ингибиторы фосфатидилинозитол-3-киназы
| Классы МПК: | C07D417/04 связанные непосредственно C07D417/14 содержащие три или более гетероциклических кольца A61K31/4439 содержащие пятичленное кольцо с азотом в качетве гетероатома, например омепразол A61K31/506 не конденсированные и содержащие дополнительно гетероциклические кольца A61P1/04 для лечения язв, гастритов или рефлюкс-эзофагита, например антациды,ингибиторы кислотной секреции, средства защита слизистой оболочки A61P3/04 анорексанты; средства против ожирения A61P9/00 Лекарственные средства для лечения сердечно-сосудистой системы A61P11/00 Лекарственные средства для лечения дыхательной системы A61P29/00 Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) A61P35/00 Противоопухолевые средства |
| Автор(ы): | БРЮС Айан (GB), КЮНУ Бернар (CH), КЕЛЛЕР Томас Хьюго (SG), ПИЛГРИМ Гейнор Элизабет (GB), ПРЕСС Никола (GB), ЛЕ-ГРАН Даррен Марк (GB), РИТЧИ Кэти (GB), ВАЛАДЕ Барбара (GB), ХЕЙЛЕР Джуди (GB), БАДД Эмма (GB) |
| Патентообладатель(и): | НОВАРТИС АГ (CH) |
| Приоритеты: |
подача заявки:
2004-04-30 публикация патента:
10.05.2013 |
Изобретение относится к соединениям формулы I, где R2 означает метил, Y означает углерод или азот, a R1, R3 и R4 имеют значения, которые указаны в формуле изобретения. Также изобретение относится к фармацевтической композиции для применения в качестве фармацевтического средства, обладающего активностью в отношении ингибитора фосфатидилинозитол-3-киназы, к применению соединений формулы I для приготовления фармацевтического средства для лечения заболевания, опосредованного фосфатидилинозитол-3-киназой и к способу получения соединений формулы I. Технический результат - соединения формулы I, обладающие активностью в отношении ингибитора фосфатидилинозитол-3-киназы. 5 н. и 5 з.п. ф-лы, 5 табл., 51 пр.
Формула изобретения
1. Соединение формулы I
где R1 означает (C1-C 8)алкилкарбонил, необязательно замещенный ди(C1 -C8-алкил)амино, (C1-C8)алкилкарбонилом или (C1-C8)алкоксикарбонилом, или
R1 означает 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее один или два кольцевых гетероатома азота, выбранное из пиразинила, пиразолила или тиадиазола, каждое необязательно замещенное (С1-С4)алкилом или галогеном, или
R1 означает -CO-NRxRy, где R x и Ry означают вместе с азотом, к которому они присоединены, 5-9-членное N-гетероциклическое кольцо, выбранное из тетрагидроимидазопиридина или замещенного пирролидинила, где заместитель выбран из метилсульфонила, аминокарбонила или гидроксила, или
R1 означает (C1-C8 )алкиламинокарбонил, необязательно замещенный в алкильной группе 1-2 заместителями, выбранными из гидрокси, (С1-С 8)алкила, (C1-C8)алкокси, гидроксизамащенного (C1-C8)алкокси, ди(C1-C 8-алкил)амина, ди(С1-С8-алкил)аминокарбонила, (С1-С8)алкоксикарбонила, 5- или 6-членного гетероциклического кольца, имеющего один-четыре кольцевых гетероатома, выбранных их группы, состоящей из кислорода или азота, выбранного из оксазолила, замещенного этилом, пирролила, замещенного метилом, пиразолила, необязательно замещенного (C2-С3 )алкилом, тетразолила, замещенного этилом, имидазолила, замещенного (С2-С3)алкилом, 1,2,4-оксадиазолила, замещенного этилом, пиридинила, необязательно замещенного метилом, пирролидинила, пиперидинила, морфолинила, 2-оксотетрагидрофуранилина, 1,2,5-оксадиазолинила, замещенного пропилом, или
R2 означает метил,
Y означает углерод или азот, и
если R1 означает незамещенный (С1-С8)алкилкарбонил, а Y означает углерод, то
R3 означает галоид, (С1-С8)алкил, (С1-С8 )алкокси, амино(С1-С8)алкил, (С1 -С8)алкиламинокарбонил, ди(C1-C8 -алкил)амино, (С3-С6)карбоцикл, выбранный из циклопропила или фенила, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее один или два кольцевых гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, выбранное из морфолинила, пиридинила, тиазолила замещенного метилом, или (С 1-С8)алкиламино, необязательно замещенный ди(С 1-С8-алкил)амино, и
R4 означает водород или (С1-С8)алкил, в противном случае
R3 и R4 означают каждый независимо водород, галоид, циано, (С1-С8)алкилсульфанил, (С1-С8)алкилсульфинил, (C1-C 8)алкилсульфонил, (С1-С8)алкил, (С 1-С8)галоидалкил, (С3)карбоцикл, представляющий собой циклопропил, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее два кольцевых гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода и азота, представляющее собой морфолинил или имидазолил, (С1-С8)алкиламино, или ди(С1-С8-алкил)амино, каждый необязательно замещен амино, гидрокси, ди(С1-С8-алкил)амино или 5- или 6-членным гетероциклическим кольцом, имеющим два кольцевых гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода или азота, выбранным из имидазолила, морфолинила, пирролидинила, N-метилпиперазинила, или (С1-С8)алкокси, необязательно замещенный морфолинилом.
2. Соединение по п.1, где
R1 означает (С1-С 8)алкилкарбонил, необязательно замещенный ди(С1 -С8-алкил)амино, (С1-С8)алкилкарбонилом или (C1-C8)алкоксикарбонилом,
или R1 означает 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее один или два кольцевых гетероатома азота, выбранное из пиразинила, пиразолила или тиадиазола, каждое необязательно замещенное (С1-С4)алкилом или галогеном, или
R1 означает -CO-NRxRy где R x и Ry означают вместе с азотом, к которому они присоединены, 5-9-членное N-гетероциклическое кольцо, выбранное из тетрагидроимидазопиридина или замещенного пирролидинила, где заместитель выбран из метилсульфонила, аминокарбонила или гидроксила, или
R1 означает (С1-С8 )алкиламинокарбонил, необязательно замещенный в алкильной группе 1-2 заместителями, выбранными из гидрокси, (С1-С 8)алкила, (С1-С8)алкокси гидроксизамащенного (С1-С8)алкокси, ди(С1-С 8-алкил)амина, ди(С1-С8-алкил)аминокарбонила, (С1-С8)алкоксикарбонила, 5- или 6-членного гетероциклического кольца, имеющего один-четыре кольцевых гетероатома, выбранных их группы, состоящей из кислорода или азота, выбранного из оксазолила, замещенного этилом, пирролила, замещенного метилом, пиразолила, необязательно замещенного (С2-С3 )алкилом, тетразолила, замещенного этилом, имидазолила, замещенного (С2-С3)алкилом, 1,2,4-оксадиазолила, замещенного этилом, пиридинила, необязательно замещенного метилом, пирролидинила, пиперидинила, морфолинила, 2-оксотетрагидрофуранилина, 1,2,5-оксадиазолинила, замещенного пропилом,
R2 означает метил,
Y означает углерод или азот, и
если R1 означает незамещенный (С1-С8)алкилкарбонил, а Y означает углерод, то
R3 означает галоид, (С1-С8)алкил или 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее один или два кольцевых гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, выбранное из морфолинила, пиридинила, тиазолила замещенного метилом, или (С 1-С8)алкиламино, необязательно замещенный ди(C 1-C8-алкил)амино, и
R4 означает водород или (С1-С8)алкил, в противном случае
R3 и R4 означают каждый независимо водород, галоид, циано, (С1-С8)алкилсульфанил, (С1-С8)алкилсульфинил, (С1-С 8)алкилсульфонил, (С1-С8)алкил, (С 3)карбоцикл, представляющий собой циклопропил, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее два кольцевых гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода и азота, представляющее собой морфолинил или имидазолил, (С1-С8 )алкиламино, или ди(С1-С8-алкил)амино, каждый необязательно замещен амино, гидрокси, ди(С1 -С8-алкил)амино или 5- или 6-членным гетероциклическим кольцом, имеющим два кольцевых гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода или азота, выбранным из имидазолила, морфолинила, пирролидинила, N-метилпиперазинила, или (С1-С 8)алкокси, необязательно замещенный морфолинилом.
3. Соединение по п.1 или 2, где
R1 означает (С1-С4)алкилкарбонил, необязательно замещенный ди(С1-С4)-алкил)амино, (С1-С 4)алкилкарбонилом или (С1-С4)алкоксикарбонилом, или R1 означает 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее один или два кольцевых гетероатома азота, выбранное из пиразинила, пиразолила или тиадиазола, каждое необязательно замещенное (C1-С4)алкилом или галогеном, или
R1 означает -CO-NRxRy где Rx и Ry означают вместе с азотом, к которому они присоединены, 5-9-членное N-гетероциклическое кольцо, выбранное из тетрагидроимидазопиридина или замещенного пирролидинила, где заместитель выбран из метилсульфонила, аминокарбонила или
гидроксила, или R1 означает (С1 -С4)алкиламинокарбонил, необязательно замещенный в алкильной группе 1-2 заместителями, выбранными из гидрокси, (С 1-С8)алкила, (С1-С8)алкокси, гидроксизамащенного (С1-С8)алкокси, ди(С 1-С8-алкил)амина, ди(С1-С8 -алкил)аминокарбонила, (С1-С8)алкоксикарбонила, 5- или 6-членного гетероциклического кольца, имеющего один-четыре кольцевых гетероатома, выбранных их группы, состоящей из кислорода или азота, выбранного из оксазолила, замещенного этилом, пирролила, замещенного метилом, пиразолила, необязательно замещенного (С 2-С3)алкилом, тетразолила, замещенного этилом, имидазолила, замещенного (С2-С3)алкилом, 1,2,4-оксадиазолила, замещенного этилом, пиридинила, необязательно замещенного метилом, пирролидинила, пиперидинила, морфолинила, 2-оксотетрагидрофуранилина, 1,2,5-оксадиазолинила, замещенного пропилом,
R2 означает метил, Y означает углерод или азот, и
если R1 означает незамещенный (С1-С4)алкилкарбонил, а Y означает углерод, то
R3 означает галоид, (С1-С 4)алкил или 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее один или два кольцевых гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, выбранное из морфолинила, пиридинила, тиазолила замещенного метилом, и R4 означает водород или (С1-С4)алкил, в противном случае
R3 и R4 означают каждый независимо водород, галоид, циано, (С1-С4)алкилсульфанил, (С1-С4)алкилсульфинил, (С1-С 4)алкилсульфонил, (С1-С4)алкил, (С 3)карбоцикл, представляющий собой циклопропил, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее два кольцевых гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода и азота, представляющее собой морфолинил или имидазолил, (С1-С4 )алкиламино, или ди(С1-С4-алкил)амино, каждый необязательно замещен амино,
гидрокси, ди(С 1-С4-алкил)амино или 5- или 6-членным гетероциклическим кольцом, имеющим два кольцевых гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода или азота, выбранным из имидазолила, морфолинила, пирролидинила, N-метилпиперазинила, или (С1-С 4)алкокси, необязательно замещенный морфолинилом.
4. Соединение формулы I
в свободной форме или в форме соли,
где R1 означает (С1-С3)алкилкарбонил, необязательно замещенный ди(С1-С8-алкил)амино или (С1-С8)алкоксикарбонилом, или
R1 означает 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее один или два кольцевых гетероатома азота, выбранное из пиразинила, пиразолила или тиадиазола, каждое необязательно замещенное (С1-С4)алкилом или галогеном, или
R1 означает (С1-С4)алкиламинокарбонил, необязательно замещенный в алкильной группе 1-2 заместителями, выбранными из гидрокси, (С1-С3)алкокси, ди(С1-С2-алкил)амина, диметиламинокарбонила, (С1-С4)алкоксикарбонила, 5- или 6-членного гетероциклического кольца, имеющего один-четыре кольцевых гетероатома, выбранных их группы, состоящей из кислорода или азота, выбранного из оксазолила, замещенного этилом, пирролила, замещенного метилом, пиразолила, необязательно замещенного (С2-С3 )алкилом, тетразолила, замещенного этилом, имидазолила, замещенного (С2-С3)алкилом, 1,2,4-оксадиазолила, замещенного этилом, пиридинила, необязательно замещенного метилом, пирролидинила, пиперидинила, морфолинила, 2-оксотетрагидрофуранилина, 1,2,5-оксадиазолинила, замещенного пропилом, R2 означает метил, Y означает углерод или азот, и
если R1 означает незамещенный (С1-С3)алкилкарбонил, а Y означает углерод, то
R3 означает галоид, (С1-С 4)алкил, метокси, аминометил, метиламинокарбонил, диметиламино, (С3-С6)карбоцикл, выбранный из циклопропила или фенила, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее один или два кольцевых гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, выбранное из морфолинила, пиридинила, тиазолила замещенного метилом, или этиламино, замещенный диметиламино, и
R4 означает водород или метил, в противном случае
R3 и R4 означают каждый независимо водород, галоид, циано, (C1-С4 )алкил, (С3)карбоцикл, представляющий собой циклопропил, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее два кольцевых гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода и азота, представляющее собой морфолинил или имидазолил, этиламино, необязательно замещен гидроксилом.
5. Соединение по п.4,
где R1 означает (С1-С3)алкилкарбонил или 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее один или два кольцевых гетероатома азота, выбранное из пиразинила, пиразолила или тиадиазола, каждое необязательно замещенное (С1 -С4)алкилом или галогеном, или
R1 означает (С1-С4)алкиламинокарбонил, необязательно замещенный в алкильной группе 1-2 заместителями, выбранными из гидрокси, (C1-С3)алкокси, ди(С1 -С2-алкил)амина, диметиламинокарбонила, (C1 -С4)алкоксикарбонила, 5- или 6-членного гетероциклического кольца, имеющего один-четыре кольцевых гетероатома, выбранных их группы, состоящей из кислорода или азота, выбранного из оксазолила, замещенного этилом, пирролила, замещенного метилом, пиразолила, необязательно замещенного (С2-С3)алкилом, тетразолила, замещенного этилом, имидазолила, замещенного (С 2-С3)алкилом, 1,2,4-оксадиазолила, замещенного этилом, пиридинила, необязательно замещенного метилом, пирролидинила, пиперидинила, морфолинила, 2-оксотетрагидрофуранилина, 1,2,5-оксадиазолинила, замещенного пропилом,
R2 означает метил,
Y означает углерод или азот, и
если R1 означает незамещенный (С1-С3)алкилкарбонил, а Y означает углерод, то
R3 означает галоид, (С1-С4)алкил, метокси, аминометил, метиламинокарбонил, диметиламино, (С3-С6)карбоцикл, выбранный из циклопропила или фенила, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее один или два кольцевых гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, выбранное из морфолинила, пиридинила, тиазолила замещенного метилом, и
R4 означает водород или метил, в противном случае
R3 и R4 означают каждый независимо водород, галоид, (С1-С4)алкил, (С3 )карбоцикл, представляющий собой циклопропил, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее два кольцевых гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода и азота, представляющее собой морфолинил или имидазолил, этиламино, необязательно замещен гидроксилом.
6. Соединение по п.4 или 5,
где R 1 означает (С1-С3)алкилкарбонил или 5- или 6-членное N-гетероциклическое кольцо, имеющее один или два кольцевых гетероатома азота, выбранное из пиразинила, пиразолила или тиадиазола, каждое необязательно замещенное (С1 -С4)алкилом или галогеном, или
R1 означает (С1-С4)алкиламинокарбонил, необязательно замещенный в алкильной группе 1-2 заместителями, выбранными из (C1-С4)алкоксикарбонила, диметиламинокарбонила или 5- или 6-членного гетероциклического кольца, имеющего один-четыре кольцевых гетероатома, выбранных их группы, состоящей из кислорода или азота, выбранного из оксазолила, замещенного этилом, пирролила, замещенного метилом, пиразолила, необязательно замещенного (С 2-С3)алкилом, тетразолила, замещенного этилом, имидазолила, замещенного (C2-С3)алкилом, 1,2,4-оксадиазолила, замещенного этилом,
пиридинила, необязательно замещенного метилом, пирролидинила, пиперидинила, морфолинила, 2-оксотетрагидрофуранилина, 1,2,5-оксадиазолинила, замещенного пропилом, R2 означает метил, Y означает углерод или азот, и
если R1 означает незамещенный (С1-С3)алкилкарбонил, а Y означает углерод, то
R3 означает галоид, (С1-С 4)алкил или 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее один или два кольцевых гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, выбранное из морфолинила, пиридинила, тиазолила замещенного метилом, или этиламино, замещенный диметиламино, и
R4 означает водород или метил, в противном случае
R3 и R4 означают каждый независимо водород, галоид, (С1-С4 )алкил,
(С3)карбоцикл, представляющий собой циклопропил, 5- или 6-членное N-гетероциклическое кольцо, имеющее два кольцевых гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода и азота, представляющее собой морфолинил или имидазолил, или этиламино, необязательно замещен гидроксилом.
7. Соединение по п.1 или 4 для применения в качестве фармацевтического средства, обладающего активностью в отношении ингибитора фосфатидилинозитол-3-киназы.
8. Фармацевтическая композиция, включающая в качестве активного ингредиента соединение по п.1 или 4 для применения в качестве фармацевтического средства, обладающего активностью в отношении ингибитора фосфатидилинозитол-3-киназы, вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.
9. Применение соединения по п.1 или 4 для приготовления фармацевтического средства для лечения заболевания, опосредованного фосфатидилинозитол-3-киназой.
10. Способ получения соединения формулы I, как определено в п.1, в свободной или солевой форме, который включает:
(i) (А) взаимодействие соединения формулы II
где R2, R3, R4 и Y имеют значения, которые определены выше, а Х означает галоид,
с соединением формулы III
где R1 имеет значение, которое определено выше; и
(ii) удаление любых защитных групп, и регенерация образованного соединения формулы I в свободной или солевой форме.
Описание изобретения к патенту
Текст описания приведен в факсимильном виде. 
Класс C07D417/04 связанные непосредственно
Класс C07D417/14 содержащие три или более гетероциклических кольца
Класс A61K31/4439 содержащие пятичленное кольцо с азотом в качетве гетероатома, например омепразол
Класс A61K31/506 не конденсированные и содержащие дополнительно гетероциклические кольца
Класс A61P1/04 для лечения язв, гастритов или рефлюкс-эзофагита, например антациды,ингибиторы кислотной секреции, средства защита слизистой оболочки
Класс A61P3/04 анорексанты; средства против ожирения
Класс A61P9/00 Лекарственные средства для лечения сердечно-сосудистой системы
Класс A61P11/00 Лекарственные средства для лечения дыхательной системы
Класс A61P29/00 Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)
Класс A61P35/00 Противоопухолевые средства
