новые производные тиофена в качестве агонистов рецептора s1p1/edg1

Формула изобретения

1. Соединение, выбранное из группы, включающей производные тиофена формулы (I),



где А означает *-СО-СН=СН-, *-СО-СН₂ СН₂-,

, или ,

где знак * указывает место присоединения к тиофену в формуле (I),

R¹ означает водород или метил,

R² означает н-пропил или изобутил,

R ³ означает водород, метил, этил, н-пропил, изопропил или изобутил,

R⁴ означает водород или метокси,

R⁵ означает водород, С₁-С₄ алкил, С₁-С₄алкокси или галоген,

R⁶ означает -(CH₂)_k-(CHR ⁶⁵)_p-CHR⁶⁶-CONR⁶¹R ⁶², гидрокси, гидрокси(С₂-С₄)алкокси, ди(гидрокси(С₁-С₄)алкил)(С₁-С ₄)алкокси, 2,3-дигидроксипропокси, -OCH₂-(CH ₂)_m-NHCOR⁶⁴, -OCH₂-CH(OH)-CH ₂-NR⁶¹R⁶², -OCH₂-CH(OH)-CH ₂-NHCOR⁶⁴ или -ОСН₂-CH(OH)-СН ₂-NHSO₂R⁶³,

R⁶¹ означает водород, 2-гидроксиэтил, 2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил, карбоксиметил или С₁-С₄алкилкарбоксиметил,

R⁶² означает водород,

R⁶³ означает метил или этил,

R⁶⁴ означает гидроксиметил, метиламинометил или 2-метиламиноэтил,

R⁶⁵ означает водород,

R⁶⁶ означает водород,

m равно целому числу 1 или 2,

k равно 0,

p равно 1,

R⁷ означает водород, С₁ -С₄алкил или галоген,

и его соли.

2. Соединение по п.1, где R⁶ означает -(CH₂ )_k-(CHR⁶⁵)_p-CHR⁶⁶ -CONR⁶¹R⁶², гидрокси, гидрокси(С₂ -С₄)алкокси, ди(гидрокси(С₁-С₄ )алкил)(С₁-С₄)алкокси, -OCH₂ -(CH₂)_m-NHCOR⁶⁴, -OCH₂ -CH(OH)-CH₂-NR⁶¹R⁶², -ОCH ₂-CH(OH)-CH₂-NHCOR⁶⁴ или -OCH ₂-CH(OH)-CH₂-NHSO₂R⁶³.

3. Соединение по п.1 или 2, где А означает *-СО-СН₂ -СН₂-,

или

где знак * указывает место присоединения к группе тиофена в формуле (I).

4. Соединение по п.1 или 2, где А означает *-СО-СН₂-СН₂-, где знак * указывает место присоединения к группе тиофена в формуле (I).

5. Соединение по п.1 или 2, где А означает

,

где звездочка указывает место присоединения к группе тиофена в формуле (I).

6. Соединение по п.1 или 2, где А означает

7. Соединение по п.1 или 2, где R¹ означает водород.

8. Соединение по п.1 или 2, где R¹ означает метил.

9. Соединение по п.1 или 2, где R² означает изобутил.

10. Соединение по п.1 или 2, где R ³ означает метил, этил, н-пропил или изобутил.

11. Соединение по п.1 или 2, где R³ означает метил.

12. Соединение по п.1 или 2, где R⁴ означает метокси, а R⁵ и R⁷ означают водород, или где R ⁴ означает водород, R⁵ означает метил, этил или метокси, а R⁷ означает метил, этил или галоген.

13. Соединение по п.1 или 2, где R⁴ означает метокси, а R⁵ и R⁷ означают водород.

14. Соединение по п.1 или 2, где R⁴ означает водород, а R⁵ и R⁷ означают метил.

15. Соединение по п.1 или 2, где R⁴ означает водород, а R⁵ и R⁷ означают этил.

16. Соединение по п.1 или 2, где R⁴ означает водород, R⁵ означает метил, а R⁷ означает этил.

17. Соединение по п.1 или 2, где R⁴ означает водород, R⁵ означает метокси, а R⁷ означает хлор.

18. Соединение по п.1 или 2, где R⁴ означает водород, R⁵ означает метил, а R⁷ означает хлор.

19. Соединение по п.1 или 2, где R⁶ означает -(CH₂) _k-(CHR⁶⁵)_p-CHR⁶⁶-CONR ⁶¹R⁶².

20. Соединение по п.1 или 2, где R⁶ означает -ОСН₂-CH(OH)-СН₂ -NHCOR⁶⁴.

21. Соединение по п.1 или 2, где R ⁶ означает -ОСН₂-СН(ОН)-СН₂-NHCOR ⁶⁴, где R⁶⁴ означает гидроксиметил.

22. Соединение по п.1, где R⁶ 2,3-дигидроксипропокси.

23. Соединение по п.1, где

R⁵ означает водород, С₁-С₄алкил или С₁-С ₄алкокси,

R⁶ означает гидрокси, гидрокси(С ₂-С₄)алкокси, 2,3-дигидроксипропокси, -OCH ₂-(CH₂)_m-NHCOR⁶⁴, -OCH ₂-CH(OH)-CH₂-NR⁶¹R⁶², -ОСН₂-CH(ОН)-CH₂-NHCOR⁶⁴, -OCH ₂-CH(OH)-CH₂-NHSO₂R⁶³ или -CH₂-CH₂-CONHR',

где R' означает 2-гидроксиэтил, 2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил, гидроксикарбонилметил или метоксикарбонилметил,

R⁶¹ означает водород, а

R⁶³ означает метил.

24. Соединение по п.1 или 2, где R² означает изобутил, R³ означает водород или метил, R⁴ означает водород, R⁵ и R⁷ означают С₁-С₄ алкил, R⁶ означает -OCH₂-CH(OH)-CH ₂-NHCOR⁶⁴, a A означает , или ,

где звездочки указывают место присоединения к группе тиофена в формуле (I).

25. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей

3-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)-1-(4-изобутил-3-пропилтиофен-2-ил)пропенон,

1-(3,4-диизобутилтиофен-2-ил)-3-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)пропенон,

1-(3,4-диизобутилтиофен-2-ил)-3-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)-пропан-1-он,

3-[4-((S)-2,3-дигидроксипропокси)-3,5-диметилфенил]-1-(4-изобутил~3-пропилтиофен-2-ил)пропан-1-он,

3-[4-((S)-2,3-дигидроксипропокси)-3,5-диметилфенил]-1-(4-изобутил-3,5-диметилтиофен-2-ил)пропан-1-он,

2-гидpoкcи-N-(2-гидpoкcи-3-{4-[5-(4-изoбyтил-5-мeтилтиoфeн-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2,6-диметилфенокси}пропил)ацетамид,

N-(3-{2-этил-4-[5-(4-изобутил-5-метилтиофен-2-ил)[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-6-метилфенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид,

N-[-(3-{2-этил-4-[5-(4-изобутил-3-метилтиофен-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-6-метилфенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид,

2-гидрокси-N-(2-гидрокси-3-{4-[3-(4-изобутил-3-пропилтиофен-2-ил)-3-оксопропил]-2,6-диметилфенокси}пропил)ацетамид,

N-(3-{4-[3-(3,4-диизобутилтиофен-2-ил)-3-оксопропил]-2,6-диметилфенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид,

2-гидрокси-N-(2-гидрокси-3-{4-[5-(4-изобутил-3-метилтиофен-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2,6-диметилфенокси}пропил)ацетамид,

N-(2-гидрокси-3-{4-[5-(4-изобутил-3-метилтиофен-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2,6-диметилфенокси}пропил)-2-метиламиноацетамид,

2-гидрокси-N-(3-{4-[5-(4-изобутил-3-метилтиофен-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2,6-диметилфенокси)}пропил)ацетамид,

3-{4-[5-(4-изобутил-3-метилтиофен-2-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2,6-диметил-фенокси}-пропан-1,2-диол,

3-{4-[5-(3-этил-4-изобутилтиофен-2-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2,6-диметилфенокси}-пропан-1,2-диол,

3-{4-[5-(4-изобутил-3-пропилтиофен-2-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2,6-диметилфенокси}пропан-1,2-диол,

3-{4-[5-(3,4-диизобутилтиофен-2-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2,6-диметилфенокси} пропан-1,2-диол,

2-гидрокси-N-(2-гидрокси-3-{4-[5-(4-изобутил-3-метилтиофен-2-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2,6,-диметилфенокси}пропил)ацетамид,

N-(3-{4-[5-(3-этил-4-изобутилтиофен-2-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2,6-диметилфенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид,

2-гидрокси-N-(2-гидрокси-3-{4-[5-(4-изобутил-3-пропилтиофен-2-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2,6-диметилфенокси}пропил)ацетамид,

N-(3-{4-[5-(3,4-диизобутилтиофен-2-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2,6-диметилфенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид,

3-{4-[5-(4-изобутил-5-метилтиофен-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метоксифенокси}пропан-1,2-диол,

2-гидрокси-N-(2-гидрокси-3-{4-[5-(4-изобутил-5-метилтиофен-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-3-метоксифенокси}пропил)ацетамид и

2-гидрокси-N-(2-гидрокси-3-{4-[5-(4-изобутил-3,5-диметилтиофен-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2,6-диметилфенокси}пропил)ацетамид,

и соли указанных соединений.

26. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей

N-((S)-3-{2,6-диэтил-4-[5-(4-изобутил-5-метилтиофен-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]фенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид,

N-((S)-3-{2-хлор-4-[5-(4-изобутил-5-метилтиофен-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-6-метилфенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид,

N-((R)-3-{2-хлор-4-[5-(4-изобутил-5-метилтиофен-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-6-метилфенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид,

3-{2-этил-4-[5-(4-изобутил-5-метилтиофен-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-6-метилфенил}-N-(2-гидроксиэтил)пропионамид,

2-гидрокси-N-((S)-2-гидрокси-3-{4-[5-(4-изобутил-5-метилтиофен-2-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2,6-диметилфенокси}пропил)ацетамид,

2-гидрокси-N-((R)-2-гидрокси-3-{4-[5-(4-изобутил-5-метилтиофен-2-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2,6-диметилфенокси}пропил)ацетамид,

N-((R)-3-{2-этил-4-[5-(4-изобутил-5-метилтиофен-2-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-6-метилфенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид,

N-((S)-3-{2-этил-4-[5-(4-изобутил-5-метилтиофен-2-ил)-[1,3,4]-оксадиазол-2-ил]-6-метилфенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид,

N-(2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил)-3-{4-[5-(4-изобутил-5-метилтиофен-2-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2,6-диметилфенил}пропионамид,

2-гидрокси-N-((S)-2-гидрокси-3-{4-[5-(4-изобутил-3-метилтиофен-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2,6-диметилфенокси}пропил)ацетамид,

2-гидрокси-N-((R)-2-гидрокси-3-{4-[5-(4-изобутил-3-метилтиофен-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2,6-диметилфенокси}пропил)ацетамид,

N-((S)-3-{2-этил-4-[5-(4-изобутил-3-метилтиофен-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-6-метилфенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид,

N-((R)-3-{2-этил-4-[5-(4-изобутил-3-метилтиофен-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-6-метилфенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид,

N-((S)-3-{2-хлор-4-[5-(4-изобутил-3-метилтиофен-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-6-метилфенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид,

N-((R)-3-{2-хлор-4-[5-(4-изобутил-3-метилтиофен-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-6-метилфенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид,

N-((S)-3-{2,6-диэтил-4-[5-(4-изобутил-3-метилтиофен-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]фенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид,

N-((R)-3-{2,6-диэтил-4-[5-(4-изобутил-3-метилтиофен-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]фенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид,

N-((S)-3-{2-этил-4-[5-(4-изобутил-3-метилтиофен-2-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-6-метилфенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид,

N-((R)-3-{2-этил-4-[5-(4-изобутил-3-метилтиофен-2-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-6-метилфенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид,

2-гидрокси-N-((S)-2-гидрокси-3-{4-[3-(4-изобутил-3-метилтиофен-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-2,6-диметилфенокси}пропил)ацетамид,

2-гидрокси-N-((R)-2-гидрокси-3-{4-[3-(4-изобутил-3-метилтиофен-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]-2,6-диметилфенокси}пропил)ацетамид,

2-гидрокси-N-((S)-2-гидрокси-3-{4-[3-(4-изобутил-3,5-диметилтиофен-2-ил)-3-оксопропил]-2,6-диметилфенокси}пропил)ацетамид,

2-гидрокси-N-((R)-2-гидрокси-3-{4-[3-(4-изобутил-3,5-диметилтиофен-2-ил)-3-оксопропил]-2,6-диметилфенокси}пропил)ацетамид,

N-((S)-3-{2-этил-4-[3-(4-изобутил-3,5-диметилтиофен-2-ил)-3-оксопропил]-6-метилфенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид,

N-((R)-3-{2-этил-4-[3-(4-изобутил-3,5-диметилтиофен-2-ил)-3-оксопропил]-6-метилфенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид,

N-((S)-3-{2-хлор-4-[5-(4-изобутил-3,5-диметилтиофен-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-6-метилфенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид,

N-((R)-3-{2-хлор-4-[5-(4-изобутил-3,5-диметилтиофен-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-6-метилфенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид,

2-гидрокси-N-((S)-2-гидрокси-3-{4-[5-(4-изобутил-3,5-диметилтиофен-2-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2,6-диметилфенокси}пропил)ацетамид,

2-гидрокси-N((R)-2-гидрокси-3-{4-[5-(4-изобутил-3,5-диметилтиофен-2-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2,6-диметилфенокси}пропил)ацетамид,

N-((R)-3-{2-этил-4-[5-(4-изобутил-3,5-диметилтиофен-2-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-6-метилфенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид и

N-((S)-3-{2-этил-4-[5-(4-изобутил-3,5-диметилтиофен-2-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-6-метилфенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид,

и соли указанных соединений.

27. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения заболеваний или нарушений, ассоциированных с активированной иммунной системой, включающая соединение по любому из пп.1-26 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

28. Соединение по любому из пп.1, 2, 22, 23, 25 и 26 или его фармацевтически приемлемая соль или фармацевтическая композиция по п.27, используемые для профилактики или лечения заболеваний или нарушений, ассоциированных с активированной иммунной системой.

29. Применение соединения по любому из пп.1-26, или его фармацевтически приемлемой соли, для получения фармацевтической композиции, предназначенной для профилактики или лечения заболеваний или нарушений, ассоциированных с активированной иммунной системой.

30. Соединение, выбранное из группы, включающей тиофены формулы (II)



где R¹ и R³ имеют значения, указанные в п.1, a R⁸ означает -СООН, -СООСН₃ , -СООСН₂СН₃ или -CN, и их соли.

31. Соединение, выбранное из группы, включающей тиофены формулы (III)



где A, R¹, R², R ³, R⁴, R⁵, R⁶⁵, R ⁶⁶, R⁷, k и p имеют значения, указанные в п.1, и их соли.

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.