средства, стимулирующие рост волос

Формула изобретения

1. Безводная кристаллическая форма 6-[[(3S,4R)-3,4-дигидро-3-гидрокси-6-[(3-гидроксифенил)сульфонил]-2,2,3-триметил-2Н-1-бензопиран-4-ил]окси]-2-метил-3(2Н)-пиридазинона, порошковая рентгенограмма которой, по существу, сходна с рентгенограммой, представленной на фиг.I, и на которой имеется по меньшей мере один характеристический пик с приблизительными значениями 2 , выбранными из группы, состоящей из 10,5°, 15,0°, 17,2° и 22,8°.

2. Кристаллическая форма по п.1, на экспериментальной порошковой рентгенограмме которой имеются характеристические пики с приблизительными значениями 2 10,5° и 17,2°.

3. Кристаллическая форма по п.1, на экспериментальной порошковой рентгенограмме которой имеются характеристические пики с приблизительными значениями 2 10,5° и 22,8°.

4. Кристаллическая форма по п.1, на экспериментальной порошковой рентгенограмме которой имеются характеристические пики с приблизительными значениями 2 10,5°, 17,2° и 22,8°.

5. Способ стимуляции роста волос, включающий введение млекопитающему композиции, полученной из кристаллической формы по одному из пп.1-4.

6. Способ получения безводной кристаллической формы 6-[[(3S,4R)-3,4-дигидро-3-гидрокси-6-[(3-гидроксифенил)сульфонил]-2,2,3-триметил-2Н-1-бензопиран-4-ил]окси]-2-метил-3(2Н)-пиридазинона по п.1, включающий получение дигидратной кристаллической формы 6-[[(3S,4R)-3,4-дигидро-3-гидрокси-6-[(3-гидроксифенил)сульфонил]-2,2,3-триметил-2Н-1-бензопиран-4-ил]окси]-2-метил-3(2Н)-пиридазинона взаимодействием этанольного сольвата 6-[[(3S,4R)-3,4-дигидро-3-гидрокси-6-[(3-гидроксифенил)сульфонил]-2,2,3-триметил-2Н-1-бензопиран-4-ил]окси]-2-метил-3(2Н)-пиридазинона с водой, дегидратацию полученного дигидрата в соответствующих условиях с получением безводной кристаллической формы.

7. Способ по п.6, включающий дегидратацию дигидратной формы указанного соединения при скорости линейного изменения температуры от примерно 0,1°С/мин до примерно 10°С/мин до температуры в интервале от примерно 40°С до примерно температуры 120°С, и выдерживание полученного в результате соединения при конечной температуре до 48 ч.

8. Способ по п.6, включающий дегидратацию дигидратной формы указанного соединения при скорости линейного изменения температуры примерно 0,1°С/мин от примерно 18°С до примерно 120°С, под атмосферным давлением, и выдерживание полученного в результате соединения примерно 48 ч под давлением, близким к атмосферному.

9. Способ по п.6, включающий дегидратацию дигидратной формы указанного соединения путем нагревания дигидратной формы под вакуумом 3 торр до примерно 60°С, и выдерживание полученного в результате соединения до примерно 48 ч под вакуумом 3 торр.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к кристаллическим формам соединения 6-[[(3S,4R)-3,4-дигидро-3-гидрокси-6-[(3-гидроксифенил)сульфонил]-2,2,3-триметил-2H-1-бензопиран-4-ил]окси]-2-метил-3(2H)-пиридазинон.

ПРЕДПОСЫЛКИ К СОЗДАНИЮ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В патенте Соединенных Штатов № 5912244 («патент '244») описано соединение 6-[[(3S,4R)-3,4-дигидро-3-гидрокси-6-[(3-гидроксифенил)сульфонил]-2,2,3-триметил-2H-1-бензопиран-4-ил]окси]-2-метил-3(2H)-пиридазинон (далее «Соединение»), способы его получения и применение в качестве активатора калиевых каналов. В патенте '244 описано, что активаторы калиевых каналов могут быть использованы для лечения заболеваний, ассоциированных с изменением тонуса или подвижности гладких мышц. Примеры таких состояний включают в себя хроническое обструктивное заболевание дыхательных путей, астму, недержание мочи, гипертензию, ишемию миокарда, ишемию мозга и глаукому.

Пример 7 патента '244 иллюстрирует получение Соединения в виде этанольного сольвата. Со временем этот этанольный сольват превращается в аморфную форму. Новые кристаллические формы Соединения, обладающие улучшенной кристаллической стабильностью, были бы усовершенствованием предшествующего уровня техники. Такие формы были бы более пригодными для обработки и изготовления готовых дозированных форм в клиническом или промышленном масштабе.

В одновременно рассматриваемой, патентной заявке Соединенных Штатов, с открытой лицензий, серийный номер 60/544116 (заявка '116) описывается применение Соединения для усиления роста волос у млекопитающих. В заявке '116 описывается, что Соединение стимулирует рост волосяного фолликула, увеличивает число фолликулов в фазе анагена и увеличивает период времени, в течение которого фолликулы остаются в фазе анагена (т.е. увеличивает соотношение анагена к телогену).

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В соответствии с настоящим изобретением, были обнаружены новые кристаллические формы 6-[[(3S,4R)-3,4-дигидро-3-гидрокси-6-[(3-гидроксифенил)сульфонил]-2,2,3-триметил-2H-1-бензопиран-4-ил]окси]-2-метил-3(2H)-пиридазинона. Структура этого Соединения представлена ниже:

Одна из новых кристаллических форм представляет собой дигидрат 6-[[(3S,4R)-3,4-дигидро-3-гидрокси-6-[(3-гидроксифенил)сульфонил]-2,2,3-триметил-2H-1-бензопиран-4-ил]окси]-2-метил-3(2H)-пиридазинона. Другая новая кристаллическая форма представляет собой безводный (6-[[(3S,4R)-3,4-дигидро-3-гидрокси-6-[(3-гидроксифенил)сульфонил]-2,2,3-триметил-2H-1-бензопиран-4-ил]окси]-2-метил-3(2H)-пиридазинон.

Эти новые кристаллические формы Соединения являются более пригодными для обработки и получения композиций с носителями для введения млекопитающим в клиническом или промышленном масштабе. Безводная кристаллическая форма Соединения особенно подходит для составления композиций и для промышленной обработки. Каждую из кристаллических форм можно отличить по ее порошковой рентгенограмме (pXRD), или комбинации порошковой рентгенограммы pXRD и ее термограммы, полученной с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК).

Порошковые рентгенограммы анализировали для дигидрата и безводных кристаллических форм Соединения. Характеристические пики приведены ниже.

Любая из новых кристаллических форм Соединения может быть использована в качестве активатора калиевых каналов. Любая из новых кристаллических форм может быть использована для лечения заболеваний, ассоциированных с изменением тонуса или подвижности гладких мышц. Кроме того, любая из новых кристаллических форм Соединения может быть использована для усиления роста волос (включая, но не только, лечение и профилактику алопеции). Альтернативно любая из новых кристаллических форм может быть использована в дозированной форме для введения млекопитающему. Альтернативно любая из новых кристаллических форм может быть использована для производства дозированной формы для местного применения, которую можно применять непосредственно на той области, где желательно усиление роста волос.

В более конкретном варианте осуществления безводная кристаллическая форма Соединения может быть использована для стимуляции роста волос. В другом варианте осуществления безводная кристаллическая форма Соединения может быть использована для производства дозированной формы для местного применения, которую можно наносить непосредственно на участок кожи, на котором желательно усилить рост волос.

Еще в одном варианте осуществления это изобретение направлено на промышленное изделие, содержащее дозированную форму для местного применения, полученную из безводной кристаллической формы Соединения, упакованную для розничной торговли, вместе с инструкциями по применению продукта, стимулирующего рост волос.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На Фигуре 1 изображена порошковая рентгенограмма безводной кристаллической формы Соединения.

На Фигуре 2 изображена порошковая рентгенограмма дигидратной кристаллической формы Соединения.

На Фигуре 3 показана порошковая рентгенограмма этанольного сольвата Соединения.

На Фигуре 4 показано сравнение порошковых рентгенограмм безводной кристаллической формы, дигидратной кристаллической формы и этанольного сольвата Соединения.

На Фигуре 5 представлена дифференциальная сканирующая клориметрия (ДСК) дигидратной кристаллической формы Соединения.

На Фигуре 6 представлены данные термогравиметрического анализа (ТГА) дигидратной кристаллической формы Соединения.

На Фигуре 7 представлены данные ДСК безводной кристаллической формы Соединения.

На Фигуре 8 представлены данные ТГА безводной кристаллической формы Соединения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

A) ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Описания каждого патента, патентной заявки и публикации, цитируемой или описанной в этом документе, включены здесь посредством ссылки в полном объеме. Различные модификации изобретения, помимо тех, которые описаны здесь, будут очевидны для специалиста в данной области из приведенного ниже описания. Такие модификации также входят в объем прилагаемой формулы изобретения.

Следующие термины, используемые по всему описанию, в том числе в формуле изобретения, имеют значения, определенные ниже, если особым образом не указано иное. Слово, стоящее во множественном числе, и слово, стоящее в единственном числе, следует использовать взаимозаменяемо, за исключением указания числа.

a. Термин «содержит» означает включает, но не ограничивается этим.

b. «Млекопитающее» включает в себя людей, приматов, таких как медвежьих макак, животных-компаньонов, таких как собаки, кошки, песчанки и т.д., и домашний скот, такой как крупный рогатый скот, свиньи, лошади, ламы и овцы.

c. «Смесь» означает два или более компонентов, смешанных вместе с получением в результате комбинации компонентов. В качестве неограничивающего примера один компонент растворен в другом компоненте.

d. «Стимуляция роста волос» включает в себя стимуляцию увеличения общей массы волос и/или длины. Такое увеличение включает в себя увеличенную длину и/или скорость роста стержней волос (т.е. фолликулов), увеличенное число волос и/или увеличенную толщину волоса. Какие-то или все вышеуказанные результаты могут быть достигнуты за счет удлинения или активации анагена, фазы роста цикла развития волоса или за счет укорочения или задержки фаз катагена и телогена. Также следует рассматривать, что «стимуляция роста волос» включает в себя профилактику, прекращение, снижение, задержку потери волос и/или реверсию.

e. «Алопеция», как используется здесь, охватывает частичное или полное облысение, потерю волос и/или истончение волос.

f. «Лечение или уменьшение алопеции» относится к стимуляции роста волос у млекопитающих, которые уже подверглись алопеции или считается, что рискуют подвергнуться алопеции.

g. «Фармацевтически приемлемый» означает подходящий для применения у млекопитающих.

h. «Сольват» представляет собой кристаллическую форму соединения или его соли, содержащий одну или несколько молекул растворителя для кристаллизации, т.е. Соединение или его соль, содержащие растворитель, связанный в молекулярную форму. Этанольный сольват Соединения представляет собой сольват, в котором растворителем является этанол. «Гидрат» представляет собой сольват, в котором растворителем является вода.

i. «Дерматологически приемлемый» относится к носителю, который можно наносить на кожу или волосы и который даст возможность лекарственному средству диффундировать к месту действия.

j. «Соединения по изобретению» и «Соединения» используются взаимозаменяемо и к ним следует относиться как к синонимам. Каждое относится к 6-[[(3S,4R)-3,4-дигидро-3-гидрокси-6-[(3-гидроксифенил)сульфонил]-2,2,3-триметил-2H-1-бензопиран-4-ил]окси]-2-метил-3(2H)-пиридазинону. Соединение также часто называют (3S,4R)-[6-(3-гидроксифенил)сульфонил]-2,2,3-триметил-4-(2-метил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-6-ил-окси)-3-хроманол, (3S,4R)-3,4-дигидро-4-(2,3-дигидро-2-метил-3-оксопиридазин-6-ил)окси-3-гидрокси-6-(3-гидроксифенил)сульфонил-2,2,3-триметил-2H-бензо[b]пиран) (см. Пример 7 патента США № 5912244). Также известны другие химические названия для Соединения, представленного Формулой I, и они включены в объем используемого здесь понятия «Соединение».

B) СПОСОБЫ ХАРАКТЕРИЗАЦИИ

В установлении отличий различных кристаллических форм одной и той же молекулы может быть использован ряд методов. Например, экспериментальные порошковые рентгенограммы (pXRD) и дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК) были использованы для установления различий между кристаллическими формами. Каждая была использована для определения характеристик безводной кристаллической формы Соединения и кристаллической дигидратной формы Соединения.

a. Экспериментальная дифракция рентгеновских лучей на порошке

Экспериментальная дифракция рентгеновских лучей на порошке (pXRD) представляет собой один из способов для определения, является ли конкретная кристаллическая форма Соединения этанольным сольватом, дигидратом, безводной кристаллической формой, или новой кристаллической формой. Обсуждение теории дифракции рентгеновских лучей на порошке можно найти у Stout and Jensen, X-ray Structure Determination; A practical guide, MacMillan and Co. New York, N.Y. (1968). Дальнейшее обсуждение методики экспериментальной дифракции рентгеновских лучей на порошке можно найти у Jenkins and Snyder, Introduction to X-ray powder diffractometry, Wiley, New York, N.Y. (1996).

Экспериментальную дифракцию рентгеновских лучей на порошке, изображения которой приведены на Фигурах I-III, проводили с использованием порошкового рентгеновского диффрактометра Bruker D8 с GADDS (универсальной областью детектора плоскости диффракции) системой С2 с одиночной конфигурацией зеркала Гебеля. Сканирования проводили на расстоянии до детектора 15,0 см. Тета 1, или коллиматор, составлял 7°, а Тета 2, или детектор, составлял 17°. Ось сканирования составляла 2-омега с шагом 3°. В конце каждого сканирования Тета 1 составлял 10°, а Тета 2 составлял 14°. Ряд измерений проводили за 120 секунд при 40 кВ и 40 мА с Cu излучением. Сканирования интегрировали от 6,4° до 41° 2 . Ряд измерений проводили в ASC-6 прободержателях, полученных из Gem Dugout [State College, PA]. Пробу помещали в полость в середине прободержателя и выравнивали шпателем с поверхностью держателя. Все анализы проводили при комнатной температуре, которая в основном составляет 20°C - 30°C. Сканирования анализировали, используя программное обеспечение DiffracPlus, выпуск 2003, с использованием Eva, версия 8.0.

Для специалиста в данной области очевидно, что результаты любой порошковой рентгенограммы могут различаться. Эта вариабельность может происходить в результате приготовления образцов, используемой конкретной модели рентгеновского дифрактометра, технических приемов оператора и т.д. Кроме того, специалисту в данной области будет понятно, что относительные интенсивности пиков, присутствующие на экспериментальной порошковой рентгенограмме, могут варьироваться вследствие предпочтительной ориентации конкретного кристалла, и что порошковые рентгенограммы могут быть выполнены с использованием методик, которые минимизируют эти эффекты. Такие методики включают в себя, например, измельчение образца перед анализом, вращение или покачивание образца во время анализа или использование дифрактометра, снабженного двухмерным обнаружителем. Термин «приблизительно», если он используется при определении положения характеристического пика на порошковой рентгенограмме, определяется как установленное значение 2 ± 0,2° 2 .

Таким образом, только потому, что экспериментальная порошковая рентгенограмма не является идентичной таковой, изображенной на Фигурах 1 или 2, это не означает, что кристаллическая форма не является дигидратной или безводной кристаллической формой Соединения. Как будет обсуждаться ниже, наличие выбранных характеристических пиков, идентифицированых по порошковым рентгенограммам, может быть использовано для определения, является ли кристаллическая форма безводной кристаллической формой Соединения, кристаллическим этанольным сольватом, дигидратной кристаллической формой Соединения или новой формой Соединения.

b. Точка плавления

Все точки плавления, описанные здесь, были определены с помощью ДСК (дифференциальной сканирующей калориметрии). Этанольный сольват исследовали на ТА Instruments 2920 DSC (New Castle, DE). Пробы взвешивали в стандартной гофрированной алюминиевой чашке с микроотверстием. Используемые чашки представляли собой часть ТА Instruments' серия №№ 900786.901 (днище) и 900779.901 (верх). Испытание проб проводили с помощью метода линейного изменения температуры с шагом 3°C/минута до температуры 350°C, в потоке азота. Использовали от одного до пяти миллиграмм пробы. Дополнительные сведения о дифференциальной сканирующей калориметрии можно найти у Clas, Dalton, and Hancock, Differential scanning calorimetry: application in drug development, Pharmaceutical Science and Technology Today, Volume 2, Number 8 (8 August 1999).

Испытание дигидратной кристаллической формы Соединения и безводной кристаллической формы Соединения проводили на калориметре ТА Instrument Q1000 серий DSC. (New Castle, DE). Испытания обеих форм проводили также в гофрированных алюминиевых чашках с микроотверстиями. Эти чашки взвешивали и их массу учитывали, используя ТА instrument's Tzero технологию. Дополнительные сведения по Tzero технологии можно найти в Cassel, How Tzero Technology Improves DSC Performance. Part I: Flat Baselines and Glass Transition Measurements, ТА Instruments библиотечный номер TA272.

Взвешивали от одного до пяти миллиграмм дигидратной кристаллической формы Соединения или безводной кристаллической формы соединения. Способ, используемый для этих образцов, представлял собой модифицированную ДСК или мДСК серию. Дополнительные сведения по мДСК можно найти у Coleman and Craig, Modulated temperature differential scanning calorimetry: a novel approach to pharmaceutical analysis. International Journal of Pharmaceutics 135 (1996) страницы 13-29. Для дигидрата использовали следующие параметры: амплитуда модуляции ± 2°C; период модуляции - 100 секунд; основная скорость нагрева 3,0°C/мин от 35°C до 200°C. Для безводной кристаллической формы Соединения использовали следующие параметры: амплитуда модуляции ± 2°C; период модуляции - 60 с; основная скорость нагрева 1,5°C/минуту от 35°C до 170°C.

Термогравиметрический анализ (ТГА)

Термогравиметрическим анализом количественно определяют изменение массы вещества как функцию времени и температуры. Потеря массы в ТГА происходит вследствие потери растворителя или воды. Дополнительные сведения о ТГА можно найти у Rodiguez and Bugay, Characterization of Pharmaceutical Solvates by Combined Thermogravimetric and Infrared Analysis. Journal of Pharmaceutical Sciences, Volume 86, Number 2 (February 1997). Количество воды, связанной с Соединением, определяли с помощью ТГА. Все термогравиметрические анализы проводили на ТА Instruments 2950 TGAs. (New Castle, DE). Пробы исследовали в стандартных алюминиевых чашках. Использовали от 2 до 5 мг пробы. Скорость линейного изменения температуры составила 10°C/минуту до 400°C.

C) БЕЗВОДНАЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА СОЕДИНЕНИЯ

Одной из кристаллических форм Соединения является безводная кристаллическая форма. Ее точка плавления составляет 137°C ± 3°C. Образец является безводным, поскольку вода не связана с кристаллической решеткой. Однако безводная форма может адсорбировать поверхностную воду при хранении, в зависимости от условий хранения, без последующего превращения в дигидрат.

Порошковая рентгенограмма безводной кристаллической формы Соединения показана на Фигуре 1. На pXRD рентгенограмме показано несколько характеристических пиков, присущих безводной кристаллической форме Соединения. Характеристический пик представляет собой пик, который имеет значительную относительную интенсивность на pXRD рентгенограмме и положение 2 , присущее только безводной кристаллической форме Соединения. Характеристические пики безводной кристаллической формы Соединения, выраженные в градусах 2 (приблизительно) расположены на 10,5°, 15,0°, 17,2° и 22,8°.

Наличие любого одного характеристического пика приблизительно при значениях 2 10,5°, 15,0°, 17,2° и 22,8° в кристаллическом образце Соединения, подвергаемого экспериментальной дифракции рентгеновских лучей при температуре 20°C - 30°C, достаточно для подтверждения того, что образец является безводной кристаллической формой. Еще в одном варианте осуществления наличие по меньшей мере двух или трех таких пиков в кристаллическом образце Соединения, подвергаемого экспериментальной дифракции рентгеновских лучей, достаточно для подтверждения того, что образец является безводной кристаллической формой, в более конкретном варианте осуществления наличие характеристических пиков приблизительно при значениях 2 10,5°, 10,0^o, 17,2° и 22,8° достаточно для подтверждения того, что кристаллическое вещество представляет собой безводную кристаллическую форму Соединения. Все экспериментальные исследования дифракции рентгеновских лучей следует проводить, как описано выше, для минимизации влияния, которое предпочтительная ориентация может оказывать на полученную рентгенограмму.

При рассмотрении Фигуры 1 устанавливается, что дополнительные пики могут присутствовать в любом образце безводной кристаллической формы Соединения. Наиболее релевантные пики, выявленные на pXRD рентгенограмме, в том числе характеристические пики, указанные выше, приведены ниже в Таблице I. Данные, представленные в Таблице I, следует использовать для облегчения интерпретации экспериментальной рентгенограммы кристаллической формы Соединения. Эти данные не следует использовать для заключения, что кристаллический образец безводной формы Соединения не является безводной кристаллической из-за отсутствия одного или нескольких выбранных пиков.

Таблица I
10,5*1
13,3
14,7
15,0*
15,4
16,7
17,2*
18,6
19,8
21,4
22,8*
24,6
* Характеристический пик 1Все установленные значения 2 являются приблизительными

D) ДИГИДРАТНАЯ ФОРМА

Дигидратная кристаллическая форма Соединения представляет собой другую кристаллическую форму Соединения, установленную к настоящему времени. Ее точка плавления составляет 127°C ± 3°C. Этот дигидрат может иметь приблизительно от 1,5 до 2,5 молей воды на моль молекулы, связанной с ней.

Рентгенограмма дигидратной кристаллической формы Соединения изображена на Фигуре 2. На pXRD рентгенограмме показано несколько характеристических пиков, относящихся к дигидратной кристаллической форме Соединения. Характеристический пик представляет собой пик, который имеет значительную относительную интенсивность на pXRD рентгенограмме и положение 2 , присущее только дигидратной кристаллической форме Соединения. На pXRD рентгенограммах показано несколько характеристических пиков, относящихся к дигидратной кристаллической форме Соединения, выраженных в градусах 2 (приблизительно), которые расположены на 9,2°, 20,1°, 24,0° и 25,4° 2 .

Наличие по меньшей мере одного из этих характеристических пиков в кристаллическом образце Соединения, подвергаемого экспериментальной дифракции рентгеновских лучей при температуре 20°C - 30°C, достаточно для подтверждения того, что образец представляет собой дигидратную форму Соединения. Еще в одном варианте осуществления наличие по меньшей мере двух, трех или четырех таких пиков в кристаллическом образце дигидратной кристаллической формы Соединения, подвергаемого экспериментальной дифракции рентгеновских лучей, достаточно для подтверждения того, что образец представляет собой дигидратную кристаллическую форму Соединения. Все экспериментальные исследования дифракции рентгеновских лучей следует проводить, как описано выше, для минимизации влияния, которое предпочтительная ориентация может оказывать на полученную рентгенограмму.

При рассмотрении Фигуры 2 устанавливается, что дополнительные пики могут присутствовать в любом образце дигидратной кристаллической формы Соединения. Релевантные пики, выявленные на экспериментальной pXRD рентгенограмме, выполненной на кристаллическом образце дигидрата Соединения, в том числе характеристические пики, установленные выше, приведены ниже в Таблице II. Данные, представленные в Таблице II, следует использовать только для облегчения интерпретации pXRD образца дигидратной кристаллической формы Соединения. Эти данные не следует использовать для вывода о том, что кристаллический образец Соединения не представляет собой дигидратную кристаллическую форму из-за отсутствия одного или нескольких выбранных пиков.

Таблица II
9,2*1
14,8
16,0
16,4
17,6
18,6
20,1*
20,8
24,0*
24,8
25,4*
26,2
27,0
* Характеристический пик 1Все установленные значения 2 являются приблизительными

E) ЭТАНОЛЬНЫЙ СОЛЬВАТ

Рентгенограмма Соединения в форме этанольного сольвата изображена на Фигуре 3.

F) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

Безводную кристаллическую форму Соединения и дигидратную кристаллическую форму Соединения можно получить с помощью методик, в основном, известных из уровня техники. Начальной стадией является получение Соединения, которое можно выполнить, следуя синтезу, описанному в Примере 7 патента '244, который включен здесь посредством ссылки.

Дигидратную кристаллическую форму соединения получают взаимодействием этанольного сольвата с водой и нагреванием смеси при повышенных температурах в течение длительного периода времени (обычно около 50°C длительностью до 4 дней). Кристаллический дигидрат может быть выделен фильтрацией, как известно из уровня техники. В Примере 2 описана такая реакция более подробно.

Безводную кристаллическую форму Соединения получают дегидратацией дигидрата. Например, кристаллический дигидрат приводят в контакт с теплом под низким вакуумом. В Примере 3 описана такая реакция.

G) ФАРМАКОЛОГИЯ И ДОЗЫ

Как отмечено выше, в патенте '244 и патентной заявке '116 описывается фармакология Соединения. Оно является активатором калиевых каналов. Это соединение может быть использовано для стимуляции роста волос у млекопитающих. Безводная кристаллическая и дигидратная кристаллическая формы Соединения также являются активаторами калиевых каналов («кристаллические формы Соединения»). Их можно использовать так же, как описано в патентной заявке '116, для удлинения анагена относительно телогена. Таким образом, кристаллические формы Соединения можно использовать для стимуляции роста волос.

Кристаллические формы Соединения также могут быть использованы при получении дозированных форм для местного применения для стимуляции роста волос, по желанию пользователя, или для профилактики ослабления роста волос у пациента.

В стандартном варианте осуществления кристаллические формы Соединения используют для производства композиций, содержащих Соединение. В основном эта композиция подойдет для местного применения у млекопитающих. Более характерно, ее будут использовать для стимуляции роста волос. Такие композиции в основном будут наносить непосредственно на волосистую часть кожи головы, особенно на те области, на которых отсутствуют волосы, или они истончаются. Дозы будут варьироваться, но в качестве общей рекомендации, Соединение будет присутствовать в дерматологической композиции, содержащей дерматологически приемлемый носитель, в количестве от 0,01 до 10 мас./мас.%, и эту дерматологическую композицию будут наносить на подвергаемую лечению область от 1 до 4 раз ежедневно. Более характерно, Соединение будет присутствовать в количестве от 1 до 3 мас./мас.%, и Соединение будут наносить ежедневно один или два раза.

Еще в одном варианте осуществления композиции также могут быть использованы для лечения пациентов, у которых еще не происходит потери волос, но предполагается, что существует риск этого. Примеры таких пациентов включают в себя тех пациентов, которым будут проводить противораковую химиотерапию со схемой приема лекарственных средств, которая, как известно, вызывает алопецию. Взрослым молодым людям, испытывающим психологический стресс при мыслях об облысении, особенно тем, у которых облысение в семейном анамнезе, также может быть полезно такое профилактическое лечение. Такое профилактическое лечение охватывается термином «стимуляция роста волос».

Рост волос является результатом динамического циклического процесса в волосяных фолликулах, и многие общие нарушения роста волос связаны с изменениями в распределении временных интервалов цикла роста волос. Цикл роста волос включает в себя фазу роста (анаген), переходную фазу (катаген) и фазу покоя (телоген). При здоровом росте волос, более 90% волосяных фолликулов волосистой части кожи головы находятся в анагене, от 7% до 9% находятся в телогене и от 1% до 3% находятся в катагене.

Анаген представляет собой фазу роста, во время которой фолликул (т.е. корень волоса) проникает глубоко внутрь дермы с быстро делящимися и дифференцирующими клетками фолликула. Во время процесса дифференцировки клетки волоса синтезируют кератин, главнейший компонент волоса. У нелысеющих людей эта фаза роста продолжается от одного до пяти лет.

Катаген представляет собой переходную фазу и характеризуется прекращением митоза. Катаген в основном длится примерно от двух до трех недель.

Телоген представляет собой фазу покоя, при которой волос удерживается в коже головы до 12 недель, пока его не заменит новый фолликул, растущий из кожи головы под ним.

У людей этот цикл роста не синхронизирован. Индивидуум будет иметь тысячи фолликулов в каждой из этих трех фаз. Однако большинство волосяных фолликулов будут находиться в фазе анагена. У здоровых взрослых молодых людей соотношение анагена к телогену может составлять до 9 к 1. У индивидуумов с алопецией это соотношение снижено уже до 2:1.

Наиболее распространенной формой потери волос является андрогенная алопеция, наследственное уменьшение косметически ценных волос, индуцированное андрогенами, у мужчин и женщин с генетической предрасположенностью. Это состояние также обычно называют мужским типом облысения и женским типом облысения. Хотя андрогены ассоциированы с некоторыми формами облысения, физиологический механизм, за счет которого происходит потеря волос, не известен. Однако известно, что рост волос изменяется у индивидуумов, страдающих алопецией. Кристаллические формы Соединения могут быть использованы для производства продукта для стимуляции роста волос у индивидуумов, страдающих этим типом алопеции. Потеря волос также происходит при различных других состояниях.

Anagen effluvium - выпадение растущих волос - представляет собой потерю волос вследствие воздействия химических веществ или излучения, как, например, химиотерапии или лучевой терапии рака. Ее также обычно называют «индуцированной лекарственными средствами» или «радиационно индуцированной» алопецией. Кристаллические формы Соединения могут быть использованы для производства препаратов для лечения этих типов алопеции.

Очаговая алопеция представляет собой аутоиммунное нарушение, которое исходно представляет потерю волос на участке округлой формы на волосистой части кожи головы. Оно может прогрессировать до полной потери волос на голове, которая известна как тотальная алопеция (alopecia totalis) и до потери всех волос на голове и теле, которая известна как универсальная алопеция ( alopecia universalis). Кристаллические формы Соединения могут быть использованы для производства препаратов для лечения этих типов алопеции.

Травматическая алопеция является результатом повреждающего действия на волосяной фолликул. Ее также обычно называют «рубцовой алопецией». Психогенная алопеция происходит вследствие острого эмоционального стресса. Стимулируя анаген, Соединение может быть эффективным также при этих типах алопеции. Таким образом, это изобретение не следует рассматривать как ограниченное лечением андрогенной алопеции. Кристаллические формы Соединения могут быть использованы для производства препаратов для уменьшения потери волос любого типа.

Кристаллические формы Соединения могут быть использованы для производства препаратов для стимуляции роста волос у других млекопитающих, помимо человека. Например, соединение может быть использовано для сельскохозяйственных животных, таких как овцы, у которых рост шерсти (волос) представлял бы экономическую выгоду. Соединение также может быть использовано для стимуляции роста волос у животных-компаньонов, таких как собаки, кошки, песчанки и т.д. Дозы, необходимые для получения этого эффекта, будут находиться в соответствии с описанными выше рекомендациями. Подобным образом, Соединение можно применять, используя композиции, обычно используемые для ветеринарных целей, принимая во внимание тип животного, подвергаемого лечению. Другие области применения кристаллических форм Соединения для стимуляции роста волос станут очевидными для специалиста в данной области на основании описания этой заявки и должны быть рассмотрены, как входящие в объем формулы изобретения.

В качестве общей рекомендации, препараты, полученные из кристаллических форм Соединения, будут применяться местно. Их будут наносить непосредственно на области кожи, на которых требуется стимуляция роста волос.

H) Фармацевтические композиции

По желанию кристаллические формы соединения можно вводить напрямую без какого-либо носителя.

Однако для облегчения введения их обычно получают в виде композиции по крайней мере с одним фармацевтически приемлемым или косметически приемлемым носителем (здесь указан как «носитель»). Чаще всего их обычно получают в виде композиции с дерматологическими или косметическими носителями. В настоящей заявке термины «дерматологический носитель» и «косметический носитель» являются взаимозаменяемыми. Они упоминаются в композициях для непосредственного нанесения на кожу или волосы. Используемый здесь термин «носитель» означает один или более смешивающихся твердых или жидких наполнителей, разбавителей, связующих или инкапсулирующих веществ, пригодных для введения млекопитающему. Используемый здесь термин «смешивающийся» означает, что компоненты композиции способны смешиваться с описываемым здесь веществом и с каждым другим компонентом таким образом, что между ними не происходит никакого взаимодействия, которое могло бы существенно снизить эффективность композиции при ее использовании в обычных условиях. Очевидно, что носители должны быть чистыми в достаточно высокой степени и достаточно низко токсичными для того, чтобы они были пригодными для введения их нуждающемуся в лечении млекопитающему (преимущественно человеку). Носитель сам по себе может быть инертным или обладать собственными полезными фармацевтическими и/или косметическими свойствами.

Кристаллические формы соединения могут быть приготовлены в виде любой различной формы, пригодной для перорального, местного или парентерального введения. Могут использоваться стандартные технологии изготовления фармацевтических композиций, такие как описанные в Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA. (1990).

В зависимости от индивидуального пути введения могут использоваться различные хорошо известные в данной области носители. Они включают твердые или жидкие наполнители, разбавители, гидротропные агенты, поверхностно-активные агенты и инкапсулирующие вещества. Необязательно могут быть включены фармацевтически активные или косметически активные материалы, которые незначительно влияют на активность соединения, используемого в способах настоящего изобретения. Количество носителя, используемого в сочетании с соединением, используемым в способах настоящего изобретения, является достаточным для обеспечения реального для практического осуществления количества вводимого материала на единичную дозу соединения. В следующих публикациях описаны технологии и композиции для изготовления используемых в способах настоящего изобретения дозированных форм: Modern Pharmaceutics , Chapters 9 и 10, Banker & Rhodes, eds. (1979); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); и Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 2nd Ed., (1976).

Обычно кристаллические формы соединения применяют местно. Носитель для местной композиции может способствовать проникновению соединения в кожу для достижения окружения волосяного фолликула. Такие местные композиции могут включать, например, растворы, масла, кремы, мази, гели, лосьоны, пасты, шампуни, остающиеся на волосах или споласкиваемые кондиционеры, молочко, моющие средства, увлажняющие средства, спреи, аэрозоли, кожные пластыри и тому подобное.

Для приготовления таких композиций в качестве носителей могут использоваться различные хорошо известные для местного применения вещества, такие как, например, вода, спирты, гель aloe vera, аллантоин, глицерин, масляные витамины А и Е, минеральное масло, пропиленгликоль и тому подобное. В указанных выше публикациях обсуждается ряд эксципиентов, которые могут использоваться для приготовления дозированных форм для местного применения.

Соединение также можно вводить местно в форме липосомальных систем доставки, таких как небольшие однослойные везикулы, большие однослойные везикулы и многослойные везикулы. Липосомы могут быть приготовлены из различных фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины. В возможной композиции для местной доставки соединения, используемого в способах настоящего изобретения, используются такие липосомы, которые описаны у Dowton et al., "Influence of Liposomal Composition on Topical Delivery of Encapsulated Cyclosporin A: I. An in vitro Study Using Hairless Mouse Skin", S.T.P. Pharma Sciences. Vol. 3, pp. 404 - 407 (1993); Wallach and Philippot, "New Type of Lipid Vesicle: Novasome®", Liposome Technology, Vol. 1, pp. 141-156 (1993); Патент США № 4911928; и патент США № 5834014.

Носители для системного введения включают, например, сахара, крахмалы, целлюлозу и ее производные, солод, желатин, тальк, сульфат кальция, растительные масла, синтетические масла, полиолы, альгиновую кислоту, растворы фосфатного буфера, эмульгаторы, изотонический соляной раствор и апирогенную воду. Пригодные для парентерального введения носители включают, например, пропиленгликоль, этилолеат, пирролидон, этанол и кунжутное масло.

Могут использоваться различные пероральные дозированные формы, включающие такие твердые формы, как таблетки, капсулы, гранулы и объемные порошки. Эти пероральные формы содержат эффективное количество, обычно по меньшей мере около 5%, соединения. Таблетки могут быть прессованными, растертыми в порошок, с энтеральным покрытием, покрытые сахаром, с пленочным покрытием или многократно прессованными, содержащими подходящие связующие, лубриканты, разбавители, дезинтегрирующие агенты, красители, вкусовые ароматизирующие агенты, усилители текучести и мягчители. Жидкие пероральные дозированные формы включают водные растворы, эмульсии, суспензии, растворы и/или суспензии, восстановленные из нешипучих гранул и шипучие препараты, восстановленные из шипучих гранул, содержащие подходящие растворители, консерванты, эмульгаторы, разбавители, подсластители, мягчители, красители и вкусовые ароматизирующие агенты.

Композиции для перорального введения также включают жидкие растворы, эмульсии, суспензии, порошки, гранулы, эликсиры, настойки, сиропы и тому подобное. Пригодные для приготовления таких композиций носители хорошо известны в данной области. Типичные компоненты носителей для сиропов, эликсиров, эмульсий и суспензий включают этанол, глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, жидкую сахарозу, сорбит и воду. В случае суспензии типичные суспендирующие агенты включают метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, Авицел RC-591, трагакант и альгинат натрия; типичные увлажнители включают лецитин и полисорбат 80; и типичные консерванты включают метилпарабен и бензоат натрия. Пероральные жидкие композиции могут также содержать один или более таких компонентов, как подсластители, вкусовые ароматизирующие вещества или красители, как указано выше.

Другие композиции, полезные для достижения системной доставки соединения, используемого в способах настоящего изобретения, включают в себя подъязычные, буккальные и назальные дозированные формы. Такие композиции обычно включают в себя один или более растворимых наполнителей, таких как сахароза, сорбит и маннит, и связующие, такие как аравийская камедь, микрокристаллическая целлюлоза, карбоксиметилцеллюлоза и гидроксипропилцеллюлоза. Могут быть включены также описанные выше скользящие вещества, лубриканты, подсластители, красители, антиоксиданты и вкусовые ароматизирующие агенты.

Композиции для местного применения часто получают в виде эмульсий. Используемый здесь термин «эмульсия» относится к смеси двух или более жидкостей, которые могут быть, например, в форме непрерывной фазы и дисперсной фазы. Типичные эмульсии могут быть в форме кремов, лосьонов, мазей, гелей и т.д. и могут включать, например, эмульсии масло-в-воде, эмульсии вода-в-масле, многослойные эмульсии и микроэмульсии. Такие композиции могут быть приготовлены с содержанием Соединения примерно от 0,001 до 10% мас./мас. Эти композиции затем можно наносить на желаемые участки от 1 до 4 раз в день. Альтернативно эти композиции можно наносить на желаемые участки реже, т.е. от 1 до 5 раз в неделю.

Обычно кристаллические формы Соединения вводят в носители, подходящие для местного применения. Могут быть использованы любые описанные выше или известные композиции для местного применения. Примеры таких композиций для местного применения включают лосьоны, спреи, кремы, мази, вазелиновые мази, гели и т.д. Способы приготовления композиций для местного применения известны или очевидны для специалиста в данной области и подробно описаны в Remington's Pharmaceutical Sciences, 1990 (supra); и в Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6th ed., Williams & Wilkins (1995).

Приготовленные из кристаллических форм соединения композиции можно использовать в комбинации с солнцезащитным средством (UVA или UVB блокаторы) для защиты от солнечного поражения или поражения, вызванного УФ.

Еще в одном варианте осуществления описанные выше композиции могут быть упакованы для розничной продажи (то есть набор или промышленное изделие). Упаковка может содержать инструкции по применению продукта для стимуляции роста волос. Такие инструкции могут быть напечатаны на коробке, на отдельном листке или быть напечатаны на боковой стороне содержащего композицию контейнера и т.д.

I) ПРИМЕРЫ

Для дополнительной иллюстрации изобретения представлены следующие примеры. Они не должны рассматриваться как ограничивающие изобретение каким-либо образом.

Пример 1

Получение этанольного сольвата Соединения

Этот пример иллюстрирует один альтернативный способ получения этанольного сольвата (3S,4R)-[6-(3-гидроксифенил)сульфонил]-2,2,3-триметил-4-(2-метил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-6-ил-окси)-3-хроманола.

В одногорлой 2-литровой круглодонной колбе растворяли соединение 1 (92,97 г, 202 ммол), 1-метил-3,6-(1H,2H)-пиридазиндион (76,4 г, 605 ммол) и триэтиламин (ТЭА) (85 мл, 605 ммол) в изопропиловом спирте (ИПС) (550 мл) и нагревали при температуре кипения с обратным холодильником 28 часов, а затем охлаждали до 20°C.

Для удаления оставшейся TBDMS-защитной группы добавляли 200 мл 1 M раствора тетрабутиламмонийфторида (ТБАФ) в тетрагидрофуране (ТГФ) и смесь перемешивали при комнатной температуре 30 минут. После окончания удаления TBDMS-защитной группы растворитель упаривали под вакуумом с получением темно-коричневого масла, которое растворяли в этилацетате (2 л), и полученную смесь промывали водой (1×1,5 л, 3×500 мл), удаляя водную фазу после каждой стадии промывки. После последней водной промывки органическую фазу промывали насыщенным водным раствором NaCl (500 мл). Органический слой переносили в колбу Эрленмейера и сушили над MgSO₄ (50 г) при комнатной температуре 15 минут. Растворитель удаляли под вакуумом с получением 95,9 г темно-коричневого твердого остатка, который очищали с помощью хроматографии (3 кг силикагеля; подвижная фаза: ACN (ацетонитрил), ACN/MeOH (99:1, об./об.), ACN/MeOH (98,5:1,5 об./об.) с получением 57,6 г бежевого твердого остатка. Бежевый твердый остаток растворяли в растворителе СН₂ Cl₂ (200 мл) и фильтровали через слой целита (20 г), помещенный на грубый фильтр из спекшегося стекла, для удаления каких-либо нерастворимых частиц. Растворитель удаляли под вакуумом и полученный твердый остаток растворяли в 95% этаноле, фильтровали через грубый фильтр из спекшегося стекла для удаления нерастворимых материалов и концентрировали под вакуумом на роторном испарителе при 17 торр до конечного объема около 200 мл. Вносили затравку из нескольких кристаллов этанольного сольвата и колбу помещали в холодильник при -5°C на 20 часов. Полученный таким образом твердый остаток фильтровали через грубый, 600 мл, фильтр из спекшегося стекла, дважды промывали 20 мл холодного этанола (5°C); отжимали досуха на фильтре с получением 25,87 г соединения в виде грязно-белого твердого вещества. Маточные растворы концентрировали до небольшого объема (около 75 мл), затравливали несколькими кристаллами этанольного сольвата и помещали колбу в холодильник на 20 часов с получением после последующей той же процедуры выделения, указанной выше, 7,61 г соединения в виде грязно-белого твердого вещества.

Пример 2

Получение дигидратной кристаллической формы Соединения

Полученный в примере 1 этанольный сольват (320,27 г) суспендировали при интенсивном перемешивании в 6,4 л воды (20 мл воды на грамм этанольного сольвата) при 50°C. Поверх водного слоя оставалось некоторое количество пенистого материала. Через 2 дня забирают образец в пипетку, сразу же, еще теплым, отфильтровывают и сушат 1 час в вакуумной печи при 22°C и 17 торр. Выполненный, как указано выше, pXRD анализ образца показывает полное превращение в дигидратную форму. Выполненный, как указано выше, ТГА анализ образца показывает близкую к теоретической величину 2 моля воды на моль исходного вещества. Для обеспечения полного превращения в дигидрат, смесь перемешивали в течение еще 4 дней при тех же условиях. Нагревание прекращали и колбу помещали на водяную баню с кусочками льда, и ее содержимое оставляли охлаждаться до 20°C. Суспензию фильтровали, твердый остаток отжимали досуха на фильтре, а затем помещали в вакуумную печь при 22°C на 24 часа для удаления поверхностной воды, влияющей на состав дигидрата. ТГА анализ показал около 2 моль воды на моль исходного соединения.

Пример 3

Получение безводной кристаллической формы Соединения

Безводную кристаллическую форму Соединения получали из этанольного сольвата, суспендируя этанольный сольват до дигидрата, а затем дегидратируя дигидрат до получения безводной кристаллической формы.

Один грамм дигидрата помещали в чашку Петри и сушили в печи при атмосферном давлении в атмосфере азота. Температуру медленно повышали от 18°C до 120°C с шагом 0,1°C/минуту. Высушивание при 120°C контролировали с помощью pXRD и мДСК.

Первый образец отбирали через 40 часов и он представлял собой кристаллическое безводное вещество, как определено с помощью pXRD и мДСК. Установленная кристалличность составила от 92% до 96%.

Высушивание продолжали с образцами, отобранными через 64 часов и 88 часов. Не было отмечено существенных изменений. Вещество охлаждали до 25°C с шагом 1°C/мин. Конечное тестирование показало 94% - 96% кристалличность.

Пример 4

Получение безводной кристаллической формы Соединения

Безводная кристаллическая форма Соединения может быть получена путем линейного изменения температуры до значений примерно от 40°C примерно до 130°C. Может быть использована скорость линейного изменения температуры примерно от 0,1°C/минуту примерно до 10°C/минуту. Образцы можно сушить под давлением, в интервале от атмосферного давления до вакуума около 3 торр. Безводную кристаллическую форму Соединения получали из белого твердого вещества, полученного в Примере 2, путем его сушки на поддоне при 60°C под высоким вакуумом (3 торр) в течение 21 ч. Поддон взвешивали и ставили обратно в печь еще на 26 часов. Изменений массы не наблюдалось. 285,33 г Соединения было получено в виде белого порошкообразного твердого вещества. Кристалличность белого порошкообразного твердого вещества, определенная с помощью мДСК, приблизительно составляла на 60% безводную кристаллическую форму и примерно на 40% аморфную форму Соединения.