подслащивающее средство

Формула изобретения

Подслащивающее средство в виде таблеток, содержащее естественный подсластитель и фармацевтически приемлемый наполнитель, отличающееся тем, что дополнительно содержит лубрикант, представляющий собой L-лейцин, порофор, представляющий собой натрий карбоксиметилцеллюлозу, крахмал, модифицированный крахмал или их смеси, в качестве наполнителя содержит лактозу для прямого прессования, мальтодекстрин, маннозу, мальтозу, а в качестве естественного подсластителя стевиазид при следующем соотношении компонентов, мас.%:

естественный подсластитель	31,7-51,7
лубрикант	2,0-10,0
порофор	0,1-5,0
инертный фармацевтический наполнитель	33,3-66,2

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к медицинской промышленности, а именно производству подслащивающих средств, содержащих гликозиды стевии, обладающие интенсивным сладким вкусом и применяемые в качестве подсластителей в диетическом, диабетическом питании для профилактики заболеваний сахарного диабета, атеросклероза, ожирения и борьбы с избыточным весом.

Стевея (Stevia rebaudiana Bertoni) - растение семейства Asteraceae (Compositae) преимущественно произрастающего в Парагвае и Бразилии. Листья стевеи известны благодаря их сладкому вкусу, обусловленному присутствием в составе до 14% дитерпеновых гликозидов, включая стевиозид, стевиолбиозид, ребаудозиды А, В, С, D, Е и дигликозиды А и В.

Стевиозид приблизительно в 300 раз слаще сахара. Коэффициент сладости и общая вкусовая характеристика экстракта стевеи определяется соотношением ребаудозида А и С к стевиозиду [1].

Для получения гликозидов стевеи осуществляют водную, а затем водно-спиртовую экстракцию сухих измельченных листьев с последующей сушкой полученного экстракта. [2].

Сухой экстракт листьев стевеи широко применяется в качестве некалорийного подсластителя пищевых продуктов. Данное вещество отличается устойчивостью в кислой среде и стабильностью при высокой температуре.

Гликозиды стевеи оказывают антиалергизирующее и сахароснижающее действие [3], что является существенным преимуществом перед всеми известными искусственными подсластителями. Одновременно с достижением сладкого вкуса, подслащиваемые напитки приобретают ряд целебных свойств.

Составы композиций, содержащие листья стевеи или высушенные экстракты, опубликованы в нескольких патентах. Например, патент Японии № 4287659 содержит данные о порошкообразном сахарозаменителе на основе смеси стевиозида с полидекстрозами, мальтитом, сорбитом. Опубликованы рецептуры № Jp. 53044666 низкокалорийного желе на основе стевиозида.

Гликозиды стевеи широко применяются в качестве таблетированного настольного подсластителя.

Ближайшим аналогом изобретения является состав настольного подсластителя в виде таблеток, содержащий сухой экстракт листьев стевеи, отличающийся тем, что для таблетирования используют определенную фракцию порошка экстракта, с частицами, размер 40% которых превышает 100-500 мкм (прототип). При этом количество экстракта стевеи находится в пределах от 5 до 50% от массы таблетки. Одновременно таблетки содержат в качестве наполнителя лактозу и ароматизатор, связующие, дезинтегранты и лубриканты в необходимых количествах:

экстракта стевеи (стевиозида) 15-21 мг;

стеариновой кислоты 0-1,0 мг;

натрия КМЦ 3,0 или 5,0 мг;

коллоидной двуокиси кремния 0,1 мг;

ароматизатора 0,0 или 0,4 мг;

безводной лактозы 0,0 или 30,0 мг;

лактозы для прямого прессования 51,8 или 72,9 мг.

Средняя масса таблеток 0,1 г. Таблетки распадаются в воде за 43-48 секунд, имеют прочность на раздавливание не менее 1,5-2,0 кг [4].

Способ получения подслащивающего средства включает таблетирование смеси ингредиентов пуансонами таблеточного пресса.

Недостатками данного подслащивающего средства являются:

- относительно низкая сладость вследствие недостаточной дизировки экстракта стевеи,

- присутствие в составе нерастворимых стеариновой кислоты и коллоидной двуокиси кремния, приводящих к получению мутных растворов;

Целью настоящего изобретения является разработка таблетированного подслащивающего средства, отличающегося улучшенными органолептическими свойствами, фармакологической безопасностью и стабильностью, при условии устойчивого таблетирования и полного соответствия требованиям государственной фармакопеи: внешний вид (таблетки круглой формы с плоскими поверхностями, цельными кромками), прочность на истираемость (не менее 97%), отклонение в массе отдельных таблеток (не более +10%), растворимость в кипящей воде, не более 3 минут, стабильность при хранении в условиях повышенной влажности и температуры в течение двух лет, сладость одной таблетки эквивалентна 1 чайной ложке сахара.

Поставленная цель достигается тем, что разработано подслащивающее средство в виде таблеток массой от 0,054 до 0,066 г, содержащих естественный подсластитель, наполнитель, естественный подсластитель и фармацевтически приемлемый наполнитель, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит лубрикант, представляющий собой L-лейцин, порофор, представляющий собой натрий карбоксиметилцеллюлозу, крахмал, модифицированный крахмал или их смеси, в качестве наполнителя содержит лактозу для прямого прессования, мальтодекстрин, маннозу, мальтозу, а в качестве естественного подсластителя стевиозид, при следующем соотношении компонентов, мас.%:

естественный подсластитель 31,7-51,7,

лубрикант 2,0-10,0,

порофор 0,1-5,0,

инертный фармацевтический наполнитель 33,3-66,2.

Таким образом, сущностью изобретения является то, что в заявленном составе таблетированного подсластителя, по сравнению с прототипом:

- во-первых, увеличено количество стевиозида до 34 мг,

- во-вторых, исключены нерастворимые в воде стеариновая кислота и коллоидный кремния диоксид, взамен которого в качестве лубриканта введен L-лейцин, хорошо растворимый в воде;

- оптимизирован состав наполнителей за счет применения крупнокристаллических веществ (лактоза, сорбитол, мальтитол), предназначенных для прямого прессования.

Технический результат - получение подсластителя, обладающего улучшенными потребительскими свойствами, стабильного при хранении.

Заявленные соотношения, мас.%: натуральный подсластитель 31,7-51,7, лубрикант 2,0-10,0, порофор 0,1-5,0, инертный фармацевтический наполнитель 33,3-66,2, обеспечивают вкус подслащиваемого напитка, наиболее близко соответствующий, по мнению экспертов, вкусу сахарозы.

Сухой экстракт стевеи является гигроскопичным веществом. Поэтому его переработка в таблетки возможна только методом прямого прессования. Сложным в технологии получения таблеток является достижение необходимой прочности при условии высокой скорости растворения в кипящей воде.

Известно, что свойства таблеток (механическая прочность, время распадаемости и скорость высвобождения действующего вещества) определяются выбором вспомогательных материалов и производственным процессом. В соответствии с современными представлениями, гигроскопичные вещества прессуются с образованием прочной таблетки, массив которой имеет малую пористость и, как результат, медленную растворимость [5]. Для ускорения растворимости таблеток в их состав вводят порофоры - дезинтеграторы (крахмал, микрокристаллическая целлюлоза, натрия карбоксиметилцеллюлоза). Данные вещества способствуют образованию пор в массиве таблетки. Проникшая в поры вода быстро разрушает таблетку. Рациональным является применение в качестве порофора натрия карбоксиметилцеллюлозы. Одновременно с дезинтегрирующими свойствами, данное вещество способно поглощать избыточную воду из окружающей среды. Это может благоприятно влиять на стабильность многих лекарственных веществ [6].

Сухой экстракт стевеи получают методами лиофильной или распылительной сушки. Аморфный характер лиофилизатов определяет их гигроскопичность. Поэтому основным критерием получения устойчивых при хранении таблетированных форм гигроскопичных субстанций является защита от влажности окружающей среды. Использование гидрофильных наполнителей исключается. Наилучшими наполнителями в данном случае являются: манноза, мальтоза, лактоза и мальтодекстрин. Эти полисахариды отличаются гидрофобностью и хорошими технологическими свойствами (прессуемость, сыпучесть) [7].

Таким образом, новым в составе подслащивающего средства является использование взамен стеариновой кислоты и кремния диоксида растворимого в воде лейцина, введение в состав порофора (натрия карбоксиметилцеллюлозы, крахмала, модифицированного крахмала) и наполнителя для прямого прессования (лактоза, манноза, мальтоза и мальтодекстрин).

Предлагаемое соотношение действующих и вспомогательных веществ является оптимальным и позволяет получать таблетки, растворяющиеся в течение 3 минут (пример 3), соответствующие требованиям фармакопеи по всем показателям, стабильные при производстве и хранении в условиях повышенной влажности и температуры в течение двух лет.

Уменьшение или увеличение параметров ведения процесса в сторону от заявленных пределов приводит к снижению качества получаемых таблеток или затрудняет их прессование.

Подслащивающее средство получают следующим образом.

В смеситель загружают навески лейцина, натрия карбоксиметилцеллюлозы, стевиозида, лактозы для прямого прессования. Заявленный концентрационный предел стевиазида, натрия карбоксиметилцеллюлозы, лейцина и лактозы определен по минимальному и максимальному соотношению ингредиентов в составе таблеток массой 0,06 г, соответствующих по сладости одной чайной ложке сахара (пример 1), растворимости менее трех минут (примеры № 1 и 2) и устойчивом прессовании со скоростью 14 оборотов в минуту таблеточного пресса РТМ-12 (пример 3).

Увеличение концентрации подсластителя, лубриканта или порофора более заявленных пределов нецелесообразно, т.к. приводит к ухудшению вкуса таблеток (пример 1) или растворимости (пример 2), или устойчивости таблетирования (пример 3), или стабильности при хранении (пример 4).

Замена в составе стеариновой кислоты и коллоидной двуокиси кремния на лейцин несколько увеличивает продолжительность растворения таблеток до 3 минут (пример 2), однако позволяет исключить взвесь нерастворимых веществ в подслащиваемом напитке и сохранить стабильность таблеток в течение двух лет при повышенной температуре и влажности (пример 4).

В промышленных условиях подтверждено устойчивое прессование заявленной таблеточной массы при высоких скоростях таблетирования (14 оборотов ротора таблеточного пресса РТМ-12 в минуту) (см. пример 3). Возможно использование в качестве наполнителя маннозы, мальтозы и мальтодекстрина. Установлена устойчивая работа таблеточного пресса без налипания таблеточной массы к поверхности пуансонов в опытах с данными наполнителями (пример 5). Органолептические свойства таблеток с измененным составом остались неизменными.

Массу в смесителе перемешивают и таблетируют пуансонами диаметром 5 мм роторного таблеточного пресса РТМ-12 со скоростью 14 оборотов в минуту (см. пример 2). Средняя масса таблеток 0,06 г.

В настоящем изобретении заявлена масса таблеток 0,054-0,066 г, что соответствует разрешенному в Государственной фармакопее XI изд. отклонению отдельных таблеток от средней массы таблеток, не более 10%.

Как видно из вышеизложенного, только предложенные интервалы соотношений ингредиентов являются оптимальными и позволяют получить более эффективное подслащивающее средство в виде таблеток, соответствующих требованиям научно-технической документации по всем показателям и стабильных при хранении (см. пример 6).

Пример 1

В колбы загружали навески 14,0, 19,0, 25,0, 31,0, 37,0 мг стевиозида, растворяли в воде, доводили объем до метки 140 мл водой. В контрольные колбы загружали 2,0, 3,0, 3,5, (одна чайная ложка кристаллической сахарозы, насыпанной в уровень с кромками), 4,0, 5,0 сахарозы растворяли в воде, доводили объем до 140 мл. Группа дегустаторов оценивала соответствие сладости опытных растворов сладости раствора сахарозы. Представленные в таблице 1 результаты показывают, что эквивалентной сладостью (равноценна одной чайной ложке сахарозы) соответствует раствор 19,0-31,0 мг стевиозида в 140 мл воды). Оптимальной концентрацией является 25 мг стевиозида.

Таблица 1 Оценка сладости стевиозида
Концентрация стевиозида, мг/140 мл	14,0	19,0	25,0	31,0	37,0
Концентрация сахарозы, г/140 мл	2,0	3,0	3,5	4,0	5,0

В ступку загружали навески лейцина, натрия карбоксиметилцеллюлозы, стевиозида, лактозы для прямого прессования. Компоненты тщательно перемешивали. Сыпучесть смеси определяли с помощью прибора ВП-12А по методике [8]. Таблетировали пуансонами диаметром 5 мм с помощью гидравлического пресса с давлением 60 кгс/см². Таблеточную смесь контрольного опыта 6к (прототип) прессовали пуансонами диаметром 6,0 мм давлением 90 кгс/см². Состав таблеток и их качественные характеристики представлены в таблицах 2 и 3 соответственно. Полученные таблетки помещали в стакан, содержащий 140 мл кипящей воды, растворяли и проводили оценку сладости в сравнении с раствором 3,5 г сахарозы в 140 мл воды. Одновременно исследовали технологические свойства таблеточной массы и качественные характеристики получаемых таблеток.

Таблица 2 Состав подсластителя, %
№	Стевиозид	L-лейцин	Натрия КМЦ	Лактоза
1	15,7	1,0	0,0	83,3
2	31,7	2,0	0,1	66,2
3	41,7	6,7	2,5	49,1
4	51,7	10,0	5,0	33,3
5	55,0	12,0	20,0	13,0
6к (прототип)	Стевиозид 21%, стеариновая кислота 1%, натрия КМЦ 5%, кремния диоксид 0,1%, лактоза DCL 21 72,9%. Масса навески смеси 100 мг

Таблица 3 Свойства таблеточной массы и получаемых таблеток
№	Свойства таблеточной массы	Свойства таблеток
Насыпная плотность, г/см3	Коэффициент уплотнения, г/мм	Сыпучесть таблеточной массы, г/см2 с	Средняя масса таблеток	Сладость эквивалента сахара, г	Растворимость, секунд	Прочность на истираемость, %
1	0,57±0,07	0,16	30,5	0,062	2,0	17	95,4
2	0,50±0,14	0,15	73,0	0,064	3,0	19	99,5
3	0,47±0,89	0,15	92,4	0,060	3,5	52	99,9
4	0,42±0,53	0,15	121,3	0,062	4,0	180	99,5
5	0,44±0,71	0,17	105,3	0,060	5,0	360	99,6
6к	0,45±0,12	0,14	99,2	0,1	2,5	50	99,3

Представленные в таблице 3 данные свидетельствуют о том, что таблетки, содержащие мас.%: натуральный подсластитель 31,7-51,7, лубрикант 2,0-10,0, порофор 0,1-5,0, инертный фармацевтический наполнитель 33,3-66,2, позволяют получать вкус подслащиваемого напитка, наиболее близко соответствующий, по мнению экспертов, вкусу одной чайной ложки (по кромкам) сахара (3,5±0,5 г). Одновременно заявленный состав подсластителя обеспечивает получение таблеток, соответствующих требованиям фармакопеи, растворимых в кипящей воде за 60-180 секунд (опыты № 2-4). Изменение концентраций ингредиентов за заявленные пределы ухудшает сыпучесть (опыт № 1), коэффициент уплотнения таблеточных масс (оп. № 1 и 5) и растворимость получаемых таблеток (таблица 2 опыт № 5).

Возможность использования других наполнителей установлена в опытах, где в составе таблеточной массы № 3 (таблица 1) взамен лактозы использовали или мальтодекстрин, или маннозу, или мальтозу. Установлено устойчивое прессование данных таблеточных масс и скорость растворения полученных таблеток менее одной минуты.

Пример 2.

Для определения оптимальной концентрации натрия карбоксиметилцеллюлозы в ступку загружали 41,7 г стевиозида, 4,0 лейцина, перемешивали. К полученной смеси добавляли различные количества карбоксиметилцеллюлозы и лактозы до массы 100,0 г. Смеси прессовали пуансонами диаметром 5,0 мм при давлении 60,0 кгс/см². Масса таблеток 0,06 г. В опытах контролировали скорость растворения полученных таблеток в кипящей воде при перемешивании. Результаты эксперимента представлены в таблице 4.

Таблица 4 Влияние натрия КМЦ на скорость растворения таблеток
Концентрация натрия КМЦ, %	0	0,1	2,5	5,0	10	Прототип
Скорость растворения, секунд	24±3	17±5	60±7	180±3	600±5	80±1

Из таблицы видно, что увеличение порофора приводит к ускорению растворения таблеток. При этом оптимальной концентрацией натрия КМЦ является 0,1-5,0%. Уменьшение концентрации до 0,0% несколько замедляет растворимость и ухудшает прочность таблеток. Увеличение концентрации более 5% нерационально, т.к. приводит к существенному увеличению продолжительности растворения.

В следующих опытах взамен натрия КМЦ в состав таблеточной массы вводили крахмал или модифицированный (растворимый крахмал) в количестве 4,0% от массы таблетки. Установлено, что скорость растворения полученных таблеток не превышает одной минуты при устойчивом прессовании таблеточных масс.

Пример 3

Опыты проводили в полном соответствии с примером 2, за исключением того, что на фоне неизменных концентраций стевиозида и натрия КМЦ (2,5%) варьировали концентрацию лейцина. В опытах контролировали устойчивость прессования по отсутствию затирания таблеточной массы на поверхности матриц. Было установлено, что минимальная концентрация лейцина, при которой отсутствует затирание, является 2,0%. В опытах с 1,0% наблюдалось затирание таблеточной массы и разрушение пресс-инструмента.

Одновременно исследовали влияние лейцина на давление выталкивания таблеток из матриц. Набольшее значение обнаружено в опытах с 1,0% лейцина 2,2 кгс/см ². Наименьшее при 10,0% лейцина 1,2 кгс/см². Увеличение концентрации лейцина более 10% нецелесообразно, т.к. ведет к перерасходу лубриканта без изменения динамики прессования (давление выталкивания 1,2 кгс/см²).

Пример 4

Для определения свойств таблеток и устойчивости прессования в смеситель загружали навески ингредиентов из расчета получения 100 кг таблеточной массы состава опыта № 3, (табл.2). Массу перемешивали и таблетировали пуансонами таблеточного пресса РТМ-12 со скоростью 14 об./мин. Средняя масса таблеток 0,06 г. Высота 2,2±0,2 мм.

В качестве контроля служили таблетки, полученные в полном соответствии с составом, установленным в прототипе. Для чего в смеситель загружали стевиозид 21 кг, стеариновой кислоты 1 кг, натрия КМЦ 5 кг, кремния диоксида 0,1 кг, лактозы DCL 72,9 кг. Перемешивали и таблетировали пуансонами таблеточного пресса со скоростью 14 об./мин. Средняя масса таблеток 0,1 г. Высота таблеток 2,2±0,2 мм.

Во время прессования исследовали устойчивость прессования по отсутствию затирания и налипания таблеточной массы на поверхность матриц и пуансонов, расход пресс-инструмента штук/ кг таблеточной массы. Полученные таблетки анализировали на скорость растворения в кипящей воде, прочность, на истираемость, внешний вид (однородная поверхность, ровные кромки). В опытах установлено устойчивое таблетирование таблеточных масс. Растворимость таблеток не превышает трех минут, прочность - более 97%. Внешний вид таблеток соответствует требованиям фармакопеи.

Полученные таблетки расфасовывали в банки оранжевого стекла из стекломассы с треугольным венчиком типа БДС 60-27,5-OC-1 по ТУ 64-2-239-79, укупоренные крышками натягиваемыми типа 1.2-27,5 по ОСТ 64-2-87-81 и исследовали стабильность качественных и количественных свойств при хранении методом «ускоренного старения» [9] при температуре 60°С.Представленные в таблице 5 данные свидетельствуют о том, что разработанное подслащивающее средство стабильно при хранении в течение двух лет.

Таблица 5 Стабильность свойств таблеток заявленного подсластителя при хранении
Показатели качества	Описание	Средняя масса одной таблетки, г	Отклонение от средней массы таблеток, %	Растворимость, не более, мин	Гликозиды стевеи, %
Норма	*	0,054-0,066	±10	3,0	35-45
Эквивалентный срок хранения, месяцев
0	Соотв.	0,061	8,2	2,5	37,9
12	Соотв.	0,059	9,9	1,3	38,1
24	Соотв.	0,057	9,7	1,5	39,4
Примечание к таблице: (*) - таблетки сладкого вкуса без запаха, белого цвета с однородной поверхностью и ровными кромками.

Таблица 6 Стабильность свойств таблеток прототипа при хранении
Показатели качества	Описание	Средняя масса одной таблетки, г	Отклонение от средней массы таблеток, %	Растворимость, не более, мин	Гликозиды стевеи, %
Норма	*	0,09-0,11	±10	1,0	21
Эквивалентный срок хранения, месяцев
0	Соотв. (*)	0,10	8,2	1,0	20,9
12	Соотв. (*)	0,09	9,9	1,5	20,1
24	Соотв. (*)	0,09	9,7	2,5	20,4
Примечание к таблице: (*) - таблетки сладкого вкуса без запаха, белого цвета с однородной поверхностью и ровными кромками.

Из таблицы видно, что заявленное подслащивающее средство стабильно при хранении в течение двух лет. Таблетки, полученные по способу прототипа при хранении при 60°С увеличивают продолжительность распадаемости с 1 до 2,5 минут.

Полученные в соответствии с заявленным способом и прототипом таблетки помещали в чашки Петри на слой фильтровальной бумаги. Чашки Петри помещали в эксикатор над насыщенным раствором аммония сульфата и хранили при температуре 40°С.

В опытах исследовали гигроскопичность вариантов при хранении по отсутствию прилипания таблеток к поверхности бумаги и увеличению массы. Одновременно исследовали динамику изменения координат цвета таблеток.

Установлено, что повышенные таблетки, полученные по заявленному составу, обладают идентичной прототипу гигроскопичностью и стабильностью окраски (см. табл.7).

Таблица 7 Гигроскопичность таблеток и динамика изменения колористических свойств таблеток
Продолжительность экспизиции при 40°С над насыщенным раствором аммония сульфата, сут	0	10	20	30
Прототип	0,1/255	0,5/254	0,8/253	0,9/250
Заявленный способ	0,1/255	0,5/254	0,8/253	0,9/250

Примечание к таблице: через дробь установлены влажность, % и значение «В» координаты цвета, определенной в результате анализа координат цвета сканированного изображения таблеток [10].

Литература

1. MARSOLAIS ALBERT ANTHONY; BRANDLE JAMES; SYS ELIZABETH ANN. Stevia plant named 'RSIT 94-751' US Patent 10564P Int. Cl. A01H 5/02; A01H 5/02; (IPC1-7): A01H 5/00, 1998.08.18.

2. Шаззо Р.И. и др. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭКСТРАКТА ИЗ РАСТЕНИЯ STEVIA REBAUDIANA BERTONI ДЛЯ ВИНОДЕЛИЯ. Патент РФ № 2167544, МПК A23L 1/236, 1999.03.09.

3. NISHIBE YUKINAGA; TOMONO NORIHIRO; WAKAMATSU KANAE; ANDO HIROSHI. SKIN PREPARATION FOR EXTERNAL USE, DRINK AND FOOD PRODUCT CONTAINING STEVIOL GLYCOSIDE JP 8325156 Int. Cl. A23G 4/00; 1996.12.10.

4. KATIHYAR CHANDRA KANT. TABLETS OF STEVIA EXTRACT AND PROCESSES FOR THEIR PREPARATION WO 2006/072920 Int.Cl. A61K 36/28. 2006.07.13. Прототип.

5. Shotton E., Obiorah B.A. The effect of size shape and crystal habit on properties of sodium chloride. // A Pharm. Pharmacol. - 1973. - Vol.25. - P.37-43.

6. Hollenbeck O.R., Peck G.E. Application of Immersional Calorimetry to Investigation of Solid- Liquid Interaction: Microcrystalline Cellulose-Water System. // J. Pharm. Sci. - 1978. - Vol.67; № 11. - P.1599-1606.

7. Dubost D.C. et al. Characterization of a Solid-State Reaction Product from a Lyophilized Formulation. A Novel Example of an Excipient-Induced Oxidation. // Pharm. Res. - 1996. - N12. - P.1811-1814.

8. М.Б.Вальтер, О.Л.Тютенков, Н.А.Филлипин. Постадийный контроль в производстве таблеток. М.: Медицина. - 1982. - с.86.

9. Временная инструкция по проведению работ с целью определения сроков хранения лекарственных средств на основе метода ускоренного старения при повышенной температуре МЗ СССР И-42-2-82. - М.: 1983. - 13 с.

10. Гаврилов А.С., Залукина И.В., Конева Л.А., Бахарев В.П., Петров А.Ю. Экспресс-метод оценки цвета таблеток. // Хим. фарм. ж. - 2003. - Т.37; № 5. - С.54-56.