомерной смеси, геометрического изомера, кристаллической или аморфной формы, метаболита, метаболического предшественника или пролекарства, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси; или композиции, или лекарственного средства, которое включает указанное соединение или смесь, включающую соединения, как описано выше.

В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет способ блокирования/ингибирования активности ионных каналов, ответственных за сердечные рано реполяризующие токи и сердечные натриевые токи у теплокровного животного, включающий введение нуждающемуся в нем теплокровному животному эффективного количества одного или нескольких соединений настоящего изобретения, таких как соединения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольвата, фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, амида, комплекса, хелата, стереоизомера, стереоизомерной смеси, геометрического изомера, кристаллической или аморфной формы, метаболита, метаболического предшественника или пролекарства, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси; или композиции, или лекарственного средства, которое включает указанное соединение или смесь, включающую соединения, как описано выше.

В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет способ блокирования/ингибирования активности ионных каналов сердечных рано реполяризующих токов и сердечных натриевых токов у теплокровного животного в условиях, когда аритмогенный субстрат присутствует в сердце указанного теплокровного животного, включающий введение нуждающемуся в нем теплокровному животному эффективного количества одного или нескольких соединений настоящего изобретения, таких как соединения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольвата, фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, амида, комплекса, хелата, стереоизомера, стереоизомерной смеси, геометрического изомера, кристаллической или аморфной формы, метаболита, метаболического предшественника или пролекарства, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси; или композиции, или лекарственного средства, которое включает указанное соединение или смесь, включающую соединения, как описано выше.

В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет способ блокирования/ингибирования активности ионных каналов, ответственных за сердечные рано реполяризующие токи и сердечные натриевые токи у теплокровного животного в условиях, когда аритмогенный субстрат присутствует в сердце указанного теплокровного животного, включающий введение нуждающемуся в нем теплокровному животному эффективного количества одного или нескольких соединений настоящего изобретения, таких как соединения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольвата, фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, амида, комплекса, хелата, стереоизомера, стереоизомерной смеси, геометрического изомера, кристаллической или аморфной формы, метаболита, метаболического предшественника или пролекарства, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси; или композиции, или лекарственного средства, которое включает указанное соединение или смесь, включающую соединения, как описано выше.

В других вариантах осуществления рано реполяризующие токи, указываемые в настоящем изобретении, включают ионные токи, которые быстро активируются после деполяризации мембранной разности потенциалов и которые воздействуют на реполяризацию клетки.

В других вариантах осуществления рано реполяризующие токи, указываемые в настоящем изобретении, включают сердечный транзиторный выходящий калиевый ток (I_to) и/или сверхбыстрый, отсроченный, выпрямляющий ток (I_Kur).

В других вариантах осуществления сердечный транзиторный выходящий калиевый ток (I_to) и/или сверхбыстрый, отсроченный, выпрямляющий ток (I_Kur), указываемые в настоящем изобретении, включают, по меньшей мере, один из токов Kv4.2, Kv4.3, Kv2.1, Kv1.4 и Kv1.5.

В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет способ лечения и/или предотвращения аритмии у теплокровного животного, включающий введение нуждающемуся в нем теплокровному животному эффективного количества одного или нескольких соединений настоящего изобретения, таких как соединения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольвата, фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, амида, комплекса, хелата, стереоизомера, стереоизомерной смеси, геометрического изомера, кристаллической или аморфной формы, метаболита, метаболического предшественника или пролекарства, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси; или композиции или лекарственного средства, которое включает указанное соединение или смесь, включающую соединения, как описано выше.

В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет способ лечения и/или предотвращения предсердной аритмии у теплокровного животного, включающий введение нуждающемуся в нем теплокровному животному эффективного количества одного или нескольких соединений настоящего изобретения, таких как соединения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольвата, фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, амида, комплекса, хелата, стереоизомера, стереоизомерной смеси, геометрического изомера, кристаллической или аморфной формы, метаболита, метаболического предшественника или пролекарства, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси; или композиции, или лекарственного средства, которое включает указанное соединение или смесь, включающую соединения, как описано выше.

В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет способ лечения и/или предотвращения желудочковой аритмии у теплокровного животного, включающий введение нуждающемуся в нем теплокровному животному эффективного количества одного или нескольких соединений настоящего изобретения, таких как соединения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольвата, фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, амида, комплекса, хелата, стереоизомера, стереоизомерной смеси, геометрического изомера, кристаллической или аморфной формы, метаболита, метаболического предшественника или пролекарства, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси; или композиции, или лекарственного средства, которое включает указанное соединение или смесь, включающую соединения, как описано выше.

В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет способ лечения и/или предотвращения мерцательной аритмии у теплокровного животного, включающий введение нуждающемуся в нем теплокровному животному эффективного количества одного или нескольких соединений настоящего изобретения, таких как соединения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольвата, фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, амида, комплекса, хелата, стереоизомера, стереоизомерной смеси, геометрического изомера, кристаллической или аморфной формы, метаболита, метаболического предшественника или пролекарства, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси; или композиции, или лекарственного средства, которое включает указанное соединение или смесь, включающую соединения, как описано выше.

В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет способ лечения и/или предотвращения фибрилляции желудочков у теплокровного животного, включающий введение нуждающемуся в нем теплокровному животному эффективного количества одного или нескольких соединений настоящего изобретения, таких как соединения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольвата, фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, амида, комплекса, хелата, стереоизомера, стереоизомерной смеси, геометрического изомера, кристаллической или аморфной формы, метаболита, метаболического предшественника или пролекарства, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси; или композиции, или лекарственного средства, которое включает указанное соединение или смесь, включающую соединения, как описано выше.

В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет способ лечения и/или предотвращения трепетания предсердий у теплокровного животного, включающий введение нуждающемуся в нем теплокровному животному эффективного количества одного или нескольких соединений настоящего изобретения, таких как соединения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольвата, фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, амида, комплекса, хелата, стереоизомера, стереоизомерной смеси, геометрического изомера, кристаллической или аморфной формы, метаболита, метаболического предшественника или пролекарства, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси; или композиции, или лекарственного средства, которое включает указанное соединение или смесь, включающую соединения, как описано выше.

В других вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет способ лечения и/или предотвращения трепетания желудочков у теплокровного животного, включающий введение нуждающемуся в нем теплокровному животному эффективного количества одного или нескольких соединений настоящего изобретения, таких как соединения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или их сольвата, фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, амида, комплекса, хелата, стереоизомера, стереоизомерной смеси, геометрического изомера, кристаллической или аморфной формы, метаболита, метаболического предшественника или пролекарства, включая их выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси; или композиции, или лекарственного средства, которое включает указанное соединение или смесь, включающую соединения, как описано выше.

Как отмечено выше, настоящее изобретение предоставляет использование описанных выше соединений в способах in vitro и in vivo. В одном варианте осуществления ионные каналы, такие как сердечные калиевые каналы, блокируются in vitro или in vivo.

Ионные каналы представляют собой вездесущие мембранные белки в клетках теплокровных животных, таких как млекопитающие. Их принципиально значимые физиологические роли включают регуляцию электрического потенциала по обе стороны мембраны, опосредование ионного и жидкостного баланса, содействие нервно-мышечной и нейронной передаче, быстрой трансмембранной передаче сигнала и регуляции секреции и сократимости.

Соответственно, соединения, которые способны модулировать активность или функцию соответствующих ионных каналов, можно будет использовать при лечении и/или предотвращении разнообразных заболеваний или расстройств, вызванных нарушенной или неадекватной функцией ионных каналов. Обнаруживается, что соединения изобретения обладают значительной активностью при модулировании активности ионных каналов и in vivo, и in vitro.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение настоящего изобретения или композицию, содержащую указанное соединение, для применения в способах модулирования активности ионных каналов у теплокровного животного или модулирования активности ионных каналов in vitro. Некоторые ионные каналы, на которые соединения, композиции и способы настоящего изобретения оказывают модулирующий эффект, представляют собой различные калиевые и натриевые каналы. Эти калиевые и натриевые ионные каналы могут быть активируемыми разностью потенциалов (также известными как регулируемые разностью потенциалов) или активируемыми лигандами (также известными как регулируемые лигандами), и они могут присутствовать в сердечных и/или нейронных системах.

В одном варианте осуществления изобретение предоставляет соединение настоящего изобретения, такого как соединения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или композицию, содержащую указанное соединение, для использования в способах или модулирования активности ионного канала(ов) у теплокровного животного, или модулирования активности ионного канала(ов) in vitro, причем указанный ионный канал(ы) соответствует некоторым из сердечных и/или нейронных ионных каналов, которые ответственны за один или несколько рано реполяризующих токов, включающих токи, которые быстро активируются после деполяризации мембраны и которые воздействуют на реполяризацию клеток.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения указанные выше рано реполяризующие токи включают транзиторный выходящий калиевый ток (I_toдля сердечного или I_A для нейронного) и/или сверхбыстрый, отсроченный, выпрямляющий ток (I_Kur); и включают, по меньшей мере, один из токов Kv4.2, Kv4.3, Kv2.1, Kv1.3, Kv1.4 и Kv1.5.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение настоящего изобретения, такое как соединения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или композицию, содержащую указанное соединение, для использования в способах или для модулирования активности ионного канала(ов) у теплокровного животного, или для модулирования активности ионного канала(ов) in vitro, причем указанные ионные канал(ы) соответствуют или сердечным, или нейронным ионному каналу(ам), которые ответственны за ток Kv1.5.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение настоящего изобретения, такое как соединения в соответствии с формулой (IA), (IB), (IC), (ID) или (IE), или композицию, содержащую указанное соединение, для использования в способах или для модулирования активности ионного канала(ов) у теплокровного животного, или для модулирования активности ионного канала(ов) in vitro, причем указанный ионный канал(ы) соответствуют калиевым каналам, которые ответственны за ток Kv4.2.

Кроме того, активируемые разностью потенциалов каналы натриевых ионов включают серии Na_v1, Na_v2 или Na_v 3 и могут присутствовать в сердечной, нейронной, скелетно-мышечной, центральной нервной и/или периферической нервной системах (например, hH1Na).

Для сердечных натриевых каналов в исследованиях на ионных каналах в изолированных человеческих предсердных миоцитах было показано, что соединения настоящего изобретения вызывают зависимую от частоты блокаду сердечных натриевых каналов. В этих исследованиях усиленная блокада сердечных натриевых каналов наблюдалась при более быстрых частотах стимуляции при увеличении натриевого блока в несколько раз во время быстрых частот стимуляции. Эти протоколы были созданы для имитации коротких периодов восстановления во время фибрилляции.

Как отмечено ранее, используемый выше термин "модулирование активности ионного канала" может подразумевать, но не ограничивает, блокирование или ингибирование проводимости тока через ионный канал.

Таким образом, настоящее изобретение предоставляет способы лечения заболевания или состояния у теплокровного животного, страдающего заболеванием или состоянием, или имеющего их, и/или предотвращения возникновения заболевания или состояния у теплокровного животного, при котором терапевтически эффективное количество соединения настоящего изобретения вводят нуждающемуся в нем теплокровному животному. Некоторые из заболеваний и состояний, при которых применяются соединения, композиции и способы настоящего изобретения, можно применять при следующей патологии: аритмия, включая предсердную/суправентрикулярную аритмию и желудочковую аритмию, мерцательная аритмия, фибрилляция желудочков, трепетание предсердий, трепетание желудочков, заболевания центральной нервной системы, судороги, сердечно-сосудистые заболевания (например, заболевания, вызванные повышенным уровнем холестерина или триглицеридов в крови), церебральная или миокардиальная ишемия, гипертония, синдром длинного интервала QT, инсульт, мигрень, офтальмологические заболевания, сахарный диабет, миопатии, миотония Беккера, генерализованная миастения, врожденная парамиотония, злокачественная гипертермия, гиперкалиемический периодический паралич, миотония Томсена, аутоиммунные расстройства, отторжение трансплантата при трансплантации органов или трансплантации костного мозга, сердечная недостаточность, гипотония, болезнь Альцгеймера, деменция и другие психические расстройства, облысение, половая дисфункция, импотенция, демиелинирующие заболевания, рассеянный склероз, боковой амиотрофический склероз, эпилептические спазмы, депрессия, тревога, шизофрения, болезнь Паркинсона, респираторные расстройства, муковисцедоз, астма, кашель, воспаление, артрит, аллергии, недержание мочи, синдром раздраженной кишки и желудочно-кишечные расстройства, такие как воспаление и язва желудочно-кишечного тракта.

Кроме того, настоящее изобретение предоставляет способ для создания анальгезии или местной анестезии у теплокровного животного, который включает введение нуждающемуся в нем теплокровному животному эффективного количества соединения настоящего изобретения или фармацевтической композиции, содержащей указанное соединение. Эти способы можно использовать для облегчения или предупреждения ощущения боли у теплокровного животного.

Изобретение, кроме того, предоставляет способ для усиления либидо у теплокровного животного, который включает введение нуждающемуся в нем теплокровному животному эффективного количества соединения настоящего изобретения или фармацевтической композиции, содержащей указанное соединение. Эти композиции и способы можно использовать, например, для лечения половой дисфункции, например импотенции у мужчин, и/или для усиления сексуального желания пациента без половой дисфункции. В качестве другого примера, терапевтически эффективное количество можно ввести быку (или другому сельскохозяйственному животному) для содействия увеличенной эякуляции семени, причем эякулированное семя собирают и хранят для использования по мере потребности в нем для осеменения коров при содействии программе разведения скота.

Кроме того, настоящее изобретение предоставляет способ для использования in vitro, при котором препарат, содержащий ионные каналы, контактирует с эффективным количеством соединения простого аминоциклогексилового эфира изобретения. Подходящие препараты, содержащие сердечные натриевые каналы и/или сердечные калиевые каналы, включают клетки, выделенные из сердечной ткани, а также линии культивированных клеток. Стадия контактирования включает, например, инкубацию ионных каналов с соединением в условиях и в течение периода времени, достаточного для обеспечения возможности модулирования активности каналов соединением.

Введение композиций настоящего изобретения можно проводить в комбинации с введением других средств. Например, может быть желательным введение опиоидного антагониста, такого как налоксон, если соединение проявляет опиоидную активность, где такая активность может быть нежелательна. Налоксон может противодействовать опиоидной активности введенного соединения без побочного вмешательства в антиаритмическую активность. В качестве другого примера соединение простого аминоциклогексилового эфира изобретения можно совместно вводить с эпинефрином для того, чтобы вызвать местную анестезию.

Для оценки того, обладает ли соединение настоящего изобретения желательной фармакологической активностью, его можно подвергнуть серии испытаний. Конкретный подлежащий использованию тест будет зависеть от интересующей физиологической реакции. Опубликованные литературные источники содержат многочисленные протоколы для тестирования эффективности потенциального терапевтического средства, и эти протоколы можно использовать с настоящими соединениями и композициями.

Например, в связи с лечением или предотвращением аритмии можно провести серию из 4 тестов. В первом из этих тестов соединение настоящего изобретения вводится в виде увеличивающегося (удваивающегося с каждой дозой) внутривенного вливания через каждые 5 мин находящейся в сознании крысе. Непрерывно контролируют воздействия соединения на артериальное давление, частоту сердечных сокращений и ЭКГ. Вводят возрастающие дозы до тех пор, пока не возникнет тяжелое побочное явление. Связанное с препаратом побочное явление идентифицирует как происходящее из дыхательной, центральной нервной системы или сердечно-сосудистой системы. Этот тест указывает на то, модулирует ли соединение активность натриевых каналов и/или калиевых каналов и, в дополнение, дает информацию об острой токсичности. Показателями блокады натриевых каналов являются увеличивающийся интервал P-R и расширение QRS на ЭКГ. Блокада калиевых каналов приводит к удлинению интервала Q-T на ЭКГ.

Второй тест включает введение соединения в виде вливания анестезированным пентобарбиталом крысам, у которых левый желудочек подвергается электрической стимуляции квадратными импульсами, выполняемой в соответствии с предварительно установленным протоколом, описанным ниже с дополнительными подробностями. Этот протокол включает определение порогов индукции экстрасистол и фибрилляции желудочков. Кроме того, оценивают воздействия на электрическую рефракторность методикой одиночных экстрасистол. В дополнение к воздействиям на артериальное давление, регистрируют частоту сердечных сокращений и ЭКГ. В этом тесте блокаторы натриевых каналов вызывают изменения ЭКГ, ожидаемые от первого теста. Кроме того, блокаторы натриевых каналов также поднимают пороги индукции экстрасистол и фибрилляции желудочков. Блокаду калиевых каналов выявляют по увеличению рефракторности и расширению интервалов Q-T на ЭКГ.

Третий тест включает воздействие на изолированные сердца крыс возрастающих концентраций соединения. Величины внутрижелудочкового давления, частоту сердечных сокращений, скорость проведения и ЭКГ регистрируют в изолированном сердце в присутствии варьирующихся концентраций соединения. Тест предоставляет доказательство прямых токсических воздействий на миокард. Дополнительно селективность, мощность и эффективность действия соединения можно определить в условиях, имитирующих ишемию. Ожидается, что концентрации, которые найдены эффективными в этом тесте, эффективны при электрофизиологических исследованиях.

Четвертый тест представляет собой оценку антиаритмической активности соединения против аритмий, вызванных окклюзией коронарной артерии у анестезированных крыс. Ожидается, что пригодное антиаритмическое соединение будет обладать антиаритмической активностью в дозах, которые оказывают минимальные эффекты или на ЭКГ, или на артериальное давление, или на частоту сердечных сокращений в нормальных условиях.

Все описанные выше тесты выполняют с использованием крысиной ткани. Для того чтобы удостовериться, что соединение не оказывает воздействий, которые специфичны только для крысиной ткани, выполняют дополнительные эксперименты на собаках и приматах. Для оценки возможного блокирующего действия на натриевые каналы и калиевые каналы in vivo у собак соединение тестируют для выявления воздействий на ЭКГ, скорость проведения по эпикарду желудочков и реакций на электрическую стимуляцию. Анестезированную собаку подвергают процедуре на открытой грудной клетке для обнажения эпикарда левого желудочка. После удаления перикарда с сердца регистрирующий/стимулирующий электрод пришивают на поверхность эпикарда левого желудочка. Используя эту антенну и подходящие протоколы стимуляции, можно оценить скорость проведения по эпикарду, а также реактивность на электрическую стимуляцию. Эта информация в сочетании с измерениями ЭКГ позволяет оценить, происходит ли блокада натриевых и/или калиевых каналов. Как в первом тесте у крыс, соединение вводят в виде серии возрастающих болюсных доз. В то же время оценивают возможные токсические эффекты соединения на сердечно-сосудистую систему собаки.

Воздействия соединения ЭКГ и реакции на электрическую стимуляцию также оценивают у интактных, анестезированных обезьян (Macaca fascicularis). На этом препарате у анестезированной обезьяны устанавливают канюлю для измерения артериального давления электроды ЭКГ. Кроме того, стимулирующий электрод помещают на правое предсердие и/или желудочек вместе с электродом однофазного потенциала действия. Как и в описанных выше тестах, реакцию ЭКГ и на электрической стимуляции на соединение выявляют возможное присутствие блокады натриевых и/или калиевых каналов. Однофазный потенциал действия также выявляет то, расширяет ли соединение потенциал действия, что является действием, ожидаемым от блокаторов калиевых каналов.

В качестве другого примера в связи с облегчением или предотвращением ощущения боли можно выполнить следующий тест. Для определения эффектов соединения настоящего изобретения на реакцию животного на ощущение резкой боли оценивают воздействия небольшого укола шприцем массой 7,5 г, снабженного иглой калибра 23G, в бритую спину морской свинки (Cavia porcellus) после подкожного введения достаточного количества (50 мкл, 10 мг/мл) раствора в солевом растворе для возникновения видимого пузыря на коже. Каждый тест выполняют на центральной области пузыря, а также на его периферии для проверки диффузии испытуемого раствора из точки введения. Если у испытуемого животного возникает вздрагивание в ответ на раздражение, это демонстрирует отсутствие блокады болевого ощущения. Тестирование можно проводить через интервалы до 8 ч или более после введения. Участки образования пузырей исследуют через 24 ч для проверки аномалий кожи вследствие местного введения испытуемых веществ или носителя, используемого для получения испытуемых растворов.

Следующие примеры представлены в качестве иллюстрации, а не для ограничения. В примерах и при отсутствии других уточнений исходные материалы получали из хорошо известных домов торговых поставок, например Aldrich Chemical Company (Milwaukee, WI), и они были стандартного сорта и чистоты. Каждый из терминов "простой эфир" и "простой этиловый эфир" относится к простому диэтиловому эфиру; "ч" относится к часам; "мин" относится к минутам; "ГХ" относится к газовой хроматографии; "об/об" относится к объему на объем; и при отсутствии других указаний соотношения представляют собой соотношения массы.

Пример 1

МОНОГИДРОХЛОРИД (1R,2R)-2-[(3R)-ГИДРОКСИПИРРОЛИДИНИЛ]-1-(3,4-ДИМЕТОКСИФЕНЭТОКСИ)ЦИКЛОГЕКСАНА (СОЕДИНЕНИЕ 1)

Схема реакции для получения соединения 1, описанного в настоящем описании, показана на фиг.1.

Получение промежуточных соединений

N-трет-бутоксикарбонил-3R-пирролидинол (1R)

К холодному (0°С) перемешиваемому раствору 3R-пирролидинола (20,6 г, 236 ммоль; Omega каталожный № НР-2113) в безводном THF (800 мл) добавляют по каплям раствор ди-трет-бутилдикарбоната (56,7 г, 260 ммоль, Aldrich каталожный № 20,524-9) в THF (200 мл) и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Концентрация в вакууме реакционной смеси и молекулярная перегонка в вакууме прозрачного желтого остатка дает 1R (42 г, выход 95%) в виде прозрачного и бесцветного масла, который кристаллизуется после выдерживания.

Характеристика: R_f 0,58 (CHCl₃-МеОН, 4:1, об/об), ¹H-ЯМР (200 МГЦ, CDCl₃) соединения простого аминоциклогексилового эфира и способы их применения, патент № 2330017 4,4 (ушир.с, 1H), 3,5-3,2 (м, 4H), 2,5 (ушир.с, 1H), 2,0-1,9 (м, 2H), 1,4 (с, 9H); ¹³C-ЯМР (75 МГц, CDCl₃) 154,7, 79,3, 70,6, 69,8, 54,1, 53,9, 43,9, 43,4, 33,8, 33,3, 28,4; IR (пленка) 3411, 1678 см^-1 ; EIMS m/z (относительная интенсивность) 187 (M⁺, 8), 169 (M-H₂О, 0,5), 132 (25), 114 (39), 87 (13), 57 (100); HRMS m/z в расчете на C₉H₁₇NO₃ (M⁺) 187,12081, обнаружено 187,12084.

N-трет-бутоксикарбонил-3R-бензилоксипирролидин (2R)

Суспензию гидрида натрия (8,08 г, 269 ммоль, 80%, Aldrich каталожный № 25,399-5) в безводном THF (100 мл) перемешивают, дают возможность осесть и надосадочную жидкость удаляют. Серый осадок промывают THF (2×50 мл) и затем ресуспендируют в THF (700 мл). К холодной (0°С) перемешиваемой суспензии гидрида натрия добавляют по каплям раствор 1R (41,7 г, 223 ммоль) в THF (200 мл) и полученную смесь кипятят в сосуде с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры последовательно добавляют бензилбромид (26,5 мл, 223 ммоль) и йодид тетрабутиламмония (8,20 г, 22,3 ммоль, Aldrich каталожный № 14,077-5). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч и затем концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют рассол (300 мл) и воду (50 мл) и рН полученной смеси доводят до нейтральности 1М водной HCl. Смесь экстрагируют гексаном (100 мл) и гексановый экстракт сушат (безводный MgSO₄) и концентрируют при пониженном давлении для получения 64,3 г (выход >98%) желтого масла, которое, как показано анализом ГХ, состоит почти исключительно из желаемого продукта. Небольшое количество масла подвергают колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируют гексаном-этилацетатом (3:1) для получения 2R в виде бесцветного масла, которое кристаллизуется после выдерживания.

Характеристика 2R: R_f 0,58 (CHCl₃ -МеОН, 4:1 об./об.), ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) соединения простого аминоциклогексилового эфира и способы их применения, патент № 2330017 7,35-7,25 (м, 5H), 4,58-4,47 (м, 2H), 4,12 (ушир.с, 1H), 3,55-3,40 (м, 4H), 2,10-2,00 (м, 1H), 2,00-1,90 (м, 1H), 1,48 (с, 9H); ¹³C-ЯМР (75 МГц, CDCl₃) соединения простого аминоциклогексилового эфира и способы их применения, патент № 2330017 154,5, 138,0, 128,3, 127,6, 79,1, 77,7, 76,8, 70,8, 51,4, 50,7,44,0, 43,6,31,4, 30,4, 28,4; IR (пленка) 2975, 1691, 1410 см^-1; HRMS m/z в расчете на С₁₆H₂₃NO₃(М⁺) 277,16779, обнаружено 277,16790.

3R-бензилоксипирролидин (3R)

Смесь трифторуксусной кислоты (50 мл, Aldrich каталожный № Т6,220-0) и 2R (20 г, 72 ммоль) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток затем собирают в воду (250 мл) и полученный кислотный водный раствор экстрагируют Et₂O (2×150 мл). К кислотному водному слою осторожно добавляют порциями твердый NaHCO₃ до насыщения. Основный водный раствор затем экстрагируют CH₂Cl₂ (2×150 мл) и объединенные органические экстракты сушат (безводный Na₂ SO₄). Выпаривание растворителя в вакууме дает 8,0 г 3R (выход 62%).

Характеристика 3R: R_f 0,24 (CHCl₃-MeOH, 9:1 об./об.), ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃ ) соединения простого аминоциклогексилового эфира и способы их применения, патент № 2330017 7,40-7,17 (м, 5H), 4,43 (с, 2H), 4,09-4,03 (м, 1H), 3,10-2,98 (м, 2H), 2,85-2,70 (м, 2H), 2,46 (с, 1H), 1,90-1,78 (м, 2H); IR (пленка) 3400, 1452, 1100, 1068 см^-1 .

(1R,2R)/(1S,2S)-1-[(3R)-бензилоксипирролидинил]циклогексан-2-ол (4R)

Смесь оксида циклогексана (12,5 мл, 120,9 ммоль, Aldrich каталожный № С10,250-4), 3R (14,3 г, 80,6 ммоль) и воды (6 мл) нагревают до 80°С в течение 9,5 ч, после чего анализ ГХ выявляет полный расход 3R. Реакционной смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры и разводят водой (140 мл). Добавлением 1М водной HCl (55 мл) рН доводят до 4,6 и смесь экстрагируют Et₂O (2×200 мл). После доведения до рН 15,5 водного слоя добавлением 40% водного NaOH (NaCl можно добавить для осуществления разделения на 2 прозрачных слоя) его экстрагируют Et₂O (1×400 мл, 1×200 мл). Объединенные экстракты Et₂O (из основного водного слоя) сушат (безводный Na₂SO₄) и концентрируют при пониженном давлении и затем в вакууме при 55°С при перемешивании для получения 4R в виде оранжевого масла (15,9 г, 72%) с чистотой 96% (ГХ).

Характеристика 4R: R_f 0,24 (EtOAc-изо-PrNH₂, 98:2 об./об.); ¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) соединения простого аминоциклогексилового эфира и способы их применения, патент № 2330017 7,4-7,2 (м, 5H), 4,5 (с, 2H), 4,2-4,0 (м, 1H), 3,9 (ушир.с, 1H), 3,4-3,2 (м, 1H), 3,0-2,5 (м, 4H), 2,4 (т, J=10 Гц, 1H), 2,2-1,9 (м, 2H), 1,9-1,6 (м, 4H), 1,3-1,1 (м, 4H); ¹³C-ЯМР (75 МГц, CDCl₃) соединения простого аминоциклогексилового эфира и способы их применения, патент № 2330017 138,30, 128,35, 127,61, 127,55, 77,98, 77,71, 71,07, 71,01, 70,52, 70,45, 64,96, 64,89, 54,16, 52,74, 46,83, 45,43, 33,24, 31,53, 31,34, 25,20, 24,13, 21,40, 21,33; IR (пленка) 3450 (широкая) см^-1.

(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-бензилоксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан (5R)

(а) К холодному (0°С) перемешиваемому раствору 4R (32,7 г, с чистотой 88% по анализу ГХ, 104 ммоль) и Et₃N (13,8 г, 135 ммоль, Aldrich каталожный № 13,206-3) в CH₂Cl₂ (210 мл) добавляют по каплям хлорид метансульфонила (15,8 г, 135 ммоль, Aldrich каталожный № М880-0). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин и затем при комнатной температуре в течение 2 ч 15 мин. Реакционную смесь затем промывают смесью 1:1 Н₂О-насыщенного водного NaHCO₃ (200 мл). Водный слой экстрагируют CH₂Cl₂ (1×200 мл, 2×150 мл) и органические экстракты объединяют и сушат над сульфатом натрия. Концентрация органического слоя в вакууме дает неочищенный мезилат в виде вязкого масла, которое перемешивают в высоком вакууме в течение 3 ч до удаления остаточных следов летучего материала, и затем используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.

(b) К суспензии NaH (3,75 г, 80% дисперсия в минеральном масле, 125 ммоль, Aldrich каталожный № 25,399-5) в безводном простом диметиловом эфире этиленгликоля (350 мл) добавляют раствор 3,4-диметоксифенетилового спирта (23,2 г, 125 ммоль, Aldrich каталожный № 19,765-3) в простом диметиловом эфире этиленгликоля (100 мл). Полученную смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч для завершения образования алкоксида натрия.

Раствор мезилата (см. часть (а) выше) в безводном простом диметиловом эфире этиленгликоля (100 мл) быстро добавляют к алкоксидной смеси (см. часть (b) выше) и полученную смесь кипятят в сосуде с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 17 ч. Реакционную смесь последовательно охлаждают до комнатной температуры и затем реакцию гасят водой (200 мл) с последующей концентрацией при пониженном давлении. Полученный водный раствор разбавляют водой (400 мл) и его рН доводят до рН 0,5 добавлением 10% водной HCl. Для удаления не вступившего в реакцию 3,4-диметоксифенэтилового спирта кислотный водный слой экстрагируют Et₂O (2×600 мл). рН водного раствора затем доводят до рН 6,3 добавлением 5М водного NaOH и полученный водный слой экстрагируют Et₂ O (600 мл). К водному слою добавляют Et₂ O (600 мл), рН доводят до рН 6,4 и слои разделяют. Эту операцию повторяют для доведения рН до 6,5 и 6,7. Эфирные экстракты после доведения рН 6,3-6,7 объединяют, концентрируют при пониженном давлении до объема мл и сушат (безводный Na₂ SO₄). Удаление растворителя в вакууме дает 34,4 г (чистота 95% по ГХ анализу) указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла. Очистка этого материала колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием градиентом системы растворителя гексан-EtOAc (6,6:1 соединения простого аминоциклогексилового эфира и способы их применения, патент № 2330017 2:1), содержащей 0,5% об./об. изо-PrNH₂ дает диастереомерную смесь 5R в виде желтого масла (выход 70%) в двух фракциях: 7,9 г (чистота 97% ГХ анализом) и 25,5 г (чистота 95% ГХ анализом).

Характеристика: R_f 0,14 (гексаны-EtOAc, 2:1, содержащие 0,5% изо-PrNH₂); ¹³C-ЯМР (100 МГц, CDCl₃) соединения простого аминоциклогексилового эфира и способы их применения, патент № 2330017 148,94, 147,59, 138,77, 132,30, 128,30, 127,62, 127,42, 120,90, 112,77, 111,55, 79,18, 78,07, 70,93, 69,82, 63,93, 57,46, 56,02, 55,90, 49,22, 36,59, 31,37, 28,70, 26,97, 23,08, 22,82; EIMS m/z (относительная интенсивность) 440 (M⁺, 2) 333 (15) 274 (67) 165 (40) 91 (100).

Разделение (1S,2S)- и (1R,2R)-2-[(3R)-бензилоксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексанов (5RRR и 5SSR)

Диастереомерную смесь 5R разделяют с использованием ВЭЖХ Prochrom 110, оборудованным корпусом колонки с внутренним диаметром 110 мм, длиной слоя 850 мм, максимальной длиной слоя 400 мм (наполненная колонка). Колонка наполнена двуокисью кремния Kromasil (10 мкм, 100 ангстрем, нормальная фаза). SRRR выделяют с диастереоселективностью 99,5% и химической чистотой 97%.

Получение СОЕДИНЕНИЯ (1), МОНОГИДРОХЛОРИДА (1R,2R)-2-[(3R)-ГИДРОКСИПИРРОЛИДИНИЛ]-1-(3,4-ДИМЕТОКСИФЕНЭТОКСИ)ЦИКЛОГЕКСАНА)

В колбу Эрленмайера емкостью 500 мл, оборудованную соединением 24/40 при 22°С и загруженную перемешиваемым раствором 5RRR (12,7 ммоль) в изопропиловом спирте (70 мл, сорт ВЭЖХ от EM Science, каталожный № РХ1838-1), добавляют по каплям раствор хлористоводородной кислоты (5 мл, 37%, Aldrich # 25,814-8). После перемешивания раствора в течение 10 мин добавляют катализатор Pd-C (1,5 г, 10%, Aldrich # 20,569-9), и реакционный сосуд оборудован адаптером для впуска газа (соединение 24/40, Kontes каталожный № КТ185030-2440), соединенным с аспиратором воды. Содержимое реакционной колбы удаляют аспирацией воды в течение 1 мин и затем загружают Н₂ посредством баллона, присоединенного к впуску для газа. После энергичного перемешивания реакционной смеси в течение 1 ч при 22°С под положительным давлением Н₂ анализ TLC (тонкослойной хроматографией) и ГХ указывает на полный расход субстрата и чистое превращение в желаемый продукт. Реакционную смесь фильтруют через колонку, заполненную Celite 545® (Fisher) (диаметром 45 мм и длиной 35 мм, предварительно смоченную метанолом в условиях отсоса для удаления воздушных карманов и обеспечения эффективного захвата активированным углем во время фильтрации), и катализатор Pd-C обильно промывают метанолом (3×40 мл). Кислотный метаноловый раствор концентрируют при пониженном давлении азеотропно бензолом или толуолом для получения остатка, который энергично перемешивают в этилацетате в течение 1-2 суток для содействия образованию твердого вещества или кристаллов.

Характеристика: точка плавления 144-150°С; R_f 0,37 (AcOEt/изо-PrNH2, 95:5); IR 1514, 1263, 1111 см^-1; MS(ES) m/z 350,5; ¹³C-ЯМР (75 МГц, CDCl₃) соединения простого аминоциклогексилового эфира и способы их применения, патент № 2330017 148,84, 147,57, 131,10, 120,54, 112,14, 111,26, 69,41, 68,81, 67,51, 66,32, 59,48, 55,88, 52,35, 35,80, 32,32, 30,06, 28,05, 24,23, 22,95; В расчете на C₂₀H₃₁NO₄,HCl: С 62,24%; H 8,36%; N 3,63%, Обнаружено: С 62,00%; H 8,42%; N 3,57%; [ соединения простого аминоциклогексилового эфира и способы их применения, патент № 2330017 ]_D-46,7° (с 1,52, СН₃ОН); [ ]_D-39,6° (с 1,00, CHCl₃)

Получение одиночных кристаллов соединения 1 для рентгеновской кристаллографии

Соединение 1 (200 мг) растворяют в теплом EtOH (3 мл) и затем раствору дают возможность медленно испариться при комнатной температуре в течение 3 суток. Образовались кристаллы, и дальнейшее испарение остающегося растворителя (мл) в течение еще 2 суток дает подходящие кристаллы для измерений рентгеновской дифракции. Образец хранят в атмосфере аргона.

Рентгеновское определение структуры соединения 1

Эксперимент

Сбор данных

Прозрачный пластинчатый кристалл C₂₀ H₃₂NO₄Cl, имеющий приблизительные размеры 0,25×0,20×0,04 мм, устанавливают на стекловолокно. Все измерения проводят на детекторе площади ADSC CCD, соединенном с диффрактометром Rigaku AFC7 с графитным монохроматированным излучением Mo-K соединения простого аминоциклогексилового эфира и способы их применения, патент № 2330017 .

Константы ячейки и ориентационная матрица для сбора данных соответствуют моноклинной ячейке с размерами:

а=8,4333(7)
b=9,4675(9)	=93,125(7)°
c=12,581(1)
V=1003,0(1)³

Для Z=2 и общей массе=385,93 расчетная плотность составляет 1,28 г/см³. На основании систематического отсутствия:

0k0: k±2n

статистического анализа распределения интенсивности и успешного растворения и уточнения структуры, и определена следующая пространственная группа:

Р2₁ (#4)

Данные собирают при температуре от -100±1°С до максимальной величины 2 соединения простого аминоциклогексилового эфира и способы их применения, патент № 2330017 50,2°. Данные собирают при колебаниях 0,50° при воздействиях 60,0 с. Охват данных осуществляют с использованием колебаний от -18,0 до 23,0° при соединения простого аминоциклогексилового эфира и способы их применения, патент № 2330017 =-90,0°. Второй охват выполняют с использованием колебаний от 0,0 до 190,0° при соединения простого аминоциклогексилового эфира и способы их применения, патент № 2330017 =-90,0°. Расстояние от кристалла до детектора составляет 39,68 мм. Угол отклонения детектора составляет -5,50°.

Сокращение данных

Из 7703 отражений, которые собраны, 3390 были необычными (R_int=0,053, Friedels не поглотившиеся); эквивалентные отражения поглотились. Данные собирают и обрабатывают, используя d*TREK¹. Точные интенсивности и сигмы получают следующим образом.

F²=[ соединения простого аминоциклогексилового эфира и способы их применения, патент № 2330017 ]

где P_i представляет собой величину в импульсах i^го пикселя,

m представляет собой количество пикселей в области интеграции,

B_ave представляет собой фоновую среднюю величину,

Lp представляет собой фактор Lorentz и поляризации,

B_ave=(B_j)/n

где n представляет собой количество пикселей в фоновой области,

B_j представляет собой величину в импульсах j^го пикселя,

где erradd=0,05,

errmul=1,40.

Коэффициент линейного поглощения соединения простого аминоциклогексилового эфира и способы их применения, патент № 2330017 для излучения Mo-K составляет 2,1 см^-1. Применяют эмпирическую коррекцию поглощения, которая приводит к факторам передачи в диапазоне от 0,73 до 1,00. Данные корригируют на эффекты Лоренца и поляризации.

Определение и уточнение структуры

Структуру определяют прямыми способами² и распространяют с использованием методик Фурье³. Не водородные атомы уточняют анизотропически. Эту конфигурацию выбрали на основании результатов параллельного уточнения обеих возможных конфигураций и дополнительно подтверждали уточненным показателем Flack. Атомы водорода, участвующие в связывании водорода, уточняли изотропически, остальные были включены в фиксированные положения. Конечный цикл полноматричного минимального квадратического уточнения⁴ по F² был основан на 3390 наблюдавшихся отражениях и 242 вариабельных параметрах и конвергировали (самый большой сдвиг параметра составил 0,00 раз его оценочной величины) при не взвешенных и взвешенных факторах согласования:

Стандартное отклонение наблюдения веса⁵ единицы составило 0,97. Схема взвешивания основывалась на статистике расчета. Графики взаимозависимости w(|Fo|-|Fc|)² и |Fo|, порядок отражения при сборе данных, синус соединения простого аминоциклогексилового эфира и способы их применения, патент № 2330017 / и различные классы показателей, которые не проявили необычных тенденций. Максимальные и минимальные пики на карте Фурье конечного различия соответствовали соответственно 0,30 и -0,32 е^-/³.

Факторы рассеивания нейтральных атомов были взяты из Cromer and Waber⁶. Эффекты аномальной дисперсии были включены в Fcalc⁷; величины соединения простого аминоциклогексилового эфира и способы их применения, патент № 2330017 f' и f" представляли собой величины Creagh and McAuley⁸. Эффекты коэффициентов разбавления массы представляли собой величины Greagh and Hubbell⁹. Все расчеты выполняли с использованием кристаллографического программного пакета teXsan¹⁰ Molecular Structure Corporation.

Ссылки

(1) d*TREK: Area Detector Software. Version 4.13. Molecular Structure Corporation. (1996-1998).

(2) SIR97: Altomare, A., Burla, M.C., Cammalli, G. Cascarano, M., Giacovazzo, C., Guagliardi, A, Moliterni, A.G.G., Polidori, G., Spagna, A. SIR97: a new tool for crystal structure determination andrefinement. (1990). J. Appl. Cryst., 32, 115-119.

(3) DIRDIF94: Beurskens, P.T., Admiraal, G., Beurskens, G., Bosman, W.P., de Gelder, R., Israel, R. and Smits, J.M.M.(1994). The DIRDIF-94 program system, Technical Report of the Crystallography Laboratory, University of Nijmegen, The Netherlands.

(4) Least Squares function minimized:

(5) Standard deviation of an observation of unit weight:

where: N_o=number of observations,

Ny=number of variables.

(6) Cromer, D. T. & Waber, J. Т.; "International Tables for X-ray Crystallography", Vol. IV, The Kynoch Press, Birmingham, England, Table 2.2 A (1974).

(7) Ibers, J. A. & Hamilton, W. C.; Acta Crystallogr., 17, 781 (1964).

(8) Creagh, D. C. & McAuley, WJ.; "International Tables for Crystallography", Vol C, (A.J.C. Wilson, ed.), Kluwer Academic Publishers, Boston, Table 4.2.6.8, pages 219-222 (1992).

(9) Creagh, D. C. & Hubbell, IH..; "International Tables for Crystallography", Vol C, (A.J.C. Wilson, ed.), Kluwer Academic Publishers, Boston, Table 4.2.4.3, pages 200-206 (1992).

(10) teXsan for Windows version 1.06 : Crystal Structure Analysis Package, Molecular Structure Corporation (1997-9).

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ДЕТАЛИ

А. Данные кристалла

Эмпирическая формула	C₂₀H₃₂NO₄Cl
Масса формулы	385,93
Цвет кристалла, форма	Прозрачный пластинчатый кристалл
Размеры кристалла	0,25×0,20×0,04 мм

Система кристалла	моноклинный
Тип решетки	примитив
Параметры решетки	a=8,4333(7)
	b=9,4675(9)
	c=12,581(1)
	=93,125(7)°
	V=1003,0(1)³
Пространственная группа	P2₁(#4)
Величина Z	2
D_{расчетная}	1,278 г/см³
F₀₀₀	416,00
(MOK )	2,15 см^-1

В. Измерения интенсивности
Детектор	ADSC Quantum 1 CCD
Гониометр	Rigaku AFC7
Излучение	MOK ( =0,71069)
	монохроматированный графит
Отверстие детектора	94 мм×94 мм
Изображения данных	462 воздействия @ 60,0 секунд
диапазон осцилляции ( =-90,0)	-18,0-23,0°
диапазон осцилляции ( =-90,0)	0,0-190,0°
Положение детектора	39,68 мм
Угол отклонения детектора	-5,50°
2 _max	50,2°
Количество измеренных отражений	Всего: 7703
	Необычные: 3390 (R_int=0,053, не поглотившиеся)
Исправления	Lorentz-поляризация
	Поглощение/разложение/отслаивание (факторы трансформации: 0,7295-1,0000)

С. Определение и уточнение структуры
Определение структуры	Прямые методы (SIR97)
Уточнение	Полноматричные минимальные квадратические по F²
Минимизированная функция
Минимальные квадратические массы
Аномальная дисперсия	Все не водородные атомы
Количество наблюдений (1>0,00 (I))	3390
Количество переменных величин	242
Соотношение отражения/параметра	14,01
Разности (уточненные по F², все данные)	0,057; 0,082
Пригодность индикатора соответствия	0,97
Максимальный сдвиг/ошибка при конечном цикле	0,00
Количество наблюдений(1>3,00 (I))	2624
Разности (уточненные по F>3,00 (I)), R1; wR2)	0,033; 0,038
Максимальный пик на карте конечной разности	0,30 e^-/³
Минимальный пик на карте конечной разности	-0,32 e^-/³

Рентгеновская структура соединения 1

Результаты рентгеновского определения структуры соединения 1 подтвердило абсолютную конфигурацию и структурное распределение в виде моногидрохлорида (1R,2R)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана. По заключению и данным спектроскопических анализов соответствующим образом подтверждены абсолютная конфигурация и структурное распределение для соединения 2, соединения 3, соединения 4, соединения 5, соединения 6 и соединения 7.

Пример 2

МОНОГИДРОХЛОРИД (1S,2S)-2-[(3R)-ГИДРОКСИПИРРОЛИДИНИЛ]-1-(3,4-ДИМЕТОКСИФЕНЭТОКСИ)ЦИКЛОГЕКСАНА (СОЕДИНЕНИЕ 2)

5SSR, (1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан получают и растворяют в соответствии с примером 1. Затем соединение 2 получают из 5SSR, используя процедуру, описанную выше в примере 1 в отношении получения соединения 1.

Характеристика: Рассчитано для С₂₀H₃₁NO₄HCl: C 62,24, H 8,36, N 3,63, Обнаружено: C 62,20, H 8,46, N 3,55; [ соединения простого аминоциклогексилового эфира и способы их применения, патент № 2330017 ]_D+26,69° (c 13,04 г/л, CHCl₃)

Пример 3

Моногидрохлорид (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)/(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана (СОЕДИНЕНИЕ 3)

Получение промежуточных соединений

N-бензилоксикарбонил-3R-пирролидинол (1b). К холодному (-60°С) раствор 1а (20,0 г, 225 ммоль) и Et₃N (79 мл, 560 ммоль) в CH₂Cl₂ (200 мл) добавляют по каплям раствор хлорформиата бензила (34 мл, 225 ммоль) в CH₂Cl₂ (80 мл). После завершения добавления в пределах 45 мин реакционной смеси (желтой суспензии) дают возможность согреться до комнатной температуры и перемешивают в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь гасят 1M водного раствора HCl (350 мл) и собирают органический слой. Кислотный водный слой экстрагируют CH₂ Cl₂ (2×150 мл) и объединенные органические слои сушат. Выпаривание в вакууме растворителя дает 59,6 г бледно-желтого масла, которое затем нагнетают в высоком вакууме в течение 15 мин для получения 58,2 г (на 17% выше теоретического выхода) 1b, подходящего для следующей стадии без какой-либо дальнейшей очистки. R_f 0,42 (EtOAc-изо-PrNH₂, 98:2, об/об); ¹H-ЯМР (200 МГц, CDC1₃) соединения простого аминоциклогексилового эфира и способы их применения, патент № 2330017 7,40-7,30 (м, 5H), 5,10 (с, 2H), 4,40 (ушир.с, 1H), 3,60-3,40 (м, 4H), 2,80 (д, J=15 Гц, 1H), 2,00-1,90 (м, 2Н); ¹³C-ЯМР (50 МГц, APT, CDCl₃) соединения простого аминоциклогексилового эфира и способы их применения, патент № 2330017 137,0 (+), 128,5 (-), 127,5 (-), 71,0 (-), 70,0 (-), 66,5 (+), 55,0 (+), 54,5 (+), 44,0 (+), 43,5 (+), 34,0 (+), 33,5 (+); IR (пленка) 3415 (широкая), 1678 см^-1 .

N-бензилоксикарбонил-3-пирролидинон (1с). К охлажденному (-60°С) раствору оксалилхлорида (23 мл, 258,6 ммоль) в CH₂Cl₂ (400 мл) добавляют по каплям раствор DMSO (36,7 мл, 517,3 ммоль) в CH₂ Cl₂ (20 мл) с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру ниже -40°С. Затем реакционную смесь перемешивают при -60°С в течение 15 мин. Затем раствор 1b (58,2 г, не более чем 225 ммоль) в CH₂Cl₂ (80 мл) добавляют по каплям, поддерживая температуру реакционной смеси ниже -50°С. Затем реакционную смесь перемешивают при -60°С в течение 30 мин перед добавлением Et₃N (158,3 мл, 1, 125 моль). Полученной смеси дают возможность согреться до комнатной температуры и затем промывают водой (600 мл), 1M водной HCl (580 мл) и водой (400 мл). Органический слой сушат и концентрируют в вакууме для оставления 54,5 г янтарного масла, которое затем нагнетают в высоком вакууме при перемешивании при комнатной температуре в течение 25 мин для получения 52 г (5,6% выше теоретического выхода) 1с, подходящего для следующей стадии без какой-либо дальнейшей очистки. R_f0,81 (EtOAc-изо-PrNH₂, 98:2, об/об); ¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) соединения простого аминоциклогексилового эфира и способы их применения, патент № 2330017 7,40-7,30 (м, 5H), 5,20 (с, 2H), 3,90-3,80 (м, 4H), 2,60 (т, J=7 Гц, 2H); ¹³C-ЯМР (50 МГц, APT, CDCl₃) 136,0 (+), 128,5 (-), 128,0 (-), 67,0 (+), 52,5 (+), 42,5 (+), 36,5 (+); IR (пленка) 1759, 1708 см^-1

7-бензилоксикарбонил-1,4-диокса-7-азаспиро[4,4]нонан (1d). Смесь 1с (52 г, не более чем 225 ммоль) и этиленгликоля (18,8 мл, 337,4 ммоль) в толуоле (180 мл) с каталитическим количеством пара-TsOH·H₂O (1,0 г, 5,4 ммоль) кипятят в сосуде с обратным холодильником в аппарате Dean & Stark в течение 16 ч. Затем реакционную смесь разводят дополнительным количеством толуола (250 мл) и промывают насыщенным водным NaHCO₃ (150 мл) и рассолом (2×150 мл). Объединенные водные слои подвергают обратной экстракции толуолом (100 мл). Объединенные органические слои сушат и концентрируют в вакууме для оставления 79,6 г темного масла. Неочищенный продукт растворяют в EtOH (500 мл) и, пропуская его через слой активированного угля (80 г), обесцвечивают полученный раствор. Активированный уголь промывают дополнительным EtOH (1000 мл) и толуолом (500 мл). Фильтрат концентрируют в вакууме и далее нагнетают в высоком вакууме в течение 1 ч для получения 63,25 г (6,8% выше теоретического выхода) 1d, подходящего для следующей стадии без какой-либо дальнейшей очистки. R_f 0,78 (EtOAc-изо-PrNH₂, 98:2, об/об); ¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) соединения простого аминоциклогексилового эфира и способы их применения, патент № 2330017 7,40-7,20 (м, 5H), 5,20 (с, 2H), 4,00 (с, 4H), 3,60-3,50 (м, 2H), 3,50-3,40 (м, 2H), 2,10-2,00 (м, 2H); ^l3C-ЯМР (50 МГц, APT, CDCl₃) соединения простого аминоциклогексилового эфира и способы их применения, патент № 2330017 137,0 (+), 128,5 (-), 128 (-), 67,0 (+), 65,0 (+), 5,5 (+), 45,0 (+), 34,5 (+); IR (пленка) 1703 см^-1 .

1,4-диокса-7-азаспиро[4,4]нонан (1е). Смесь 1d (34,8 г, не более чем 124 ммоль) и 10% Pd-C (14 г) в EtOH (90 мл) гидрогенолизируют (60 фунтов/кв. дюйм) в шейкере Пара при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Катализатор отфильтровывают, растворитель выпаривают в вакууме и остаток нагнетают в высоком вакууме в течение 20 мин для выхода 1е (количественный выход 15,9 г). R_f 0,14 (EtOAc-изо-PrNH₂, 95:5 об./об.); ¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) соединения простого аминоциклогексилового эфира и способы их применения, патент № 2330017 4,00 (с, 4H), 3,10 (т, J=7 Гц, 2H), 2,90 (с, 2H), 2,00 (т, J=7 Гц, 2H); ¹³C-ЯМР (50 МГц, APT, CDCl₃) 64,5 (+), 55,0 (+), 45,5 (+), 37,0 (+); IR (пленка) 3292 см^-1.

(1R,2R)/(1S,2S)-1-(1,4-диокса-7-азаспиро[4,4]нон-7-ил)циклогексан-2-ол (2е)

Смесь 1е (23,5 г, не более чем 182 ммоль), оксид циклогексена (23 мл, 220 ммоль) и воду (8 мл) нагревают при 80°С в течение 2 ч. Затем реакционную смесь распределяют между 40% водным NaOH (60 мл) и Et₂O (120 мл). Основной водный слой экстрагируют еще дважды Et₂ O (2×120 мл). Объединенные органические экстракты сушат и концентрируют в вакууме. Затем остаток нагревают в условиях высокого вакуума при 50°С в течение 1 ч при перемешивании (для удаления избытка оксида циклогексена) для получения 32,8 г 2е (выход 79%). R_f 0,33 (EtOAc-изо- PrNH₂, 98:2 об./об.); ¹³ C-ЯМР (50 МГц, APT, CDCl₃) соединения простого аминоциклогексилового эфира и способы их применения, патент № 2330017 115,5 (+), 70,0 (-), 65,0 (-), 64,5 (+), 57,0 (+), 46,5 (+), 36,0 (+), 33,5 (+), 25,0 (+), 24,0 (+), 21,5 (+); IR (пленка) 3457 см^-1.

(1R,2R)/(1S,2S)-1-[1,4-диокса-7-азаспиро[4,4]нон-7-ил]-2-(3,4-диметоксифенокси)циклогексан в Et₂O (80 мл) обрабатывают эфирной HCl. Растворитель выпаривают в вакууме и остаток собирают Et₂O и растирают в порошок. Моногидрохлорид (1R,2R)/(1S,2S)-1-[1,4-диокса-7-азаспиро[4,4]нон-7-ил]-2-(3,4-диметоксифенокси)циклогексана осаждают из смеси CH₂Cl₂-Et₂O. Раствор (1R,2R)/(1S,2S)-1-[1,4-диокса-7-азаспиро[4,4]нон-7-ил]-2-(3,4-диметоксифенокси)циклогексана с 6М водной HCl (50 мл) в 2-бутаноне (200 мл) кипятят в сосуде с обратным холодильником в течение 12 ч. Бутанон выпаривают в вакууме и остаточный водный раствор разбавляют до 250 мл водой. Водный раствор экстрагируют Et₂O (2×200 мл) и затем CH₂Cl₂ (2×200 мл). Объединенные экстракты CH₂ Cl₂ сушат и растворитель выпаривают в вакууме. Остаточное масло азеотропически сушат с толуолом. Полученный липкий продукт истирают в порошок в Et₂ O (500 мл), полученное твердое вещество собирают и солюбилизируют в небольшом количестве CH₂Cl₂ (мл), затем добавление большого количества Et₂O (мл) запускает рекристаллизацию. Твердое вещество собирают, сушат в высоком вакууме в течение 3 ч для получения моногидрохлорида (1R,2R)/(1S,2S)-1-(3,4-диметоксифенэтокси)-2-(3-кетопирролидинил)циклогексана (соединения 18) (1,9 г, выход 56%) ¹ H-ЯМР (400 МГц, свободное основание, CDCl₃ ) соединения простого аминоциклогексилового эфира и способы их применения, патент № 2330017 6,70 (м, 3H, Ar), 3,85 (2с, 6H, 2×CH₃O), 3,80-1,10 (м, 20H, алифатический); ¹³C-ЯМР (75 МГц, APT, свободное основание, CDCl₃) соединения простого аминоциклогексилового эфира и способы их применения, патент № 2330017 215,21 (+), 148,57 (+), 147,27 (+), 131,64 (+), 120,61 (-), 112,11 (-), 111,03 (-), 79,40 (-), 69,43 (+), 63,64 (-), 58,90 (+), 55,76 (-), 55,70 (-), 48,00 (+), 37,63 (+), 36,31 (+), 29,00 (+), 27,07 (+), 23,54 (+), 23,01 (+); HRMC (EI) расчетная масса для C₂₀H₂₉O₄N: 347,20966, найдено: 347,21046 (21,1%); Анализ (C₂₀H₃₀O₄NCl) H, N; C: расчетная 62,57; найдено, С 60,32,

ПОЛУЧЕНИЕ МОНОГИДРОХЛОРИДА (1R,2R)/(1S,2S)-1-(3,4-ДИМЕТОКСИФЕНЭТОКСИ)2-(3-(R/S)-ГИДРОКСИПИРРОЛИДИНИЛ)ЦИКЛОГЕКСАНА (СОЕДИНЕНИЯ 3)

К охлажденной (0°С) суспензии гидрохлорида натрия (1,53 г, 40 ммоль) в изопропаноле (60 мл) медленно добавляют раствор соединения 18 (6,14 г, 16 ммоль) в изопропаноле (40 мл). Полученную смесь перемешивают при 0°С в течение еще 30 мин и затем дают возможность согреться до комнатной температуры в течение 1 ч. Реакционную смесь снова охлаждают до 0°С и медленно гидролизуют 1М водной HCl (80 мл). Реакционной смеси дают возможность согреться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Органический растворитель выпаривают в вакууме, остаточный водный слой разбавляют водой до 150 мл и экстрагируют простым диэтиловым эфиром (1×150 мл) и дихлорметаном (3×150 мл). Объединенные дихлорметановые экстракты концентрируют до 120 мл и обрабатывают 0,25М водным гидроксидом натрия (100 мл). Водный слой отделяют и экстрагируют еще дважды дихлорметаном (2×150 мл). Объединенные дихлорметановые экстракты сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Очистка хроматографией сухой колонкой (этилацетат-...до 4:1+0,5% об./об. изопропиламин) дает 2,0 г (выход 36%) указанного в заголовке соединения в виде свободного основания. 1,9 г свободного основания распределяют между дихлорметаном (24 мл) и 0,5М водной HCl (24 мл). Водный слой отделяют и экстрагируют еще трижды дихлорметаном (3×24 мл). Объединенные дихлорметановые экстракты сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Азеотропная перегонка с бензолом (2×25 мл) и сушка в высоком вакууме дают указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого гигроскопического твердого вещества (1,58 г). ¹H-ЯМР (400 МГц, свободное основание, CDCl₃) соединения простого аминоциклогексилового эфира и способы их применения, патент № 2330017 6,80-6,70 (м, 3H, Ar), 4,20-1,10 (м, 22H, алифатический), 3,80 (2×с, 6H, 2×CH₃О); ^l3C-ЯМР (75 МГц, APT, свободное основание, CDCl₃) соединения простого аминоциклогексилового эфира и способы их применения, патент № 2330017 148,56 (+), 147,25 (+), 131,83 (+), 120,66 (-), 112,25 (-), 111,00 (-), 79,30 (-), 79,11 (-), 70,96 (-), 70,73 (-), 69,62 (+), 69,50 (+), 63,28 (-), 59,67 (+), 59,35 (+), 55,80 (-), 55,71 (-), 48,70 (+), 48,44 (+), 36,35 (+), 34,33 (+), 34,17 (+), 28,81 (+), 28,76 (+), 27,09 (+), 27,03 (+), 23,30 (+), 23,22 (+), 22,92 (+), 22,86 (+); HRMC (EI) расчетная масса для C₂₀H₃₁N₂O: 349,22531, найдено: 349,22578 (100%); ВЭЖХ (Zorbax Extend С18, 150×4,6 мм 5 соединения простого аминоциклогексилового эфира и способы их применения, патент № 2330017 ; 20-70% ацетонитрил: 10 мМ фосфатный буфер (ph 2,5)) 95,8%; CE 99,8%.

Пример 4

Моногидрохлорид (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана (СОЕДИНЕНИЕ 4)

(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-бензилоксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан получают в соответствии с примером 1. Указанное в заголовке соединение образуется гидрогенолизом (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-бензилоксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана в условиях, описанных в примере 1.

Пример 5

Моногидрохлорид (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана (СОЕДИНЕНИЕ 5)

(1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-бензилоксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексан получают в соответствии с примером 1. Указанное в заголовке соединение образуется гидрогенолизом (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-бензилоксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана в условиях, описанных в примере 1.

Пример 6

Моногидрохлорид (1R,2R)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана (СОЕДИНЕНИЕ 6)

Моногидрохлорид (1R,2R)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана (соединение 6) получают в соответствии со способом примера 1, но начиная с 3-(S)-гидроксипирролидина.

Пример 7

Моногидрохлорид (1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана (СОЕДИНЕНИЕ 7)

Моногидрохлорид (1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана (соединение 7) получают в соответствии со способами примеров 1 и 2, но начиная с 3-(S)-гидроксипирролидина.

Сравнительный пример 8

Моногидрохлорид (1R,2R)/(1S,2S)-1-(3,4-диметоксифенэтокси)-2-(1,4-диокса-7-азаспиро[4,4]нон-7-ил)циклогексана (соединение 9)

К охлажденному (0°С) раствору 2е (4,62 г, 20 ммоль) и триэтиламина (2,64 г, 26 ммоль) в дихлорметане (40 мл) добавляют по каплям хлорид метансульфонила (3,0 г, 26 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 45 мин и затем при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь затем промывают смесью насыщенного водой водного бикарбоната натрия (1:1 об./об., 30 мл). Водный слой собирают и подвергают обратной экстракции дихлорметаном (2×30 мл). Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме для получения неочищенного мезилата, подходящего для следующей стадии без какой-либо дальнейшей очистки.

К гидриду натрия (0,72 г, 80% дисперсия в минеральном масле, 24 ммоль), суспендированному в DME (20 мл), добавляют раствор 3,4-диметоксифенэтилового спирта (4,46 г, 24 ммоль) в DME (20 мл). Полученную смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч.

Мезилат в DME (40 мл) быстро добавляют к алкоксиду и полученную смесь кипятят в сосуде с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 20 ч. Охлажденную реакционную смесь гасят водой (60 мл) и органический растворитель выпаривают в вакууме. Остаточный водный раствор подкисляют 10% водной HCl до рН 0,3 и экстрагируют простым диэтиловым эфиром (2×75 мл). Водный слой собирают, повышают основность до рН 7,0 5М водным NaOH и экстрагируют простым диэтиловым эфиром (3×70 мл). Объединенные экстракты простого диэтилового эфира сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме для получения 7,1 г (выход 89%) указанного в заголовке соединения в виде свободного основания.

Свободный амин (0,58 г, 1,48 ммоль) распределяют между дихлорметаном (8 мл) и 0,5М водной HCl (8 мл). Водный слой собирают и экстрагируют еще дважды дихлорметаном (2×8 мл). Объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме для получения 0,62 г (выход 98%) указанного в заголовке соединения. R_f 0,13 (EtOAc-гексаны, 1:4 об./об., +0,5% об./об. PrNH₂); ¹H-ЯМР (400 МГц, свободный амин, CDCl₃ ) соединения простого аминоциклогексилового эфира и способы их применения, патент № 2330017 6,75 (м, 3H, Ar), 3,86-1,16 (м, 24H, алифатический); ¹³C-ЯМР (75 МГц, APT, свободный амин, CDCl₃) соединения простого аминоциклогексилового эфира и способы их применения, патент № 2330017 148,59 (+), 147,2 (+), 131,95 (+), 120,74 (-), 115,24 (+), 112,26 (-), 111,04 (-), 79,10 (-), 69,78 (+), 64,22 (+), 64,00 (-), 60,48 (+), 55,84 (-), 55,74 (-), 49,92 (+), 36,48 (+), 35,84 (+), 28,60 (+), 26,92 (+), 23,01 (+), 22,74 (+); HRMC (EI) расчетная масса для С₂₂Н₃₃NO₅: 391,23587, found: 391,23546 (100%); ВЭЖХ (Zorbax Extend C18, 150×4,6 мм, 5 соединения простого аминоциклогексилового эфира и способы их применения, патент № 2330017 ; 20-7-% ацетонитрил:10 мМ фосфатный буфер (pH 2,5)) 84,2%; CE 98,5%.

Сравнительный пример 9

Моногидрохлорид (1R,2R)/(1S,2S)-1-(3,4-диметоксифенэтокси)-2-(пирролидинил)циклогексана (соединение 10)

Пирролидин (10,5 г, 148 ммоль), оксид циклогексана (15 мл, 148 ммоль) и воду (5 мл) кипятят в сосуде с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 7 ч. Охлажденную оранжевую смесь распределяют между насыщенным водным гидроксидом натрия (150 мл) и простым диэтиловым эфиром (150 мл). Водный раствор промывают обратной струей простого диэтилового эфира (75 мл) и объединенные слои простого диэтилового эфира сушат над сульфатом натрия. Простой диэтиловый эфир удаляют в вакууме, остаточное масло подвергают перегонке в вакууме (bp 51°С при полном вакууме) для получения (1R,2R)/(1S,2S)-2-(пирролидинил)циклогексан-1-ола (21,9 г, 87%). ¹³C-ЯМР (50 МГц, APT, CDCl₃) соединения простого аминоциклогексилового эфира и способы их применения, патент № 2330017 70,47 (-), 64,82 (-), 47,44 (+), 33,15 (+), 25,11 (+), 24,23 (+), 24,00 (+), 21,12 (+).

К охлажденному (0°С) раствору (1R,2R)/(1S,2S)-2-(пирролидинил)циклогексан-1-ола (1,7 г, 10 ммоль), триэтиламина (1,9 мл, 13 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляют чистый хлорид метансульфонила (1,0 мл, 13 ммоль). Полученную смесь перемешивают при 0°С в течение еще 45 мин и затем дают возможность согреться до комнатной температуры в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном (50 мл) и промывают водой (2×50 мл). Объединенные промывочные воды подвергают обратному экстрагированию дихлорметаном (50 мл) и сушат над сульфатом натрия. Выпаривание в вакууме растворителя дает неочищенный мезилат, подходящий для следующей стадии без какой-либо дальнейшей очистки.

К NaH (0,33 г, 11 ммоль) в DME (20 мл) добавляют раствор 3,4-диметоксифенэтилового спирта (2,0 г, 11 ммоль) в DME (15 мл). Полученную смесь затем перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре в атмосфере аргона.

Мезилат в DME (20 мл) добавляют к алкоксиду и полученную смесь кипятят в сосуде с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель выпаривают в вакууме, остаток собирают водой (100 мл) и рН доводят до рН 1 1М водной HCl. Кислотный водный раствор затем экстрагируют простым диэтиловым эфиром (100 мл) и рН доводят до рН 13. Экстракция простым диэтиловым эфиром (2×100 мл) дает свободное основание указанного в заголовке соединения. Обработка эфирным гидрохлоридом с последующей фильтрацией в простом диэтиловом эфире дает 1,0 г (выход 27%) указанного в заголовке соединения в виде гидрохлорида. ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃ ) соединения простого аминоциклогексилового эфира и способы их применения, патент № 2330017 11,60 (ушир.с, 1H, HN⁺), 6,70 (м, 3H, Ar), 3,80 (2×д, 2×6H, CH₃ O), 3,70-1,05 (м, 22H, алифатический); ¹³ C-ЯМР (75 МГц, APT, CDCl₃) соединения простого аминоциклогексилового эфира и способы их применения, патент № 2330017 148,72 (+), 147,41 (+), 131,32 (+), 120,69 (-), 112,04 (-), 111,07 (-), 77,82 (-), 68,83 (+), 66,94 (-), 55,87 (-), 53,12 (+), 51,76 (+), 35,92 (+), 30,25 (+), 28,30 (+), 24,34 (+), 23,44 (+), 23,01 (+), 22,13 (+); МС (+LCIMC) М⁺+H 334 (100%); Анализ (C₂₀H₃₂O₃NCl) H, N; C: расчетная, 64,94; найдено, 63,04.

Сравнительный пример 10

Моногидрохлорид (1R,2R)-1-(3(R)-ацетилоксипирролидинил)-2-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана (соединение 17)

Ацетилхлорид (5 мл; 70,31 ммоль) добавляют по каплям в раствор свободного основания (3R)-1-{(1R,2R)-2-[2-(3,4-диметоксифенилэтокси)циклогексил}пирролидин-3-ола (2,12 г; 5,49 ммоль) в метиленхлориде (50 мл) при 1°С. Реакционной смеси дают возможность достичь комнатной температуры в течение ночи. За реакцией следят TLC и визуализируют йодом. R_f (1R,2R)-1-(3(R)-ацетилоксипирролидинил)-2-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана составляет 0,36 в хлориде метанол-метилена (0,5:95 об./об.). Избыток ацетилхлорида и растворителя удаляют при пониженном давлении и к остающейся смеси добавляют DCM (дихлорметан) (30 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (30 мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют для получения ацетата свободного основания (1,3 г, 4,35 ммоль) при выходе 61%.

Сравнительный пример 11

Моногидрохлорид (1R,2R)/(1S,2R)-1-(3(R/S)-гидроксипирролидинил)-2-(1-нафталинэтокси)циклогексана (соединение 25)

Получение промежуточного соединения

Моногидрохлорид (1R,2S)/(1S,2R)-1-(3-кетопирролидинил)-2-(1-нафталинэтокси)циклогексана

В колбу, содержащую Mg(ClO₄)₂ (2,14 г, 0,95 ммоль) после вакуумной пламенной сушки и заполненную аргоном, через канюлю добавляют раствор 1-нафталинэтанола (21,6 г, 125 ммоль) в CH₃CN (15 мл). Полученную смесь кипятят в сосуде с обратным холодильником до тех пор, пока не растворится весь материал, и затем добавляют оксид циклогексена (1,0 г, 10 ммоль) в течение периода 2,5 ч. Затем реакционную смесь кипятят в сосуде с обратным холодильником в течение 16 ч, охлаждают до комнатной температуры и распределяют между водой (150 мл), насыщенным водным NaHCO₃ (50 мл) и Et₂O (100 мл). Водный слой собирают и экстрагируют дважды Et₂O (2×100 мл). Объединенные экстракты Et₂O промывают обратной струей рассола (50 мл), сушат и концентрируют в вакууме для получения 25,2 г неочищенного материала, который отвердевает после выдерживания. Избыток 1-нафталинэтанола извлекают последовательной рекристаллизацией в Et₂O-гексане (1:1 об./об.). Итоговую маточную жидкость (7,5 г), полученную после 3 рекристаллизаций, очищают хроматографией, используя смесь EtOAc-гексанов (1:5 об./об., +0,5% об./об. изо-PrNH₂) для предоставления 1,5 г (выход 55%) неочищенного (1R,2R)/(1S,2S)-2-(1-нафталинэтокси)циклогексан-1-ола, который используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.

К суспензии хлорхромата пиридиния (РСС) (4,78 г, 22,2 ммоль) в CH₂Cl₂ (35 мл) сразу добавляют раствор (1R,2R)/(1S,2S)-2-(1-нафталинэтокси)циклогексан-1-ола (1,5 г, 5,5 ммоль) в CH₂Cl₂ (5 мл). Полученную темно-коричневую смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч и затем фильтруют через пробку из силикагеля, покрытую Na₂SO₄. Затем пробку промывают Et₂O (3×40 мл) и фильтрат концентрируют в вакууме для получения 2,0 г неочищенного материала. Неочищенный материал наносят на сухую колонку силикагеля и элюируют смесью EtOAc-гексанов (1:6 об./об., +0,5% об./об. изо-PrNH₂) для получения 1,0 г (2R/2S)-2-(1-нафталинэтокси)циклогексан-1-она (выход 68%). ¹³C-ЯМР (50 МГц, APT, CDCl₃) соединения простого аминоциклогексилового эфира и способы их применения, патент № 2330017 203,0 (+), 135,0 (+), 134,0 (+), 132 (+), 129,0 (-), 127,0 (-), 125,5 (-), 125,0 (-), 123,5 (-), 113,0 (-), 83,0 (-), 70,0 (+), 40,0 (+), 34,5 (+), 33,5 (+), 28,0 (+), 23,0 (+); IR (пленка) 1720 см^-1.

(2R,2S)-2-(1-нафталинэтокси)циклогексан-1-он (1,0 г, 3,7 ммоль), 2е (1,2 г, 9,3 ммоль) и поли(4-винилпиридин) или PVP (0,4 г) в бензоле (10 мл) кипятят с обратным холодильником в аппарате Дина-Старка в течение 5 ч. Охлажденную реакционную смесь затем быстро переносят в шейкер Парра, добавляют Pd на активированном угле (0,2 г) и смесь гидрогенируют в течение 16 ч. Катализатор удаляют фильтрацией, фильтрат концентрируют в вакууме, и полученный неочищенный материал (цис-транс, 87:13, площадь %/ГХ) очищают хроматографией на сухой колонке со смесью EtOAc-гексанов (1:2 об./об., +0,5% об./об. изо-PrNH₂) для предоставления 1,0 г (выход 70%) (1R,2S)/(1S,2R)-1-(1,4-диоксо-7-азаспиро[4,4]нон-7-ил)-2-(1-нафталинэтокси)циклогексана, который кипятят в сосуде с обратным холодильником с 6М водной HCl (20 мл) в 2-бутаноне (80 мл) в течение 16 ч. Охлажденную реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток разводят водой (90 мл). Затем водный раствор экстрагируют Et₂O (2×50 мл) и CH₂Cl₂ (3×70 мл). Объединенные экстракты CH₂Cl₂ сушат и растворитель выпаривают в вакууме. Истирание в порошок в Et₂O предоставляет моногидрохлорид (1R,2S)/(1S,2R)-1-(3- кетопирролидинил)-2-(1-нафталинэтокси)циклогексан (0,82 г, выход 84%), точка плавления 176-178°С; ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) соединения простого аминоциклогексилового эфира и способы их применения, патент № 2330017 12,53 (ушир.с, 1H, HN⁺), 8,06-7,32 (м, 7H, AT), 4,05-1,16 (м, 20H, алифатический); ¹³C-ЯМР (75 МГц, APT, CDCl₃) соединения простого аминоциклогексилового эфира и способы их применения, патент № 2330017 204,19 (+), 204,02 (+), 134,99 (+), 134,90 (+), 133,65 (+), 131,94 (+), 131,85 (+), 128,71 (-), 127,12 (-), 127,04 (-), 125,92 (-), 125,84 (-), 125,53 (-), 125,45 (-), 123,75 (-), 123,68 (-), 72,49 (-), 71,79 (-), 68,39 (+), 68,24 (+), 65,50 (-), 64,92 (-), 54,73 (+), 54,33 (+), 48,86 (+), 48,22 (+), 35,56 (+), 35,12 (+), 32,91 (+), 26,81 (+), 26,77 (+), 24,00 (+), 22,53 (+), 21,97 (+), 18,3 (+); HRMC (EI) масс-анализ, (C₂₂ H₂₈NO₂Cl) С, Н, N.

ПОЛУЧЕНИЕ (СОЕДИНЕНИЯ 25) МОНОГИДРОХЛОРИДА (1R,2S)/(1S,2R)-1-(3-(R/S)-ГИДРОКСИПИРРОЛИДИНИЛ)-2-(1-НАФТАЛИНЭТОКСИ)ЦИКЛОГЕКСАНА

К раствору моногидрохлорида (1R,2S)/(1S,2R)-1-(3- кетопирролидинил)-2-(1-нафталинэтокси)циклогексана (0,55 г, 1,5 ммоль) в изопропаноле (15 мл) порциями добавляют боргидрид натрия (0,3 г, 7,9 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь гасят 6М водной HCl (4 мл) в течение 2 ч и затем концентрируют в вакууме. Остаточное твердое вещество собирают дихлорметаном (20 мл), нерастворимый материал отфильтровывают и промывают еще раз дихлорметаном (20 мл) и объединенные фильтраты обрабатывают эфирным гидрохлоридом (20 мл). Растворители выпаривают в вакууме и остаточное масло истирают в порошок в простом диэтиловом эфире (80 мл) для получения 0,32 г (выход 57%) гигроскопического твердого вещества ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) соединения простого аминоциклогексилового эфира и способы их применения, патент № 2330017 10,30 (ушир.с, 1H, HN⁺), 8,10-7,30 (м, 7H, Ar), 5,40-1,00 (м, 22H, алифатич.); ¹³ C-ЯМР (75 МГц, APT, CDCl₃) соединения простого аминоциклогексилового эфира и способы их применения, патент № 2330017 135,15 (+), 133,59 (+), 131,92 (+), 128,53 (-), 127,05 (-), 126,85 (-), 125,80 (-), 125,40 (-), 123,87 (-), 72,51 (-), 72,17 (-), 68,81 (-), 68,76 (-), 68,57 (+), 66,41 (-), 66,25 (-), 65,19 (-), 59,75 (+), 59,08-58,68 (+), 50,43-49,82 (+), 33,02 (+), 32,98 (+), 26,75 (+), 23,96 (+), 22,93-22,42 (+), 18,23 (+); МС (EC+) М⁺+H 340,1 (100%); ВЭЖХ (Zorbax Extend C18, 150×4,6 мм, 5 соединения простого аминоциклогексилового эфира и способы их применения, патент № 2330017 ; 20-70% ацетонитрил: 10 мМ фосфатный буфер (pH 2,5)) 96,7%; CE 98,7%.

Сравнительный пример 12

Моногидрохлорид (1R,2R)/(1S,2S)-2-(4-морфолинил)-1-(2-нафтенэтокси)циклогексана

(Соединение 30)

(i) Морфолин (5 мл, 57 ммоль), оксид циклогексана (5,8 мл, 57 ммоль) и воду (3 мл) кипятят в сосуде с обратным холодильником в течение 1,5 ч. ГХ анализ показывает полноту реакции. Охлажденную смесь распределяют между насыщенным раствором NaOH (50 мл) и простым эфиром (75 мл). Водный слой промывают обратной струей простого эфира (30 мл) и объединенные эфирные слои сушат над сульфатом натрия. Простой эфир удаляют в вакууме для оставления желтого масла (9,83 г). Неочищенный продукт, (1R,2R)/(1S,2S)-[2-(4-морфолинил)]циклогексанол, очищают вакуумной перегонкой (b.p. 75-80°С при полном вакууме) для получения прозрачной жидкости (8,7 г). Выход 82,5%.

(ii) К охлажденному (0°С) раствору (1R,2R)/(1S,2S)-[2-(4-морфолинил)]циклогексанола (6,0 г, 32,4 ммоль) и триэтиламина (6,8 мл, 48 ммоль) в дихлорметане (100 мл) добавляют через канюлю раствор хлорида метансульфонила (3,10 мл, 40 ммоль) в дихлорметане (50 мл). Добавление завершают через 10 мин, реакционную смесь перемешивают в течение еще 45 мин при 0°С и затем при комнатной температуре в течение 4 ч. Дихлорметановую смесь промывают водой (2×50 мл) и объединенные водные промывочные воды экстрагируют обратной струей дихлорметана (50 мл). Объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме для предоставления 8,5 г (выход 100%) неочищенного мезилата.

(iii) К гидриду натрия, 80% масляной дисперсии, предварительно промытой гексанами (3×20 мл), (1,24 г, 51,6 ммоль) в сухом диметилформамиде (50 мл) добавляют через канюлю раствор 2-нафтенэтанола (6,8 г, 40 ммоль) в сухом диметилформамиде (50 мл). За добавлением следует выделение газа, и по мере перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре он начинает застудневать. Мезилат, полученный выше на стадии (ii), растворяют в диметилформамиде (50 мл), и полученный раствор быстро добавляют через канюлю в суспензию алкоголята. Реакционную смесь нагревают до 80°С и затем температуру снижают до 40°С. Полученный желтый раствор выливают в ледяную воду (1500 мл) и экстрагируют этилацетатом (3×300 мл). Объединенные органические экстракты промывают обратной струей насыщенным водным раствором хлорида натрия (500 мл) и сушат над сульфатом натрия. Выпаривание растворителя в вакууме обеспечивает 13,4 г янтарного масла, которое растворяют в воде (150 мл) и рН раствора доводят до рН 2 водной 1М HCl. Кислотный водный раствор экстрагируют простым этиловым эфиром (2×100 мл) и затем повышают основность до рН 10 50% водным раствором гидроксида натрия. Основный водный раствор экстрагируют простым диэтиловым эфиром (2×100 мл), объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме для оставления 7,16 г неочищенного свободного аминоэфира. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле 60 (70-230 меш) смесью этилацетат-хлороформ (1:1 об./об.) в качестве элюента для выхода 4,37 г чистого свободного основания. Продукт растворяют в простом этиловом эфире (80 мл) и превращают в моногидрохлорид добавлением насыщенного раствора HCl в простом этиловом эфире (80 мл). Масло выходит из раствора, растворитель выпаривают в вакууме и остаток растворяют в минимальном количестве теплого этилового спирта, добавление большого объема простого этилового эфира запускает кристаллизацию. Кристаллы собирают для получения 3,83 г (выход 31%) указанного в заголовке соединения, точка плавления 158-160°С.

Сравнительный пример 13

Моногидрохлорид (1R,2R)/(1S,2S)-2-(4-морфолинил)-1-(4-бромфенэтокси)циклогексана

(Соединение 32)

(i) Исходный транс-аминоциклогексанол получают в соответствии со сравнительным примером 12.

(ii) К охлажденному (0°С) раствору (±)-транс-[2-морфолинил)]циклогексанола (3,0 г, 16,2 ммоль) и триэтиламина (3,4 мл, 24 ммоль) в дихлорметане (25 мл) добавляют через канюлю раствор хлорида метансульфонила (1,55 мл, 20,0 ммоль) в дихлорметане (25 мл). Добавление завершают через 5 мин, реакционную смесь перемешивают в течение еще 1 ч при 0°С и затем при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разводят дихлорметаном (50 мл) и промывают водой (2×50 мл) и объединенные промывочные воды экстрагируют обратной струей дихлорметана (25 мл). Объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме для обеспечения 4,7 г неочищенного мезилата.

(iii) К гидриду натрия, 80% масляной дисперсии, предварительно промытой гексанами (3×10 мл), (0,62 г, 25,8 ммоль) в сухом диметилформамиде (25 мл) добавляют через канюлю раствор 4-бромфенэтилспирта (4,0 г, 20 ммоль) в диметилформамиде (50 мл). За добавлением следует выделение газа, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Мезилат, полученный выше на стадии (ii), растворяют в сухом диметилформамиде (50 мл) и полученный раствор быстро (3 мин) добавляют через канюлю в суспензию алкоголята. Реакционную смесь нагревают до 80°С в течение 2 ч, затем температуру снижают до 35°С и реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь выливают в ледяную воду (800 мл) и экстрагируют этилацетатом (3×200 мл). Объединенные органические экстракты промывают обратной струей насыщенным водным раствором хлорида натрия (150 мл) и сушат над сульфатом натрия. Выпаривание растворителя в вакууме обеспечивает 7,4 г масла, которое растворяют в простом эфире (80 мл) и обрабатывают насыщенным раствором HCl в простом эфире. Масло выходит из раствора, растворитель выпаривают в вакууме и остаток растворяют в воде (100 мл). Кислотный водный раствор экстрагируют простым этиловым эфиром (2×50 мл) и затем повышают основность до рН 10 50% водным раствором гидроокиси натрия. Основный водный раствор экстрагируют простым этиловым эфиром (2×50 мл), объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме для оставления 3,67 г неочищенного свободного аминоэфира. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле 60 (70-230 меш) смесью этилацетат-дихлорметан (1:1 об./об.) в качестве элюента для обеспечения чистого, свободного основания. Продукт растворяют в простом этиловом эфире (30 мл) и превращают в моногидрохлорид добавлением насыщенного раствора HCl в простом этиловом эфире (30 мл). Растворитель выпаривают и остаток растворяют в минимальном количестве этилового спирта, добавление большого объема простого этилового эфира запускает кристаллизацию. Кристаллы собирают для получения 1,31 г указанного в заголовке соединения, точка плавления 158-160°С.

Сравнительный пример 14

Моногидрохлорид (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-кетопирролидинил)-1-(2,6-дихлорфенэтокси)циклогексана (Соединение 41)

(vi) К охлажденному (0°С) раствору (1R,2R)/(1S,2S)-2-(1,4-диокса-7-азаспиро[4,4]нон-7-ил)циклогексанола (2е) (27,77 г, 120 ммоль) и триэтиламина (22 мл, 156 ммоль) в дихлорметане (240 мл) добавляют хлорид метансульфонила (12,32 мл, 156 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 45 мин и затем при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь промывают водой (2×100 мл) и объединенные промывочные воды экстрагируют обратной струей дихлорметана (120 мл). Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме для выхода неочищенного мезилата, которые далее нагнетают в высоком вакууме в течение 4 ч перед использованием на указанной ниже стадии (ix).

(vii) 2,6-дихлорфенэтиловый спирт: в суспензию гидрида лития-алюминия (13,75 г, 365,75 ммоль) в безводном простом диэтиловом эфире (500 мл) добавляют через воронку для добавления порошка 2,6-дихлорфенилуксусную кислоту (50 г, 243,75 ммоль). Полученную реакционную смесь кипятят в сосуде с обратным холодильником в течение 16 ч и затем гасят медленным добавлением водного насыщенного раствора сульфата натрия (25 мл). Полученную суспензию перемешивают в течение 3 ч и затем фильтруют, нерастворимое вещество осторожно промывают простым диэтиловым эфиром (2×100 мл). Объединенные эфирные фильтраты сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме для получения 38,6 г (выход 85%) указанного в заголовке соединения.

(viii) К гидриду натрия (144 ммоль, 4,32 г, 80% масляная дисперсия) в безводном простом диметиловом эфире этиленгликоля (80 мл) добавляют раствор 2,6-дихлорфенэтилового спирта (27,65 г, 144 ммоль) в безводном простом диметиловом эфире этиленгликоля (80 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 4 ч.

(ix) (1R,2R)/(1S,2S)-2-[1,4-диокса-7-азаспиро[4,4]нон-7-ил]-1-(2,6-дихлорфенэтокси)циклогексан : Мезилат из стадии (vi) в безводном простом диметиловом эфире этиленгликоля (80 мл) быстро добавляют к алкоксидной смеси (viii) и полученную смесь сразу кипятят в сосуде с обратным холодильником в течение 66 ч. Охлажденную реакционную смесь выливают в воду (200 мл) и органический растворитель выпаривают в вакууме. Остаточный водный раствор разводят дополнительным количеством воды до объема 700 мл, подкисляют до рН 0,5 6М водным раствором HCl и экстрагируют простым диэтиловым эфиром (2×600 мл). рН водного слоя доводят до рН 5,9 и затем водный раствор экстрагируют простым диэтиловым эфиром (700 мл). Органический экстракт сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме для выхода 34,0 г указанного в заголовке соединения (выход 70%).

(x) Моногидрохлорид (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-кетопирролидинил)-1-(2,6-дихлорфенэтокси)циклогексана : Смесь (1R,2R)/(1S,2S)-2-[1,4-диокса-7-азаспиро[4,4]нон-7-ил]-1-(2,6-дихлорфенэтокси)циклогексана (15,85 г, 38,9 ммоль, стадия ix) и 6М водного раствора HCl (100 мл) в 2-бутаноне (400 мл) кипятят в сосуде с обратным холодильником в течение 16 ч. Охлажденную реакционную смесь разводят водой (100 мл) и органический растворитель выпаривают в вакууме. Органический слой дополнительно разводят водой (400 мл), экстрагируют простым диэтиловым эфиром (500 мл) и дихлорметаном (2×600 мл). Объединенные дихлорметановые экстракты сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме. Азеотропная перегонка с толуолом дает указанное в заголовке соединение, которое дополнительно сушат в высоком вакууме в течение 15 мин. Гидрохлорид кристаллизуют растиранием в порошок в простом диэтиловом эфире, кристаллы собирают и рекристаллизуют из смеси этанола-простого диэтилового эфира для получения 11,85 г чистого продукта (выход 77%), имеющего правильный элементный анализ.

Сравнительный пример 15

Моногидрохлорид (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-ацетоксипирролидинил)-1-(1-нафтенэтокси)циклогексана

(Соединение 43)

(i) Моногидрохлорид (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-гидроксипирролидинил)-1-(1-нафтенэтокси)циклогексана : К охлажденному (0°С) раствору боргидрида натрия в изопропаноле (20 мл) добавляют раствор моногидрохлорида (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-кетопирролидинил)-1-(1-нафтенэтокси)циклогексана (1,4 г, 3,75 ммоль) в изопропаноле (30 мл). Полученную смесь перемешивают при 0°С в течение 15 мин и затем 30 мин при комнатной температуре. Реакцию гасят добавлением воды, реакционную смесь выпаривают досуха и остаток промывают дихлорметаном (2×20 мл). Промывки дихлорметаном сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме для получения указанного в заголовке соединения.

(ii) Моногидрохлорид (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-ацетоксипирролидинил)-1-(1-нафтенэтокси)циклогексана :

Промежуточный спирт (i) затем кипятят в сосуде с обратным холодильником в уксусном ангидриде (15 мл) в течение 2 ч. Избыточный уксусный ангидрид удаляют в вакууме; остаток собирают водой (100 мл) и экстрагируют простым диэтиловым эфиром (2×30 мл). Основность водного раствора повышают до рН 8,0 и экстрагируют простым диэтиловым эфиром (3×50 мл). Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаточное масло растворяют в небольшом количестве дихлорметана и добавляют большой объем простого диэтилового эфира для запуска кристаллизации 1,0 г (выход 65%) указанного в заголовке соединения.

Сравнительный пример 16

МОНОГИДРОХЛОРИД (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-ТИАЗОЛИДИНИЛ)-1-(2,6-ДИХЛОРФЕНЭТОКСИ)ЦИКЛОГЕКСАНА (СОЕДИНЕНИЕ 48)

(i) (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-тиазолидинил)циклогексанол : К безводному перхлорату магния (12,93 г, 53,3 ммоль) добавляют раствор окиси циклогексена (6,1 мл, 58,6 ммоль) в безводном ацетонитриле (25 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин. Затем добавляют раствор тиазолидина (5,16 г, 55,0 ммоль) в безводном ацетонитриле и реакционную смесь нагревают при 35°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток распределяют между водой (350 мл) и простым диэтиловым эфиром (350 мл). Водный слой отделяют и экстрагируют еще раз простым диэтиловым эфиром (350 мл). Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме для получения неочищенного продукта. Неочищенный аминоспирт очищают хроматографией на сухой колонке смесью этилацетата-гексана (1:1 об./об.) в качестве элюента для получения 4,83 г (выход 47%) указанного в заголовке соединения.

(ii) К охлажденному (0°С) раствору (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-тиазолидинил)циклогексанола (3,17 г, 16,9 ммоль) и триэтиламина (3,08 мл, 22,0 ммоль) в дихлорметане (30 мл) добавляют по каплям хлорид метансульфонила (1,74 мл, 22,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение еще 1 ч и затем при окружающей температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разводят дихлорметаном (20 мл) и промывают водой (2×30 мл). Объединенные промывные воды экстрагируют обратной струей дихлорметана (25 мл), и объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия. Выпаривание растворителя в вакууме дает мезилат, подходящий для следующей стадии без какой-либо дальнейшей очистки.

(iii) К гидриду натрия, 80% масляной дисперсии (608 мг, 20,28 ммоль) в простом диметиловом эфире этиленгликоля (30 мл) добавляют раствор 2,6-дихлорфенэтилового спирта (3,87 г, 20,28 ммоль, пример 4, стадия vii) в простом диметиловом эфире этиленгликоля (15 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 2 ч.

(iv) Моногидрохлорид (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-тиазолидинил)-1-(2,6-дихлорфенэтокси)циклогексана : Мезилат (ii) в простом диметиловом эфире этиленгликоля (15 мл) быстро добавляют к алкоксиду (iii) и реакционную смесь кипятят в сосуде с обратным холодильником в течение 40 ч. Охлажденную реакционную смесь выливают в воду (100 мл) и органический растворитель выпаривают в вакууме. Остаточный водный раствор разводят еще количество воды (100 мл) и рН доводят до рН 1,5. Кислотный водный раствор экстрагируют простым диэтиловым эфиром (3×100 мл), объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия. Продукт очищают хроматографией на сухой колонке смесью этилацетата-гексана (1:10 об./об.) в качестве элюента для получения 2,4 г неочищенного свободного аминоэфира. Чистый продукт (1,0 г) превращают в гидрохлорид обработкой эфирной HCl и полученную соль рекристаллизуют из смеси ацетона-простого диэтилового эфира для получения 0,69 г указанного в заголовке соединения.

Сравнительный пример 17

МОНОГИДРОХЛОРИД (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-КЕТОПИРРОЛИДИНИЛ)-1-(2,2-ДИФЕНИЛЭТОКСИ)ЦИКЛОГЕКСАНА (СОЕДИНЕНИЕ 47)

(vi) К охлажденному (0°С) раствору (1R,2R)/(1S,2S)-2-(1,4-диокса-7-азаспиро[4,4]нон-7-ил)циклогексанола (2е) (2,0 г, 8,8 ммоль) и триэтиламина (2,1 мл, 15 ммоль) в дихлорметане (30 мл) добавляют хлорид метансульфонила (0,9 мл, 11,44 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 45 мин и затем при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разводят дихлорметаном (25 мл), промывают водой (2×25 мл) и объединенные промывочные воды экстрагируют обратной струей дихлорметана (25 мл). Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме для получения неочищенного мезилата, который далее нагнетают в высоком вакууме в течение 30 мин перед использованием на указанной ниже стадии (ix).

(vii) (2,6-дифенил)этиловый спирт : в гидрид лития-алюминия (2,85 г, 23,56 ммоль) в безводном простом диэтиловом эфире (150 мл) добавляют в виде порошка дифенилуксусную кислоту (5,0 г, 56 ммоль). Полученную реакционную смесь осторожно кипятят в сосуде с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакцию гасят насыщенным водным раствора сульфата натрия и полученный осадок отфильтровывают. Фильтрат концентрируют в вакууме для получения 4,0 г (выход 86%) указанного в заголовке соединения.

(viii) К гидриду натрия, ранее промытому гексанами (253 мг, 10,56 ммоль) в суспензии в простом диметиловом эфире этиленгликоля (15 мл), добавляют раствор 2,2-дифенилэтилового спирта (2,09 г, 10,56 ммоль, стадия vii) в простом диметиловом эфире этиленгликоля (15 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 30 мин.

(ix) (1R,2R)/(1S,2S)-2-[1,4-диокса-7-азаспиро[4.4]нон-7-ил]-1-(2,2-дифенилэтокси)циклогексан : Мезилат из стадии (vi) в простом диметиловом эфире этиленгликоля (20 мл) быстро добавляют к алкоксиду (viii) и реакционную смесь кипятят в сосуде с обратным холодильником в течение 5 суток. Охлажденную реакционную смесь концентрируют в вакууме, остаток собирают водой (50 мл) и рН доводят до рН 1,0 водным раствором 6 М HCl. Кислотный водный раствор экстрагируют простым диэтиловым эфиром (2×50 мл), водный слой собирают и повышают основность до рН 6,0. Экстракция простым диэтиловым эфиром (2×50 мл) с последующей сушкой над сульфатом натрия и выпаривание растворителя в вакууме дает 1,55 г (выход 43%) указанного в заголовке соединения.

(x) Моногидрохлорид (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-кетопирролидинил)-1-(2,2-дифенилэтокси)циклогексана : Смесь (1R,2R)/(1S,2S)-2-[1,4-диокса-7-азаспиро[4.4]нон-7-ил]-1-(2,2-дифенилэтокси)циклогексана (1,55 г, 3,8 ммоль) в 6М HCl-бутаноне (1:4 об./об., 50 мл) кипятят в сосуде с обратным холодильником в течение 2 ч. Бутанон выпаривают в вакууме и остаток собирают водой (50 мл). Водный раствор экстрагируют простым диэтиловым эфиром (2×50 мл); водный слой собирают и экстрагируют дихлорметаном (2×50 мл). Объединенные дихлорметановые экстракты сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме для получения неочищенного указанного в заголовке соединения. Продукт кристаллизуют растиранием в порошок в простом диэтиловом эфире и повторно осаждают из смеси дихлорметана-простого диэтилового эфира для получения 1,21 г (выход 80%) указанного в заголовке соединения, имеющего правильный элементный анализ.

Общие экспериментальные процедуры

Точки плавления определяли на приборе Fisher-Johns, и они представлены без коррекции. ЯМР спектры получали в указанном растворителе на приборах Brucker AC-200, Varian XL-300, Brucker AV-300 или AV-400. Масс-спектры регистрировали для EI на приборе Kratos MS50, для FAB/LSIMS - на приборе Kratos Concept IIHQ и для ES - на приборе Micromass (Waters) Quattro (I) MSMS, соединенном с HP1090 Series 2 LC (Agilent), регулируемым версией 3.3 программного обеспечения Masslynx. Элементные анализы выполнялись на приборе Element Analyzer 1108 D. & H. Malhow, University of Alberta, Edmonton, AB. Когда анализы указаны только символами элементов, аналитические результаты были в пределах ±0,4% теоретических величин. В случаях, когда элементные анализы были недоступны, чистоту определяли ВЭЖХ и капиллярным электрофорезом (СЕ). Анализы ВЭЖХ выполняли с использованием системы ВЭЖХ Gilson (Gilson, Middleton, WI) с УФ выявлением при 200 нм. Использовали колонку С₁₈ размером 150×4,6 мм с размером частиц 5 мк. Подвижную фазу доставляли изократически или в виде градиента с низкой скоростью 1 мл/мин, и она состояла из комбинации фосфатного буфера (с низким или высоким рН) и ацетонитрила. Образцы получали при мкг/мл в подвижной фазе и 20 мкл инъецировали в ВЭЖХ. Чистоту выражали в % площади. Анализы СЕ выполняли с использованием устройства P/ACE System MDQ (Beckman Coulter, Fullerton, CA). Использовали непокрытые капилляры из двуокиси кремния длиной 60 (50 до детектора) см и внутренним диаметром 75 мкм. Используемый рабочий буфер представлял собой 100 мМ фосфат натрия (рН 2,5). Напряжение разделения составляло или 23, или 25 кВ (нормальная полярность), и температура капиллярной кассеты поддерживалась на уровне 20°С. Образцы (5 мг/мл в воде) инъецировали давлением 0,5 фунтов/кв.дюйм в течение 6 с. Выявление проводили УФ при 200 или 213 нм. Частоту выражали в % площади. Инфракрасные спектры регистрировали на спектрофотометре Perkin-Elmer 983G. Оптические вращения выполняли F. Hoffman-La Roche Ltd (CH, Basel). Тонкослойную хроматографию (TLC) выполняли на алюминиевых листках TLC E. Merck 20×20 см, пластинах Silica gel 60 F₂₅₄. Флэш-хроматографию⁴¹ выполняли на силикагеле 60 E.M. Science (70-230 меш). Сухую флэш-хроматографию⁴² выполняли силикагелем Sigma типа Н. Хроматотронную хроматографию (Harrison Research, USA) выполняли на пластине 4 мм силикагелем EM Science 60P F₂₅₄ оксидом сернокислого кальция или алюминия 60Р F₂₅₄ сернокислым кальцием (типа Е). Препаративную ВЭЖХ выполняли на Waters Delta Prep 4000 кассетной колонкой (порасил, 10 мкм, 125 Е, 40 мм×100 мм). ГХ анализы выполняли на Hewlett Packard HP 6890, оборудованным капиллярной колонкой НР-35 (поперечно сшитый 35% РН МЕ силоксан) 30 м×0,25 мм×0,25 мкм и пламенно-ионизационным детектором. Растворители с высокими точками кипения (DMF, DMSO) представляли собой Sure/Seal^TM от Aldrich, и тетрагидрофуран (THF) и простой диметиловый эфир этиленгликоля (DME) перегоняли из бензофенонкетил натрия. При отсутствии других указаний органические экстракты сушили Na₂SO₄. Все чувствительные к влаге реакции выполняли в высушенной стеклянной посуде в атмосфере азота или аргона.

Данные биологической активности

Оценка антиаритмической эффективности

Антиаритмическую эффективность можно оценить исследованием воздействия соединения на частоту возникновения сердечной аритмии у анестезированных крыс, подвергнутых окклюзии коронарной артерии. Крыс массой 200-300 г подвергали подготовительной операции и включали в группы методом случайной выборки. В каждом случае животного анестезируют пентобарбиталом во время хирургической подготовки. Левую сонную артерию канюлируют для измерения среднего артериального давления и взятия образцов крови. Левую яремную вену также канюлируют для инъекции препаратов. Грудную полость открывают и полиэтиленовую удавку свободно помещают вокруг левой передней нисходящей коронарной артерии. Затем грудную полость зашивают. ЭКГ регистрируют введение электродов, помещенных вдоль анатомической оси сердца. Путем рандомизации и двойным слепым методом вливание носителя или соединения, подлежащего тестированию, проводят примерно через 15 мин после операции. После вливания в течение 5 мин удавку затягивают с тем, чтобы вызвать окклюзию коронарной артерии. ЭКГ, аритмии, артериальное давление, частоту сердечных сокращений и смертность контролируют в течение 15 мин после окклюзии. Аритмии регистрируют в виде желудочковой тахикардии (VT) и фибрилляции желудочков (VF) и определяют в балльных оценках в соответствии с публикацией Curtis, M.J. and Walker, M.J.A., Cardiovasc. Res. 22:656 (1988) (см. таблицу 1).

Таблица 1
Балльная оценка	Описание
0	0-49 VPB
1	50-499 VPB
2	>499 VPB и/или 1 эпизод спонтанно преходящей VT или VF
3	>1 эпизода VT или VF или их обоих (общая комбинированная длительность >60 с)
4	VT или VF или оба (общая комбинированная длительность 60-119 с)
5	VT или VF или оба (общая комбинированная длительность >119 с)
6	Смертельная VF, начинающаяся через >15 мин после окклюзии
7	Смертельная VF, начинающаяся между 4 мин и 14 мин 59 с после окклюзии
8	Смертельная VF, начинающаяся между 1 мин и 3 мин 59 с после окклюзии
9	Смертельная VF, начинающаяся менее чем через 1 мин после окклюзии

Где:

VPB=желудочковые экстрасистолы

VT=желудочковая тахикардия

VF=фибрилляция желудочков

Крыс исключали из исследования, если перед окклюзией величины концентрации калия в сыворотке у них не были в пределах диапазона от 2,9 до 3,9 мМ. Окклюзия связана с увеличением высоты зубца R и подъемом "S-T"; и окклюзированная зона (измеренная после смерти перфузией красителем кардиозеленым) не была в диапазоне от 25% до 50% всей массы левого желудочка.

Результаты тестирования соединений могут быть выражены в виде величин данной скорости вливания в мкмоль/кг/мин. (ED₅₀AA), которая снизит балльную оценку аритмии у получавших лечение животных до 50% уровня, проявляющегося у животных, получавших лечение только носителем, в котором растворено испытуемое соединение(я).

В таблице 4, колонке 6 показан результат определения ED₅₀AA испытаний соединений 1-7 в соответствии с изобретением в мкмоль/кг/мин. В таблице 5, колонке 6, показан результат определения ED₅₀AA испытаний соединений сравнительных примеров 8-48 в мкмоль/кг/мин.

Измерение воздействий на сердечно-сосудистую систему и поведение

Подготовительную операцию выполняют у крыс Sprague Dawley массой 200-300 г и анестезированных пентобарбиталом в дозе 65 мг/кг (внутрибрюшинно). Бедренную артерию и вену канюлируют с использованием трубки (РЕ)-10. Перед операцией эту трубку РЕ-10 отжигают, присоединяя к трубке более широкого калибра (РЕ-50) для выведения наружу. Канюлирующую трубку РЕ-10/РЕ-50 проводят через троакар и выводят наружу вместе с тремя (II отведение) отведениями ЭКГ от конечностей (см. ниже). Троакар пришивают под кожу спины и выводят наружу через небольшой разрез в межлопаточной области. Заземляющий электрод ЭКГ вводят подкожно, используя иглу 20 калибра с проводом отведения, продетым через нее. Для размещения других электродов ЭКГ производят небольшой разрез в области передней стенки грудной полости над сердцем и отведения ЭКГ вводят в подкожный мышечный слой в области сердца, используя иглу 20 калибра. Другие отведения ЭКГ вводят в подкожный мышечный слой около основания шеи и плеча (с правой стороны). Животное возвращают в чистую клетку для восстановления при свободном доступе к пище и воде. Период лечения и наблюдения для каждого животного начинался после 24-часового периода восстановления.

Регистрируется 15-минутный период наблюдения с последующей схемой внутривенного вливания испытуемого соединения в минимальной дозе 2,0 мкмоль/кг/мин (со скоростью 1 мл/ч). Эту скорость удваивают через каждые 5 мин до тех пор, пока не наблюдается один из следующих эффектов:

а) частичные или полные судороги

b) тяжелые аритмии

с) брадикардия ниже 120 сокращений/мин

d) гипотония ниже 50 мм рт.ст.

е)доза в 32 раза превышает исходную, начальную дозу (т.е. 64 мкмоль/кг/мин).

Артериальное давление (АД), частоту сердечных сокращений (ЧСС) и параметры ЭКГ непрерывно регистрируют, в то время как также контролируют поведенческие реакции и общую кумулятивную дозу и скорость вливания препарата, при которых возникает или регистрируется реакция (такая как судороги, пилоэрекция, атаксия, беспокойство, компульсивные жевательные движения, чмоканье губами, отряхивание и т.д.).

Образцы крови

Показатели концентрации в плазме испытуемого соединения определяют взятием 0,5 мл образца крови в конце эксперимента. Образцы крови центрифугируют в течение 5 мин при 4600×g и плазму декантируют. Образцы ткани мозга также экстрагируют и держат замороженными (-20°С) наряду с образцами плазмы для химического анализа.

Анализ данных

Электрокардиографические (ЭКГ) показатели: PR, QRS, QT₁ (пик зубца Т), QT₂ (средняя точка отклонения зубца Т) и гемодинамические показатели: АД и ЧСС анализируют, используя функцию автоматического анализа в LabView (National Instruments) приспособленным программным обеспечением автоанализа (Nortran Pharmaceuticals). Определяют вливаемую дозу, дающую 25% контроля (D₂₅) для всех регистрируемых показателей ЭКГ.

Результаты испытаний можно выразить в виде D₂₅ (мкмоль/кг), которые представляют собой дозы, требуемые для того, чтобы вызвать увеличение измеренного показателя ЭКГ на 25%. Увеличения интервала P-R и интервала QRS указывают на блокаду сердечных натриевых каналов, тогда как увеличение интервала Q-T указывает на блокаду сердечных калиевых каналов.

ЭЛЕКТРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЙ ТЕСТ (IN VIVO)

Этот эксперимент определяет активность испытуемого соединения в отношении его воздействий на гемодинамические и электрофизиологические показатели в условиях отсутствия ишемии.

Методы

Хирургическая подготовка

Используют самцов крыс Sprague-Dawley с массой тела 250-350 г. Их методом случайной выборки выбирают из одной группы и анестезируют пентобарбиталом (65 мг/кг внутрибрюшинно) с введением, при необходимости, дополнительного анестетика.

Канюлируют трахею и у крысы осуществляют искусственную вентиляцию легких при дыхательном объеме 10 мл/кг и частоте 60 циклов/мин. Правую наружную яремную вену и левую сонную артерию канюлируют соответственно для внутривенных инъекций соединений и регистрации артериального давления (АД).

Игольчатые электроды подкожно вводят вдоль подразумеваемой анатомической оси (от правого предсердия до верхушки) сердца для измерения ЭКГ. Верхний электрод помещают на уровне правой ключицы примерно в 0,5 см от средней линии, тогда как нижний электрод помещают с левой стороны грудной клетки в 0,5 см от средней линии на уровне девятого ребра.

Покрытые тефлоном два серебряных электрода вводят через стенку грудной полости, используя иголки 27G в качестве направляющих и имплантируют в перикард левого желудочка (на расстоянии 4-5 мм друг от друга). Стимуляцию квадратно-волновыми импульсами обеспечивают стимулятором, управляемым компьютером. Собственное программное обеспечение используют для определения следующих показателей: пороговый ток (iT) для индукции экстрасистол, максимальная последующая частота (MFF), эффективный рефракторный период (ERP) и порог трепетания желудочков (VTt). Вкратце, iT измеряется как минимальный ток (в мкА) квадратно-волнового стимула, требуемый для захвата импульсов и задавания ритма сердца с частотой 7,5 Гц и шириной импульса 0,5 мс; ERP представляет собой минимальную задержку (в мс) для второго стимула, требуемого для того, чтобы вызвать экстрасистолу при навязывании ритма сердцу с частотой 7,5 Гц (1,5×iT и ширина импульса 0,2 мс), MFF представляет собой максимальную частоту стимуляции (в Гц), при которой сердце неспособно следовать стимуляции (1,5×iT и ширина импульса 0,2 мс); VTt представляет собой минимальный ток импульса (в мкА) для вызова стойкого эпизода VT (ширина импульса 0,2 мс и 50 Гц) (Howard, P.G. and Walker, M.J.A., Proc. West. Pharmacol. Soc. 33:123-127 (1990)).

Артериальное давление (АД) и электрофизиологические (ЭКГ) показатели регистрируют и анализируют, используя LabView (National Instruments) приспособленным программным обеспечением автоанализа (Nortran Pharmaceuticals Inc.) для расчета среднего АД (мм рт.ст., 2/3 диастолического+1/3 систолического артериального давления), ЧСС (сокращений/мин, 60/интервал R-R); PR (мс, интервал от начала зубца Р до пика зубца R), QRS (мс, интервал от начала зубца R вследствие отсутствия зубца Q на ЭКГ крысы, до пика зубца S), QT (в мс, интервал от начала зубца R до пика зубца Т).

Протокол эксперимента

Исходную дозу вливания выбирают на основании предварительного исследования токсикологии испытуемого соединения у бодрствующих крыс. Это доза вливания, которая не создавала изменение на 10% от уровня гемодинамических или ЭКГ показателей перед введением препарата.

Животное оставляют для стабилизации перед лечением вливанием в соответствии с заданной программой случайной выборки и слепого метода. Исходное лечение вливанием начинают со скоростью 0,5 мл/ч/300 г (т.е. 0,5 мкмоль/кг/мин). Каждую дозу вливания удваивают (по скорости) через каждые 5 мин. Все эксперименты заканчивают при 32 мл/ч/300 г (т.е. 32 мкмоль/кг/мин). Протоколы электрической стимуляции начинают в течение, по меньшей мере, 2 мин каждого уровня вливания.

Анализы данных

Реакции на испытуемые соединения рассчитывают в виде изменений в процентах от величин перед вливанием; эту нормализацию используют для снижения отдельной вариации. Средние величины АД и показателей ЭКГ непосредственно перед периодом электрической стимуляции (т.е. через 3 мин после вливания) используют для построения кумулятивных кривых зависимости реакции от дозы. Точки данных подбирают, используя линии лучшего соответствия с минимальной остаточной суммой квадратов (минимальные квадраты; программа Slide Write; Advanced Graphics Software, Inc.). D₂₅ (влитая доза, которая вызвала изменение величины перед вливанием на 25%) интерполируют из отдельных кривых зависимости реакции от дозы, используемых как показатели для определения активности соединений настоящего изобретения.

МОДЕЛЬ ВАГУСНОЙ AF У СОБАК

ОБЩИЕ МЕТОДЫ

Беспородных собак обоих полов с массой тела 15-49 кг анестезируют морфином (исходно 2 мг/кг внутримышечно с последующим внутривенным введением 0,5 мг/кг через каждые 2 ч) и соединения простого аминоциклогексилового эфира и способы их применения, патент № 2330017 -хлоралозой (120 мг/кг внутривенно с последующим вливанием 29,25 мг/кг/ч; St.-Georges et al., 1997). У собак проводят искусственную вентиляцию легких воздухом помещения с добавлением кислорода через эндотрахеальную трубку с частотой 20-25 дыханий/мин при дыхательном объеме, получаемом по номограмме. Измеряют газы в артериальной крови и поддерживают в физиологическом диапазоне (SAO₂>90%, рН 7,30-7,45). Катетеры вводят в бедренную артерию для регистрации артериального давления и измерения газов крови и в обе бедренные вены для введения препаратов и взятия образцов венозной крови. Проходимость катетеров поддерживают гепаринизированным 0,9% солевым раствором. Температуру тела поддерживают на уровне 37-40°С согревающим одеялом.

Сердце обнажают срединной торакотомией и создают подложку из перикарда. 3 биполярных электрода из нержавеющей стали, покрытых Teflon^TM, вводят в правое предсердие для регистрации и стимуляции и один вводят в ушко левого предсердия для регистрации. Используют программируемый стимулятор (Digital Cardiovascular Instruments, Berkeley, CA) для стимуляции правого предсердия импульсами 2 мс, вдвое превышающими диастолический порог. 2 электрода из нержавеющей стали, покрытых Teflon^TM, вводят в левый желудочек, 1 для регистрации и 1 для стимуляции. Желудочковый электрический стимулятор по требованию (GBM 5880, Medtronics, Minneapolis, MN) используют для стимуляции желудочков с частотой 90 сокращений/мин, когда (особенно во время вагусной AF) частота сокращений желудочков становилась слишком медленной. Преобразователь A P23 ID, электрофизиологический усилитель (Bloom Associates, Flying Hills, PA) и бумажный писчик (Astromed MT-95000, Toronto, ON, Canada) используют для регистрации II и III отведений ЭКГ, предсердных и желудочковых электрограмм, артериального давления и артефактом стимуляции. Блуждающие нервы выделяют на шее, дважды перевязывают и разрезают и электроды вставляют в каждый нерв (см. ниже). Для блокировки изменений соединения простого аминоциклогексилового эфира и способы их применения, патент № 2330017 -адренергических воздействий на сердце вводят надолол в исходной дозе 0,5 мг/кг внутривенно с последующим внутривенным введением 0,25 мг/кг через каждые 2 ч.

Модель мерцательной аритмии

Оценивают эффекты препаратов в плане прекращения стойкой AF, поддерживаемой во время непрерывной стимуляции блуждающих нервов. Униполярные крючковые электроды (из нержавеющей стали, изолированные Teflon^TM , покрытые, за исключением дистального отрезка 1-2 см) вводят через иглу 21 калибра внутри и параллельно ствола каждого нерва. В большинстве экспериментов подают униполярные стимулы стимулятором (модель DS-9F, Grass Instruments, Quincy, MA), установленным для подачи квадратно-волновых импульсов 0,1 мс с частотой 10 Гц и разностью потенциалов, составляющей 60% от разности потенциалов, требуемой для того, чтобы вызвать систолу. В некоторых экспериментах используется биполярная стимуляция. Разность потенциалов, требуемая для того, чтобы вызвать асистолию, находилась в диапазоне от 3 до 20 вольт. В контрольных условиях подается короткая вспышка быстрой предсердной стимуляции (10 Гц, в 4 раза выше диастолического порога) для того, чтобы вызвать AF, которая обычно длится в течение более чем 20 мин. Напряжение вагусной стимуляции настраивают в контрольных условиях, а затем перенастраивают после каждого лечения для поддержания такого же брадикардического эффекта. AF определяют как быстрый (>500/мин в контрольных условиях), нерегулярный предсердный ритм с меняющейся морфологией электрограммы.

Измерение электрофизиологических показателей и вагусной реакции

Диастолический пороговый ток определяют при основной длине цикла 300 мс нарастающим увеличением тока 0,1 мА до получения устойчивого захвата импульсов. Для последующих протоколов ток устанавливают на уровень, вдвое превышающий диастолический порог. ERP предсердий и желудочков измеряют методом дополнительного стимула в диапазоне интервалов S1S2 при базовой длине цикла 300 мс. Преждевременный дополнительный стимул S2 подают через каждые 15 базовых стимулов. Интервал S1S2 увеличивают приростами по 5 мс до возникновения захвата импульсов при самом длинном интервале S1S2, последовательно неспособном вызвать распространенную реакцию, определяющую ERP. Диастолический порог и ERP определяют в двух повторениях и усредняют для получения одной величины. Эти величины в целом находятся в пределах 5 мс. Интервал между артефактом стимула и пиком местной электрограммы измеряют как показатель скорости проведения. Длину цикла AF (AFCL) измеряют во время вагусной AF подсчетом количества циклов (количество сокращений - 1) в течение 2-секундного интервала в каждом из участков предсердной регистрации. Получают среднюю величину трех измерений AFCL для получения общей средней AFCL для каждого условия эксперимента.

Связь между напряжением стимула и частотой сердечных сокращений для стимуляции блуждающих нервов определяют в контрольных условиях в большинстве экспериментов. Блуждающие нервы стимулируют, как описано выше, при различных величинах напряжения для определения напряжения, которое вызвало асистолию (определяемую как синусовую паузу более чем 3 с). Реакцию на стимуляцию блуждающих нервов подтверждают при каждом условии эксперимента и напряжение корригируют для поддержания постоянной реакции частоты сердечных сокращений на стимуляцию блуждающих нервов. В случаях, в которых невозможно вызвать асистолию, стимуляцию блуждающих нервов корригируют до напряжения, которое обеспечивает возможность поддержания двух 20-минутных эпизодов вагусной AF в контрольных условиях (см. ниже).

Протоколы экспериментов

Одна из исследованных экспериментальных групп суммирована в таблице 3. Каждой собаке вводили только один препарат в дозах, указанных в таблице 3. Первая серия экспериментов представляет собой эксперименты, в которых проводились исследования по определению диапазона доз с последующим исследованием слепым методом, в котором вводятся 1-3 дозы. Все препараты вводятся внутривенно через инфузионный насос в свежеприготовленных в день эксперимента растворах препаратов в пластиковых контейнерах. Показатели вагусной стимуляции определяют в контрольных условиях, как описано выше, и подтверждают поддержание AF в течение 20 мин стимуляции блуждающих нервов в контрольных условиях. После окончания AF определяют диастолический порог и ERP предсердия и желудочка. В последующем эти показатели оценивают повторно в предсердии в условиях стимуляции блуждающих нервов. Электрофизиологическое тестирование обычно занимало 15-20 мин. Подтверждают реакцию частоты сердечных сокращений на стимуляцию блуждающих нервов и повторяют вагусную AF/протокол электрофизиологического тестирования. Получают образец крови перед введением препарата и снова начинают вагусную AF. Через 5 мин проводят один из видов лечения в дозах, показанных в таблице 2. Общую дозу вливают в течение 5 мин и образец крови получают сразу после этого. Поддерживающее вливание не производят. Если AF прекращалась в пределах 15 мин, повторяют электрофизиологические измерения, полученные в контрольных условиях, и получают образец крови. Если AF не останавливается первой дозой (в пределах 15 мин), то получают образец крови и вагусную стимуляцию прекращают для обеспечения возможности возврата к синусовому ритму. Электрофизиологические измерения повторяют, получают третий и окончательный образец крови для этой дозы. Возобновляют AF и вагусную AF/вливание препарата/протокол электрофизиологического тестирования повторяют до тех пор, пока препарат не остановит AF.

Статистический анализ

Групповые данные выражены виде средней величины ± SEM (стандартная ошибка средней). Статистический анализ проводят для эффективных доз для AFCL и ERP, используя t-критерий с коррекцией Бонферрони для множественных сравнений. Оценивают воздействия препарата на артериальное давление, частоту сердечных сокращений, диастолический порог и интервалы ЭКГ при медианной дозе для прекращения AF. Используют двухсторонние тесты и p<0,05 принимают за показатель статистической значимости.

Таблица 2 Экспериментальные группы и дозы препаратов
Препарат	Испытанный диапазон доз (мкмоль/кг)	Эффективные дозы для прекращения AF (мкмоль/кг)	Средняя доза, требуемая для прекращения AF (мкмоль/кг)	Медианная доза, требуемая для прекращения AF (мкмоль/кг)
Флекаинид	1,25-10	4-2,5; 1-10	4±2	2,5

Один препарат вводили каждой собаке в определенном диапазоне доз до тех пор, пока не прекращалась AF. Показано количество собак, у которых была прекращена AF при каждой дозе (количество собак на дозу в мкмоль/кг). Показана средняя величина ±SEM, а также медианная доза, требуемые для прекращения AF. Каждая собака получала только один препарат.

Соединения настоящего изобретения можно оценить этим способом. Эффективность флекаинида в качестве контроля в настоящем исследовании была сравнима с эффективностью, о которой сообщалось ранее.

Модель стерильного перикардита у собак

Эту модель использовали для характеристики механизмов AF и трепетания предсердий (AFL). Waldo с сотрудниками обнаружили, что AF зависит от циркуляции возбуждения и что участок прекращения представляет собой обычно область замедленного проведения. Модель у собак получают посыпанием обнаженной области тальковым порошком с последующей "вспышкой" электрической стимуляции этой области в течение периода нескольких дней после восстановления. AF можно вызвать через 2 дня после операции, однако к 4-му дню после хирургической подготовки преобладающим индуцируемым ритмом является поддерживаемое трепетание предсердий. Возможность индукции AF на 2-й день несколько вариабельна, так что только у 50% собак может быть стойкая AF (в целом, <60 мин) при требуемых 30 мин. Однако поддерживаемое трепетание предсердий, которое возникает к 4-му дню, можно вызвать при большинстве препаратов. Трепетание предсердий легче "картировать" в целях определения лекарственных механизмов. Возможность индукции AF снижается после 4-го дня после операции, аналогично AF, которая часто развивается после операций на сердце, которая имитирует модель стерильного перикардита. Может быть воспалительный компонент, участвующий в этиологии послеоперационной AF, которая бы обеспечила степень избирательности для ишемии или кислотно-селективного препарата. Аналогичным образом, хотя операцию аорто-коронарного шунтирования (АКШ) выполняют для облегчения желудочковой ишемии, у таких пациентов может быть риск легкой предсердной ишемии вследствие ишемической болезни сердца (ИБС). Хотя инфаркты предсердий возникают редко, была связь между стенозом артерии атриовентрикулярного узла и риском AF после операции АКШ. Хирургическое прерывание вегетативной иннервации предсердий может также играть роль в AF после АКШ.

Методы

Исследования проводят на модели стерильного перикардита у собак для определения активности и эффективности соединений настоящего изобретения при прекращении мерцательной аритмии/трепетания предсердий. Трепетание предсердий или мерцательную аритмию вызывали через 2-4 дня после создания стерильного перикардита у взрослых беспородных собак с массой тела от 19 кг до 25 кг. Во всех случаях мерцательная аритмия или трепетание предсердий продолжались более 10 мин.

Создание модели мерцательной аритмии/трепетания предсердий при стерильном перикардите

Модель стерильного перикардита создают, как описано ранее. Во время операции пару проволочных электродов из нержавеющей стали, покрытых полимером FEP, за исключением кончика (O Flexon, Davis and Geck), пришивают к ушку правого предсердия, пучку Bachman и задне-нижней поверхности левого предсердия вблизи проксимальной части коронарного синуса. Расстояние между каждым электродом каждой пары составляет приблизительно 5 мм. Эти проволочные электроды выводятся наружу через грудную стенку и проводятся кзади в межлопаточную область для последующего использования. При завершении операции собакам вводят антибиотики и анальгетики и затем дают возможность восстановиться. Послеоперационный уход включал введение антибиотиков и анальгетиков.

У всех собак, начиная со второго дня после операции, делают попытку вызвать устойчивую мерцательную аритмию/трепетание предсердий в состоянии бодрствования без введения седативных средств для подтверждения возможности индукции и устойчивости мерцательной аритмии/трепетания предсердий и для тестирования эффективности препаратов. Электрическую стимуляцию предсердий выполняют через электроды, пришитые во время первоначальной операции. На 4-й день после операции, когда вызвано устойчивое трепетание предсердий, выполняют исследование при открытой грудной полости.

Для исследования при открытой грудной клетке каждую собаку анестезируют пентобарбиталом (30 мг/кг внутривенно) и проводят искусственную вентиляцию легких 100% кислородом использованием наркозного аппарата Boyle модели 50 (Harris-Lake, Inc.). Температуру тела каждой собаки поддерживали в пределах нормального физиологического диапазона в течение исследования нагревающей накладкой. У собаки в анестезированном состоянии, но перед вскрытием грудной полости выполняют радиочастотную деструкцию пучка Гиса для создания полной атриовентрикулярной (AV) блокады стандартными методиками электродного катетера. Это делается для минимизации наложения предсердного и желудочкового комплексов во время последующих записей униполярных предсердных электрограмм после индукции трепетания предсердий. После создания полной AV блокады эффективную частоту сокращения желудочков поддерживают электрической стимуляцией желудочков с частотой от 60 до 80 импульсов/мин импульсным генератором Medtronic 5375 Pulse Generator (Medtronic Inc.) для доставки стимулов через электроды, пришитые к правому желудочку, во время первоначальной операции.

Определение порогов стимула и рефракторных периодов во время электрической стимуляции

Для индукции AF/AFL используют один из двух ранее описанных способов: (1) подача 1 или 2 преждевременных предсердных сокращений после серии из 8 вызванных электрической стимуляцией сокращений предсердий при длине цикла 400 мс, 300 мс, 200 мс или 150 мс или (2) быстрая электрическая стимуляция предсердий в течение периодов от 1 до 10 с при частотах, которые ускоряются на 10-50 сокращений/мин, по сравнению со спонтанным синусовым ритмом до тех пор, пока не будет вызвано трепетание предсердий или не будет потеря 1:1 распространения ретроградного импульса на предсердия. Электрическую стимуляцию предсердий выполняют или от электродов ушка правого предсердия, или задне-нижней поверхности левого предсердия. Всю электрическую стимуляцию выполняют, используя стимулы, вдвое превышающие порог для каждой основной последовательности стимулирующих импульсов, модифицированным, программируемым, питаемым аккумуляторными батареями стимулятором Medtronic 5325 с шириной импульса 1,8 мс.

После индукции устойчивой мерцательной аритмии/трепетания предсердий (длящихся больше 10 мин) измеряют длительность цикла мерцательной аритмии/трепетания предсердий и выполняют первоначальное картирование и анализ для определения локализации циркулирующего возбуждения мерцательной аритмии/трепетания предсердий. Трепетание предсердий определяют как быстрый предсердный ритм (частота >240 сокращений/мин), характеризуемый постоянной продолжительностью интервала между сокращениями, полярностью, морфологией и амплитудой зарегистрированных биполярных электрограмм.

Протокол испытания эффективности препаратов

1. Эффективные рефракторные периоды (ERP) измеряют с трех участков: ушко правого предсердия (RAA), задняя поверхность левого предсердия (PLA) и пучок Bachman (BB) при двух основных продолжительностях циклов 200 и 400 мс.

2. Электрическая стимуляция для индукции мерцательной аритмии или трепетания предсердий. Попытки этого предпринимают в течение 1 ч. Если аритмия не вызывается, в этот день дальнейшее исследование не проводится.

3. Если AF вызвана, то она должна поддерживаться в течение 10 мин. Затем допускается период ожидания для спонтанного прекращения или в течение 20 мин, в зависимости от того, что наступит раньше.

4. Затем AF вызывают повторно, и перед началом вливания препарата предоставляют период ожидания 5 мин.

5. Затем препарат вливают в виде болюса в течение 5 мин.

6. Если AF прекращается первой дозой, то берут образец крови и повторяют измерения ERP.

7. Препарату дают возможность прекратить AF в течение 5 мин. Если прекращение не происходит, то вводят вторую дозу в течение 5 мин.

8. После прекращения AF и измерения ERP предпринимается вторая попытка повторно вызвать AF в течение периода 10 мин.

9. Если AF повторно вызывается и продолжается в течение 10 мин, берут образец крови и исследование повторяют с указанного выше п.3.

10. Если повторная индукция не происходит, то исследование заканчивается.

Соединения настоящего изобретения можно оценить этим способом.

Оценка блокады боли

Мышей CD-1 (20-30 г) иммобилизуют в соответствующем держателе. Турникет помещают у основания хвоста и раствор испытуемого соединения (50 мкм, 5 мг/мл) инъецируют в латеральную хвостовую вену. Турникет удаляют через 10 мин после инъекции. Подходящие разведения раствора соединения используют для получения ED₅₀ для блокады боли в различные точки времени после инъекции. Болевые реакции оценивают уколом булавки через равные интервалы до 4 ч после инъекции и длительность блокады боли регистрируют для трех животных для каждого раствора испытуемого соединения. Соединения настоящего изобретения можно оценить в соответствии с описанным способом.

ОЦЕНКА IN VITRO ИНГИБИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТИ СОЕДИНЕНИЙ, МОДУЛИРУЮЩИХ ИОННЫЕ КАНАЛЫ, В ОТНОШЕНИИ РАЗЛИЧНЫХ СЕРДЕЧНЫХ ИОННЫХ ТОКОВ

Клеточная культура:

Релевантные клонированные ионные каналы (например, сердечные hH1Na, Kv1.4, Kv1.5, Kv4.2, Kv2.1, HERG и т.д.) исследуют транзиторной трансфекцией в клетки НЕК с использованием вектора экспрессии млекопитающих pCDNA3. Трансфекции для каждого типа канала проводят отдельно для обеспечения возможности индивидуального исследования интересующего ионного канала. Клетки, экспрессирующие белок канала, выявляют совместной трансфекцией клеток вектором pHook-1 (Invitrogen, San Diego, CA, USA). Эта плазмида кодирует продукцию антитела к гаптену phOX, который при экспрессии проявляется на клеточной поверхности. Равные концентрации отдельного канала и ДНК pHook инкубируют с 10× концентрацией lipofectAce в модифицированной среде Игла (МЕМ, Canadian Life Technologies) и инкубируют с родительскими клетками НЕК, высеянными на чашки для культуры размером 25 мм. Через 3-4 ч раствор замещают стандартной средой для культуры плюс 20% фетальной телячьей сывороткой и 1% антимикотическим средством. Трансфецированные клетки, высеянные на стеклянные покровные пластины, поддерживают при 37°С в инкубаторе, заполненном воздухом/5% СО₂, в 25 мм чашках Петри в течение 24-48 ч для обеспечения возможности возникновения экспрессии каналов. За 20 мин до экспериментов клетки обрабатывают шариками, покрытыми phOX. Через 15 мин избыточные шарики смывают средой для культуры клеток и клетки, которые имеют приклеившиеся к ним шарики, используют для электрофизиологических тестов.

Растворы:

Для регистрации всей клетки контрольный заполняемый пипеткой раствор содержал (в мМ): KCl, 130; EGTA, 5; MgCl₂, 1; HEPES, 10; Na₂ATP, 4; GTP, 0,1; и рН доводят до рН 7,2 КОН. Контрольный раствор бани содержал (в мМ): NaCl, 135; KCl, 5; ацетат натрия, 2,8; MgCl₂, 1; HEPES, 10; CaCl₂, 1; и рН доводят до рН 7,4 NaOH. Испытуемое соединение, модулирующее ионные каналы, растворяют до маточных раствором 10 мМ в воде и используют в концентрациях от 0,5 до 100 мкМ.

Электрофизиологические процедуры:

Покровные стекла, содержащие клетки, удаляют из инкубатора перед экспериментами и помещают в камеру для суперфузии (объем 250 мкл), содержащую контрольный раствор бани при 22-23°С. Все записи производят посредством методики фиксации потенциала с использованием усилителя Axopatch 200A (Axon Instruments, CA). Накладываемые электроды вытягивают из тонкостенного борсиликатного стекла (World Precision Instruments; FL) на горизонтальном микропипеточном вытягивающем устройстве, полируют в огненном пламени и заполняют соответствующими растворами. Электроды имеют сопротивление 1,0-2,5 мкОм при заполнении контрольным заполняющим раствором. Аналоговую емкостную компенсацию используют при всех измерениях цельных клеток. В некоторых экспериментах к данным прилагают вычитание утечки. Мембранные потенциалы не корригируют на любые возникающие в соединениях потенциалы, которые возникают между пипеткой и раствором в бане. Данные фильтруют при 5-10 кГц перед цифровым преобразованием и хранят в микрокомпьютере для более позднего анализа с использованием программного обеспечения pClamp6 (Axon Instruments, Forster City, CA). Ввиду высокого уровня экспрессии цДНК каналов в клетках НЕК нет необходимости в усреднении сигналов. Среднее емкостное сопротивление клетки достаточно мало, и отсутствие ионного тока при отрицательных мембранных потенциалах обеспечивает возможность точного вычитания из данных утечки.

Анализ данных:

Кривые зависимости реакции от концентрации для изменений максимального и стационарного тока, продуцируемых испытуемых соединением, с помощью компьютера аппроксимируют к уравнению Hill:

f=1-1/[1+(IC₅₀[D])ⁿ] [1]

где f представляет собой фракционный ток (f=Iпрепарата/Iконтроля) при концентрации препарата [D]; IC₅₀ представляет собой концентрацию, обеспечивающую половину максимального ингибирования, и n представляет собой коэффициент Hill.

Соединения настоящего изобретения можно оценить этим способом. Результаты показывают, что испытанные соединения настоящего изобретения имеют различную степень эффективности при блокировании различных ионных каналов. Блок определяют по снижению максимального тока hH1 Na⁺, или стационарного Kv1.5 и интегрированного тока в присутствии лекарственного средства. Для регистрации тока Na⁺ клетки деполяризуются от потенциала удерживания -100 мВ до разности потенциалов -30 мВ в течение 10 мс для полного открытия и инактивации канала. Для регистрации тока Kv1.5 и Kv4.2 клетки деполяризуются от потенциала удерживания -80 мВ до разности потенциалов +60 мВ в течение 200 мс для полного открытия канала. Токи регистрируют в стационарном состоянии в диапазоне концентраций препаратов во время стимуляции через каждые 4 с. Снижение максимального тока (Na⁺канал), стационарного тока (канал Kv1.5) или интегрированного тока (Kv4.2) при потенциале теста -30 мВ (Na⁺канал), или +60 мВ (канал Kv1.5 и Kv4.2) нормализуют до контрольного тока, затем наносят на график зависимости от концентрации испытуемого соединения. Данные усредняют по 4-6 клеткам. Сплошные линии аппроксимируют к данным с использованием уравнения Hill. Величины IC₅₀ для некоторых из соединений настоящего изобретения по различным исследованным ионным каналам сведены в следующую таблицу (таблица 3):

Таблица 3
Соединение	Kv1,5	hERG	Kv4.2	H1Na	Kv2.1
1	3,2	7	50	18,6
2	6		20	36,4
3	5		35	30,3
6	6		20	25,4
8	6		35	37,2

Аналогичным образом можно исследовать активность других соединений настоящего изобретения в моделировании различных интересующих ионных токов.

Оценка риска проаритмии (трепетания-мерцания желудочков) при введении соединений, модулирующих каналы, у приматов

Методы

Общая хирургическая подготовка:

Все исследования проводят на самцах Macaca fascicularis с массой тела от 4 до 5,5 кг. Животные голодают в течение ночи, и им в качестве премедикации вводят кетамин (10 мг/кг внутримышечно). Обе большие подкожные вены нижних конечностей канюлируют и устанавливают капельницу с солевым раствором для поддержания проходимости магистралей. Галотановый наркоз (1,5% в кислороде) проводят через лицевую маску. Для облегчения интубации используют орошение лидокаином (10% аэрозоль). После достижения достаточной глубины анестезии животных интубируют эндотрахеальной трубкой 4 или 5 калибра. После интубации галотан вводят через эндотрахеальную трубку и концентрацию снижают до 0,75-1%. Искусственную вентиляцию легких не используют и все животные продолжают спонтанно дышать в течение всего эксперимента. Концентрацию газов в крови и рН крови измеряют, используя анализатор газов крови (AVO OPTI I). Бедренную артерию канюлируют для регистрации артериального давления.

Артериальное давление и модифицированное II отведение ЭКГ регистрируют, используя регистрирующее устройство MACLAB 4S, спаренное с Macintosh PowerBook (2400c/180). Используют частоту регистрации образцов 1 кГц для обоих сигналов и все данные архивируют на диск Jazz для последующего анализа.

Стимуляция блуждающих нервов:

Каждый из блуждающих нервов выделяют тупым препарированием и пару электродов вводят в ствол нерва. Проксимальный конец нерва раздавливают, используя сосудистый зажим, и нерв стимулируют, используя квадратно-волновые импульсы с частотой 20 Гц импульсом шириной 1 мс, доставляемым от стимулятора MACLAB. Напряжение (диапазон 2-10 В) регулируют для получения желательной брадикардической реакции. Целевой брадикардической реакцией является снижение частоты сердечных сокращений наполовину. В случаях, когда достаточную брадикардическую реакцию нельзя получить, внутривенно вводят 10 мкг/кг неостигмина. Эту дозу неостигмина также вводят после введения испытуемого препарата в случаях, когда испытуемый препарат оказывает ваголитические действия.

Испытуемые соединения:

Почти максимально переносимую болюсную дозу испытуемого соединения, вливаемого (внутривенно) в течение 1 мин, используют для оценки риска трепетания-мерцания желудочков, вызванную каждым испытуемым соединением. Действительные дозы слегка варьируются в зависимости от массы животного. Клофилий, 30 мкмоль/кг, используют в качестве положительного сравнения (контроля) для этих исследований. Ожидание состоит в том, что высокая доза препарата приведет к высокой частоте возникновения аритмий. Испытуемые соединения растворяют в солевом растворе непосредственно перед введением.

Протокол эксперимента :

Каждое животное получает одну дозу данного препарата внутривенно. Перед началом эксперимента регистрируют 2 30-секундных эпизода стимуляции блуждающих нервов. 5-минутный период отдыха допускается между эпизодами и перед началом эксперимента. Испытуемый раствор вводят в виде внутривенного болюса со скоростью 5 мл/мин в течение 1 мин, используя инфузионный насос (общий объем 5 мл). Реакции ЭКГ и артериального давления контролируют непрерывно в течение 60 мин и отмечают частоту возникновения аритмий. Блуждающий нерв стимулируют в течение 30 с в следующие точки времени после инъекции препарата: 30 с, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30 и 60 мин.

Образцы крови (общим объемом 1 мл) берут у каждого получавшего лечение животного в следующие точки времени после введения препарата: 30 с, 2, 5, 10, 20, 30 и 60 мин, а также 3, 6, 24 и 48 ч. Образцы крови, взятые до 60 мин после введения, являются артериальными, тогда как образцы, взятые после этого времени, являются венозными. Образцы центрифугируют, плазму декантируют и замораживают. Образцы держат замороженными перед анализом концентрации в плазме препарата и калия.

Статистика:

Воздействия препаратов на артериальное давление, частоту сердечных сокращений и интервалы ЭКГ описаны в виде средней величины ± SEM для размера группы "n".

Соединения настоящего изобретения можно оценить этим методом.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ ТОКСИЧНОСТИ В ОТНОШЕНИИ ЦНС

Для оценки in vivo активности соединений, действующих на ионные каналы, важно знать максимальную переносимую дозу. В настоящем исследовании токсичность в отношении ЦНС оценивали исследованием минимальной дозы соединения, которое вызывает частичные или полные судороги у бодрствующих крыс. Процедура избегает использования смертности как исхода, а также избегает ненужных страданий, так как эксперимент прекращается, если страдания животных представляются вероятными. Если препарат вызывает угрожающее жизни состояние (например, тяжелую гипотонию или сердечные аритмии), животных умерщвляют передозировкой пентобарбитала.

Крыс массой 200-250 г анестезируют пентобарбиталовым анестетиком и подвергают подготовительной операции. Бедренную артерию канюлируют для измерения артериального давления и взятия образцов крови. Бедренную вену канюлируют для инъекции препаратов. Отведения ЭКГ вводят в подкожный мышечный слой в области сердца и область около основания шеи и плеча. Все канюли и отведения ЭКГ выводят наружу в межлопаточную область. Для облегчения послеоперационной боли используют анестезирующие средства и местные анестетики. Животных возвращают в клетки для восстановления, по меньшей мере, на 24 ч перед началом эксперимента. Вливание соединения затем начинали через канюлю в бедренной вене. Исходную скорость вливания устанавливают на 2,0 мкмоль/кг/мин при скорости 1 мл/ч. Скорость вливания удваивают каждую минуту до тех пор, пока не наблюдаются частичные или полные судороги. Максимальная используемая скорость вливания составляет 64 мкмоль/кг/мин. Скорости непрерывно контролируют и отмечают время окончания вливания.

В таблице 4, колонке 4 описаны результаты испытания описанных в настоящем описании соединений в виде величин данной скорости вливания в мкмоль/кг/мин (судорожная доза), которая представляет собой минимальную скорость вливания, при которой наблюдаются частичные или полные судороги. В таблице 4, колонке 5 представлены результаты испытания для описанных соединений в виде величин кумулятивной судорожной дозы, которая представляет собой общее количество препарата, вливаемого в точку времени, когда впервые наблюдаются частичные или полные судороги.

Аналогичным образом, в таблице 5, колонке 4 описаны результаты испытания для соединений сравнительного примера, описанного здесь в виде величин данной скорости вливания в мкмоль/кг/мин (судорожная доза), которая представляет собой минимальную скорость вливания, при которой наблюдаются частичные или полные судороги. В таблице 5, колонке 5 представлены результаты испытания для соединений, описанных в сравнительном примере в виде величин кумулятивной судорожной дозы, которая представляет собой общее количество препарата, вливаемого в точку времени, когда впервые наблюдаются частичные или полные судороги.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ПОКАЗАТЕЛЯ

Терапевтический показатель для соединений 1-7 (таблица 4) в соответствии с изобретением и соединений сравнительных экспериментов 8-49 (таблица 5) рассчитывают, используя следующую формулу:

Кумулятивная судорожная доза/(20×ED₅₀AA)

В таблицах 4 и 5, колонке 7 представлена расчетная величина для терапевтического показателя описанных здесь соединений.

Таблица 4
Соединение №	Структура	Химическое название	Судорожная доза (мкмоль/кг/мин)	Cum. Судорожная доза (мкмоль/кг)	ED₅₀AA (мкмоль/кг/мин)	Терапевти-ческий показатель*
1		моногидрохлорид (1R,2R)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана	64	507	1,4	18,1
2		моногидрохлорид (1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана	64	500,67	1,2	20,9
3		моногидрохлорид (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)/(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана	64	502	1,3	19,3
4		моногидрохлорид (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3R)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана	64	502	0,8	31,4
5		моногидрохлорид (1R,2R)/(1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана	64	438	0,7	31,3
6		моногидрохлорид (1R,2R)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана	64	472,24	1,6	14,8
7		моногидрохлорид (1S,2S)-2-[(3S)-гидроксипирролидинил]-1-(3,4-диметоксифенэтокси)циклогексана	64	451,67	0,9	25,1

Как показано выше в таблице 4, соединения в соответствии с настоящим изобретением, имеющие определенную диметоксифенилэтоксигруппу в положении 1 циклогексильного кольца и гидроксипирролидиновую группу в положении 2 циклогексильного кольца, проявляют низкую токсичность в отношении ЦНС наряду с высокой антиаритмической активностью. Приведенные выше результаты экспериментов ясно указывают соединения настоящего изобретения для эффективного лечения аритмии. Тогда как соединения 8-22 сравнительных примеров, содержащие только определенную диметоксифенилэтоксигруппу в положении 1 циклогексильного кольца, и соединения 23-29 сравнительных примеров, имеющие только определенную гидроксипирролидиновую группу в положении 2 циклогексильного кольца, проявляют и более высокую токсичность в отношении ЦНС, и вместе с тем более низкую антиаритмическую активность при сравнении с соединениями настоящего изобретения (соединения 1-7, показанные в таблице 4). Соответственно, терапевтические показатели соединений настоящего изобретения гораздо лучше. Дополнительные соединения 30-48 сравнительного примера соответствуют примерам, описанным в WO 99/50225. Результаты испытаний с этими соединениями снова показали более высокую токсичность в отношении ЦНС наряду с более низкой антиаритмической активностью, чем соединения настоящего изобретения.

Таблица 5
Соединение № сравнител. примера	Структура	Химическое название	Судорожная доза (мкмоль/кг/мин)	Cum. Судорожная доза (мкмоль/кг)	ED₅₀ AA (мкмоль/кг/мин)	Терапевти-ческий показатель
8		Гидрохлорид 4-{(1R,2R)/(1S,2S)-2-[2-(3,4-диметоксифенил)этокси]циклогексил}морфолина	16	113	1,5	3,8
9		Гидрохлорид 7-{(1R,2R)/(1S,2S)-2-[2-(3,4-диметоксифенил)этокси]циклогексил}-1,4-диокса-7-азаспиро[4,4]нонана	16	91,33	1,6	2,9
10		Гидрохлорид 1-{(1R,2R)/(1S,2S)-2-[2-(3,4-диметоксифенил)этокси]циклогексил} пирролидина	21,33	118	1,33	4,4
11		Гидрохлорид (3S)-3-бензилокси-1-{(1R,2R)/(1S,2S)-2-[2-(3,4-диметоксифенил)этокси]циклогексил}пирролидина	8	38,13	0,5	3,8
12		Гидрохлорид (3R)-3-бензилокси-1-{(1R,2R)/(1S,2S)-2-[2-(3,4-диметоксифенил)этокси]циклогексил}пирролидина	8	51,1	1	2,6
13		Гидрохлорид (3S)-1-{(1R,2R)/(1S,2S)-2-[2-(3,4-диметоксифенил)этокси]циклогексил}пирролидин-3-илацетата	8	51,9	1,3	2
14		Гидрохлорид (3R)/(3S)-1-{(1R,2R)/(1S,2S)-2-[2-(3,4-диметоксифенил)этокси]циклогексил}-3-фторпирролидина	10,67	63,33	1,4	2,3
15		Гидрохлорид {(2R)-1-{(1R,2R)/(1S,2S)-2-[2-(3,4-диметоксифенил)этокси]циклогексил}пирролидин-2-ил}метанола	16	142,33	0,8	8,9
16		Гидрохлорид 1-{(1R,2R)/(1S,2S)-2-[2-(3,4-диметоксифенил)этокси]циклогексил}-2,5-дигидро-1Н-пиррола	8	44,4	2,4	0,9
17		Гидрохлорид (3R)-1-{(1R,2R)-2-[2-(3,4-диметоксифенил)этокси]циклогексил}пирролидин-3-илацетата	13,33	74,3	2,1	1,8
18		Гидрохлорид 1-{(1R,2R)/(1S,2S)-2-[2-(3,4-диметоксифенил)этокси]циклогексил}пирролидин-3-она	32	235	4,5	2,6
19		Гидрохлорид 4-{(1R,2R)/(1S,2S)-2-[3-(3,4-диметоксифенил)пропокси]циклогексил}мофролина	16	109	1,5	3,6
20		Гидрохлорид 4-{(1R,2R)/(1S,2S)-2-[4-(3,4-диметоксифенил)бутокси]циклогексил}мофролина	10,7	66,8	1,5	2,2
21		Гидрохлорид (3R)-1-{(1R,2R)/(1S,2S)-2-[3-(3-хлор-4,5-диметоксифенил)пропокси]циклогексил}пирролидин-3-ола	13,33	90,9	0,6	7,6
22		Гидрохлорид 1-[(3,4-диметоксифенил)ацетил]-4-{(1R,2R)/(1S,2S)-2-[2-(3,4-диметоксифенил)этокси]циклогексил}пиперазина	21,33	133	0,6	11,1
23		Гидрохлорид (3R)/(3S)-1-{(1R,2R)/(1S,2S)-2-[2-(2,6-дихлорфенил)этокси]циклогексил}пирролидин-3-ола	8	65	0,6	5,4
24		Гидрохлорид (3R)/(3S)-1-{(1R,2R)/(1S,2S)-2-[2-(2-бромфенил)этокси]циклогексил}пирролидин-3-ола	13	67	0,4	8,4
25		Гидрохлорид (3R)/(3S)-1-{(1R,2S)/(1S,2R)-2-[2-(1-нафтил)этокси]циклогексил}пирролидин-3-ола	16	70	0,4	8,8
26		Гидрохлорид (3R)/(3S)-1-{(1R,2R)/(1S,2S)-2-[2-(1-нафтил)этокси]циклогексил}пирролидин-3-ола	8	67,33	0,78	4,3
27		Гидрохлорид (3R)-1-{(1R,2R)/(1S,2S)-2-[2-(2-трифторметилфенил)этокси]циклогексил}пирролидин-3-ола	16	101,93	0,7	7,3
28		Гидрохлорид (3R)/(3S)-1-{(1R,2R)/(1S,2S)-2-[2-(1H-индол-1-ил)этокси]циклогексил}пирролидин-3-ола	16	113	0,6	9,4
29		Гидрохлорид (3R)-1-{(1R,2R)/(1S,2S)-2-[2-(1-бензофуран-2-ил)этокси]циклогексил}пирролидин-3-ола	10,67	65,67	1	3,3
30		(1R,2R)/(1S,2S)-[2-(4-морфолинил)-1-(2-нафтенэтокси)]циклогексан	13,3	85	0,8	5,3
31		(1R,2R)/(1S,2S)-[2-(4-морфолинил)-1-(1-нафтенэтокси)]циклогексан	16	93	1	4,7
32		(1R,2R)/(1S,2S)-[2-(4-морфолинил)-1-(4-бромфенэтокси)]циклогексан	12	91	2,1	2,2
33		(1R,2R)/(1S,2S)-[2-(4-морфолинил)-1-[2-(2-нафтокси)этокси]]циклогексан	8	61,63	2	1,5
34		(1R,2R)/(1S,2S)-[2-(4-морфолинил)-1-[2-(4-бромфенокси)этокси]]циклогексан	10,7	83	3	1,4
35		(1R,2R)/(1S,2S)-[2-(4-морфолинил)-1-(3,4-диметоксифенэтокси)]циклогексан	16	113	4	1,4
36		(1R,2R)/(1S,2S)-[2-(4-морфолинил)-1-(2-(бензо[b]тиофен-3-ил)]циклогексан	8	65	1	3,3
37		(1R,2R)/(1S,2S)-[2-(4-морфолинил)-1-(2-(бензо[b]тиофен-4-ил)]циклогексан	8	54	1	2,7
38		(1R,2R)/(1S,2S)-[2-(4-морфолинил)-1-(3-бромфенэтокси)]циклогексан	16	131	2	3,3
39		(1R,2R)/(1S,2S)-2-(4-морфолинил)-1-(2-(бромфенэтокси)]циклогексан	16	125	1	6,3
40		(1R,2R)/(1S,2S)-2-(4-морфолинил)-1-(3,4-дихлорфенэтокси)циклогексан	16	118	1,5	3,9
41		Моногидрохлорид (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-кетопирролидинил)-1-(2,6-дихлорфенэтокси)циклогексана	32	190	1,1	8,6
42		Моногидрохлорид (1R,2S)/(1S,2R)-2-(4-морфолинил)-1-[(2-трифторметил)фенэтокси]циклогексана	16	102	1,4	3,6
43		Моногидрохлорид (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-ацетоксипирролидинил)-1-(1-нафтенэтокси)циклогексана	8	65	1,4	2,3
44		Моногидрохлорид (1R,2R)/(1S,2S)-2-(4-морфолинил)-1-[(2,6-дихлорфенил)метокси]циклогексана	16	97	1,8	2,7
45		Моногидрохлорид (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-кетопирролидинил)-1-[(2,6-дихлорфенил)метокси]циклогексана	32	214	2,1	5,1
46		Моногидрохлорид (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-гидроксипирролидинил)-1-(2,6-дихлорфенэтокси)циклогексана	8	65	0,6	5,4
47		Моногидрохлорид (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-кетопирролидинил)-1-(2,2-дифенилэтокси)циклогексана	21	155	2,5	3,1
48		Моногидрохлорид (1R,2R)/(1S,2S)-2-(3-тиазолидинил)-1-(2,6-дихлорфенэтокси)циклогексана	43	331	6,5	2,5

Все публикации и патентные заявки, указанные в настоящем описании, включены в него в качестве ссылки в такой же степени, как если бы каждая отдельная публикация или патентная заявка была специально и отдельно включена в качестве ссылки.

Из изложенного выше должно быть понятно, что, хотя определенные варианты осуществления изобретения были описаны в настоящем описании в целях иллюстрации, можно произвести любые модификации без отклонения от сущности и объема изобретения. Соответственно, изобретение не ограничено определенными вариантами осуществления и примерами, содержащимися в настоящем патенте.

Класс C07D207/12 атомы кислорода или серы

производные 3-фенил-3-метоксипирролидина в качестве модуляторов кортикальной катехоламинергической нейротрансмиссии - патент 2524214 (27.07.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике - патент 2522586 (20.07.2014)

способ получения 3-фенилпирролидона - патент 2502732 (27.12.2013)
гетероциклическое соединение - патент 2490257 (20.08.2013)
способы получения соединений простого аминоциклогексилового эфира и промежуточные соединения и способы их получения - патент 2478617 (10.04.2013)
циклические аминосоединения - патент 2478616 (10.04.2013)
соединения, связывающие домен bir белков iap - патент 2472780 (20.01.2013)
новые двузамещенные фенилпирролидины в качестве модуляторов кортикальной катехоламинергической нейротрансмиссии - патент 2471781 (10.01.2013)
химические соединения, содержащая их фармацевтическая композиция, их применение (варианты) и способ связывания er и er -эстрогеновых рецепторов - патент 2352555 (20.04.2009)
способ получения стереоизомера гликопиррония r,r (или s,s)-конфигурации - патент 2337096 (27.10.2008)

Класс A61K31/40 содержащие пятичленные кольца только с одним атомом азота в качестве гетероатома, например сульпирид, сукцинимид, толметин, буфломедил

производные 3-фенил-3-метоксипирролидина в качестве модуляторов кортикальной катехоламинергической нейротрансмиссии - патент 2524214 (27.07.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике - патент 2522586 (20.07.2014)
халконы в качестве усилителей антимикробных средств - патент 2521252 (27.06.2014)
ингибиторы гистондеацетилазы - патент 2501787 (20.12.2013)
новое производное пиррола, имеющее в качестве заместителей уреидогруппу, аминокарбонильную группу и бициклическую группу, у которых могут быть заместители - патент 2500669 (10.12.2013)
новые пиррольные ингибиторы s-нитрозоглутатионредуктазы в качестве терапевтических агентов - патент 2500668 (10.12.2013)
соединения, представляющие собой стиролильные производные, для лечения офтальмических заболеваний и расстройств - патент 2494089 (27.09.2013)
способ подавления опухолевого роста - патент 2491930 (10.09.2013)
производные 4-аминопиримидина - патент 2489430 (10.08.2013)
таблетка мелатонина и способы изготовления и применения - патент 2485949 (27.06.2013)

Класс A61P9/06 средства против аритмии

адгезивный пластырь, содержащий бисопролол - патент 2526194 (20.08.2014)
средство для лечения аритмии сердца - патент 2513580 (20.04.2014)
способ повышения биоцидного и лечебного действия крема-суспензии с линкоспектином - патент 2505285 (27.01.2014)
2'-броманилид n-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид, проявляющий антиаритмическую активность - патент 2504539 (20.01.2014)
синтетический антиген, обладающий способностью связывать аутоантитела к мускариновому м2-рецептору - патент 2502743 (27.12.2013)
замещенные n-[2-(1-адамантиламино)-2-оксоэтил]-n-(аминоалкил)амиды нитробензойных кислот - патент 2500666 (10.12.2013)
фармацевтическая комбинация для профилактики и лечения хронических нарушений вегетативной регуляции ритма сердца и способ профилактики и лечения с помощью фармацевтической комбинации - патент 2493836 (27.09.2013)
лекарственное средство с антиаритмическим и антифибрилляторным действием - патент 2477144 (10.03.2013)
способ профилактики нарушений ритма сердца при кардиохирургических операциях - патент 2467754 (27.11.2012)
фармацевтическая композиция для регуляции калиевых каналов в клетке сердечной мышцы, способ ее получения и ее применения - патент 2463070 (10.10.2012)