производные триазина, способы их получения, антипротозойная композиция, добавка в пищу животных, способ ингибирования протозои у животных

Формула изобретения

1. Производные триазина общей формулы



где кольцо А представляет [1] фенил, который может быть замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, включающей: (1) C_1-4 алкил, (2) галоген и (3) три-галоид-C_1-4 алкил, и фенил может быть дополнительно замещен (i) фенилом, который может быть замещен галогеном, (ii) пиридилом, который может быть замещен галогеном, (iii) тиазолилом, который может быть замещен галогеном, (iv) имидазолилом, который может быть замещен C_1-4 алкилом, или (v) оксадиазолилом, который может быть замещен три-галоид- C_1-4 алкилом, и указанные (i) фенил, (ii) пиридил, (iii) тиазолил, (iv) имидазолил или (v) оксадиазолил могут быть связаны через (a) -O-, (b) -S-, (c) - CH₂S-, (d) -C(O)-, (e) C_1-4 алкилен, который может быть замещен галогеном, C_1-4 алкилом, гидрокси, циано, C_1-4 алкокси, ди-C_1-4 алкиламино, гало-C_1-4 алкилом, C_1-4 ацилом, гидрокси-C_1-4 алкилом, C_1-4 алкокси-C_1-4 алкилом, C_1-4 алкокси-карбонилом или C_1-4 алкилтиолкилом, или (f) C_2-6 алкенилен, который может быть замещен циано, или [2] пиридил, который может быть замещен три-галоид- C_1-4 алкильной группой или галогеном;

Х означает атом кислорода или серы;

R¹ означает водород, C_1-4 алкил или группу -COR^a, где R^a означает C_1-6 алкил;

R² означает водород, C_1-4 алкил или C_1-4 алкилтио;

R³ означает водород, галоген, C_1-4 алкил, C_1-6 алкилтио, C_1-6 алкокси, фенил, C_7-11 фенилалкилтио, фенокси, фенилтио, где указанные алкокси, алкилтио и фенилтио могут иметь от одного до трех заместителей, выбранных из галогена, C_3-6 циклоалкила или меркапто, или R² и R³, взятые вместе, образуют =S;

R⁴ означает водород, галоген, C_1-4 алкил или фенил;

R⁵ означает водород;

R⁶ означает водород или C_1-4 алкил

или R¹ и R² или R⁵ и R⁶ могут быть связаны вместе с образованием химической связи, при условии что, если кольцо А представляет фенильную группу, содержащую, по крайней мере, атом галогена в положении 2 или 4 и Х представляет атом кислорода, R⁵ и R⁶ вместе не образуют химическую связь,

или их фармацевтически приемлемые соли.

2. Производные триазина по п.1, где кольцо А представляет фенил, который может быть замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, включающей (1) C_1-4 алкил, (2) галоген и (3) три-галоид-C_1-4 алкил, и фенил может быть дополнительно замещен (i) фенилом, который может быть замещен галогеном, (ii) пиридилом, который может быть замещен галогеном, (iii) тиазолилом, который может быть замещен галогеном, (iv) имидазолилом, который может быть замещен C_1-4алкилом, или (v) оксадиазолилом, который может быть замещен три-галоид-C_1-4алкилом, и указанные (i) фенил, (ii) пиридил, (iii) тиазолил, (iv) имидазолил или (v) оксадиазолил могут быть связаны через (a) -O-, (b) -S-, (c) - CH₂S-, (d) -C(O)-, (e) C_1-4 алкилен, который может быть замещен галогеном, C_1-4 алкилом, гидрокси, циано, C_1-4 алкокси, ди-C_1-4 алкиламино, гало-C_1-4 алкилом, C_1-4 ацилом, гидрокси-C_1-4 алкилом, C_1-4 алкокси-C_1-4 алкилом, C_1-4 алкокси-карбонилом или C_1-4 алкилтиоалкилом, или (f) C_2-6 алкенилен, который может быть замещен циано,

или их фармацевтически приемлемые соли.

3. Производные триазина по п.1, где кольцо А представляет пиридил, который может быть замещен тригалоид-C_1-4 алкильной группой или галогеном,

или их фармацевтически приемлемые соли.

4. Производные триазина по п. 1, где R¹ представляет C_1-4 алкильную группу, или их фармацевтически приемлемые соли.

5. Производные триазина по п.1, где R² и R³ представляют каждый атом водорода или C_1-4алкильную группу,

или их фармацевтически приемлемые соли.

6. Производные триазина по п.1, где R² и R³, взятые вместе, представляют =S, или их фармацевтически приемлемые соли.

7. Производные триазина по п.1, где R⁴ представляет атом водорода, атом галогена или C_1-4 алкил,

или их фармацевтически приемлемые соли.

8. Производные триазина по п.1, где R⁶ представляет атом водорода или C_1-4 алкил,

или их фармацевтически приемлемые соли.

9. Производные триазина по п.1, где указанные производные триазина имеют структуру формулы



где кольцо В представляет (i) фенил, который может быть замещен галогеном, (ii) пиридил, который может быть замещен галогеном, (iii) тиазолил, который может быть замещен галогеном, (iv) имидазолил, который может быть замещен C_1-4 алкилом, или (v) оксадиазолил, который может быть замещен три-галоид-C_1-4 алкилом;

кольцо С представляет фенилен, который может быть замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, включающей (1) C_1-4 алкил, (2) галоген и (3) три-галоид-C_1-4 алкил;

Y представляет (a) -O-, (b) -S-, (c) - CH₂S-, (d) -C(O)-, (e) C_1-4 алкилен, который может быть замещен галогеном, C_1-4 алкилом, гидрокси, циано, C_1-4 алкокси, ди-C_1-4 алкиламино, гало-C_1-4 алкилом, C_1-4 ацилом, гидрокси-C_1-4 алкилом, C_1-4 алкокси-C_1-4 алкилом, C_1-4 алкокси-карбонилом или C_1-4 алкилтиоалкилом, или (f) C_2-6 алкенилен, который может быть замещен циано,

R¹ означает водород, C_1-4 алкил или группу -COR^a, где R^a означает C_1-4 алкил;

R² означает водород, C_1-4 алкил или C_1-4 алкилтио;

R³ означает водород, галоген, C_1-4 алкил, C_1-6 алкилтио, C_1-6 алкокси, фенил, C_7-11 фенилалкилтио, фенокси, фенилтио, где указанные алкокси, алкилтио и фенилтио могут иметь от одного до трех заместителей, выбранных из галогена, C_3-6 циклоалкила или меркапто или R² и R³, взятые вместе, образуют =S;

R⁴ означает водород, галоген, C_1-4 алкил или фенил;

R⁵ означает водород;

R⁶ означает водород или C_1-4 алкил;

или R¹ и R² или R⁵ и R⁶ могут быть связаны вместе с образованием химической связи,

или их фармацевтически приемлемые соли.

10. Производные триазина по п.9, где кольцо В представляет (i) фенил, который может быть замещен галогеном, (ii) пиридил, который может быть замещен галогеном, (iii) тиазолил, который может быть замещен галогеном, или (iv) имидазолил, который может быть замещен C_1-4 алкилом,

или их фармацевтически приемлемые соли.

11. Производные триазина по п.9, где кольцо В представляет фенил, который может быть замещен от одного до пяти атомами галогена,

или их фармацевтически приемлемые соли.

12. Производные триазина по п.9, где R¹ и R⁶ представляют каждый атом водорода или C_1-4 алкил, R² представляет атом водорода; R³ представляет атом водорода, атом галогена или R² и R³, взятые вместе, представляют =S,

или их фармацевтически приемлемые соли.

13. Производные триазина по п.9, где R¹ представляет водород или C_1-4 алкильную группу,

или их фармацевтически приемлемые соли.

14. Производные триазина по п. 9, где R¹ представляет C_1-4 алкил или группу COR^a, где R^a представляет C_1-4 алкил,

или их фармацевтически приемлемые соли.

15. Производные триазина по п.9, где R³ представляет атом водорода, атом галогена, C_1-4 алкилтио группу или C_1-4 алкоксигруппу,

или их фармацевтически приемлемые соли.

16. Производные триазина по п.9, где R² и R³ являются оба атомами водорода, или их фармацевтически приемлемые соли.

17. Производные триазина по п.9, где R⁴ и R⁵ являются оба атомами водорода, или их фармацевтически приемлемые соли.

18. Производные триазина по п.9, где Y представляет C_1-4 алкилен, который может замещен галогеном, C_1-4 алкилом, гидрокси, циано, C_1-4 алкокси, ди-C_1-4 алкиламино, гало-C_1-4 алкилом, C_1-4 ацилом, гидрокси-C_1-4 алкилом, C_1-4 алкокси-C_1-4 алкилом, C_1-4 алкокси-карбонилом или C_1-4 алкилтиоалкилом, или C_2-6 алкенилен, который может быть замещен циано,

или их фармацевтически приемлемые соли.

19. Производные триазина по п.9, где R⁶ является атомом водорода,

или их фармацевтически приемлемые соли.

20. Производные триазина по п.1, которое представляет собой 2-[3,5-дихлор-4-(4"-хлор-1-цианобензил)фенил] -2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-3-он,

или его фармацевтически приемлемые соли.

21. Антипротозойная композиция, включающая биологически активный ингредиент, отличающаяся тем, что в качестве биологически активного ингредиента она содержит эффективное количество производного триазина по п.1

или его фармацевтически приемлемой соли.

22. Композиция по п.21, отличающаяся тем, что протозойным возбудителем является кокцидии.

23. Добавка в пищу животных в предварительно приготовленную смесь, включающая биологически активное соединение, отличающаяся тем, что в качестве биологически активного соединения она содержит эффективное количество производного триазина по п.1

или его фармацевтически приемлемой соли.

24. Способ ингибирования протозои у животных, отличающийся тем, что вводят эффективное количество производного триазина по п.1

или его физиологически приемлемой соли.

25. Способ по п.24, отличающийся тем, что указанным животным является птица.

26. Способ получения производного триазина формулы I, определенной в п. 1, отличающийся тем, что осуществляют циклизацию соединения формулы



где L представляет алкил или арил, а другие символы имеют значения, определенные в п.1.

27. Способ получения производного триазина формулы I, определенной в п. 1, отличающийся тем, что осуществляют циклизацию соединения формулы



где L представляет алкил или арил, а другие символы имеют значения, определенные в п.1,

для получения производных триазина формулы



где каждый из символов имеет значения, определенные в п.1.

28. Способ получения производного триазина формулы I, определенной в п. 1, отличающийся тем, что осуществляют циклизацию соединения формулы



где R⁷ представляет необязательно защищенную амино группу, L представляет алкил или арил, а другие символы имеют значения, определенные в п.1,

для получения производного триазина формулы



где каждый из символов имеет значения, определенные в п.1,

и затем, при необходимости, подвергают полученное производное триазина восстановлению для получения производного триазина формулы



где каждый из символов имеет значения, определенные в п.1.

Приоритет по пунктам:

15.10.93 - п.20;

19.09.94 - п.18;

по дате подачи заявки в РФ - остальные пункты формулы.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к новому производному триазина или его соли и их использованию. Более конкретно, изобретение относится к новым производным триазина или их солям, которые являются полезными для борьбы с паразитическими протозойными возбудителями, в частности кокцидиями и им подобными, и антипротозойной композиции, содержащей какое-либо из них.

Паразитические возбудители протозои представляют паразитов широкого ряда животных, включая млекопитающих, птиц, рыб и насекомых. Паразитические простейшие обосновываются обычно во внутренних органах или на внешних органах, таких как кожа и глаза, животного-хозяина. Как таковые эти паразиты наносят серьезные повреждения животным-хозяевам и часто наносят фермерам, выращивающим домашних животных и домашних птиц и рыб, огромный экономический ущерб. Кокцидиоз, который является одной из болезней, вызывающих наиболее серьезный экономический ущерб при разведении животных, главным образом вызывается несколькими видами простейших рода Eimeria, такими как E.tenella, E.necatrix, E.acervulira, E.maxima, E.brunetti и E.mivati.

Например, E.tenella паразитирует на внутренних стенках кишечника, таких как слепая кишка, и часто причиняет фатальный ущерб животному-хозяину. Таким образом, инфекция E.tenella вызывает несколько проявлений, таких как обширная эрозия, воспаление и кровотечение внутрикишечное, обусловленное деятельностью простейших, застой крови в слепой кишке и, следовательно, анемию, задержку роста или смерть животного-хозяина.

Эндопаразитические простейшие обычно переносятся орально и что касается кокцидоза, в частности, даже интенсивная дезинфекция раствором бихромата калия не позволяет убить ооцисты. Более того, так как их жизненный цикл такой короткий, как 7 суток, то каждый, связанный с крупномасштабным животноводческим хозяйством, оказывается перед лицом вспышки и распространения болезни без эффективных противомер.

Что касается рыб, эктопаразитические простейшие являются серьезной проблемой, представляющей интерес. Их паразитическое повреждение кожи хозяина и жабр, ослабление сопротивления рыбы-хозяина инфекции могут быть иногда фатальными. В крупномасштабном рыбном хозяйстве паразитические простейшие распространяются среди всех рыб хозяйства и конечные экономические потери являются значительно большими, чем их можно было предусмотреть.

Аналогичная ситуация превалирует для насекомых. Беря в качестве примера пчел, паразитические простейшие, представленные Nosema apis, совершают наибольший ущерб культуре пчел во всем мире. Nosema apis разрушает внутренние органы с ослаблением пчелы-хозяина и, таким образом, у пчелы-хозяина при соответствующем снижении сопротивляемости появляется тенденция к гибели от различных других болезней.

Были предложены несколько лекарств против паразитических простейших, но большинство из них ограничены в показателе и спектре активности и даже известны уже простейшие с приобретенным сопротивлением определенным лекарствам. Кроме того, слабая активность этих лекарств требует больших доз, так что не одно из них не является удовлетворительным как с экономической, так и с экологической точек зрения. Поэтому разработка лекарств, которые могут быть широко использованы с достаточной эффективностью для борьбы с такими паразитами у животных, домашней птицы, рыб и насекомых, серьезно ожидается.

Было установлено, что такими лекарствами являются производные 2-фенил-6-азаурацида, которые обладают антикокцидальной активностью /J. Med. Chem. 22, 1483 /1979//, и были получены и испытаны некоторые производные 6-азаурацила. Однако было найдено, что эти соединения являются тератогенными и поэтому не могут найти применения в этой области. В качестве соединений, которые преодолевают проблемы, связанные с тератогенностью, используют 1,2,4-триазиндиона в некоторых европейских странах, Австралии и Венгрии или Южной Африке, в качестве антикокцидальных лекарств. Однако, так как эти соединения остаются в организме в течение продолжительного времени, их использование решительно ограничено и даже запрещено в немалом количестве стран, включая Японию.

С точки зрения, приведенной выше, авторы настоящего изобретения провели исследование и нашли, что ряд новых производных триазина обладают превосходной активностью против паразитических простейших. Кроме того, интенсивный поиск привел их к открытию, что эти серии производных являются пригодными для борьбы с широким спектром паразитических простейших, встречающихся у выращиваемых и разводимых животных, таких как млекопитающие, птицы, рыбы и насекомые, в условиях обычного животноводства и селекции, что они являются низкотоксичными для животных и показывают очень высокую антипротозиальную активность даже против штаммов, устойчивых к лекарствам, имевшимся прежде.

Это изобретение осуществлено на основании данных, приведенных выше.

Настоящее изобретение относится к:

/1/ производному триазина формулы



где кольцо A представляет необязательно замещенную ароматическую группу;

X представляет атом кислорода или серы;

R¹ и R⁶ каждый независимо представляет атом водорода или необязательно замещенный углеводородный остаток или гетероциклическую группу, которая может быть связана через гетероатом;

R² и R³ каждый независимо представляет атом водорода, атом галоида или группу, связанную через атом углерода, кислорода или серы, или, взятые вместе, представляют = S;

R⁴ и R⁵ каждый независимо представляет атом водорода, атом галоида или группу, связанную через атом углерода, кислорода, азота или серы: R¹, и R², и R⁵, и R⁶ могут каждый связываться вместе с образованием химической связи; при условии, что, если кольцо A представляет фенильную группу, содержащую по крайней мере атом галоида в положении 2 или 4, и X представляет атом кислорода, R⁵ и R⁶ не связываются вместе с образованием связи или его соли;

/2/ антипротозойной композиции, содержащей эффективное количество производного триазина или соли, упомянутой выше /1/, и физиологически приемлемые носитель, наполнитель и разбавитель;

/3/ корму, обладающему активностью, который включает производные триазина или их соли, как упомянуто выше, и

/4/ способу выращивания и селекции животных, который включает введение эффективного количества производных триазина или упомянутой выше соли. Настоящее изобретение также относится к /5/ способу получения производных триазина или антипротозойной композиции.

Относительно приведенной выше формулы необязательно замещенная ароматическая группа, кольцо A, включает 5-6-членную гомо- или гетероароматическую группу, которая может иметь один или более заместителей.

Карбоцикл указанной необязательно замещенной гомоароматической группы может быть, например, бензолом.

Гетероароматическая группа включает 5- или 6-членные ненасыщенные гетероциклические группы, содержащие 1 - 4 гетероатома, выбранных среди кислорода, серы, азота и им подобных, в дополнение к по крайней мере одному атому углерода, например 5-членные гетероциклические группы, содержащие 1 - 4 гетероатома, выбранных среди кислорода, серы, азота и им подобных, в дополнение к по крайней мере одному атому углерода, такие как 2- или 3-тиенильные, 2- или /3/ 3-фурильные, 2- или 3-пирролильные, 2-, 3- или 4-пиридильные, 2-, 4- или 5-оксазолильные, 2-, 4- или 5-тиазолильные, 3-, 4- или 5-пиразолильные, 2-, 4- или 5-имидазолильные, 3-, 4- или 5-изоксазолильные, 3-, 4- или 5-изотиазолильные, 3- или 5-/1,2,4-оксадиазолильные/, 1,3,4-оксадиазолильные, 3- или 5-/1,2,4-тиадиазолильные/, 1,3,4-тиадиазолильные, 4- или 5-/1,2,3-тиадиазолильные/, 1,2,5-тиадиазолильные, 1,2,3-триазолильные, 1,2,4-триазолильные, 1H- или 2H-тетразолильные и т.д., и 6-членные гетероциклические группы, содержащие 1-4 гетероатома, выбранных среди кислорода, серы, азота и им подобных, в дополнение к по крайней мере одному атому углерода, такие как N-оксид-2-, 3- или 4-пиридильные, 2-, 4- или 5-пиримидинильные, N-оксид-2-, 4- или 5-пиримидинильные, оксоимидазинильные, диоксотриазинильные, пиранильные, тиопиранильные, 1,4-оксазинильные, 1,4-тиазинильные, 1,3-тиазинильные, триазинильные, оксотриазинильные, 3- или 4-пиридазинильные, пиразинильные, N-оксид-3- или 4-пиридазинильные и т.д. Среди них 6-членные гетероциклические группы, содержащие один гетероатом как член кольца, являются предпочтительными и азотсодержащие гетероциклические группы являются особенно желательными.

Такая гомо- или гетероароматическая группа может быть замещенной, в 1 - 5 или предпочтительно 1 - 3 замещаемые положения, следующими заместителями, среди других:

/1/ C_1-4-алкил, например метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и т.д.,

/2/ C_2-4-алкенил, например винил, 1-метилвинил, 1-пропенил, аллил и т.п. ,

/3/ C_2-4-алкинил, например этинил, 1-пропинил, пропаргил и т.д.,

/4/ C_3-6-циклоалкил, например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.д.,

/5/ C_5-7-циклоалкенил, например циклопентенил, циклогексенил и т.п.,

/6/ C_7-11-аралкил, например бензил, -метилбензил, фенетил и т.п.,

/7/ фенил,

/8/ C_1-6-алкокси, например метокси, этокси, пропокси, изопропокси, н-бутокси, изо-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси и т.д.,

/9/ фенокси,

/10/ C_1-6-алканоил, например формил, ацетил, пропионил, н-бутирил, изо-бутирил и т.д.,

/11/ бензоил,

/12/ C_1-6-алканоилокси, например формилокси, ацетилокси, пропионилокси, н-бутирилокси, изо-бутирилокси, и т.д. и бензоилокси,

/13/ карбоксил,

/14/ C_2-7-алкоксикарбонил, например метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропоксикарбонил, изо-пропоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и т.д.,

/15/ карбамоил,

/16/ N-моно-C_1-4-алкилкарбамоил, например N-метилкарбамоил, N-этилкарбамоил, N-пропилкарбамоил, N-изопропилкарбамоил, N-бутилкарбамоил и т.д.,

/17/ N-ди-C_1-4-алкилкарбамоил, например N,N-диметилкарбамоил, N,N-диэтилкарбамоил, N,N-дипропилкарбамоил, N,N-дибутилкарбамоил, и т.д.,

/18/ циклоаминокарбонил, например 1-азиридинилкарбонил, 1-азетидинилкарбонил, 1-пирролидинилкарбонил, 1-пиперидинилкарбонил, N-метилпиперидинилкарбонил, морфолинокарбонил и т.д.,

/19/ галоиды, например F, Cl, Br, I и т.д.,

/20/ моно-, ди- или три-галоид-C_1-4-алкил, например хлорметил, дихлорметил, трифторметил, трифторэтил и т.д.,

/21/ оксо,

/22/ амидино,

/23/ имино,

/24/ необязательно защищенный амино /защищенная группа для аминогруппы определена ниже/,

/25/ моно-C_1-4-алкиламино, например метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино и т.д.,

/26/ ди-C_1-4-алкиламино, например диметиламино, диэтиламино, дипропиламино, диизопропиламино, дибутиламино и т.д.,

/27/ 3-6-членный циклоамино, который может содержать от 1 до 3 гетероатомов, выбранных среди кислорода, серы, азота и т.д., в дополнение к по крайней мере одному атому углерода и одному атому азота, такие как азиридинил, азетидинил, пирролидинил, пирролинил, пирролил, имидазолил, пиразолил, имидазолидинил, пиперидино, морфолино, дигидропиридил, пиридил, N-метилпиперазинил, N-этилпиперазинил и т.д.,

/28/ C_1-6-алканамидо, такой как формамидо, ацетамидо, трифторацетамидо, пропионамидо, бутириламидо, изобутириламидо и т.д.,

/29/ бензамидо,

/30/ карбамоиламино,

/31/ N-C_1-4-алкилкарбамоиламино, например N-метилкарбамоиламино, N-этилкарбамоиламино, N-пропилкарбамоиламино, N-изопропилкарбамоиламино, N-буталкарбамоиламино и т.д.,

/32/ N, N-ди-C_1-4-алкилкарбамоиламино, например N,N-диметилкарбамоиламино, N,N-диэтилкарбамоиламино, N,N-дипропилкарбамоиламино, N,N-дибуталкарбамоиламино и т.д.

/33/ C_1-3-алкилендиокси, например метилендиокси, этилендиокси и т.д.,

/34/ -B/OH/₂,

/35/ гидрокси,

/36/ эпокси /-O/,

/37/ нитро,

/38/ циано,

/39/ меркапто,

/40/ сульфо,

/41/ сульфино,

/42/ фосфоно,

/43/ дигидроксиполиол,

/44/ сульфамоил,

/45/ C_1-6-моноалкилсульфамоил, например N-метилсульфамоил, N-этилсульфамоил, N-пропилсульфамоил, N-изопропилсульфамоил, N-бутилсульфамоил и т.д.,

/46/ ди-C_1-4-алкилсульфамоил, например N,N-диметилсульфамоил, N,N-диэтилсульфамоил, N,N-дипропилсульфамоил, N,N-дибутилсульфамоил и т.д.,

/47/ C_1-6-алкилтио, например метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, н-бутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио и т.д.,

/48/ фенилтио,

/49/ C_1-6-алкилсульфинил, например метилсульфинил, этилсульфинил, пропилсульфинил, бутилсульфинил и т.д.,

/50/ фенилсульфинил,

/51/ C_1-6-алксилсульфонил, например метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, бутилсульфонил и т.д.,

/52/ фенилсульфонил и

/53/ 5- или 6-членная гетероциклическая группа, содержащая от 1 до 4 гетероатомов, выбранных среди кислорода, серы азота и им подобных, в дополнение к по крайней мере одному атому углерода, который может быть связан через одно- или двухатомную цепь, содержащую кислород, серу, азот, атом углерода или им подобные, например 2- или 3-тиенил, 2- или 3-фурил, 2- или 3-пирролил, 2-, 3- или 4- пиридил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-пиразолил, 2-, 4- или 5-имидазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 3- или 5-/1,2,4-оксадиазолил/, 1,3,4-оксадиазолил, 3 или 5-/1,2,4-тиадиазолил/, 1,3,4-тиадиазолил, 4- или 5-/1,2,3-тиадиазолил/, 1,2,5-тиадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1H- или 2H-тетразолил, N-оксид-2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4- или 5-пиримидинил, N-оксид-2-, 4- или 5-пиримидинил, оксоимидазинил, диоксотриазинил, пиранил, тиопиранил, 1,4-оксазинил, 1,4-тиазинил, 1,3-тиазинил, триазинил, оксотриазинил, 3- или 4-пиридазинил, пиразинил, N-окси-3- или 4-пиридазинил и т.д.

Из вышеупомянутых групп любая группа, содержащая углеродную цепь с двумя или более атомами углерода, или циклическая группа могут быть далее заменены в 1 или 2 замещаемое положение такими группами заместителями, как

/a/ галоиды, например Cl, F и т.д.,

/b/ гидрокси,

/c/ оксо,

/d/ C_1-4-алкокси, например метокси, этокси и т.д.,

/e/ ди-C_1-4-алкиламино, например диметиламино, диэтиламино и т.д.,

/f/ галоид-C_1-4-алкил, например хлорметил, трифторметил, трифторэтил и т.д.,

/g/ C_1-4-ацил, например формил, ацетил и т.д.,

/h/ гидрокси-C_1-4-алкил, например гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, и т.д.,

/i/ C_1-4-алкокси-C_1-4-алкил, например метоксиметил, 2-этоксиэтил и т.д.,

/j/ циано,

/k/ тиоксо и

/1/ C_1-4-алкилтио, например метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, н-бутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио и т.д.

Кроме того, если замещение имеет место на двух соседних друг с другом атомах образующих кольцо, то они могут связываться вместе с образованием кольца. Конденсированное кольцо, полученное таким образом, представляет 8-10-членное бициклическое кольцо, которое включает бициклическую арильную группу, такую как 1- или 2-пенталенил, 1- или 2-инденил /1H- или 2H-инденил/ или 1- или 2-нафтилил, и бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1 - 4 гетероатома, выбранных среди кислорода, серы, атома азота, в дополнение с по крайней мере одним атомом углерода, такое как индолил, изоиндолил, бензофурил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, тетразоло /1,5-b/ пиридазинил, триазоло /4,5-b/ пиридазинил, бензимидазолил, хинолил, изохинолил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, индолидинил, хинолидинил, 1,8-нафтилидинил, пуринил, путеридинил, дибензофуранил, хроманил, бензоксазинил или им подобные.

Среди приведенных выше в качестве примеров заместителей атом галоида, необязательно замещенный алкил, особенно C_1-4-алкильная группа, галоидалкильная группа или необязательно замещенный аралкил, особенно фенил С_1-4-алкильная группа, фенильная или гетероциклическая группа, которая может быть связана через цепочку с 1 или 2 атомами, такая как фенокси, фенилтио, бензоил, бензоилокси, фенилсульфонил, бензамид и гетероциклическая группа, необязательно связанная через цепь с 1 или 2 атомами являются предпочтительными.

Относительно топологии замещения, бензольное кольцо, например, может предпочтительно быть замещено в положении 3 и/или 5, более предпочтительно может быть замещено в положение 4 в дополнение к замещению в 3 и/или 5 положение, но это конечно не исключает выбора.

X представляет атом кислорода или серы и атом кислорода является предпочтительным.

Когда R¹ и R⁶ являются необязательно замещенными углеводородными остатками, каждый из которых может быть связан через гетероатом, данный углеводородный остаток включает среди других C_1-15-алкил, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, в-бутил, т-бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил, тридецил, тетрадецил, пентадецил, и т. д., C_3-8-циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.д., C_2-10-алкенил, такой как винил, аллил, 2-метилаллил, 2-бутенил, 3-бутенил, 3-октенил, и т.д., C_2-10-алкинил, такой как этинил, 2-пропинил, 3-гексинил и т.д., C_3-10-циклоалкенил, такой как циклопропенил, циклопентенил, циклогексенил, и т.д., C_6-14-арил, такой как фенил, нафтил и т.д., C_7-16-аралкил, такой как бензил, фенилэтил, и т.д. Среди них алкил, арил или аралкильная группа являются предпочтительными. Углеводородный остаток, содержащий 1 - 7 атомов углерода, также является предпочтительным. Любой из таких углеводородных остатков может содержать 1 - 5 замещающих групп в замещаемых положениях, выбранных из

/1/ нитро,

/2/ гидрокси,

/3/ оксо,

/4/ тиоксо,

/5/ циано,

/6/ карбамоила,

/7/ карбоксила,

/8/ C_1-4-алкоксикарбонила, например метоксикарбонила, этоксикарбонила и т.д.,

/9/ сульфо,

/10/ галоидов, например F, Cl, Br, I и т.д.,

/11/ C_1-4 низшего алкокси, например метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, в-бутокси, т-бутокси и т.д.,

/12/ фенокси,

/13/ галоидфенокси, например о-, м- или п-хлорфенокси, о- м- или п-бромфенокси и т.д.,

/14/ C_1-4 низшего алкилтио, например метилтио, этилтио, н-пропилтио, изопропилтио, н-бутилтио, т-бутилтио и т.д.,

/15/ фенилтио,

/16/ C_1-4 низшего алкилсульфинила, например метилсульфинила, этилсульфинила и т.д.,

/17/ C_1-4 низшего алкилсульфонила, например метилсульфонила, этилсульфонила и т.д.,

/18/ амино,

/19/ C_1-6 низшего ациламино, например ацетиламино, пропиониламино и т.д. ,

/20/ моно- или ди-C_1-4-алкиламино, например метиламино, этиламино, н-пропиламино, изопропиламино, н-бутиламино, диметиламино, диэтиламино и т.д.,

/21/ C_1-4 низшего ацила, например формила, ацетила и т.д.,

/22/ бензоила,

/23/ 5- или 6-членных гетероциклических групп, содержащих 1-4 гетероатома, выбранных среди кислорода, серы, азота и им подобных, дополнительно по крайней мере к одному атому углерода, таких как 2- или 3-тиенил, 2- или 3-фурил, 3-, 4- или 5-пиразолил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 2-, 4- или 5-имидазолил, 1,2,3- или 1,2,4-триазолил, 1H, или 2H-тетразолил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4- или 5-пиримидил, 3- или 4-пиридазинил, хинолил, изохинолил, индолил и т.д., которые могут быть замещены 1 - 4 заместителями, выбранными среди /a/ галоидов, таких как Br, Cl, F и т.д., /b/ C_1-4 низшего алкила, такого как метил, этил, пропил, изопропил и т.д., /c/ галоидфенокси, такого как о-, м- или п-хлорфенокси, о-, м- или п-бромфенокси и т.д.,

/24/ C_1-10-галоидалкила, например дифторметила, трифторметила, трифторэтила, трихлорэтила и т.д.

Кроме того, если углеводородный остаток представляет циклоалкил, циклоалкенил, арил или аралкил, он может иметь 1-4 C_1-4 низших алкильных групп, таких как метил, этил, пропил, изопропил, бутил и т.д., в качестве заместителей.

Среди примеров углеводородных остатков алкил, арил и аралкильная группа являются предпочтительными. Углеводородный остаток, содержащий 1-8 атомов, также является предпочтительным.

Ацильная группа углеводородного остатка, представленная R¹ и R⁶, включает группу, содержащую общую формулу COR^a, CONHR^a, CSR^a или CSNHR^a, где R^a представляет водород или вышеприведенную углеводородную группу, представленную радикалами R¹ или R⁶. Углеводородная группа R^a может иметь 1-2 заместителей в замещаемом положении, выбранных среди вышеприведенных групп от /1/ до /23/. Среди них C_1-7-ацильная группа, где R^a представляет C_1-6 углеводородную группу, такую как C_1-6-алкильная группа /например, метил, этил и т.д. /, C_2-6-алкенильная группа /например, винил/, C_2-6-алкинильная группа /например, этинил/, C_3-6-циклоалкильная группа /например, циклогексил/, C_3-6-циклоалкенильная группа /например, циклогексенил/ или фенил, является предпочтительной.

Оксикарбонильная группа углеводородного остатка, представленная R¹ или R⁶, включает группу, имеющую общую формулу COOR^a, где R^a имеет то же самое значение, как определено выше. Углеводородная группа R^a может иметь 1 - 2 заместителей в замещаемом положении, выбранных из группы приведенных выше примеров от /1/ до /23/. Предпочтительной среди оксикарбонильных групп является группа, где R^a представляет C_1-6 углеводородную группу, такую как C_1-6-алкильная группа /например, метил, этил и т.д./, C_2-6-алкенильная группа /например винил/, C_2-6-алкинильная группа /например, этинил/, C_3-6-циклоалкильная группа /например, циклогексил/, C_3-6-циклоалкенильная группа /например, циклогексенил/или фенил.

Необязательно замещенная гетероциклическая группа, которая может быть связана через гетероатом, включает среди других, 5-8-членные гетероциклические группы или конденсированные гетероциклические группы, образующиеся из них, содержащие 1 - 4 гетероатома, выбранных среди кислорода, серы, азота и им подобных, дополнительно к по крайней мере одному атому углерода, например 5-членные гетероциклические группы, содержащие 1 - 4 гетероатома, выбранных среди кислорода, серы, азота и им подобных, дополнительно по крайней мере к одному атому углерода, такие как 2-или 3-тиенил, 2- или 3-фурил, 2- или 3-пирролил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-пиразолил, 2-, 4- или 5-имидазолил, 3-, и 4- или 5-изоксазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 3- или 5-/1,2,4-оксадиазолил/, 1,3,4-оксадиазолил, 3- или 5-/1,2,4-триадиазолил/, 1,3,4-тиадиазолил, 4- или 5-/1, 2,3-тиадиазолил/ 1,2,5-тиадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2, 4-триазолил, 1H- или 2H-тетразолил и т.д., 6-членные гетероциклические группы, содержащие 1 - 4 гетероатома, выбранных среди кислорода, серы, азота и им подобных, дополнительно к по крайней мере одному атому углерода, такие как N-оксид- 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4- или 5-пиримидил, N-оксид-2-, 4- или 5-пиримидинил, тиоморфолинил, морфолинил, оксоимидазинил, диоксотриазинил, пирролидинил, пиперидинил, пиранил, тиопиранил, 1,4-оксазинил, 1,4-тиазинил, 1,3-тиазинил, пиперазинил, триазинил, оксотриазинил, 3- или 4-пиридазинил, пиразинил, N-оксид-3- или 4-пиридазинил и т.д., и бициклические или трициклические конденсированные гетероциклические группы, содержащие 1 - 4 гетероатома, выбранных среди кислорода, серы, азота и им подобных, дополнительно по крайне мере к одному атому углерода, такие как бензофурил, бензотиазолил, бензооксазолил, тетразоло /1,5-b/ пиридазинил, триазоло /4,5-b/ пирадазинил, бензимидазолил, хинолил, изохинолил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, индолидинил, хинолидинил, 1,8-нафтилидинил, пуринил, путеридинил, дибензофуранил, карбазолил, акрилидинил, фенантридинил, хроманил, бензоксазинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, и т.д. Среди них неконденсированное гетероциклическое кольцо, особенно 5- или 6-членное кольцо, является предпочтительным. Любые такие гетероциклические группы могут иметь 1 - 5 заместителей, выбранных среди таких, как

/1/ C_1-4-алкил, например метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, в-бутил, т-бутил и т.д.,

/2/ C_2-4-алкенил, например винил, 1-метилвинил, 1-пропенил, аллил и т.д. ,

/3/ C_2-4-алкинил, например этинил, 1-пропинил, пропаргил и т.д.,

/4/ C_3-6-циклоалкил, например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.д.,

/5/ C_5-7-циклоалкенил, например циклопентенил, циклогексенил и т.д.,

/6/ C_7-11-аралкил, например бензил -метилбензил, фенитил и т.д.,

/7/ фенил,

/8/ C_1-6-алкокси, например метокси, этокси, пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, в-бутокси, т-бутокси и т.д.,

/9/ фенокси,

/10/ C_1-6-алканоил, например формил, ацетил, пропионил, н-бутирил, изобутирил и т.д.,

/11/ бензоил,

/12/ C_1-6-алканоилокси, например формилокси, ацетилокси, пропионилокси, н-бутирилокси, изобутирилокси и т.д., бензоилокси,

/13/ карбоксил,

/14/ C_2-7-алкоксикарбонил, например метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, т-бутоксикарбонил и т.п.,

/15/ карбамоил,

/16/ N-моно- C_1-4-алкилкарбамоил, например N-метилкарбамоил, N-этилкарбамоил, N-пропилкарбамоил, N-изопропилкарбамоил, N-бутилкарбамоил и т.д.,

/17/ N,N-ди-C_1-4-алкилкарбамоил, например N,N-диметилкарбамоил, N,N-диэтилкарбамоил, N,N-дипропилкарбамолил, N,N-дибутилкарбамолил и т.д.,

/18/ циклоаминокарбонил, например 1-азиридинилкарбонил, 1-азетидинидкарбонил, 1-пирролидинилкарбонил, 1-пиперидинилкарбонил, N-метилпиперазинилкарбонил, морфолинокарбонил и т.д.,

/19/ галоиды, например F, Cl, Br, I и т.д.,

/20/ моно-, ди- или три-галоид-C_1-4-алкил, например хлорметил, дихлорметил, трифторметил, трифторэтил и т.д.,

/21/ оксо,

/22/ амидино,

/23/ имино,

/24/ амино,

/25/ моно-C_1-4-алкиламино, например метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино и т.д.,

/26/ ди-C_1-4-алкиламино, например диметиламино, диэтиламино, дипропиламино, диизопропиламино, дибутиламино и т.д.,

/27/ три-6-членный циклоамино, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных среди кислорода, серы, азота и им подобных, дополнительно по крайней мере к одному атому углерода и одному атому азота, такой как азиридинил, азетидинил, пирролидинил, пирролинил, пирролил, имидазолил, пиразолил, имидазолидинил, пиперидино, морфолино, дигидропиридил, пиридил, N-метилпиперазинил, N-этилпиперазинил и т.д.,

/28/ C_1-6-алканоиламидо, например формамидо, ацетамидо, трифторацетамидо, пропиониламидо, бутириламидо, изобутириламидо, и т.д.,

/29/ бензамидо,

/30/ карбамоиламино,

/31/ N-C_1-4-алкилкарбамоиламино, например N-метилкарбамоиламино, N-этилкарбамоиламино, N-пропилкарбамоиламино, N-изопропилкарбамоиламино, N-бутилкарбамоиламино и т.д.,

/32/ N, N-ди-C_1-4-алкилкарбамоиламино, например N,N-диметилкарбамоиламино, N,N-диэтилкарбамоиламино, N,N-дипропилкарбамоиламино, N,N-дибутилкарбамоиламино и т.д.,

/33/ C_1-3-алкилендиокси, например метилендиокси, этилендиокси и т.д.,

/34/ -B/OH/₂,

/35/ гидрокси,

/36/ эпокси/-O-/,

/37/ нитро,

/38/ циано,

/39/ меркапто,

/40/ сульфо,

/41/ сульфино,

/42/ фосфоно,

/43/ дигидроксиполиол,

/44/ сульфамоил,

/45/ C_1-5-моноалкилсульфамоил, например N-метилсульфамоил, N-этилсульфамоил, N-пропилсульфамоил, N-изопропилсульфамоил, N-бутилсульфамоил и т.д.,

/46/ ди-C_1-4-алкилсульфамоил, например N,N-диметилсульфамоил, N,N-диэтилсульфамоил, N,N-дипропилсульфамоил, N,N-дитбутилсульфамоил и т.д.,

/47/ C_1-6-алкилтио, например метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, н-бутилтио, в-бутилтио, т-бутилтио и т.д.,

/48/ фенилтио,

/49/ C_1-6-алкилсульфинил, например метилсульфинил, этилсульфинил, пропилсульфинил, бутилсульфинил и т.д.,

/50/ фунилсульфинил,

/51/ C_1-6-алкилсульфонил, например метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, бутилсульфонил и т.д. и

/52/ фенилсульфонил.

Необязательно замещенный углеводородный остаток или гетероциклическая группа, проведенные выше, могут связываться через гетероатом, такой как, например, атом азота аминогруппы, замещенной аминогруппы /например, амино C_1-4-алкиламино, гидроксиамино и т.д./ или гидразино, атом серы тиокарбонила или сульфино или атом кислорода.

Предпочтительными среды вышеупомянутых необязательно замещенных углеводородных остатков и гетероциклических групп, которые могут связываться через гетероатом, являются необязательно замещенный алкил, арил, аралкил и необязательно замещенный азотсодержащие гетероциклические группы, которые могут связываться через гетероатом, и более предпочтительной является необязательно замещенная C_1-4-алкильная группа.

C_1-7-ацильная группа и C_1-7-оксикарбонильная группа также являются предпочтительными.

Группы, связанные через атом углерода, кислорода или серы, представленные R² и R³, включают среди других,

/1/ циано,

/2/ карбокси,

/3/ карбамоил,

/4/ меркапто,

/5/ гидрокси,

/6/ C_1-4-алкил, например метил, этил, пропил, изопропил и т.д.,

/7/ C_1-6-алкилтио, например метилтио и т.д.,

/8/ C_7-11-аралкил,

/9/ C_2-4-алкенил, например винил, 1-метилвинил, 1-пропенил, аллил, алленил и т.д.,

/10/ C_2-4-алкинил, например этинил, 1-пропинил, пропаргил и т.д.,

/11/ C_1-6-алкокси, например метокси и т.д.,

/12/ C_3-6-циклоалкил, например циклопропил, циклопентил, циклогексил и т.д.,

/13/ C_6-10-арил, например фенил, нафтил и т.д. или

/14/ 5-7-членные гетероциклические группы, содержащие 1-4 атома, выбранных среди азота, серы, кислорода и им подобных, дополнительно по крайней мере к одному атому углерода, такие как пирролил, имидазолил, пиразолил, тиенил, фурил, тиазолил, тиадиазолил, оксазолил, оксадиазолил, пиридил, пиранил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, диоксиланил, пиперидино, морфолино, N-метилпиперазинил, N-этилпиперазинил, диоксанил, и т.д.

Среди вышеупомянутых групп группы, упомянутые в /6/ - /14/, могут иметь 1 или 2 заместителя в замещаемых положениях и выбраны среди

/a/ галоидов, например Cl, F и т.д.,

/b/ гидрокси,

/c/ оксо,

/d/ C_1-4-алкокси, например метокси, этокси и т.д.,

/e/ ди-C_1-4-алкиламино, например диметиламино, диэтиламино и т.д.,

/f/ галоид-C_1-4-алкил, например хлорметил, трифторметил, трифторэтил и т.д.,

/g/ C_1-4-ацил, например формил, ацетил и т.д.,

/h/ гидрокси-C_1-4-алкил, например гидроксиметил, 2-гидроксиэтил и т.д.,

/i/ C_1-4-алкокси-C_1-4-алкил, например метоксиметил, 2-этоксиэтил и т.д.,

/j/ тиоксо,

/k/ сульфид,

/1/ C_3-6-циклоалкил, например циклопропил и т.д., и

/m/ меркапто.

Атом галоида может быть, например, хлором, бромом, фтором или йодом.

Предпочтительными среди вышеупомянутых являются атомы галоида и необязательно замещенные алкильные или арильные группы, которые могут быть связаны через атом кислорода или серы. Среди алкильной группы низшая алкильная группа с 1 - 4 атомами углерода является предпочтительной и фенил является предпочтительной арильной группой.

Группа, связанная через атом углерода, азота, кислорода или серы, R⁴ и R⁵, включает

/1/ циано,

/2/ карбокси,

/3/ карбамоил,

/4/ амино,

/5/ нитро,

/6/ гидрокси,

/7/ меркапто,

/8/ C_1-4-алкил, например метил, этил, пропил, изопропил и т.д.,

/9/ C_2-4-алкенил, например винил, 1-метилвинил, 1-пропенил, алкил, алленил и т.д.,

/10/ C_2-4-алкинил, например этинил, 1-пропинил, пропаргил и т.д.,

/11/ C_3-6-циклоалкил, например циклопропил, циклопентил, циклогексил и т.д.,

/12/ C_6-10-арил, например фенил, нафтил, и т.д. или

/13/ 5- или 7-членные гетероциклические группы, содержащие 1-4 гетероатома, выбранных среди азота, серы, кислорода и им подобных, дополнительно к по крайней мере одному атому углерода, такие как пирролил, имидазолил, пиразолил, тиенил, фурил, тиазолил, тиадиазолил, оксазолил, оксадиазолил, пиридил, пиранил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, диоксоланил, пиперидино, морфолино, N-метилпиперазинил, N-этилпиперазинил, доксанил и т.д.

Среди этих групп группы, упомянутые ниже /8/-/13/, могут иметь 1 - 2 заместителя в замещаемых положениях, выбранные среди

/a/ галоидов, например Cl, F и т.д.,

/b/ гидрокси,

/c/ оксо,

/d/ C_1-4-алкокси, например метокси, этокси и т.д.,

/e/ ди-C_1-4-алкиламино, например диметиламино, диэтиламино и т.д.,

/f/ галоид-C_1-4-алкила, например хлорметил, трифторметил, трифторэтил и т.д.,

/g/ C_1-4-ацила, например формил, ацетил и т.д.,

/h/ гидрокси-C_1-4-алкила, например гидроксиметил, 2-гидроксиэтил и т.д., и

/i/ C_1-4-алкокси-C_1-4-алкила, например метоксиметил, 2-этоксиэтил, и т. д.

Галоил может быть, например, хлором, бромом, фтором или йодом.

Предпочтительными среди приведенных выше групп являются галоиды и алкильные или арильные группы необязательно замещенные и/или каждый связанный через атом азота, кислорода или серы.

R¹ и R² или R⁵ и R⁶ могут каждый связываться вместе с образованием химической связи, то есть двойной связи, между атомом углерода в положении 5 и атомом азота в положении 4 или между атомом углерода в положении 6 и атомом азота в положении 1 триазинового кольца. Двойная связь между 4- и 5-положениями и то же между 1- и 6-положениями могут конкурировать, но предпочтительно, чтобы из них существовала только одна, и более предпочтительно, чтобы двойная связь присутствовала между 1- и 6-положениями.

Если триазиновое кольцо является таутомером, соответственно таутомеры также представляются на рассмотрение в связи с триазиновым производным этого изобретения.

Среди производных триазина настоящего изобретения соединение формулы или его соль являются предпочтительными



где R¹, R², R³; R⁴, R⁵ и R⁶ имеют те же значения, как они определены выше,

кольцо B представляет необязательно замещенную 5- или 6-членную циклическую группу, которая может содержать гетероатом, кольцо C представляет необязательно замещенную фениленовую группу, Y представляет химическую связь, -O-, -S/O/_m - или необязательно защищенную амино или необязательно замещенный двухвалентный низший углеводородный атом, и m представляет 0, 1 или 2.

Необязательно замещенная 5- или 6-членаня циклическая группа, представленная кольцом B, включает углеродные кольца как циклоалкил, такой как циклопентил или циклогексил и т.д., циклоалкенил, такой как 1-, 2- или 3-циклопентенил, 1-, 2- или 3-циклогексенил, и т.д., фенил или гетероароматические группы, содержащие 1 - 4 гетероатома, выбранных среди кислорода, серы, азота и им подобных, дополнительно к по крайней мере одному атому углерода, например 2- или 3-тиенил, 2- или 3-фурил, 2- или 3-пирролил, 2-, 3- или 4- пиридил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-пиразолил, 2-, 4- или 5-имидазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 3- или 5-/1,2,4-оксадиазолил/, 1,3,4-оксадиазолил, 3- или 5-/1,2,4-тиадиазолил/, 1,3,4-тиадиазолил, 4- или 5-/1,2,3-тиадиазолил/, 1,2,5-тиадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1H- или 2H-тетразолил и т. д. N-оксид-2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4- или 5-пиримидинил, N-оксид-2-, 4- или 5-пиримидинил, оксоимидазинил, диоксотриазинил, пиранил, тиопиранил, 1,4-оксазинил, 1,4-тиазинил, 1,3-тиазинил, триазинил, оксотриазинил, 3- или 4-пиридазинил, пиразинил, N-оксид-3- или 4-пиридазинил и т.д. Среди них 6-членные циклические группы, особенно фенил, является предпочтительным и 6-членные азотсодержащие гетероциклические группы являются особенно желаемыми, если B представляет гетероциклическую группу.

Такая циклическая группа может быть замещена в 1 - 5 или предпочтительно 1 - 3 замещаемые положения, следующими заместителями среди других

/1/ C_1-4-алкил, например метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и т.д.,

/2/ C_1-4 низший алкокси, например метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, н-бутокси, трет-бутокси и т.д.,

/3/ карбокси,

/4/ карбамоил,

/5/ галоиды, например F, Cl, Br, I и т.д.,

/6/ моно-, ди- или тригалоид-C_1-4-алкил, например хлорметил, дихлорметил, трифторметил, трифторэтил и т.д.,

/7/ амино,

/8/ -B/OH/₂,

/9/ гидрокси,

/10/ нитро,

/11/ циано,

/12/ меркапто,

/13/ сульфо,

/14/ сульфино,

/15/ фосфо и

/16/ C_1-4-ацил, например формил, ацетил и т.д.

Атом галоида, алкильная или галоидалкильная группа является предпочтительной.

Если заместители существуют на двух соседних друг с другом атомах, образующих кольцо, они могут связываться вместе с образованием кольца, которое является конденсированным с кольцом B.

Необязательно замещенная фенильная группа, представленная кольцом C, может замещаться 1 - 4, предпочтительно 1 - 2 заместителями, выбранными из тех, что в кольце A. Среди них атом галоида, алкильная, алкокси или галоидалкильная группа является желательной.

Низший углеводородный остаток, представленный Y, включает углеводородную группу с 1 - 6 атомами углерода, например C_1-4-алкилен, такой как метилен, этилен, пропилен, триметилен, тетраметилен и т.д., C_2-6-алкенилен, такой как винилен, пропенилен, 1- или 2-бутенилен, бутадиенилен и т.д., или C_2-6-алкилиден, такой как этилиден, пропилиден, бутилиден и т.д.

Эти низшие углеводородные группы являются замещенными 1 - 4 заместителями, выбранными из

/1/ галоидов, например Cl, F и т.д.,

/2/ гидрокси,

/3/ оксо,

/4/ циано,

/5/ C_1-4-алкокси, например метокси, этокси и т.д.,

/6/ моно- или ди-C_1-4-алкиламино, например метиламино, этиламино, пропиламино, диметиламино, диэтиламино, дипропиламино и т.д.,

/7/ галоид-C_1-4-алкил, например фторметил, фторэтил, хлорметил, хлорэтил, бромметил, бромэтил, трифторметил, трифторэтил, хлорпропил и т.д.,

/8/ C_1-4-ацил, например формил, ацетил, пропионил и т.д.,

/9/ гидрокси-C_1-4-алкил, например гидроксиметил, гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил, гидроксипропил и т.д.,

/10/ C_1-4-алкокси-C_1-4-алкил, например метоксиметил, 2-этоксиэтил, и т. д.,

/11/ C_1-4-алкоксикарбонил, например метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и т.д.,

/12/ тиоксо и

/13/ C_1-4-алкилтио, например метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, изобутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио и т.д.

Среди них, углеводородная группа, содержащая 1 - 2 атома углерода в неразветвленной цепи, которая связывает кольцо B и C так, что необязательно замещенный метилен, этилен, винилен и этинилен является предпочтительным. Кроме того, C_1-3-алкилен, C_2-4-алкилен или C_2-4-алкенилиден, который может быть необязательно замещен 1 - 2 вышеупомянутыми заместителями, является наиболее предпочтительным вариантом.

Например, такой предпочтительный вариант включает метиленовую группу, необязательно замещенную хлором, фтором, метилом, монофторметилом, монохлорметилом, трифторметилом, гидрокси, карбокси оксо, /для формирования карбонильной группы/, тиоксо /для формирования тиокарбонильной группы/, метоксикарбонилом, этоксикарбонилом, циано или им подобными, этиленовую группу, необязательно замещенную независимо в положение 1 или 2 хлором, фтором, метилом, монофторметилом, монохлорметилом, трифторметилом, гидрокси, карбокси, циано или им подобными, пропиленовую группу необязательно замещенную независимо в положение 2, 1 или 3 хлором, фтором, метилом, монофторметилом, монохлором, метилом, трифторметилом, гидрокси, карбокси, оксо /для формирования, например, этилиденкарбонила, ацетилэтилена и т.д./, метокси, этокси, метилтио, этилтио, диметиламином, диэтиламином или им подобными, C_2-4-алкениленовую группу, необязательно замещенную хлором, фтором, метилом, монофторметилом, монохлорметилом, гидрокси, карбокси, циано, или им подобными независимо в любое замещаемое положение и C_2-4-алкилиденовую группу, необязательно замещенную хлором, фтором, оксо /для формирования, например, формилметилена, ацетилметилена, метилкарбонилметилена и т.д./, гидрокси, метокси, этокси, метилтио, диметиламином, диэтиламином или им подобными.

В необязательно защищенной аминогруппе Y аминогруппа может быть защищена группой, выбранной из

/1/ формила,

/2/ C_1-6-алкилкарбонила, например ацетила, этил, карбонила, пропилкарбонила, бутилкарбонила, которые могут быть замещены атомами галоида, например Cl, Br, F и т.д.,

/3/ C_6-10-арилкарбонила, например фенилкарбонила, который может быть замещен 1 - 3 атомами галоида, например Cl, Br, F и т.д., C_1-6-алкилкарбонилом, например метилкарбонилом, этилкарбонилом, пропилкарбонилом, бутилкарбонилом и т.д. или нитрогруппой,

/4/ C_1-6-алкилоксикарбонила, например метоксикарбонила, этоксикарбонила, которые могут быть замещены 1 - 3 атомами галоида, например Cl, Br, F и т.д. , C_1-6-алкилкарбонилом, например метилкарбонилом, этилкарбонилом, пропилкарбонилом, бутилкарбонилом и т.д., или нитрогруппой,

/5/ C_6-10-арилоксикарбонила, например феноксикарбонила, который может быть замещен 1 - 3 атомами галоида, например Cl, Br, F и т.д., C_1-6-алкилкарбонилом, например метилкарбонилом, этилкарбонилом, пропилкарбонилом, бутилкарбонилом и т.д., или нитрогруппой,

/6/ C_7-10-аралкилкарбонила, например бензилкарбонила, фенилэтилкарбонила, который может быть замещен 1 - 3 атомами галоида, например Cl, Br, F и т.д., C_1-6-алкилкарбонилом, например, метилкарбонилом, этилкарбонилом, пропилкарбонилом, бутилкарбонилом и т.д., или нитрогруппой,

/7/ тритила, который может быть замещен 1 - 3 атомами галоида, например Cl, Br, F и т.д., C_1-6-алкилкарбонилом, например метилкарбонилом, этилкарбонилом, пропилкарбонилом, бутилкарбонилом и т.д., или нитрогруппой и

/8/ фталоила, который может быть замещен 1 - 3 атомами галоида, например Cl, Br и F и т.д., C_1-6-алкилкарбонилом, например метилкарбонилом, этилкарбонилом, пропилкарбонилом, бутилкарбонилом и т.д., или нитрогруппой, или им подобными.

Однако любая группа может быть использована, поскольку она может быть химически превращена в аминогруппу синтетическим путем с использованием обычных способов органической химии или физиологическим путем /например, ферментативным лизированием или при метаболизме/.

Среди двухвалентных групп, представленных Y, -O-, -S-, или необязательно замещенной двухвалентной C_1-6 углеводородной группы особенно незамещенный C_1-4-алкилен или C_2-4-алкилиденовая группа является предпочтительной.

В приведенной выше формуле предпочтительным вариантом R¹ и R⁶ для каждого является атом водорода или необязательно замещенный углеводородный остаток; особенно алкильная, арильная или аралкильная группа, которая может быть связана через гетероатом.

Кроме того, водород, C_1-7-ацильная группа /например, ацетил, бензил и т. д. /, C_1-7-оксикарбонильная группа /например, метоксикарбонил, гидроксикарбонил и т.д./ или необязательно замещенный алкил, такой как C_1-4-алкил, моно-, ди- или тригалоид-C_1-4 алкил, C_1-4-алкилкарбонил или им подобные, является более предпочтительным в качестве R¹.

В приведенной выше формуле R² и R³ каждый предпочтительно выбран среди атома водорода, атома галоида и необязательно замещенного алкила, такого как C_1-4-алкил, C_1-4-алкокси, C_1-4-алкилтио моно-, ди- или тригалоил-C_1-4 или им подобные, арила, такого как фенил, фенокси, фенилтио, моно-, ди- или три-галоидфенильной или аралкильной группы, такой как бензил, бензилтио и им подобным, или, взятые вместе, с образованием = S, более предпочтительно каждый выбран среди атома водорода, атома галогена и необязательно замещенной алкильной группы. Кроме того, по крайней мере каждый, особенно оба R² и R³, могут быть предпочтительно атомом водорода.

В приведенной выше формуле R⁴ и R⁵ каждый предпочтительно выбраны среди атома водорода, атома галоида и необязательно замещенной алкильной или арильной группы, более предпочтительно из водорода или необязательно замещенной C_1-4-алкильной группы. Кроме того, по крайней мере каждый, особенно оба R⁴ и R⁵, могут быть предпочтительно атомом водорода.

R⁶ является предпочтительно водородом иди необязательно замещенной C_1-4-алкильной группой, такой как C_1-4-алкил, моно-, ди- или тригалоид-C_1-4-алкил, C_1-4-ацил, C_1-4-алкилкарбонил или им подобные.

Соединения, в которых R¹ и R² и/или R⁵ и R⁶, связанные вместе с образованием химической связи, также являются желаемыми.

Соль производного триазина согласно этому изобретению является предпочтительно физиологически приемлемой солью для животных и как таковая включает соли с щелочными металлами, такими как натрий, калий и т.д., соли с щелочно-земельными металлами, такими как кальций и т.д., соли с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и т.д., и соли с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, сукциновая кислота и т.д.

Производное триазина этого изобретения может быть получено, inter alia, следующим образом.

Реакция /a/



/где кольцо A, X, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ имеют значения, определенные здесь выше: L представляет водород или алкильную или арильную группу/.

Вышеприведенная реакция /a/ направлена на циклизацию производного гидразина (2) до соединения общей формулы (1).

Эту реакцию обычно проводят в инертном растворителе или в отсутствие растворителя, необязательно в присутствии кислоты Льюиса или основания Льюиса. Температура реакции обычно находится от около 60^o до около 200^oC и предпочтительно от около 100^o до около 160^oC. Для этой реакции фактически может быть применен любой органический растворитель. Таким образом, это может быть любой реакционный растворитель, который обычно используют в органической химии, например бензол, лигроин, бензин, толуол, ксилол и метиленхлорид, этиленхлорид, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол, о-дихлорбензол, эфиры /например, дибутиловый эфир, гликолевый диметиловый эфир, дигликолевый диметиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан и т. д. /, кетоны, /например, метилэтилкетон, метилизопропилкетон, метилизобутилкетон и т. д. /, эфиры сложные /например, этилацетат и т.д./, нитрилы /например, ацетонитрил, пропионитрил и т.д./, амиды /например, диметилформамид, диметилацетамид, гексаметилфосфортриамид и т.д./, N-метилпирролидон, диметилсульфоксид, тетраметиленсульфон, меркаптоуксусная кислота, пиридин и т. д. Эта реакция может быть проведена, если удаляют побочный продукт, такой как спирт или воду.

Реакция /b/



/где кольцо A, R¹ - R⁴, L и X имеют значения, как они определены выше/.

Приведенная выше реакция /b/ включает взаимодействие гидразина (3) с производным карбоновой кислоты (4) с образованием производных гидразона (2a) с последующим восстановлением с получением производного гидразина (2).

Соединение (2a), полученное взаимодействием соединения (3) с соединением (4) в инертном органическом растворителе, затем восстанавливают обычным образом. Инертный органический растворитель, который может быть использован, включает среди других углеводороды /например, нонан, декан, додекан, ксилол, толуол, бензол и т.д./, галоидированные углеводороды /например, хлороформ, дихлорметан, тетрахлоркарбонат, хлорбензол, дихлорэтан и т. д./, спирты /например, диэтиленгликоль и т.д./, эфиры /например, монобутиловый эфир диэтиленгликоля, дибутиловый эфир диэтиленгликоля и т.д./, диоксан, тетрагидрофуран, диметилформамид, сульфоксиды и сульфоны, такие как диметилсульфоксил, тетраметиленсульфон и т.д. Эта реакция может быть также проведена в присутствии кислоты Льюиса или дегидратирующего агента /например, дициклогексилкарбодиимид, карбонилдиимидазол, и т.д./.

Эта реакция может быть выполнена обычно при температуре в пределах от около -10^oC до около 150^oC. В частности, температура в области от около 10 до около 20^oC является предпочтительной, если используют дегидратирующий агент, и в области от около 60 до около 110^oC является предпочтительной в других примерах.

Восстановление соединения (2a) может быть достигнуто обработкой (2a) в присутствии от около 1 до около 10 эквивалентов катализатора /палладия, NaBH₄, LiAlH₄, и т.д./, в спирте или воде при от около 25 до около 60^oC в течение от 0,5 до около 10 часов.

Соединение (4) может быть получено по методу Tamejiro Hiyama и др. /Bull, Chem.Soc.Japan., 45, 1863-1866 /1972//.

Реакция /c/



/где кольцо A, R¹, R², R³, R⁴, L и X имеют те же значения, как они определены выше; R⁷ представляет необязательно защищенную аминогруппу/.

Вышеприведенная реакция /c/ направлена на циклизацию производного полукарбазона (5) для синтеза соединения настоящего изобретения. Реакцию циклизации проводят в инертном растворителе или в отсутствие растворителя, необязательно в присутствии кислоты Льюиса или основания Льюиса. Реакцию обычно проводят при температуре в пределах от около 0^oC до около 200^oC. В частности, температура реакции от около 5^o до около 30^o является предпочтительной, если используют гидроксилсодержащий активирующий агент /например, трифторуксусный ангидрид, уксусный ангидрид, оксихлорид фосфора и т.д./. Если не используют гидроксилсодержащий активирующий агент, реакцию проводят от около 100^o до около 200^oC, предпочтительно от около 140^o до около 180^oC. В качестве растворителя обычно используют любой инертный органический растворитель. Таким образом, такой растворитель включает алифатические и ароматические углеводороды /например, бензол, лигроин, бензин, толуол, ксилол и т. д./, галоидированные углеводороды /например, метиленхлорид, этиленхлорид, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол, о-дихлорбензол, и т.д./, эфиры /например, дибутиловый эфир, диметилгликолевый эфир, диметиловый эфир дигликоля, тетрагидрофуран, диоксан, и т.д./, кетоны /например, метилэтилкетон, метилизопропилкетон, метилизобутилкетон и т.д./, сложные эфиры /например, этилацетат и т.д./, нитрилы /например, ацетонитрил, пропионитрил и т. д./, амиды /например, диметилформамид, диметилацетамид, гексаметилфосфортриамид и т. д./, N-метил-пирролидон, диметилсульфоксид, тетраметиленсульфон, меркаптоуксусная кислота, пиридин и т.д. Для удаления остаточного гидроксилсодержащего активирующего агента после реакции используют органическое основание, такое как пиридин, триэтиламин, диметилпиридин и т.д., или неорганическое основание, такое как гидроокись калия, гидроокись натрия и т.д.

Эта реакция может быть проведена в присутствии дегидратирующего агента, такого как дициклогексилкарбодиимида, карбонилдиимидазола и т.д.

Театрагидротриазиновое соединение (1a), полученное таким образом, может быть восстановлено способом, описанным для реакции /b/, с получением гексагидротриазинового соединения (1b).

Кроме того, если используют 3,3-дизамещенное производное полукарбазида (6), в качестве промежуточного соединения оно может быть подвергнуто циклизации при нагревании таким же образом, как соединение (5) для синтеза тетрагидротриазинового соединения (1a). Реакцию циклизации обычно проводят при температуре от около 60 до около 160^oC, предпочтительно от около 80^o до около 120^oC. Эта реакция может быть также проведена с добавлением катализатора, так сказать в присутствии кислоты Льюиса или ей подобного соединения /например, эфирата трехфтористого бора, метансульфоновой кислоты, серной кислоты, соляной кислоты, фосфорной кислоты, полифосфорной кислоты и т.д./. В этой реакции защищающая группа для необязательно защищенной аминогруппы, представленной R⁷, является любой группой, обычно используемой в органической химии /c.f.Shinjiken Koza Vol. 14, p. 2555, Edit.Nihon seikagakkai/.

Соединение (6), где R⁷ представляет амино, может быть получено способом, который включает растворение N-алкил-N-/2,2-диалкоксиэтил/-N"-фенилмочевины в апротонном растворителе /например, диметилформамиде, диметилсульфоксиде, N-метилпирролидоне и т. д./, добавление тонкоизмельченного /около 50 - 100 мкм/ порошка гидроокиси калия или гидроокиси натрия, затем добавление аминирующего агента /например, гидрокси-амино-O-сульфоновой кислоты, 3-хлор-2-цианоферэтокси амина и т.д./ несколькими порциями при интенсивном перемешивании при около от 0 до около 10^oC, дальнейшее перемешивание реакционной смеси при около от 25 до около 30^oC дополнительно в течение 2 часов, выливание реакционной смеси в ледяную воду, нейтрализация смеси, разбавленной соляной кислотой, и экстрагирование ее хлороформом.

N-алкил-N-/2,2-диалкоксиэтил/-N"-фенилмочевина может быть получена обычной реакцией между фенилизоцианатом и N-2,2-диалкоксиэтиламином.

Соединение (6), в котором R⁷ представляет защищенную амино группу, может быть получено следующей реакция /d/.

Реакция /d/



/где A, R¹, R², R³, R⁴, R⁷, L и X имеют те же самые значения, как они определены выше; R⁸ представляет атом галоида или необязательно защищенный C_1-4-алкокси /например, галоид C_1-4-алкил и т.д./ или фенокси и Z представляет атом галоида/.

Приведенная выше реакция /d/ направлена на аминирование, следующее за ацилированием производного гидразина в присутствии основания для получения соединения /6/. Реакцию обычно проводят при температуре от около -5 до около 40^oC, предпочтительно от около 5 до около 10^oC. Основание, использованное здесь, включает органическое основание, такое как пиридин, триэтиламин, DBU, коллидин, 1,1,3,3-тетраметилгуанидин и т.д.

В качестве реакционного растворителя обычно может быть использован любой инертный органический растворитель. Таким образом, такой растворитель включает алифатические и ароматические углеводороды /например, бензол, лигроин, бензин, толуол, ксилол и т.д./, галоидированный углеводород /например, метиленхлорид, этиленхлорид, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол, о-дихлорбензол и т. д./, эфиры простые /например, дибуталовый эфир, диметиловый эфир гликоля, диметиловый эфир дигликоля, тетрагидрофуран, диоксан и т. д. /, кетоны /например, метилэтилкетон, метилизопропилкетон, метилизобутилкетон и т. д. /, эфиры сложные /например, этилацетат и т.д./, нитрилы /например, ацетонитрил, пропионитрил и т.д./, амиды /например, диметилформамид, диметилацетамид, гексаметилфосфортриамид и т.д./, N-метилпирролидон, диметилсульфоксид, тетраметиленсульфон, меркаптоуксусная кислота, пиридин и т.д.

Из соединения этого изобретения соединение, в котором положение 5- представлено = S, может быть получено способом, который включает нагревание 1,2,4-триазин-1,3-дионового соединения /которое может быть в соответствии со способом, сообщенным Max W.Miller и др., J.Med.Chem. 22, 1483, 1979/ с реагентом Lawesson или пентасульфидом фосфора в растворителе, таком как алифатические или ароматические углеводороды, которые могут быть необязательно замещенными /например, бензол, лигроин, бензин, толуол, ксилол, метиленхлорид, этиленхлорид, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол, о-дихлорбензол и т.д./, эфиры /например, дибутиловый эфир, диметиловый эфир гликоля, диметиловый эфир дигликоля, тетрагидрофуран, диоксан, и т. д. / и кетоны /например, метилэтилкетон и т.д./. Полученный таким образом 5-тион /=S/ может быть восстановлен с помощью никеля Ренея с получением 5-метиленового соединения.

Соединение /1/ и физиологически приемлемая соль настоящего изобретения пригодны для борьбы с паразитическими простейшими, распространенными у разводимых и/или выращиваемых животных, таких как млекопитающие, птицы или насекомые, и показывают активность против отдельных или всех стадий роста таких патогенных паразитических простейших. Кроме того, эти соединения показывают достаточную эффективную активность в пределах обычных доз против простейших, которые обладают сопротивлением известным лекарствам. В результате болезненность и смертность животного-хозяина снижается и, следовательно, эффективность производства и воспроизводства /например, эффективность производства мяса, молока, шерсти, шкуры и кожи, яиц, меда и т.д., так же как эффективность выращивания/ растет. Кроме того, использование соединения настоящего изобретения дает возможность роста экономической выгоды различных животных с высокой способностью сопротивления инфекции простейших, как например инфекция кокцидий.

Протозойные болезни, с которыми можно бороться соединениями настоящего изобретения, включают широкий круг этих болезней. Таким образом, паразитические простейшие, с которыми можно бороться, включают среди других простейшие Apicomplexa, в частности семейство Eimeriidae, такое как род Eimeria, например E. acervulina, E. adenoides, E. alabamensis, E. arloingi, E. auburnensis, E. bovis, E. brunetti, E. canis, E. contorta, E. ellipsoidalis, E. farcimormis, E. gallopavonis, E. hagani, E. intestinalis, E. magna, E. maxima, E. meleagridis, E. meleagrimitis, E. mitis, E. necatrix, E. ninakohlyakimovae, E. ovis, E. parva, E. pavonis, E. perforans, E. piriformis, E. praecox, E. stiedai, E. suis, E. tenella, E. truncata, E. zuernii и т.д., род Isospora, такие как I. belli, I. canis, I. felis, I. rivolta, I. suis и т. д. , Toxoplasma gondii и род Cryptosporidium, в частности Cryptosporidium s. p., семейство Sarcocystidae, например S. suihominis и т.д., род Leucocystidae, например L. Simandi, L. caulleryi и т.д., семейство Plasmodiidae, например P. berghei, P. falciparum, P. malariae, P. ovale, P. vivax и т.д., простейшие подкласса Piroplasmea, более специфичен род Babesia, например B. argentina, B. bovis, B. canis и т.д., род Theileria, например, T. parva и т. д., Adeleina, Hepatozoon canis и т.д.

Кроме того, простейшие таксономически принадлежат к Myxospora или Microspora, простейшим рода Glugea и среди них может быть также упомянут род Nosema.

Соединение /1/ и его физиологически приемлемая соль могут быть оба использованы профилактически и терапевтически при протозойных инфекциях у млекопитающих животных /например, у крупного рогатого скота, лошади, свиньи, овцы, козы, верблюда, буйвола, осла, кролика, северного оленя, норки, шиншиллы, енота, мыши, крысы, морской свинки, золотого хомяка (golden hamster), собаки, кошки и т. д. /, птиц /например цыпленка, перепела, гуся, индюка, утки, дикой утки, голубя и т.д./, речных и морских рыб /например, карпа, угря, радужной форели, корюшки, лосося, ерша, камбалаобразных, морских лещей, морских окуней, полосатых зубаток и т.д./ и даже насекомых, таких как пчелы.

Соединение /1/ и его физиологически приемлемая соль могут быть с безопасностью введены любому вышеупомянутому животному либо сами по себе, либо в различных дозированных формах согласно пути введения, который может быть оральным или парентеральным. Дозированные формы, упомянутые выше, могут быть получены при этом известными способами /например, Японская патентная заявка, непроверенная публикация N H5-1047, которая соответствует EP-A-476439, Японская патентная заявка, непроверенная публикация N H5-117250, которая соответствует EP-A-4570 15, Японская патентная заявка, непроверенная публикация N H2-240003, которая соответствует EP-A-383285, Японская патентная заявка непроверенная публикация N S 62-61972, которая соответствует EP-A-215354 и т.д./.

Соединение общей формулы /1/ или его физиологически приемлемая соль в настоящем изобретении могут быть использованы для приготовления профилактических и терапевтических агентов для протозойных болезней смешением их с фармацевтически приемлемыми добавками(ой), такими как разбавитель и наполнитель, если необходимо для составления антипротозойных композиций согласно известным фармацевтическим способам, и затем введением в пищу или питьевую воду для введения.

Антипротозойный агент настоящего изобретения получают, например, разбавлением соединения общей формулы /1/ или его физиологически приемлемой соли независимо или в смешанном состоянии с твердым или жидким носителем, использованием в неразбавленной форме или стабилизацией его путем покрытия и им подобным действием для составления порошков, дустов, гранул, таблеток, растворов, эмульсий, паст, капсул, предварительно полученных смесей, инъекций и им подобных. Антипротозойный агент настоящего изобретения также получают диспергированием непосредственно соединения общей формулы /1/ или его физиологически приемлемой соли в пищу, питье и им подобные или введением их после диспергирования в носитель. Носитель может быть любой, пока он физиологически безвреден per se. Носитель, который обладает функцией пищи или является компонентом пищи, является предпочтительным. Твердые носители включают, например, лактозу, сахарозу, крахмал, пшеничную муку, кукурузную муку, отруби, соевый жмых, экстрагированные рисовые отруби, жмых семян рапса, соевую грубую муку, дрожжи, выращенные из целлюлозы, рыбную муку, арахисовую муку, порошок шелухи и карбонат кальция.

Примеры жидких носителей включают воду, физиологические солевые растворы и физиологически приемлемые органические растворители. Кроме того, другие пригодные адъюванты, такие как эмульгаторы, диспергирующие агенты, суспендирующие добавки, смачивающие агенты, загустители, гельобразующие агенты и солюбилизаторы, могут быть добавлены в соответствующих количествах. Далее могут быть введены консерванты, фунгициды, окрашивающие агенты, ароматические и бактерицидные агенты, антибиотики, ферментные препараты, лактобацильные препараты, антифибрилы, анальгетики, антифлогисты и т.д., и другие агенты против протозойной болезни могут быть также составлены в композиции, поскольку они отличаются от соединений настоящего изобретения по механизму действия. Кроме того, различные витамины, минеральные добавки и аминокислоты могут быть введены.

Антипротозойные агенты настоящего изобретения вводят животным, таким как млекопитающие, птица, рыба или насекомое, с целью профилактики и/или лечения протозойной болезни. Так как в промышленном животноводстве домашние животные обычно выращиваются или разводятся в группах, это также включено в пределы этого изобретения в процессе введения антипротозойных агентов настоящего изобретения зараженным индивидуумам, выделенным из группы или всей группе через пищу, питьевую воду или им подобные, если подтверждено, что некоторые животные в группе поражены протозойной болезнью.

Антипротозойная композиция этого изобретения может содержать один или более типов соединения или соли этого изобретения. Кроме того, композиция может содержать другие лекарства для улучшения общего состояния животных или лекарства для профилактики или терапии указанной болезни. Они могут быть использованы в комбинации с такими лекарствами, если не предвидятся отрицательные влияния или эффект разбавления.

Антипротозойная композиция этого изобретения должна содержать соединение /1/ или его физиологически приемлемую соль в концентрации от около 0,01 м.д. до около 1%, предпочтительно от около 0,1 м.д. до около 0,1%. В том случае, когда композицию готовят для произвольного разбавления, ее готовят таким образом, чтобы она содержала активного лекарства в концентрации от около 0,01 до около 90% или предпочтительно от около 0,1 до около 30%.

Обычно антипротозойная композиция этого изобретения может быть введена в дневной дозе от около 0,01 до около 50 мг/мг веса тела, предпочтительно от около 0,1 до около 5 мг/кг веса тела как соединение /1/ или его соль. С целью иллюстрации антипротозойная композиция этого изобретения может быть примешана к рациону животного или в пищу в расчете на соединение /1/ или его соль, от около 0,01 до около 100 м.д., предпочтительно от около 0,1 до около 50 м. д. Полученный рацион может быть использован как для терапевтических целей, так и для профилактических целей. Такой рацион может быть обычно получен предварительной подготовкой концентрата или предварительной смеси, содержащей от около 0,5 до около 30 вес.%, предпочтительно от около 1 до около 20 вес.% соединения /1/ или его соли со смесью наполнителя или смешением его с регулярной пищей. Наполнитель, упомянутый выше может быть, например, кукурузной мукой или мукой соевых бобов, содержащей небольшое количество некоторых съедобных масел, предотвращающих пыление, таких как кукурузное масло или соевое масло или минеральная соль. Полученная предварительная смесь обычно примешивается к регулярной пище животного для введения.

Для лечения или предупреждения кокцидоза у домашней птицы, в частности у цыплят, мелкой птицы семейства фазановых, уток, диких уток, гусей и индеек, обычно вводят от около 0,01 до около 100 м.д., предпочтительно от около 0,1 до около 50 м.д. соединения /1/ или его соли в виде предварительно смешанного продукта с соответствующими съедобными веществами такими как питательная пища. Лекарство может быть добавлено к питьевой воде для проглатывания.

Для лечения животных, например для терапии кокцидоза или токсоплазмоза, соединение /1/ или его физиологически приемлемая соль вводится в ежедневной дозе от около 0,5 до около 100 мг/кг веса тела. В зависимости от веса тела животных, терапевтического режима, вида режима разведения животных, индивидуального отклика на антипротозойное лекарство дозированной формы или композиции, времени и интервала введения и т.д. можно со временем, если это необходимо, отойти от вышеупомянутой области доз. Таким образом, в некоторых случаях могут быть эффективными пониженные дозы, тогда как в других случаях могут быть необходимы повышенные дозы. Для массового введения ежедневная доза может быть преимущественно введена раздельными дозами.

Лечение рыб проводят оральным путем, таким как через пищу, или за счет кратковременных "лекарственных ванн" - способа, который включает перемещение рыб из хозяйственного пруда в танк, наполненный раствором лекарства /лекарственная ванна/ и выдерживанием их в ней в течение предварительно определенного времени /в течение от нескольких минут до нескольких часов/.

Однако сезонное или перманентное лечение всего местообитания /например, пруда, аквариума, танка или водоема/ также может быть проведено.

В таких случаях соединение /1/ или его физиологически приемлемую соль применяют в форме, пригодной для особых ситуаций. Концентрация антипротозойного агента этого изобретения может быть в области от около 1 м.д. до около 10 вес.% на объем. Для лечения в "лекарственной ванне" или для лечения, охватывающего местообитание /лечение в водоеме/ рыб, предпочтительно применяют раствор антипротозойного лекарства этого изобретения в полярном растворителе или смеси растворителей, которая может быть разбавлена или суспендирована водой.

Для приготовления такого раствора соединение /1/ или его физиологически приемлемую соль растворяют или суспендируют в полярной водорастворимой среде. Предпочтительно, чтобы после добавления соединения /1/ и/или физиологически приемлемой соли разбавитель показывал pH в области 7 - 10, особенно в области около 8 - 10.

Так как введение соединения этого изобретения для борьбы с паразитическими простейшими проводится для снижения вероятности, связанной с заболеванием, смертью, замедлением роста и ухудшением общего состояния, изобретение является полезным для предотвращения снижения выхода продукции мяса, молока, меха, яиц, меда и т.д. Однако изобретение также вносит заметный вклад в безопасность животноводства декоративных животных и комнатных животных.

Следующие примеры, примеры испытаний и примеры композиций предназначены для описания этого изобретения в дальнейших деталях и не должны быть истолкованы как определяющие пределы изобретения. Химические формулы соединения, полученные в следующих примерах, показаны в таблице 3.

Испытания по примеру 1. Влияние биологического теста /1/.

Антикокцидальный эффект соединения этого изобретения был оценен на цыплятах. Используя 9-дневных самцов цыплят белого Леггорна в группах по 3 цыпленка, животные во всех группах, за исключением неинфицированной, необработанной контрольной группы были инокулированы орально 510⁴ спорулированными ооцистами птиц лабораторного стандартного штамма Eimeria tenella. В качестве лекарства сухая размолотая группа соединения этого изобретения была смешана с 31,3 м.д. стандартного основного рациона /SDL N 1: Nippon Haigo Shiryo Co., Ltd./ и цыплятам позволяли свободно принимать полученную пищу в течение 9 последующих дней, начиная за 24 часа до инфекции и в течение 8 дней после инфекции. В течение периода кормления определяли вес тела каждого цыпленка. Кроме того, подсчитанное количество кровяного помета и количество выделенных ооцист принимали для оценки антикокцидального эффекта лекарства. Результаты показаны в таблице 1. N соединения в таблице 1 соответствует N соединения в таблице 3.

Из данных таблицы 1 очевидно, что по сравнению с неинфицированной группой группы, подвергнутые лечению соединением этого изобретения, показывают относительный прирост веса тела, указывая на то, что соединение этого изобретения обладает превосходной антикокцидальной активностью.

Испытания по примеру 2. Влияние биологического теста /2/.

Антикокцидальный эффект соединения изобретения оценивали таким же способом, как в примере 1, введением стандартного рациона, содержащего 4 м.д. соединения. Результаты показаны в таблице 2.

Сравнительный пример 1.

3,5-Дихлор-4-/4"-хлор-1- метоксикарбонил/бензилнитробензол.

В 100 мл ацетонитрила растворяют 4,00 г п-хлорфенилацетата, 4,54 г 3,4,5-трихлорнитробензола и 2,60 г 1,1,3,3-тетраметилгуанидина с последующим кипячением с обратным холодильником в течение 8 часов и концентрируют досуха. Остаток растворяют 100 мл толуола, промывают 100 мл ледяной воды и 100 мл холодной воды, сушат над MgSO₄ и концентрируют. После этого к концентрату добавляют этанол, и получают 6,82 г в виде кристаллов указанного в названии соединения, т.пл. 92 - 93^oC.

Сравнительный пример 2.

3,5-Дихлор-4-/4"-хлор-1-метоксикарбонил/бензиланилин.

В 50 мл этанола растворяют 6,0 г 3,5-дихлор-4-/4"-хлор-1-метоксикарбонил/бензилнитробензола, полученного согласно сравнительному примеру 1, с последующим добавлением 5-кратного молярного количества SnCl₂, и кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов, после этого реакционный раствор концентрируют, заливают порошок 1 л ледяной воды и экстрагируют 100 мл этилацетата, после этого раствор подщелачивают добавлением 10% NaOH. Экстракт промывают водой, сушат над MgSO₄ и перекристаллизовывают из этанола с получением 5,12 г указанного в названии соединения, т.пл. 151 - 152^oC.

Сравнительный пример 3.

3,5-Дихлор-4-/4"-хлор-1- метоксикарбонил/бензилфенилгидразин.

В смеси 100 мл уксусной кислоты и 30 мл соляной кислоты растворяют 5,00 г 3,5-дихлор-4-/4"-хлор-1- метоксикарбонил/бензиланилина, полученного согласно сравнительному примеру 2, с последующим добавлением 10 мл 2-кратного молярного количества раствора нитрата натрия по каплям при перемешивании при 5 - 10^oC.

После окончания добавления раствор взаимодействует при 10 - 20^oC в течение 2 часов и далее взаимодействует при 10 - 20^oC в течение 2 часов после добавления 5-кратного молярного количества SnCl₂, растворенного в 50 мл соляной кислоты по каплям при перемешивании при 5 - 10^oC. Полученные такими образом кристаллы суспендируют в ледяной воде и экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат над MgSO₄, концентрируют и перекристаллизовывают с получением 4,20 г указанного в названии продукта, т.пл. 113 - 114^oC.

Сравнительный пример 4.

4-/4"-Хлор-1-метоксикарбонил/бензил-3-трифторметил анилин.

Исходя из 4-/4"-хлор-1-метоксикарбонил/бензил-3- трифторметилнитробензола получают указанное в названии соединение, если не оговорено особо, способом, аналогичным сравнительному примеру 2, т.пл. 103 - 104^oC.

Сравнительный пример 5.

4-/4"-Хлор-1-метоксикарбонил/бензил-3-трифторметилфенилгидразин.

Исходя из 4-/4"-хлор-1-метоксикарбонил/бензил-3- трифторметиланилина, полученного согласно сравнительному примеру 4, способом, аналогичным сравнительному примеру 3, если не оговорено особо, получают соединение т.пл. 95 - 97^oC.

Пример 1.

2-/3,5-Дихлорфенил/-5-метокси-2,3-дигидро-1,2,4-триазин-3-он (соединение N 16).

В ТГФ растворяют 2,77 г 2-/3,5-дихлорфенил/-5- хлор-2,3-дигидро-1,2,4-3-триазин-3-она с последующим добавлением метоксида натрия в эквимолярном количестве к исходному соединению и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. После окончания этой реакции реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и к остатку добавляют ледяную воду. Полученные кристаллы собирают фильтрованием, сушат и растворяют в 100 мл хлороформа. Раствор хлороформа сушат над безводным сульфатом магния, концентрируют и чистят хроматографированием на колонке /Мерк силикагель 60; дихлорметан: метанол = 10: 1/ с получением 0,4 г белых кристаллов /т.пл. 164^oC/.

Данные элементного анализа для C₁₀H₇Cl₂N₃O₂.

Вычислено: C 44,1; H 2,59; N 15,44.

Найдено: C 43,92; H 2,61; N 15,31.

ЯМР /CDCl₃/ : 4,09 /с, 3H/, 7,25 - 7,48 /м, 1H/, 7,51 - 7,75 /м, 2H/.

/Здесь и далее s - синглет, m - мультиплет, t - триплет, br - широкий, Hz - Гц/.

Пример 2.

2-/3,5-дихлор-4-/4"-хлор-1-цианобензил/фенил/гексагидро- 1,2,4-триазин-3-он (соединение N 38).

К 50 мл дихлорметана добавляют 2,07 г 2-/3,5-дихлор-4-/4"-хлор-1-цианобензил/фенил/-1-/2-гидроксиэтил/ полукарбазида, а также 2-кратное молярное количество пиридина. Раствор охлаждают до 0 - 5^oC и добавляют по каплям эквимолярное количество трифторуксусного ангидрида при постоянном перемешивании. После окончания добавления раствора далее реакцию проводят при тех же условиях в течение 1 часа. Затем удаляют дихлорметан концентрированием и добавляют к концентрату 50 мл 1,4-диоксана. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов, после чего растворитель отгоняют и остаток растворяют в хлороформе. Раствор хлороформа промывают ледяной водой, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Этот остаток далее чистят хроматографированием на колонке /Мерк силикагель 60; хлороформ/ с получением 0,1 г указанного в названии соединения в виде белого вещества, плавящегося при 138 - 139^oC /разложен/.

Данные элементного анализа для C₁₇H₁₃Cl₃N₄O.

Вычислено: C 51,60; H 3,31; N 14,16.

Найдено: C 51,53; H 3,36; N 14,14.

ЯМР /CDCl₃/ : 3,00 - 3,64 (м, 4H), 4,19 (м, J = 6 Гц, 1H), 5,69 (шир. 1H), 6,09 (с, 1H), 7,29 (с, 4H), 7,92 (с, 2H).

Пример 3.

2-/3,5-Дихлор-4-/4"-хлор-1- цианобензил/фенил/-2,3,4,5- тетрагидро- 1,2,4-триазин-3-он (соединение N 41).

Исходя из 2,0 г 2-/3,5-дихлор-4-/4"- хлор-1-цианобензил/фенил/-1- /2-гидроксиметилметилиден/полукарбазона получают 0,38 г белого указанного в названии соединения способом, аналогичным примеру 2, если не оговорено особо. Т.пл. 166 - 167^oC.

Данные элементного анализа для C₁₇H₁₁Cl₃N₄O.

Вычислено: C 51,86; H 2,82; N 14,23.

Найдено: C 51,60; H 2,87; N 13,93.

ЯМР /CDCl₃/ : 4,00 - 4,20 (м, 2H), 6,14 (с, 1H), 6,45 (шир. 1H), 7,15 (шир. 1H), 7,30 (с, 4H), 7,72 (с, 2H).

Пример 4.

2-/3,5-Дихлор-4-/4-хлор-1"- цианобензил/фенил/-4- метилгексагидро-1,2,4-триазин-3-он (соединение N 40).

В 50 мл диметилформамида растворяют 1,18 г 1-метил-1-/2,2-диэтоксиэтил/-2-/3,5-дихлор-4-/4"-хлор-1- цианобензил/фенил/полукарбазида и проводят реакцию при 140 - 145^oC с перемешиванием в течение 2 часов. Затем реакционную смесь выливают в 300 мл ледяной воды и экстрагируют 200 мл хлороформа. Экстракт сушат над безводным сульфатом магния, концентрируют досуха. Остаток восстанавливают LiAlH₄ в ТГФ и чистят хроматографически на колонке /Мерк силикагель 60; хлороформ/ с получением 0,1 г указанного в названии продукта, т.пл. 137 - 138^oC.

Данные элементного анализа для C₁₈H₁₅Cl₃N₄O.

Вычислено: C 52,77; H 3,69; N 13,68.

Найдено: C 52,74; H 3,62; N 13,68.

ЯМР /CDCl₃/ : 3,00 (с, 3H), 3,20 - 3,60 (м, 4H), 4,25 (шир. 1H), 6,08 (с, 1H), 7,28 (с, 4H), 7,89 (с, 2H).

Пример 5.

2-/3,5-Дихлорфенил/-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-3-он-5-тион (соединение N 7).

К 100 мл толуола добавляют 2,58 г исходного соединения 3,5-диона, а также 1/2 эквивалента реагента Lawesson и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 часов. Затем реакционную смесь концентрируют и чистят хроматографически на колонке /Мерк, силикагель, 60, хлороформ/ с получением 0,9 г светло-желтых кристаллов, т.пл. 200 - 201^oC.

Данные элементного анализа для C₉H₅Cl₂N₃OS.

Вычислено: C 39,43; H 1,84; N 15,33.

Найдено: C 39,45; H 1,97; N 15,05.

ЯМР /CDCl₃/ : 7,67 (с, 3H), 7,84 (c, 1H), 13,80 (шир. 1H).

Пример 6/

2-/3,5-Дихлорфенил/-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-3-он (соединение N 1).

В 50 мл этанола растворяют 2,74 г соединения N 7, полученного в примере 5, с последующим добавлением 10 эквивалентов активированного никеля Ренея. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, после чего отфильтровывают нерастворимое вещество. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток растворяют в 100 мл этилацетата. Этот раствор обезвоживают над безводным сульфатом магния, концентрируют и полученное красно-коричневое масло чистят хроматографически на колонке /Мерк, силикагель, 60, хлороформ/ с получением 1,0 г указанного в названии соединения в виде бледно-желтого вещества, т.пл. 179 - 181^oC.

Данные элементного анализа для C₉H₇Cl₂N₃O.

Вычислено: C 44,29; H 2,89; N 17,22.

Найдено: C 44,59; H 2,98; N 17,41.

ЯМР /CDCl₃/ : 4,05 - 4,20 (м, 2H), 6,30 - 6,60 (шир., 1H), 7,00 - 7,30 (м, 2H), 7,52 (g, J = 2 Гц, 2H).

Пример 7.

2-/3,5-Дихлорфенил/-5-фенил-2,3-дигидро-1,2,4-триазин-3-он (соединение N 27).

В 50 мл диоксана растворяют в 2,20 г 2-/3,5-дихлорфенил/полукарбазида с последующим добавлением 1,52 г фенилглиоксаль моногидрата и смесь кипятят в течение 5 часов с обратным холодильником. Затем реакционную смесь концентрируют и остаток перекристаллизовывают из ацетонитрила с получением 1,34 г указанного в названии соединения, т.пл. 160 - 161^oC.

Данные элементного анализа для C₁₅H₉Cl₂N₃O.

Вычислено: C 56,63; H 2,85; N 13,21.

Найдено: C 56,52; H 2,78; N 13,34.

ЯМР /CDCl₃/ : 7,38 (m, J = 2 Гц, 1H), 7,45 - 7,70 (м, 3H), 7,75 (g, J = 2 Гц, 2H), 8,05 - 8,30 (м, 2H), 8,48 (с, 1H).

Пример 8.

Исходя из 2-/3,5-дихлорфенил/-1-/2-гидрокси-2-метилпропилиден/полукарбазона получают соединение N 2 способом, аналогичным способу примера 2, если не оговорено особо, т.пл. 120 - 122^oC.

Пример 9.

Исходя из 2-/3,5-дихлорфенил/-1-/2-гидрокси-2-метилтиоэтилиден/полукарбазона получают соединение 3 способом, аналогичным способу примера 2, если не оговорено особо, т.пл. 115 - 116^oC.

Пример 10.

Исходя из 2-/3,5-дихлорфенил/-1-/2,2-диметилтио-2-гидроксиэтил/ полукарбазида получают соединение 4 способом, аналогичным примеру 4, если не оговорено особо, т.пл. 151 - 152^oC.

Пример 11.

Исходя из соединения 1 соединение 5 получают способом, аналогичным способу примера 7, т.пл. 148 - 149^oC.

Пример 12.

Исходя из 2-/3,5-дихлорфенил/-6-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-3-он- 5-тиона получают соединение 6 способом, аналогичным способу примера 6, если не оговорено особо, т.пл. 164 - 165^oC.

Пример 13.

Исходя из 2-/3,5-дихлорфенил/-4-метилгексагидро- 1,2,4-триазин-3,5-диона получают соединение 8 способом, аналогичным способу примера 5, если не оговорено особо, т.пл. 149 - 150^oC.

Пример 14.

Исходя из 2-/3,5-дихлорфенил/-гексагидро-1,2,4-триазин-3,5-диона получают соединение 9 способом, аналогичным способу примера 5, если не оговорено особо, т.пл. 221 - 223^oC /разложен./.

Пример 15.

Исходя из 2-/3,5-дихлорфенил/-1-/2-гидрокси-2-фениэтил/полукарбазида получают соединение 10 способом, аналогичным способу примера 2, если не оговорено особо, т.пл. 164 - 165^oC.

Пример 16.

Исходя из 2-/3,5-дихлорфенил/-1-/2-гидрокси-2-фениэтилен/полукарбазона получают соединение 11 способом, аналогичным способу примера 2, если не оговорено особо, т.пл. 139 - 140^oC.

Пример 17.

Исходя из соединения 8 получают соединение 12 способом, аналогичным способу примера 6, если не оговорено особо, т.пл. 210 - 211^oC.

Пример 18.

Исходя из 2-/3,5-дихлорфенил/-6-метилгексагидро-1,2,4-триазин-3-он-5-тиона получают соединение 13 способом, аналогичным способу примера 6, если не оговорено особо.

Пример 19.

Используя метилмеркаптан вместо метоксида натрия получают соединение 14 способом, аналогичным способу примера 1, если не оговорено особо, т.пл. 190 - 191^oC.

Пример 20.

Используя бензилмеркаптан вместо метоксида натрия получают соединение 15 способом, аналогичным способу примера 1, если не оговорено особо, т.пл. 152 - 153^oC.

Пример 21.

5-Хлор-2-/3,5-дихлорфенил/-2,3- дигидро-1,2,4-триазин-3-он (соединение N 17).

В 30 мл дихлорметана суспендируют 1,00 г 2-/3,5-дихлорфенил/- 2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-3,5-дион с последующим добавлением 2-кратного молярного количества каждого соединения - четыреххлористого углерода и трифенилфосфина и кипятят с обратным холодильником в течение 12 часов. После окончания реакции полученный раствор чистят хроматографически на колонке /Мерк силикагель 60, дихлорметан-четыреххлористый углерод = 2:1/, т.пл. 148 - 149^oC.

ЯМР /CDCl₃/ : 7,42 (t, J = 2 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 2 Hz, 2H), 7,91 (s, 1H).

Пример 22.

Используя фторид калия вместо метоксида натрия, получают соединение 18 способом, аналогичным способу примера 1, если не оговорено особо, т.пл. 93 - 95^oC.

Пример 23.

Используя п-хлортиофенол вместо метоксида натрия, получают соединение 19 способом, аналогичным способу примера 1, если не оговорено особо, т.пл. 176 - 178^oC.

Пример 24.

Используя т-бутилмеркаптан вместо метоксида натрия, получают соединение 20 способом, аналогичным способу примера 1, если не оговорено особо, т.пл. 97 - 99^oC.

Пример 25.

Используя т-бутоксид калия вместо метоксида натрия, получают соединение 21 способом, аналогичным способу примера 1, если не оговорено особо, т.пл. 91 - 92^oC.

Пример 26.

Используя фенол вместо метоксида натрия, получают соединение 22 способом, аналогичным способу примера 1, если не оговорено особо, т.пл. 126 - 127^oC.

Пример 27.

Используя циклопропилметанол вместо метоксида натрия, получают соединение 23 способом, аналогичным способу примера 1, если не оговорено особо, т.пл. 68 - 69^oC.

Пример 28.

Используя 2-фторэтанол вместо метоксида натрия, получают соединение 24 способом, аналогичным способу примера 1, т.пл. 110 - 111^oC.

Пример 29.

Используя 2,2,2-трифторэтанол вместо метоксида натрия, получают соединение 25 способом, аналогичным способу примера 1, если не оговорено особо, т.пл. 80 - 81^oC.

Пример 30.

Используя 1,3-димеркаптопропан вместо метоксида натрия, получают соединение 26 способом, аналогичным способу примера 1, если не оговорено особо, т.пл. 195 - 196^oC.

Пример 31.

Используя 2-/3,5-дихлорфенил/-5-хлор-2,3,4,5-тетрагидро- 1,2,4-триазин-3-он и используя метилмеркаптан вместо метоксида натрия, получают соединение 3 способом, аналогичным способу примера 1, если не оговорено особо, т.пл. 115 - 116^oC.

Пример 32.

Используя 2-/3,5-дихлорфенил/-1-бензоилметилиден/полукарбазон, получают соединение 27 способом, аналогичным способу примера 2, если не оговорено особо, т.пл. 160 - 161^oC.

Пример 33.

Используя 2-/3,5-дихлорфенил/-1-бензоил-1-фенилметилиден/ полукарбазон, получают соединение 28 способом, аналогичным способу примера 2, если не оговорено особо, т.пл. 158 - 159^oC.

Пример 34.

Используя 2-/3,5-дихлорфенил/-5-хлор-1,2,3,6-тетрагидро- 1,2,4-триазин-3-она и используя метилмеркаптан вместо метоксида натрия, получают соединение 29 способом, аналогичным способу примера 1, если не оговорено особо, т.пл. 133 - 134^oC.

Пример 35.

Используя 2-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-3,5-дион, получают соединение 30 способом, аналогичным способу примера 5, если не оговорено особо, т.пл. 183 - 184^oC.

Пример 36.

Исходя из 2-фенил-5-хлор-2,3-дигидро-1,2,4-триазин-3-она и используя метилкаркатан вместо метоксида натрия, получают соединение 31 способом, аналогичным способу примера 1, если не оговорено особо, т.пл. 115 - 116^oC.

Пример 37.

Исходя из 2-фенил-5-хлор-2,3-дигидро-1,2,4-триазин-3-она получают соединение 32 способом, аналогичным способу примера 1, если не оговорено особо, т.пл. 102 - 103^oC.

Пример 38.

Используя 2-/4-хлорфенил/-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-3,5-дион, получают соединение 33 способом, аналогичным способу примера 5, если не оговорено особо, т.пл. 198 - 199^oC.

Пример 39.

Исходя из 2-/4-хлорфенил/-5-хлор-2,3-дигидро-1,2,4-триазин-3-она и используя метилмеркаптан вместо метоксида натрия, получают соединение 34 способом, аналогичным способу примера 1, т.пл. 168 - 169^oC.

Пример 40.

Используя 2-/4-хлорфенил/-5-хлор-2,3-дигидро-1,2,4-триазин-3-он, получают соединение 35 способом, аналогичным способу примера 1, если не оговорено особо, т.пл. 151 - 152^oC.

Пример 41.

Используя 2-/3,5-дихлор-4-/4"-хлор-1-цианобензил/фенил/- 2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-3,5-дион, получают соединение 36 способом, аналогичным способу примера 5, если не оговорено особо, т.пл. 249 - 250^oC.

Пример 42.

Используя 2-/3,5-дихлор-4-/4"-хлор-1-цианобензил/фенил/ гексагидро-1,2,4-триазин-3,5-дион, получают соединение 37 способом, аналогичным способу примера 5, если не оговорено особо, т.пл. 215 - 216^oC /разложение/.

Пример 43.

Используя 2-/3,5-дихлор-4-/4"-хлор-1-цианобензил/фенил/4- метил-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-3-он-5-тион, получают соединение 40 способом, аналогичным способу примера 5, если не оговорено особо, т.пл. 137 - 138^oC.

Пример 44.

Используя 2-/3,5-дихлор-4-/4"-хлор-1-цианобензил/фенил/-5- хлор-2,3-дигидро-1,2,4-триазин-3-он, получают соединение 42 способом, аналогичным способу примера 1, если не оговорено особо, т.пл. 193 - 194^oC.

Пример 45.

Соединение 36 растворяют в ТГФ и подвергают взаимодействию с эквимолярным количеством метилйодида с получением соединения 43, т.пл. 204 - 205^oC.

Пример 46.

Соединение 43 растворяют в дихлорметане и подвергают взаимодействию с газообразным хлором с получением соединения 44, т.пл. 184 - 185^oC.

Пример 47.

2-/3,5-Дихлорфенил/- 2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4 -триазин-3-он /соединение N 1/.

В 20 мл ацетонитрила растворяют 1,77 г 3,5-дихлорфенилгидразина с последующим добавлением 1,10 г бензальдегида по каплям с постоянным перемешиванием при 10 - 20^oC и получением 2,70 г гидразона. В 30 мл ацетонитрила растворяют 1,33 г гидразона с последующим добавлением 3-кратного мольного количества пиридина и 0,6-кратного мольного количества трихлорметилхлорформата и добавляют по каплям к смеси с постоянным перемешиванием при 0 - 10^oC. После окончания прибавления раствора по каплям смесь перемешивают при 20 - 25^oC в течение 1 часа.

В 30 мл ацетонитрила растворяют 0,60 г диметилацетата аминоацетальдегида с последующим добавлением полученного выше реакционного раствора с постоянным перемешиванием при 5 - 10^oC. После окончания прибавления раствора по каплям реакционный раствор перемешивают при 20 - 25^oC в течение 3 часов. После полученного таким образом концентрированного раствора добавляют ледяную воду и экстрагируют 50 мл дихлорметана. После сушки над безводным сульфатом магния экстракт концентрируют и сушат хроматографически на колонке /Мерк силикагель 60, хлороформ/ с получением 1,54 г 1-бензилиден-2- /3,5-дихлорфенил/-4-/2,2-диметоксиэтил/полукарбазона в виде белых кристаллов /т.пл. 119 - 120^oC/.

В 20 мл ацетонитрила растворяют 1,00 г полученного таким образом полукарбазона с последующим нагреванием реакции при 50 - 60^oC с 0,1 мл концентрированной соляной кислоты в течение 20 минут. После окончания реакции полученные кристаллы собирают фильтрованием и промывают водой. Полученные таким образом кристаллы перекристаллизовывают из этилацетата с получением 0,72 г указанного в названии соединения, т.пл. 179 - 181^oC.

Пример 48.

2-/3,5-Дихлор-4-/4-хлорфенилтио/ фенил/-6-метил-2,3,4,5- тетрагидро- 1,2,4-триазин-3-он (соединение N 45).

После кипячения с обратным холодильником 1,60 г 3,5-дихлор-4-/4-хлорфенилтио/фенилгидразона и 0,9 г N-ацетонилфенилкарбамата в 30 мл толуола, добавляют 0,8 г диазабицикло [5,4,0]-7-ундецена и кипятят более 2 часов с обратным холодильником. После окончания реакции раствор концентрируют, добавляют ледяную воду и экстрагируют 50 мл дихлорметана. После сушки над безводным сульфатом магния, экстракт концентрируют досуха и чистят хроматографически на колонке /Мерк силикагель 60, хлороформ/ с получением 0,34 г указанного в названии соединения в виде белого вещества, т.пл. 258 - 259^oC.

ЯМР /ДМСО-d₆/ : 3,04 (с, 3H), 3,98 (шир. g, J = 2 Гц, 2H), 7,22 (кв. J = 8 Гц, 4H), 7,80 (шир. 1H), 7,88 (с, 2H).

Пример 49.

2-/3,5-Дихлор-4-/4"-хлорбензоил/ фенил/-6-метил-2,3,4,5- тетрагидро-1,2,4-триазин-3-он (соединение N 46).

Исходя из 3,5-дихлор-4-/4-хлорбензоил/фенил/гидразина получают указанное в названии соединение способом, аналогичным способу примера 48, если не оговорено особо, т.пл. 257 - 259^oC.

Пример 50.

4-Ацетил-2-/3,5-дихлор-4-/4"-хлорбензил/фенил/-6-метил-2,3,4,5- тетрагидро-1,2,4-триазин-3-он (соединение N 47).

Указанное в названии соединение получают ацетилированием соединения 46, полученного согласно примеру 49 ангидридом уксусной кислоты в толуоле, т.пл. 101 - 102^oC.

Пример 51.

2-(3,5-Дихлорфенил)-1-метил-гексагидро-1,2,4-триазин-3-он (соединение N 48).

Кристаллы, полученные взаимодействием 1-аминоацетил-1-метил-2-(3,5-дихлорфенил)гидразина с фенилхлорформиатом в присутствии основания, растворяют в ТГФ с последующим восстановлением NaBH₄ с получением указанного в названии соединения. Т.пл. 150 - 151^oC.

Пример 52.

6-Хлор-2-(3,5-дихлорфенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-3- тион (соединение N 49).

В 30 мл дихлорметана растворяют 1,33 г 1-(3,5-дихлорфенил)-2-бензилиденгидразона и 5-кратное молярное количество пиридина с последующим добавлением 2-кратного молярного количества фосгена по каплям при постоянном перемешивании при 5 - 10^oC. После окончания добавления по каплям полученный раствор перемешивают при 20 - 25^o в течение 1 часа и добавляют эквимолярное количество гидрохлоридной соли этиглицината с перемешиванием при 5 - 10^oC. После 2-х часов реакции реакционный раствор промывают водой и концентрируют досуха. Остаток растворяют в 30 мл ацетонитрила и подвергают взаимодействию с 0,1 мл концентрированной соляной кислоты при 50 - 60^oC в течение 20 минут с получением 2-(3,5-дихлорфенил)-гексагидро -1,2,4-триазин-6-он-тиона. Полученное соединение хлорируют известным способом с получением указанного в названии соединения. Т.пл. 207 - 208^oC.

Пример 53.

2-(3,5-Дихлорфенил)-1,5-диметилгексагидро-1,2,4-триазин-3-он (соединение N 50).

Взаимодействием 1-/2-аминопропил/-1-метил-/3,5- дихлорфенил/гидразина с фенилхлорформатом в присутствии основания получают указанное в названии соединение, т.пл. 129 - 130^oC.

Пример 54.

2-/3,5-Дихлорфенил/-1- метилгексагидро- 1,2,4-триазин-3,5-тион (соединение N 51).

Исходя из 1-/2-аминоэтил/-2-/3,5-дихлорфенил/метилгидразида и тиофосгена получают указанное в названии соединение способом, аналогичным способу примера 52, если не оговорено особо, т.пл. 240 - 241^oC.

Пример 55.

2-/3-Хлор-4-/4"-хлор-1-цианобензил/-5-метилфенил/-2,3,4,5- тетрагидро-1,2,4-триазин-3-он (соединение N 52).

Исходя из 3-хлор-4-/4"-хлор-1-цианобензил/-5-метилфенилгидразина получают указанное в названии соединение способом, аналогичным способу получения примера 47, если не оговорено особо, т.пл. 192 - 193^oC.

Пример 56.

2-/3-Хлор-4-/4"-хлор-1-цианобензил/-5-метилфенил/гексагидро- 1,2,4-триазин-3-он (соединение N 53).

Восстанавливая соединение 52, полученное согласно примеру 55, LiAlH₄ в ТГФ получают указанное в названии соединение, т.пл. 201 - 202^oC.

Пример 57.

2-/3-Хлор-4-/4"-хлор-1-цианобензил/-5-метилфенил/-2,3,4,5- тетрагидро-1,2,4-триазин-3-он-5-тион (соединение N 54).

Исходя из 2-/3-хлор-4-/4"-хлор-1-цианобензил/-5-метилфенил/- 2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-3,5-дион получают указанное в названии соединение способом, аналогичным способу примера 5, если не оговорено особо, т.пл. 234 - 236^oC.

ЯМР /ДМСО-d₆/ : 2,41 (с, 3H), 6,36 (с, 1H), 7,17 - 7,70 (м, 6H), 7,87 (с, 1H), 13,86 (шир. 1H).

Пример 58.

2-/3-Хлор-4-/4"-хлор-1-цианобензил/-5-метилфенил/гексагидро- 1,2,4-триазин-3-он-5-тион (соединение N 55).

Восстанавливая соединение 54, полученное согласно примеру 57, LiAlH₄ в ТГФ получают указанное в названии соединение, т.пл. 217 - 218^oC.

Пример 59.

2-/3,5-Дихлор-4-/4"-хлор-1-бензоил/фенил/-2,3,4,5-тетрагидро- 1,2,4-триазин-3-он (соединение N 56).

Исходя из 3,5-дихлор-4-/4-хлорбензоил/фенилгидразина, получают указанное в названии соединение способом, аналогичным способу примера 47, если не оговорено особо, т.пл. 212 - 213^oC.

Пример 60.

2-/3,5-Дихлор-4-/4"-хлор-1-гидроксибензил/фенил/-2,3,4,5- тетрагидро-1,2,4-триазин-3-он (соединение N 57).

Восстанавливая соединение 56, полученное согласно примеру 59, LiAlH₄ в ТГФ получают указанное в названии соединение, т.пл. 115 - 116^oC.

Пример 61.

2-/3-Хлор-4-/4"-хлорбензоил/фенил/-2,3,4,5- тетрагидро-1,2,4-триазин-3-он (соединение N 58).

Исходя из 3-хлор-4-/4-хлорбензоил/фенилгидразина получают указанное в названии соединение способом, аналогичным способу примера 47, если не оговорено особо, т.пл. 158 - 159^oC.

Пример 62.

2-/3-Хлор-4-/4"-хлор-1-гидроксибензил/фенил/-2,3,4,5- тетрагидро-1,2,4-триазин-3-он (соединение N 59).

Соединение 58, полученное согласно примеру 61, восстанавливают LiAlH₄ в ТГФ с получением указанного в названии соединения, т.пл. 135 - 136^oC.

Пример 63.

2-/3,5-Дихлор-4-/4-хлорфенилтио/ фенил/-2,3,4,5-тетрагидро- 1,2,4-триазин-3-он (соединение N 60).

Исходя из 3,5-дихлор-4-/4-хлорфенилтио/фенил/гидразина получают указанное в названии соединение способом, аналогичным способу примера 47, если не оговорено особо, т.пл. 224 - 225^oC.

Пример 64.

2-/4-/4"-хлорбензил/-3-хлорфенил/-2,3,4,5-тетрагидро- 1,2,4-триазин-3-он (соединение N 61).

Исходя из 3-хлор-4-/4"-хлорбензил/фенилгидразина получают указанное в названии соединение способом, аналогичным способу примера 47, если не оговорено особо, т.пл. 196 - 197^oC.

Пример 65.

2-/3-Хлор-4-/2-хлорпиридин-5-ил-цианометил/-5-метилфенил/- 2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-3-он (соединение N 62).

Исходя из 3-хлор-4-/2-хлорпиридин-5-ил-цианометил/-5- метилфенилгидразина получают указанное в названии соединение способом, аналогичным способу примера 47, если не оговорено особо, т.пл. 211 - 212^oC.

Пример 66.

2-/3-Хлор-4-/2-хлортиазол-5-ил-цианометил/-5-метилфенил/- 2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-3-он (соединение N 63).

Исходя из 3-хлор-4-/2-хлоритиазол-5-ил-цианометил/-5- метилфенигидразина получают указанное в названии соединение способом, аналогичным способу примера 47, если не оговорено особо, т.пл. 238 - 239^oC.

Пример 67.

2-/3-Хлор-4-/1-метилимидазол-2-ил-тио/-5-метилфенил/- 2,3,4,5- тетрагидро-1,2,4-триазин-3-он (соединение N 64).

Исходя из 3-хлор-4-/1-метилимидазол-2-ил-тио/-5-метилфенилгидразина получают указанное в названии соединение способом, аналогичным способу примера 47, если не оговорено особо, т.пл. 173 - 174^oC.

Пример 68.

2-/3,5-Дихлор-4-/4"-хлор-1-фторбензил/фенил/- 2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-3-он (соединение N 65).

В 20 мл дихлорметана суспендируют 0,38 г соединения 57 с последующим добавлением 0,16 г диэтиламиносульфатрифторида /DAST/, растворенного в 5 мл по каплям при постоянном перемешивании при около -50^oC. После проведения реакции в течение 30 минут при тех же условиях реакционный раствор далее взаимодействует при 20 - 25^oC в течение 1 часа и раствор концентрируют. Остаток чистят хроматографически на колонке /Мерк силикагель 60, хлороформ/ с получением 0,22 г указанного в названии соединения, т.пл. 182 - 183^oC.

ЯМР /CDCl₃/ : 4,09 (m, J = 2 Hz, 2H), 6,65 (шир. 1H), 7,12 (m, J = 2 Гц, 1H), 7,22 (g, J = 46 Гц, 1H), 7,30 (c, 4H), 7,67 (g, J = 2 Гц, 2H).

Пример 69.

2-/3-Хлор-4-/4"-хлор-1-фторбензил/фенил/- 2,3,4,5-тетрагидро- 1,2,4-триазин-3-он (соединение N 66).

Исходя из 2-/3-хлор-4-/4"-хлор-1-гидроксибензил/фенил/-2,3,4,5- тетрагидро-1,2,4-триазин-3-она получают указанное в названии соединение способом, аналогичным способу примера 68, если не оговорено особо, т.пл. 124 - 125^oC.

Пример 70.

2-/3,5-Дихлор-4-/4"-хлорбензил/фенил/- 2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-3-он (соединение N 67).

Исходя из 3,5-дихлор-4-/4-хлорбензил/фенилгидразина получают указанное в названии соединение способом, аналогичным способу примера 47, если не оговорено особо, т.пл. 196 - 197^oC.

Пример 71.

2-/3,5-Дихлор-4-/4"-хлорфенилтио/фенил/гексагидро- 1,2,4 -триазин-3-он (соединение N 68).

Соединение 60 восстанавливают LiAlH₄ в ТГФ с получением указанного в названии соединения, т.пл. 242 - 243^oC.

Пример 72.

2-/4-/4"-Хлорбензил/-3-хлорфенил/гексагидро- 1,2,4-триазин-3-он (соединение N 69).

Соединение 61 восстанавливают LiAlH₄ в ТГФ с получением указанного в названии соединения, т.пл. 157 - 158^oC.

Пример 73.

2-/2-Хлор-4-трифторметилпиридин-6-ил/-2,3,4,5- тетрагидро-1,2,4-триазин-3-он (соединение N 70).

Исходя из 2-хлор-4-трифторметилгидразина получают указанное в названии соединение способом, аналогичным способу примера 47, если не оговорено особо, т.пл. 197 - 198^oC.

Пример 74.

2-/2-Хлор-8-трифторметил-пиридин-6-ил/гексагидро- 1,2,4-триазин-3-он (соединение N 71).

Соединение 70, полученное согласно примеру 73, восстанавливают LiAlH₄ в ТГФ с получением указанного в названии соединения, т.пл. 191 - 192^oC.

Пример 75.

2-/3,5-Дихлор-4-/2-/4-хлорфенил/-1-цианоэтил/фенил/-2,3,4,5- тетрагидро-1,2,4-триазин-3-он (соединение N 72).

Исходя из 3,5-дихлор-4-/2-/4-хлорфенил/1-цианоэтил/ фенилгидразина получают указанное в названии соединение способом, аналогичным способу примера 47, если не оговорено особо, т.пл. 213^oC.

Пример 76.

2-/3,5-Дихлор-4-/4"-хлор-1-метоксикарбонилбензил/фенил/- 2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-3-он (соединение N 73).

Исходя из 3,5-дихлор-4-/4"-хлор-1-метоксикарбонилбензил/ фенилгидразина получают указанное в названии соединение способом, аналогичным способу примера 47, если не оговорено особо, т.пл. 206 - 207^oC.

Пример 77.

2-/3,5-Дихлор-4-/4"-хлор-1-гидроксиметилбензил/фенил/ гексадиро-1,2,4-триазин-3-он (соединение N 88).

Соединение 73, полученное согласно примеру 76, восстанавливают LiAlH₄ в ТГФ с получением указанного в названии соединения, т.пл. 108 - 109^oC.

ЯМР /CDCl₃/ : 3,00 - 3,60 (шир., 4H), 4,00 - 4,70 (шир.м, 4H), 5,12 (m, 1H), 5,88 (шир.с. 1H), 7,19 (с, 4H), 7,73 (с, 2H).

Пример 78.

2-/3/Трифторметил-4-/4"-хлор-1-метоксикрабонилбензил/фенил/- 2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-3-он (соединение N 74).

Исходя из 3-трифторметил-4-/4"-хлор-1-метоксикарбонилбензил/ фенилгидразина получают указанное в названии соединение способом, аналогичным способу примера 47, если не оговорено особо, т.пл. 118 - 119^oC.

Пример 79.

2-/3-Хлор-4-/4"-хлорбензил/-5-/метилфенил/- 2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-3-он (соединение N 89).

Исходя из 3-хлор-4-/4-хлорбензил/-5-метилфенилгидразина получают указанное в названии соединение способом, аналогичным способу примера 47, если не оговорено особо, т.пл. 209 - 210^oC.

Пример 80.

2-/3-Хлор-4-/4"-хлорбензил/ -5-метилфенил/гексагидро- 1,2,4-триазин-3-он (соединение N 90).

Соединение 89, полученное согласно примеру 79, восстанавливают LiAlH₄ в ТГФ с получением указанного в названии соединения, т.пл. 197 - 198^oC.

Пример 81.

2-/3-Хлор-4-/4"-хлор-1-фторбензил/-5-метилфенил/гексагидро- 1,2,4-триазин-3-он (соединение N 91).

Исходя из 3-хлор-4-/4"-хлор-1-фторбензил/-5-метилфенилгидразина получают указанное в названии соединение способом, аналогичным способу примера 47, если не оговорено особо, т.пл. 160 - 161^oC.

Пример 82.

2-/3-Хлор-4-/4"-хлорфенокси/-5-/метилфенил/гексагидро-1,2,4- триазин-3-он (соединение N 92).

Исходя из 3-хлор-4-/4"-хлорфенил/-5-метилфенилгидразина получают указанное в названии соединение способом, аналогичным способу примера 47, и восстанавливают LiAlH₄ в ТГФ, если не оговорено особо, т.пл. 188 - 189^oC.

Пример 83.

2-/3-Хлор-4-/4"-хлорбензилтио/-5-/метилфенил/гексагидро- 1,2,4-триазин-3-он (соединение N 93).

Исходя из 3-хлор-4-/4"-хлорбензилтио/-5-метилфенилгидразина получают указанное в названии соединение способом, аналогичным способу примера 82, если не оговорено особо, т.пл. 165 - 167^oC.

Пример 84.

2-/3-Хлор-4-/2-/4-хлорфенил/ -2-циановинилен/-5-метилфенил/- 2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4 -триазин-3-он (соединение N 94).

Исходя из 3-хлор-4-/2-/4-хлорфенил/-2-циановинилен/-5- метилфенилгидразина получают указанное в названии соединение способом, аналогичным способу примера 47, если не оговорено особо, т.пл. 250 - 251^oC.

Пример 85.

2-/3-Трифторметил/-4-/4"-хлор-1-гидроксиметилбензил/фенил/- 2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-3-он (соединение N 95).

Соединение 74, полученное в примере 78, восстанавливают LiAlH₄ в ТГФ с получением указанного в названии соединения, т.пл. 76 - 77^oC. Дальнейшее восстановление указанного в названии соединения проводят в ТГФ LiAlH₄ и получают 2-/3-трифторметил/ -4-/4"-хлор-1-гидроксиметилбензил/ фенил/гексагидро- 1,2,4-триазин-3-он (соединение N 77), т.пл. 87 - 88^oC.

Пример 86.

2-/3,5-Дихлор-4-/4"-хлор-1 -цианобензил/фенил/-6-метил- 2,3,4,5 -тетрагидро-1,2,4-триазин-3-он (соединение N 39).

Исходя из 3,5-дихлор-4-/4"-хлор-1-цианобензил/фенилгидразина, растворенного в толуоле, нагревают с ацетониламином в течение 2 часов. После добавления эквимолярного количества фенилхлорформата полученный раствор нагревают далее в течение 2 часов. После окончания реакции раствор охлаждают и фильтруют с получением указанного в названии соединения в виде кристалла.

Пример 87.

2-/3-Трифторметил-4-/4"-хлор-1-фторметилбензил/фенил/-2,3,4,5- тетрагидро-1,2,4-триазин-3-он (соединение N 75).

Исходя из соединения 77 получают указанное в названии соединение способом, аналогичным способу примера 68, если не оговорено особо, т.пл. 163 - 164^oC.

Пример 88.

2-/3,5-Дихлор-4-/4"-хлор-1-метилтиометилбензил/фенил/-2,3,4,5- тетрагидро-1,2,4-триазин-3-он (соединение N 96).

В метаноле 2-/3,5-дихлор-4-/4-хлор-1-хлорметилбензил/фенил/-2,3,4,5- тетрагидро-1,2,4-триазин-3-он взаимодействует с тиометоксидом натрия с получением указанного в названии соединения.

Пример 89.

2-/3,5-Дихлор-4-/4"-хлор-1-диметиламинометилбензил/ фенил/-2,3,4,5- тетрагидро-1,2,4-триазин-3-он (соединение N 97).

2-/3,5-Дихлор-4-/4"-хлор-1-хлорметилбензил/фенил/-2,3,4,5- тетрагидро-1,2,4-триазин-3-он взаимодействует в диметилформамиде с раствором диметиламина.

Пример 90.

2-/3,5-Дихлор-4-/4"-хлор-1-трифторметилбензил/ фенил/- 2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-3-он (соединение N 98).

Исходя из 3,5-дихлор-4- /4"-хлор-1-трифторметилбензил/фенилгидразина получают указанное в названии соединение способом, аналогичным способу примера 47, если не оговорено особо.

Пример 91.

2-/3,5-Дихлор-4-/4"-хлор-1-гидроксиметилбензил/фенил/- 2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-3-он (соединение N 99).

Исходя из 3,5-дихлор-4-/4"-хлор-1-гидроксиметилбензил/фенилгидразина получают указанное в названии соединение способом, аналогичным способу примера 47.

Пример 92.

2-/3,5-Дихлор-4-/4"-хлор-1-фторметилбензил/ фенил/- 2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-3-он (соединение N 100).

Исходя из 2-/ 3,5-дихлор-4- /4"-хлор-1-гидроксиметилбензил/фенил/-2,3,4,5- тетрагидро-1,2,4-триазин-3-она и получают указанное в названии соединение способом, аналогичным способу примера 68.

Пример 93.

2-/3,5-Дихлор-4-/4"-хлор-1-хлорметилбензил/фенил/- 2,3,4,5 -тетрагидро-1,2,4-триазин-3-он (соединение N 101).

2-/3,5-Дихлор-4-/4"-хлор-1-гидроксиметилбензил/фенил/-2,3,4,5- тетрагидро-1,2,4-триазин-3-он в толуоле нагревают с тионилхлоридом и чистят хроматографически на колонке с получением указанного в названии соединения.

Пример 94.

2-/3,5-Дихлор-4-/4"-хлор-1 -метилбензил/фенил/- 2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-3-он (соединение N 102).

2-/3,5-Дихлор-4-/4"-хлор-1-хлорметилбензил/фенил/- 2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-3-он растворяют в уксусной кислоте и кипятят с обратным холодильником с 5-кратным молярным количеством цинкового порошка в течение 3 часов. После этого раствор концентрируют, добавляют ледяную воду к полученному остатку и экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат сульфатом магния, концентрируют и чистят хроматографически на колонке с получением указанного в названии соединения.

Пример 95.

2-/3,5-Дихлор-4-/4"-хлор-1-метоксиметилбензил/фенил/- 2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-3-он (соединение N 103).

2-/3,5-Дихлор-4-/4-хлор-1-хлорметилбензил/фенил/- 2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-3-он в метаноле взаимодействует с метоксидом натрия с получением указанного в названии соединения.

Пример 96.

2-/3-Трифторметил-4-/4"-хлор-1-метилбензил/фенил/- 2,3,4,5 -тетрагидро-1,2,4-триазин-3-он (соединение N 104).

В уксусной кислоте растворяют 2-/3-трифторметил-4-/4"-хлор-1-метилбензил/фенил/- 2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-3-он с последующим добавлением 5-кратного молярного количества цинкового порошка и кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов с нагреванием. После добавления ледяной воды реакционный раствор экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат сульфатом магния и переводят для очистки в хроматографическую колонку с получением указанного в названии соединения.

Пример 97.

2-/4-/2-/4-Хлорфенил/-1-циановинил/ 3,5-дихлорфенил/-4,5- дигидро-1,2,4-триазин-3/2H/он (соединение N 87).

Исходя из 4-/2-/4-хлорфенил/-1-циановинил/-3,5- дихлорфенилгидразина получают указанное в названии соединение способом, аналогичным способу примера 47, если не оговорено особо, т.пл. 83 - 85^oC.

H-ЯМР /CDCl₃/ : 4,12 - 4,17 (2H, J = 21 Гц, m), 5,83 ~ 5,86 (1H, J = 2,5 Гц, g), 7,07 ~ 7,89 (8H, м).

Пример 98.

2-/3,5-Дихлор-4-/5-трифторметил-1,2,4-оксадиазол-3-илметил/ фенил/-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3/2H/-он (соединение N 86).

Исходя из 3,5-дихлор-4-/5-трифторметил-1,2,4-оксадиазол-3- ил-метил/фенилгидразина получают указанное в названии соединение способом, аналогичным способу примера 47, если не оговорено особо, т.пл. 164 - 165^oC.

Пример 99.

2-/4-/4-Хлор--хлорметилбензил/ -3-трифторметилфенил/- 4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3/2H/-он (соединение N 76).

Исходя из соединения N 95 получают указанное в названии соединение способом, аналогичным способу примера 68, если не оговорено особо, т.пл. 157 - 158^oC.

Пример 100.

2-/3-Хлор-4/4-хлор--фторбензил/-5-метилфенил/- 4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3/2H/-он (соединение N 78).

Исходя из соединения N 79 получают указанное в названии соединение способом, аналогичным способу примера 68, если не оговорено особо, т.пл. 141 - 142^oC /разложение/.

Пример 101.

2-/3-Хлор-4/-4-хлор--гидроксибензил/ -5-метилфенил/- 1,4,5,6-тетрагидро-1,2,4-триазин-3/2H/-он (соединение N 80).

Исходя из соединения N 81 получают соединение N 79 способом, аналогичным способу примера 60, если не оговорено особо, с последующим добавлением избытка бората натрия для получения соединения N 80, т.пл. 146 - 147^oC.

Пример 102.

2-/3-Хлор-4/4-хлорбензоил/ -5-метилфенил/-4,5-дигидро- 1,2,4-триазин-3/2H/-он (соединение N 81).

Исходя из 3-хлор-4-/4-хлорбензоил/-5-метилфенилгидразина получают указанное в названии соединение способом, аналогичным способу примера 47, если не оговорено особо, т.пл. 171 - 172^oC.

Пример 103.

2-/3-Хлор-4/4-хлорбензоил/-5-метилфенил/- 1,2,4-триазин-3/2H/-он-5-/4H/-тион (соединение N 82).

Исходя из 2-/3-хлор-4-/4-хлорбензоил/-5-метилфенил/-1,2,4- триазин-3,5/2H, 4H/-диона получают указанное в названии соединение способом, аналогичным способу примера 5, т.пл. 104 - 106^oC.

H-ЯМР /ДМСО-d₆/ : 2,16 (3H, с), 7,60 ~ 7,89 (7H, м), 13,89 (1H, ш.-с.).

Пример 104.

2-/3-Хлор-5-метил-4-фенил/ фенил/-4,5-дигидро- 1,2,4-триазин-3/2H/-он (соединение N 83).

Исходя из /3-хлор-5-метил-4-фенил/фенил/гидразина получают указанное в названии соединение способом, аналогичным способу примера 47, если не оговорено особо, т.пл. 175 - 176^oC.

Композиция примера 1.

2-/3,5-Дихлорфенил-5-метокси- 2,3-дигидро-1,2,4-триазин-3-он (соединение N 16) 25 г пульверизуют через сито 355 мкм интенсивно и равномерно смешивают с 975 г обезжиренных рисовых отрубей /1:1/.

Композиция примера 2.

2-/3,5-Дихлорфенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-3-он /соединение N 1/ 5,0 г растворяют в 10 см³ метанола с последующим добавлением 100 г соевых бобов. После перемешивания смесь сушат в вакууме при 50^oC в течение 10 часов. Эту смесь дробят, пропуская через сито 500 мкм, и одновременно смешивают с 895 г соевой муки с получением композиции.