средство для купирования абстинентного синдрома при зависимости от опиатов

Формула изобретения

Применение 5-этокси-2-[2-(морфолино)этилтио]-бензимидазола дигидрохлорида, афобазола в качестве средства, купирующего абстинентный синдром при зависимости от опиатов.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии, и касается нового применения известного вещества (5-этокси-2-[2-(морфолино)этилтио]-бензимидазола дигидрохлорида) афобазола (регистрационное удостоверение № ЛС-000861 (2005) в качестве средства, купирующего абстинентный синдром при зависимости от опиатов.

Профилактика и эффективное лечение наркотической зависимости продолжает оставаться одной из наиболее актуальных и социально значимых задач здравоохранения. Число лиц, злоупотребляющих наркотическими веществами в нашей стране, по разным оценкам, составляет от 1 до 4 миллионов (Е.А.Кошкина, В.В.Киржанова. Психиатрия и психофармакология, 2007, 9 (1): 7; Ш.И.Спектор, автореф. дисс. канд. мед. наук, Москва, 2005). Значительная часть наркозависимых использует инъекционный способ введения наркотиков, при этом велика доля отравлений средней и тяжелой степени, сопряженных с употреблением опиатов (С.И.Богданов, автореф. дисс. док. мед. наук, Москва, 2011; В.В.Киржанова, автореф. дисс. док. мед. наук, Москва, 2009). Эффективность профилактики и лечения наркотической зависимости в значительной степени определяется наличием в арсенале врача-нарколога эффективных лекарственных средств.

В настоящее время в наркологической практике для купирования или облегчения симптомов физической и психологической зависимости от опиатов с учетом конституции больного, анамнеза заболевания и сопутствующей патологии в нашей стране и за рубежом применяют лекарственные средства, относящиеся к следующим фармакологическим классам:

1) антагонисты (налоксон, налтрексон), агонисты (метадон) и смешанные агонисты-антагонисты (бупренорфин) опиатных рецепторов используют для детоксикации и относительно быстрого купирования синдрома отмены (абстинентного синдрома)

(C.P.O'Brien, in: 'The Neurobiology of addiction', 2010, (4): 273-281; P.Lobmaier, M.Gossop et al., Eur. J. Clin. Pharmacol. 2010, 66 (6): 537-45; E.Krupitsky, E.Zvartau, G.Woody, Curr. Psychiatry Rep., 2010, 12 (5): 448-53);

2) анксиолитики бензодиазепинового ряда (диазепам) назначают для устранения выраженных проявлений тревоги, страха, беспокойства в спектре синдрома отмены (Н.Ashton, Curr. Opin. Psychiatry, 2005, 18 (3): 249-55; S.Uzun, О.Kozumplik, Psychiatr. Danub., 2010, 22 (1): 90-3);

3) агонисты центральных -2-адренорецепторов (клонидин или лофексидин) применяют для элиминации признаков синдрома отмены, обусловленных активностью симпатической нервной системы (N.Latt, K.Conigrave et al., Addiction medicine, (8): 214-217, 2009);

4) агонисты периферических µ-опиоидных рецепторов, производные пиперидина лоперамид и дифеноксилат, применяют для купирования диареи; (D.E.Baker, Rev. Gastroenterol. Disord., 2007, 7, Suppl. 3: S11-8.; S.B.Hanauer, Rev. Gastroenterol. Disord., 2008, 8 (1): 15-20);

5) м-холинолитики с антимускариноподобной активностью (гиосцина бутилбромид, скополамина бутилбромид, полусинтетическое производное гиосциамина - алкалоида, содержащегося в красавке) назначают при наличии абдоминальных болей, корчей и спазмов (G.N.Tytgat, Curr, Med, Res, Opin., 2008, 24 (11): 3159-73);

6) антигистаминные препараты производные пиперазина (гидроксизин, атаракс) используют для устранения нарушений сна; они угнетают активность подкорковых структур ЦНС, блокируют центральные м-холино- и Н1-гистаминовые рецепторы (Т.С.Kupiec, P.Kemp, J.Anal. Toxicol., 2011, 35 (7): 512-5).

Указанные выше препараты способны вызывать серьезные побочные эффекты:

1) антагонисты и смешанные агонисты-антагонисты опиатных рецепторов (налоксон, налтрексон и бупренорфин) могут провоцировать, соответственно, острый синдром отмены и угнетение дыхания у зависимых от опиатов больных. Синдром отмены при использовании налтрексона характеризуется наличием рвоты, психомоторным возбуждением, спутанностью мышления, делирием и депрессией (E.Van Dorp, A.Yassen, et al., Anesthesiology, 2006, 105 (1): 51-57; N.Latt, K.Conigrave, et al., Addiction medicine, 2009, (8): 199-217). Кроме того, налтрексон, вводимый орально или имплантируемый в форме депо, не способен устранять ангедонию и депрессию у зависимых от героина больных (A.Tiurina, Е.Krupitsky, et al., Eur. Neuropsychopharmacol, 2011, 21, suppl. 2: S 166). Тем не менее он является в настоящее время единственным препаратом-антагонистом в форме депо, используемым для профилактики и лечения зависимости от опиатов в России (Е.Krupitsky, Е.Zvartau, G.Woody, Curr. Psychiatry Rep., 2010, 12 (5): 448-53);

2) бензодиазепиновые анксиолитики вызывают психологическую и физическую зависимость при курсовом применении, включая синдром отмены новорожденных, если матери принимали препараты этой группы во время беременности; характерны нарушения когнитивных функций (антероградная амнезия), а также повышенный риск падения у пожилых пациентов (С.Р.O'Brien, J.Clin. Psychiatry, 2005, 66, (suppl. 2): 28-33.; S.Uzun, О.Kozumplik, et al., Psychiatr. Danub., 2010, 22 (1): 90-3; M.Lader, A.Tylee, J.Donoghue, CNS Drugs, 2009; 23 (1): 19-34);

3) клонидин или лофексидин могут вызвать резкое падение артериального давления, возможен коллапс, нельзя применять при АД <100/60 мм рт. ст.; во всех случаях терапию следует начинать с дозы не более 50 мкг при мониторинге АД (N.Latt, K.Conigrave, et al., Addiction medicine, 2009, 8: 214-217);

4) лоперамид и дифеноксилат могут вызвать боли в брюшной полости и вздутие живота, тошноту, рвоту, констипацию. Реже возникают парез кишечника, головокружение, сыпь (D.E.Baker, Rev. Gastroenterol, Disord., 2007, 7, Suppl. 3: SI 1-8; S.B.Hanauer, Rev. Gastroenterol. Disord., 2008, 8 (1): 15-20);

5) гиосцина бутилбромид (скополамина бутилбромид) может вызвать негативные атропиноподобные эффекты: расширение зрачков, паралич аккомодации, повышение внутриглазного давления, увеличение ЧСС, спастические состояния ЖКТ, желчевыводящих путей и мочеполового тракта (G.N.Tytgat, Curr. Med. Res. Opin., 2008, 24 (11): 3159-73; H.Ikegaya, K.Saka, et al., Leg. Med., 2006, 8 (3): 194-7);

6) гидроксизин (атаракс) может вызвать сонливость, слабость, головную боль, головокружение, звон в ушах; возможны также повышенное потоотделение, тахикардия, тошнота, аллергические реакции, сухость во рту, задержка мочеиспускания, констипация, нарушение аккомодации глаз (Т.С.Kupiec, P.Kemp, et al., J.Anal. Toxicol., 2011, 35 (7): 512-5.; D.Lasic, M.Z.Cvitanovic, Psychiatr. Danub., 2011, 2: 194-7).

Таким образом, указанные выше лекарственные средства, представители разных фармакологических классов, не всегда эффективны по основному назначению и сравнительно часто демонстрируют серьезные побочные эффекты, что существенно ограничивает возможность их регулярного применения в клинике для лечения состояний зависимости (Ю.П.Сиволап, Журн. неврол. и психиат., 2004, 1: 31-36; D.Hermann, Е.Klages, et al., Addict. Biol., 2005, 10 (2): 165-169; E.L. van Dorp, A.Yassen, A.Dahan, Expert Opin Drug Saf., 2007, 6 (2): 125-32; E. van Dorp, A.Yassen, E.Sarton, Anesthesiology, 2006, 105 (1): 51-7). Вновь создаваемые лекарственные средства должны быть лишены указанных недостатков.

Афобазол, производное 2-меркаптобензимидазола, отечественный селективный анксиолитик, не относящийся к классу агонистов бензодиазепиновых рецепторов. Действие препарата характеризуется сочетанием анксиолитического (противотревожного) и легкого стимулирующего (активирующего) эффектов (G.G.Neznamov, S.A.Siuniakov et al, Eksp. Klin. Farmakol., 2001, 64 (2): 15-9).

В спектре клинических эффектов афобазола выделяют уменьшение или устранение тревоги (озабоченность, опасения, раздражительность), напряженности (чувство беспокойства, неспособность расслабиться, бессонница, страхи, фобический синдром), соматических нарушений (мышечные, сенсорные), вегетативных реакций (сердечно-сосудистые, дыхательные, желудочно-кишечные симптомы, сухость во рту, озноб, тремор, потливость, головокружение), когнитивных расстройств (снижение концентрации внимания, ослабление памяти), (G.G.Neznamov, S.A.Siuniakov, et al., Zh.Nevrol. Psikhiatr. Im. S.S.Korsakova, 2005, 105 (4): 35-40; M.A.Reutova, S.A.Siuniakov, et al., Eksp. Klin. Farmakol., 2010, 73 (9): 6-12).

Следует отметить, что значительная часть перечисленных выше нарушений характеризует синдром отмены опиатов (абстинентный синдром), наблюдаемый как в клинике (В.Stimmel, Pain, analgesia and addiction: the pharmacologic treatment of pain, 1983, (6): 97-133; N.Latt, K.Conigrave et al., Addiction medicine, 2009, 8: 199-217), так и на экспериментальных моделях зависимости (P.M. Dougherty, J. Pearl, et al., Neuropharmacology, 1987, 26 (11): 1595-600; N.Dafny, P.M.Dougherty, Brain Res. Bull., 1993, 31 (5): 491-2.; M.А.Константинопольский, С.В.Пирожков и соавт., Экспер. и клин. фармакология, 1992, 55 (1): 21-24; М.А.Константинопольский, И.В.Чернякова, Экспер. и клин. фармакология, 2011, 74 (10): 12-16).

Позитивные свойства афобазола обусловлены его нетипичным механизмом действия, опосредованным сродством к сигма ( )-рецепторам, что принципиально отличает данный препарат от бензодиазепиновых анксиолитиков (С.Б.Середенин, Т.А.Антипова и соавт. Бюл. Экспер. Биол. Мед., 2009, 148 (1): 42-44).

Известно, что сигма-1 и сигма-2 рецепторы представляют собой внутриклеточные эндоплазматические структуры полифункционального назначения, играющие важную роль в развитии различных патологических состояний, в том числе, в формировании зависимости от кокаина (Т.Maurice, R.Martin-Fardon, et al., Neurosci. Biobehav. Rev., 2002, 26 (4): 499-52), алкоголя и метамфетамина (Maurice T, M.Casalino, М.Lacroix, et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 2003, 74 (4): 869-76; R.R.Matsumoto, Expert Rev. Clin. Pharmacol. 2009, 2 (4): 351-8), в развитии депрессии и амнезии, в механизмах боли (Т.Maurice, Т.Р.Su, Pharmacol. Ther., 2009, 124 (2): 195-206), участвуют в механизмах нейропротекции (R.R.Luedtke, Е.Perez, S.H.Yang, Brain Res., 2011, 12: 31). Сигма-1 агонисты, DTG и PRE-084, модулируют реакции самовведения кокаина при их предварительном применении у крыс (J.L.Katz, Т.Р.Su, Т.Hiranita, et al., Pharmaceuticals (Basel), 2011, 4 (6): 880-914; Т.Hiranita, P.L.Soto, et al., J.Pharmacol. Exp. Ther., 2010, 332 (2): 515-24).

Афобазол активирует сигма-1 рецепторы, а также глиальные элементы (J.Cuevas, A.Rodriguez, A.Behensky et al., J.Pharmacol. Exp. Ther., 2011, 339 (1): 161-72.), уменьшает выраженность экстрапирамидных нарушений, вызванных галоперидолом (С.Б.Середенин, Т.Л.Гарибова, Экспер. и клин. фармакол., 2009, 72 (1): 15-18), а также снижает анальгетический эффект морфина у мышей (Л.Г.Колик, В.Н.Жуков, С.Б.Середенин, Экспер. и клин. фармакол. 2009, 72 (1): 22-23).

Таким образом, способность афобазола проявлять активность агониста сигма-1 рецепторов, снижать выраженность эффектов опиатов, а также отсутствие негативных побочных эффектов позволяют его использовать в качестве средства, купирующего синдром отмены морфина. В доступных литературных источниках до настоящего времени отсутствуют указания на применение афобазола с этой целью.

Настоящее исследование выполнено на 100 беспородных крысах-самцах (питомник РАМН Столбовая) со средней массой 260 г (240-280 г) в активной фазе эксперимента. Животные были разделены на опытные и контрольные группы (по 10 особей в каждой группе) и содержались в стандартных условиях вивария в течение 7 дней до начала эксперимента. В этот период, ежедневно, в течение 10-15 минут для каждой группы животных проводили «хэндлинг» для снижения уровня стресса при последующем тестировании. Потребление пищи и воды не ограничивали. Изменения массы тела крыс регистрировали в 1-й, 3-й, 5-й и 15-й дни эксперимента. У животных опытных групп вырабатывали зависимость от морфина и оценивали поведение в «открытом поле» (ОП) в соответствии со стандартной, ранее разработанной схемой (М.А.Константинопольский, С.В.Пирожков и соавт., Экспер. и клин. фармакол., 1992, 55 (1): 21-24); М.А.Константинопольский, И.В.Чернякова, Экспер. и клин. фармакол., 2011, 74 (10): 12-6). Процедура исследования состояла в следующем. Исследуемые вещества и растворитель (дистиллированная вода) вводили внутрибрюшинно. Крысам из опытных групп морфина гидрохлорид вводили в течение 5 дней в дозах 10 и 20 мг/кг, 2 раза в сутки (в 10.00 и 18.00) с интервалом 8 часов. При этом суточные дозы возрастали ступенчато: в 1-й день 20 мг/кг (10+10 мг/кг), во 2-й день 30 мг/кг (10+20 мг/кг), в 3-й день 40 мг/кг (20+20 мг/кг), в 4-й день также 40 мг/кг (20+20 мг/кг), на 5-й день морфин вводили однократно в дозе 20 мг/кг. Контрольные животные получали равный объем растворителя по той же схеме, что и опытные животные.

В 1-й серии экспериментов тестирование животных на наличие специфических признаков синдрома отмены (СО) морфина проводили на 5-й день от начала инъекций морфина, в течение 5 минут в ОП, в интервале с 17.00 до 20.00 часов, через 15 мин. после введения антагониста опиатных рецепторов налоксона ( Du Pont De Nemours Int. S.A., Swiss ) в дозе 1 мг/кг для провокации СО или растворителя, замещая последними второе введение морфина. Афобазол (водный 1% раствор, 5 мг/кг) вводили однократно на 5-й день опыта за 15 мин до налоксона (за 30 мин до тестирования) или субхронически, ежедневно, в течение 5 дней однократно за 30 мин до 1-го введения морфина.

В 1-й серии были сформированы следующие экспериментальные группы: 1 - активный контроль «морфин xp (5 дней) + налоксон», 2 - «морфин xp (5 дней) + афобазол 1-кратно+налоксон», 3 - «морфин xp (5 дней) + афобазол (5 дней) + налоксон», 4 - контроль «H₂O xp (5 дней) + афобазол (5 дней) + налоксон», 5 - контроль «H₂O xp (5 дней) + налоксон».

Во 2-й серии экспериментов животных тестировали на 6-й день, через 24 час после окончания инъекций морфина, без введения налоксона. Афобазол вводили по той же схеме, что и в 1-й серии, однократно или субхронически в течение 5 дней.

Во 2-й серии экспериментов были сформированы следующие экспериментальные группы: 1 - активный контроль «морфин xp (5 дней) + H₂O», 2 - «морфин xp (5 дней) + афобазол 1-кратно», 3 - «морфин xp (5 дней)+афобазол (5 дней)», 4 - контроль «H₂O xp (5 дней) + афобазол (5 дней)», 5 - контроль «Н₂О xp (5дней) + Н₂О xp (5 дней)».

Для всех групп регистрировали общеповеденческие реакции животных (двигательную активность (ДА), стойки, груминг, дефекации) и специфические признаки СО морфина (16 показателей - диарею, скрежет зубами, отряхивания, нарушения позы, пилоерэкцию, птоз, попытки бегства, корчи, судороги, вокализацию, встряхивания лапами, встряхивания головой, ринорею, диспноэ, носовое кровотечение, жевание). Дискретные признаки абстиненции оценивали количественно (диарею - в баллах, отряхивания и скрежет зубами - по числу актов) и альтернативно, остальные - в альтернативной форме по принципу «да»-«нет». Суммарный индекс (СИ) выраженности СО для каждого животного и средние значения для опытных и контрольных групп рассчитывали на основании альтернативных признаков при максимально возможной величине СИ, равной 16 баллам. Среднее значение выраженности СО в группах «морфин хр + налоксон» и «морфин хр + H₂O» (активный контроль) принимали за 100%. Полученные данные обрабатывали статистически (непараметрический критерий Mann-Whitney-U-test).

Изобретение иллюстрируется следующими примерами

Пример 1. Влияние афобазола на синдром отмены морфина, провоцируемый налоксоном

В ходе настоящего исследования показано, что используемая схема введения морфина позволяет получить животных с сравнительно высоким показателем суммарного индекса (СИ) синдрома отмены - 9,4 балла на фоне действия налоксона (гр.1, активный контроль, «морфин xp (5 дней) + налоксон»), что согласуется с данными литературы, показывающими возможность формирования зависимости от морфина у крыс при его введении 2-3 раза в день, в возрастающих дозах, в течение 3-20 суток (N.Dafny, М.Brown, Т.F.Burks, В.М.Rigor, Exper. Neurology, 1979, 64: 216-224).

Однократное введение животным афобазола в дозе 5 мг/кг до тестирования в ОП заметно снижает СИ СО (до уровня 4,8 балла или на 49%, Р<0,01, группа 2, фиг.1), а также существенно уменьшает выраженность отдельных наиболее важных признаков физической зависимости, таких как нарушения позы (на 70%, Р<0,01), корчи (на 67%, Р<0,05), отряхивания (на 93%, Р<0,01), диарея (на 44%, Р<0,05), птоз (на 51%, Р<0,05), вокализация (на 76%, Р<0,01). Ежедневное (субхроническое) введение афобазола в той же дозе 5 мг/кг оказывало сходное, но менее выраженное влияние на СИ СО, не вызывая дальнейшего усиления эффекта, отмеченного при его 1-кратном введении (снижении СИ СО на 33%, Р<0,01, группа 3, фиг.1). У животных из групп 4 и 5 отмечались лишь отдельные эпизодические поведенческие реакции, характерные для зависимых животных, при этом уровень СИ составил, соответственно, 15 и 18% от уровня СИ для животных группы 1.

Пример 2. Влияние афобазола на «спонтанный» синдром отмены морфина у крыс

В группе 1 - «морфин xp (5 дней) + Н₂О» (активный контроль) СО был менее выражен (6,4 балла), чем в соответствующей группе с налоксоном (9,4 балла). В группах животных 2 - «морфин xp (5 дней) + афобазол 1-кратно» и 3 - «морфин xp (5 дней) + афобазол 5 дней», в которых регистрировали «спонтанный» СО (через 24 часа после отмены морфина), афобазол, вводимый однократно или субхронически, практически в равной степени снижал выраженность суммарного индекса СО, соответственно, на 64 и 72%, Р<0,01 (фиг.2), а также заметно уменьшал выраженность отдельных признаков СО морфина, таких как корчи (на 100%, Р<0,05), птоз (на 80%, Р<0,05), нарушения позы (на 100%, 0,01), отряхивания (на 100%, Р<0,01), скрежет зубами (на 84%, Р<0,05), вокализация (на 87%, Р<0,01), попытки бегства (на 80%, Р<0,01). Результаты, полученные в этой серии экспериментов, по направленности эффектов, сопоставимы с данными для серии 1 (см. пример 1), однако влияние афобазола на отдельные показатели и суммарный индекс СО было выражено заметно сильнее (группы 2, 3, фиг.1 и 2, различия между соответствующими группами значимы при Р<0,01). В частности, отдельные проявления физической зависимости, такие как корчи, отряхивания, нарушения позы, попытки бегства, практически полностью устранялись 1-кратным или субхроническим введением афобазола.

Таким образом, афобазол существенно уменьшал величину как суммарного индекса СО, провоцируемого налоксоном, так и «спонтанного» СО морфина.

Пример 3. Влияние афобазола на динамику изменения массы тела у животных, зависимых от морфина

Относительное снижение массы тела у животных является важным показателем формирования зависимости от опиатов. (М.А.Константинопольский, С.В.Пирожков, и соавт., Экспер. и клин. фармакология, (1992), 55 (1): 21-24).

В данном эксперименте участвовали 4 группы животных. Установлено, что у животных, зависимых от морфина (группа 1 - «морфин xp (5 дней) + налоксон»), отмечается существенная потеря массы тела к 15-му дню эксперимента (на 23%, Р<0,05) в сравнении с контрольной группой 4 «Н ₂О xp (5 дней) + налоксон». В группе крыс, которым наряду с морфином ежедневно вводили афобазол (группа 3 - «морфин xp (5 дней) + афобазол (5 дней) + налоксон»), динамика изменения массы тела к концу эксперимента (15-й день) демонстрировала восстановление, при этом значения массы тела практически соответствовали контрольным значениям. В группе 2 «морфин xp (5 дней) + афобазол 1-кратно + налоксон» этот эффект отмечался в виде тенденции.

Описание чертежей

Фиг.1 Влияние афобазола на синдром отмены морфина, вызванный налоксоном

По оси абсцисс представлены группы животных: 1 - активный контроль «морфин xp (5 дней)+налоксон»; 2 - «морфин xp (5 дней) + афобазол 1-кратно + налоксон»; 3 - «морфин xp (5 дней) + афобазол (5 дней) + налоксон»; 4 - контроль «H₂O xp (5 дней) + афобазол (5 дней) + налоксон»; 5 - контроль «H₂O xp (5 дней) + налоксон».

По оси ординат - величина суммарного индекса (СИ) синдрома отмены (СО) морфина для каждой экспериментальной группы, выраженная в %; за 100% принято значение СИ для группы 1 (активный контроль). * - Р<0,05; ** - Р<0,01 при сравнении с группой 1.

Фиг.2 Влияние афобазола на синдром отмены через 24 ч после отмены морфина

По оси абсцисс представлены группы животных: 1 - активный контроль «морфин xp (5 дней) + H₂ O», 2 - «морфин xp (5 дней) + афобазол 1-кратно», 3 - «морфин xp (5 дней) + афобазол (5 дней)», 4 - контроль «H₂O xp (5 дней) + афобазол (5 дней)», 5 - контроль «H₂O xp (5 дней) + H₂O xp (5 дней)».

Ось ординат - величина суммарного индекса (СИ) синдрома отмены (СО) морфина для каждой экспериментальной группы, выраженная в %; за 100% принято значение СИ для группы 1 (активный контроль). * - Р<0,05; ** - Р<0,01 при сравнении с группой 1.

Фиг.3 Влияние афобазола на динамику массы тела крыс, зависимых от морфина

По оси абсцисс - дни эксперимента; по оси ординат - средние значения массы тела животных для каждой группы (1-4), выраженные в %. За 100% приняты значения массы тела в 1-й день эксперимента. 1 - активный контроль «морфин xp (5 дней) + налоксон»; 2 - «морфин xp (5 дней) + афобазол 1-кратно + налоксон»; 3 - «морфин xp (5 дней) + афобазол (5 дней) + налоксон»; 4 - контроль «H₂O xp (5 дней) + налоксон».

* - Р<0,05 - значимые различия при сравнении группы 1 с группами 3 и 4.