водорастворенный комплекс включения соединений бензотиофена с водорастворимым циклодекстрином, способ его получения и фармацевтическая композиция

Формула изобретения

1. Водорастворенный комплекс включения, содержащий соединение формулы I



где R¹ и R³ каждый независимо - водород, C₁ - C₄ алкил, -CO-(C₁ - C₆ алкил) или -CO-Ar, в котором Ar необязательно замещенный фенил;

R² выбран из группы, содержащей пирролидино, гексаметиленимино и пиперидино,

или его соль и водорастворимый циклодекстрин в концентрации 10 - 50% (масса/объем).

2. Комплекс включения по п.1, отличающийся тем, что R² указанного соединения формулы I обозначает пиперидино, R¹ и R³ каждый - водород, а его указанная соль является гидрохлоридной солью.

3. Комплекс включения по п. 2, отличающийся тем, что указанный водорастворимый циклодекстрин является гидроксипропил--циклодекстрином.

4. Комплекс включения по п.3, отличающийся тем, что концентрация соединения формулы I составляет от около 0,1 до около 20 мг/мл, а концентрация указанного гидроксипропил--циклодекстрина - от около 10 до около 30% (масса/объем).

5. Комплекс включения по п.4, отличающийся тем, что концентрация соединения формулы I составляет от около 5 до около 10 мг/мл, а концентрация указанного гидроксипропил--циклодекстрина составляет от около 15 до 25% (масса/объем).

6. Комплекс включения по любому из пп.1 - 5 для применения в качестве агента, ингибирующего усыхание кости.

7. Комплекс включения по любому из пп.1 - 5 для применения в качестве агента, понижающего уровень холестерина в сыворотке крови.

8. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что содержит в качестве активного ингредиента комплекс включения по любому из пп.1 - 5 в совокупности с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, добавкой или разбавителем при условии, что общее количество соединения формулы I в композиции составляют 0,1 - 1000,0 мг.

9. Способ получения комплекса включения по любому из пп.1 - 5, отличающийся тем, что добавляют к воде соответствующее количество водорастворимого циклодекстрина так, чтобы конечная концентрация циклодекстрина составила 10 - 50% (мас./об.), перемешивают смесь до ее прозрачности и добавляют к смеси соответствующее количество соединения формулы I



где R¹ и R³ каждый независимо представляет - водород, C₁ - C₄ - алкил, -CO-(C₁ - C₆алкил) или -CO-Ar, в котором Ar - необязательно замещенный фенил;

R² выбран из группы, содержащей пирролидино, гексаметиленимино и пиперидино,

при условии, что конечная концентрация соединения формулы I составляет 0,1 - 20,0 мг/мл или его соли.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области фармацевтической и органической химии и касается новых комплексов включения, а также фармацевтических составов на их основе, которые применяются для лечения при некоторых медицинских показаниях у млекопитающих.

Бензотиофены формулы I



где R¹ и R³ каждый независимо водород, C₁-C₄алкил, -CO-(C₁-C₆алкил) или -CO-Ar, в котором Ar необязательно замещенный фенил; и

R² выбран из группы, содержащей пирролидино, гексаметиленимино и пиперидино; или их соли хорошо известны специалистам (см., например, патент США N 4133814). Эти соединения известны как эффективные при различных медицинских показаниях у млекопитающих, в частности человека, включающих, например, постменопаузный остеопороз и высокий сывороточный холестерин (см., например, Draper et al., Effects of Rаloxifene (LY 13948 HCl) on Biochemical Markers of Bone and Liped Metabolism in Healthy Postmenopausal Women, and Bryant, et al., Protection from Bone Loss and Lowering of Serum Cholesterol in the Absence of Uterine Stimulation in overiectomized Rats, Am. Soc. Bone and Min. Res., Tampa, 9/18 - 22/93).

Соединения формулы I, и, в частности, формы солей кислот этих соединений, включающие, например, гидрохлорид, сульфат, гидробромид, цитрат и тому подобное, обычно плохо растворимы в воде при комнатной температуре. Ввиду плохой растворимости в воде представляется необходимым назначать эти соединения в виде суспензии в воде с использованием суспендирующего агента, такого как карбоксиметилцеллюлоза (КМЦ), полиэтиленгликоль и тому подобное. Однако данные фармацевтические составы не могут быть использованы для многих способов введения.

В частности, составы, используемые для внутривенного (ВВ) введения должны быть в виде растворов. ВВ введение суспензии крайне опасно, поскольку материал частичек в суспензии может застревать в микрокапиллярах (микровазкуляторе) млекопитающего, вызывающего угрожающую жизни блокировку и эмболию.

Водорастворимые составы необходимы также для внутриносового и аэрозольного введения фармацевтических агентов, поскольку для таких агентов необходима растворимость в воде для прохождения верхних и нижних мембран дыхательного тракта. Недостаточная растворимость в воде форм этих агентов обычно приводит к низкой абсорбции лекарства и/или раздражению дыхательного тракта.

Кроме того, желательно, хотя и менее остро, иметь водорастворимые составы, приемлемые для других путей введения. Например, жидкие составы для орального введения желательны, поскольку они более гомогенны, чем другие формы фармацевтических агентов, и, следовательно, обеспечивают большее диспергирование и абсорбцию в ЖК (GI) тракте. Водорастворимый состав фармацевтического агента также обеспечивает более высокую безопасность и удобство для пациента и лечащего врача.

Хотя предшествующие попытки по солюбилизации соединений формулы I для использования в фармацевтических составах обычно были неудачны, настоящее изобретение касается новых водорастворенных комплексов включения, фармацевтических составов на их основе и способов применения этих комплексов.

Настоящее изобретение касается водорастворенного комплекса, содержащего соединение формулы I, указанное выше, и водорастворимый циклодекстрин.

Кроме того, настоящее изобретение касается фармацевтической композиции, содержащей водорастворенный комплекс включения, описанный выше, в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или добавкой.

Настоящее изобретение касается далее способа ингибирования усыхания кости, а также способа понижения уровней холестерина в крови, заключающегося во введении эффективного количества вышеописанного комплекса включения млекопитающему при необходимости такого лечения.

Один аспект настоящего изобретения касается водорастворенного комплекса включения, содержащего соединения формулы I



где

R¹ и R³ каждый независимо водород, C₁-C₄алкил, -CO-(C₁-C₆алкил) или -CO-Ar, в котором Ar необязательно замещенный фенил; и

R² выбран из группы, содержащей пирролидино, гексаметиленимино, и пиперидино; или его соль и водорастворимый циклодекстрин.

Соединения формулы I хорошо известны специалистам и могут быть получены согласно известному способу, такому, как подробно описанный в патентах США 4133814, 4418068 и 4380635, каждый из которых представлен здесь для ссылки. В основном, способ исходит из бензо[b]тиофена, имеющего 6-гидроксильную группу и группу 2-(4-гидроксифенил). Исходное соединение защищено, алкилировано или ацилировано и подвергается снятию защитной группы с образованием соединений формулы I. Примеры получения таких соединений представлены в патентах США, указанных выше.

Термин "замещенный фенил" включает фенил, замещенный одним или двумя C₁-C₆алкилом, C₁-C₄алкокси, гидрокси, нитро, хлором, фтором или три(хлор или фтор)метилом.

Термин "алкил" самостоятельно или как часть другого заместителя означает прямоцепочечный или разветвленный алкильный радикал, имеющий определенное число атомов углерода, такой как, например, метил, этил, пропил, изопропил и тому подобное, и более высшие гомологи и изомеры.

Термин "алкокси" означает алкильную группу, имеющую определенное число атомов углерода, связанных с атомом кислорода, такую, как, например, метокси, этокси, пропокси, бутокси, пентилокси, гексилокси и тому подобное, и также включающую структуру разветвленной цепочки, такую как, например, изопропокси и изобутокси.

Соединения, используемые по способам настоящего изобретения, образуют фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот и оснований с широким спектром различных органических и неорганических кислот и оснований и включают физиологически приемлемые соли, которые часто используются в фармацевтической химии. Такие соли являются также частью данного изобретения. Типичные неорганические кислоты, используемые для образования таких солей, включают соляную, бромистоводородную, иодводородную, азотную, серную, фосфорную, гипофосфорную и тому подобное. Также могут использоваться соли, производные органических кислот, таких как алифатические моно- и дикарбоновые кислоты, фенилзамещенные алкановые кислоты, гидроксиалкановые кислоты и гидроксиалкандиовые кислоты, ароматические кислоты, алифатические и ароматические сульфоновые кислоты. Так, такие фармацевтически приемлемые соли включают ацетат, фенилацетат, трифторацетат, арилацетат, аскорбат, бензоат, хлорбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, метилбензоат, о-ацетоксибензоат, нафталин-2-бензоат, бромид, изобутират, фенилбутират, -гидроксибутират, бутен-1,4-диоат, гексин-1,4-диоат, капрат, каприлат, хлорид, циннамат, цитрат, формиат, фумарат, гликолят, гептаноат, гиппурат, лактат, малат, малеат, гидроксималеат, малонат, манделат, мезилат, никотинат, изоникотинат, нитрат, оксалат, фталат, терефталат, фосфат, моногидрофосфат, дигидрофосфат, метафосфат, пирофосфат, пропиолат, пропионат, фенилпропионат, салицилат, себацинат, сукцинат, суберинат, сульфат, бисульфат, пиросульфат, сульфит, бисульфит, сульфонат, бензолсульфонат, п-бромфенилсульфонат, хлорбонзолсульфонат, этансульфонат, 2-гидроксиэтансульфонат, метансульфонат, нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат, п-толуолсульфонат, ксилолсульфонат, тартрат и тому подобное. Предпочтительной солью является хлористоводородная соль.

Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты обычно образуются взаимодействием соединения формулы I с эквимолярным или избыточным количеством кислоты. Реагенты обычно взаимодействуют в растворителе, таком как диэтиловый эфир или бензол. Соль обычно высаживается из раствора в течение около от одного часа до 10 дней и может быть отделена фильтрацией, либо растворитель может быть отделен известными методами.

Основания, обычно используемые для образования фенольных солей, включают гидроксид аммония и гидроксид щелочного пли щелочноземельного металла, карбонаты, а также алифатические первичные, вторичные и третичные амины и алифатические диамины. Основания, особенно используемые для получения солей прибавления, включают гидроксид аммония, карбонат калия, метиламин, диэтиламин, этилендиамин и циклогексиламин.

Согласно настоящему изобретению, предпочтительным соединением формулы I является такое, в котором каждый из R¹ и R³ обозначает водород и R² - пиперидино. Обычно предпочтительной является форма хлористоводородной соли этого соединения, которая известна как Ралоксифен (Raloxifene).

Таким образом, соединения формулы I представляют собой соединения исходного продукта по настоящему изобретению, которые в присутствии другого исходного продукта, водорастворимого циклодекстрина, образуют водорастворенные комплексы включения по настоящему изобретению.

Циклодекстрины являются циклическими молекулами, содержащими шесть или более - D-гликопиранозные единицы, присоединенные по 1,4- положениям по - связям, как в амилазе. Ввиду циклического строения молекула характеризуется как не имеющая ни восстанавливающую концевую группу, ни невосстанавливающую концевую группу. Следовательно, полагают, что не имеется свободного вращения вокруг гликозидиновых связей и циклодекстрины существуют в виде конусообразных молекул с первичными гидроксилами, расположенными при малом конце конуса, и вторичными гидроксилами, расположенными при большом выходе конуса. Центральная полость, образованная конформацией циклических - D-гликопиранозных единиц, окаймлена атомами водорода и атомами кислорода с получением относительно липофильной полости, но внешняя поверхность является гидрофильной. Циклодекстрины, следовательно, обладают способностью образовывать комплексы с некоторыми органическими и неорганическими молекулами.

Большое число циклодекстринов и способы их получения описаны. Например, Parmeter (I), et al. (Патент США N 3453259) и Gtamera et al. (Патент США N 3459731) описывают электронейтральные циклодекстрины. Другие производные включают циклодекстрины с катионными свойствами [Parmeter (II), патент США N 3453257], нерастворимые поперечносвязанные циклодекстрины (Solms, патент США N 3420788) и циклодекстрины с анионными свойствами [Parmeter (III), патент США N 3426011]. Помимо производных циклодекстрина с анионными свойствами к родственным циклодекстринам должны быть прибавлены карбоновые кислоты, фосфористые кислоты, фосфиновые кислоты, фосфоновые кислоты, фосфорные кислоты, тиофосфорные кислоты, тиосульфиновые кислоты и сульфоновые кислоты [см. Parmeter (III), supra]. Более того, производные сульфоалкилового эфира циклодекстрина описаны Stella, et al. (Патент США N 5134127).

Хотя это большое разнообразие циклодекстринов описано в вышеуказанных патентах и известно, что циклодекстрины могут использоваться при изготовлении фармацевтических агентов для некоторых фармацевтических доставляющих систем, специалистам также хорошо известно, что циклодекстрины не помогут при приготовлении таких систем со всеми фармацевтическими агентами.

Таким образом, использование циклодекстринов по настоящему изобретению ограничено водорастворимыми циклодекстринами, которые образуют водные растворы добавлением воды. Водная растворимость циклодекстринов либо известна специалистам, либо может быть определена посредством известных способов. Из водорастворимых циклодекстринов предпочтительным является использование гидроксиалкил -- циклодекстринов (см., например, патент США 4727064) и, в частности, гидроксипропил -- циклодекстрина, для приготовления комплексов включения по настоящему изобретению.

Обычно водорастворенные комплексы включения по настоящему изобретению приготовляют добавлением воды к желаемому водному раствору, синтезированному или коммерчески доступному (см., например, Jansen Chimica, Geel, Belgium; Sigma Chemical Company, St.Louis, MO; Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI: Pharmtec, Alachuo, FL; And Lancaster Syntheses, Inc, Windham, NH) циклодекстрину. Достаточное количество воды, предпочтительно деионизированной воды, добавляют таким образом, чтобы конечная концентрация циклодекстрина составляла от около 10 до примерно 50% (м/об), предпочтительно от около 15 до 25% (масса/объем). Концентрации циклодекстрина около 5% (масса/объем) или менее нежелательны. Смесь воды и циклодекстрина перемешивают до того, пока раствор станет прозрачным, и таким образом готовят водный циклодекстриновый раствор.

Затем к вышеописанному прозрачному водному раствору воды и циклодекстрина добавляют соединение формулы I и обычно обрабатывают ультразвуком в течение короткого периода времени, обычно от около 1 до около 5 минут. Полученный продукт является водорастворенным комплексом включения по-настоящему изобретению. Концентрация желаемого соединения формулы I в конечном комплексе включения составляет около 0,1 до около 20 мг/мл, предпочтительно от около 5 до около 15 мг/мл.

Получение водорастворенного комплекса включения по настоящему изобретению обычно проводят при комнатной температуре.

pH этих комплексов включения является слабокислым до нейтрального (от около 5,0 до около 7,0). Обычно pH не требуется устанавливать перед получением фармацевтических композиций.

Кроме того, настоящее изобретение также касается фармацевтических композиций, содержащих водорастворенный комплекс включения в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или добавкой. Такие фармацевтические композиции получают способом, хорошо известным специалистам, и вводятся либо индивидуально, или в сочетании с другими терапевтическими агентами, предпочтительно парентеральным путем. Особенно предпочтительным путем является внутривенный. Другие предпочтительные пути введения включают оральное, внутриносовое и ингаляцию.

При изготовлении композиций по настоящему изобретению активные ингредиенты, которые включают, по крайней мере, один водорастворенный комплекс включения по настоящему изобретению, обычно смешивают с добавкой или разбавляют добавкой. Когда добавка используется как разбавитель, она должна быть жидким материалом, который действует как растворитель, носитель или среда для активного ингредиента.

Некоторые примеры для подходящих добавок включают воду или сироп, и составы могут дополнительно включать смачивающие агенты, предохраняющие агенты, такие как метил- и пропил-гидрокси-бензоаты, добавочные подслащивающие агенты и ароматизирующие агенты.

Композиции предпочтительно составляют в виде единичной дозированной формы, где каждая дозировка обычно содержит от около 1 до около 100 мл, более обычно от около 20 до около 60 мл активного ингредиента в водном растворе. Термин "единичная дозированная форма" относится к физически дискретным единицам, приемлемым в качестве единичных дозировок для человека и других млекопитающих, каждая единица, содержащая определенное количество активного материала, рассчитывалась с целью достижения желаемого терапевтического эффекта в сочетании с приемлемой фармацевтической добавкой.

Конкретная доза водорастворенного комплекса включения по настоящему изобретению, требуемая при лечении вышеуказанных медицинских показаний, будет зависеть от степени заболевания или состояния, пути его введения и соответствующих факторов и будет определяться лечащим врачом. Обычно подходящие и действенные дозы будут от около 0,1 до около 1000 мг и, более обычно, от около 50 до около 600 мг. Такие дозы будут вводиться млекопитающему при необходимости такого лечения от одного до трех раз в день.

Следующие примеры составов являются только иллюстративными и не даны с намерением ограничить объем настоящего изобретения каким-либо образом.

Состав 1.

Внутривенный состав может быть приготовлен следующим способом:

100 мл 20% циклодекстринового раствора, содержащего

100 мг/мл соединения формулы I;

и q.s. до 1000 мл изотонического раствора.

Состав 2.

Аэрозольный раствор может быть приготовлен содержащим следующие компоненты:

10 мл 20% циклодекстринового раствора, содержащего

100 мг соединения формулы I;

25% этанола;

70% пропелланта 22 (хлордифторметан).

Состав 3.

Состав для орального применения может быть приготовлен, содержащим следующие компоненты:

20 мл 20% циклодекстринового раствора, содержащего

200 мг соединения формулы I.

Ввиду того, что прежние попытки солюбилизировать в достаточной степени соединения формулы I были в основном неудачны, мы неожиданно обнаружили, что соединения формулы I могли бы образовывать водные растворы при добавлении к раствору водорастворимого циклодекстрина в воде.

Совсем неожиданно далее мы обнаружили, что оральное введение обезьянам водорастворенного комплекса включения по настоящему изобретению приводит к более чем 15-кратному возрастанию в общих уровнях плазмы крови соединения формулы I, особенно Ралоксефена (Raloxifene), по сравнению с введением равной дозы, приготовленной в виде гранулированного состава.

Водорастворенные комплексы включения по настоящему изобретению эффективны при лечении постменопаузного остеопороза. Таким образом, настоящее изобретение далее касается способа ингибирования усыхания кости, заключающегося в назначении млекопитающему, в частности женщинам в постменопаузном состоянии, при необходимости такого лечения, эффективного количества водорастворенного комплекса включения по настоящему изобретению.

Водорастворенные комплексы включения по настоящему изобретению также эффективны при лечении высокого уровня холестерина в сыворотке крови. Настоящее изобретение, кроме того, также относится к способу понижения уровней холестерина в сыворотке крови, заключающемуся в назначении млекопитающему, в частности человеку, при необходимости лечения, эффективного количества водорастворенного комплекса включения по настоящему изобретению.

Следующие примеры относятся к дальнейшей иллюстрации настоящего изобретения. Они не даны с намерением ограничить объем настоящего изобретения каким-либо следующим примером.

Пример 1. Получение ралоксифен-гидроксипропил -- циклодекстринового комплекса включения.

20% (масса/объем) раствора гидроксипропил -- циклодекстрина, приготовленного добавлением 500 мл деионизированной воды к 100 г гидроксипропил -- циклодекстрина. Смесь перемешивают до становления раствора прозрачным. К 50 мл аликвоте вышеуказанного раствора добавляют 500 мг ралоксифена и полученный раствор помещают в соникатор на 3 минуты. Полученный комплекс включения является прозрачным, желтым водным раствором.