2-s-бензилзамещенные пиримидины в качестве антагонистов crth2

Формула изобретения

1. Соединение формулы I:



или его фармацевтически приемлемая соль или таутомер, где

R¹ означает -СО₂Н;

R^4a и R^4b означают водород;

W означает -C(O)NR⁷-;

R² и R ³, каждый независимо, означает F; Cl; Br; -NR¹⁰ R¹¹ или (С₁-С₆)алкокси, необязательно замещенный одним, двумя или тремя атомами галогена;

R ⁵ означает водород;

R⁶ означает (С ₁-С₆)алкил; (С₆-С₁₉)арил или (5-15)-членный гетероарил, где указанные арил и гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена; (С₁-С₆ )алкила, необязательно замещенного одним, двумя или тремя атомами галогена; и (С₁-С₆)алкокси, необязательно замещенного одним, двумя или тремя атомами галогена;

R⁷ означает водород;

R¹⁰ и R ¹¹, каждый независимо (С₁-С₆)алкил; или

R¹⁰ и R¹¹, вместе с N, с которым они связаны, образуют 3-8-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, необязательно содержащее один или более атомов О или S, или один или более дополнительных атомов N в кольце;

k равно 0; и m равно 1;

где от одного до трех атомов в кольцевой системе гетероарила являются гетероатомами азота, кислорода или серы.

2. Соединение по п.1, где R² означает F; Сl; или Вr.

3. Соединение по п.1, где

R⁶ означает (С₆-С₁₉)арил или (5-15)-членный гетероарил, где указанные арил и гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена; (С₁-С₆)алкила, необязательно замещенного одним, двумя или тремя атомами галогена; и (С ₁-С₆)алкокси, необязательно замещенного одним, двумя или тремя атомами галогена,

где от одного до трех атомов в кольцевой системе гетероарила являются гетероатомами азота, кислорода или серы.

4. Соединение по п.1 формулы III:



или его фармацевтически приемлемая соль или таутомер, где R⁹ означает водород.

5. Соединение по п.4, где

R⁶ означает (С₆-С ₁₉)арил или (5-15)-членный гетероарил, где указанные арил и гетероарил необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена; (С₁-С ₆)алкила, необязательно замещенного одним, двумя или тремя атомами галогена; и (С₁-С₆)алкокси, необязательно замещенного одним, двумя или тремя атомами галогена; где от одного до трех атомов в кольцевой системе гетероарила являются гетероатомами азота, кислорода или серы.

6. Соединение по любому из пп.1-5, где R² и R³, каждый означает -N(CH ₃)₂.

7. Соединение по п.1 формулы IV:



или его фармацевтически приемлемая соль или таутомер,

где X означает простую связь,

R ² означает F, Cl или Вr;

каждый R¹⁶ независимо означает водород; галоген; (С₁-С₆ )алкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя атомами галогена; или (С₁-С₆)алкокси, необязательно замещенный одним, двумя или тремя атомами галогена; и

q равен 0 или 1.

8. Соединение по п.7 формулы V:



или его фармацевтически приемлемая соль или таутомер.

9. Соединение по п.8, где R² означает F, Сl или Вr.

10. Соединение по п.8, где R² означает F, Cl или Вr, и R³ означает -N(СН₃ )₂.

11. Соединение по п.8, где R² и R³, каждый означает -N(СН₃)₂ .

12. Соединение по п.1 формулы:



или его фармацевтически приемлемая соль или таутомер.

13. Соединение по п.1 формулы:



или его фармацевтически приемлемая соль или таутомер.

14. Соединение по п.1 формулы:



или его фармацевтически приемлемая соль или таутомер.

15. Соединение по п.1 формулы:



или его фармацевтически приемлемая соль или таутомер.

16. Соединение по п.1 формулы:



или его фармацевтически приемлемая соль или таутомер.

17. Применение соединения по п.1 и одного или более фармацевтически приемлемых носителей или эксципиентов для изготовления лекарственного средства для лечения заболевания, опосредованного активностью CRTH2.

18. Применение соединения по п.1 для изготовления лекарственного средства для лечения аллергического заболевания или его симптома, опосредованного активностью рецептора CRTH2.

19. Применение соединения по п.1 для изготовления лекарственного средства для лечения заболевания, связанного с эозинофилами или его симптома, опосредованного активностью рецептора CRTH2.

20. Применение соединения по п.1 для изготовления лекарственного средства для лечения заболевания, связанного с базофилами или его симптома, опосредованного активностью рецептора CRTH2.

21. Применение соединения по п.1 для изготовления лекарственного средства для лечения воспалительного заболевания или его симптома, опосредованного активностью рецептора CRTH2.

22. Применение соединения по п.1 для изготовления лекарственного средства для лечения заболевания или состояния или его симптома опосредованного активностью рецептора CRTH2, где заболевание или состояние выбрано из группы, состоящей из астмы, астмы, вызванной физическими упражнениями, аллергического ринита, атопического дерматита, аллергического конъюктивита, синдрома Чарга-Стросса, синусита, базофильного лейкоза, хронической крапивницы, базофильного лейкоцитоза.

23. Способ по п.22, где заболевание или состояние выбирают из группы, состоящей из астмы, астмы, вызванной физическими упражнениями, аллергического ринита, атопического дерматита и аллергического конъюнктивита.

24. Способ по п.22, где заболевание или состояние выбирают из группы, состоящей из синдрома Чарга-Стросса и синусита.

25. Способ по п.22, где заболевание или состояние выбирают из группы, состоящей из базофильной лейкемии, хронической крапивницы и базофильного лейкоцитоза.

26. Способ по п.22, где соединение вводят перорально, парентерально или местно.

27. Соединение по п.1 формулы



или его фармацевтически приемлемая соль или таутомер.

Описание изобретения к патенту

Притязание на приоритет

По данной заявке испрашивается приоритет предварительной заявки на патент США № 60/995387, под названием «2-S-бензилзамещенные пиримидины в качестве антагонистов CRTH2», поданной 25 сентября 2007 года. Указанная заявка включена в данное описание во всей ее полноте посредством ссылки.

Область техники, к которой относится изобретение

Представленные в данном описании 2-S-бензилпиримидиновые соединения, обладающие антагонистической активностью в отношении CRTH2 (сопряженный с G-белком рецептор хемоаттрактанта, экспрессируемый в Th2-клетках), пригодны для профилактики и лечения заболеваний, связанных с активностью CRTH2, включая лечение аллергических заболеваний, связанных с эозинофилами заболеваний и связанных с базофилами заболеваний.

Предпосылки создания изобретения

CRTH2 представляет собой сопряженный с G-белком рецептор хемоаттрактанта, экспрессируемый в Th2-клетках, эозинофилах и базофилах (Nagata et. al., J. Immunol., 162: 1278-1286, 1999; Hirai et. al., J. Exp. Med., 193: 255-261, 2001).

Поляризация Th2-клеток обнаружена при аллергических заболеваниях, таких как астма, аллергический ринит, диффузный нейродерматит и аллергический конъюнктивит (Romagnani S., Immunology Today, 18: 263-266, 1997; Hammad et. al., Blood, 98: 1135-1141, 2001). Th2-Клетки регулируют аллергические заболевания путем продуцирования Th2-цитокинов, таких как IL-4, IL-5 и IL-13 (Oriss et. al., J. Immunol., 162: 1999-2007, 1999; Viola et. al., Blood, 91: 2223-2230, 1998; Webb et. al., J. Immunol., 165: 108-113, 2000; Dumont F.J., Exp. Opin. Ther. Pat., 12: 341-367, 2002). Эти Th2-цитокины, прямо или косвенно, индуцируют миграцию, активацию, примирование и пролонгированное выживание клеток-эффекторов, таких как эозинофилы и базофилы, при аллергических заболеваниях (Sanz et. al., J. Immunol., 160: 5637-5645, 1998; Pope et. al., J. Allergy Clin. Immunol., 108: 594-601, 2001; Teran L.M., Clin. Exp. Allergy, 29: 287-290, 1999).

Простагландин D₂ (PGD₂), лиганд для CRTH2, продуцируется из мастоцитов и других важных клеток-эффекторов при аллергических заболеваниях (Nagata et. al., FEBS Lett., 459: 195-199, 1999; Hirai et. al., J. Exp. Med., 193: 255-261, 2001). Активация CRTH2 с помощью PGD₂ вызывает миграцию и активацию Th2-клеток и эозинофилов, наводя на мысль, что CRTH2 может играть провоспалительную роль при аллергических заболеваниях (Hirai et. al., J. Exp. Med., 193: 255-261, 2001; Gervais et. al., J. Allergy Clin. Immunol., 108: 982-988, 2001). Следовательно, антагонисты, ингибирующие связывание CRTH2 и PGD₂, должны быть пригодны для лечения аллергических заболеваний, таких как астма, астма, вызванная физическими упражнениями, аллергический ринит, диффузный нейродерматит и аллергический конъюнктивит.

Кроме того, экспериментальные данные демонстрируют «вклад» эозинофилов в синусит (Hamilos et. al., Am. J. Respir. Cell and Mol. Biol., 15: 443-450, 1996; Fan et. al., J. Allergy Clin. Immunol., 106: 551-558, 2000) и синдром Churg-Strauss (Coffin et al., J. Allergy Clin. Immunol., 101: 116-123, 1998). В тканях таких пациентов можно наблюдать, что мастоциты солокализированы с эозинофилами (Khan et. al., J. Allergy Clin. Immunol., 106: 1096: 1101, 2000). Это дает возможность предположить, что продуцирование PGD₂ из мастоцитов индуцирует рекрутмент эозинофилов. Следовательно, антагонисты CRTH2 также пригодны для лечения других, связанных с эозинофилами, заболеваний, таких как синдром Charg-Strauss и синусит. Антагонисты CRTH2 могут быть пригодны для лечения некоторых, связанных с базофилами заболеваний, таких как базофильная лейкемия, хроническая крапивница и базофильный лейкоцитоз, вследствие высокой экспрессии CRTH2 базофилами.

Таким образом, существует необходимость в получении соединений, обладающих антагонистической активностью в отношении CRTH2, для лечения опосредованных CRTH2 нарушений или заболеваний.

Краткое изложение сущности изобретения

Настоящее изобретение относится к 2-S-бензилпиримидиновым соединениям, которые являются антагонистами CRTH2, фармацевтическим композициям, содержащим данные соединения, и способам их применения. В некоторых вариантах осуществления соединениями, используемыми в композициях и способах настоящего изобретения, являются соединения формулы:

или их фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, стереоизомер или таутомер, где переменные величины выбирают таким образом, что полученное соединение обладает активностью в качестве антагониста CRTH2.

Предлагаются фармацевтические композиции, содержащие соединение указанной выше формулы и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент. Также предложены способы лечения заболеваний или их симптомов, опосредованных CRTH2, путем введения соединений и композиций настоящего изобретения.

В некоторых вариантах осуществления предложены способы модуляции воздействия рецептора CRTH2 путем контактирования рецептора с соединением или композицией настоящего изобретения. В одном варианте осуществления предложены способы антагонизации воздействия рецептора CRTH2 путем контактирования данного рецептора с соединением или композицией настоящего изобретения. В другом варианте осуществления предложены способы лечения одного или более симптомов заболеваний или состояний, связанных с активностью рецептора CRTH2, включая, но, не ограничиваясь ими, аллергическое заболевание, заболевание, связанное с эозинофилами, заболевание, связанное с базофилами, или воспалительное заболевание. В других вариантах осуществления предложены способы лечения заболевания или состояния, или его симптома, где заболевание или состояние выбирают из группы, состоящей из астмы, астмы, вызванной физическими упражнениями, аллергического ринита, диффузного нейродерматита, аллергического конъюнктивита, синдрома Churg-Strauss, синусита, базофильной лейкемии, хронической крапивницы, базофильного лейкоцитоза, псориаза, экземы, воспаления кишечника, язвенного колита, болезни Крона, хронического обструктивного заболевания легких (COPD) и артрита.

Подробное описание изобретения

Определения

Все технические и научные термины, используемые в данном описании, имеют такие же значения, которые обычно понятны специалисту в области, к которой относится настоящее изобретение, если специально не оговорено другое значение. Все патенты, заявки, опубликованные заявки и другие публикации включены в данное описание во всей их полноте посредством ссылки. В случае, когда существует множество определений для термина, используют термин согласно данному контексту, если не указано иное.

Фармацевтически приемлемые производные соединения включают его соли, сложные эфиры, простые еноловые эфиры, сложные еноловые эфиры, ацетали, кетали, сложные ортоэфиры, полуацетали, полукетали, сольваты, гидраты или пролекарства. Такие производные могут быть без труда получены специалистом в данной области при использовании известных способов для такой дериватизации. Полученные соединения можно вводить животным или людям без значительных токсических эффектов и или в виде фармацевтически активных веществ или в виде пролекарств.

Фармацевтически приемлемые соли включают, но, не ограничиваясь ими, соли амина, такого как, но, не ограничиваясь ими, N,N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, аммиак, диэтаноламин и другие гидроксиалкиламины, этилендиамин, N-метилглюкамин, прокаин, N-бензилфенетиламин, 1-пара-хлорбензил-2-пирролидин-1'-илметилбензимидазол, диэтиламин и другие алкиламины, пиперазин и трис(гидроксиметил)аминометан; соли щелочного металла, такого как, но, не ограничиваясь ими, литий, калий и натрий; соли щелочноземельного металла, такого как, но, не ограничиваясь ими, барий, кальций и магний; соли переходного металла, такого как, но, не ограничиваясь им, цинк; и соли другого металла, такого как, но, не ограничиваясь ими, гидрофосфат натрия и динатрийфосфат; а также включая, но, не ограничиваясь ими, соли минеральных кислот, такие как, но, не ограничиваясь ими, гидрохлориды и сульфаты; и соли органических кислот, такие как, но, не ограничиваясь ими, ацетаты, лактаты, малаты, тартраты, цитраты, аскорбаты, сукцинаты, бутираты, валераты и фумараты.

Фармацевтически приемлемые соли соединений также включают их кислые и основные соли.

Пригодные кислые соли получают из кислот, которые образуют нетоксичные соли. Примеры включают, но, не ограничиваясь ими, ацетат, адипат, аспартат, бензоат, безилат, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, борат, камсилат, цитрат, цикламат, эдизилат, эзилат, формиат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, гексафторфосфат, хибензат, гидрохлорид/хлорид, гидробромид/бромид, гидройодид/йодид, изетионат, лактат, малат, малеат, малонат, мезилат, метилсульфат, нафтилат, 2-напсилат, никотинат, нитрат, оротат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, пироглютамат, сахарат, стеарат, сукцинат, таннат, тартрат, тозилат, трифторацетат и ксинофоат.

Пригодные основные соли получают из оснований, которые образуют нетоксичные соли. Примеры включают соли алюминия, аргинина, бензатина, кальция, холина, диэтиламина, диоламина, глицина, лизина, магния, меглумина, оламина, калия, натрия, трометамина и цинка.

Для обзора пригодных солей, см. «Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use», Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002).

Фармацевтически приемлемые сложные эфиры включают, но, не ограничиваясь ими, алкиловые, алкениловые, алкиниловые, ариловые, аралкиловые и циклоалкиловые сложные эфиры кислотных групп, включая, но, не ограничиваясь ими, карбоновые кислоты, фосфорные кислоты, фосфиновые кислоты, сульфоновые кислоты, сульфиновые кислоты и бороновые кислоты. Фармацевтически приемлемые простые еноловые эфиры включают, но, не ограничиваясь ими, производные формулы С=С(OR), где R означает водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, аралкил, гетероаралкил, циклоалкил или гетероциклил. Фармацевтически приемлемые сложные еноловые эфиры включают, но, не ограничиваясь ими, производные формулы С=С(ОС(О)R), где R означает водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил или циклоалкил. Фармацевтически приемлемые сольваты и гидраты представляют собой комплексы соединения с одной или более молекулами растворителя или воды, или от 1 до примерно 100, или от 1 до примерно 10, или от 1 до примерно 2, 3 или 4 молекул растворителя или воды.

Термин «сольват» описывает молекулярный комплекс, содержащий соединение настоящего изобретения и одну или более молекул фармацевтически приемлемого растворителя, например, этанола. Термин «гидрат» используют, когда указанным растворителем является вода.

Лечение означает любой способ, при котором уменьшается интенсивность или другим образом благотворно изменяется один или более из симптомов заболевания или нарушения. Лечение также включает любое фармацевтическое применение композиций настоящего изобретения, такое как применение для лечения заболевания или нарушения, опосредованного CRTH2, или заболеваний или нарушений, в которые вовлечена активность CRTH2.

IC₅₀ относится к количеству, концентрации или дозировке конкретного тестируемого соединения, которое(ая) вызывает 50%-ное ингибирование максимального ответа, как, например, модуляция активности CRTH2, в случае теста, при котором оценивают такой ответ.

Следует понимать, что соединения настоящего изобретения могут содержать хиральные центры. Такие хиральные центры могут быть или (R)-, или (S)-конфигурации, или могут быть их смесью. Таким образом, соединения настоящего изобретения могут быть энантиомерночистыми или могут быть в виде смесей стереоизомеров или диастереомеров. В случае аминокислотных остатков, такие остатки могут быть или в L-, или в D-форме. Конфигурация встречающихся в природе аминокислотных остатков обычно представляет собой L-форму. Если конкретно не определено, остаток представляет собой L-форму. Термин «аминокислота» относится к -аминокислотам, которые являются рацемическими или имеют либо D-, либо L-конфигурацию. Предшествующее аминокислоте обозначение «d» (например, dAla, dSer, dVal и т.д.) относится к D-изомеру аминокислоты. Предшествующее аминокислоте обозначение «dl» (например, dlPip) относится к смеси D- и L-изомеров аминокислоты. Следует понимать, что хиральные центры соединений настоящего изобретения могут подвергаться эпимеризации in vivo. Специалисту в данной области известно, что для соединений, которые подвергаются эпимеризации in vivo, введение соединения в его (R)-форме эквивалентно введению соединения в его (S)-форме.

Термин «по существу чистый» означает «достаточно гомогенный» в отношении оказывающихся доступными, без труда обнаруживаемых примесей, которые определяют с помощью общепринятых методов анализа, таких как тонкослойная хроматография (ТСХ), гель-электрофорез, высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ) и масс-спектрометрия (МС), используемых специалистом в данной области для оценки такой чистоты, или «достаточно чистый», такой, что дальнейшая очистка не приводит к детектируемому изменению физических и химических свойств, как, например, ферментативная и биологическая активности вещества. Способы очистки соединений, для получения по существу химически чистых соединений, известны специалисту в данной области. По существу химически чистое соединение, однако, может быть смесью стереоизомеров. В таких случаях, дальнейшая очистка может увеличивать удельную активность данного соединения.

Термин «в комбинации с» означает введение соединения настоящего изобретения с одним или более терапевтическими средствами или одновременно, совместно или последовательно, без особого ограничения по времени. В одном варианте осуществления соединение настоящего изобретения и дополнительное средство или средства находятся в клетке или в организме субъекта в одно и то же время или проявляют свое биологическое или терапевтическое действие в одно и то же время. В одном варианте осуществления соединение настоящего изобретения и дополнительное средство или средства находятся в одной и той же композиции или в виде единичной дозированной формы. В другом варианте осуществления соединение настоящего изобретения и дополнительное средство или средства находятся в отдельных композициях или в виде единичных дозированных форм. В некоторых вариантах осуществления первое соединение или средство могут быть введены до (например, на 5 мин, 15 мин, 30 мин, 45 мин, 1 час, 2 часа, 4 часа, 6 часов, 12 часов, 24 часа, 48 часов, 72 часа, 96 часов, 1 неделя, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 8 недель или 12 недель раньше), сопутствующего введения второго соединения или средства, или последовательно (например, на 5 мин, 15 мин, 30 мин, 45 мин, 1 час, 2 часа, 4 часа, 6 часов, 12 часов, 24 часа, 48 часов, 72 часа, 96 часов, 1 неделя, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 8 недель или 12 недель позже) после введения второго соединения или средства.

Термин «изотопный состав» относится к количеству каждого изотопа, имеющегося у данного атома, и термин «природный изотопный состав» относится к встречающемуся в природе изотопному составу или составам в случае данного атома. Атомы, имеющие такой природный изотопный состав, в данном контексте также можно отнести к «необогащенным» атомам. Если не указано иное, следует понимать, что атомы соединений, перечисленных в данном описании, представляют собой любой стабильный изотоп такого атома. Например, если не указано иное, когда положение конкретно определено как «Н» или «водород», то следует понимать, что водород находится в данном положении в его природном изотопном составе.

Термин «изотопно обогащенный» относится к атому, имеющему изотопный состав, другой, чем природный изотопный состав у такого атома. Термин «изотопно обогащенный» также может относиться к соединению, содержащему по меньшей мере один атом, имеющий изотопный состав, другой, чем природный изотопный состав у такого атома.

Термин «изотопное обогащение» относится к проценту включения количества конкретного изотопа данного атома в молекулу вместо природного изотопного множества таких атомов. Например, 1%-ное обогащение дейтерием в данном положении означает, что 1% молекул в данном образце содержит дейтерий в конкретном положении. Так как встречающееся в природе распределение дейтерия составляет примерно 0,0156%, обогащение дейтерием в любом положении в соединении, синтезированном с использованием необогащенных исходных веществ, составляет примерно 0,0156%. Изотопное обогащение соединений настоящего изобретения может быть определено при использовании общепринятых аналитических методов, известных специалисту в данной области, включая масс-спектрометрию и спектроскопию ядерного магнитного резонанса.

Алкильные, алкенильные и алкинильные углеродные цепи, если конкретно не указано иное, содержат 1-20 атомов углерода, или 1 или 2-16 атомов углерода, и являются линейными или разветвленными. Алкенильные углеродные цепи с 2-20 атомами углерода в некоторых вариантах осуществления содержат 1-8 двойных связей, и алкенильные углеродные цепи с 2-16 атомами углерода в некоторых вариантах осуществления содержат 1-5 двойных связей. Алкинильные углеродные цепи с 2-20 атомами углерода в некоторых вариантах осуществления содержат 1-8 тройных связей, и алкинильные углеродные цепи с 2-16 атомами углерода в некоторых вариантах осуществления содержат 1-5 тройных связей. Примеры алкильных, алкенильных и алкинильных групп настоящего изобретения включают, но, не ограничиваясь ими, метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, изопентил, неопентил, трет-пентил, изогексил, аллил (пропенил) и пропаргил (пропинил). Как используется в данном описании, низший алкил, низший алкенил и низший алкинил относятся к углеродным цепям, имеющим примерно от 1 или примерно 2 до примерно 6 атомов углерода. Как используется в данном описании, термин «алк(ен)(ин)ил» относится к алкильной группе, содержащей по меньшей мере одну двойную связь и по меньшей мере одну тройную связь.

Термин «циклоалкил» относится к насыщенной моно- или полициклической кольцевой системе, в некоторых вариантах осуществления с 3-10 атомами углерода, в других вариантах осуществления с 3-6 атомами углерода; циклоалкенил и циклоалкинил относятся к моно- или полициклической кольцевым системам, которые, соответственно, включают по меньшей мере одну двойную связь и по меньшей мере одну тройную связь.

Циклоалкенильные и циклоалкинильные группы в некоторых вариантах осуществления могут содержать 3-10 атомов углерода, в дальнейших вариантах осуществления с циклоалкенильными группами, содержащими 4-7 атомов углерода, и в дальнейших вариантах осуществления циклоалкинильными группами, содержащими 8-10 атомов углерода. Кольцевые системы циклоалкильных, циклоалкенильных и циклоалкинильных групп могут быть в виде одного кольца или двух, или более колец, которые могут быть объединены вместе в виде конденсированной, соединенной мостиковой связью или спиро-связанной формы. Термин «циклоалк(ен)(ин)ил» относится к циклоалкильной группе, содержащей по меньшей мере одну двойную связь и по меньшей мере одну тройную связь.

Термин «арил» относится к ароматическим, моноциклическим или полициклическим группам, содержащим 6-19 атомов углерода. Арильные группы включают, но, не ограничиваясь ими, группы, такие как незамещенный или замещенный флуоренил, незамещенный или замещенный фенил и незамещенный или замещенный нафтил.

Термин «гетероарил» относится к моноциклической или полициклической ароматической системе, в некоторых вариантах осуществления примерно от 5- до примерно 15-членной, где один или более, в одном варианте осуществления 1-3 атома в данной кольцевой системе являются гетероатомами, т.е. элементами, другими, чем углерод, включая, но, не ограничиваясь ими, азот, кислород или серу. Гетероарильная группа необязательно может быть конденсирована до бензольного кольца. Гетероарильные группы включают, но, не ограничиваясь ими, фурил, имидазолил, пиримидинил, тетразолил, тиенил, пиридил, пирролил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, триазолил, хинолинил и изохинолинил.

Термин «гетероциклил» относится к моноциклической или полициклической неароматической, в одном варианте осуществления 3-10-членной, в другом варианте осуществления 4-7-членной, в дальнейшем варианте осуществления 5-6-членной системе, где один или более, в некоторых вариантах осуществления 1-3 атома в кольцевой системе являются гетероатомами, т.е. элементами, другими, чем углерод, включая, но, не ограничиваясь ими, азот, кислород или серу. В вариантах осуществления, где гетероатом(ы) представляет(ют) собой атом азота, атом азота необязательно замещен с помощью алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила, аралкила, гетероаралкила, циклоалкила, гетероциклила, циклоалкилалкила, гетероциклилалкила, ацила, гуанидино, или атом азота может быть кватернизирован до формы аммониевой группы, где заместители выбирают, как указано выше.

Термин «аралкил» относится к алкильной группе, в которой один из атомов водорода алкила заменен арильной группой.

Термин «гетероаралкил» относится к алкильной группе, в которой один из атомов водорода алкила заменен гетероарильной группой.

Термины «галоген» и «галогенид» относятся к F, Cl, Br или I.

Термин «галогеналкил» относится к алкильной группе, в которой один или более атомов водорода заменены галогеном. Такие группы включают, но, не ограничиваясь ими, хлорметил, трифторметил и 1-хлор-2-фторэтил.

Термин «галогеналкокси» относится к группе RO-, в которой R представляет собой галогеналкильную группу.

Термин «сульфинил» или «тионил» относится к группе -S(O)-.

Термин «сульфонил» относится к группе -S(O)₂-.

Термин «сульфамоил» относится к группе -S(O)₂NR ₂, в которой каждый R независимо означает водород, арил или алкил, включая низший алкил.

Термин «карбокси» относится к группе -С(О)ОН.

Термин «аминокарбонил» или «карбамоил» относится к группе -С(О)NH₂ .

Термин «алкиламинокарбонил» или «алкилкарбамоил» относится к группе -С(О)NHR, в которой R означает алкил, включая низший алкил.

Термин «диалкиламинокарбонил» или «диалкилкарбамоил» относится к группе -С(О)NR'R, в которой R' и R независимо означают алкил, включая низший алкил; термин «карбоксамид» относится к группам формулы -NR'COR, в которой R' и R независимо означают алкил, включая низший алкил.

Термин «циклоалкиламинокарбонил» или «циклоалкилкарбамоил» относятся к группе -С(О)NHR, в которой R означает циклоалкил.

Термин «гетероциклиламинокарбонил» или «гетероциклилкарбамоил» относится к группе -C(O)NHR, в которой R означает гетероциклил.

Термины «алкокси» и «алкилтио» относятся к группам RO- и RS-, в которых R означает алкил, включая низший алкил.

Термины «арилокси» и «арилтио» относятся к группам RO- и RS-, в которых R означает арил, включая низший арил, такой как фенил.

Термин «алкилен» относится к линейной, разветвленной или циклической, в некоторых вариантах осуществления линейной или разветвленной, двухвалентной алифатической углеводородной группе, в одном варианте осуществления имеющей от 1 до примерно 20 атомов углерода, в другом варианте осуществления имеющей 1-12 атомов углерода. В дальнейшем варианте осуществления алкилен включает низший алкилен. В алкиленовую группу могут необязательно входить один или более атомов кислорода, серы, включая группы S(=O) и S(=O)₂, или замещенные или незамещенные атомы азота, включая группы -NR- и -N⁺RR-, где заместителем(ями) азота является(ются) алкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил или COR', где R' означает алкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, -OY или -NYY, где Y означает водород, алкил, арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклил. Алкиленовые группы включают, но, не ограничиваясь ими, метилен (-СН₂-), этилен (-СН₂СН₂-), пропилен (-(СН₂) ₃-), метилендиокси (-О-СН₂-О-) и этилендиокси (-О-(СН₂)₂-О-). Термин «низший алкилен» относится к алкиленовым группам, имеющим 1-6 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления алкиленовые группы представляют собой низший алкилен, включая алкилен с 1-3 атомами углерода.

Термин «амидо» относится к двухвалентной группе -С(О)NH-. Термин «тиоамидо» относится к двухвалентной группе -С(S)NH-. Термин «оксиамидо» относится к двухвалентной группе -ОС(О)NH-. Термин «тиаамидо» относится к двухвалентной группе -SC(О)NH-. Термин «дитиаамидо» относится к двухвалентной группе -SC(S)NH-. Термин «уреидо» относится к двухвалентной группе -HNC(О)NH-. Термин «тиоуреидо» относится к двухвалентной группе -HNC(S)NH-.

Когда число любого взятого заместителя не определено (например, галогеналкил), то может присутствовать один или более заместителей. Например, «галогеналкил» может включать один или более одинаковых или различных атомов галогена. В качестве другого примера, «С_1-3алкоксифенил» может включать один или более одинаковых или различных алкоксигрупп, содержащих один, два или три атома углерода.

Группы «алкил», «алкенил», «алкинил», «циклоалкил», «арил», «гетероарил», «гетероциклил», «аралкил», «гетероаралкил», «галогеналкил», «галогеналкокси», «карбокси», «аминокарбонил», «карбамоил», «алкиламинокарбонил», «алкилкарбамоил», «диалкиламинокарбонил», «диалкилкарбамоил», «циклоалкиламинокарбонил», «циклоалкилкарбамоил», «гетероциклиламинокарбонил», «гетероциклилкарбамоил», «алкокси», «алкилтио», «арилокси», «арилтио», «алкилен», «амидо», «тиоамидо», «оксиамидо», «тиаамидо», «дитиаамидо», «уреидо» и «тиоуреидо» необязательно включают дейтерий в одном или более положениях, где присутствуют атомы водорода, и где состав в отношении дейтерия атома или атомов является другим, чем природный изотопный состав.

Группы «алкил», «алкенил», «алкинил», «циклоалкил», «арил», «гетероарил», «гетероциклил», «аралкил», «гетероаралкил», «галогеналкил», «галогеналкокси», «карбокси», «аминокарбонил», «карбамоил», «алкиламинокарбонил», «алкилкарбамоил», «диалкиламинокарбонил», «диалкилкарбамоил», «циклоалкиламинокарбонил», «циклоалкилкарбамоил», «гетероциклиламинокарбонил», «гетероциклилкарбамоил», «алкокси», «алкилтио», «арилокси», «арилтио», «алкилен», «амидо», «тиоамидо», «оксиамидо», «тиаамидо», «дитиаамидо», «уреидо» и «тиоуреидо» необязательно включают углерод-13 в количестве, другом, чем в природном изотопном составе.

Сокращения для любых защитных групп, аминокислот и других соединений, если не указано иное, приводятся в соответствии с их общим использованием, как общепринятые аббревиатуры или как установлено Комиссией по Биохимической Номенклатуре IUPAC-IUB (см., (1972) Biochem., 11: 942-944).

Соединения

В некоторых вариантах осуществления соединения, используемые в композициях и способах настоящего изобретения, имеют формулу I:

или их фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, стереоизомер или таутомер, где

R¹ означает -CO₂R⁹, -C(O)NR ^8aR^8b, нитрил или тетразолил;

R^4a и R^4b, каждый независимо, означает водород или (С₁-С₆)алкил;

в каждом случае независимо, W, R², R³, R⁵, R^5a, R⁶, R⁷, R^8a, R^8b, R⁹, R¹⁰ , R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ , R¹⁵, m и n выбирают из (I) или (II), как следует ниже:

(I) W означает простую связь, -(СН₂ )_m-, -О-, -S(O)_n-, -NR⁷-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NR⁷-, -NR⁷C(O)NR⁷ - или -NR⁷C(O)O-;

в каждом случае независимо, R² и R³ выбирают из (i) или (ii), как следует ниже:

(i) R² и R³, каждый независимо, означает (а) водород; (b) F; (c) Br; (d) I; (e) (С ₁-С₆)алкил; (f) (С₁-С₆ )алкил, замещенный арилом, гидрокси, карбокси, алкокси, карбамоилом, (С₁-С₆)алкилкарбамоилом, ди((С₁ -С₆)алкил)карбамоилом, (С₃-С₇ )циклоалкилкарбамоилом или (С₃-С₇)гетероциклилкарбамоилом; (g) (С₁-С₆)алкил, замещенный одним, двумя или тремя атомами галогена; (h) (С₃-С₇)циклоалкил; (i) -SR⁹; (j) -NR¹⁰R¹¹ или (k) (С₁-С₆)алкокси, необязательно замещенный одним, двумя или тремя атомами галогена; или

(ii) R² и R³, каждый независимо, означает (а) водород; (b) Cl; (c) (С₁-С₆)алкил; (d) (С₁-С₆)алкил, замещенный арилом, гидрокси, карбокси, алкокси, карбамоилом, (С₁-С₆)алкилкарбамоилом, ди((С₁-С₆)алкил)карбамоилом, (С₃ -С₇)циклоалкилкарбамоилом или (С₃-С ₇)гетероциклилкарбамоилом; (е) (С₁-С₆ )алкил, замещенный одним, двумя или тремя атомами галогена; (f) (С₃-С₇)циклоалкил; (g) -SR⁹; (h) -NR¹²R¹³ или (i) (С₁-С ₆)алкокси, необязательно замещенный одним, двумя или тремя атомами галогена;

R⁵ означает (а) водород; (b) галоген; (с) циано; (d) нитро; (е) гидрокси; (f) фенил; (g) фенилокси; (h) бензил; (i) бензилокси; (j) гуанидино; (k) гетероциклил; (l) -NR¹⁴R¹⁵; (m) сульфамоил; (n) (С ₁-С₆)алкилсульфонил; (о) (С₁-С ₆)алкиламиносульфонил; (р) ди(С₁-С₆ )алкиламиносульфонил; (q) -C(O)R⁹; (r) -C(O)OR ⁹; (s) -C(O)NR^8aR^8b; (t) -NR ⁷C(O)R⁹; (u) -OC(O)NR^8aR^8b ; (v) -NR⁷C(O)OR⁹; (w) (С₂-С ₆)алкенил; (х) (С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя атомами галогена; (y) (С ₁-С₆)алкокси, необязательно замещенный одним, двумя или тремя атомами галогена; или (z) (С₁-С ₆)алкилтио, необязательно замещенный одним, двумя или тремя атомами галогена;

R⁶ означает (а) водород; (b) (С₁-С₆)алкил; (с) (С₂-С ₆)алкенил; (d) (С₂-С₆)алкинил; (е) (С₃-С₇)циклоалкил; (f) (С₁-С ₆)алкил, замещенный арилом или гетероарилом; (g) (С ₂-С₄)алкенил, замещенный арилом или гетероарилом; (h) (С₁-С₆)алкил, замещенный одним, двумя или тремя атомами галогена; (i) (С₁-С₆)алкил, замещенный -C(O)R^6a; (j) (С₁-С₆ )алкокси, замещенный одним, двумя или тремя атомами галогена; (k) (С₁-С₆)алкилтио, замещенный одним, двумя или тремя атомами галогена; (l) арил или (m) гетероарил, где указанные арил и гетероарил необязательно замещены в замещаемом положении одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из (а) галогена; (b) циано; (с) нитро; (d) гидрокси; (е) гуанидино; (f) гетероциклила; (g) фенила; (h) фенилокси; (i) бензила; (j) бензилокси; (k) -NR^8aR^8b ; (l) -C(O)R⁹; (m) -C(O)NR^8aR^8b ; (n) -OC(O)NR^8aR^8b; (o) -C(O)OR⁹ ; (p) -NR⁷C(O)OR⁹; (q) -NR⁷C(O)R ⁹; (r) сульфамоила; (s) (С₁-С₆)алкилсульфонила; (t) (С₁-С₆)алкиламиносульфонила; (u) ди(С ₁-С₆)алкиламиносульфонила; (v) (С₁ -С₆)алкила, необязательно замещенного одним, двумя или тремя атомами галогена; (w) (С₁-С₆)алкокси, необязательно замещенного одним, двумя или тремя атомами галогена; и (х) (С₁-С₆)алкилтио, необязательно замещенного одним, двумя или тремя атомами галогена;

R ^6a означает (а) водород; (b) (С₁-С₆ )алкил; (с) (С₂-С₆)алкенил; (d) (С ₂-С₆)алкинил; (е) (С₃-С₇ )циклоалкил; (f) (С₁-С₆)алкил, замещенный арилом или гетероарилом; (g) (С₂-С₄)алкенил, замещенный арилом или гетероарилом; (h) (С₁-С ₆)алкил, замещенный одним, двумя или тремя атомами галогена; (i) (С₁-С₆)алкокси, замещенный одним, двумя или тремя атомами галогена; (j) (С₁-С₆)алкилтио, замещенный одним, двумя или тремя атомами галогена; (k) арил или (l) гетероарил, где указанные арил и гетероарил необязательно замещены в замещаемом положении одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из (а) галогена; (b) циано; (с) нитро; (d) гидрокси; (е) гуанидино; (f) гетероциклила; (g) фенила; (h) фенилокси; (i) бензила; (j) бензилокси; (k) -NR^8a R^8b; (l) -C(O)R⁹; (m) -C(O)NR^8a R^8b; (n) -OC(O)NR^8aR^8b; (o) -C(O)OR⁹; (p) -NR⁷C(O)OR⁹; (q) -NR⁷C(O)R⁹; (r) сульфамоила; (s) (С ₁-С₆)алкилсульфонила; (t) (С₁-С ₆)алкиламиносульфонила; (u) ди(С₁-С₆ )алкиламиносульфонила; (v) (С₁-С₆)алкила, необязательно замещенного одним, двумя или тремя атомами галогена; (w) (С₁-С₆)алкокси, необязательно замещенного одним, двумя или тремя атомами галогена; и (х) (С₁ -С₆)алкилтио, необязательно замещенного одним, двумя или тремя атомами галогена;

R⁷ означает (а) водород; (b) (С₁-С₆)алкил; (с) фенил; (d) (С₁-С₆)алкил, замещенный арилом, гидрокси, карбокси, алкокси, карбамоилом, (С₁-С₆)алкилкарбамоилом, ди((С₁-С₆)алкил)карбамоилом, (С₃ -С₇)циклоалкилкарбамоилом или (С₃-С ₇)гетероциклилкарбамоилом; (е) (С₁-С₆ )алкил, замещенный одним, двумя или тремя атомами галогена; или (f) (С₃-С₇)циклоалкил;

в каждом случае независимо, R^8a и R^8b выбирают из (i) или (ii), как следует ниже:

(i) R^8a и R^8b, каждый независимо, выбирают из (а) водорода; (b) (С₁-С₆)алкила; (с) фенила; (d) (С ₁-С₆)алкила, замещенного арилом, гидрокси, карбокси, алкокси, карбамоилом, (С₁-С₆)алкилкарбамоилом, ди((С₁-С₆)алкил)карбамоилом, (С₃ -С₇)циклоалкилкарбамоилом или (С₃-С ₇)гетероциклилкарбамоилом; (е) (С₁-С₆ )алкила, замещенного одним, двумя или тремя атомами галогена; или (f) (С₃-С₇)циклоалкила; или

(ii) каждый R^8a и R^8b, вместе с N, с которым они связаны, независимо может образовывать 3-8-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, необязательно содержащее один или более атомов О или S, или один или более дополнительных атомов N в кольце;

каждый R⁹ независимо означает (а) водород; (b) (С₁-С₆)алкил; фенил; или (с) (С₁-С₆)алкил, замещенный арилом, алкокси или одним, двумя или тремя атомами галогена;

в каждом случае независимо, R¹⁰ и R¹¹ выбирают из (i) или (ii), как следует ниже:

(i) R¹⁰ и R¹¹, каждый независимо, выбирают из (а) водорода; (b) (С₁-С₆)алкила; (с) фенила; (d) (С ₁-С₆)алкила, замещенного арилом, гидрокси, карбокси, алкокси, карбамоилом, (С₁-С₆)алкилкарбамоилом, ди((С₁-С₆)алкил)карбамоилом, (С₃ -С₇)циклоалкилкарбамоилом или (С₃-С ₇)гетероциклилкарбамоилом; (е) (С₁-С₆ )алкила, замещенного одним, двумя или тремя атомами галогена; или (f) (С₃-С₇)циклоалкила; или

(ii) каждый R¹⁰ и R¹¹, вместе с N, с которым они связаны, независимо может образовывать 3-8-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, необязательно содержащее один или более атомов О или S, или один или более дополнительных атомов N в кольце;

в каждом случае независимо, R¹² и R¹³ выбирают из (i), (ii), (iii) или (iv), как следует ниже:

(i) R¹² и R¹³ , каждый независимо, выбирают из (а) водорода; (b) (С₁ -С₆)алкила; (с) фенила; (d) (С₁-С₆ )алкила, замещенного арилом, гидрокси, карбокси или алкокси; (е) (С₁-С₆)алкила, замещенного одним, двумя или тремя атомами галогена; или (f) (С₃-С₇ )циклоалкила;

(ii) R¹² и R¹³ , вместе с N, с которым они связаны, образуют 5-членное насыщенное кольцо, содержащее по меньшей мере один атом О или S, или по меньшей мере один дополнительный атом N в кольце;

(iii) R¹² и R¹³, вместе с N, с которым они связаны, образуют 5-членное ненасыщенное кольцо, необязательно содержащее один или более атомов О или S, или один или более дополнительных атомов N в кольце; или

(iv) R ¹² и R¹³, вместе с N, с которым они связаны, образуют 3-, 4-, 6-, 7- или 8-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, необязательно содержащее один или более атомов О или S, или один или более дополнительных атомов N в кольце;

в каждом случае независимо, R¹⁴ и R¹⁵ выбирают из (i) или (ii), как следует ниже:

(i) R¹⁴ и R¹⁵, каждый независимо, выбирают из (а) водорода; (b) (С₁-С₆)алкила; (с) фенила; (d) (С ₁-С₆)алкила, замещенного арилом, гидрокси, карбокси, алкокси, карбамоилом, (С₁-С₆)алкилкарбамоилом, ди((С₁-С₆)алкил)карбамоилом, (С₃ -С₇)циклоалкилкарбамоилом или (С₃-С ₇)гетероциклилкарбамоилом; (е) (С₁-С₆ )алкила, замещенного одним, двумя или тремя атомами галогена; или (f) (С₃-С₇)циклоалкила; или

(ii) каждый R¹⁴ и R¹⁵, вместе с N, с которым они связаны, независимо может образовывать 3-8-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, необязательно содержащее один или более атомов О или S, или один или более дополнительных атомов N в кольце;

k равно 0, 1 или 2;

m равно 1, 2, 3 или 4;

n равно 0, 1 или 2; или

(II) R⁵ и W-R⁶, вместе с атомом, к которому они присоединены, могут образовывать 4-8-членное ненасыщенное кольцо, необязательно содержащее один или более атомов N, O или S в кольце, причем данное кольцо необязательно замещено одной или более группами R^5a;

R² и R³, каждый независимо, означает (а) водород; (b) F; (c) Cl; (d) Br; (e) I; (f) (С₁-С₆)алкил; (g) (С₁-С₆)алкил, замещенный арилом, гидрокси, карбокси, алкокси, карбамоилом, (С₁-С₆)алкилкарбамоилом, ди((С₁-С₆)алкил)карбамоилом, (С₃ -С₇)циклоалкилкарбамоилом или (С₃-С ₇)гетероциклилкарбамоилом; (h) (С₁-С₆ )алкил, замещенный одним, двумя или тремя атомами галогена; (i) (С₃-С₇)циклоалкил; (j) -SR⁹; (k) -NR¹⁰R¹¹ или (l) (С₁-С ₆)алкокси, необязательно замещенный одним, двумя или тремя атомами галогена;

R⁵ и R^5a , каждый независимо, означает (а) водород; (b) галоген; (с) циано; (d) нитро; (е) гидрокси; (f) фенил; (g) фенилокси; (h) бензил; (i) бензилокси; (j) гуанидино; (k) гетероциклил; (l) -NR ¹⁴R¹⁵; (m) сульфамоил; (n) (С₁-С ₆)алкилсульфонил; (о) (С₁-С₆)алкиламиносульфонил; (р) ди(С₁-С₆)алкиламиносульфонил; (q) -C(O)R ⁹; (r) -C(O)OR⁹; (s) -C(O)NR^8aR ^8b; (t) -NR⁷C(O)R⁹; (u) -OC(O)NR ^8aR^8b; (v) -NR⁷C(O)OR⁹ ; (w) (С₂-С₆)алкенил; (х) (С₁ -С₆)алкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя атомами галогена; (y) (С₁-С₆)алкокси, необязательно замещенный одним, двумя или тремя атомами галогена; или (z) (С₁-С₆)алкилтио, необязательно замещенный одним, двумя или тремя атомами галогена;

R⁶ означает (а) водород; (b) (С₁-С ₆)алкил; (с) (С₂-С₆)алкенил; (d) (С₂-С₆)алкинил; (е) (С₃-С ₇)циклоалкил; (f) (С₁-С₆)алкил, замещенный арилом или гетероарилом; (g) (С₂-С₄)алкенил, замещенный арилом или гетероарилом; (h) (С₁-С ₆)алкил, замещенный одним, двумя или тремя атомами галогена; (i) (С₁-С₆)алкил, замещенный -C(O)R ^6a; (j) (С₁-С₆)алкокси, замещенный одним, двумя или тремя атомами галогена; (k) (С₁-С ₆)алкилтио, замещенный одним, двумя или тремя атомами галогена; (l) арил или (m) гетероарил, где указанные арил и гетероарил необязательно замещены в замещаемом положении одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из (а) галогена; (b) циано; (с) нитро; (d) гидрокси; (е) гуанидино; (f) гетероциклила; (g) фенила; (h) фенилокси; (i) бензила; (j) бензилокси; (k) -NR ^8aR^8b; (l) -C(O)R⁹; (m) -C(O)NR ^8aR^8b; (n) -OC(O)NR^8aR^8b ; (o) -C(O)OR⁹; (p) -NR⁷C(O)OR⁹ ; (q) -NR⁷C(O)R⁹; (r) сульфамоила; (s) (С₁-С₆)алкилсульфонила; (t) (С₁ -С₆)алкиламиносульфонила; (u) ди(С₁-С ₆)алкиламиносульфонила; (v) (С₁-С₆ )алкила, необязательно замещенного одним, двумя или тремя атомами галогена; (w) (С₁-С₆)алкокси, необязательно замещенного одним, двумя или тремя атомами галогена; и (х) (С ₁-С₆)алкилтио, необязательно замещенного одним, двумя или тремя атомами галогена;

R^6a означает (а) водород; (b) (С₁-С₆)алкил; (с) (С₂-С₆)алкенил; (d) (С₂-С ₆)алкинил; (е) (С₃-С₇)циклоалкил; (f) (С₁-С₆)алкил, замещенный арилом или гетероарилом; (g) (С₂-С₄)алкенил, замещенный арилом или гетероарилом; (h) (С₁-С₆)алкил, замещенный одним, двумя или тремя атомами галогена; (i) (С ₁-С₆)алкокси, замещенный одним, двумя или тремя атомами галогена; (j) (С₁-С₆)алкилтио, замещенный одним, двумя или тремя атомами галогена; (k) арил или (l) гетероарил, где указанные арил и гетероарил необязательно замещены в замещаемом положении одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из (а) галогена; (b) циано; (с) нитро; (d) гидрокси; (е) гуанидино; (f) гетероциклила; (g) фенила; (h) фенилокси; (i) бензила; (j) бензилокси; (k) -NR^8a R^8b; (l) -C(O)R⁹; (m) -C(O)NR^8a R^8b; (n) -OC(O)NR^8aR^8b; (o) -C(O)OR⁹; (p) -NR⁷C(O)OR⁹; (q) -NR⁷C(O)R⁹; (r) сульфамоила; (s) (С ₁-С₆)алкилсульфонила; (t) (С₁-С ₆)алкиламиносульфонила; (u) ди(С₁-С₆ )алкиламиносульфонила; (v) (С₁-С₆)алкила, необязательно замещенного одним, двумя или тремя атомами галогена; (w) (С₁-С₆)алкокси, необязательно замещенного одним, двумя или тремя атомами галогена; и (х) (С₁ -С₆)алкилтио, необязательно замещенного одним, двумя или тремя атомами галогена;

R⁷ означает (а) водород; (b) (С₁-С₆)алкил; (с) фенил; (d) (С₁-С₆)алкил, замещенный арилом, гидрокси, карбокси, алкокси, карбамоилом, (С₁-С₆)алкилкарбамоилом, ди((С₁-С₆)алкил)карбамоилом, (С₃ -С₇)циклоалкилкарбамоилом или (С₃-С ₇)гетероциклилкарбамоилом; (е) (С₁-С₆ )алкил, замещенный одним, двумя или тремя атомами галогена; или (f) (С₃-С₇)циклоалкил;

в каждом случае независимо, R^8a и R^8b выбирают из (i) или (ii), как следует ниже:

(i) R ^8a и R^8b, каждый независимо, выбирают из (а) водорода; (b) (С₁-С₆)алкила; (с) фенила; (d) (С₁-С₆)алкила, замещенного арилом, гидрокси, карбокси, алкокси, карбамоилом, (С₁-С ₆)алкилкарбамоилом, ди((С₁-С₆)алкил)карбамоилом, (С₃-С₇)циклоалкилкарбамоилом или (С ₃-С₇)гетероциклилкарбамоилом; (е) (С₁ -С₆)алкила, замещенного одним, двумя или тремя атомами галогена; или (f) (С₃-С₇)циклоалкила; или

(ii) каждый R^8a и R^8b, вместе с N, с которым они связаны, независимо может образовывать 3-8-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, необязательно содержащее один или более атомов О или S, или один или более дополнительных атомов N в кольце;

каждый R⁹ независимо означает (а) водород; (b) (С₁-С₆)алкил; фенил; или (с) (С₁-С₆)алкил, замещенный арилом, алкокси или одним, двумя или тремя атомами галогена;

в каждом случае независимо, R¹⁰ и R ¹¹ выбирают из (i) или (ii), как следует ниже:

(i) R¹⁰ и R¹¹, каждый независимо, выбирают из (а) водорода; (b) (С₁-С₆)алкила; (с) фенила; (d) (С₁-С₆)алкила, замещенного арилом, гидрокси, карбокси, алкокси, карбамоилом, (С₁ -С₆)алкилкарбамоилом, ди((С₁-С₆ )алкил)карбамоилом, (С₃-С₇)циклоалкилкарбамоилом или (С₃-С₇)гетероциклилкарбамоилом; (е) (С₁-С₆)алкила, замещенного одним, двумя или тремя атомами галогена; или (f) (С₃-С₇ )циклоалкила; или

(ii) каждый R¹⁰ и R¹¹, вместе с N, с которым они связаны, независимо может образовывать 3-8-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, необязательно содержащее один или более атомов О или S, или один или более дополнительных атомов N в кольце;

k равно 0, 1 или 2;

m равно 1, 2, 3 или 4; и

n равно 0, 1 или 2.

В одном варианте осуществления, в каждом случае независимо, R¹⁰ и R ¹¹ выбирают из (i) или (ii), как следует ниже:

(i) R¹⁰ и R¹¹, каждый независимо, выбирают из (а) водорода; (b) (С₁-С₆)алкила; (с) фенила; (d) (С₁-С₆)алкила, замещенного незамещенным фенилом, гидрокси, карбокси, алкокси, карбамоилом, (С₁-С₆)алкилкарбамоилом, ди((С₁ -С₆)алкил)карбамоилом, (С₃-С₇ )циклоалкилкарбамоилом или (С₃-С₇)гетероциклилкарбамоилом; (е) (С₁-С₆)алкила, замещенного одним, двумя или тремя атомами галогена; или (f) (С₃-С₇ )циклоалкила; или

(ii) каждый R¹⁰ и R¹¹, вместе с N, с которым они связаны, независимо может образовывать 3-8-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, необязательно содержащее один или более атомов О или S, или один или более дополнительных атомов N в кольце; и

в каждом случае независимо, R¹² и R¹³ выбирают из (i), (ii), (iii) или (iv), как следует ниже:

(i) R¹² и R¹³, каждый независимо, выбирают из (а) водорода; (b) (С₁-С₆)алкила; (с) фенила; (d) (С₁-С₆)алкила, замещенного незамещенным фенилом, гидрокси, карбокси или алкокси; (е) (С ₁-С₆)алкила, замещенного одним, двумя или тремя атомами галогена; или (f) (С₃-С₇)циклоалкила;

(ii) R¹² и R¹³, вместе с N, с которым они связаны, образуют 5-членное насыщенное кольцо, содержащее по меньшей мере один атом О или S, или по меньшей мере один дополнительный атом N в кольце;

(iii) R¹² и R¹³, вместе с N, с которым они связаны, образуют 5-членное ненасыщенное кольцо, необязательно содержащее один или более атомов О или S, или один или более дополнительных атомов N в кольце; или

(iv) R¹² и R¹³, вместе с N, с которым они связаны, образуют 3-, 4-, 6-, 7- или 8-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, необязательно содержащее один или более атомов О или S, или один или более дополнительных атомов N в кольце.

В другом варианте осуществления, в каждом случае независимо, R ¹⁰ и R¹¹ выбирают из (i) или (ii), как следует ниже:

(i) R¹⁰ и R¹¹, каждый независимо, выбирают из (а) водорода; (b) (С₁-С ₆)алкила; (с) фенила; (d) (С₁-С₆)алкила, замещенного гидрокси, карбокси, алкокси, карбамоилом, (С ₁-С₆)алкилкарбамоилом, ди((С₁-С ₆)алкил)карбамоилом, (С₃-С₇)циклоалкилкарбамоилом или (С₃-С₇)гетероциклилкарбамоилом; (е) (С₁-С₆)алкила, замещенного одним, двумя или тремя атомами галогена; или (f) (С₃-С₇ )циклоалкила; или

(ii) каждый R¹⁰ и R¹¹, вместе с N, с которым они связаны, независимо может образовывать 3-8-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, необязательно содержащее один или более атомов О или S, или один или более дополнительных атомов N в кольце; и

в каждом случае независимо, R¹² и R¹³ выбирают из (i), (ii), (iii) или (iv), как следует ниже:

(i) R¹² и R¹³, каждый независимо, выбирают из (а) водорода; (b) (С₁-С₆)алкила; (с) фенила; (d) (С₁-С₆)алкила, замещенного гидрокси, карбокси или алкокси; (е) (С₁-С₆ )алкила, замещенного одним, двумя или тремя атомами галогена; или (f) (С₃-С₇)циклоалкила;

(ii) R¹² и R¹³, вместе с N, с которым они связаны, образуют 5-членное насыщенное кольцо, содержащее по меньшей мере один атом О или S, или по меньшей мере один дополнительный атом N в кольце;

(iii) R¹² и R ¹³, вместе с N, с которым они связаны, образуют 5-членное ненасыщенное кольцо, необязательно содержащее один или более атомов О или S, или один или более дополнительных атомов N в кольце; или

(iv) R¹² и R¹³ , вместе с N, с которым они связаны, образуют 3-, 4-, 6-, 7- или 8-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, необязательно содержащее один или более атомов О или S, или один или более дополнительных атомов N в кольце.

В другом варианте осуществления, в каждом случае независимо, R¹⁰ и R ¹¹ выбирают из (i) или (ii), как следует ниже:

(i) R¹⁰ и R¹¹, каждый независимо, выбирают из (а) водорода; (b) (С₁-С₆)алкила; (с) фенила; (d) (С₁-С₆)алкила, замещенного одним, двумя или тремя атомами галогена; или (е) (С₃ -С₇)циклоалкила; или

(ii) каждый R ¹⁰ и R¹¹, вместе с N, с которым они связаны, независимо может образовывать 3-8-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, необязательно содержащее один или более атомов О или S, или один или более дополнительных атомов N в кольце; и

в каждом случае независимо, R¹² и R ¹³ выбирают из (i), (ii), (iii) или (iv), как следует ниже:

(i) R¹² и R¹³, каждый независимо, выбирают из (а) водорода; (b) (С₁-С₆)алкила; (с) фенила; (d) (С₁-С₆)алкила, замещенного одним, двумя или тремя атомами галогена; или (е) (С₃ -С₇)циклоалкила;

(ii) R¹² и R¹³, вместе с N, с которым они связаны, образуют 5-членное насыщенное кольцо, содержащее по меньшей мере один атом О или S, или по меньшей мере один дополнительный атом N в кольце;

(iii) R¹² и R¹³ , вместе с N, с которым они связаны, образуют 5-членное ненасыщенное кольцо, необязательно содержащее один или более атомов О или S, или один или более дополнительных атомов N в кольце; или

(iv) R¹² и R¹³, вместе с N, с которым они связаны, образуют 3-, 4-, 6-, 7- или 8-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, необязательно содержащее один или более атомов О или S, или один или более дополнительных атомов N в кольце.

В одном варианте осуществления R¹ означает -СО₂Н.

В другом варианте осуществления R^4a и R^4b, каждый независимо, означает водород.

В другом варианте осуществления соединения имеют формулу II:

или их фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, стереоизомер или таутомер, где

Х означает простую связь, -О(СН₂)_р- или -NR⁹(СН₂)_р-;

R⁹ означает водород или (С₁-С₆ )алкил; и

p равно 1, 2, 3, 4, 5 или 6.

В некоторых вариантах осуществления R² означает галоген.

В некоторых вариантах осуществления R^4a и R^4b, каждый независимо, означает водород.

В другом варианте осуществления R⁶ означает арил или гетероарил, где указанные арил и гетероарил необязательно замещены в замещаемом положении одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из (а) галогена; (b) циано; (с) нитро; (d) гидрокси; (е) -NR¹⁴R¹⁵; (f) -C(O)R ⁹; (g) -C(O)NR^8aR^8b; (h) -NR ⁷C(O)R⁹; (i) -OC(O)NR^8aR^8b ; (j) -NR⁷C(O)OR⁹; (k) -C(O)OR⁹ ; (l) гуанидино; (m) гетероциклила; (n) фенила; (о) фенилокси; (р) бензила; (q) бензилокси; (r) сульфамоила; (s) (С₁ -С₆)алкилсульфонила; (t) (С₁-С₆ )алкиламиносульфонила; (u) ди(С₁-С₆)алкиламиносульфонила; (v) (С₁-С₆)алкила, необязательно замещенного одним, двумя или тремя атомами галогена; (w) (С₁-С ₆)алкокси, необязательно замещенного одним, двумя или тремя атомами галогена; и (х) (С₁-С₆)алкилтио, необязательно замещенного одним, двумя или тремя атомами галогена;

R⁷ означает водород или (С₁ -С₆)алкил;

в каждом случае независимо, R^8a и R^8b выбирают из (i) или (ii), как следует ниже:

(i) R^8a и R^8b , каждый независимо, выбирают из водорода или (С₁-С ₆)алкила; или

(ii) каждый R^8a и R^8b, вместе с N, с которым они связаны, независимо может образовывать 3-8-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, необязательно содержащее один или более атомов О или S, или один или более дополнительных атомов N в кольце;

в каждом случае независимо, R¹⁴ и R¹⁵ выбирают из (i) или (ii), как следует ниже:

(i) R ¹⁴ и R¹⁵, каждый независимо, выбирают из (а) водорода; (b) (С₁-С₆)алкила; (с) фенила; (d) (С₁-С₆)алкила, замещенного арилом, гидрокси, карбокси или алкокси; (е) (С₁-С₆ )алкила, замещенного одним, двумя или тремя атомами галогена; или (f) (С₃-С₇)циклоалкила; или

(ii) каждый R¹⁴ и R¹⁵, вместе с N, с которым они связаны, независимо может образовывать 3-8-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, необязательно содержащее один или более атомов О или S, или один или более дополнительных атомов N в кольце.

В одном варианте осуществления соединения, используемые в композициях и способах настоящего изобретения, имеют формулу III:

или их фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, стереоизомер или таутомер, где R⁹ означает водород.

В другом варианте осуществления R⁶ означает арил или гетероарил, где указанные арил и гетероарил необязательно замещены в замещаемом положении одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из (а) галогена; (b) циано; (с) нитро; (d) гидрокси; (е) -NR¹⁴ R¹⁵; (f) -C(O)R⁹; (g) -C(O)NR^8a R^8b; (h) -NR⁷C(O)R⁹; (i) -OC(O)NR ^8aR^8b; (j) -NR⁷C(O)OR⁹ ; (k) -C(O)OR⁹; (l) гуанидино; (m) гетероциклила; (n) фенила; (о) фенилокси; (р) бензила; (q) бензилокси; (r) сульфамоила; (s) (С₁-С₆)алкилсульфонила; (t) (С ₁-С₆)алкиламиносульфонила; (u) ди(С₁ -С₆)алкиламиносульфонила; (v) (С₁-С ₆)алкила, необязательно замещенного одним, двумя или тремя атомами галогена; (w) (С₁-С₆)алкокси, необязательно замещенного одним, двумя или тремя атомами галогена; и (х) (С ₁-С₆)алкилтио, необязательно замещенного одним, двумя или тремя атомами галогена;

R⁷ означает водород или (С₁-С₆)алкил;

в каждом случае независимо, R^8a и R ^8b выбирают из (i) или (ii), как следует ниже:

(i) R^8a и R^8b, каждый независимо, выбирают из водорода или (С₁-С₆)алкила; или

(ii) каждый R^8a и R^8b, вместе с N, с которым они связаны, независимо может образовывать 3-8-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, необязательно содержащее один или более атомов О или S, или один или более дополнительных атомов N в кольце;

в каждом случае независимо, R¹⁴ и R¹⁵ выбирают из (i) или (ii), как следует ниже:

(i) R¹⁴ и R¹⁵, каждый независимо, выбирают из (а) водорода; (b) (С₁-С₆)алкила; (с) фенила; (d) (С₁-С₆)алкила, замещенного арилом, гидрокси, карбокси или алкокси; (е) (С₁-С ₆)алкила, замещенного одним, двумя или тремя атомами галогена; или (f) (С₃-С₇)циклоалкила; или

(ii) каждый R¹⁴ и R¹⁵, вместе с N, с которым они связаны, независимо может образовывать 3-8-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, необязательно содержащее один или более атомов О или S, или один или более дополнительных атомов N в кольце.

В некоторых вариантах осуществления R ² и R³, каждый означает -N(CH₃) ₂.

В одном варианте осуществления соединения, используемые в композициях и способах настоящего изобретения, имеют формулу IV:

или их фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, стереоизомер или таутомер, где

R² означает галоген;

каждый R ¹⁶ независимо означает (а) водород; (b) галоген; (с) циано; (d) нитро; (е) гидрокси; (f) -NR¹⁴R¹⁵; (g) -C(O)R⁹; (h) -C(O)NR^8aR^8b ; (i) -NR⁷C(O)R⁹; (j) -OC(O)NR^8a R^8b; (k) -NR⁷C(O)OR⁹; (l) -C(O)OR ⁹; (m) гуанидино; (n) гетероциклил; (о) фенил; (р) фенилокси; (q) бензил; (r) бензилокси; (s) сульфамоил; (t) (С₁ -С₆)алкилсульфонил; (u) (С₁-С₆ )алкиламиносульфонил; (v) ди(С₁-С₆)алкиламиносульфонил; (w) (С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя атомами галогена; (х) (С₁-С ₆)алкокси, необязательно замещенный одним, двумя или тремя атомами галогена; и (y) (С₁-С₆)алкилтио, необязательно замещенный одним, двумя или тремя атомами галогена; и

q равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5.

В некоторых вариантах осуществления каждый R¹⁶ независимо означает (а) водород; (b) галоген; (с) циано; (d) нитро; (е) гидрокси; (f) -NH₂; (g) -NH(C₁-C₆ )алкил; (h) -N((C₁-C₆)алкил)₂ ; (i) -NHC(О)(C₁-C₆)алкил; (j) -С(О)(C ₁-C₆)алкил; (k) -СО₂Н; (l) -С(О)О(C ₁-C₆)алкил; (m) фенил; (n) фенилокси; (о) бензил; (р) бензилокси; (q) сульфамоил; (r) (С₁-С₆ )алкилсульфонил; (s) (С₁-С₆)алкиламиносульфонил; (t) ди(С₁-С₆)алкиламиносульфонил; (u) (С ₁-С₆)алкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя атомами галогена; (v) (С₁-С₆ )алкокси, необязательно замещенный одним, двумя или тремя атомами галогена; или (w) (С₁-С₆)алкилтио, необязательно замещенный одним, двумя или тремя атомами галогена.

В одном варианте осуществления соединения, используемые в композициях и способах настоящего изобретения, имеют формулу V:

или их фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, стереоизомер или таутомер.

В некоторых вариантах осуществления R² означает галоген.

В некоторых вариантах осуществления R² означает галоген, а R³ означает -N(CH₃ )₂.

В другом варианте осуществления R² и R³, каждый независимо, означает -N(CH ₃)₂.

В одном варианте осуществления соединение имеет формулу:

В другом варианте осуществления соединение имеет формулу:

В другом варианте осуществления данное соединение имеет формулу:

В другом варианте осуществления соединение имеет формулу:

В другом варианте осуществления соединение имеет формулу:

В другом варианте осуществления соединение имеет формулу:

В другом варианте осуществления соединение имеет формулу:

В другом варианте осуществления соединение имеет формулу:

В другом варианте осуществления соединение имеет формулу:

В другом варианте осуществления соединение имеет формулу:

В другом варианте осуществления соединение имеет формулу:

В другом варианте осуществления соединения, используемые в композициях и способах настоящего изобретения, имеют формулу VI:

или их фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, стереоизомер или таутомер, где

Y означает NH, O или S; и

R^6a означает (а) водород; (b) (С₁-С₆)алкил; (с) (С ₂-С₆)алкенил; (d) (С₂-С₆ )алкинил; (е) (С₃-С₇)циклоалкил; (f) (С ₁-С₆)алкил, замещенный арилом или гетероарилом; (g) (С₂-С₄)алкенил, замещенный арилом или гетероарилом; (h) (С₁-С₆)алкил, замещенный одним, двумя или тремя атомами галогена; (i) (С₁-С ₆)алкокси, замещенный одним, двумя или тремя атомами галогена; (j) (С₁-С₆)алкилтио, замещенный одним, двумя или тремя атомами галогена; (k) арил или (l) гетероарил, где указанные арил и гетероарил необязательно замещены в замещаемом положении одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из (а) галогена; (b) циано; (с) нитро; (d) гидрокси; (е) гуанидино; (f) гетероциклила; (g) фенила; (h) фенилокси; (i) бензила; (j) бензилокси; (k) -NR¹⁴R¹⁵ ; (l) -C(O)R⁹; (m) -C(O)NR^8aR^8b ; (n) -OC(O)NR^8aR^8b; (o) -NR⁷ C(O)R⁹; (р) -C(O)OR⁹; (q) -NR⁷ C(O)OR⁹; (r) сульфамоила; (s) (С₁-С ₆)алкилсульфонила; (t) (С₁-С₆)алкиламиносульфонила; (u) ди(С₁-С₆)алкиламиносульфонила; (v) (С₁-С₆)алкила, необязательно замещенного одним, двумя или тремя атомами галогена; (w) (С₁-С ₆)алкокси, необязательно замещенного одним, двумя или тремя атомами галогена; и (x) (С₁-С₆)алкилтио, необязательно замещенного одним, двумя или тремя атомами галогена.

Соединения настоящего изобретения могут существовать в сплошных твердых состояниях, в диапазоне от полностью аморфного до полностью кристаллического состояния. Термин «аморфный» относится к состоянию, при котором у вещества отсутствует дальний порядок на молекулярном уровне и, в зависимости от температуры, оно может проявлять физические свойства твердого вещества или жидкости. Обычно такие вещества не имеют характерных дифрактограмм рентгеновских лучей и, в то время как они проявляют свойства твердого вещества, более формально описываются как жидкости. При нагревании происходит изменение свойств от твердого вещества к жидкости, которое характеризуется изменением состояния, обычно второго порядка («стеклование»). Термин «кристаллический» относится к твердой фазе, в случае которой вещество имеет регулярную упорядоченную внутреннюю структуру на молекулярном уровне и дает характерные дифрактограммы рентгеновских лучей с определенными пиками. Такие вещества, при достаточном нагреве, также проявляют свойства жидкости, но изменение от твердого состояния до жидкого характеризуется фазовым переходом, обычно первого порядка («точка плавления»).

Соединения настоящего изобретения также могут существовать в несольватированных и сольватированных формах. Сольватированная форма настоящего изобретения, например, включает гидраты. Общепринятая в настоящее время система классификации для органических гидратов представляет собой такую, которая определяет гидраты изолированного участка, канальные или координированные с ионом металла гидраты - см. «Polymorphism in Pharmaceutical Solids» K.R. Morris (изд. H.G. Brittain, CRC, 1999). Гидраты изолированного участка представляют собой такие, в которых молекулы воды изолированы от непосредственного контакта друг с другом за счет находящихся между ними органических молекул. В канальных гидратах молекулы воды находятся в каналах пространственной решетки, где они расположены рядом с другими молекулами воды. В гидратах, координированных с ионом металла, молекулы воды связаны с ионом металла.

Когда растворитель или вода тесно связаны, комплекс обладает хорошо определенной стехиометрией, независимой от влажности. Однако когда растворитель или вода слабо связаны, как в канальных сольватах и гигроскопических соединениях, содержимое вода/растворитель должно быть зависимым от условий влажности и сухости. В таких случаях, должна быть нормой нестехиометрия.

В объем настоящего изобретения также включены метаболиты соединений настоящего изобретения, т.е. соединения, образующиеся in vivo после введения соединения настоящего изобретения. Некоторые примеры метаболитов настоящего изобретения включают:

(i) когда соединение содержит метильную группу, его гидроксиметильное производное (-СН₃ -СН₂ОН);

(ii) когда соединение содержит алкоксигруппу, его гидроксильное производное (-OR -OH);

(iii) когда соединение содержит третичную аминогруппу, его вторичное аминопроизводное (-NR ¹R² -NHR¹ или -NHR²);

(iv) когда соединение содержит вторичную аминогруппу, его первичное аминопроизводное (-NHR¹ -NH₂);

(v) когда соединение содержит фенильный остаток, его фенольное производное (-Ph -PhOH); и

(vi) когда соединение содержит амидную группу, его карбоксильное кислоты (-CONH₂ СООН).

Соединения настоящего изобретения также могут содержать один или более асимметрических атомов углерода и могут существовать в виде двух или более стереоизомеров. Когда соединение настоящего изобретения содержит алкенильную или алкениленовую группу, возможны геометрические цис/транс- (или Z/E)-изомеры. Когда структурные изомеры взаимопревращаемы за счет низкого энергетического барьера, может встречаться таутомерная изомерия («таутомерия»). Она может принимать форму протонной таутомерии в соединениях, содержащих, например, иминогруппу, кетогруппу или оксимную группу, или так называемой валентной таутомерии в соединениях, которые содержат ароматический остаток. Отсюда следует, что отдельное соединение может проявлять более чем один тип изомерии.

В объем настоящего изобретения включены все стереоизомеры, геометрические изомеры и таутомерные формы соединений настоящего изобретения, включая соединения, проявляющие более чем один тип изомерии, и смеси одного или более из них. Также включены кислые или основные соли, где противоион является оптически активным, например, d-лактат или l-лизин, или рацемическим, например, dl-тартрат или dl-аргинин.

Цис/транс-изомеры можно разделять общепринятыми способами, хорошо известными специалисту в данной области, как, например, хроматография и фракционная кристаллизация.

Общепринятые способы получения/выделения индивидуальных энантиомеров включают хиральный синтез из пригодного оптически чистого предшественника или разделение рацемата (или рацемата соли или производного), используя, например, хиральную высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ).

Альтернативно, рацемат (или рацемический предшественник) может быть подвергнуто взаимодействию с пригодным оптически активным соединением, например, со спиртом или, в случае, когда соединение формулы I содержит кислотный или основной остаток, с основанием или кислотой, как например 1-фенилэтиламин или винная кислота. Полученная диастереомерная смесь может быть разделена хроматографией и/или фракционной кристаллизацией, и один или оба диастереомера преобразованы в соответствующий(е) чистый(е) энантиомер(ы) по хорошо известным специалисту в данной области методикам.

Хиральные соединения настоящего изобретения (и их хиральные предшественники) можно получать в энантиомерно-обогащенной форме, используя хроматографию, обычно ВЭЖХ, на асимметричной смоле при использовании подвижной фазы, состоящей из углеводорода, включающего гептан или гексан, содержащихся в количестве от 0 до 50% по объему изопропанола в одном варианте осуществления, 2-20% в другом варианте осуществления, и 0-5% по объему алкиламина, в одном варианте осуществления 0,1% диэтиламина. Концентрация элюата дает обогащенную смесь.

Когда любой рацемат кристаллизуется, то возможны кристаллы двух различных типов. Первый тип представляет собой рацемическое соединение («правильный» рацемат), указанное выше, где получают одну гомогенную форму кристалла, содержащую оба энантиомера в эквимолярных количествах. Второй тип представляет собой рацемическую смесь или конгломерат, где получают две формы кристалла в эквимолярных количествах, причем каждая содержит один энантиомер.

Хотя обе из кристаллических форм, присутствующих в рацемической смеси, имеют одинаковые физические свойства, они могут иметь различные физические свойства по сравнению с «правильным» рацематом. Рацемические смеси можно разделять общепринятыми способами, известными специалисту в данной области - см., например, «Stereochemistry of Organic Compounds» E.L. Eliel и S.H. Wilen (Wiley, 1994).

Также предлагаемыми в настоящем изобретении являются изотопно обогащенные 2-S-бензилпиримидиновые соединения.

Изотопное обогащение (например, дейтерирование) фармацевтических лекарственных средств, для улучшения фармакокинетики («РК»), фармакодинамики («PD») и профилей токсичности, было продемонстрировано ранее у некоторых классов лекарственных средств. См., например, Lijinsky et. al., Food Cosmet. Toxicol., 20: 393 (1982); Lijinsky et. al., J. Nat. Cancer Inst., 69: 1127 (1982); Mangold et. al., Mutation Res., 308: 33 (1994); Gordon et. al., Drug Metab. Dispos., 15: 589 (1987); Zello et. al., Metabolism, 43: 487 (1994); Gately et. al., J. Nucl. Med., 27: 388 (1986); Wade D., Chem. Biol. Interact., 117: 191 (1999).

Изотопное обогащение лекарственного средства можно использовать, например, для (1) уменьшения или удаления нежелательных метаболитов, (2) увеличения периода полувыведения исходного лекарственного средства, (3) уменьшения количества доз, необходимых для достижения желаемого эффекта, (4) снижения дозы, необходимой для достижения желаемого эффекта, (5) увеличения образования активных метаболитов, если какие-либо образуются, и/или (6) уменьшения продуцирования вредных метаболитов в конкретных тканях и/или создания более эффективного лекарственного средства и/или безопасного лекарственного средства для комбинированной терапии, или является ли комбинированная терапия обоснованной или нет.

Замена атома одним из его изотопов часто приводит к изменению реакционной скорости химической реакции. Это явление известно как кинетический изотопный эффект («KIE»). Например, если связь С-Н разрушается во время определяющей скорость стадии химической реакции (т.е. стадия с самой высокой энергией переходного состояния), замена дейтерием водорода может вызывать уменьшение скорости реакции и процесс замедляется. Это явление известно как дейтериевый кинетический изотопный эффект («DKIE»). (См., например, Foster et. al., Adv. Drug Res., vol 14, pp.1-36 (1985); Kushner et. al., Can. J. Physiol. Pharmacol., vol 77, pp.79-88 (1999)).

Величина DKIE может быть выражена в виде соотношения между скоростями данной реакции, при которой разрушается связь С-Н, и той же самой реакции, где дейтерий заменяет водород. Величина DKIE может находиться в диапазоне примерно от 1 (без изотопного эффекта) до очень больших чисел, таких как 50 или более, имея в виду, что реакция может протекать в 50 или более раз медленнее, когда дейтерий заменяет водород. Высокие значения DKIE могут быть обусловлены отчасти явлением, известным как «туннельный эффект», которое является следствием принципа неопределенности. «Туннельный эффект» приписывают небольшой массе атома водорода и встречается вследствие переходных состояний, вовлекающих протон, иногда может возникать в отсутствие необходимой энергии активации. Так как дейтерий имеет массу больше, чем водород, статистически он обладает очень низкой вероятностью подвергаться этому явлению.

Тритий («Т») представляет собой радиоактивный изотоп водорода, используемый в научных исследованиях, в ядерных реакторах, нейтронных генераторах и радиофармацевтике. Тритий является атомом водорода, который имеет 2 нейтрона в ядре и атомную массу 3. Он свободно встречается в окружающей среде в очень низких концентрациях, больше всего обычно в виде Т₂О. Тритий распадается медленно (период полураспада составляет 12,3 года) и излучает бета-частицу с низкой энергией, которая не может проходить сквозь наружный слой кожи человека. Внутреннее воздействие является основным риском, связанным с этим изотопом, однако, его нужно принять в больших количествах для того, чтобы он представлял собой значительную опасность в отношении здоровья. По сравнению с дейтерием, должно быть введено меньшее количество трития, прежде чем оно достигает опасного уровня. Замена тритием («Т») водорода приводит к еще более прочной связи, чем в случае дейтерия, и дает численно большее количество изотопных эффектов. Подобным образом, замена изотопами других элементов, включая, но, не ограничиваясь ими, ¹³С или ¹⁴С для углерода, ³³ S, ³⁴S или ³⁶S для серы, ¹⁵N для азота и ¹⁷О или ¹⁸О для кислорода, может приводить к подобному кинетическому изотопному эффекту.

Например, DKIE используют для уменьшения гепатотоксичности галотана, предположительно, посредством ограничения получения реакционноспособных продуктов, таких как трифторацетилхлорид. Однако такой способ нельзя применять ко всем классам лекарственных средств. Например, внедрение дейтерия может приводить к метаболическому переключению. Концепция метаболического переключения утверждает, что ксеногены, когда секвестированы ферментами фазы I, могут кратковременно связываться и повторно связываться во множество конформаций до химической реакции (например, окисление). Данная гипотеза подтверждается относительно большой величиной связывающих «карманов» во многих ферментах фазы I и смешанной природой многих метаболических реакций. Метаболическое переключение потенциально может приводить к различным пропорциям известных метаболитов, а также всецело новых метаболитов. Такой новый метаболический профиль может давать большую или меньшую токсичность.

Организм животного экспрессирует множество ферментов для удаления чужеродных веществ, таких как терапевтические средства, из своей системы кровообращения. Примеры таких ферментов включают ферменты цитохром Р450 («CYP»), эстеразы, протеазы, редуктазы, дегидрогеназы и моноаминоксидазы, для взаимодействия с чужеродными веществами и превращения чужеродных веществ в более полярные промежуточные продукты или метаболиты для почечного выведения. Некоторые из наиболее распространенных метаболических реакций фармацевтических соединений вовлечены в окисление связи углерод-водород (С-Н) до или -связи углерод-кислород (С-О) или -связи углерод-углерод (С-С). Полученные метаболиты могут быть стабильными или нестабильными в физиологических условиях и могут иметь, по существу, различные фармакокинетические, фармакодинамические профили и профили острой и длительной токсичности относительно исходных соединений. Для многих лекарственных средств такие реакции окисления протекают быстро. Такие лекарственные средства, следовательно, часто необходимо вводить во множественных или высоких суточных дозах.

Следовательно, изотопное обогащение в некоторых положениях соединения настоящего изобретения может приводить к детектируемому KIE, который может воздействовать на фармакокинетические, фармакологические и/или токсикологические профили соединения настоящего изобретения по сравнению с подобным соединением, имеющим природный изотопный состав.

Получение соединений

Соединения настоящего изобретения являются коммерчески доступными или могут быть получены путем обычных химических реакций, известных специалисту в данной области. Общие схемы получения конкретных соединений проиллюстрированы ниже.

Схема 1

Получение 4-хлор-6-амино-2-S-бензилзамещенных пиримидинов

Схема 2

Получение 4,6-бис-амино-2-S-бензилзамещенных пиримидинов

Схема 3

Получение 4-амино-2-S-бензил- и 4-амино-6-алкил-2-S-бензилпиримидинов

Схема 4

Получение 4-амино-6-хлор-2-S-бензоксазолилпиримидинов

Схема 5

Получение 4,6-бис-амино-2-S-бензоксазолилпиримидинов

Схема 6

Получение 4-амино-2-S-бензоксазолил- и 4-амино-6-алкил-2-S-бензоксазолилпиримидинов

Схема 7

Получение 4-амино-6-хлорбензимидазолил- и 4,6-бисамино-2-S-бензимидазолилпиримидинов

Схема 8

Получение 4-амино-2-S-бензимидазолил- и 4-амино-6-алкил-2-S-бензимидазолилпиримидинов

Изотопно обогащенные аналоги соединений настоящего изобретения, как правило, можно получать в соответствии с методиками, показанными выше, где один или более используемых реагентов заменен(ы) изотопно обогащенным реагентом(ми). Изотопно обогащенные реагенты являются коммерчески доступными или могут быть получены путем общепринятых химических реакций, известных специалисту в данной области. Общие схемы получения конкретных, изотопно обогащенных соединений, проиллюстрированы ниже.

Схема 9

Получение дейтерированных аналогов

Триэтил-2,2-дидейтероэтан-1,1,2-трикарбоксилат, дейтерированный реагент согласно схеме 9, приведенной выше, можно получать, например, из коммерчески доступной бромуксусной кислоты-d3, как показано ниже.

Схема 10

Дополнительное получение дейтерированных аналогов

Диметиламин-d6, дейтерированный реагент согласно схеме 10, приведенной выше, является коммерчески доступным. Другие дейтерированные амины могут быть приобретены или получены путем общепринятых химических реакций, известных специалисту в данной области.

Схема 11

Получение углерод-13 аналогов

Триэтилэтан-1,1,2-трикарбоксилат-2- ¹³С, обогащенный углеродом-13 реагент, согласно схеме 11, приведенной выше, можно получать из коммерчески доступной бромуксусной кислоты-2-¹³С, как показано ниже. Бромуксусная кислота-1- ¹³С и бромуксусная кислота-¹³С₂ также являются коммерчески доступными, из которых можно получать дополнительные углерод-13 аналоги путем общепринятых химических реакций, известных специалисту в данной области.

Фармацевтические композиции

Также предлагаемой в настоящем изобретении является фармацевтическая композиция, которая содержит соединение настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, стереоизомер или таутомер в качестве активного фармацевтического ингредиента, в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями или эксципиентами. Выбор эксципиента в большой степени зависит от факторов, таких как конкретный способ введения, воздействие эксципиента на растворимость и стабильность активного ингредиента, и тип дозированной формы.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения можно получать в единичных дозированных формах или во множественных дозированных формах. Единичные дозированные формы, как используется в данном описании, относятся к физически дискретным единицам, пригодным для введения человеку и животному и отдельно упакованным, как известно в данной области. Каждая единичная дозированная форма содержит предопределенное количество активного(ых) ингредиента(ов), достаточное для получения желаемого терапевтического эффекта, в сочетании с необходимыми фармацевтическими носителями или эксципиентами. Примеры единичных дозированных форм включают ампулы, шприцы и индивидуально упакованные таблетки и капсулы. Единичные дозированные формы можно вводить в виде разделенных или множественных доз. Множественная дозированная форма представляет собой множество идентичных единичных дозированных форм, упакованных в отдельный контейнер для введения в виде раздельных единичных дозированных форм. Примеры множественных дозированных форм включают ампулы, флаконы с таблетками или капсулами, или флаконы емкостью в размере пинты или галлона.

Соединения настоящего изобретения можно вводить отдельно или в комбинации с одним или более другими соединениями настоящего изобретения с одним или более другими активными ингредиентами. Фармацевтические композиции, которые содержат соединение настоящего изобретения, можно получать в виде различных дозированных форм для перорального, парентерального и местного введения. Фармацевтические композиции также можно получать в виде дозированной формы с модифицированным высвобождением, включая дозированные формы с замедленным, длительным, пролонгированным, непрерывным, пульсирующим, контролируемым, ускоренным и быстрым, целенаправленным, программируемым высвобождением, и удерживаемых в желудке дозированных форм. Такие дозированные формы можно получать в соответствии с общепринятыми способами и технологиями, известными специалисту в данной области (см., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra; Modified-Release Drug Deliver Technology, Rathbone et. al., Eds., Drugs and the Pharmaceutical Science, Marcel Dekker, Inc.: New York, NY, 2002; vol 126).

Фармацевтические композиции настоящего изобретения можно вводить за один раз или за множество раз, с интервалами во времени. Следует понимать, что точная дозировка и продолжительность лечения могут варьироваться в зависимости от возраста, массы тела и состояния пациента, подвергаемого лечению, и могут быть определены эмпирически, используя известные протоколы тестирования или путем экстраполяции из данных тестирования in vivo или in vitro или диагностических данных. Далее, следует понимать, что для любого конкретного индивидуума конкретные схемы приема должны быть установлены по времени, в соответствии с индивидуальной необходимостью и профессиональным мнением человека, вводящего или наблюдающего за введением готовых препаратов.

А. Пероральное введение

Фармацевтические композиции настоящего изобретения можно получать в твердых, полутвердых или жидких дозированных формах для перорального введения. Пероральное введение также включает буккальное, лингвальное и сублингвальное введение. Пригодные пероральные дозированные формы включают, но, не ограничиваясь ими, таблетки, капсулы, пилюли, пластинки, лепешки, пастилки, облатки, шарики, лекарственную жевательную резинку, гранулы, нерасфасованные порошки, шипучие или нешипучие порошки или гранулы, растворы, эмульсии, суспензии, облатки, опрыскиватели, эликсиры и сиропы. В дополнение к активному(ым) ингредиенту(ам), фармацевтические композиции могут содержать один или более фармацевтически приемлемых носителей или эксципиентов, включая, но, не ограничиваясь ими, связующие вещества, наполнители, растворители, дезинтегранты, увлажнители, лубриканты, глиданты, красители, ингибиторы миграции красителя, подсластители и ароматизаторы.

Связующие вещества или грануляторы придают таблетке когезивную способность, чтобы таблетка оставалась неповрежденной после прессования. Пригодные связующие вещества или грануляторы включают, но, не ограничиваясь ими, крахмалы, такие как кукурузный крахмал, картофельный крахмал и предварительно желатинизированный крахмал (например, STARCH 1500); желатин; сахара, такие как сахароза, глюкоза, декстроза, меласса и лактоза; природные и синтетические камеди, такие как аравийская камедь, альгиновая кислота, альгинаты, экстракт из ирландского мха, камедь Панвар, камедь гхатти, растительная слизь кожицы подорожника, карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, поливинилпирролидон (PVP), алюмосиликат магния, вигум, арабогалактан лиственницы, порошкообразный трагакант и гуаровая камедь; целлюлозы, такие как этилцеллюлоза, ацетат целлюлозы, кальцийкарбоксиметилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза (НЕС), гидроксипропилцеллюлоза (НРС), гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС); микрокристаллические целлюлозы, такие как AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (FMC Corp., Marcus Hook, PA); и их смеси. Пригодные наполнители включают, но, не ограничиваясь ими, тальк, карбонат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, порошкообразную целлюлозу, декстраты, каолин, маннит, кремниевую кислоту, сорбит, крахмал, предварительно желатинизированный крахмал и их смеси. Связующее вещество или наполнитель может составлять примерно от 50% масс. до примерно 99% масс. в фармацевтических композициях настоящего изобретения.

Пригодные разбавители включают, но, не ограничиваясь ими, дикальцийфосфат, сульфат кальция, лактозу, сорбит, сахарозу, инозит, целлюлозу, каолин, маннит, хлорид натрия, сухой крахмал и порошкообразный сахар. Некоторые разбавители, такие как маннит, лактоза, сорбит, сахароза и инозит, когда присутствуют в достаточном количестве, могут придавать свойства некоторым прессованным таблеткам, дающие возможность дезинтегрироваться во рту при жевании. Такие прессованные таблетки можно применять в качестве жевательных таблеток.

Пригодные дезинтегранты включают, но, не ограничиваясь ими, агар; бентонит; целлюлозы, такие как метилцеллюлоза и карбоксиметилцеллюлоза; получаемые из древесины продукты; натуральные губки; катионообменные смолы; альгиновую кислоту; камеди, такие как гуаровая камедь и вигум HV; мякоть цитруса; поперечно-сшитые целлюлозы, такие как кроскармеллоза; поперечно-сшитые полимеры, такие как кросповидон; поперечно-сшитые крахмалы; карбонат кальция; микрокристаллическую целлюлозу, такую как натрийкрахмалгликолят; полакрилин калия; крахмалы, такие как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, крахмал из маниоки и предварительно желатинизированный крахмал; глины; «выравниватели»; и их смеси. Количество дезинтегранта в фармацевтических композициях настоящего изобретения варьируется в зависимости от типа готового лекарственного средства и легко понятно специалисту в данной области. Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут содержать примерно от 0,5% масс. до примерно 15% масс., или примерно от 1% масс. до примерно 5% масс. дезинтегранта.

Пригодные лубриканты включают, но, не ограничиваясь ими, стеарат кальция; стеарат магния; минеральное масло; осветленное минеральное масло; глицерин, сорбит; маннит; гликоли, такие как глицерилбегенат и полиэтиленгликоль (PEG); стеариновую кислоту; лаурилсульфат натрия; тальк; гидрогенизированное растительное масло, включая арахисовое масло, хлопковое масло, подсолнечное масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; стеарат цинка; этилолеат; этиллаурат; агар; крахмал; ликоподий; кремнезем или силикагели, такие как AEROSIL ^® 200 (W.R. Grace Co., Baltimore, MD) и CAB-O-SIL ^® (Cabot Co. of Boston, MA); и их смеси. Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут содержать примерно от 0,1% масс. до примерно 5% масс. лубриканта.

Пригодные глиданты включают коллоидный диоксид кремния, CAB-O-SIL^® (Cabot Co. of Boston, MA) и свободный от асбеста тальк. Красители включают любые из общепринятых, сертифицированных, водорастворимых красителей FD&C, и нерастворимых в воде красителей FD&C, суспендированных в гидрате оксида алюминия, и красочные лаки и их смеси. Красочный лак представляет собой комбинацию, полученную путем адсорбции водорастворимого красителя в водном оксиде тяжелого металла, что приводит в результате к нерастворимой форме красителя. Ароматизаторы включают природные вкусовые ароматизирующие вещества, экстрагируемые из растений, таких как плоды, и синтетические смеси соединений, которые вызывают ощущение приятного вкуса, как например мята перечная и метилсалицилат. Подсластители включают сахарозу, лактозу, маннит, сиропы, глицерин и искусственные подсластители, такие как сахарин и аспартам. Пригодные эмульгаторы включают желатин, аравийскую камедь, трагакант, бентонит и поверхностно-активные вещества, такие как полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат (TWEEN ^® 20), полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат 80 (TWEEN ^® 80) и триэтаноламинолеат. Суспендирующие и диспергирующие агенты включают натрийкарбоксиметилцеллюлозу, пектин, трагакант, вигум, аравийскую камедь, натрийкарбометилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и поливинилпирролидон. Консерванты включают глицерин, метил- и пропилпарабен, бензойную кислоту, бензоат натрия и спирт. Увлажнители включают моностеарат пропиленгликоля, сорбитанмоноолеат, диэтиленгликольмонолаурат и полиоксиэтиленлауриловый эфир. Растворители включают глицерин, сорбит, этиловый спирт и сироп. Примеры нерастворимых в воде жидкостей, используемых в эмульсиях, включают минеральное масло и хлопковое масло. Органические кислоты включают лимонную кислоту и винную кислоту. Источники диоксида кремния включают бикарбонат натрия и карбонат натрия.

Следует понимать, что многие носители и эксципиенты могут служить некоторым назначениям, даже в пределах одной и той же готовой лекарственного препарата.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения можно получать в виде прессованных таблеток, измельченных в порошок таблеток, жевательных лепешек, быстрорастворимых таблеток, множественных прессованных таблеток или покрытых энтеросолюбильной оболочкой таблеток, таблеток с сахарным покрытием или таблеток с пленочным покрытием. Покрытые энтеросолюбильной оболочкой таблетки представляют собой прессованные таблетки, покрытые веществами, которые резистентны к воздействию желудочной кислоты, но растворяются или дезинтегрируются в кишечнике, защищая таким образом активные ингредиенты от кислотной среды желудка. Энтеросолюбильные покрытия включают, но, не ограничиваясь ими, жирные кислоты, жиры, фенилсалицилат, воски, шеллак, насыщенный аммиаком шеллак и ацетатфталаты целлюлозы. Таблетки с сахарным покрытием представляют собой прессованные таблетки, окруженные сахарным покрытием, которое может быть полезным в отношении маскировки нежелательных привкусов или запахов и в отношении защиты таблеток от окисления. Таблетки с пленочным покрытием представляют собой прессованные таблетки, которые покрыты тонким слоем или пленкой из водорастворимого материала. Пленочные покрытия включают, но, не ограничиваясь ими, гидроксиэтилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль 4000 и ацетатфталат целлюлозы. Пленочное покрытие придает такие же общие характеристики, как сахарное покрытие. Множественные прессованные таблетки представляют собой прессованные таблетки, полученные в случае более чем один цикл прессования, включая многослойные таблетки и таблетки с пресс-покрытием или таблетки с сухим покрытием.

Дозированные формы в виде таблеток можно получать из активного ингредиента в порошкообразной, кристаллической или гранулированной формах, индивидуально или в комбинации с одним или более носителями или эксципиентами, описанными в данном описании, включая связующие вещества, дезинтегранты, полимеры с контролируемым высвобождением, лубриканты, разбавители и/или красители. Ароматизаторы и подсластители особенно пригодны в случае получения жевательных таблеток и лепешек.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения можно получать в виде мягких или твердых капсул, которые можно изготавливать из желатина, метилцеллюлозы, крахмала или альгината кальция. Твердая желатиновая капсула, также известная как капсула с сухим наполнителем (DFC), состоит из двух секций, причем одна надвигается на другую, полностью огораживая, таким образом, активный ингредиент. Мягкая эластичная капсула (SEC) представляет собой мягкую сферическую оболочку, такую как желатиновая оболочка, которая пластифицирована путем добавления глицерина, сорбита или подобного полиола. Мягкие желатиновые оболочки могут содержать консервант для предотвращения роста микроорганизмов. Пригодными консервантами являются такие, как описано в данном описании, включая метил- и пропилпарабены и сорбиновую кислоту. Жидкие, полутвердые и твердые дозированные формы настоящего изобретения могут быть включены в капсулу. Пригодные жидкие и полутвердые дозированные формы включают растворы и суспензии в пропиленкарбонате, растительных маслах или триглицеридах. Капсулы, содержащие такие растворы, можно получать, как описано в патентах США 4328245, 4409239 и 4410545. На капсулы также может быть нанесено покрытие, как известно специалисту в данной области, для того, чтобы модифицировать или поддерживать растворение активного ингредиента.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения можно получать в виде жидких и полутвердых дозированных форм, включая эмульсии, растворы, суспензии, эликсиры и сиропы. Эмульсия представляет собой двухфазную систему, в которой одна жидкость полностью диспергирована в форме маленьких глобул в другой жидкости, которая может быть типа масло-в-воде или вода-в-масле. Эмульсии могут включать фармацевтически приемлемые неводные жидкости или растворитель, эмульгатор и консервант. Суспензии могут включать фармацевтически приемлемый суспендирующий агент и консервант. Водные спиртовые растворы могут включать фармацевтически приемлемый ацеталь, такой как ди(низший алкил)ацеталь низшего алкилальдегида, например, ацетальдегиддиэтилацеталь; и смешивающийся с водой растворитель, имеющий одну или более гидроксильных групп, такой как пропиленгликоль и этанол. Эликсиры представляют собой прозрачные, подслащенные и водно-спиртовые растворы. Сиропы представляют собой концентрированные водные растворы сахара, например, сахарозы, а также могут содержать консервант. В случае жидких дозированных форм, например, раствор в полиэтиленгликоле может быть разбавлен достаточным количеством фармацевтически приемлемого жидкого носителя, например, воды, измеренного подходящим образом для введения.

Другие пригодные жидкие и полутвердые дозированные формы настоящего изобретения включают, но, не ограничиваясь ими, содержащие активный(ые) ингредиент(ы) и диалкилированный моно- или полиалкиленгликоль, включая, 1,2-диметоксиметан, диглим, триглим, тетраглим, диметиловый эфир полиэтиленгликоля-350, диметиловый эфир полиэтиленгликоля-550, диметиловый эфир полиэтиленгликоля-750, где цифры 350, 550 и 750 относятся к примерной средней молекулярной массе полиэтиленгликоля. Такие готовые лекарственные средства могут дополнительно включать один или более антиоксидантов, таких как бутилированный гидрокситолуол (ВНТ), бутилированный гидроксианизол (ВНА), пропилгаллат, витамин Е, гидрохинон, гидроксикумарины, этаноламин, лецитин, цефалин, аскорбиновая кислота, яблочная кислота, сорбит, фосфорная кислота, бисульфит, метабисульфит натрия, тиодипропионовая кислота и ее эфиры, и дитиокарбаматы.

Фармацевтические композиции для перорального введения настоящего изобретения также можно получать в форме липосом, мицелл, микросфер или наносистем. Дозированные формы в виде мицелл можно получать, как описано в патенте США 6350458.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения можно получать в виде нешипучих или шипучих гранул и порошков, которые могут быть реконструированы в жидкую лекарственную форму. Фармацевтически приемлемые носители и эксципиенты, используемые в нешипучих гранулах или порошках, могут включать растворители, подсластители и увлажнители. Фармацевтически приемлемые носители и эксципиенты, используемые в шипучих гранулах или порошках, могут включать органические кислоты и источник диоксида углерода.

Красители и ароматизаторы можно использовать во всех перечисленных выше дозированных формах.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения можно получать в виде дозированных форм с немедленным или модифицированным высвобождением, включая формы с замедленным, длительным, пульсирующим, контролируемым, целенаправленным и программируемым высвобождением.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения можно сформулированы совместно с другими активными ингредиентами, которые не ухудшают желаемое терапевтическое воздействие, или с веществами, которые усиливают желаемое воздействие, такими как антациды, ингибиторы протонового насоса и антагонисты Н₂-рецептора.

В. Парентеральное введение

Фармацевтические композиции настоящего изобретения можно вводить парентерально путем инъекции, инфузии или имплантации, в случае местного или системного введения. Парентеральное введение, как используется в данном описании, включает внутривенное, внутриартериальное, внутрибрюшное, интратекальное, интравентрикулярное, интрауретальное, интрастернальное, интракраниальное, внутримышечное, интрасиновиальное и подкожное введение.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения можно получать в виде любых дозированных форм, которые пригодны для парентерального введения, включая растворы, суспензии, эмульсии, мицеллы, липосомы, микросферы, наносистемы, и в виде твердых форм, пригодных для получения растворов или суспензий в жидкости перед инъекцией. Такие дозированные формы можно получать в соответствии с общепринятыми способами, известными специалисту в области фармацевтики (см., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, выше).

Фармацевтические композиции, предназначенные для парентерального введения, могут включать один или более фармацевтически приемлемых носителей и эксципиентов, включая, но, не ограничиваясь ими, водные наполнители, смешивающиеся с водой наполнители, неводные наполнители, антимикробные агенты или консерванты против роста микроорганизмов, стабилизаторы, увеличивающие растворимость агенты, изотонические агенты, забуферивающие агенты, антиоксиданты, местные анестетики, суспендирующие и диспергирующие агенты, увлажнители или эмульгаторы, комплексообразователи, связующие агенты или хелатирующие агенты, криозащитные агенты, лиозащитные агенты, загустители, регулирующие значение рН агенты и инертные газы.

Пригодные водные наполнители включают, но, не ограничиваясь ими, воду, солевой раствор, физиологический раствор или забуференный фосфатом физиологический раствор (PBS), инъекционный раствор хлорида натрия, инъекционный раствор Рингера, инъекционный изотонической раствор декстрозы, стерильную воду для инъекции, инъекционный раствор декстрозы и лактатированного раствора Рингера. Неводные наполнители включают, но, не ограничиваясь ими, жирные масла растительного происхождения, касторовое масло, кукурузное масло, хлопковое масло, оливковое масло, арахисовое масло, масло перечной мяты, сафлоровое масло, кунжутное масло, соевое масло, гидрогенизированные растительные масла, гидрогенизированное соевое масло и триглицериды со средней цепью кокосового масла, и масло из семян пальмы. Смешивающиеся с водой наполнители включают, но, не ограничиваясь ими, этанол, 1,3-бутандиол, жидкий полиэтиленгликоль (например, полиэтиленгликоль 300 и полиэтиленгликоль 400), пропиленгликоль, глицерин, N-метил-2-пирролидон, диметилацетамид и диметилсульфоксид.

Пригодные антимикробные агенты или консерванты включают, но, не ограничиваясь ими, фенолы, крезолы, ртутные соединения, бензиловый спирт, хлорбутанол, метил- и пропил-п-гидроксибензаты, тимерозал, бензальконийхлорид, бензетонийхлорид, метил- и пропилпарабены, и сорбиновую кислоту. Пригодные изотонические агенты включают, но, не ограничиваясь ими, хлорид натрия, глицерин и декстрозу. Пригодные забуферивающие агенты включают, но, не ограничиваясь ими, фосфат и цитрат. Пригодные антиоксиданты представляют собой такие, как описано в данном описании, включая бисульфит натрия и метабисульфит натрия. Пригодные местные анестетики включают, но, не ограничиваясь им, прокаингидрохлорид. Пригодные суспендирующие и диспергирующие агенты представляют собой такие, как описано в данном описании, включая натрийкарбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и поливинилпирролидон. Пригодные эмульгаторы включают такие, как описано в данном описании, включая полиоксиэтиленсорбитанмонолаурат, полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат 80 и триэтаноламинолеат. Пригодные связующие вещества или хелатирующие агенты включают, но, не ограничиваясь им, EDTA. Пригодные регулирующие рН агенты включают, но, не ограничиваясь ими, гидроксид натрия, хлористоводородную кислоту, лимонную кислоту и молочную кислоту. Пригодные комплексообразователи включают, но, не ограничиваясь ими, циклодекстрины, включая альфа-циклодекстрин, бета-циклодекстрин, гидроксипропил-бета-циклодекстрин, простой сульфобутиловый эфир-бета-циклодекстрина и простой сульфобутиловый эфир-7-бета-циклодекстрина (CAPTISOL ^®, CyDex, Lenexa, KS).

Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть сформулированы для введения разовой или множественной дозы. Препараты разового дозирования фасуют в ампулу, пузырек или шприц. Препараты множественного дозирования для парентерального введения должны содержать антимикробный агент в бактериостатических или фунгистатических концентрациях. Все препараты для парентерального введения должны быть стерильными, как известно и практикуется в данной области.

В одном варианте осуществления фармацевтические композиции получают в виде готовых к употреблению стерильных растворов. В другом варианте осуществления фармацевтические композиции получают в виде стерильных сухих растворимых продуктов, включая лиофилизированные порошки и таблетки для подкожных инъекций, реконструируемые с помощью наполнителя перед применением. Еще в другом варианте осуществления фармацевтические композиции получают в виде готовых к употреблению стерильных суспензий. Еще в другом варианте осуществления фармацевтические композиции получают в виде стерильных сухих нерастворимых продуктов, реконструируемых с помощью наполнителя перед применением. Еще в другом варианте осуществления фармацевтические композиции получают в виде готовых к употреблению стерильных эмульсий.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения можно получать в виде дозированных форм с немедленным или модифицированным высвобождением, включая формы с замедленным, длительным, пульсирующим, контролируемым, целенаправленным и программируемым высвобождением.

Фармацевтические композиции можно получать в виде суспензии, твердой, полутвердой или тиксотропной жидкости, для введения в качестве имплантируемого депо. В одном варианте осуществления фармацевтические композиции настоящего изобретения диспергированы в твердой внутренней матрице, окруженной наружной полимерной мембраной, которая нерастворима в жидкостях организма, но дает возможность активному ингредиенту в фармацевтических композициях диффундировать сквозь нее.

Пригодные внутренние матрицы включают полиметилметакрилат, полибутилметакрилат, пластифицированный или непластифицированный поливинилхлорид, пластифицированный нейлон, пластифицированный полиэтилентерефталат, натуральный каучук, полиизопрен, полиизобутилен, полибутадиен, полиэтилен, сополимеры этилена и винилацетата, силиконовые каучуки, полидиметилсилоксаны, сополимеры силикона и карбоната, гидрофильные полимеры, такие как гидрогели эфиров акриловой кислоты и метакриловой кислоты, коллаген, поперечно-сшитый поливиниловый спирт и поперечно-сшитый, частично гидролизованный поливинилацетат.

Пригодные наружные полимерные мембраны включают полиэтилен, полипропилен, сополимеры этилена и пропилена, сополимеры этилена и этилакрилата, сополимеры этилена и винилацетата, силиконовые каучуки, полидиметилсилоксаны, неопреновый каучук, хлорированный полиэтилен, поливинилхлорид; сополимеры винилхлорида с винилацетатом, винилиденхлоридом, этиленом и пропиленом; иономерный полиэтилентерефталат, бутилкаучук, эпихлоргидриновые каучуки, сополимер этилена и винилового спирта, терполимер этилена, винилацетата и винилового спирта, и сополимер этилена и винилоксиэтанола.

С. Местное введение

Фармацевтические композиции настоящего изобретения можно вводить местно через кожу, отверстия или слизистую оболочку. Местное введение, как используется в данном описании, включает (внутри)кожное, конъюнктивное, внутрироговичное, внутриглазное, офтальмологическое, аурикулярное, чрескожное, назальное, вагинальное, уретральное введение, введение в дыхательные пути и ректальное введение.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения можно получать в виде любых дозированных форм, которые пригодны для местного введения, для достижения местного или системного эффекта, включая эмульсии, растворы, суспензии, крема, гели, гидрогели, мази, присыпки, повязки, эликсиры, лосьоны, суспензии, настойки, пасты, пены, пленки, аэрозоли, ирригации, спреи, суппозитории, бандажи, кожные пластыри. Препараты для местного введения фармацевтических композиций настоящего изобретения также может включать липосомы, мицеллы, микросферы, наносистемы и их смеси.

Фармацевтически приемлемые носители и эксципиенты, пригодные для применения в препаратах для местного введения настоящего изобретения включают, но, не ограничиваясь ими, водные наполнители, смешивающиеся с водой наполнители, неводные наполнители, антимикробные агенты или консерванты против роста микроорганизмов, стабилизаторы, увеличивающие растворимость агенты, изотонические агенты, забуферивающие агенты, антиоксиданты, местные анестетики, суспендирующие и диспергирующие агенты, увлажнители или эмульгаторы, комплексообразователи, секвестрирующие или хелатирующие агенты, усилители пенетрации, криозащитные агенты, лиозащитные агенты, загустители и инертные газы.

Фармацевтические композиции также можно вводить местно путем электропорации, ионофореза, фонофореза, сонофореза и инъекций с помощью микроигл или без игл, как например POWDERJECT (Chiron Corp., Emeryville, CA) и BIOJECT (Bioject Medical Technologies Inc., Tualatin, OR).

Фармацевтические композиции настоящего изобретения можно получать в виде мазей, кремов и гелей. Пригодные наполнители для мази включают маслянистые или углеводородные основы, включая жир, бензоинилированный жир, оливковое масло, хлопковое масло, белый вазелин и основу пластмассы; эмульгируемые или абсорбируемые основы, такие как гидрофильный вазелин, гидроксистеаринсульфат и безводный ланолин; удаляемые с помощью воды основы, такие как гидрофильная мазь; растворимые в воде мазевые основы, включая полиэтиленгликоли с различной молекулярной массой; основы эмульсий, или эмульсии типа вода-в-масле (W/O) или эмульсии типа масло-в-воде (O/W), включающие цетиловый спирт, глицерилмоностеарат, ланолин и стеариновую кислоту (см., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, выше). Такие наполнители представляют собой смягчители, но обычно требуют добавления антиоксидантов и консервантов.

Пригодная основа крема может представлять собой тип масло-в-воде или вода-в-масле. Наполнители для крема могут быть водорастворимыми и содержат масляную фазу, эмульгатор и водную фазу. Масляную фазу также называют «внутренней» фазой, которая обычно состоит из вазелина и жирного спирта, как например цетиловый спирт или стеариловый спирт. Водная фаза обычно, хотя необязательно, превышает масляную фазу по объему и обычно содержит смачивающее средство. Эмульгатор в композиции в виде крема может быть неионогенным, анионогенным, катионогенным или амфотерным поверхностно-активным веществом.

Гели представляют собой полутвердые системы типа суспензии. Однофазные гели содержат органические макромолекулы, распределенные по существу совершенно однородно в жидком носителе. Пригодные желирующие агенты включают поперечно-сшитые полимеры акриловой кислоты, такие как карбомеры, карбоксиполиалкилены, Carbopol^® ; гидрофильные полимеры, такие как полиэтиленоксиды, сополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена и поливиниловый спирт; полимеры целлюлозы, такие как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллозофталат и метилцеллюлоза; камеди, такие как трагакант и ксантановая камедь; альгинат натрия; и желатин. Для того чтобы получить однородный гель, могут быть добавлены диспергирующие агенты, такие как спирт или глицерин, или желирующий агент может быть диспергирован путем растирания, механического смешивания и/или перемешивания.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения можно вводить ректально, уретрально, вагинально или перивагинально, в форме суппозиториев, пессариев, зондов, припарок или катаплазмы, паст, порошков, повязок, кремов, пластырей, контрацептивов, мазей, растворов, эмульсий, суспензий, тампонов, гелей, пен, спреев или клизм. Такие дозированные формы можно получать, используя стандартные способы, как описано в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, выше.

Ректальные, уретральные и вагинальные суппозитории представляют собой твердые формы для введения в отверстия организма, которые являются твердыми при обычных температурах, но расплавляются или размягчаются при температуре тела, высвобождая активный(ые) ингредиент(ы) внутрь отверстий. Фармацевтически приемлемые носители, используемые в ректальных и вагинальных суппозиториях, включают наполнители, такие как тугоподвижные агенты, которые имеют точку плавления вблизи температуры тела, когда их используют при получении фармацевтических композиций настоящего изобретения; и антиоксиданты, как описано в данном описании, включая бисульфит натрия и метабисульфит натрия. Пригодные наполнители включают, но, не ограничиваясь ими, масло какао (диметилксантиновое масло), глицерин-желатин, карбовакс (полиоксиэтиленгликоль), спермацет, парафин, белый и желтый воск, и подходящие смеси моно-, ди- и триглицеридов жирных кислот, гидрогели, такие как поливиниловый спирт, гидроксиэтилметакрилат, полиакриловая кислота; глицеринизированный желатин. Можно использовать комбинации различных наполнителей. Ректальные и вагинальные суппозитории можно получать способом прессования или литья под давлением. Обычная масса ректального и вагинального суппозитория составляет 2-3 г.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения можно вводить офтальмологически, в формах раствора, суспензии, мази, эмульсии, образующего гель раствора, порошка для растворов, геля, глазного вкладыша и имплантата.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения можно вводить интраназально или путем ингаляции в дыхательные пути. Фармацевтические композиции можно получать в виде аэрозоля или раствора для доставки, используя герметичный контейнер, насос, спрей, пульверизатор, такой как пульверизатор с использованием электрогидродинамики для получения легкого тумана, или распылитель, как таковой или в комбинации с пригодным пропеллентом, таким как 1,1,1,2-тетрафторэтан или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан. Фармацевтические композиции также можно получать в виде сухого порошка для инсуффляции, как таковой или в комбинации с инертным носителем, таким как лактоза или фосфолипиды; и в виде назальных капель. Для интраназального применения, порошок может содержать биоадгезивный агент, включающий хитозан или циклодекстрин.

Растворы или суспензии для использования в герметичном контейнере, насосе, спрее, пульверизаторе или распылителе можно получать с содержанием этанола, водного этанола или пригодного альтернативного агента для дисперсионного, солюбилизирующего или пролонгированного высвобождения активного ингредиента настоящего изобретения; пропеллента в качестве растворителя; и/или поверхностно-активного вещества, такого как сорбиттриолеат, олеиновая кислота или олигомолочная кислота.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть микронизированы до размера, пригодного для доставки путем ингаляции, такого как 50 мкм или меньше, или 10 мкм или меньше. Частицы таких размеров можно получать с использованием способа измельчения, известного специалисту в данной области, как например с помощью спиральной струйной мельницы, струйной мельницы с псевдоожиженным слоем, сверхкритического флюидного технологического процесса с образованием наночастиц, гомогенизации при высоком давлении или сушки распылением.

Капсулы, блистеры и картриджи для использования в ингаляторе или инсуффляторе можно получать с содержанием порошкообразной смеси фармацевтических композиций настоящего изобретения; пригодной основы для порошка, такой как лактоза или крахмал; и модификатора свойств, такого как l-лейцин, маннит или стеарат магния. Лактоза может быть безводной или в виде моногидрата. Другие пригодные эксципиенты включают декстран, глюкозу, мальтозу, сорбит, ксилит, фруктозу, сахарозу и трегалозу. Фармацевтические композиции настоящего изобретения для введения путем ингаляции или интраназального введения могут дополнительно содержать пригодный ароматизатор, такой как ментол и левоментол, или подсластители, такие как сахарин или натриевая соль сахарина.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения для местного введения можно получать с немедленным или модифицированным высвобождением, включая замедленное, длительное, пульсирующее, контролируемое, целенаправленное и программируемое высвобождение.

D. Модифицированное высвобождение

Фармацевтические композиции настоящего изобретения можно получать в виде дозированной формы с модифицированным высвобождением. Термин «модифицированное высвобождение» относится к дозированной форме, где скорость или место высвобождения активного(ых) ингредиента(ов) отличается от таковых дозированной формы с непосредственным высвобождением, при введении одним и тем же путем. Дозированные формы с модифицированным высвобождением включают дозированные формы с замедленным, длительным, пролонгированным, непрерывным, пульсирующим или импульсным, контролируемым, ускоренным и быстрым, целенаправленным, программируемым высвобождением, и сохраняющиеся в желудке дозированные формы. Фармацевтические композиции в виде дозированных форм с модифицированным высвобождением можно получать, используя различные устройства (системы) для модифицированного высвобождения и способы, известные специалисту в данной области, включая, но, не ограничиваясь ими, матричные устройства для контролируемого высвобождения, осмотические устройства для контролируемого высвобождения, устройства на основе множества частиц для контролируемого высвобождения, ионообменные смолы, энтеросолюбильные покрытия, многослойные покрытия, микросферы, липосомы и их комбинации. Скорость высвобождения активного(ых) ингредиента(ов) также можно модифицировать путем изменения размеров частиц и полиморфизма активного(ых) ингредиента(ов).

Примеры модифицированного высвобождения включают, но, не ограничиваясь ими, примеры, описанные в патентах США 3845770; 3916899; 3536809; 3598123; 4008719; 5674533; 5059595; 5591767; 5120548; 5073543; 5639476; 5354556; 5639480; 5733566; 5739108; 5891474; 5922356; 5972891; 5980945; 5993855; 6045830; 6087324; 6113943; 6197350; 6248363; 6264970; 6267981; 6376461; 6419961; 6589548; 6613358 и 6699500.

1. Матричные устройства для контролируемого высвобождения

Фармацевтические композиции настоящего изобретения в виде дозированной формы с модифицированным высвобождением, можно получать, используя матричное устройство для контролируемого высвобождения, известное специалисту в данной области (см., Takada et. al., in Encyclopedia of Controlled Drug Delivery , vol 2, Mathiowitz ed., Wiley, 1999).

В одном варианте осуществления фармацевтические композиции настоящего изобретения в виде дозированной формы с модифицированным высвобождением, получают, используя устройство с разрушающейся матрицей, которая представляет собой набухаемые в воде, разрушаемые или растворимые полимеры, включая синтетические полимеры и природные полимеры, и их производные, такие как полисахариды и белки.

Материалы, пригодные для образования разрушаемой матрицы, включают, но, не ограничиваясь ими, хитин, хитозан, декстран и пуллулан; агар, гуммиарабик, камедь карайи, камедь рожкового дерева, трагакант, карраген, камедь гхатти, гуаровую камедь, ксантановую камедь и склероглюкан; крахмалы, такие как декстрин и мальтодекстрин; гидрофильные коллоиды, такие как пектин; фосфатиды, такие как лецитин; альгинаты; пропиленгликольальгинат; желатин; коллаген; и целлюлозы, такие как этилцеллюлоза (ЕС), метилэтилцеллюлоза (МЕС), карбоксиметилцеллюлоза (СМС), СМЕС, гидроксиэтилцеллюлоза (НЕС), гидроксипропилцеллюлоза (НРС), ацетат целлюлозы (СА), пропионат целлюлозы (СР), бутират целлюлозы (СВ), бутиратацетат целлюлозы (САВ), САР, САТ, гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), НРМСР, HPMCAS, тримеллитатацетат гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМСАТ) и этилгидроксиэтилцеллюлоза (ЕНЕС); поливинилпирролидон; поливиниловый спирт; поливинилацетат; эфиры жирных кислот глицерина; полиакриламид; полиакриловую кислоту; сополимеры этакриловой кислоты или метакриловой кислоты (EUDRAGIT^®, Rohm America, Inc., Piscataway, NJ); поли(2-гидроксиэтилметакрилат); полилактиды; сополимеры L-глутаминовой кислоты и этил-L-глутамата; подвергаемые деструкции сополимеры молочной кислоты и гликолевой кислоты; поли-D-(-)-3-гидроксимасляную кислоту; и другие производные акриловой кислоты, такие как гомополимеры и сополимеры бутилметакрилата, метилметакрилата, этилметакрилата, этилакрилата, (2-диметиламиноэтил)метакрилата и (триметиламиноэтил)метакрилатхлорида.

В другом варианте осуществления фармацевтические композиции получают при использовании устройства с неразрушаемой матрицей. Активный(ые) ингредиент(ы) растворяются или диспергируются в инертной матрице и первоначально высвобождаются путем диффузии через инертную матрицу, введенную один раз. Материалы, пригодные для использования в качестве устройства с неразрушаемой матрицей, включают, но, не ограничиваясь ими, нерастворимые пластмассы, такие как полиэтилен, полипропилен, полиизопрен, полиизобутилен, полибутадиен, полиметилметакрилат, полибутилметакрилат, хлорированный полиэтилен, поливинилхлорид, сополимеры метилакрилата и метилметакрилата, сополимеры этилена и винилацетата, сополимеры этилена и пропилена, сополимеры этилена и этилакрилата, сополимеры винилхлорида с винилацетатом, винилиденхлоридом, этиленом и пропиленом, иономерный полиэтилентерефталат, бутилкаучук, эпихлоргидриновые каучуки, сополимер этилена и винилового спирта, терполимер этилена, винилацетата и винилового спирта, и сополимер этилена и винилоксиэтанола, поливинилхлорид, пластифицированный нейлон, пластифицированный полиэтилентерефталат, натуральный каучук, силиконовые каучуки, полидиметилсилоксаны, сополимеры силикона и карбоната; и гидрофильные полимеры, такие как этилцеллюлоза, ацетат целлюлозы, кросповидон и поперечно-сшитый, частично гидролизованный поливинилацетат; и жировые соединения, такие как карнаубский воск, микрокристаллический воск и триглицериды.

В матричной системе для контролируемого высвобождения желаемую кинетику высвобождения можно контролировать, например, посредством используемого типа полимера, вязкости полимера, размера частиц полимера и/или активного(ых) ингредиента(ов), соотношения активного(ых) ингредиента(ов) и полимера, и других эксципиентов в композициях.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения в виде дозированной формы с модифицированным высвобождением можно получать способами, известными специалисту в данной области, включая прямое прессование, сухое или мокрое гранулирование с последующим прессованием, гранулирование из расплава с последующим прессованием.

2. Осмотические устройства для контролируемого высвобождения

Фармацевтические композиции настоящего изобретения в виде дозированной формы с модифицированным высвобождением можно получать, используя осмотическое устройство для контролируемого высвобождения, включая однокамерную систему, двухкамерную систему, технологию асимметричной мембраны (АМТ) и систему экструзии ядра (ECS). Как правило, такие устройства по меньшей мере имеют два компонента: (а) ядро, которое содержит активный(ые) ингредиент(ы); и (b) полупроницаемую мембрану по меньшей мере с одним входным отверстием, которая инкапсулирует ядро. Полупроницаемая мембрана контролирует приток воды к ядру из используемой водной среды с тем, чтобы лекарственное средство высвобождалось путем экструзии через входное(ые) отверстие(тия).

В дополнение к активному(ым) ингредиенту(ам), ядро осмотического устройства необязательно включает осмотический агент, который создает движущую силу для транспортировки воды из используемой среды к ядру устройства. Один класс осмотических агентов представляет собой набухающие в воде гидрофильные полимеры, которые также называются «осмополимерами» и «гидрогелями», включая, но, не ограничиваясь ими, гидрофильные виниловые и акриловые полимеры, полисахариды, такие как альгинат кальция, полиэтиленоксид (РЕО), полиэтиленгликоль (PEG), полипропиленгликоль (PPG), поли(2-гидроксиэтилметакрилат), поли(акриловая) кислота, поли(метакриловая) кислота, поливинилпирролидон (PVP), поперечно-сшитый PVP, поливиниловый спирт (PVA), сополимеры PVA/PVP, сополимеры PVA/PVP с гидрофобными мономерами, такими как метилметакрилат и винилацетат, гидрофильные полиуретаны, содержащие большие блоки РЕО, натрийкроскармеллоза, карраген, гидроксиэтилцеллюлоза (НЕС), гидроксипропилцеллюлоза (НРС), гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), карбоксиметилцеллюлоза (СМС) и карбоксиэтилцеллюлоза (СЕС), альгинат натрия, поликарбофил, желатин, ксантановая камедь и натрийкрахмалгликолят.

Другой класс осмотических агентов представляет собой осмогены, которые способны всасывать воду под воздействием градиента осмотического давления через барьер окружающего покрытия. Пригодные осмогены включают, но, не ограничиваясь ими, неорганические соли, такие как сульфат магния, хлорид магния, хлорид кальция, хлорид натрия, хлорид лития, сульфат калия, фосфаты калия, карбонат натрия, сульфит натрия, сульфат лития, хлорид калия и сульфат натрия; сахара, как, например, декстроза, фруктоза, глюкоза, инозит, лактоза, мальтоза, маннит, рафиноза, сорбит, сахароза, трегалоза и ксилит; органические кислоты, такие как аскорбиновая кислота, бензойная кислота, фумаровая кислота, лимонная кислота, малеиновая кислота, себациновая кислота, сорбиновая кислота, адипиновая кислота, эдетовая кислота, глутаминовая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, янтарная кислота и винная кислота; мочевину; и их смеси.

Осмотические агенты с различными скоростями растворения могут быть использованы для влияния на быстроту первоначальной доставки активного(ых) ингредиента(тов) из дозированной формы. Например, аморфные сахара, такие как Mannogeme EZ (SPI Pharma, Lewes, DE), можно использовать для обеспечения ускоренной доставки в течение первой пары часов, сразу же получая желаемый терапевтический эффект, и для постепенного и непрерывного высвобождения остающегося количества, чтобы поддерживать желаемый уровень терапевтического или профилактического эффекта в течение длительного периода времени. В таком случае, активный(ые) ингредиент(ы) высвобождается(ются) с такой скоростью, чтобы заменить количество метаболизированного и выведенного активного ингредиента.

Ядро также может включать широкое разнообразие других эксципиентов и носителей, как описано в данном описании, для усиления действия дозированной формы или для поддерживания стабильности или процесса.

Материалы, пригодные для образования полупроницаемой мембраны, включают различные классы акриловых, виниловых, простых эфирных, полиамидных, сложных полиэфирных и целлюлозных производных, которые являются водопроницаемыми и водонерастворимыми при физиологически уместных значениях рН или которые способны становиться водонерастворимыми за счет химического изменения, как, например, поперечная сшивка. Примеры подходящих полимеров, пригодных для образования покрытия, включают пластифицированный, непластифицированный и усиленный ацетат целлюлозы (СА), диацетилцеллюлозу, триацетатцеллюлозу, пропионат СА, нитрат целлюлозы, бутиратацетат целлюлозы (САВ), этилкарбамат СА, САР, метилкарбамат СА, сукцинат СА, тримеллитатацетат целлюлозы (САТ), диметиламиноацетат СА, этилкарбонат СА, хлорацетат СА, этилоксалат СА, метилсульфонат СА, бутилсульфонат СА, п-толуолсульфонат СА, агарацетат, триацетат амилозы, ацетат бета-глюкана, триацетат бета-глюкана, диметилацетат ацетальдегида, триацетат камеди рожкового дерева, гидроксилированный этиленвинилацетат, ЕС, PEG, PPG, сополимеры PEG/PPG, PVP, HEC, HPC, CMC, CMEC, HPMC, HPMCP, HPMCAS, HPMCAT, поли(акриловые) кислоты и их эфиры, и поли(метакриловые) кислоты и их эфиры, и их сополимеры, крахмал, декстран, декстрин, хитозан, коллаген, желатин, полиалкены, простые полиэфиры, полисульфоны, полиэфирсульфоны, полистиролы, поливинилгалогениды, поливиниловые сложные и простые эфиры, природные воски и синтетические воски.

Полупроницаемая мембрана также может представлять собой гидрофобную микропористую мембрану, где поры по существу заполнены газом и не смачиваются водной средой, но проницаемы для водяного пара, как описано в патенте США 5798119. Такие гидрофобные, но проницаемые для водяного пара, мембраны обычно состоят из гидрофобных полимеров, таких как полиалкены, полиэтилен, полипропилен, политетрафторэтилен, производные полиакриловой кислоты, простые полиэфиры, полисульфоны, полиэфирсульфоны, полистиролы, поливинилгалогениды, поливинилиденфторид, поливиниловые сложные и простые эфиры, природные воски и синтетические воски.

Входное отверстие (входные отверстия) у полупроницаемой мембраны может быть создано после нанесения покрытия путем механического или лазерного просверливания. Входное отверстие (входные отверстия) также могут быть образованы in situ путем эрозии «пробки» из растворимого в воде материала или путем разрыва более тонкой части мембраны за счет вдавливания в ядро. В дополнение, входные отверстия могут быть созданы во время процесса нанесения покрытия, как в случае покрытий асимметричной мембраны, типа, описанного в патентах США 5612059 и 5698220.

Общее количество высвобождаемого(ых) активного(ых) ингредиента(ов) и скорость высвобождения по существу можно модулировать посредством толщины и пористости полупроницаемой мембраны, состава ядра и числа, размера и положения входных отверстий.

Фармацевтические композиции в дозированной форме с осмотически контролируемым высвобождением могут дополнительно содержать дополнительные общепринятые эксципиенты, как описано в данном описании, чтобы способствовать воздействию или обработке готового лекарственного препарата.

Дозированные формы с осмотически контролируемым высвобождением можно получать в соответствии с общепринятыми способами и технологиями, известными специалисту в данной области (см., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, выше; Santus and Baker, J. Controlled Release, 1995, 35, 1-21; Verma et. al., Drug Development and Industrial Rharmacy, 2000, 26, 695-708; Verma et. al., J. Controlled Release, 2002, 79, 7-27).

В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции настоящего изобретения получают в виде дозированной формы на основе АМТ с контролируемым высвобождением, которая содержит асимметричную осмотическую мембрану, которая покрывает ядро, содержащее активный(ые) ингредиент(ы) и другие фармацевтически приемлемые эксципиенты. См., патент США 5612059 и международную заявку WO 2002/17918. Дозированные формы на основе АМТ с контролируемым высвобождением можно получать в соответствии с общепринятыми способами и технологиями, известными специалисту в данной области, включая прямое прессование, сухое гранулирование, мокрое гранулирование и способ нанесения покрытия окунанием.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции настоящего изобретения получают в виде дозированной формы на основе ESC с контролируемым высвобождением, которая содержит осмотическую мембрану, которая покрывает ядро, содержащее активный(ые) ингредиент(ы), гидроксилэтилцеллюлозу и другие фармацевтически приемлемые эксципиенты.

3. Устройства на основе множества частиц для контролируемого высвобождения

Фармацевтические композиции настоящего изобретения в виде дозированной формы с модифицированным высвобождением могут быть образованы устройством на основе множества частиц для контролируемого высвобождения, которое содержит множество частиц, гранул или шариков, диаметром в диапазоне примерно от 10 мкм до примерно 3 мм, примерно от 50 мкм до примерно 2,5 мм, или примерно от 100 мкм до 1 мм.

Такое множество частиц можно получать способами, известными специалисту в данной области, включая мокрое и сухое гранулирование, экструзию/сферонизацию, прессование с помощью валиков, застывание расплава, и за счет нанесения покрытия с помощью спрея на затравочные ядра. См., например, Multiparticulate Oral Drug Delivery; Marcel Dekker; 1994; и Pharmaceutical Pelletization Technology; Marcel Dekker, 1989.

Другие эксципиенты, как описано в данном описании, могут быть смешаны с фармацевтическими композициями, чтобы способствовать обработке и образованию множества частиц. Полученные частицы сами по себе могут образовывать устройство на основе множества частиц или на них может быть нанесено покрытие из различных пленкообразующих материалов, таких как энтеросолюбильные полимеры, набухаемые в воде и растворимые в воде полимеры. Множество частиц может быть дополнительно подвергнуто обработке, с получением капсулы или таблетки.

4. Целенаправленная доставка

Фармацевтические композиции настоящего изобретения также могут быть получены нацеливаемыми на конкретную ткань, рецептор или другой участок организма субъекта, которого подвергают лечению, включая липосомные, высвобождающие эритроциты и базирующиеся на антителе системы доставки. Примеры включают, но, не ограничиваясь ими, патенты США 6316652; 6274552; 6271359; 6253872; 6139865; 6131570; 6120751; 6071495; 6060082; 6048736; 6039975; 6004534; 5,985,307; 5972366; 5900252; 5840674; 5759542 и 5709874.

Способы применения

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения, предупреждения или уменьшения интенсивности одного или более симптомов нарушения или заболевания, связанного с CRTH2 и/или одним или более другими рецепторами PGD₂, путем введения субъекту, имеющему или предрасположенному к тому, чтобы иметь такое состояние или заболевание, терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, стереоизомера или таутомера; или содержащей его фармацевтической композиции.

В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения, предупреждения или уменьшения интенсивности одного или более симптомов заболевания или нарушения, чувствительного к модуляции CRTH2 и/или одного или более других рецепторов PGD₂ , включающему введение субъекту, имеющему или предрасположенному к тому, чтобы иметь такое заболевание или нарушение, терапевтически эффективного количества одного или более соединений или композиций настоящего изобретения.

Еще в другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения, предупреждения или уменьшения интенсивности одного или более симптомов заболевания или нарушения, опосредованного CRTH2 и/или одним или более другими рецепторами PGD₂, включающему введение субъекту, имеющему или предрасположенному к тому, чтобы иметь такое состояние или заболевание, терапевтически эффективного количества одного или более соединений или композиций настоящего изобретения.

Еще в другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения, предупреждения или уменьшения интенсивности одного или более симптомов заболевания, связанного с эозинофилами, включающему введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, стереоизомера или таутомера; или содержащей его фармацевтической композиции.

Еще в другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения, предупреждения или уменьшения интенсивности одного или более симптомов заболевания, связанного с базофилами, включающему введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, стереоизомера или таутомера; или содержащей его фармацевтической композиции.

Еще в другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения, предупреждения или уменьшения интенсивности одного или более симптомов воспалительного заболевания, включающему введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, стереоизомера или таутомера; или содержащей его фармацевтической композиции.

Нарушения и заболевания, подвергаемые лечению с помощью одного или более соединений настоящего изобретения, включают, но, не ограничиваясь ими: (1) воспалительные или аллергические заболевания, включая системную анафилаксию и аллергические болезни, диффузный нейродермит, крапивницу, аллергию на лекарственные средства, аллергию на укус насекомого, пищевые аллергии (включая глютенчувствительную целиакию и т.п.) и мастоцитоз; (2) воспалительные кишечные заболевания, включая болезнь Крона, язвенный колит, илеит и энтерит; (3) васкулит и синдром Бехчета; (4) псориаз и воспалительные дерматозы, включая дерматит, экзему, диффузный нейродермит, аллергический контактный дерматит, крапивницу, вирусные кожные патологии, включая происходящие от человеческого папилломавируса, ВИЧ- или RLV-инфекции, бактериальные, грибковые и другие паразитарные кожные патологии, и кожную красную волчанку; (5) астму и аллергические заболевания дыхательных путей, включая аллергическую астму, астму, вызванную физическими упражнениями, аллергический ринит, медиальный отит, аллергический конъюнктивит, аллергические легочные болезни и хроническое обструктивное заболевание легких; (6) аутоиммунные заболевания, включая артрит (включая ревматоидный артрит и псориатический артрит), системную красную волчанку, диабет типа I, миастению, рассеянный склероз, базедову болезнь и гломерулонефрит; (7) отторжение трансплантата (включая отторжение аллотрансплантата и болезнь «трансплантат против хозяина»), например, отторжение кожного трансплантата, отторжение трансплантата целого органа, отторжение трансплантата костного мозга; (8) лихорадку; (9) сердечно-сосудистые заболевания, включая острую сердечную недостаточность, гипотонию, гипертензию, стенокардию, инфаркт миокарда, кардиомиопатию, застойную сердечную недостаточность, атеросклероз, коронарную артериальную болезнь, рестеноз и васкулярный стеноз; (10) цереброваскулярные заболевания, включая травматическое повреждение головного мозга, удар, ишемическое реперфузионное повреждение и аневризму; (11) раковые заболевания молочной железы, кожи, простаты, шеи, матки, яичника, яичек, мочевого пузыря, легкого, печени, гортани, полости рта, толстой кишки и желудочно-кишечного тракта (например, пищевода, желудка, поджелудочной железы), головного мозга, щитовидной железы, крови и лимфатической системы; (12) фиброз, заболевание соединительной ткани и саркоидоз; (13) половые и репродуктивные состояния, включая эректильную дисфункцию; (14) желудочно-кишечные нарушения, включая гастрит, язвы, тошноту, панкреатит и рвоту; (15) неврологические нарушения, включая болезнь Альцгеймера; (16) нарушения сна, включая бессонницу, нарколепсию, синдром ночного апноэ и синдром Пиквика; (17) боль; (18) почечные нарушения; (19) глазные нарушения, включая глаукому; и (20) инфекционные заболевания, включая ВИЧ.

В некоторых вариантах осуществления заболевание выбирают из группы, состоящей из астмы, аллергической астмы, астмы, вызванной физическими упражнениями, аллергического ринита, круглогодичного аллергического ринита, сезонного аллергического ринита, диффузного нейродермита, контактной гиперчувствительности, контактного дерматита, конъюнктивита, аллергического конъюнктивита, эозинофильного бронхита, пищевых аллергий, эозинофильного гастроэнтерита, воспалительного кишечного заболевания, язвенного колита, болезни Крона, мастоцитоза, синдрома гипериммуноглобулинемии Е, систематической красной волчанки, псориаза, акне, рассеянного склероза, отторжения трансплантата, реперфузионного повреждения, хронического обструктивного заболевания легких, синдрома Чарга-Стросса, синусита, базофильной лейкемии, хронической крапивницы, базофильного лейкоцитоза, псориаза, экземы, хронического обструктивного заболевания легких (COPD), артрита, ревматоидного артрита, псориатического артрита и остеоартрита.

В некоторых вариантах осуществления заболевание представляет собой астму, астму, вызванную физическими упражнениями, аллергический ринит, диффузный нейродермит, хроническое обструктивное заболевание легких или аллергический конъюнктивит.

В некоторых вариантах осуществления заболевание представляет собой синдром Чарга-Стросса или синусит.

В зависимости от заболевания, которое подвергают лечению, и состояния субъекта, соединения или композиции настоящего изобретения можно вводить перорально, парентерально (например, внутримышечно, интраперитонеально, внутривенно, интрацеребровентрикулярно (ICV), в виде интрацистемальной инъекции или инфузии, в виде подкожной инъекции или имплантата), в виде ингаляции, с помощью назального, вагинального, ректального, сублингвального или местного (например, трансдермального или локального) путей введения, и можно получать, отдельно или совместно, в подходящей дозированной единице с фармацевтически приемлемыми носителями, адъювантами и наполнителями, для каждого пути введения. Также предусматривается введение соединений настоящего изобретения в форме депо-препарата, в котором активный ингредиент высвобождается в течение предопределенного периода времени.

При лечении, предупреждении или уменьшении интенсивности одного или более симптомов астмы, астмы, вызванной физическими упражнениями, аллергического ринита, экземы, псориаза, диффузного нейродермита, лихорадки, сепсиса, системной красной волчанки, диабета, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, атеросклероза, отторжения трансплантата, воспалительного кишечного заболевания, ракового заболевания или других состояний, нарушений или заболеваний, связанных с CRTH2 и/или одним или более другими рецепторами PGD₂, соответствующий уровень дозировки обычно составляет примерно 0,001-100 мг на кг массы тела пациента в сутки (мг/кг в сутки), примерно 0,01-75 мг/кг в сутки, примерно 0,1-50 мг/кг в сутки, примерно 0,5-25 мг/кг в сутки или примерно 1-20 мг/кг в сутки, причем соответствующая дозировка может быть введена в виде одной или множественных доз. Такой диапазон дозировок может включать 0,005-0,05, 0,05-0,5, или 0,5-5,0, 1-15, 1-20 или 1-50 мг/кг в сутки. В некоторых вариантах осуществления уровень дозировки составляет примерно 0,001-100 мг/кг в сутки. В отдельных вариантах осуществления уровень дозировки составляет примерно от 0,01 мг/кг в сутки до примерно 75 мг/кг в сутки. В некоторых вариантах осуществления уровень дозировки составляет примерно от 0,1 мг/кг в сутки до примерно 50 мг/кг в сутки. В некоторых вариантах осуществления уровень дозировки составляет примерно от 0,5 мг/кг в сутки до примерно 25 мг/кг в сутки. В некоторых вариантах осуществления уровень дозировки составляет примерно от 1 мг/кг в сутки до примерно 20 мг/кг в сутки.

В случае перорального введения, фармацевтические композиции могут быть получены в форме таблеток, содержащих 1,0-1,000 мг активного ингредиента, в частности, примерно 1, примерно 5, примерно 10, примерно 15, примерно 20, примерно 25, примерно 50, примерно 75, примерно 100, примерно 150, примерно 200, примерно 250, примерно 300, примерно 400, примерно 500, примерно 600, примерно 750, примерно 800, примерно 900 и примерно 1,000 мг активного ингредиента, для симптоматической регулировки дозы для пациента, которого подвергают лечению. Композиции можно вводить в режиме 1-4 раза в сутки, включая один, два, три и четыре раза в сутки.

Однако следует понимать, что конкретный уровень дозы и частота дозировки для любого конкретного пациента может варьироваться и зависит от разнообразных факторов, включая активность применяемого отдельного соединения, метаболическую стабильность и продолжительность действия данного соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, диету, способ и время введения, скорость выведения, комбинацию лекарственных средств, тяжесть конкретного состояния и терапии, которой подвергают реципиента.

Комбинированная терапия

Настоящее изобретение также относится к способу модуляции CRTH2 и/или одного или более других рецепторов PGD₂, включающему контактирование рецептора(ов) с одним или более соединений или композиций настоящего изобретения. В одном варианте осуществления рецептор(ы) экспрессируются клеткой.

Соединения настоящего изобретения также могут быть комбинированы или используемы в комбинации с другими средствами, пригодными для лечения, предупреждения или уменьшения интенсивности одного или более симптомов заболеваний или состояний, для которых пригодны соединения настоящего изобретения, включая астму, астму, вызванную физическими упражнениями, аллергический ринит, экзему, псориаз, диффузный нейродермит, лихорадку, сепсис, системную красную волчанку, диабет, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, атеросклероз, отторжение трансплантата, воспалительное кишечное заболевание, раковое заболевание и такие патологии, как указано выше.

Другие активные средства, используемые в комбинации с соединениями настоящего изобретения, включают, но, не ограничиваясь ими: от инактивирующих антител (например, моноклональное или поликлональное) до интерлейкинов (например, IL-4 и IL-5 (например, см., Leckie et. al., 2000, Lancet, 356: 2144)); растворимые хемокиновые рецепторы (например, рекомбинантный растворимый рецептор IL-4 (Steinke and Borish, 2001, Respiratory Research, 2:66)); модуляторы хемокинового рецептора, включая, но, не ограничиваясь ими, антагонисты CCR1 (например, СР-481,715 (Gladue et. al., J. Biol. Chem., 278: 40473)), CCR3 (например, UCB35625 (Sabroe et. al., J. Biol. Chem., 2000, 275:25985) и CCR5; антагонисты рецептора гистамина Н1/антигистамины (т.е. любое соединение, которое способно блокировать, ингибировать, снижать или иным образом препятствовать взаимодействию гистамина и его рецептора), включая, но, не ограничиваясь ими: астернизол, акривастин, антазолин, астернизол, азатадин, азеластин, бромфенирамин, карбиноксамин, каребастин, цетиризин, хлорфенирамин, клемастин, циклизин, ципрогептадин, дескарбоэтоксилоратадин, дексхлорфенирамин, диметинден, дифенгидрамин, дифенилпиралин, доксиламин, эбастин, эфлетиризин, эпинастин, фексофенадин, гидроксизин, гидроксизин, кетотифен, левокабастин, левоцетиризин, левоцетиризин, лоратадин, меклизин, меквитазин, метдилазин, миансерин, мизоластин, ноберастин, норастернизол, норазтемизол, фенирамин, пикумаст, прометазин, пириламин, темеластин, терфенадин, тримепразин, трипеленамин и трипролидин; антагонисты рецептора лейкотриена D4/антагонисты лейкотриена/антагонисты LTD4 (т.е. любое соединение, которое способно блокировать, ингибировать, снижать или иным образом препятствовать взаимодействию лейкотриенов и рецептора Cys LTI), включая, но, не ограничиваясь ими: зафирлукаст, монтелукаст, монтелукаст-натрий (Singulair®), пранлукаст, иралукаст и побилукаст; антагонисты рецептора PGD2, включая, но, не ограничиваясь ими, соединения, обладающие антагонизирующей PGD2 активностью; антагонисты VLA-4; кортикостероиды, такие как беклометазон, метилпреднизолон, бетаметазон, преднизон, пренизолон, триамцинолон, дексаметазон, флутиказон, флунизолид и гидрокортизон, и кортикостероидные аналоги, такие как будесонид; иммунодепрессанты, такие как циклоспорин (циклоспорин А, Sandimmune®, Neoral®), такролимус (FK-506, Prograf®), рапамицин (сиролимус, Rapamune®) и другие иммунодепрессанты типа FK-506, и микофенолят, например, микофенолятмофетил (CellCept®); нестероидные противоастматические средства, такие как бета.2-агонисты (например, тербуталин, метапротеренол, фенотерол, изоэтарин, альбутерол, салметерол, битолтерол и пирбутерол) и комбинации бета.2-агонистов и кортикостероидов (например, салметерол-флутиказон (Advair®), формотерол-будесонид (Symbicort®)), теофиллин, хромолин, хромолиннатрий, недохромил, атропин, ипратропиум, ипратропиумбромид, биосинтетические ингибиторы лейкотриена (зилеутон, BAY1005); нестероидные противовоспалительные средства (NSAID), такие как производные пропионовой кислоты (например, алминопрофен, беноксапрофен, буклоксиновая кислота, карпрофен, фенбуфен, фенопрофен, флупрофен, флурбипрофен, ибупрофен, индопрофен, кетопрофен, миропрофен, напроксен, оксапрозин, пирпрофен, пранопрофен, супрофен, тиапрофеновая кислота и тиоксапрофен), производные уксусной кислоты (например, индометацин, ацеметацин, алклофенак, клиданак, диклофенак, фенклофенак, фенклозиновая кислота, фентиазак, фурофенак, ибуфенак, изоксепак, окспинак, сулиндак, тиопинак, толметин, зидометацин и зомепирак), производные фенаминовой кислоты (например, флуфенаминовая кислота, меклофенаминовая кислота, мефенаминовая кислота, нифлуаминовая кислота и толфенаминовая кислота), производные бифенилкарбоновой кислоты (например, дифлунизал и флуфенизал), оксикамы (например, изоксикам, пироксикам, судоксикам и теноксикан), салицилаты (например, ацетилсалициловая кислота и сульфасалазин) и пиразолоны (например, апазон, безпиперулон, фепразон, мофебутазон, оксифенбутазон и фенилбутазон); ингибиторы циклооксигеназы-2 (СОХ-2), такие как целекоксиб (Celebrex®), рофекоксиб (Vioxx®), вальдекоксиб, эторикоксиб, парекоксиб и лумиракоксиб; ингибиторы фосфодиэстеразы типа IV (PDE-I); опиоидные анальгетики, такие как кодеин, фентанил, гидроморфон, леворфанол, меперидин, метадон, морфин, оксикодон, оксиморфон, пропоксифен, бупренорфин, буторфанол, дезоцин, налбуфин и пентазоцин; антитромботические средства, такие как тромболитические средства (например, стрептокиназа, альтеплаза, анистреплаза и ретеплаза), производные гепарина, гирудина и варфарина, бета-блокаторы (например, атенолол), бета-адренергические агонисты (например, изопротеренол), ингибиторы АСЕ и вазодилататоры (например, нитропруссид натрия, никардипингидрохлорид, нитроглицерин и эналоприлат); антидиабетические средства, такие как инсулин и миметики инсулина, производные инсулина, такие как, например, Lantus®, сульфонилмочевины (например, глибурид, меглинатид, толбутамид, глибенкламид, глипизид или глимепирид), бигуаниды, например, метформин (Glucophage®), меглитиниды (например, репаглинид), оксадиазолидиндионы, ингибиторы глюкозидазы (например, миглитол или акарбоза), сенсибилизаторы инсулина, включая, но, не ограничиваясь ими, тиазолидиноновые соединения (например, розиглитазон (Avandia®), троглитазон (Rezulin®), циглитазон, пиоглитазон (Actos®) и энглитазон); антагонисты глюкагона; агонисты GLP-1; эксендин-4; эксенатин; открыватели калиевого канала; ингибиторы HMGCoA-редуктазы (например, симвастатин, флувастатин, правастатин, ловастатин, аторвастатин и церивастатин); ингибиторы абсорбции холестерина (например, эзетимиб, тиквесид и памаквесид); фибраты, такие как, например, фенофибрат, клофибрат и безафибрат; розувастатиновые препараты интерферона-бета (интерферон .бета.-I.альфа., интерферон .бета.-I.бета.); соединения золота, такие как ауранофин и ауротиоглюкоза; ингибиторы TNF, например, этанерцепт (Enbrel®), антитело-терапии, как например ортоклон (ОКТ3), даклизумаб (Zenapax®), басиликсимаб (Simulec®)), инфликсимаб (Remicade®) и TNF-антитело D2E6; лубриканты или умягчители, такие как вазелин и ланолин, кератолитические средства, производные витамина D₃ (например, кальципотриен и кальципотриол (Dovonex®)), PUVA, антралин (Drithrocreme®), этретинат (Tegison®) и изотретиноин; терапевтические средства для рассеянного склероза, такие как интерферон .бета.-I.бета. (Betaseron®), интерферон .бета.-I.альфа. (Avonex®), азатиоприн (Imurek®, Imuran®), глатирамерацетат (Capoxone®), глюкокортикоид (например, преднизолон) и циклофосфамид; и другие соединения, такие как 5-аминосалициловая кислота и ее проллекарства, ДНК-алкилирующие агенты (например, циклофосфамид, ифосфамид), антиметаболиты (например, азатиоприн, 6-меркаптопурин, метотрексат, антагонист фолата и 5-фторурацил, пиримидиновый антагонист), разрушители микроканальцев (например, винкристин, винбластин, паклитаксел, колхицин, нокодазол и винорелбин), интеркалаторы ДНК (например, доксорубицин, дауномицин и цисплатин), синтетические ингибиторы ДНК, такие как гидроксимочевина, поперечно-сшивающие ДНК агенты, например, митомицин С, гормональная терапия (например, тамоксифен и флутамид) и цитостатические агенты, например, иматиниб (ST1571, Gleevec®) и ритуксимаб (Rituxan®).

В другом варианте осуществления соединения настоящего изобретения можно вводить в комбинации с ингибитором МТР, таким как, например, имплитапид, BMS-201038, R-103757. В другом варианте осуществления соединения настоящего изобретения можно вводить в комбинации с ингибитором абсорбции желчной кислоты (см., например, патент США 6245744 или патент США 6221897), таким как, например, HMR 1741; ингибитором СЕТР, таким как, например, JTF-705; полимерным адсорбентом желчной кислоты, таким как, например, холестирамин, колесевелам; индуктором рецептора LDL (см. патент США 6342512), таким как, например, HMR1171, HMR1586; ингибитором АСАТ, таким как, например, авасимиб; антиоксидантом, таким как, например, ОРС-14117; ингибитором липопротеинлипазы, таким как, например, NO-1886; ингибитором АТФ-цитрат-лиазы, таким как, например, SB-204990; ингибитором скваленсинтетазы, таким как, например, BMS-188494; антагонистом липопротеина(ов), таким как, например, CI-1027; никотиновой кислотой; ингибитором липазы, таким как, например, орлистат (Xenical®, Alli); иммунодепрессантами, такими как циклоспорин А, замещенные ксантины (например, метилксантины, такие как пентоксифиллин), такролимус, рапамицин (и его производные), лефлуномид (или его основной активный метаболит А771726 или его аналоги, называемые малононитриламидами), микофенольная кислота и ее соли (включая натриевую соль, выпускаемую под торговой маркой Mofetil®), адренокортикоидные стероиды (например, дексаметазон, метилпреднизолон, метотрексат, преднизон, преднизолон, триамцинолон и их фармацевтически приемлемые соли), азатиоприн, бреквинар, гусперимус, 6-меркаптопурин, мизорибин, хлорквин, гидроксихлорквин и моноклональные антитела со свойствами иммунодепрессантов; иммуномодуляторами, такими как ацеманнан, амиприлоза, буцилламин, дитиокарбнатрий, имиквимод, инозинпранобекс (Isoprinosine®, Imunovir®, Delimmun®), интерферон-.бета., интерферон-.гамма., лентинан, левамизол, пидотимод, ромуртид, платонин, прокодазол, пропагерманиум, тимомодулин, тимопентин и убенимекс.

В другом варианте осуществления соединения настоящего изобретения можно вводить в комбинации со средством, применяемым для лечения астмы или астмы, вызванной физическими упражнениями, включая, но не ограничиваясь: альбутерол (Accuneb®, ProAir HFA®, Proventil®, Ventolin®, Vospire®), беклометазон (Qvar®), будесонид (Pulmicort®), хромолин (Intal®), тербуталин (Brethine®), метапротеренол (Alupent®), теофиллин (Quibron-T®, Elixophyllin®, Uniphyl®), теофиллинэтилендиамин (Aminophylline®), эфедрин, эпинефрин, флунизолид (Aerobid®), флутиказон (Flovent®), левабутерол (Xopenex®), мометазон (Asmanex®), монтелукаст-натрия (Singulair®), недокромил (Tilade®), триамцинолон (Azmacort®), фенотерол, изоэтарин, салметерол, битолтерол, дуфуллин (Dilor®, Dylix®, Lufyllin®), дифиллин/квифенезин (COPD®, Lufyllin-GG®, Ed-Bron G®), приматен (Asthma®), пирбутерол (Maxair®), зафирлукаст (Accolate®) или зилеутон (Zyflo®).

В другом варианте осуществления соединения настоящего изобретения можно вводить в комбинации со средством, применяемым для лечения рассеянного склероза, включая, но, не ограничиваясь ими: бетаметазон (Celestone®), гидрокортизон (A-Hydrocort®, Cortef®), гидрокортизоннатрия сукцинат (Solu-Cortef®), кортикотропин (Acthar®), метилпреднизолон (A-Methapred®, Medrol®, Depo-Medrol®, Meprolone®), метилпреднизолоннатрия сукцинат (Solu-Medrol®), дексаметазон (DexPak®, Dexacort®), триамцинолон (Kenalog®), триамцинолонацетонид, преднизолон (Prelone®, Orapred®, Sterapred®, Pediapred®), интерферон бета-1а (Avonex®, Rebif®), интерферон бета-1b (Betaseron®), баклофен (Kemstro®, Lioresal®), глатирамер (Copaxone®), дантроленнатрий (Dantrium®), митоксантрон, митоксантронгидрохлорид (Novantrone®), натализумаб (Tysabri®), тизанидин (Zanaflex®, Sirdalud®), амантадин, клостридиумботилиниумтоксин (Botox®), циклофосфамид (Neosar®, Cytoxan®) или циклогептадин.

В другом варианте осуществления соединения настоящего изобретения можно вводить в комбинации со средством, применяемым для лечения воспалительного кишечного заболевания, включая, но, не ограничиваясь ими: адалимумаб (Humria®), лоперамид (Diamode®, Immodium®, Kaopectate 1-D®, Maalox®, Imperim®, Pepto Diarrhea Control®), азатиоприн (Imuran®), бетаметазон (Celestone®), гидрокортизон (A-Hydrocort®, Cortef®), кортикотропин (Acthar®), метилпреднизолон (A-Methapred®, Medrol®, Depo-Medrol®, Meprolone®), дексаметазон (DexPak®, Dexacort®), осалазин (Dipentum®), кромолин (Gastrocrom®), триамцинолон (Kenalog®, Aristocort®, Triacet®), меркаптопурин (Purinethol®) или преднизолон (Prelone®, Orapred®, Sterapred®, Pediapred®).

В другом варианте осуществления соединения настоящего изобретения можно вводить в комбинации со средством, применяемым для лечения отторжения трансплантата, включая, но, не ограничиваясь ими: бетаметазон (Celestone®), гидрокортизон (A-Hydrocort®, Cortef®), кортикотропин (Acthar®), метилпреднизолон (A-Methapred®, Medrol®, Depo-Medrol®, Meprolone®), дексаметазон (DexPak®, Dexacort®), триамцинолон (Kenalog®, Aristocort®, Triacet®), циклоспорин (Neoral®, Sandimmune®, Gengraf®), миромонаб (Orthoclone OKT3®), такролимус (Prograf®) или преднизолон (Prelone®, Orapred®, Sterapred®, Pediapred®).

Такие другие средства или лекарственные средства, можно вводить путем и количестве, которые обычно используют для этого, одновременно или последовательно, вместе с соединением или композицией настоящего изобретения. Когда соединение настоящего изобретения используют одновременно с одним или более другими лекарственными средствами, можно использовать, но это не является необходимым, фармацевтическую композицию, содержащую такие другие лекарственные средства в дополнение к соединению настоящего изобретения. Следовательно, фармацевтические композиции настоящего изобретения включают композиции, которые также содержат одно или более других активных ингредиентов или терапевтических средств в дополнение к соединению настоящего изобретения.

Массовое соотношение соединения настоящего изобретения ко второму активному ингредиенту можно варьировать, и оно зависит от эффективной дозы каждого ингредиента. Как правило, должна быть использована эффективная доза каждого ингредиента. Таким образом, например, когда соединение настоящего изобретения комбинируют с NSAID, массовое соотношение соединения настоящего изобретения к NSAID может находиться в диапазоне примерно от 1000:1 до примерно 1:1000, или примерно от 200:1 до примерно 1:200. Комбинации соединения настоящего изобретения и других активных ингредиентов также обычно должны находиться в вышеуказанном диапазоне, но, в каждом случае, должна быть использована эффективная доза каждого активного ингредиента.

ПРИМЕРЫ

Синтез 2-(4-хлор-6-(диметиламино)-2-(4-(4-(трифторметил)бензамидо)бензилтио)пиримидин-5-ил)уксусной кислоты (5) и 2-(4-хлор-6-(диметиламино)-2-(4-(4-фторбензамидо)бензилтио)пиримидин-5-ил)уксусной кислоты (6)

Метил-2-(4,6-дихлор-2-(4-нитробензилтио)пиримидин-5-ил)ацетат (1) получают способами, известными в данной области, например, способом, описанным в патенте Великобритании 2359078.

Получение метил-2-(4-хлор-6-(диметиламино)-2-(4-нитробензилтио)пиримидин-5-ил)ацетата (2)

К раствору соединения 1 (0,37 г) в тетрагидрофуране (5,00 мл) при комнатной температуре добавляют карбонат калия (0,66 г) и диметиламингидрохлорид (0,09 г). Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов и фильтруют. Остающийся остаток промывают этилацетатом и фильтрат последовательно промывают 1н раствором HCl, водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный таким образом неочищенный продукт в виде темного масла очищают флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя 25% этилацетатом в гексанах, с получением чистого соединения 2, в виде белого порошка (0,20 г).

Получение метил-2-(2-(4-аминобензилтио)-4-хлор-6-(диметиламино)пиримидин-5-ил)ацетата (3)

К суспензии соединения 2 (1,11 г) в этаноле (25 мл) при комнатной температуре добавляют дигидрат хлорида олова(II) (3,81 г) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры, объем смеси уменьшают приблизительно до половины путем концентрирования в вакууме и остающийся прозрачный желтый раствор выливают в охлажденный насыщенный раствор бикарбоната натрия. Полученную белую суспензию обрабатывают EtOAc и фильтруют через целит. Фильтрат оставляют стоять для разделения фаз и водный слой трижды экстрагируют EtOAc. Объединенные органические экстракты промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая неочищенный продукт 3 в виде оранжевого масла (1,12 г).

Получение 2-(4-хлор-6-(диметиламино)-2-(4-(4-(трифторметил)бензамидо)бензилтио)пиримидин-5-ил)уксусной кислоты (5)

К раствору соединения 3 (0,10 г) и триэтиламина (0,12 мл) в дихлорметане (2 мл), охлажденному на ледяной бане, добавляют 4-трифторметилбензоилхлорид (0,05 мл). Ледяную баню убирают и реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа, реакционную смесь распределяют между дихлорметаном и 1н раствором HCl. Отделенный органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный таким образом неочищенный продукт в виде белого порошка растирают в диизопропиловом эфире и фильтруют, получая соединение 4, в виде белого порошка (0,16 г), который растворяют в тетрагидрофуране (4,00 мл) и обрабатывают 1н раствором NaOH (1,00 мл). Вводят по каплям метанол вплоть до достижения гомогенной реакционной смеси. После перемешивания при комнатной температуре в течение 16 часов, летучие вещества удаляют в вакууме и остающуюся белую суспензию разбавляют некоторым количеством воды, обрабатывают диэтиловым эфиром, энергично перемешивают в течение 1 минуты и оставляют стоять для разделения фаз. Отделившийся органический слой декантируют, остающуюся водную суспензию охлаждают на ледяной бане и осторожно подкисляют до рН=~4. Выделенные твердые вещества отделяют путем отсасывания, промывают водой и сушат, получая соединение 5 в виде белого порошка (0,11 г).

Получение 2-(4-хлор-6-(диметиламино)-2-(4-(4-фторбензамидо)бензилтио)пиримидин-5-ил)уксусной кислоты (6)

Раствор соединения 3 (0,10 г) в дихлорметане (2,00 мл) при комнатной температуре обрабатывают 4-фторбензойной кислотой (0,06 г), триэтиламином (0,07 мл) и 4-диметиламинопиридином (0,04 г). Когда все твердые вещества растворятся, добавляют гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,11 г). После перемешивания при комнатной температуре в течение 16 часов, реакционную смесь распределяют между дихлорметаном и 1н раствором HCl, отделившийся органический слой отделяют и последовательно промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая светло-зеленое масло, из которого получают неочищенный промежуточный продукт, представляющий собой сложный метиловый эфир, (0,09 г) в виде белого порошка, путем растирания в дихлорметане и диизопропиловом эфире. Гидролиз промежуточного продукта, используя методику, аналогично подробно описанной выше, дает соединение 6 в виде белого порошка (0,07 г).