композиции на основе соединений 2-амино-1,3-пропандиола

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция на основе органического концентрата для получения парентеральной или оральной фармацевтической композиции для профилактики или лечения отторжения трансплантатов или для профилактики или лечения аутоиммунных и аллергических заболеваний, включающая соединение 2-амино-1,3-пропандиола в органическом растворителе, содержащем 0-78,9% (мас./об.) этанола в пропиленгликоле, где соединение 2-амино-1,3-пропандиола выбрано из 2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенокси)-2-хлорфенил]пропил-1,3-пропан-диола, 2-амино-2-[4-(бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]пропил-1,3-пропан-диола или их фармацевтически приемлемой соли, 2-амино-4-(4-гептилоксифенил)-2-метил-бутанола или его фармацевтически приемлемой соли и (2R)-2-амино-4-[3-(4-циклогексилоксибутил)-бензо[b]тиен-6-ил]-2-метилбутан-1-ола.

2. Фармацевтическая композиция на основе органического концентрата по п.1, где соединение 2-амино-1,3-пропандиола выбрано из 2-амино-2-[4-(бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]пропил-1,3-пропан-диола или его фармацевтически приемлемой соли.

3. Фармацевтическая композиция на основе органического концентрата по п.1 или 2, в которой органический растворитель содержит 0-30% (мас./об.) этанола в пропиленгликоле.

4. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, в которой концентрация соединения, его аналога или его фармацевтически приемлемой соли составляет 0,01-10 мг/мл.

5. Фармацевтический раствор для профилактики или лечения отторжения трансплантатов или для профилактики или лечения аутоиммунных и аллергических заболеваний, включающий фармацевтическую композицию на основе органического концентрата по п.1 или 2 и разбавитель.

6. Фармацевтический раствор по п.5, в котором разбавитель содержит кислотный агент.

7. Фармацевтический набор для профилактики или лечения отторжения трансплантатов или для профилактики или лечения аутоиммунных и аллергических заболеваний, включающий композицию на основе концентрата по п.1 или 2 и разбавитель.

8. Способ получения фармацевтической композиции для введения для профилактики или лечения отторжения трансплантатов или для профилактики или лечения аутоиммунных и аллергических заболеваний, включающий:

(а) получение раствора соединения 2-амино-1,3-пропандиола, его аналога или его фармацевтически приемлемой соли в органическом растворителе, содержащем 0-78,9% (мас./об.) этанола в пропиленгликоле и

(б) разбавление раствора, полученного на стадии (а) разбавителем, где соединение 2-амино-1,3-пропандиола выбрано из 2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенокси)-2-хлорфенил] пропил-1,3-пропан-диола, 2-амино-2-[4-(бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]пропил-1,3-пропан-диола или их фармацевтически приемлемой соли, 2-амино-4-(4-гептилоксифенил)-2-метил-бутанола или его фармацевтически приемлемой соли и (2R)-2-амино-4-[3-(4-циклогексилоксибутил)-бензо[b]тиен-6-ил]-2-метилбутан-1-ола.

9. Способ по п.8, где соединение 2-амино-1,3-пропандиола выбрано из 2-амино-2- [4-(бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]пропил-1,3-пропан-диола или его фармацевтически приемлемой соли.

10. Способ предотвращения образования кристаллов соединения 2-амино-1,3-пропандиола или его фармацевтически приемлемой соли, включающий растворение соединения 2-амино-1,3-пропандиола или его фармацевтически приемлемой соли в органическом растворителе, включающем 0-78,9% (мас./об.) этанола в пропиленгликоле, для применения для профилактики или лечения отторжения трансплантатов или для профилактики или лечения аутоиммунных и аллергических заболеваний, где соединение 2-амино-1,3-пропандиола выбрано из 2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенокси)-2-хлорфенил]пропил-1,3-пропан-диола, 2-амино-2-[4-(бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]пропил-1,3-пропан-диола или их фармацевтически приемлемой соли, 2-амино-4-(4-гептилоксифенил)-2-метил-бутанола или его фармацевтически приемлемой соли и (2R)-2-амино-4-[3-(4-циклогексилоксибутил)-бензо[b]тиен-6-ил]-2-метилбутан-1-ола.

11. Способ по п.10, где соединение 2-амино-1,3-пропандиола выбрано из 2-амино-2-[4-(бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]пропил-1,3-пропан-диола или его фармацевтически приемлемой соли.

12. Способ введения соединения 2-амино-1,3-пропандиол или его фармацевтически приемлемой соли для профилактики или лечения отторжения трансплантатов или для профилактики или лечения аутоиммунных и аллергических заболеваний у пациентов, нуждающихся в таком лечении, причем способ включает:

(а) разбавление композиции на основе концентрата по п.1 разбавителем, при этом получают фармацевтический раствор и

(б) введение фармацевтического раствора пациенту, где соединение 2-амино-1,3-пропандиола, выбрано из 2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенокси)-2-хлорфенил] пропил-1,3-пропан-диола, 2-амино-2-[4-(бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил] пропил-1,3-пропан-диола или их фармацевтически приемлемой соли, 2-амино-4-(4-гептилоксифенил)-2-метил-бутанола или его фармацевтически приемлемой соли и (2R)-2-амино-4-[3-(4-циклогексилоксибутил)-бензо[b]тиен-6-ил]-2-метилбутан-1-ола.

13. Способ по п.12, где соединение 2-амино-1,3-пропандиола выбрано из 2-амино-2-[4-(бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]пропил-1,3-пропан-диола или его фармацевтически приемлемой соли.

14. Фармацевтическая композиция на основе концентрата для профилактики или лечения отторжения трансплантатов или для профилактики или лечения аутоиммунных и аллергических заболеваний, включающая соединение 2-амино-1,3-пропандиола или его фармацевтически приемлемую соль в разбавителе, содержащем 40-83% (мас./об.) органического компонента в воде, причем органический компонент содержит 10-90 мас.ч. этанола и 10-90 мас.ч. пропиленгликоля, суммарное содержание которых составляет 100 ч., где соединение 2-амино-1,3-пропандиола выбрано из 2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенокси)-2-хлорфенил] пропил-1,3-пропан-диола, 2-амино-2-[4-(бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил] пропил-1,3-пропан-диола или их фармацевтически приемлемой соли, 2-амино-4-(4-гептилоксифенил)-2-метил-бутанола или его фармацевтически приемлемой соли и (2R)-2-амино-4-[3-(4-циклогексилоксибутил)-бензо[b]тиен-6-ил]-2-метилбутан-1-ола.

15. Фармацевтическая композиция на основе концентрата по п.14, где соединение 2-амино-1,3-пропандиола выбрано из 2-амино-2-[4-(бензилоксифентио)-2-хлорфенил] пропил-1,3-пропан-диола или его фармацевтически приемлемой соли.

16. Фармацевтический набор, включающий фармацевтическую композицию на основе концентрата по п.14 или 15 и разбавитель для профилактики или лечения отторжения трансплантатов или для профилактики или лечения аутоиммунных и аллергических заболеваний.

17. Фармацевтический набор по п.16, в котором композиция на основе концентрата и разбавитель находятся в отдельных контейнерах.

18. Способ получения фармацевтической композиции для введения для профилактики или лечения отторжения трансплантатов или для профилактики или лечения аутоиммунных и аллергических заболеваний, включающий:

(а) получение раствора соединения 2-амино-1,3-пропандиола или его фармацевтически приемлемой соли в органическом растворителе, содержащем 40-83% (мас./об.) органического компонента в воде, причем органический компонент содержит 10-90 мас.ч. этанола и 10-90 мас.ч. пропиленгликоля, суммарное содержание которых составляет 100 ч. и

(б) разбавление раствора, полученного на стадии (а) разбавителем, где соединение 2-амино-1,3-пропандиола выбрано из 2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенокси)-2-хлорфенил] пропил-1,3-пропан-диола, 2-амино-2-[4-(бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]пропил-1,3-пропан-диола или их фармацевтически приемлемой соли, 2-амино-4-(4-гептилоксифенил)-2-метил-бутанола или его фармацевтически приемлемой соли, и (2R)-2-амино-4-[3-(4-циклогексилоксибутил)-бензо[b]тиен-6-ил]-2-метилбутан-1-ола.

19. Способ по п.18, где соединение 2-амино-1,3-пропандиола выбрано из 2-амино-2-[4-(бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]пропил-1,3-пропан-диола или его фармацевтически приемлемой соли.

Описание изобретения к патенту

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям на основе соединений 2-амино-1,3-пропандиола, прежде всего 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола или его фармацевтически приемлемой соли или аналогов этих соединений. Прежде всего, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, которые вводят парентерально, например, внутривенно (в/в).

Предпосылки создания настоящего изобретения

Как известно, соединения 2-амино-1,3-пропандиола, прежде всего 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол (так называемый FTY720), изображенный ниже:

2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол,

и его фармацевтически приемлемая соль применяются в качестве депрессантов при отторжении трансплантатов органов и костного мозга или в качестве терапевтических агентов при различных аутоиммунных заболеваниях, как описано, например, в патенте EP 0627406 B1.

Несмотря на то что 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол, прежде всего в форме соли, растворим в воде, наблюдается образование кристаллического осадка этого соединения непосредственно после приготовления раствора или при его хранении. Установлено, что добавление циклодекстринов в водные растворы соединения, как описано в патенте US 6476004, эффективно снижает образование кристаллического осадка соединения, однако использование циклодекстринов ограничено высокой стоимостью и нормативами. Образование кристаллического осадка соединения наблюдается также в водных растворах, содержащих лаурилсульфат натрия или поливинилпирролидон К12 PF, как описано в указанном выше патенте US 6476004.

Полуводная композиция соединения, которая содержит этанол и полиэтиленгликоль, описана в указанном выше EP 0627406 B1. Несмотря на то что кристаллический осадок не образуется в полуводных растворах, при внутривенном введении композиции возникают проблемы, например случаи местного раздражения и гемолиза в связи с высокой концентрацией этанола и полиэтиленгликоля, содержащихся в композиции.

Следовательно, в настоящее время существует необходимость в получении фармацевтических композиций на основе этого и других соединений 2-амино-1,3-пропандиола и его фармацевтически приемлемых солей, которые не образуют кристаллов при хранении, и такие композиции являются объектом настоящего изобретения.

Краткое описание сущности изобретения

В настоящем изобретении предлагаются фармацевтические концентрированные композиции, включающие соединения 2-амино-1,3-пропандиола, его аналоги и его фармацевтически приемлемые соли, прежде всего 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол или его фармацевтически приемлемую соль, которые обладают повышенной стабильностью, то есть в композиции не образуются кристаллы при хранении. В изобретении предлагаются также фармацевтические растворы этих соединений, которые образуются при добавлении разбавителя в концентрированную композицию перед введением.

Описание вариантов осуществления настоящего изобретения

Все заявки и патенты, цитированные в данном контексте, включены в данное описание в полном объеме в качестве ссылок.

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим органическим концентрированным композициям, включающим соединения 2-амино-1,3-пропандиола и его соли, прежде всего 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол или его фармацевтически приемлемую соль и аналоги этих соединений в органическом разбавителе, включающем этанол и/или пропиленгликоль, и фармацевтическую полуводную концентрированную композицию, включающую вышеуказанные соединения в полуводном разбавителе, включающем этанол и пропиленгликоль. В концентрированных композициях не образуются кристаллы при хранении при комнатной температуре и в холодильнике в течение продолжительного периода, например более 6 месяцев. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим растворам, которые образуются при добавлении разбавителя в концентрированные композиции перед введением. При введении фармацевтических растворов парентеральным способом не наблюдается гемолиза, образования пены и раздражения.

Примеры вышеуказанных соединений, используемых в фармацевтических концентрированных композициях и фармацевтических растворах по настоящему изобретению, включают соединения, описанные в патенте EP 627406 B1, например соединение формулы I

где R₁ означает прямую или разветвленную C₁₂-C₂₂цепь,

- которая содержит связь или гетероатом, которые выбирают из группы, включающей двойную связь, тройную связь, O, S, NR₆, где R ₆ означает H, алкил, аралкил, ацил или алкоксикарбонил, карбонил и/или

- который включает в качестве заместителя алкокси, алкенилокси, алкинилокси, аралкилокси, ацил, алкиламино, алкилтио, ациламино, алкоксикарбонил, алкоксикарбониламино, ацилокси, алкилкарбамоил, нитро, галоген, амино, гидроксиимино, гидрокси или карбокси, или

R₁ означает фенилалкил, где алкил означает прямую или разветвленную C₆-C ₂₀углеводородную цепь, или фенилалкил, где алкил означает прямую или разветвленную С₁-С₃₀ углеродную цепь, где указанный фенилалкил замещен следующими группами:

- прямой или разветвленной C₆-C₂₀ углеводородный радикал, который необязательно замещен галогеном,

- прямой или разветвленной C₆-C₂₀ алкокси, необязательно замещенный галогеном,

- прямой или разветвленный C₆-C₂₀алкенилокси,

- фенилалкокси, галофенилалкокси, фенилалкоксиалкил, феноксиалкокси или феноксиалкил,

- циклоалкилалкил, замещенный C₆-C₂₀алкилом,

- гетероарилалкил, замещенный C₆-C₂₀алкилом,

- гетероциклический C₆-C₂₀алкил или гетероциклический алкил, замещенный C₆-C₂₀ алкилом, и

- где алкильный остаток может включать в углеводородной цепи связь или гетероатом, которые выбирают из группы, включающей двойную связь, тройную связь, O, S, сульфинил, сульфонил или NR₆, где R₆ определен выше, и в качестве заместителя включает алкокси, алкенилокси, алкинилокси, аралкилокси, ацил, алкиламино, алкилтио, ациламино, алкоксикарбонил, алкоксикарбониламино, ацилокси, алкилкарбамоил, нитро, галоген, амино, гидрокси или карбокси и

каждый из R ₂, R₃, R₄ или R₅ независимо означает H, С₁-С₄алкил или ацил или их фармацевтически приемлемую соль;

- соединения, описанные в патенте EP 1002792 A1, например соединение формулы II

где m равен от 1 до 9 и каждый R ^' ₂, R^' ₃, R^' ₄ или R^' ₅ независимо означает H, алкил или ацил или их фармацевтически приемлемую соль;

- соединения, описанные в патенте EP 0778263 A1, например соединение формулы III

где W означает H, C₁-C₆ алкил, C₂-C₆алкенил или C₂-C ₆алкинил, незамещенный или замещенный группой OH фенил; R^'' ₄O(CH₂)_n или C₁ -C₆алкил, замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, C₃-C₈циклоалкил, фенил и фенил, замещенный группой OH,

X означает H, или незамещенный или замещенный алкилом с прямой цепью, содержащей р атомов углерода, или незамещенный или замещенный алкокси с прямой цепью, содержащей (p-1) атомов углерода, например замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей C₁ -C₆алкил, OH, C₁-C₆алкокси, ацилокси, амино, C₁-C₆алкиламино, ациламино, оксо, галоген(C₁-C₆)алкил, галоген, незамещенный фенил или фенил, замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей C₁-C₆алкил, OH, C ₁-C₆алкокси, ацил, ацилокси, амино, C₁ -C₆алкиламино, ациламино, галоген(C₁-C ₆)алкил и галоген,

Y означает H, C₁ -C₆алкил, OH, C₁-C₆алкокси, ацилокси, амино, C₁-C₆алкиламино, ациламино, галоген(C₁-C₆)алкил или галоген,

Z₂ означает простую связь или алкилен с прямой цепью, содержащий q атомов углерода, а каждый р и q независимо равен целому числу от 1 до 20 при условии, что 6 p+q 23, m' равен 1, 2 или 3, n равен 2 или 3,

каждый R^'' ₁, R^'' ₂, R^'' ₃ и R^'' ₄ независимо означает H, C₁-C ₄алкил или или их фармацевтически приемлемую соль;

- соединения, описанные в заявке WO02/18395, например соединение формулы IVa или IVb

где X_a означает O, S, NR _1s или группу - каждая из которых является незамещенной или замещенной 1-4 атомами галогена, n_а равен 1 или 2, R_1s означает H, OH или C₁-C₄алкил, незамещенный или замещенный галогеном, R_1a означает H, OH, C ₁-C₄алкил или O(C₁-C₄)алкил, где алкил незамещен или замещен 1-3 атомами галогена, R_1b означает H, OH или C₁-C₄алкил, где алкил незамещен или замещен галогеном, каждый R_2a независимо выбран из H или C₁-C₄алкил, где алкил незамещен или замещен галогеном, R_3a означает H, OH, галоген или O(C₁-C₄)алкил, где алкил незамещен или замещен галогеном, и R_3b означает H, OH, галоген, C₁-C₄алкил, где алкил незамещен или замещен группами гидрокси или O(C₁-C₄)алкил, где алкил незамещен или замещен галогеном; Y_a означает -СН₂-, -С(O)-, -СН(OH)-, -C(=NOH)-, O или S и R _4a означает C₁-C₄алкил или С ₄-С₁₄алкенил или его фармацевтически приемлемую соль;

- соединения, описанные в заявке WO 02/076995, например соединение формулы V

где m_c равен 1, 2 или 3,

Х_с означает O или прямую связь,

R_1c означает H, C₁-C₆алкил, необязательно замещенный группами OH, ацил, галоген, C₃ -C₁₀циклоалкил, фенил или гидроксифенилен; C₂ -C₆алкенил, C₂-C₆алкинил или фенил, необязательно замещенный группой OH,

R _2c означает

где R_5c означает H или С _1-С4алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 атомами галогена, и R_6c означает H или C₁-C ₄алкил, необязательно замещенный галогеном,

каждый из R_3c и R_4c независимо означает H, C₁-С₄алкил, необязательно замещенный галогеном, или ацил, и

R_c означает C₁₃-C₂₀алкил, который необязательно содержит в цепи атом кислорода и который необязательно замещен группами нитро, галоген, амино, гидрокси или карбокси, или остаток формулы (a)

где R_7c означает H, С₁ -С₄алкил или С₁-С₄алкокси, a R_8c замещен группой C₁-C₂₀алканоил, фенил(С₁-С₁₄)алкил, где С₁-С ₁₄алкил необязательно замещен галогеном или группой OH, циклоалкил(С₁-С₁₄)алкокси или фенил(С ₁-С₁₄)алкокси, где циклоалкильное или фенильное кольца необязательно замещены группами галоген, С₁ -С₁₄алкил и/или C₁-C₁₄алкокси, фенил(C₁-C₁₄)алкокси С₁-С ₁₄алкил, фенокси(С₁-С₁₄)алкокси или фенокси(С₁-С₁₄)алкил, а

R_c также означает остаток формулы (a), где R_8c означает С₁-С₄алкокси, если R_1c означает С₁-С₄алкил, C₂-C ₆алкенил или С₂-C₆алкинил,

- соединением формулы VI

где n_x равен 1, 2, 3 или 4,

R_1x означает H, C₁-C ₆алкил, необязательно замещенный группами ОН, ацил, галоген, циклоалкил, фенил или гидроксифенилен; C₂-C₆ алкенил, C₂-C₆алкинил или фенил, необязательно замещенный группой OH,

R_2x означает H, С₁-С₄алкил или ацил,

каждый R_3x и R_4x независимо означает H, C₁-C₄алкил, необязательно замещенный галогеном или группой ацил,

R_5x означает H, С ₁-С₄алкил или С₁-С₄алкокси и

R_6x означает C₁-C ₂₀алканоил, замещенный циклоалкилом, циклоалкил(С₁ -С₁₄)алкокси, где циклоалкильное кольцо необязательно замещено группами галоген, C₁-C₄алкил и/или C₁-C₄алкокси; фенил С₁-С ₁₄алкокси, где фенильное кольцо необязательно замещено группами галоген, С₁-С₄алкил и/или С ₁-С₄алкокси,

R_6x также означает C₄-С₁₄алкокси, если R_1x означает С₂-С₄алкил, замещенный группой OH, или пентилокси или гексилокси, если R_1x означает С₁-С₄алкил, при условии, что R_6x не означает фенилбутиленокси, если R_5x означает H или R_1x означает метил, или их фармацевтически приемлемую соль;

соединения, описанные в заявке WO 02/06268 A1, например, соединение формулы VII

где каждый из R_1d и R _2d независимо означает H или аминозащитную группу,

R_3d означает водород, гидроксизащитную группу или остаток формулы

R_4d означает (низш.)алкил,

n_d равно целому числу от 1 до 6,

X_d означает этилен, винилен, этинилен, группу формулы -D-CH₂- (где D означает карбонил, -СН(OH)-, O, S или N), арил или арил, содержащий вплоть до трех заместителей, выбранных из группы, как определено в данном контексте,

Y_d означает простую связь, C₁-C₁₀ алкилен, C₁-C₁₀алкилен, содержащий вплоть до трех заместителей, выбранных из a и b, C₁-C ₁₀алкилен, содержащий O или S в середине или в концевом участке углеводородной цепи, или C₁-C₁₀ алкилен, содержащий O или S в середине или в концевом участке углеводородной цепи, который содержит вплоть до трех заместителей, выбранных из группы a и b,

R_5d означает водород, циклоалкил, арил, гетероцикл, циклоалкил, содержащий вплоть до трех заместителей, выбранных из групп a и b, арил, содержащий вплоть до трех заместителей, выбранных из групп a и b, или гетероцикл, содержащий вплоть до трех заместителей, выбранных из групп a и b,

каждый R_6d и R_7d независимо означает H или заместитель, выбранный из группы a,

каждый из R_8d и R _9d независимо означает H или C₁-С₁₄ алкил, необязательно замещенный галогеном,

«группа a» означает галоген, (низш.)алкил, (низш.)галогеналкил, (низш.)алкокси, (низш.)алкилтио, карбоксил, (низш.)алкоксикарбонил, гидрокси, (низш.)алифатический ацил, амино, моно(низш.)алкиламино, ди(низш.)алкиламино, (низш.)алифатический ациламино, циано или нитро, и

«группа b» означает циклоалкил, арил, гетероцикл, каждый из которых необязательно содержит вплоть до трех заместителей, выбранных из группы a, при условии, что если R_5d означает галоген, то означает простую связь или линейный C₁-C₁₀алкилен или их фармацевтически приемлемую соль или эфиры;

- соединения, описанные в патенте JP-14316985 (JP 2002316985), например соединения формулы VIII

где R_1e, R_2e, R_3e, R_4e, R_5e, R_6e , R_7d, n_e, X_e и Y_e имеют значения, указанные в патенте JP-143 16985, или их фармацевтически приемлемая соль или эфир;

- соединения, описанные в патенте WO 03/29184 и WO 03/29205, например соединение формулы IX

где X_f означает O или S, значения R_1f, R_2f, R_3f и n _f описаны в WO 03/29184 и WO 03/29205, а каждый R_4f и R_5f независимо означает H или остаток формулы

где каждый из R_8f и R_9f независимо означает H или C₁-C₄алкил, необязательно замещенный галогеном, например 2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенокси)-2-хлорфенил]пропил-1,3-пропандиол или 2-амино-2-[4-(бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]пропил-1,3-пропандиол или их фармацевтически приемлемая соль;

- соединения, описанные в заявке WO 03/062252 A1, например соединения формулы X

где Ar означает фенил или нафтил, каждый из m_g и n_g независимо равен 0 или 1, A выбран из группы, включающей СООН, РО₃Н₂ , РО₂Н, SO₃H, РО(C₁-C₃ алкил) и 1Н-тетразол-5-ил, каждый R_1g и R_2g независимо означает Н, галоген, OH, COOH или С₁-С ₄алкил, необязательно замещенный галогеном; R_3g означает H или С₁-С₄алкил, необязательно замещенный группами галоген или OH, каждый R_4g независимо означает галоген или галоген, необязательно замещенный группами C₁-С₄алкил или C₁-C₃ алкокси, и каждый R_g и M имеет значение, указанное для B и C соответственно, в WO 03/062252 A1;

- соединения, описанные в патенте WO 03/062248А2, например соединение формулы XI

где Ar означает фенил или нафтил, n равен 2, 3 или 4, A означает COOH, 1Н-тетразол-5-ил, PO₃ H₂, PO₂H₂, -SO₃H или PO(R_5h)OH, где R_5h выбран из группы, включающей C₁-С₄алкил, гидрокси(С₁ -С₄)алкил, фенил, -CO-C₁-C₃алкокси и СН(OH)фенил, где указанные фенил и фенильный остаток необязательно замещены, а каждый из R_1h и R_2h независимо означает H, галоген, OH, СООН или галоген, необязательно замещенный группами C₁-C₆алкил или фенил, R_3h означает H или C₁-C₄алкил, необязательно замещенный группами галоген и/или OH, каждый R_4h независимо означает галоген, OH, COOH, C₁-С₄алкил, S(O)_0,1/2С₁-C₃алкил, C₁ -C₃алкокси, C₃-C₆циклоалкокси, арил или аралкокси, где алкил необязательно замещен 1-3 атомами галогена, а каждый R_g и M имеют значение, указанное в WO 03/062248 A2 для B и C соответственно.

Если соединения формул I-XI содержат один или более асимметрических центров, подразумевается, что в объем настоящего изобретения включены различные оптические изомеры, рацематы, диастереоизомеры и их смеси. Соединения формулы III или IVв, в которых атом углерода, к которому присоединена аминогруппа, является асимметричным, и предпочтительно находятся в R-конфигурации.

Соединения формул I-XI присутствуют в свободной форме или в форме солей. Примеры фармацевтически приемлемых солей соединений формул I-XI включают соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид и сульфат, соли органических кислот, такие как ацетат, фумарат, малеат, бензоат, цитрат, малат, метансульфонат и бензолсульфонат, или соответствующие соли металлов, таких как натрий, калий, кальций и алюминий, соли аминов, таких как триэтиламин, и соли двухосновных аминокислот, таких как лизин. Соединения и соли композиций по настоящему изобретению включают формы гидратов и сольватов.

Как указано выше, ацил означает остаток R_y -CO-, где R_y означает C₁-C₆алкил, C₃-C₆циклоалкил, фенил или фенил(С ₁-С₄)алкил. Если не указано иное, алкил, алкокси, алкенил или алкинил включают прямую или разветвленную цепи.

Если в соединениях формулы I углеводородная цепь R₁ замещена, то заместители предпочтительно выбирают из группы, включающей галоген, нитро, амино, гидрокил или карбокси. Если углеводородная цепь прервана необязательно замещенным фениленом, то углеводородная цепь предпочтительно незамещена. Если остаток фенилена замещен, то заместители предпочтительно выбирают из группы, включающей галоген, нитро, амино, метокси, гидроксил или карбокси.

Предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, в которых R₁ означает С ₁₃-C₂₀алкил, необязательно замещенный группами нитро, галоген, амино, гидрокси или карбокси, и более предпочтительно соединения, где R₁ означает фенилалкил, замещенный C₆-C₁₄алкильной группой, необязательно замещенной галогеном, а алкильный остаток означает C₁ -C₆алкил, необязательно замещенный группой гидрокси. Более предпочтительно R₁ означает фенилC₁ -C₆алкил, где фенил замещен прямой или разветвленной, предпочтительно прямой C₆-C₁₄алкильной группой. C₆-C₁₄алкильная группа находится в орто-, мета- или пара-, предпочтительно в пара-положении.

Каждый R₁-R₅ предпочтительно означает H.

Предпочтительным соединением формулы I является 2-амино-2-тетрадецил-1,3-пропандиол. Прежде всего, предпочтительным соединением формулы I является FTY720, т.е. 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, например гидрохлорида, как указано ниже:

Предпочтительным соединением формулы II является одно из соединений, где каждый R'₂ -R'₅ означает H, m равен 4, т.е. 2-амино-2-{2-[4-(1-оксо-5-фенилпентил)фенил]этил}пропан-1,3-диол в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли (сокращенное название соединение A), например гидрохлорид.

Предпочтительным соединением формулы III является соединение, где W означает СН₃, каждый R'' ₁-R''₃ означает H, Z₂ означает этилен, X означает гептилокси и Y означает H, т.е. 2-амино-4-(4-гептилоксифенил)-2-метилбутанол в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли (сокращенное название соединение B), например гидрохлорид. Прежде всего, предпочтительным является R-энантиомер.

Предпочтительным соединением формулы IVa является FТУ720-фосфат (R_2a означает H, R_3a означает OH, X _a означает O, R_1a и R_1b означают ОН). Предпочтительным соединением формулы IVb является фосфат соединения B (R_2a означает H, R_3b означает OH, X_a означает O, R_1a и R_1b означают OH, Y_a означает O, R_4a означает гептил). Предпочтительным соединением формулы V является фосфат соединения A.

Предпочтительным соединением формулы V является моно[(R)-2-амино-2-метил-4-(4-пентилоксифенил)бутиловый эфир]фосфорной кислоты.

Предпочтительным соединением формулы VIII является (2R)-2-амино-4-[3-(4-циклогексилоксибутил)бензо[b]ттиен-6-ил]-2-метилбутан-1-ол.

В одном объекте предлагается фармацевтическая органическая концентрированная композиция (сокращенное название органический концентрат), которая включает одно из указанных выше соединений, предпочтительно 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол или его фармацевтически приемлемую соль в органическом растворителе, включающем 0-78,9% (мас./об.) этанола (плотность этанола 0,789 г/см³) в пропиленгликоле. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения органический растворитель включает 0-30% (мас./об.) этанола в пропиленгликоле. В одном варианте органический растворитель включает 20% (мас./об.) этанола в пропиленгликоле. В другом варианте органический растворитель включает 100 об. част. пропиленгликоля.

Предпочтительное соединение 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол или его фармацевтически приемлемую соль можно получить, как описано, например, в EP 0627406 B1 и US 6605744. Предпочтительной фармацевтически приемлемой солью 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола является гидрохлорид. Примеры других фармацевтически приемлемых солей включают, без ограничения перечисленным, гидробромид, сульфат, ацетат, фумарат, малеат, бензоат, цитрат, малат, метансульфонат, бензолсульфонат и т.п.

Указанные выше соединения, например 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол или его фармацевтически приемлемая соль, обычно присутствуют в органическом растворителе при концентрации 0,01-10 мг/мл, предпочтительно 0,1-5 мг/мл.

Органический концентрат получают, например, растворением одного из указанных выше соединений или его фармацевтически приемлемой соли в этаноле или пропиленгликоле в отдельности, а затем эти растворы используют в комбинации, растворяя сначала соединение или его фармацевтически приемлемую соль в этаноле с последующим добавлением пропиленгликоля. В другом варианте при использовании этанола и пропиленгликоля в комбинации, соединение или его фармацевтически приемлемую соль растворяют сначала в пропиленгликоле с последующим добавлением этанола. В еще одном варианте при использовании этанола и пропиленгликоля в комбинации эти два растворителя смешивают с последующим добавлением соединения или его фармацевтически приемлемой соли. Органический концентрат включает также незначительное количество антиоксидантов, ПАВ, буферных веществ, консервантов, солюбилизирующих агентов, комплексобразующих агентов, стабилизаторов, хелатных агентов и т.п.

Органические концентраты являются стабильными, т.е. в них не образуются кристаллы в течение длительного периода времени, например по крайней мере в течение 6 месяцев при температуре 5°С или 25°С, как определено стандартными методами анализа, используемыми для исследования кристаллов в растворах (см. экспериментальный пример).

Органические концентраты можно использовать для введения различными способами, т.е. местным или пероральным способом или другими способами, или их можно разбавлять перед введением. В связи с этим в другом объекте фармацевтический раствор включает органический концентрат, описанный выше, и разбавитель.

Тип разбавителя, выбранный для смешивания с органическим концентратом, зависит от способа введения и, прежде всего от формы, в которой соединение, например 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол, присутствует в составе органического концентрата, т.е. в форме основания или соли. Если соединение присутствует в форме соли, то разбавитель обычно включает воду или изотонический раствор, такой как раствор декстрозы или раствор маннита. Если соединение присутствует в форме свободного основания, то разбавитель обычно включает кислотный агент, например неорганическую или органическую кислоту. При добавлении кислотного агента в органический концентрат, содержащий соединение в форме основания, образование осадка в органическом концентрате можно исключить при разбавлении водным разбавителем для превращения основания в фармацевтически приемлемую соль. Примеры неорганических кислот включают соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту и т.п. Примеры органических кислот включают уксусную кислоту, фумаровую кислоту, малеиновую кислоту, бензойную кислоту, лимонную кислоту, яблочную кислоту, метансульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту и т.д. Разбавитель, используемый для смешивания с органическим концентратом, содержащим соединение в форме основания, включает воду, изотонический раствор, один или более солюбилизирующих агентов, например ПАВ, циклодекстрины и их производные, ингибиторы кристаллизации или их комбинации.

Органические концентраты и разбавитель получают и хранят отдельно, например в виде фармацевтического набора. Перед введением органический концентрат и разбавитель смешивают и получают фармацевтический раствор. Полученный таким образом фармацевтический раствор предпочтительно используют немедленно или в течение короткого периода времени после получения, например в течение 24 ч. В другом варианте органический концентрат и предварительно определенное количество разбавителя помещают каждый в отдельный флакон двухкамерной системы и смешивают непосредственно перед введением пациенту, например, внутривенным способом.

Количество разбавителя, используемого для смешивания с органическим концентратом для образования фармацевтического раствора, можно изменять таким образом, чтобы получить требуемую концентрацию одного из указанных выше соединений, например 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола или его фармацевтически приемлемой соли, в фармацевтическом растворе. Количество используемого разбавителя можно изменять таким образом, чтобы обеспечить стабильность раствора в достаточно продолжительный период времени перед введением. Например, концентрация фармацевтического раствора, полученного из органического концентрата, обычно составляет от 0,006 до 0,06 мг/мл. Установлено, что такие фармацевтические растворы проявляют стабильность вплоть до 24 ч.

Фармацевтический раствор, включающий фармацевтически приемлемую соль соединения, получают, например, при смешивании органического концентрата с разбавителем, таким как вода или изотонический раствор, например раствор декстрозы или раствор маннита в соответствующем флаконе. Фармацевтический раствор, включающий соединение в форме основания, получают, например, подкислением органического концентрата кислотой, например соляной, для превращения основания в соль, с последующим добавлением солюбилизирующего агента, воды, изотонического раствора, ингибиторов кристаллизации или их комбинации. Фармацевтический раствор также включает незначительное количество антиоксидантов, ПАВ, солюбилизирующих агентов, комплексообразующих агентов, стабилизаторов, хелатных агентов, буферных веществ, консервантов, увлажнителей, агентов для регуляции pH, регуляторов осмотического давления или их комбинации.

Предпочтительный фармацевтический раствор 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола в форме соли включает 1 мл органического концентрата (1 мг/мл), разбавленного 99 мл 5% раствора декстрозы, при этом получают раствор, содержащий 0,01 мг/мл.

В другом объекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая полуводная концентрированная композиция (сокращенное название полуводный концентрат), включающая фармацевтически приемлемую соль одного из указанных выше соединений, например 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола в полуводном разбавителе, включающем 40-83% (мас./об.) органического компонента (плотность смеси пропиленгликоля и этанола, в соотношении 1:9, составляет 0,8301 г/см) в воде, в котором органический компонент включает 10-90 мас. ч., этанола и 10-90 мас. ч., пропиленгликоля (общее содержание указанных компонентов составляет 100 частей). В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения полуводный разбавитель содержит 50-70% (мас./об.) органического компонента в воде, в котором органический компонент включает 10-30 мас. ч., этанола и 70-90 мас. ч., пропиленгликоля. Например, полуводный разбавитель включает 50% (мас./об.) органического компонента в воде, в котором органический компонент включает 20 мас. ч., этанола и 80 мас. ч., пропиленгликоля.

Фармацевтически приемлемую соль одного из указанных выше соединений, например 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола растворяют в полуводном разбавителе при концентрации 0,01-5 мг/мл, предпочтительно при концентрации 0,1-0,5 мг/мл.

Полуводный концентрат получают, например, при смешивании этанола с пропиленгликолем, растворяя фармацевтически приемлемую соль 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола в смеси этанол/пропиленгликоль с последующим добавлением деионизированной воды.

Полуводный концентрат можно вводить различными способами, например пероральным или местным способом или другим способом, или его разбавляют перед введением. В другом объекте предлагается фармацевтический раствор, который включает вышеуказанный полуводный концентрат и разбавитель. Разбавитель обычно включает воду, изотонический раствор, например раствор декстрозы или раствор маннита, один или более солюбилизирующих агентов, например ПАВ, циклодекстрины или их производные, ингибиторы кристаллизации или их комбинации.

Количество разбавителя, используемого для смешивания с полуводным концентратом для получения фармацевтического раствора, можно изменять таким образом, чтобы получить требуемую концентрацию его фармацевтически приемлемой соли в фармацевтическом растворе. Количество используемого разбавителя можно изменять таким образом, чтобы обеспечить стабильность раствора в достаточно продолжительный период перед введением. Например, концентрация фармацевтического раствора, полученного из органического концентрата, обычно составляет от 0,006 до 0,06 мг/мл. Установлено, что такие фармацевтические растворы проявляют стабильность вплоть до 24 ч.

Фармацевтический раствор получают из полуводного концентрата, содержащего фармацевтически приемлемую соль одного из вышеуказанных соединений, например гидрохлорид 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола, при смешивании полуводного концентрата с разбавителем, таким как вода или изотонический раствор в соответствующем флаконе. Полуводные фармацевтические композиции включают незначительные количества антиоксидантов, ПАВ, солюбилизирующих агентов, комплексообразующих агентов, стабилизаторов, хелатных агентов, буферных веществ, консервантов, увлажнителей, агентов для регуляции pH и агентов для регуляции осмотического давления.

Предпочтительный фармацевтический раствор соли 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола включает 3 мл полуводного концентрата (0,3 мг/мл), разбавленного 97 мл 5% раствора декстрозы, при этом получают раствор, содержащий 0,01 мг/мл.

Полуводный концентрат и разбавитель получают и хранят отдельно, например в виде фармацевтического набора. Перед введением полуводный концентрат и разбавитель смешивают с образованием фармацевтического раствора. Полученный таким образом фармацевтический раствор используют немедленно или в течение короткого периода времени после получения, например вплоть до 24 ч. В другом варианте полуводный концентрат и предварительно определенное количество разбавителя каждый помещают в отдельный флакон двухкамерной системы и смешивают непосредственно перед введением пациенту, например, внутривенным способом.

Органический и полуводный концентраты и их фармацевтические растворы, описанные выше, вводят пригодными способами, такими как пероральный, местный и парентеральный, например вливанием или инъекцией. В предпочтительном варианте фармацевтические растворы, полученные из органического или полуводного концентрата, вводят парентеральным способом в виде раствора для вливания.

Таким образом, в первом варианте предлагается способ введения одного из вышеуказанных соединений, например 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола или его фармацевтически приемлемой соли, для лечения заболеваний, чувствительных к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, пациенту, нуждающемуся в таком лечении, причем способ включает введение пациенту органического концентрата или полуводного концентрата.

Во втором варианте предлагается способ введения одного из вышеуказанных соединений, например 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола или его фармацевтически приемлемой соли, для лечения заболеваний, чувствительных к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, пациенту, нуждающемуся в таком лечении, причем способ включает:

а) разбавление органического концентрата и полуводного концентрата разбавителем с образованием фармацевтического раствора и

б) введение фармацевтического раствора пациенту.

Органический и полуводный концентраты и фармацевтические растворы по настоящему изобретению можно использовать для подавления отторжения трансплантатов органов или костного мозга, для иммунодепрессантной поддерживающей терапии, лечения глазных заболеваний, таких как болезнь Бехчета и увеит, дерматита, включая псориаз, атопический дерматит, контактный дерматит и аллергический дерматит. Прежде всего, концентраты и фармацевтические растворы используют для профилактики и лечения различных указанных заболеваний (например, в качестве иммунодепрессантов при трансплантации органов или костного мозга, различных аутоиммунных заболеваниях, различных аллергических заболеваниях и т.п.).

Органический и полуводный концентраты и фармацевтические растворы по настоящему изобретению можно использовать для лечения и профилактики резистентности или отторжения трансплантатов органа или ткани (например, сердца, почек, печени, легких, костного мозга, роговицы, поджелудочной железы, тонкого кишечника, конечности, мышечной ткани, нервной ткани, жировой ткани, 12-перстной кишки, кожи и островковых клеток поджелудочной железы и ксенотрансплантатов), заболеваний при отторжении трансплантатов костного мозга или трансплантатов тонкого кишечника, аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, синдром волчаночного нефрита, тиреоидит Хашимото, рассеянный склероз, миастения, сахарный диабет тип I, сахарный диабет взрослых тип II, увеит, нефротический синдром, стероид-зависимый и стероид-резистентный нефроз, пустулезный акродерматит, аллергический энцефаломиелит, гломерулонефрит и т.п., а также инфекционных заболеваний, вызванных патогенными микроорганизмами.

Органический и полуводный концентраты и фармацевтические растворы по настоящему изобретению можно также использовать для лечения воспалительных, пролиферативных и гиперпролиферативных заболеваний кожи и кожных проявлений, опосредованных иммунологическими заболеваниями, такими как псориаз, псориазный артрит, атопический дерматит, контактный дерматит и прочие экземные дерматиты, себоррейный дерматит, плоский лишай, пузырчатка, буллезная пузырчатка, врожденный буллезный эпидермолиз, крапивница, ангиоэдема, васкулит, эритема, кожная эозинофилия, акне, гнездная алопеция, эозинофильный фасцит и атеросклероз. Прежде всего, концентраты и фармацевтические растворы по настоящему изобретению можно использовать для стимуляции роста волос и для лечения алопеции по мужскому и женскому типу облысения, старческой алопеции, что обеспечивает профилактику выпадения волос, восстановление волос и/или стимуляцию роста волос.

Органический и полуводный концентраты и фармацевтические растворы по настоящему изобретению можно также использовать для лечения респираторных заболеваний, таких как саркоидоз, фиброз легких, идиопатическая интерстициальная пневмония и обратимые обструктивные заболевания дыхательных путей, включая астму, в том числе бронхиальную астму, детскую астму, аллергическую астму, наследственную астму, приобретенную астму и пневмокониоз, прежде всего хроническую или застарелую астму (например, трудноизлечимую астму и повышенную чувствительность дыхательных путей), бронхиты и т.п. Органический и полуводный концентраты и фармацевтические растворы по настоящему изобретению можно использовать для лечения печеночной недостаточности, связанной с ишемией. Концентраты и фармацевтические растворы по настоящему изобретению также можно использовать для лечения некоторых глазных заболеваний, таких как конъюнктивит, кератоконъюнктивит, кератит, весенний конъюнктивит, увеит, связанный с заболеванием Бехчета, герпетический кератит, коническая роговица, дистрофия эпителия роговицы, кератолейкома, пузырчатка глаза, разъедающая язва роговицы, воспаление склеры, офтальмопатия Грейвса, тяжелое внутриглазное воспаление и т.п.

Органический и полуводный концентраты и фармацевтические растворы по настоящему изобретению можно использовать также для профилактики или лечения воспалений слизистой оболочки или кровеносных сосудов (например, заболевания, опосредованные лейкотриеном B4, язвой желудка, повреждением сосудов, вызванным ишемическими заболеваниями и тромбозами, ишемическим заболеванием кишечника, воспалительным заболеванием кишечника (например, болезнь Крона и язвенный колит), некротическим энтероколитом) или повреждение ткани кишечника, связанное с термическим ожогом. Органический и полуводный концентраты и фармацевтические растворы по настоящему изобретению можно также использовать для профилактики или лечения заболеваний почек, включая интерстициальный нефрит, синдром Гудпасчера, гемолитический уремический синдром и диабетическую нефропатию, нервных заболеваний, таких как дерматомиозит, синдром Гийена-Барре, синдром Меньера и радикулопатия, эндокринные заболевания, включая гипертиреидизм и базедову болезнь, заболевания крови, включая истинную эритроцитарную аплазию, апластическую анемию, гипопластическую анемию, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, аутоиммунную гемолитическую анемию, гранулоцитоз и анэритроплазию, заболевания костной ткани, включая остеопороз, респираторные заболевания, включая саркоидоз, фиброз легких и идиопатическую интерстициальную пневмонию, кожные заболевания, включая дерматомиозит, витилого обыкновенный, ихтиоз обыкновенный, фотоаллергическую чувствительность и кожную лимфому T-клеток, циркуляторные заболевания, включая артериосклероз, аортит, нодозный полиартериит и слабость сердечной мышцы, коллагеновые заболевания, включая склеродерму, гранулему Вегенера и синдром Шегрена, ожирение, эозинофильный фасцит, стоматологические заболевания, нефротический синдром, гемолитический уремический синдром и мышечную дистрофию.

Кроме того, концентраты и фармацевтические растворы по настоящему изобретению можно использовать для профилактики и лечения заболеваний, таких как воспаление кишечника или аллергии, таких как чревные заболевания, проктит, эозинофильный гастроэнтерит, мастоцитоз, болезнь Крона или язвенный колит и пищевые аллергические заболевания, которые характеризуются симптоматическими проявлениями, удаленными от желудочно-кишечного тракта, например мигрень, ринит и экзема.

В основном органический концентрат, полуводный концентрат и полученные из них фармацевтические растворы вводят в терапевтически эффективном количестве, которое проявляет эффективность в отношении заболевания или состояния, которые излечиваются при введении 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола или его фармацевтически приемлемой соли или одного из других указанных соединений. Конкретное количество 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола или его фармацевтически приемлемой соли или другого указанного соединения изменяется в широких пределах. Однако доза, вводимая животному, прежде всего человеку, зависит от терапевтической ответной реакции. Прежде всего, доза зависит от конкретного соединения, способа его введения, скорости введения, эффективности конкретных используемых концентрата или фармацевтического раствора, природы заболевания или состояния, которые необходимо вылечить, от пола, возраста и массы тела пациента. Величина дозы зависит также от наличия, природы и степени любого отрицательного побочного действия, которое наблюдается при введении концентрата или фармацевтической композиции.

Органический и полуводный концентраты и их соответствующие фармацевтические растворы используют в комбинации с другими иммунодепрессантами, стероидами (такими как преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон, гидрокортизон и т.п.) или нестероидным противовоспалительным агентом. Введение комбинации активных агентов осуществляется одновременно или последовательно, причем сначала вводят один из активных агентов. Доза активных агентов при комбинированном лечении зависит от эффективности и участка действия каждого активного агента, а также от синергетического действия агентов, используемых в комбинационной терапии.

Настоящее изобретение более подробно описано в разделе «Примеры» и «Примеры для сравнения». В примерах в качестве соединения по настоящему изобретению описан гидрохлорид 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола.

Пример 1

1,0 мг/мл соединения по настоящему изобретению в этаноле/пропиленгликоле 20:80 (мас./об.)

100 мг соединения по настоящему изобретению растворяли в 20 г этанола с последующим добавлением пропиленгликоля до конечного объема 100 мл.

Пример 2

1,0 мг/мл соединения по настоящему изобретению в 100% пропиленгликоле

100 мг соединения по настоящему изобретению растворяли в 100 мл пропиленгликоля.

Пример 3

0,3 мг/мл соединения по настоящему изобретению в этаноле/пропиленгликоле в воде 10:40 (мас./мас.)

10 г этанола смешивали с 40 г пропиленгликоля с последующим растворением 0,3 мг соединения по настоящему изобретению в смеси этанол/пропиленгликоль. Затем добавляли деионизированную воду или воду для инъекций (WFI) до конечного объема 100 мл.

Пример 1 для сравнения

0,1-10 мг/мл соединения по настоящему изобретению в воде

0,1-10 мг соединения по настоящему изобретению растворяли в 100 мл деионизированной воды.

Пример 2 для сравнения

0,2 мг/мл соединения по настоящему изобретению в 5% этаноле в воде

0,2 мг соединения по настоящему изобретению растворяли в 5 г этанола с последующим добавлением деионизированной воды до объема 100 мл.

Экспериментальные исследования

Физическая стабильность

Прозрачность образцов, полученных в примерах 1-3 и примерах для сравнения 1 и 2, определяли визуально и под микроскопом. Композиции хранили в термостатированных камерах при 25 и 5°C. Образцы отбирали через две недели, один, три и шесть месяцев. В определенные периоды времени образцы отбирали и определяли прозрачность и отсутствие кристаллов, как описано ниже.

Прозрачность растворов предварительно определяли в устройстве для визуального исследования частиц (M.W.Technologies Inc.). Каждый образец (в прозрачном флаконе) исследовали на черном фоне в рассеянном свете. Флакон мягко вращали для перемешивания. Невидимые глазом кристаллы становились видимыми при движении и отражении света.

Микроскопический метод использовали для определения размера и формы кристаллов. После отбора образцов их по капле наносили на прозрачное стекло и наличие или отсутствие кристаллов наблюдали в микроскопе.

По данным визуального и микроскопического исследования во всех образцах, полученных в примерах 1-3, наблюдается прозрачность и отсутствие видимых кристаллов. В образцах, полученных в примерах для сравнения, наблюдается помутнение и наличие кристаллов.