соединения 7-(2-имидазолиниламино) хинолина, пригодные в качестве агонистов альфа-2-адренорецептора

Формула изобретения

1. Производные 7-(2-имидазолиниламино)хинолина общей формулы



где R представляет незамещенный С₁ - С₃алкил или С₂ - С₃алкенил;

R¹ представляет цианогруппу.

2. Соединение по п. 1, в котором R представляет незамещенный С₁ - С₃алкил.

3. Соединение по п.1, в котором R представляет метил.

4. Соединение по любому из пп.1 - 3 для получения лекарственного средства для лечения заложенности носа.

5. Соединение по любому из пп.1 - 3 для получения лекарственного средства для предотвращения или лечения глаукомы.

6. Соединение по любому из пп.1 - 3 для получения лекарственного средства для предотвращения или лечения диареи.

7. Соединение по любому из пп.1 - 3 для получения лекарственного средства для предотвращения или лечения астмы.

8. Соединение по любому из пп.1 - 3 для перорального введения.

9. Соединение по любому из пп.1 - 3 для местного введения в назальную ткань.

Описание изобретения к патенту

Предмет изобретения относится к некоторым замещенным 7-(2-имидазолиниламино) хинолиновым соединениям. Было найдено, что эти соединения являются агонистами альфа-адренорецептора и пригодны для лечения одного или нескольких респираторных нарушений, в частности заложенности носа; глазных нарушений, в частности глаукомы, и желудочно-кишечных нарушений, в частности диареи.

Информация, относящаяся к альфа-адренергическим рецепторам, агонистам и антагонистам в общем и относящаяся к соединениям, близким по строению к соединениям настоящего изобретения, описывается в следующих ссылках: Timmermans, P. B.M.W.M., F.T. Chiu and M.J.M.C. Thoolen, "12.1 - Adrenergic Receptors", Comprehensive Medicinal Chemistry, Vol. 3, Membranes and Receptors, P. G. Sammes and J. B. Taylor, eds., Pergamon Press (1990), pp. 133-185: Timmermans, P.B.M.W.M. and P.A. van Zweiten, " - Adrenoreceptor Agonist and Antagonist", Drugs of Future, Vol. 9, No 1, (January, 1984), pp. 41-55; Megens, A. A. H. P. , J. E. Leysen, F.H.L. Awouters and C.J.E. Niemegeers, "Further Validation of in vivo and in vitro Pharmacological Procedures for Assessing the ₁-and ₂- Selectivity of Test Compounds; (2) - Adrenoreceptor Agonist", European Lournal of Pharmacology, Vol. 129 (1986), pp. 57-64; Timmermans, P.B.M.W.M., A. de Jonge, M.J.M.C. Thoolen, B. Wiffert, H.Batink and P.A. van Zweiten, "Quantitative Relationship between - Adrenergic Activity and Binding Affinity of - Adrenoreceptor Agonist and Antagonist", Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 27 (194), pp. 495-503; van Meel, J.C. A., A. deJonge, P.B.M.W.M. Timmermans and P.A. van Zwieten, "Selecttivity of Some Alpha - Adrenoreceptor Agonist for Peripheral ₁-and ₂- Adrenoceptors in the Normotensive Rat", The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 219, N 3 (1981), pp. 760-767: Chapleo, C.B., J.C. Doxey, P.L. Myers, M. Myers, C. F. C Smith and M.R. Stillings, "Effect of 1,4-Dioxany Substitution on the Adrenergic Activity of Some Standart - Adrenoreceptor Agents", European Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 24 (1989), pp. 619-622, Chapieo, С.В., R.C.M. Butler, D.C. England, P.L., Myers, A.G. Roach/ C. F. C. Smith, M.R. Stillings and I.F. Tulloch, "Heteroaromatic Analogues of the - Adrenoreceptor Partial Agonist Clondine", J. Med. Chem., Vol 32 (1989), pp. 1627-160: Clare, K.A/, M.C. Scrutton and N.T.Thompson, "Effect ₂-Adrenoreceptor Agonist and of Related Compounds on Aggregation of and on Adenylat Cyclase Activity in, Human Platelets", Br. J. Pharmac., Vol. 82 (1984), pp 467-476: U.S. Patent N 890 19 issued to Danielewicz, Snarey and Thomas on June 17, 1975: and U.S. Patent N 5 091 528 issued to Gluchowski on February 25, 1992. Однако много соединений, близких по строению к соединениям настоящего изобретения, не обладают желаемой активностью и специфичностью при лечении респираторных, глазных и желудочно-кишечных нарушений.

К предмету настоящего изобретения имеет отношение, в частности, тот факт, что соединения, которые, как показано, являются эффективными средствами против заложенности носа, часто оказывается обладают нежелательными побочными эффектами, например вызывают гипертензию и бессонницу, особенно при системном введении. Имеется нужда в новых лекарственных средствах, которые обеспечивают облегчение заложенности носа и не вызывают нежелательных побочных эффектов.

Предметом изобретения являются соединения, обладающие значительной активностью в предупреждении и лечении заложенности носа.

Еще одним предметом изобретения являются такие соединения, которые не вызывают гипотензию, сонливость, гипертензию, бессонницу или проявляют другие нежелательные побочные эффекты, особенно при системном введении.

Предметом настоящего изобретения являются также соединения для лечения кашля, хронического легочного заболевания (CODO) и/или астмы.

Предметом изобретения являются также соединения для лечения глаукомы и/или диареи.

Еще одним предметом изобретения являются соединения, которые обладают хорошей активностью при пероральном и/или местном дозированном введении.

Объект изобретения относится к способам лечения заложенности носа, включающим введение человеку или низшему животному, нуждающемуся в таком лечении, безопасного и эффективного количества соединения, имеющего следующее строение:



где

(a) R представляет собой незамещенный C₁-C-алкил или C₂-C₃- алкенил и

(b) R цианогруппа

Изобретение относится также к применению таких соединений для предупреждения или лечения других респираторных, глазных и/или желудочно-кишечных нарушений. Изобретение относится также к новым соединениям, имеющим указанное выше строение, где R" представляет собой водород или цианогруппу.

Терминами "алкил", как использован здесь, обозначает насыщенный углеводородный заместитель, который имеет нормальную или разветвленную цепь и незамещен или замещен.

Терминами "алкенил", как использован здесь, обозначает углеводородный заместитель с одной двойной связью (в остальных случаях он насыщен), который имеет нормальную или разветвленную цепь и незамещен или замещен.

Изобретение относится к соединениям, имеющим следующую формулу:



В указанной выше формуле R представляет собой незамещенный ₁-C₃- алкил или алкенил, имеющий от 2 до 3 атомов углерода, R предпочтительно является алкилом. R более предпочтительно является метилом или этилом, наиболее предпочтительно метилом.

Предпочтительными соединениями предмета изобретения являются соединения, имеющие формулу



где R и R" имеют значения, указанные ниже: N соединения 1; R - CH₃; CN - R^".

Соединения предмета изобретения конкретно пригодны для лечения заложенности носа, связанной с аллергией, простуды и других назальных нарушений, связанных с заложенностью носа, а также их последствий (осложнений), например синусита и отита. В то же время было найдено, что нежелательных побочных эффектов, например гипотензии, сонливости, гипертензии или бессонницы, можно часто избежать. Не ограничиваясь конкретным механизмом действия, полагают, что соединения настоящего изобретения имеют преимущества перед аналогичными соединениями при лечении заложенности носа благодаря их способности взаимодействовать с альфа-2- адренорецепторами. Найдено, что соединения предмета изобретения являются агонистами альфа-2-адренорецептора, которые вызывают сужение периферических сосудистых каналов в носовых раковинах.

Конкретные соединения предмета изобретения не обладают или обладают только слабой активностью альфа-1-агониста и оказывают слабое действие или не оказывают действие на центральную нервную систему, даже при системном дозированном введении.

Соединения изобретения пригодны также для лечения глазных нарушений, связанных с повышенным внутриглазным давлением, например глаукомы. Соединения вводят перорально или местно в виде капель, гелей или кремов непосредственно на поверхность глаза млекопитающего.

Соединения настоящего изобретения пригодны также для лечения нарушения двигательной функции желудочно-кишечного тракта, например диареи, путем действия, направленного против сократительной и секреторной функции кишечно-желудочного тракта.

Фармакологическую активность и селективность соединений изобретения можно определить при помощи описанных методик испытания. Альфа-2-селективность данных соединений определяют путем измерения сродства к связыванию рецептора и in vitro функциональной активности в ряде тканей, которые, как известно, содержат альфа- 2- и/или альфа-1-рецепторы (См., например, The Alpha-2 Adrenergic Receptors. L.E. Limbird, ed., Humana Press, Cliffon, NJ). Обычно на грызунах и других видах животных проводят in vivo следующие испытания. Активность центральной нервной системы определяют путем измерения двигательной активности как индекс седдативности. (См., например, Spyraki, С. and Н. Fibiger, "Clonidine-induced Sedation in Rats: Evidence for Mediation by Postsynaptic Alpha-2-Adrenoreceptors", J. Neural Trans. , Vol. 54 (1982), pp. 153-263). Активность веществ против заложенности носа измеряют при помощи риноманометра, оценивая сопротивляемости назального дыхательного пути. (См., например, Salem, S. and Е. Clemente, "A new Experimental Method for Evaluating Drugs in the Nasal Cavity", Arch. Otolarynng, Vol. 96 (1972), pp. 524 - 529). Антиглаукомную активность определяют измерением внутриглазного давления (См. , например, Potter, D., "Adrenergic Pharmacology of Aquous Human Dynamics", Pharmacol. Rev. , Vol. 13 (1981), pp. 133 - 153). Антидиарейную активность определяют путем измерения способности соединений ингибировать индуцированную простагландином диарею (См.,например, Thollander, М., P. Hellstrom and Т. Svensson, "Suppression of Castor oil-induced Diarrhea by Alpha-2 Adrenoceptor Agonist", Aliment. Pharmacol. Therap., Vol. 5 (1991), pp. 255-262). Антиастматическую активность определяют измерением действия соединения на бронхостеноз, связанный с легочными антигенными стимулами, например вдыхаемыми антигенами (См. , например, Chang, J. J. Musser and J. Hind, "Effect of a Novel Leukotriene D₄ Antagonist with 5- Lipoxygenase and Cyclooxygenase inhibitory Activity, Wy45911, on Leukotriene-D₄- and Antigen-induced Bronchoconstriction in Guinea Pig", Int. Arch. Allergy Appl. Immun., Vol. 86 (1988), pp. 48-54 and Delehunt, J.A. Perruchound, L. Yerger, B. Marchette, J. Stevenson and W. Abraham, "The Role of Slow-Reacting Substance of Anaphylaxis in the Late Bronchial Response After Antigen Challenge in Allergic Cheep", Am. Rev. Respir. Dis., Vol. 130 (1984), pp. 784-754). Противокашлевую активность определяют измерением числа и латентности кашлевой реакции на респираторные антигенные стимулы, например вдыхаемую лимонную кислоту. (См.,например, Callway, J. and R. King, "Effect of inhaled Alpha-2-Adrenoceptor and GABA -Receptor Agonists on Citric Acid-indused Cough and Tidal Volume Changes in Guinea Pigs", Eur. J. Pharmacol., Vol. 220 (1992), pp. 187-195).

Соединения настоящего изобретения синтезируют при помощи следующего общего способа:











В указанной выше схеме, где R" представляет собой алкокси- или алкилтиогруппу, соответствующие гидрокси- или меркаптосоединения получают из конечных соединений при помощи стандартной методики деалкилирования (Bhatt, et al., "Cleavage of Ethers", Synthesis, 1983, pp. 249-281).

Примеры синтезов

Следующие неограничивающие примеры описывают детали синтеза производных 7-(2-имидазолиниламино)хинолина настоящего изобретения.

Пример 1

Синтез дигидрохлорида 8-метил-7-(2-имидазолиниламино)хинолина



8-Метил-7-нитрохинолин. Смесь 2-метил-3-нитроанилина (10 г), глицерина (20,57 г) и As₂O₅ H₂O (Bacer, 88% As₂O₅, 8,5 г) медленно нагревают до 150^oC в открытой круглодонной колбе, затем перемешивают в течение 6 ч при 150^oC. Полученную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют водой (200 мл), затем добавляют гидроксид аммония (28-30%, 100 мл). Через приблизительно 10 мин раствор подкисляют до pH 5 ледяной уксусной кислотой и экстрагируют CH₂Cl₂ (3 х 200 мл). Объединенные экстракты промывают водой (200 мл), насыщенным раствором NaHCO₃ (200 мл), затем сушат над MgSO₄ и выпаривают на роторном испарителе. Неочищенный хинолин фильтруют через невысокий слой силикагеля, применяя CH₂Cl₂ в качестве растворителя. Фильтрат выпаривают в роторном испарителе и остаток перекристаллизуют из смеси гексан/CH₂Cl₂, получая 8-метил-7-нитрохинолин в виде рыжевато-коричневого твердого вещества.

7-Амино-8-метилхинолин. В раствор 8-метил-7-нитрохинолина (1,8 г) в метаноле (20 мл) добавляют Pd/C (10%, 0,45 г) и формиат аммония (2,77 г). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, затем фильтруют через целит и твердую часть промывают метанолом. Фильтрат выпаривают на роторном испарителе и остаток распределяют между H₂O и CH₂Cl₂. Органический слой сушат над карбонатом калия, фильтруют и выпаривают на роторном испарителе, получая 7-амино-8-метилхинолин в виде желтого твердого вещества.

8-Метил-7-хинолинилизотиоцианат. В раствор ди-2- пиридилтионокарбоната (DPT) (2,29 г) (Aldrich) и 4- диметиламинопиридина (DMAP) (0,02 г) добавляют по каплям раствор 7-амино-8-метилхинолина (1,3 г) в CH₂Cl₂ (50 мл). Смесь перемешивают 5 ч при комнатной температуре, затем выпаривают на роторном испарителе. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле при элюировании 25%-ным раствором этилацетата в гексане, получая 8-метил-7-хинолинилизотиоцианат в виде бледно-желтого твердого вещества.

N-(8-Метил-7-хинолинил)-N"-2-аминоэтилтиокарбамид. Раствор 8-метил-7-хинолинилизоцианата (1,36 г) в CH₂Cl₂ (50 мл) добавляют по каплям в этилендиамин (2,26 мл) в растворе CH₂Cl₂ (50 мл). Смесь перемешивают 30 мин при комнатной температуре и затем выпаривают на роторном испарителе. Остаток суспендируют в CH₂Cl₂ (50 мл) и диэтиловом эфире (50 мл) и затем фильтруют. Осадок сушат в вакууме, получая N-(8-метил-7-хинолинил)-N"-2-аминоэтилтиокарбамид в виде белого порошка.

Дигидрохлорид 8-метил-7-(2-имидазолиниламино)хинолина

Смесь N-(8-метил-7-хинолинил)-N"-2-аминоэтилтиокарбамида (0,94 г) и ацетата ртути (1,18 г) в метаноле (30 мл) перемешивают 4 ч при комнатной температуре. Полученную черную смесь фильтруют через целит и фильтрат концентрируют. Остаток разбавляют CH₂Cl₂ (50 мл) и насыщенным раствором NaHCO₃ (20 мл) и pH водного слоя устанавливают 10 добавлением 50%-ного едкого натра. Слои разделяют и органический слой сушат (K₂CO₃) и выпаривают в роторном испарителе. Остаток очищают флэш-хроматографией на невысоком слое силикагеля, применяя 10%-ный раствор метанола в хлороформе, содержащий 1% гидроксида аммония. Фракции, содержащие продукт, собирают и выпаривают в роторном испарителе, получая 8-метил-7-(2- имидазолиниламино)хинолин в виде желтого твердого вещества. Дигидрохлоридную соль получают барботированием HCL через холодный раствор хинолина в метаноле (20 мл). Метанол выпаривают в роторном испарителе и остаток перекристаллизуют из смеси метанол/диэтиловый эфир, получая дигидрохлорид 8-метил-7-(2- имидазолиниламино)хинолина.

Пример 2

Синтез монотартрата 5-циано-8-метил-7-(2-имидазолиниламино)-хинолина



4-Циано-2,6-динитротолуол. Раствор 4-цианотолуола (10,3 г) в тетраметиленсульфоне (65 мл) добавляют по каплям в раствор тетрафторбората нитрония (14,6 г) в тетраметиленсульфоне (130 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение одного часа при 95^oC. В реакционную смесь медленно добавляют дополнительный тетрафторборат нитрония (15,58 г) и смесь затем перемешивают еще два часа. Смесь выливают в лед и разбавляют далее водой (500 мл). Продукты экстрагируют этилацетатом (4 х 500 мл). Объединенные экстракты сушат над сульфатом магния и выпаривают в роторном испарителе. Неочищенное оранжевое масло фильтруют через невысокий слой силикагеля, применяя 10%-ный раствор ацетата в гексане в качестве растворителя. Фильтрат испаряют в роторном испарителе, а остаток перекристаллизуют из горячего хлористого метилена, получая 4-циано-2,6-динитротолуол в виде белого твердого вещества.

4-Циано-2,6-диаминотолуол. Раствор 4-циано-2,6- динитротолуола (8,55 г) в концентрированной соляной кислоте (70 мл) и ледяной уксусной кислоте (10 мл) обрабатывают металлическим оловом (гранулы, 14,66 г), который добавляют медленно таким образом, чтобы температура не превышала 50^oC. Реакционную смесь перемешивают при 50^oC в течение 2,5 ч, затем выливают в лед и устанавливают pH 11 добавлением концентрированного гидроксида аммония. Продукты экстрагируют этилацетатом (5 х 300 мл). Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия и выпаривают в роторном испарителе. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя 50%-ным раствором этилацетата в гексане, получая 4-циано-2,6-диаминотолуол в виде желтого твердого вещества.

7-Амино-5-циано-8-метилхинолин. Смесь 4-циано-2,6-диамино-толуола (3,56 г), гексагидрата хлорного железа (11,63 г) и хлористого цинка (0,499 г) в этаноле (600 мл) нагревают до 65^oC. В течение 90 мин при помощи шприца добавляют по каплям раствор 1,1,3-триметоксипропана (5,23 г) в этаноле (90 мл). Реакционную смесь затем 2,5 ч кипятят с обратным холодильником, затем охлаждают до комнатной температуры и растворитель выпаривают на роторном испарителе. Остаток смешивают с 300 мл воды и pH смеси устанавливают 11 добавлением концентрированного гидроксида аммония. Продукты экстрагируют этилацетатом (4 х 800 мл) и объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия и выпаривают в роторном испарителе. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле при элюировании 50%-ным этилацетатом в гексане, получая 7-амино-5-циано-8-метил-хинолин в виде желтого твердого вещества.

5-Циано-8-метил-7-хинолинилизотиоцианат. В раствор ди-2-пиридилтионокарбоната (1,22 г) и 4-диметиламинопиридина (0,08 г) в хлористом метилене (60 мл) добавляют по каплям раствор 7-амино-5-циано-8-метилхинолин (1,22 г) в хлористом метилене (80 мл). Смесь перемешивают 4 ч при комнатной температуре и затем выпаривают на роторном испарителе. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле при элюировании 25%-ным раствором этилацетата в гексане, получая 5-циано-8-метил-7-хинолинилизотиоцианата в виде желтого твердого вещества.

N-(5-Циано-8-метил-7-хинолинил)-N"-2- аминоэтилтиокарбамид

Раствор 5-циано-8-метил-7-хинолинилизоцианата (0,85 г) в толуоле (100 мл) добавляют по каплям в раствор 1,2-этилендиамина (1,94 г) в толуоле (100 мл). После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 10 мин наблюдают появление желто-белого осадка. Осадок отделяют фильтрованием и сушат в вакууме, получая N-(5-циано-8- метил-7-хинолинил)-N"-2-аминоэтилтиокарбамид в виде желто-белого твердого вещества.

Монотартрат 5-циано-8-метил-7(2-имидазолиниламино)хинолина.

Смесь N-(5-циано-8-метил-7-хинолинил)- N"-2-аминоэтилтиокарбамида (1,01 г) и ацетата ртути (II) (1,61 г) в этаноле (70 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Полученную черную смесь фильтруют через целит и фильтрат выпаривают роторным испарителем. Остаток разбавляют водой (20 мл), устанавливают pH 10 добавлением насыщенного раствора карбоната калия и экстрагируют хлористым метиленом (5 х 100 мл). Экстракты сушат над сульфатом натрия и выпаривают на роторном испарителе. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле при элюировании 10%-ным раствором метанола в хлороформе, содержащем 1% гидроксида аммония, получая 5-циано-8-метил-7-(2- имидазолиниламино)хинолин в виде желтого твердого вещества. Его растворяют в метаноле (25 мл) и обрабатывают раствором L-винной кислоты (0,096 г) в метаноле (25 мл). Раствор выпаривают на роторном испарителе, получая остаток, который перекристаллизуют из смеси метанола и диэтилового эфира для выделения монотартрата 5-циано-8-метил-7(2- имидазолиниламино)хинолина.

Пример 3

Синтез сесквигидрохлорида 5-Фтор-8-метил-7 (2-имидазолиниламино)хинолина



2,6-Динитро-4-Фтортолуол. Дымящую серную кислоту (180 мл) добавляют по каплям в 4-фтор-2-нитротолуол (50,21 г) в атмосфере аргона. Внутреннюю температуру смеси поддерживают при 0-5^oC, применяя баню лед/хлористый натрий. Предварительно образованную (баня со льдом) смесь дымящей азотной кислоты (30 мл) и дымящей серной кислоты (90 мл) добавляют по каплям в предыдущий раствор в течение трех часов. Реакционную смесь затем оставляют для нагревания до комнатной температуры. После перемешивания в течение двух час при комнатной температуре смесь выливают медленно в лед и продукты экстрагируют хлористым метиленом (4 х 500 мл). Объединенные экстракты сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают на роторном испарителе. Неочищенную смесь фильтруют через небольшой слой силикагеля, применяя 10%-ный раствор этилацетата в гексане в качестве растворителя, затем перекристаллизуют из смеси этилацетат/гексан, получая 2,6 - динитро-4-фтортолуол в виде бледно-желтого твердого вещества.

2-Амино-4-Фтор-6-нитротолуол. Раствор 2,6-динитро-4- фтортолуола (8,1 г) в этаноле (130 мл) обрабатывают по каплям раствором нонагидрата сульфида натрия (16,39 г) в воде (90 мл). Смесь перемешивают 2,5 ч при комнатной температуре, затем разбавляют водой (500 мл) и экстрагируют этилацетатом (4 х 500 мл). Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия и выпаривают в роторном испарителе. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле при элюировании 15%-ным раствором этилацетата в гексане, получая 2-амино-4-фтор-6-нитротолуол в виде твердого вещества.

7-Амино-5-фтор-8-метилхинолин. Смесь 2-амино-4-фтор-6-нитротолуола (4,4 г), глицерина (7,5 г), гидрата оксида мышьяка (V) (Aldrich, 54%, 5,0 г) и концентрированной серной кислоты (35 мл) нагревают до 140^oC в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют водой (300 мл). В смесь добавляют концентрированный раствор гидроксида аммония для установления pH 10 и экстрагируют этилацетатом (6 х 300 мл). Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия и выпаривают в роторном испарителе. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле при элюировании 25%-ным раствором этилацетата в гексане, получая 7-амино-5-фтор-8- метилхинолин в виде твердого вещества.

5-Фтор-8-метил-7-хинолинилизотиоцианат. Смесь 7-амино-5-фтор-8-метилхинолина (0,39 г) и тиофосгена (0,2 мл) в воде (5 мл) и 1 N соляной кислоте (5 мл) перемешивают 1,5 ч при комнатной температуре. Добавляют дополнительное количество тиофосгена (0,1 мл) и смесь перемешивают еще час. Смесь обрабатывают 1 N раствором едкого натра (25 мл) и экстрагируют хлористым метиленом (4 х 50 мл). Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия и выпаривают на роторном испарителе. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле с применением 15%-ного раствора этилацетата в гексане, получая 5-фтор-8-метил-7- хинолинилизотиоцианат в виде рыжевато-коричневого твердого вещества.

N-(5-Фтор-8-метил-7-хинолинил)-N"-2-аминоэтилтиокарбамид.

Раствор 5-фтор-8-метил-7-хинолинилизотиоцианата (0,38 г) в толуоле (40 мл) добавляют по каплям в раствор 1,2-этилендиамина (0,78 г) в толуоле (40 мл). Образование белого осадка наблюдается после перемешивания в течение 10 мин при комнатной температуре. Осадок отделяют фильтрованием и сушат в вакууме, получая N-(5-фтор-8- метил-7- хинолинил)-N"-2-аминоэтилтиокарбамид в виде белого твердого вещества.

Сесквигидрохлорид 5-фтор-8-метил-7-(2- имидазолиниламино)хинолина. Смесь N-(5-фтор-8-метил-7- хинолинил)-N"-2-аминоэтилтиокарбамида (0,38 г) и ацетата ртути (0,70 г) в этаноле (25 мл) перемешивают 10 мин при комнатной температуре. Полученную черную смесь фильтруют через целит и фильтрат выпаривают в роторном испарителе. Остаток разбавляют водой (20 мл) и обрабатывают концентрированным раствором гидроксида аммония для установления pH 10. Продукт сушат над сульфатом натрия и выпаривают на роторном испарителе. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя 10%-ным раствором метанола в хлороформе, содержащем 1% гидроксида аммония. Фракции, содержащие продукт, собирают и выпаривают на роторном испарителе, получая 5-фтор-8-метил-7-(2-имидазолиниламино) хинолин в виде желтого твердого вещества. Его растворяют в 10 мл метанола и охлаждают в ледяной бане. В раствор 5 мин барботируют газообразный хлористый водород. Раствор выпаривают на роторном испарителе. Образованный остаток перекристаллизуют из смеси метанол/диэтиловый эфир, получая сесквигидрохлорид 5-фтор-8-метил-7-(2-имидазолиниламино) хинолина в виде желтого твердого вещества.

Изобретение включает применение композиции, которая содержит безопасное и эффективное количество соединения изобретения или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель. Термин "безопасное и эффективное количество" обозначает количество соединения изобретения, достаточное для существенного индуцирования положительных изменений в состоянии, которое нужно лечить, но достаточно низкое для того, чтобы избежать серьезных побочных эффектов (при приемлемом отношении польза/риск) в пределах объема тщательной медицинской оценки. Безопасное и эффективное количество соединения предмета будет изменяться с возрастом и физическим состоянием пациента, которого следует лечить, тяжести состояния, продолжительности лечения, природы одновременной терапии, конкретного применяемого фармацевтически приемлемого носителя и подобных факторов в пределах знания и заключения лечащего врача.

Композиции изобретения предпочтительно содержат от около 0,0001% до около 99% по массе соединения изобретения, более пред почтительно от около 0,01% до около 90%, также предпочтительно от около 10% до около 50%, также предпочтительно от около 5% до около 10%, также предпочтительно от около 1% до около 5% и также предпочтительно от около 0,1% до около 1%.

Кроме соединения изобретения композиции предмета изобретения содержат фармацевтически приемлемый носитель. Применяемый в описании термин "фармацевтически приемлемый носитель" обозначает один или несколько совместимых твердых или жидких наполнителей, разбавителей или капсулирующих веществ, которые пригодны для введения человеку или низшему животному. Применяемый в описании термин "совместимый" обозначает, что компоненты композиции способны смешиваться с соединением изобретения и друг с другом таким образом, чтобы не было взаимодействия, которое могло бы существенно снизить фармацевтическую активность композиции при обычном применении. Фармацевтически приемлемые носители должны, конечно, быть достаточно чистыми и достаточно мало токсичными, чтобы их можно было вводить человеку или низшему животному, которых нужно лечить.

Некоторыми примерами веществ, которые могут служить фармацевтически приемлемыми носителями или компонентами их, являются сахара, например лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, например кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлоза и ее производные, например натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, этилцеллюлоза и метилцеллюлоза; порошкообразный трагакант; солод; желатин; тальк: твердые смазывающие вещества, например стеариновая кислота и стеаринат магния: сульфат кальция; растительные масла, например арахисовое масло, хлопковое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и какао-масло; полиолы, например пропиленгликоль, глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль, альгиновая кислота; эмульгаторы, например Tween; смачивающие средства, например лаурилсульфат натрия: красящие средства: отдушки; таблетирующие средства; стабилизаторы; антиокислители: консерванты; вода без пирогенов; изотонический солевой раствор и фосфатные буферные растворы.

Выбор фармацевтически приемлемого носителя, который применяют в сочетании с соединением изобретения, по существу определяется способом, которым соединение должно быть введено.

Если соединение изобретения нужно инъецировать, предпочтительным фармацевтически приемлемым носителем является стерильный физиологический раствор с совместимым с кровью суспендирующим средством, pH которого установлено около 7,4.

Предпочтительный метод введения соединений изобретения пероральный. Предпочтительной унифицированной лекарственной формой их являются таблетки, капсулы, лепешки, жевательные таблетки и т.д. Такие унифицированные лекарственные формы содержат безопасное и эффективное количество соединения изобретения, которое присутствует в количестве предпочтительно от около 0,01 мг до около 200 мг, более предпочтительно от около 0,1 мг до около 50 мг, еще более предпочтительно от около 0,5 мг до около 25 мг, также предпочтительно от около 1 мг до 10 мг. Фармацевтически приемлемые носители, пригодные для получения унифицированных лекарственных форм для перорального введения, хорошо известны в данной области. Таблетки обычно содержат фармацевтически совместимые вспомогательные средства, например инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, маннит, лактозу и целлюлозу; связующие, например крахмал, желатин и сахарозу; дезинтегрирующие средства, например крахмал, альгиновую кислоту и кроскармелозу; смазывающие вещества, например стеаринат магния, стеариновую кислоту, тальк. Для улучшения сыпучих характеристик порошкообразной смеси можно применять диоксид кремния. Для достижения требуемого внешнего вида можно добавлять красящие средства, например красители FD & C. Подслащивающие вещества и отдушки, например аспартам, сахарин, ментол, перечная мята и фруктовые отдушки являются пригодными вспомогательными средствам для жевательных таблеток. Капсулы обычно содержат один или несколько твердых разбавителей, описанных выше. Выбор компонентов носителя зависит от второстепенных факторов, подобных вкусу, цене и устойчивости при хранении, которые не критичны для целей предмета изобретения, такой выбор легко может сделать специалист в данной области.

Пероральные композиции включают также жидкие растворы, эмульсии, суспензии и т. д. Фармацевтически приемлемые носители, пригодные для получения таких композиций, хорошо известны в настоящей области. Такие жидкие пероральные композиции предпочтительно содержат от около 0,001% до около 5% соединения изобретения, более предпочтительно от около 0,01% до около 0,5%. Типичные компоненты носителей для сиропов, элексиров, эмульсий и суспензий включают этанол, глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, жидкую сахарозу, сорбит и воду. Применяемые для получения суспензии типичные суспендирующие средства включают метилцеллюлозу, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, Avicel RC-591, трагакант и альгинат натрия; типичные смачивающие средства включают лецитин и полисорбат 80: и типичные консерванты включают метилпарабен и бензоат натрия. Пероральные жидкие композиции могут содержать также один или несколько компонентов, например подслащивающие вещества, корригенты и красящие вещества, описанные выше.

Другие композиции, пригодные для достижения системной доставки соединений изобретения в организм, включают подъязычные и буккальные лекарственные формы. Такие композиции обычно содержат одно или несколько растворимых веществ-наполнителей, например сахарозу, сорбит и маннит; связующие, например аравийскую камедь, микрокристаллическую целлюлозу, карбоксиметилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу. Можно также включать компоненты, придающие сыпучесть, смазывающие вещества, окрашивающие средства, антиокислители и отдушки, описанные выше.

Предпочтительным способом введения соединений изобретения является местный способ введения в место, где желательна его активность; интраназальные дозы для устранения заложенности носа, лекарственные формы для ингаляционного введения при астме, глазные капли, гели и кремы для глазных нарушений и пероральные дозы для желудочно-кишечных нарушений.

Предпочтительные композиции предмета изобретения включают водные растворы, содержащие безопасное и эффективное количество соединения изобретения, предназначенные для местного интраназального введения. Такие композиции предпочтительно содержат от около 0,001% до около 5% соединения изобретения, более предпочтительно от около 0,01% до около 0,5%. Такие композиции обычно включают безопасное и эффективное количество консервантов, например хлорида бензалкония и тимерозала; буферов, например фосфатных и ацетатных; тонизирующих агентов, например хлористого натрия; антиокислителей, например аскорбиновой кислоты; ароматизирующих средств и кислот и оснований для установления определенных значений pH этих водных композиций, если необходимо.

Предпочтительные композиции настоящего изобретения включают водные растворы, суспензии и сухие порошки, содержащие безопасное и эффективное количество соединения изобретения, предназначенные для распыления и местного ингаляционного введения. Такие композиции предпочтительно содержат от около 0,1% до около 50% соединения изобретения, более предпочтительно от около 1% до около 20%. Такие композиции обычно содержатся в контейнере с присоединенными средствами для распыления. Такие композиции обычно включают пропелленты (газ-носитель), например хлорфторуглероды 12/11 и 12/114: растворители, например воду, глицерин и этанол; стабилизаторы, например аскорбиновую кислоту, метабисульфит натрия; консерванты, например хлорид цетилпиридиния и хлорид бензалкония; тонизирующие средства, например хлористый натрий и отдушки, например натриевое производное сахарина.

Предпочтительные композиции изобретения включают водные растворы, содержащие безопасное и эффективное количество соединения изобретения и предпочтительные для местного внутриглазного введения. Такие композиции предпочтительно содержат от около 0,0001% до около 5% соединения изобретения, более предпочтительно от около 0,01% до около 0,5%. Такие композиции обычно включают один или несколько консервантов, например хлорид бензалкония, тимерозал, ацетат фенилртути (II); наполнители, например полоксамеры, модифицированные целлюлозы, повидон и очищенную воду; тонизирующие средства, например хлористый натрий, маннит и глицерин; буферы, например ацетатный, цитратный, фосфатный и боратный; антиокислители, например метасульфит натрия, бутилированный гидрокситолуол и ацетилцистеин; кислоты и основания, которые можно применять для установления pH этих готовых лекарственных форм, если это необходимо.

Предпочтительные композиции предмета настоящего изобретения включают твердые формы, например таблетки и капсулы, и жидкости, например растворы, суспензии и эмульсии (предпочтительно в мягких желатиновых капсулах), содержащие безопасное и эффективное количество соединения изобретения и предназначенные для местного введения в желудочно-кишечный тракт пероральным путем. Такие композиции предпочтительно содержат от около 0,01 мг до около 100 мг на дозу, более предпочтительно от около 0,1 мг до около 5 мг на дозу. Такие композиции можно покрыть оболочками с помощью обычных методик, обычно зависимыми от pH среды и времени оболочками, благодаря чему соединение изобретения выделяется в желудочно-кишечном тракте по соседству с желаемым местом применения или в определенное время для оказания желаемого действия. Такие лекарственные формы обычно содержат (но могут содержать и другие компоненты) один или несколько из компонентов: ацетат-фталат целлюлозы, поливинилацетатфталат, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, этилцеллюлозу, оболочки Eudragit, воски и шеллак.

Композиции изобретения могут дополнительно включать другие лекарственные средства. Неограничивающие примеры лекарственных средств, которые можно ввести в композиции изобретения и типичные дозированные количества их включают: респираторные лекарственные средства: классические антигистамины, например хлорфенирамин в количестве от около 1 мг до около 4 мг на дозу и дифенгидрамин в количестве от около 10 мг до около 50 мг на дозу; неседдативные антигистамины, например терфенадин в количестве от около 30 мг до около 60 мг на дозу, лоратадин в количестве от около 5 мг на дозу до около 10 мг на дозу и цетиризин в количестве от около 5 мг на дозу до около 10 мг на дозу; отхаркивающие средства, например гуаифенезин в количестве от около 100 мг до около 200 мг на дозу: противокашлевые средства, например декстрометорфан в количестве от около 5 мг до около 30 мг на дозу; и аналгетики, например ибупрофен в количестве от около 100 мг до около 800 мг на дозу и ацетаминофен в количестве от около 80 мг до около 1000 мг на дозу; глазные лекарственные средства: ингибиторы ацетилхолинэстеразы, например эхотиофат в количестве от около 0,03% до около 0,25% в растворе для местного введения; желудочно- кишечные лекарственные средства: средства против диареи, например лоперамид в количестве от около 0,1 мг до около 1,0 мг на дозу и субсалицилат висмута в количестве от около 25 мг до около 300 мг на дозу.

Настоящее изобретение включает способы предупреждения или лечения заложенности носа введением безопасного и эффективного количества соединения изобретения человеку или низшему животному, испытывающему заложенность носа или с риском появления заложенности носа. Такая заложенность носа может быть связана с заболеваниями или нарушениями у человека, которые включают, но не ограничиваются ими, сезонные аллергические риниты, острые вирусные инфекционные заболевания верхних дыхательных путей, синуситы, хронические риниты и вазомоторные риниты. Предпочтительно, чтобы каждое введение содержало дозу соединения изобретения в диапазоне от около 0,001 мг/кг до около 10 мг/кг, более предпочтительно от около 0,01 мг/кг до около 5 мг/кг, еще более предпочтительно от около 0,1 мг/кг до около 1 мг/кг. Предпочтительно пероральное введение таких доз. Частота введения соединения в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно составляет от одного до шести раз в сутки, более предпочтительно от двух раз до четырех раз в сутки. Такие дозы и частота их введения предпочтительны также для лечения других респираторных заболеваний, например отита, кашля, COPD и астмы.

Другой объект изобретения включает способы предупреждения или лечения глаукомы введением безопасного и эффективного количества соединения изобретения человеку или низшему животному, страдающему глаукомой или имеющему риск появления глаукомы. Предпочтительно, чтобы каждая введенная доза содержала соединение изобретения в количестве от около 0,01 мкг/кг до около 10 мг/кг, более предпочтительно от около 0,001 мг/кг до около 1 мг/кг, еще более предпочтительно от около 0,01 мг/кг до около 0,1 мг/кг. Предпочтительно внутриглазное введение таких доз. Частота введения соединения в соответствии с изобретением предпочтительно составляет от одного до шести раз в сутки, более предпочтительно от 2 раз до 4 раз в сутки.

Еще один объект изобретения включает способы предупреждения или лечения функциональных кишечных нарушений, например диареи,

введением безопасного и эффективного количества соединения изобретения человеку или низшему животному, страдающему диареей или имеющему риск появления диареи. Предпочтительно, чтобы каждая вводимая доза содержала соединение изобретения в диапазоне от около 0,001 мг/кг до около 10 мг/кг, более предпочтительно от около 0,01 мг/кг до около 5 мг/кг, еще более предпочтительно от около 0,1 мг/кг до около 1 мг/кг. Предпочтительно пероральное введение таких доз. Частота введения соединения в соответствии с изобретением составляет от одного до шести раз в сутки, более предпочтительно от 2 до 4 раз в сутки.

Примеры композиций и способов

Следующие неограничивающие примеры иллюстрируют композиции и способы применения изобретения.

Пример А

Пероральная композиция в форме таблетки

Ингредиент - Количество на таблетку (мг)

Соединение 3 - 20,0

Микрокристаллическая целлюлоза

(Avicel pH 102) - 80,0

Дикальций фосфат - 96,0

Пирогенный диоксид кремния (Cab-O-Sil) - 1,0

Стеарат магния - 3,0

Всего - 200,0

Одна таблетка проглатывается пациентом с заложенностью носа. Заложенность значительно снижается.

Пример В

Композиция в форме жевательной таблетки

Ингредиент - Количество на таблетку (мг)

Соединение 1 - 15,0

Маннит - 255,6

Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel PH 101) - 100,8

Декстринизованная caxapоза (Di-Pac) - 199,5

Апельсиновая отдушка - 4,2

Натриевое производное сахарина - 1,2

Стеариновая кислота - 15,0

Стеарат магния - 3,0

Желтый # 6 краситель FD & C - 3,0

Пирогенный диоксид кремния (Cab-O-Sil) - 2,7

Всего - 600,0

Одна таблетка жуется и проглатывается пациентом с заложенностью носа. Заложенность значительно снижается.

Пример С

Подъязычная композиция в форме таблетки

Ингредиент - Количество на таблетку (мг)

Соединение 2 изобретения - 2,00

Маннит - 2,00

Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel PH 101) - 29,00

Мятные отдушки - 0,25

Натриевое производное сахарина - 0,08

Всего - 33,33

Одну таблетку помещают под язык пациента с заложенностью носа и оставляют для растворения. Заложенность быстро и значительно снижается.

Пример D

Композиция в форме интраназального раствора

Ингредиент - Содержание (мас./об.%)

Соединение 3 изобретения - 0,20

Хлорид бензалкония - 0,02

Тимерозал - 0,002

d-Сорбит - 5,00

Глицин - 0,35

Ароматизирующие добавки - 0,075

Очищенная вода - до баланса

Всего - 100,00

Одну десятую часть мл композиции разбрызгивают из сосуда под действием давления в каждую ноздрю пациента с заложенным носом. Заложенность значительно уменьшается.

Пример E

Интраназальная композиция в форме геля

Ингредиент - Содержание (мас./об.%)

Соединение 1 - 0,10

Хлорид бензалкония - 0,02

Тимерозал - 0,002

Гидроксипропилметилцеллюлоза (Metolose 65SH400) - 1,06

Ароматизирующие добавки - 0,06

Хлористый натрий (0,65%) - до баланса

Всего - 100,00

Одну пятую часть мл композиции вводят в виде капель из пипетки в каждую ноздрю пациента с заложенным носом. Заложенность существенно уменьшается.

Пример F

Ингаляционная аэрозольная композиция

Ингредиент - Содержание (мас./об.%)

Соединение 2 - 5,0

Спирт - 33,0

Аскорбиновая кислота - 0,1

Ментол - 0,1

Натриевое производное сахарина - 0,2

Пропеллант (F12, F114) - до баланса

Всего - 100,0

Аэрозольную композицию вводят пациенту с астмой ингаляцией двух струй из ингалятора с дозированным выпуском. Астматическое состояние эффективно облегчается.

Пример G

Глазная композиция для местного применения

Ингредиент - Содержание (мас./об.%)

Соединение 4 - 0,10

Хлорид бензалкония - 0,01

Этилендиаминтетрауксусная кислота - 0,05

Гидроксиэтилцеллюлоза (Nastrol M) - 0,50

Метабисульфит натрия - 0,10

Хлорид натрия (0,9%) - до баланса

Всего - 100,0

Одну десятую часть мл композиции вводят непосредственно в каждый глаз пациента с глаукомой. Внутриглазное давление значительно снижается.

Пример H

Жидкая композиция для перорального введения

Ингредиент - Количество/доза 15 мл

Соединение 3 - 15 мг

Малеат хлорфенирамина - 4 мг

Пропиленгликоль - 1,8 г

Этанол (95%) - 1,5 мл

Метанол - 12,5 мг

Эвкалиптовое масло - 7,55 мг

Отдушки - 0,05 мл

Сахароза - 7,65 г

Карбоксиметилцеллюлоза (CMC) - 7,5 мг

Микрокристаллическая целлюлоза и натриевая соль CMC (Avicel RC 591) - 187,5 мг

Полисорб 80 - 3,0 мг

Глицерин - 300 мг

Сорбит - 300 мг

Красный #40 краситель FD & C - 3 мг

Натриевое производное сахарина - 22,5 мг

Первичный кислый фосфат натрия - 44 мг

Моногидрат цитрата натрия - 28 мг

Очищенная вода - до баланса

Всего - 15 мл

Одну дозу в виде 15 мл жидкой композиции выпивает пациент с заложенным носом и хроническим насморком из-за аллергического ринита. Заложенность и насморк эффективно снижаются.

Пример J

Жидкая композиция для перорального введения

Ингредиент - Количество/доза 15 мл

Соединение 4 - 30 мг

Сахароза - 8,16 г

Глицерин - 300 мг

Сорбит - 300 мг

Метилпарабен - 19,5 мг

Пропилпарабен - 4,5 мг

Ментол - 22,5 мг

Эвкалиптовое масло - 7,5 мг

Отдушки - 0,07 мл

Красный #40 краситель FD & C - 3,0 мг

Натриевое производное сахарина - 30 мг

Очищенная вода - до баланса

Всего - 15 мл

Одну дозу в виде 15 мл не содержащего спирт жидкого лекарственного средства выпивает пациент с заложенным носом. Заложенность значительно снижается.

Настоящее изобретение также включает новые соединения, имеющие следующую формулу:



В указанной выше формуле R представляет собой незамещенный ₁-C₃-алкил или алкенил, имеющий 2-3 атома углерода. R предпочтительно является алканилом; более предпочтительно метилом или этилом, наиболее предпочтительно метилом. В указанной выше формуле R" предпочтительно представляет цианогруппу.

Предпочтительны те новые соединения приведенной выше формулы, у которых (1) R является метилом и R" является водородом, (2) R является метилом и R" является цианогруппой.

Данные по биологической активности

В конце описания, в таблице представлены данные активности заявленных соединений в сравнении с известными соединениями, обладающими антагонистическими свойствами в отношении -2-адренорецептора. По известным методикам определяют D50-дозу, обеспечивающую 50% уменьшение локомоторной активности у мышей, которая свидетельствует об активности в отношении центральной нервной системы; величину D40 NAR, которая показывает сопротивление прохождению воздуха в носовой полости и подтверждает эффективность соединения при лечении заложенности носа; величину CNS TI, которая показывает различие между графиком зависимости доза/ответ для определенного действия (в данном случае - сопротивление прохождению воздуха в назальной полости NAR) и графиком доза/ответ для ЦНС. Чем больше значение CNS TI, тем больше различие между графиками доза/ответ и соответственно меньше медиируемые ЦНС побочные эффекты при терапевтической дозе.

Соединение 1 - соединение, описанное в Примере 1 WO-A-9221349.

Соединение 2 - соединение Примера 2 настоящего изобретения.

Клонидин - клинически используемый агонист -2-адренорецептора (для лечения гипертензии), вызывающий у 50% пациентов при терапевтической дозе.

2.2. Физико-химические данные для промежуточных и целевого соединения Примера 2

4-циано-2,6-динитротолуол

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) 8.97(c, 3H), 2.7(с, 3H);

¹³C-ЯМР (CDCl₃) 151.8,132.5, 130.4,114.5, 112.3, 15.3;

MC (Cl) m/z 208 (М+Н)⁺

4-циано-2,6-диаминотолуол

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) 6.4(с, 2H), 2.0(с, 3H);

¹³C-ЯМР(CDCl₃) 148.4, 121.1, 113.6, 110.3, 109.7, 10.6;

ИК (пленка) 2218.8 см^-1 (CN)

7-амино-5-циано-8-метилхинолин

¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) 8.8(дд, J=4.0 Гц, J=1.5 Гц, 1H), 8.1 (,дд, J=8.4 Гц, J=1.5 Гц, 1H), 7.3(дд, J=8.4 Гц, J=4.0 Гц, 1H), 5.9 (с,2H), 2.4(с, 3H);

¹³C-ЯМР (CD₃OD) 150.7, 147.0, 146.6, 132.4, 123.9, 119.7, 119.3, 118.4, 117.1, 106.3, 10.8;

MC(Cl) m/z 184 (M+H)⁺

ИК (пленка 2226 см^-1 (CN)

5-циано-8-метил-7-изотиоцианатхинолин

¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) 9.0(дд, J=4.0 Гц, J=1.8 Гц, 1H), 8.4(,дд,) 3 J=8.4 Гц, J=1.8 Гц, 1H), 7.7(с,1H), 7.5(дд, J=8.4 Гц, J=4.0 Гц, 1H), 2.9 (с, 3H);

¹³C-ЯМР (CD₃OD) 151.7, 146.6, 140.06, 139.0, 133.3, 130.2, 125.9, 123.0, 115.4,109.0,13.7;

М-(5-циано-8-метил-7-хинолинил)-N"-2-аминоэтил тиомочевина

¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) 9.0(дд, J=4.4 Гц, J=1.5 Гц, 1H), 8.4(,дд, J= 8.4 Гц, J= 1.5 Гц, 1H), 8.3(шир.с, 1H), 7.7(дд, J=8.4 Гц, J=4.4 Гц, 1H), 3.4(шир.м, 2H), 2.7(т, J= 5.5 Гц, 2H), 2.6 (с,3H);

¹³C-ЯМР (CD₃OD) 181.4, 150.9, 146.4, 143.8, 134.1, 132.7, 124.7, 122.8, 116.6,105.0,47.2,12.6;

5-циано-7-(2-имидазолинилаино)-8-иньтлхинолин тартрат.

¹H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) 9.0(дд, J=4.4 Гц, J=1.8 Гц, 1H), 8.4(,дд, J= 8.4 Гц, J=1.5 Гц, 1H), 8.1(с, 1H), 7.7(дд, J=8.4 Гц, J=4.4 Гц, 1H), 4.0(с, 2H), 3.6(с, 4H), 2.7 (с,3H);

¹³C-ЯМР (CD₃OD) (свободное основание) 160.0, 151.7, 149.3, 148.8, 136.4, 134.5, 133.3, 125.5, 122.2, 117.9, 108.7,43.6, 12.9;

MC (Cl) m/z 252 (M+H)⁺;

Элементный анализ: C₁₄H₁₃N₅ C₄H₆O₆ 0.5H₂O

Вычислено: С 52,68; H 4,91; N 17,07

Найдено: С 52,67; H 4,53; N 17,00

Т.пл. = 180,2^oC (разл.).