производные нитрометилтиобензола, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция

Формула изобретения

1. Производные нитрометилтиобензола общей формулы (1)



где P обозначает

радикал (I)

-(CO-NH)m-SO₂-R;

радикал (II)



или радикал (III)



R обозначает радикал, выбранный из группы, включающей фенил, бензил, дифенилметил, нафтил, циклоалкилалкил, в котором алкильный фрагмент обозначает С₁-С₄алкил и циклоалкильный фрагмент обозначает С₆циклоалкил, и стирил, причем указанный радикал может быть необязательно замещен одной или несколькими группами Z, которые могут быть одинаковыми или различными, или в альтернативном варианте R обозначает ароматический С₅гетероциклический радикал, имеющий один гетероатом, выбранный из группы, включающей О или S, причем указанный радикал необязательно может быть сконденсирован с 1 или 2 фенильными кольцами, или в альтернативном варианте R обозначает С₁-С₄алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, которые могут быть одинаковыми или различными;

Z выбирают из группы, включающей атом галогена, С₁-С₄алкил, С₁-С₄алкокси, нитро, трифторметил, трифторметокси, ацетамидо, C₁-С₄алкилсульфонил и фенил;

Х обозначает атом водорода или галогена;

m = 0 или 1;

n = 0, 1 или 2;

T₁ и Т₂ независимо друг от друга обозначают атом водорода или С₁-С₄алкильную группу,

u = 0 или 1;

А обозначает С₁-С₈алкилен или группу



где у обозначает целое число, выбранное из 0, 1, 2, 3 и 4,

при этом подразумевается, что, если Р обозначает радикал (II), А также может обозначать связь;

их таутомерные формы и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми основаниями.

2. Соединения формулы (1) по п. 1, в которых Р обозначает -(CO-NH)_m-SO₂-R; R обозначает радикал, выбранный из группы, включающей фенил, дифенилметил, нафтил и стирил, указанный радикал необязательно является замещенным одной или несколькими группами Z, которые могут быть одинаковыми или различными, или в альтернативном варианте R обозначает ароматический С₃-С₅гетероциклический радикал, имеющий 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, включающей О, S или N, указанный радикал необязательно является замещенным одной или несколькими группами Z, которые могут быть одинаковыми или различными, и необязательно может быть сконденсирован с 1 или 2 фенильными кольцами, которые необязательно замещены одной или несколькими группами Z, которые могут быть одинаковыми или различными, или в альтернативном варианте R обозначает С₁-С₄алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, которые могут быть одинаковыми или различными, С₃-С₇циклоалкил или циклоС₃-С₇алкилС₁-С₄алкил; Z, X, m и n имеют значения, указанные в п. 1, их таутомерные формы и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми основаниями.

3. Соединения формулы (1) по п. 1, в которых Р обозначает -(СО-NH)_m-SО₂-R; R обозначает фенил, фенил, замещенный одной или несколькими группами Z, которые могут быть одинаковыми или различными, бензил, бензил, замещенный одной или несколькими группами Z, которые могут быть одинаковыми или различными, С₁-С₄алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, которые могут быть одинаковыми или различными, С₃-С₇циклоалкил, циклоС₃-С₇алкилС₁-С₄алкил, стирил, тиенил, пиридил, нафтил, дибензофурил или дифенилметил; Z выбирают из группы, включающей атом галогена, С₁-С₄алкил, C₁-С₄алкокси, нитро, трифторметил, трифторметокси, С₂-С₅алкиламино, C₁-С₄алкилсульфонил и фенил; X, m и n имеют значения, указанные в п. 1, их таутомерные формы и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми основаниями.

4. Соединения формулы (1) по любому из пп. 1-3, в которых Р обозначает -(CO-NH)_m-SO₂-R; R обозначает фенил, фенил, замещенный одной или несколькими группами Z, которые могут быть одинаковыми или различными, бензил, бензил, замещенный одной или несколькими группами Z, которые могут быть одинаковыми или различными, метил, С₃-С₇циклоалкил, циклоС₃-С₇алкилС₁-C₄алкил, стирил, тиенил, пиридил, нафтил, дибензофурил, дифенилметил или 2,2,2-трифторэтил; Z выбирают из группы, включающей фтор, хлор, бром, метил, метокси, нитро, трифторметил, трифторметокси, ацетамидо, метилсульфонил и фенил; Х обозначает водород или хлор; m и n имеют значения, указанные в п. 1, их таутомерные формы и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми основаниями.

5. Соединения формулы (1) по любому из пп. 1, 3 и 4, в которых Р обозначает -(CO-NH)_m-SO₂-R; R обозначает фенил, фенил, замещенный одной или несколькими группами Z, которые могут быть одинаковыми или различными, метил, С₃-С₇циклоалкил, циклоС₃-С₇алкилС₁-С₄алкил, стирил, тиенил, пиридил, нафтил, дибензофурил, дифенилметил или 2,2,2-трифторэтил; Z выбирают из группы, включающей фтор, хлор, бром, метил, метокси, нитро, трифторметил, трифторметокси, ацетамидо, метилсульфонил и фенил; Х обозначает водород или хлор; m и n имеют указанные значения, их таутомерные формы и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми основаниями.

6. Соединения формулы (1) по любому из пп. 1, 3 и 4, выбранные из группы, включающей:

N[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] фенил] бензолсульфонамид,

3,4-дифтор-N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] фенил] бензолсульфонамид,

3-бром-N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] фенил] бензолсульфонамид,

N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] фенил] -2-(трифторметил)бензолсульфонамид,

N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] фенил] -4-фторбензолсульфонамид,

N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] фенил] -3-фторбензолсульфонамид,

N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] фенил] фенилметансульфонамид,

2,3-дифтop-N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] фенил] бензолсульфонамид,

3,5-дифтор-N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] фенил] бензолсульфонамид и

N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] фенил] -2-фторбензолсульфонамид.

7. Соединения формулы (1) по п. 1, в которых

Р обозначает



А обозначает связь или С₁-С₈алкилен,

u, n, X, T₁ и Т₂ имеют значения, указанные в п. 1,

их таутомерные формы и их адитивные соли с фармацевтически приемлемыми основаниями.

8. Соединения формулы (1) по п. 1, в которых

Р обозначает



А обозначает группу



n, X, y, Т₁ и Т₂ имеют значения, указанные в п. 1,

их таутомерные формы и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми основаниями.

9. Соединения формулы (1) по п. 1, выбранный из группы, включающей:

N, N"-бис[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] фенил] -1,5-пентандиамид,

N, N"-бис[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] фенил] -1,8-октандиамид,

N, N"-бис[4-[(нитрометил)сульфонил] фенил] -1,5-пентандиамид,

N, N"-бис[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] фенил] этандиамид,

N, N"-бис[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] фенил] мочевина,

N, N"-бис[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] фенил] -1,4-бутандиамид,

N, N"-бис[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] фенил] -1,3-пропандиамид,

N, N"-бис[3,5-диметил-4[(нитрометил)сульфонил] фенил] -1,3-бензолдисульфонамид,

N, N"-бис[3,5-диметил-4[(нитрометил)сульфонил] фенил] -1,3-бензолдиметансульфонамид.

10. Способ получения соединений формулы (1) по любому из пп. 1-6, в которых Р обозначает -(CO-NH)_m-SO₂-R, X обозначает атом водорода, m = 0 и n = 2, отличающийся тем, что соединение формулы 2



где T₁ и Т₂ имеют значения, указанные в п. 1,

обрабатывают сульфонилхлоридом формулы RSO₂Cl, в котором R имеет значения, указанные в п. 1, в присутствии основания.

11. Способ получения соединений формулы (1) по любому из пп. 1-5, в которых Р обозначает -(CO-NH)_m-SO₂-R, X обозначает атом галогена, предпочтительно хлора, m = 0 и n = 2, отличающийся тем, что соединение формулы 3.

где R, Т₁ и Т₂ имеют значения, указанные в п. 1,

обрабатывают соответствующим N-галоидсукцинимидом в присутствии источника свободных радикалов, например, 2,2"-азобисизобутиронитрила.

12. Способ получения соединений формулы (1) по любому из пп. 1-5, в которых Р обозначает -(CO-NH)_m-SO₂-R, X обозначает атом водорода, m = 1 и n = 2, отличающийся тем, что соединение формулы 2



где T₁ и Т₂ имеют значения, указанные в п. 1,

обрабатывают сульфонилизоцианатом формулы RSO₂NCO, где R имеет значения, указанные в п. 1.

13. Способ получения соединений формулы (1) по любому из пп. 1-5, в которых Р обозначает -(CO-NH)_m-SO₂-R, X обозначает атом водорода и m и n = 0, отличающийся тем, что соединение формулы 10



где T₁ и Т₂ имеют значения, указанные в п. 1,

обрабатывают сульфонилхлоридом формулы RSO₂Cl, где R имеет значения, указанные в п. 1, в присутствии основания.

14. Способ получения соединений формулы (1) по любому из пп. 1-5, в которых Р обозначает -(CO-NH)_m-SO₂-R, X обозначает атом водорода, m = 0 и n = 1, отличающийся тем, что соединение формулы 4



где R, T₁ и Т₂ имеют значения, указанные в п. 1,

обрабатывают окислителем, таким, как мета-хлорбензойная кислота.

15. Способ получения 3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] анилина с помощью щелочного гидролиза N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)тио] фенил] ацетамида, отличающийся тем, что N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)тио] фенил] ацетамид получают взаимодействием нитрометаннатрия формулы NaCH₂NO₂ с 4-ацетамидо-2,6-диметилфенилтиоцианатом.

16. Способ получения соединений формулы (1) по любому из пп. 1, 7 и 9, в которых Р обозначает радикал (II) формулы



u = 1;

Х обозначает атом водорода;

n = 2,

отличающийся тем, что соединение формулы 2



где Т₁ и Т₂ имеют значения, указанные в п. 1, обрабатывают дихлоридом формулы 5

Сl-(СО-А)_u-СОСl

5

где А и u имеют значения, указанные в п. 1,

в присутствии основания, причем молярное соотношение соединения формулы 2 и соединения формулы 5 равно по крайней мере 2.

17. Способ получения соединений формулы (1) по любому из пп. 1, 8 и 9, в которых Р обозначает радикал (III) формулы



Х обозначает атом водорода; n = 2,

отличающийся тем, что соединение формулы 2



где Т₁ и T₂ имеют значения, указанные в п. 1,

обрабатывают дихлоридом формулы 6

Cl-SO₂-A-SO₂-Cl

6

в присутствии основания, причем молярное соотношение соединения формулы 2 и соединения формулы 6 равно по крайней мере 2.

18. Способ получения соединений формулы (1) по любому из пп. 1 и 7, в которых Р обозначает радикал (II) формулы



где Х обозначает атом водорода;

n = 2 и u = 0,

отличающийся тем, что соединение формулы 2



где Т₁ и Т₂ имеют значения, указанные в п. 1,

обрабатывают трихлорметилхлорформиатом в присутствии основания, причем молярное соотношение соединения формулы 2 и трихлорметилхлорформиата равно по крайней мере 2.

19. Фармацевтическая композиция, ингибирующая альдозоредуктазу, отличающаяся тем, что она включает в качестве действующего вещества эффективное количество по крайней мере одного соединения по любому из пп. 1-9 в сочетании с одним или с несколькими фармацевтически приемлемыми носителями.

20. Фармацевтическая композиция по п. 19, отличающаяся тем, что она представлена в форме таблеток с быстрым высвобождением или с контролируемым высвобождением, желатиновых капсул, инъецируемых растворов, кремов или глазных капель.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к новым производным нитрометилтио-бензола, к способам их получения и к их терапевтическому применению, в частности, для лечения или предупреждения осложнений, связанных с диабетом.

Диабет характеризуется высокой концентрацией глюкозы в крови. Эта глюкоза обычно подвергается метаболизму под действием фермента гексокиназы в процессе первой стадии гликолиза, что приводит к ее расщеплению с получением пирувата. Когда концентрация глюкозы является слишком высокой, гексокиназа становится насыщенной и вступает в действие второй путь метаболизма глюкозы; он представляет собой полиольный путь, в котором последовательно участвуют два фермента: альдозоредуктаза, которая превращает глюкозу в сорбит, и L-идитодегидрогеназа, которая превращает сорбит в фруктозу. В случае диабета избыток глюкозы ускоряет образование сорбита, который обладает способностью накапливаться. Это приводит к серьезным метаболическим нарушениям, таким как, например, повышение осмотического давления, которое может привести к дегенерации ткани. Поэтому ингибиторы альдозоредуктазы пригодны для лечения или предупреждения некоторых осложнений, вызванных диабетом.

В литературе описаны многие продукты, являющиеся ингибиторами альдозоредуктазы, которые активны in vitro и in vivo. В основном они являются производными гидантоина, сукцинимидов и уксусных кислот. В последние годы производные (фенилсульфонил)нитрометана предложены в ЕР 304190, а в WO 90/08761 описано, в частности, соединение 3,5-диметил-4[(нитрометил)сульфонил] анилин. Получен целый ряд производных этого соединения, таких как продукты N-ацилирования, описанные в ЕР 469887, и (оксамидо- и уреидофенилсульфонил)нитрометаны, описанные в ЕР 469889.

В настоящем изобретении предлагаются производные нитрометилтиобензола общей формулы (1)



где P обозначает

радикал (I):

-(СО-NH)_m-SО₂-R;

радикал (II):



или радикал (III):



R обозначает радикал, выбранный из группы, включающей фенил, бензил, дифенилметил, нафтил, циклоалкилалкил, в котором алкильный фрагмент обозначает С₁-С₄алкил и циклоалкильный фрагмент обозначает С₃-С₇циклоалкил, и стирил, причем указанный радикал необязательно может быть замещен одной или несколькими группами Z, которые могут быть одинаковыми или различными, или в альтернативном варианте

R обозначает ароматический С₃-С₅гетероциклический радикал, несущий 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, включающей О, S или N, причем указанный радикал необязательно может быть замещен одной или несколькими группами Z, которые могут быть одинаковыми или различными, и необязательно может быть сконденсирован с 1 или 2 фенильными кольцами, которые необязательно могут быть замещены одной или несколькими группами Z, которые могут быть одинаковыми или различными; или в альтернативном варианте

R обозначает С₁-С₄алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, которые могут быть одинаковыми или различными, С₃-С₇циклоалкил или циклоС₃-С₇алкилС₁-С₄алкил;

Z выбирают из группы, включающей атом галогена, С₁-С₄алкил, C₁-С₄алкокси, нитро, пиано, трифторметил, трифторметокси, ацетамидо, С₁-С₄алкилсульфонил, С₁-С₄алкилтио и фенил;

X обозначает атом водорода или галогена;

m равно 0 или 1;

n равно 0, 1 или 2;

Т₁ и Т₂ независимо друг от друга обозначают атом водорода или С₁-С₄алкильную группу;

u равно 0 или 1;

А обозначает С₁-С₈алкилен или группу



где y обозначает целое число, выбранное из 0, 1, 2, 3 и 4;

при этом подразумевается, что, если P обозначает радикал (III), а также может обозначать связь, их таутомерные формы и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми основаниями.

Понятие "С₁-С₄алкил" обозначает линейный или разветвленный насыщенный углеводородный радикал, включающий 1-4 атома углерода. Следовательно, понятие алкоксигруппа обозначает группу алкил-0, где алкил имеет указанное выше значение.

В качестве ароматических С₃-С₅гетероциклов, включающих 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, включающей О, S и N, следует упомянуть фуран, тиофен, пиррол, оксазол, тиазол, имидазол, пиразол, изоксазол, изотиазол, пиридин, пиридазин, пиримидин и пиразин, причем предпочтительными являются пиридин и тиофен.

В контексте настоящего описания понятие "галоген" обозначает атом фтора, брома, хлора или йода.

Примерами циклоалкильных групп являются циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Согласно изобретению циклоалкилалкильная группа обозначает алкильную группу, замещенную циклоалкильной группой.

Понятие "алкиленовый радикал" обозначает линейную или разветвленную двухвалентную насыщенную углеводородную цепь, такую как -СН₂-, -CH₂-CH₂-CH₂- или -СН₂-СН(СН₃)-СН₂-.

Группа формулы:



соответствует одной из следующих формул:







где y равно 0, 1, 2, 3 или 4.

Согласно изобретению, когда P обозначает радикал (II) формулы:



А выбирают из группы, включающей:

- связь, С₁-С₈алкиленовый радикал и

- группу формулы



где y обозначает целое число, выбранное из 0, 1, 2, 3 и 4.

В противоположность этому, когда P обозначает -(СО-NH)m-SО₂-R или радикал (III) формулы



то А выбирают из группы, включающей:

- C₁-C₈алкиленовый радикал и

- группу формулы



где y обозначает целое число, выбранное из 0, 1, 2, 3 и 4.

Возможные таутомерные формы соединений формулы (1) являются составной частью изобретения.

Аддитивные соли соединений формулы (I) с фармацевтически приемлемыми основаниями, в которых X обозначает атом водорода и n равно 1 или 2, также являются составной частью изобретения, например, соли щелочных или щелочно-земельных металлов, такие как соли натрия, калия, кальция или магния, соли алюминия, соли аммония или соли органического основания, несущего фармацевтически приемлемый катион.

Первая группа предпочтительных соединений включает соединения формулы (1), в которых:

P обозначает -(CO-NH)m-S0₂-R;

R обозначает радикал, выбранный из группы, включающей фенил, дифенилметил, нафтил и стирил, указанный радикал необязательно является замещенным одной или несколькими группами Z, которые могут быть одинаковыми или различными, или в альтернативном варианте

R обозначает ароматический С₃-С₅гетероциклический радикал, имеющий 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, включающей О, S или N, указанный радикал необязательно является замещенным одной или несколькими группами Z, которые могут быть одинаковыми или различными, и необязательно может быть сконденсирован с 1 или 2 фенильными кольцами, которые необязательно замещены одной или несколькими группами Z, которые могут быть одинаковыми или различными, или в альтернативном варианте

R обозначает С₁-С₄алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, которые могут быть одинаковыми или различными, С₃-С₇циклоалкил или циклоС₃-С₇циклоалкилС₁-С₄алкил;

Z, X, m и n имеют значения, указанные выше для формулы (1).

Вторая группа предпочтительных соединений включает соединения формулы (1), в которых:

Р обозначает -(CO-NH)m-SO₂-R;

R обозначает фенил, фенил, замещенный одной или несколькими группами Z, которые могут быть одинаковыми или различными, бензил, бензил, замещенный одной или несколькими группами Z, которые могут быть одинаковыми или различными, С₁-С₄алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, которые могут быть одинаковыми или различными, С₃-С₇циклоалкил, циклоС₃-С₇алкилС₁-С₄алкил, стирил, тиенил, пиридил, нафтил, дибензофурил или дифенилметил;

Z выбирают из группы, включающей атом галогена, С₁-С₄алкил, C₁-С₄алкокси, нитро, трифторметил, трифторметокси, ацетамидо, С₁-С₄алкилсульфонил и фенил;

X, m и n имеют значения, указанные выше для формулы (1).

Среди этой второй группы предпочтительных соединений особенно предпочтительными являются соединения, в которых:

P обозначает -(СО-NН)m-SO₂-Р;

R обозначает фенил, фенил, замещенный одной или несколькими группами Z, которые могут быть одинаковыми или различными, бензил, бензил, замещенный одной или несколькими группами Z, которые могут быть одинаковыми или различными, метил, С₃-С₇циклоалкил, циклоС₃-С₇алкилС₁-С₄алкил, стирил, тиенил, пиридил, нафтил, дибензофурил, дифенилметил или 2,2,2-трифторэтил;

Z выбирают из группы, включающей фтор, хлор, бром, метил, метокси, нитро, трифторметил, трифторметокси, ацетамидо, метилсульфонил и фенил;

X обозначает водород или хлор;

m и n имеют значения, указанные выше для формулы (1).

Третья группа предпочтительных соединений включает соединения формулы (1), в которых:

P обозначает -(CO-NH)m-SO₂-R;

R обозначает фенил, фенил, замещенный одной или несколькими группами Z, которые могут быть одинаковыми или различными, метил, С₃-С₇-циклоалкил, циклоС₃-С₇алкилС₁-С₄алкил, стирил, тиенил, пиридил, нафтил, дибензофурил, дифенилметил или 2,2,2-трифторэтил;

Z выбирают из группы, включающей фтор, хлор, бром, метил, метокси, нитро, трифторметил, трифторметокси, ацетамидо, метилсульфонил и фенил;

Х обозначает водород или хлор;

m и n имеют значения, указанные выше для формулы (1).

Четвертая группа предпочтительных соединений включает соединения формулы (1), в которых:

P обозначает:



А обозначает связь или С₁-С₈алкилен,

u, n, X, Т₁ и Т₂ имеют значения, указанные выше для формулы (1).

Пятая группа предпочтительных соединений включает соединения формулы (1), в которых:

Р обозначает:



А обозначает группу



n, X, y, T₁ и Т₂ имеют значения, указанные выше для формулы (1).

Особенно предпочтительными являются следующие соединения:

N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]бензолсульфонамид,

3,4-дифтор-N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] фенил] бензолсульфонамид,

3-бром-N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]бензолсульфонамид,

N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]-2-(трифторметил)бензолсульфонамид,

N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]-4-фторбензолсульфонамид,

N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]-3-фторбензолсульфонамид,

N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]фенилметансульфонамид,

2,3-дифтop-N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]бензолсульфонамид,

3,5-дифтор-N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]бензолсульфонамид,

N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] фенил]-2-фторбензолсулфонамид и следующие соединения:

N,N"-бис[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]-1,5-пентандиамид,

N,N"-бис[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]-1,8-октандиамид,

N,N"-бис[4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]-1,5-пентандиамид,

N,N"-бис[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]этандиамид,

N,N"-бис[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил] мочевина,

N,N"-бис[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]-1,4-бутандиамид,

N,N"-бис[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]-1,3-пропандиамид,

N, N"-бис[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] фенил]-1,3-бензолдисульфонамид,

N, N"-бис[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] фенил] -1,3-бензолдиметансульфонамид.

Соединения по изобретению получают согласно следующим способам.

(А) Когда Р обозначает -(CO-NH)m-SO₂-R, X обозначает атом водорода, m равно 0 и n равно 2, сульфонилхлорид формулы RSO₂Cl, где R имеет указанные выше значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы (2)



где Т₁ и Т₂ имеют значения, указанные выше для формулы (1), в присутствии пригодного основания.

Реакцию предпочтительно проводят в растворителе, например в полярном апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре от 10^oС до температуры кипения растворителя.

В качестве особенно предпочтительных оснований следует отметить карбонат кальция (способ А1) или пиридин (способ А2).

(Б) Когда Р обозначает -(CO-NH)m-SO₂-R, X обозначает атом галогена, предпочтительно хлора, m равно 0 и n равно 2, соответствующий N-галоидсукцинимид подвергают взаимодействию с соединением формулы (3)



где R, Т₁ и Т₂ имеют значения, указанные выше для формулы (1), в присутствии источника свободных радикалов, такого как 2,2"-азобисизобутиронитрил.

Реакцию предпочтительно проводят в растворителе, например в галоидуглеводородном растворителе, таком как четыреххлористый углерод, поддерживая температуру на уровне температуры дефлегмации.

(В) Когда Р обозначает -(CO-NH)m-SO₂-R, X обозначает атом водорода, m равно 1 и n равно 2, сульфонилизоцианат формулы R-S0₂-N=C=0, где R имет значения, указанные выше, подвергают взаимодействию с соединением формулы (2), указанным выше.

Реакцию предпочтительно проводят в растворителе, например в галоидуглеводородном растворителе, таком как метиленхлорид, при температуре, близкой к комнатной температуре.

(Г) Когда Р обозначает -(CO-NH)m-SO₂-R, X обозначает атом водорода и m и n равны 0, сульфонилхлорид формулы RSO₂Cl, где R имеет значения, указанные выше, подвергают взаимодействию с соединением формулы (10)



где Т₁ и Т₂ имеют значения, указанные выше для формулы (1), в присутствии пригодного основания.

Реакцию предпочтительно проводят в растворителе, например в полярном апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре, близкой к комнатной температуре. Особенно пригодным основанием является, например, карбонат кальция.

(Д) Когда Р обозначает -(CO-NH)m-SO₂-R, X обозначает атом водорода, m равно 0 и n равно 1, окислитель, такой как мета-хлорпербензойная кислота, подвергают взаимодействию с соединением формулы (4),



где R, Т₁ и Т₂ имеют указанные выше значения.

Способ предпочтительно осуществляют в растворителе, например в хлороформе, при температуре, близкой к комнатной температуре.

(Е) Когда Р обозначает радикал (II) формулы:



u равно 1, Х обозначает атом водорода и n равно 2, дихлорид приведенной ниже формулы (5):

Cl-(CO-A)_u-COCl (5)

подвергают взаимодействию по крайней мере с двумя молярными эквивалентами указанного выше соединения формулы (2) в присутствии основания.

Реакцию предпочтительно проводят в растворителе, например в полярном апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре от 10^oС до температуры кипения растворителя.

В качестве особенно предпочтительных оснований следует отметить карбонат кальция (способ Е1) или пиридин (способ Е2).

Молярное соотношение соединения формулы (2) и соединения формулы (5) предпочтительно составляет от 2 до 4. Однако следует отметить, что без какого-либо отрицательного воздействия на реакцию может использоваться большее количество производного анилина.

(Ж) Когда Р обозначает радикал (III) формулы:



Х обозначает атом водорода и n равно 2, сульфонилдихлорид приведенной ниже формулы (6)

Cl-SO₂-A-SO₂-Cl (6)

подвергают взаимодействию по крайней мере с двумя молярными эквивалентами указанного выше соединения формулы (2) в присутствии основания.

И в этом случае также примерами предпочтительных оснований являются карбонат кальция (способ Ж1) или пиридин (способ Ж2).

Реакцию предпочтительно проводят в полярном апротонном растворителе при температуре от 10^oС до температуры кипения растворителя.

Как правило, достаточно подвергать взаимодействию 2-4 молярных эквивалента соединения формулы (2) с дихлоридом формулы (6), хотя большее количество не оказывает отрицательного воздействия на реакцию.

(З) Когда Р обозначает радикал (II) формулы:



где u равно 0, Х обозначает атом водорода и n равно 2, трихлорметилхлорформиат подвергают взаимодействию по крайней мере с 2 молярными эквивалентами указанного выше соединения формулы (2) в присутствии основания.

Реакцию предпочтительно проводят в полярном апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре от 10^oС до температуры кипения растворителя.

В качестве особенно предпочтительного основания следует отметить карбонат кальция. Молярное соотношение соединения формулы (2) и трихлорметилхлорформиата предпочтительно находится в диапазоне от 2 до 4.

Соединение указанной выше формулы (2), которое является промежуточным продуктом, получают согласно WO 90/08761 путем щелочного гидролиза соединения формулы (9). Последнее соединение получали приведенным ниже способом, в частности, используя новую реакцию нитрометаннатрия с арилтиоцианатом формулы (7), с получением соединения формулы (8):



Промежуточное соединение формулы (10) получают путем щелочного гидролиза соединения формулы (8):



В одном из вариантов осуществления этого способа получают 3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]анилин, который представляет собой соединение формулы (2), в котором Т₁ и Т₂ обозначают -СН₃.

Ингибирование фермента альдозоредуктазы и уменьшение накопления сорбита может быть продемонстрировано с помощью приведенных ниже стандартных лабораторных тестов.

1) Исследование in vitro: ингибирование альдозоредуктазы

Применяемую альдозоредуктазу получают из хрусталика глаза самцов крыс линии Wistar согласно модифицированному способу S. Hayman и др. (Journal of Biological Chemistry 240, стр. 877, 1965). Экстракт фермента разбавляют в фосфатном буфере в присутствии NADPH и различных концентраций тестируемых продуктов. Реакцию инициируют с помощью L-глицеральдегида и скорость реакции измеряют, определяя исчезновение NADPH спектрометрически при 340 нм. Скорость реакции рассчитывают для каждой концентрации продуктов и затем с помощью линейной интерполяции определяют концентарцию, необходимую для 50%-ного снижения скорости реакции (IС₅₀).

2) Исследование in vivo: уменьшение наколения сорбита

У самцов крыс линии Wistar весом 200-250 г моделируют диабет путем внутривенной инъекции стрептозотоцина (60 мг/кг). Затем через 4 ч, 30 ч и 52 ч после инъекции стрептозотоцина им вводят оральным путем тестируемые продукты в форме суспензии. Через 18 ч после последнего орального введения крыс умерщвляют и декаптируют, а затем удаляют седалищный нерв. После экстракции измеряют уровень сорбита в нервах согласно ферментативному методу, описанному у H.J.Bergmeyer (Methods of enzymatic analysis, под ред. H.J.Bergmeyer, Academic Press New York 3, стр. 1323, 1974). Процент защитного действия рассчитывают для каждого продукта для всей группы животных, больных диабетом, относительно уровня сорбита в седалищном нерве у крыс, не больных диабетом.

В качестве примера ниже в таблице приведены результаты исследования некоторых тестируемых продуктов.

Соединения по изобретению могут применяться в виде лекарственных средств в качестве ингибиторов альдозоредуктазы и, в частности, для лечения связанных с диабетом осложнений, таких как катаракты, ретинопатии, нейропатии, нефропатии и определенные сосудистые заболевания.

Эти лекарственные средства могут вводиться орально в форме таблеток с быстрым высвобождением или с контролируемым высвобождением, желатиновых капсул или гранул, внутривенно в форме инъецируемого раствора, трансдермально в форме адгезивного трансдермального устройства или местно в форме глазных капель, раствора, крема или геля.

Действующее вещество объединяют с различными фармацевтическими эксципиентами. Суточные дозы могут находиться в диапазоне от 5 мг до 200 мг действующего вещества.

Ниже в качестве примеров, не ограничивающих объем изобретения, приведен ряд фармацевтических композиций.

Композиция в форме таблетки с быстрым высвобождением: действующее вещество 100 мг; эксципиенты: лактоза, кукурузный крахмал, поливидон, тальк, стеарат магния.

Композиция в форме таблетки с контролируемым высвобождением: действующее вещество 100 мг; эксципиенты: лактоза, поливидон, тальк, стеарат магния, полимер (производное целлюлозы или производное акрила или метакрила, производное винила или глицерида).

Композиция в форме капсулы с желатиновым покрытием: действующее вещество 100 мг; эксципиенты: лактоза, кукурузный крахмал, тальк, стеарат магния.

Композиция в виде пузырька с раствором для инъекций: действующее вещество 200 мг; эксципиенты: маннит, вода для препарата для инъекций.

Композиция в виде крема (композиция на 100 г крема): действующее вещество 2 г; эксципиенты: самоэмульгирующийся цетилстеариловый спирт, цетиларилоктаноат, нипазол, сорбиновая кислота, пропиленгликоль, карбопол.

Композиция в форме глазных капель: действующее вещество 15 мг; эксципиенты: хлорид натрия, бензалкониумхлорид, вода для препарата для инъекций.

Ниже изобретение проиллюстрировано на примерах, не ограничивающих его объем.

В данных, полученных с помощью ядерного магнитного резонана (ЯМР), использованы следующие сокращения: s обозначает синглет, d обозначает дублет, t обозначает триплет, q обозначает квартет и m обозначает комплексный мультиплет; химические сдвиги выражены в част./млн.

Пример 1 (способ Al)

N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]бензолсульфонамид

К смеси, содержащей 9,5 г (38,9 ммоля) 3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] анилина в 180 мл тетрагидрофурана, последовательно добавляют в атмосфере азота 7,85 г (78,4 ммоля) карбоната кальция и 7,45 мл (58,4 ммоля) бензолсульфонилхлорида. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 8 ч. После добавления 2,5 мл (19,6 ммоля) бензолсульфонилхлорида кипячение с обратным холодильником продолжают в течение 6 ч. Добавляют еще 2,5 мл (19,6 ммоля) бензолсульфонилхлорида и кипячение с обратным холодильником продолжают в течение 22 ч. После охлаждения реакционную смесь сливают на 600 мл воды и экстрагируют метиленхлоридом. Эти объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха при пониженном давлении. Полученный пастообразный остаток очищают хроматографией на колонках на силикагеле (элюент: метиленхлорид) и кристаллизацией из смеси гексана и метиленхлорида, получая 6,2 г (41%) N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]бензолсульфонамида.

t_пл 129-131^oС (гексан/метиленхлорид)

Элементный анализ: С₁₅Н₁₆N₂О₆S₂ (М=384,41)

Рассчитано, %: С 46,86; Н 4,20; N 7,29; S 16,68.

Обнаружено, %: С 47,16; Н 4,14; N 7,38; S 16,87.

ИК: 3241, 1594, 1558, 1474, 1349, 1322, 1160, 1140, 1090, 601 см^-1.

¹H-ЯМР (ДMCO-d₆): =2,52 (6Н, s); 6,50 (2Н, s, заменяемый на СF₃СООD); 7,04 (2Н, s); 7,63-7,72 (3Н, m); 7,94-7,97 (2Н, m); 11,16 (1H, s, заменяемый на СF₃СООD).

Исходный продукт 3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]анилин получают, осуществляя последовательно приведенные ниже стадии 1-5.

Стадия 1:

К раствору, содержащему 121,2 г (1 моль) 3,5-диметиланилина в 1,75 л безводного N,N-диметилформамида, в атмосфере азота быстро добавляют 251,2 г (3,30 моля) тиоцианата аммония. Температура повышается с 18 до 35^oС. Через 1,5 ч, когда температура раствора понизилась до комнатной, быстро добавляют 263,3 г (1,65 моля) безводного сульфата меди. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании при комнатной температуре в течение 3 дней и затем сливают на 8 л воды. Значение рН доводят до 7,5, добавляя 550 г (6,55 моля) бикарбоната натрия. Затем смесь фильтруют, твердую часть промывают этилацетатом, а жидкую часть экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические жидкие фазы промывают 500 мл воды, сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха при пониженном давлении. Полученный пастообразный остаток кристаллизуют из 500 мл гексана, получая 128,8 г (72%) 4-амино-2,6-диметилфенилтиоцианата, который применяют на следующей стадии без дополнительной очистки.

ИК: 3483, 3382, 2142, 1627, 1591, 1470, 1435, 1342, 1191, 856, 850 см^-1.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): =2,58 (6Н, s); 5,86 (2Н, s); 6,65 (2Н, s, заменяемый на CF₃COOD).

Стадия 2:

К смеси, содержащей 75,2 г (422 ммоля) 4-амино-2,6-диметилфенилтиоцианата в 500 мл безводного метиленхлорида в атмосфере азота быстро добавляют 46,9 г (463 ммоля) триэтиламина, а затем по каплям добавляют 32,8 г (418 ммолей) ацетилхлорида. Температура повышается до 41^oС, при этом образуется осадок. На следующий день реакционную смесь сливают на 400 мл воды. Нерастворимую часть выделяют фильтрацией, промывают 100 мл метиленхлорида и сушат. Получают 61,8 г (67%) вызывающего раздражение и слезотечение твердого вещества бежевого цвета с t_пл 204-206^oС, состоящего в основном из 4-ацетамидо-2,6-диметилфенилтиоцианата, который применяют на следующей стадии без дополнительной очистки.

ИК: 1670, 1595, 1541, 1401, 1369, 1325, 1261 см^-1.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): =2,08 (3Н, s); 2,52 (6Н, s); 7,54 (2Н, s); 10, 13 (1Н, s, заменяемый на СF₃СООD).

Стадия 3:

К раствору, содержащему 6,95 мл (128 ммолей) нитрометана в 140 мл безводного N,N-диметилформамида, в атмосфере азота быстро добавляют 9,4 г (184 ммоля) метоксида натрия. Температура самопроизвольно повышается до 35^oС и затем температуру реакционной смеси повышают до 40^oС и смесь выдерживают при этой температуре в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры по каплям добавляют в течение 1 ч 20 мин раствор, содержащий 12,9 г (58,6 ммоля) 4-ацетамидо-2,6-диметилфенилтиоцианата в 140 мл безводного N,N-диметилформамида. Смесь перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре и затем сливают на 1 л воды. Полученный раствор, значение рН которого составляет примерно 10, промывают дважды 500 мл этилацетата и затем нейтрализуют до рН 7 с помощью разбаленной соляной кислоты. Этот водный раствор с нейтральным значением рН экстрагируют 4 раза 500 мл этилацетата. Органические экстракты сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха при пониженном давлении. Полученный твердый остаток очищают хроматографией на колонках на силикагеле (элюент: метиленхлорид/этилацетат, 2/1), получая 8,3 г (56%) твердого вещества с t_пл 160-163^oС, состоящего в основном из N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)тио]фенил]ацетамида.

ИК: 1666, 1599, 1554, 1554 см^-1.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): 2,10 (3Н, s); 2,46 (6Н, s); 5,69 (2Н, s); 7,47 (2Н, s); 10,03 (1H, s, заменяемый на СF₃СООD).

Стадия 4:

К раствору, содержащему 10,0 г (39,3 ммоля) N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)тио] фенил] ацетамида в 1 л уксусной кислоты, быстро добавляют нагретый до 50^oС раствор, содержащий 18,6 г (118 ммолей) перманганата калия в 500 мл воды. Реакционную смесь выдерживают при 65^oС в течение 30 мин и затем охлаждают до комнатной температуры в ледяной бане. Затем до полного обесцвечивания добавляют насыщенный водный раствор метабисульфита натрия (примерно 25 мл). Смесь сливают на 2,5 л воды и перемешивают в течение 1 ч. Образовавшийся твердый продукт отделяют фильтрацией, промывают водой и сушат, получая 6,1 г (54%) белого твердого продукта с t_пл 180-182^oС, состоящего в основном из N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]ацетамида, который применяют на следующей стадии без дополнительной очистки.

ИК: 1677, 1595, 1559, 1534, 1382, 1367, 1330, 1315, 1260, 1152, 871, 746, 639, 615 см^-1.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): =2,25 (3Н, s); 2,71 (6Н, s); 6,64 (2Н, s, заменяемый на СF₃СООD); 7,68 (2Н, s); 10,48 (1Н, s, заменяемый на СF₃СООD).

Стадия 5:

Смесь, содержащую 13,1 г (45,8 ммоля) N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] фенил] ацетамида и 10,6 г (265 ммолей) гранулированного гидроксида натрия в 150 мл воды, выдерживают при 80^oС в течение 1 ч. После охлаждения реакционную смесь сливают на 850 мл воды. Подкисление до рН 5 с помощью уксусной кислоты (примерно 20 мл) приводит к осаждению твердого продукта, который выделяют фильтрацией. Этот твердый продукт дважды промывают 50 мл воды и сушат, получая 10,6 г (95%) твердого вещества бежевого цвета с t_пл 128-130^oС, состоящего в основном из 3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] анилина, который применяют на следующей стадии без дополнительной очистки.

Аналитический образец получают перекристаллизацией из смеси гексана и этилацетата.

t_пл 130-132^oС

Элементный анализ: C₉H₁₂N₂O₄S (М=244,26)

Рассчитано, %: С 44,25; Н 4,95; N 11,47; S 13,13.

Обнаружено, %: С 44,24; Н 4,95; N 11,55; S 13,15.

ИК: 3472, 3374, 1630, 1600, 1550, 1341, 1317, 1154, 726 см^-1.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): =2,40 (6Н, s); 6,23 (4Н, s, заменяемый на СF₃СООD); 6,35 (2Н, s).

Пример 2 (способ А2)

N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]бензолсульфонамид

К смеси, содержащей 1,0 г (4,09 ммоля) 3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] анилина и 0,65 г (8,22 ммоля) пиридина, высушенного над гидроксидом калия, в 19 мл безводного тетрагидрофурана, быстро добавляют в атмосфере азота 1,08 г (6,11 ммоля) бензолсульфонилхлорида. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. На следующий день ее сливают на смесь воды и льда и подкисляют 1 н. соляной кислотой. Затем смесь экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные органические экстракты промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха при пониженном давлении.

Полученный маслянистый остаток очищают хроматографией на колонках на силикагеле (элюент: метиленхлорид) и кристаллизацией из смеси гексана и метиленхлорида, получая 1,1 г (70%) N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] фенил] бензолсульфонамида, который по всем параметрам идентичен соединению, полученному в примере 1.

Пример 3 (способ Г)

N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)тио]фенил]бензолсульфонамид

К раствору, содержащему 0,80 г (3,77 ммоля) 3,5-диметил-4-[(нитрометил)тио] анилина в 30 мл безводного тетрагидрофурана, добавляют в атмосфере азота 0,75 г (7,49 ммоля) карбоната кальция, а затем 1,0 г (5,66 ммоля) бензолсульфонилхлорида. После перемешивания в течение 3 дней при комнатной температуре реакционную смесь сливают на воду и экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные органические экстракты промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонках на силикагеле (элюент: метиленхлорид), получая 0,9 г (68%) N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)тио]фенил] бензолсульфонамида.

t_пл 146-148^oC

Элементный анализ: C₁₅H₁₆N₂O₄S₂ (M=352,41)

Рассчитано, %: С 51,12; Н 4,58; N 7,95; S 18,19.

Обнаружено, %: С 50,95; Н 4,54; N 8,03; S 18,05.

ИК: 3275, 1596, 1554, 1474, 1467, 1379, 1323, 1163, 1092, 872, 688 см^-1.

¹H-ЯМР (ДMCO-d₆): =2,26 (6Н, s); 5,53 (2Н, s); 6,85 (2Н, s); 7,48-7,60 (3Н, m); 7,74-7,77 (2Н, m); 10,46 (1Н, s, заменяемый на СF₃СООD).

Исходный продукт 3,5-диметил-4-[(нитрометил)тио]анилин получают согласно следующему способу.

Смесь, содержащую 1,6 г (6,29 ммоля) N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)тио] фенил] ацетамида и 1,44 г (36,0 ммолей) гранулированного гидроксида натрия в 20 мл воды, выдерживают при 80^oС в течение 1 ч. После охлаждения реакционную смесь сливают на воду и экстрагируют дважды этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонках на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат, 2/1), получая 0,8 г (60%) масла, состоящего из 3,5-диметил-4-[(нитрометил)тио]анилина.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): =2,31 (6Н, s); 5,43 (2Н, s, заменяемый на СF₃СООD); 5,52 (2Н, s); 6,39 (2Н, s),

Пример 4 (способ Д)

N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфинил]фенил]бензолсульфонамид

К раствору, содержащему 2,2 г (6,24 ммоля) N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)тио] фенил] бензолсульфонамида в 79 мл безводного хлороформа, быстро добавляют 1,3 г (5,46 ммоля) 70-75%-ной мета-хлорпербензойной кислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре и затем сливают на раствор, содержащий 0,33 г (3,93 ммоля) бикарбоната натрия. Смесь экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха при пониженном давлении. Образовавшийся остаток последовательно очищают хроматографиями на колонках на силикагеле (элюент для первой хроматографии: метиленхлорид; элюент для второй хроматографии: гексан/этилацетат, 2/1) и кристаллизацией из гексана, получая 0,98 г (42%) N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфинил]фенил] бензолсульфонамида.

t_пл>50^oC (разложение при 130^oС)

Элементный анализ: С₁₅Н₁₆N₂О₅S₂ (М=368,41)

Рассчитано, %: С 48,90; Н 4,38; N 7,60; S 17,40.

Обнаружено, %: С 48,96; Н 4,66; N 7,47; S 17,58.

ИК: 1595, 1557, 1160, 1091, 1074, 602 см^-1.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): =2,43 (6Н, s); 6,14 (2Н, s, заменяемый на СF₃СООD); 6,88 (2Н, s); 7,57-7,66 (3Н, m); 7,85-7,88 (2Н, m); 10,79 (1Н, s, заменяемый на СF₃СООD).

Пример 5 (способ А1)

4-Xлop-N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]бензолсульфонамид

К смеси, содержащей 1,8 г (7,37 ммоля) 3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] анилина в 45 мл безводного тетрагидрофурана, последовательно добавляют 1,45 г (14,5 ммоля) карбоната кальция и затем 2,3 г (10,9 ммоля) 4-хлорбензолсульфонилхлорида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 27 ч и затем сливают на 200 мл воды. Эту смесь экстрагируют 3 раза метиленхлоридом. Объединенные органические экстракты промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонках на силикагеле (элюент: метиленхлорид) и перекристаллизацией из хлороформа, получая 0,44 г (14%) 4-хлор-N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] фенил]бензолсульфонамида.

t_пл 160-162^oС (хлороформ)

Элементный анализ: C₁₅H₁₅C1N₂O₆S₂ (M=418,86)

Рассчитано, %: С 43,01; Н 3,61; N 6,69.

Обнаружено, %: С 42,99; Н 3,59; N 6,72.

ИК: 1594, 1562, 1346, 1167, 1147, 621 см^-1.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): =2,48 (6Н, s); 6,46 (2Н, s, заменяемый на СF₃СОOD); 6,99 (2Н, s); 7,67-7,72 (2Н, m); 7,89-7,93 (2Н, m); 11,18 (1Н, s, заменяемый на CF₃COOD).

Пример 6 (способ А2)

N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]-3-метилбензолсульфонамид

К раствору, содержащему 2,0 г (8,19 ммоля) 3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] анилина в 50 мл безводного тетрагидрофурана, последовательно добавляют в атмосфере азота 1,3 мл (16,1 ммоля) пиридина, высушенного над гидроксидом калия, и 2,3 г (12,1 ммоля) 3-метилбензолсульфонилхлорида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч и затем выдерживают при 40^oС в течение 1 ч, после чего ее сливают на смесь, содержащую 100 мл воды и 100 мл льда. Эту смесь подкисляют до рН 3, добавляя 1 н. соляную кислоту, и экстрагируют 3 раза 100 мл метиленхлорида. Объединенные органические экстракты промывают 100 мл воды, сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонках на силикагеле (элюент: метиленхлорид), получая 2,3 г (71%) N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]-3-метилбензолсульфонамида.

t_пл 179-181^oС (гексан/этилацетат)

Элементный анализ: C₁₆H₁₈N₂O₆S₂ (M=398,44)

Рассчитано, %: С 48,23; Н 4,55; N 7,03; S 16,09.

Обнаружено, %: С 48,21; Н 4,61; N 7,06; S 15,99.

ИК: 3244, 1594, 1565, 1339, 1308, 1182, 1159, 1148, 607 см^-1.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): =2,38 (3Н, s); 2,48 (6Н, s); 6,45 (2Н, s, заменяемый на СF₃СООD); 6,99 (2Н, s); 7,48-7,53 (2Н, m); 7,69-7,72 (2Н, m); 11,05 (1Н, s, заменяемый на CF₃COOD).

Пример 7 (способ А2)

N-[3,5-диметил-4[(нитрометил)сульфонил]фенил]-4-метилбензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получают, работая аналогично примеру 6, с использованием 2,3 г (12,1 ммоля) 4-метилбензолсульфонилхлорида.

Продолжительность выдерживания при 40^oС: 3 ч.

Выход: 0,31 г (10%).

t_пл 163-165^oС (гексан/этилацетат)

Элементный анализ: C₁₆H₁₈N₂O₆S₂ (M=398,44)

Рассчитано, %: С 48,23; Н 4,55; N 7,03; S 16,09.

Обнаружено, %: С 48,27; Н 4,66; N 6,97; S 15,83.

ИК: 3254, 1596, 1562, 1341, 1309, 1178, 1161, 1147, 1090, 1071, 664, 635, 599 см^-1.

¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆): =2,36 (3Н, s); 2,47 (6Н, s); 6,45 (2Н, s, заменяемый на СF₃СООD); 6,98 (2Н, s); 7,41 (2Н, d, J=8 Гц); 7,79 (2Н, d, J=8 Гц); 11,03 (1H, s, заменяемый на СF₃СООD).

Пример 8 (способ А2)

2,4-Дифтор-N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] фенил] бензолсульфонамид

К охлажденному примерно до 10^oС раствору, содержащему 1,0 г (4,09 ммоля) 3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] анилина в 20 мл безводного тетрагидрофурана, последовательно добавляют 0,65 г (8,22 ммоля) пиридина, высушенного над гидроксидом калия, и 1,3 г (6,11 ммоля) 2,4-дифторбензол-сульфонилхлорида. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при 10^oС, затем в течение 20 ч при комнатной температуре, после чего ее сливают на 100 мл воды. Значение рН смеси доводят до 3, добавляя концентрированную соляную кислоту, и затем экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные органические экстракты промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха при пониженном давлении. Образовавшийся маслянистый остаток очищают хроматографией на колонках на силикагеле (элюент: метиленхлорид) и перекристаллизацией из толуола, получая 0,38 г (22%) 2,4-дифтор-N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]бензолсульфонамида.

t_пл 154-156^oС (толуол)

Элементный анализ: С₁₅Н₁₄F₂O₆S₂ (М=420,40)

Рассчитано, %: С 42,85; Н 3,36; F 9,04; N 6,66; S 15,25.

Обнаружено, %: С 42,81; Н 3,41; F 8,80; N 6,69; S 15,26.

ИК: 3261, 1599, 1539, 1478, 1339, 1165, 1149, 1124, 1075, 866, 672 см^-1.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): =2,48 (6Н, s); 6,46 (2Н, s, заменяемый на СF₃СООD); 6,98 (2Н, s); 7,31-7,37 (1Н, m); 7,54-7,62 (1H, m); 8,09-8,17 (1H, m); 11,49 (1H, s, заменяемый на СF₃СООD).

Пример 9 (способ А2)

N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]-3-(трифторметил)бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получают, работая аналогично примеру 6, с использованием 3,0 г (12,3 ммоля) 3-(трифторметил)бензолсульфонилхлорида.

Продолжительность выдерживания при 40^oС: 4 ч.

Выход: 1,7 г (46%).

t_пл 146-148^oС (гексан/этилацетат)

Элементный анализ: C₁₆H₁₅F₃N₂O₆S₂ (M=452,42)

Рассчитано, %: С 42,47; Н 3,34; F 12,60; N 6,19; S 14,17.

Обнаружено, %: С 42,80; Н 3,41; F 12,23; N 6,26; S 14,50.

ИК: 3244, 1593, 1569, 1359, 1344, 1326, 1182, 1167, 1148, 1139, 1104, 1071, 641 см^-1.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): =2,48 (6Н, s); 6,67 (2Н, s, заменяемый на СF₃СООD); 7,22 (2Н, s); 8,09 (1Н, t, J=7,8 Гц); 8,30 (1H, d, J=8 Гц); 8,38-8,43 (1H, m); 10,44 (1H, s, заменяемый на СF₃СООD).

Пример 10 (способ А2)

3,4-Дифтор-N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] фенил] бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получают, работая аналогично примеру 8, с использованием в качестве исходных продуктов раствора, содержащего 2,0 г (8,19 ммоля) 3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] анилина в 40 мл тетрагидрофурана, 1,3 г (16,4 ммоля) пиридина и 2,6 г (12,2 ммоля) 3,4-дифторбензолсульфонилхлорида. Реакционную смесь последовательно перемешивают в течение 1 ч при 10^oС, в течение 19 ч при комнатной температуре, в течение 3 ч при 50^oС и в течение 16 ч при комнатной температуре.

Выход: 1,2 г (35%).

t_пл 158-160^oС (толуол)

Элементный анализ: C₁₅H₁₄F₂N₂O₆S₂ (M=420,40)

Рассчитано, %: С 42,85; Н 3,36; F 9,04; N 6,66; S 15,25.

Обнаружено, %: С 42,72; Н 3,33; F 8,83; N 6,73; S 15,37.

ИК: 3273, 1600, 1556, 1511, 1362, 1345, 1329, 1277, 1148, 1120, 1069, 637 см^-1.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): =2,37 (6Н, s); 6,34 (2Н, s, заменяемый на СF₃СООD); 6,89 (2Н, s); 7,56-7,67 (2Н, m); 7,86-7,92 (1H, m); 11,07 (1H, s, заменяемый на CF₃COOD).

Пример 11 (способ А2)

N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] фенил] -4-метоксибензол-сульфонамид

К раствору, содержащему 2,0 г (8,19 ммоля) 3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] анилина в 40 мл безводного тетрагидрофурана, в атмосфере азота последовательно добавляют 1,33 мл (16,4 ммоля) пиридина, высушенного над гидроксидом калия, и 2,54 г (12,3 ммоля) 4-метоксибензол-сульфонилхлорида. Реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре, затем выдерживают при 40^oС в течение 1 ч, после чего ее сливают на смесь воды и льда. Значение рН полученного водного раствора доводят до 1, добавляя 1 н. соляную кислоту, и затем экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные органические экстракты промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха при пониженном давлении. Образовавшийся маслянистый остаток очищают хроматографией на колонках на силикагеле (элюент: метиленхлорид) и перекристаллизацией из смеси гексана и этилацетата, получая 1,1 г (33%) N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] фенил] -4-метоксибензолсульфонамида.

t_пл 141-142^oС (гексан/этилацетат)

Элементный анализ: C₁₆H₁₈N₂O₇S₂ (M=414,44)

Рассчитано, %: С 46,37; Н 4,38; N 6,76; S 15,47.

Обнаружено, %: С 46,40; Н 4,38; N 6,89; S 15,22.

ИК: 3251, 1595, 1557, 1486, 1398, 1346, 1308, 1260, 1176, 1151, 1148, 1095, 1071, 874, 836, 599 см^-1.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): =2,58 (6Н, s); 3,93 (3Н, s); 6,56 (2Н, s, заменяемый на СF₃СООD); 7,08 (2Н, s); 7,20-7,25 (2Н, m); 7,92-7,97 (2Н, m); 11,07 (1Н, s, заменяемый на СF₃СООD).

Пример 12 (способ Al)

4-Бром-N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]бензолсульфонамид

К смеси, содержащей 2,4 г (9,83 ммоля) 3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] анилина в 45 мл безводного тетрагидрофурана, последовательно добавляют 2,0 г (20,0 ммолей) карбоната кальция и 3,8 г (14,9 ммоля) 4-бромбензолсульфонилхлорида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч и затем кипятят с обратным холодильником в течение 48 ч. После охлаждения ее сливают на 400 мл воды и экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха при пониженном давлении. Образовавшийся маслянистый остаток очищают хроматографией на колонках на силикагеле (элюент: метиленхлорид), получая 1,1 г (24%) 4-бром-N-[3,5-диметил-4[(нитрометил)сульфонил] фенил]бензолсульфонамида.

t_пл 164-166^oС (гексан/этилацетат)

Элементный анализ: C₁₅H₁₅BrN₂O₆S₂ (M=463,32)

Рассчитано, %: С 38,88; Н 3,26; Br 17,25; N 6,05; S 13,84.

Обнаружено, %: С 39,07; Н 3,38; Br 17,00; N 5,93; S 13,70.

ИК: 3258, 1594, 1568, 1471, 1393, 1342, 1166, 1148, 1088, 1069, 740, 632, 609 см^-1.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): =2,64 (6Н, s); 6,62 (2Н, s, заменяемый на СF₃СООD); 7,14 (2Н, s); 7,99 (4Н, s); 11,34 (1Н, s, заменяемый на СF₃СООD).

Пример 13 (способ Al)

3-Бром-N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получают, работая аналогично примеру 12, с использованием 3,8 г (14,9 ммоля) 3-бромбензолсульфонилхлорида.

Продолжительность выдерживания при температуре дефлегмации: 40 ч.

Выход: 0,8 г (18%).

t_пл 156-158^oС (гексан/этилацетат)

Элементный анализ: C₁₆H₁₅BrN₂O₆S₂ (M=463,32)

Рассчитано, %: С 38,88; Н 3,26; Br 17,25; N 6,05.

Обнаружено, %: С 39,17; Н 3,45; Br 17,00; N 5,91.

ИК: 3237, 1594, 1565, 1483, 1397, 1358, 1340, 1181, 1167, 1148, 1071, 885, 679, 635, 605 см^-1.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): =2,64 (6Н, s); 6,62 (2Н, s, заменяемый на СF₃СООD); 7,15 (2Н, s); 7,70-7,75 (1Н, m); 8,04-8,07 (2Н, m); 8,18-8,19 (1Н, m); 11,33 (1H, s, заменяемый на СF₃СООD).

Пример 14 (способ А2)

N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]-2-(трифторметил)бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получают, работая аналогично примеру 6, с использованием в качестве исходных продуктов раствора, содержащего 2,0 г (8,19 ммоля) 3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]анилина в 38 мл тетрагидрофурана, 1,32 мл (16,3 ммоля) пиридина и 3,0 г (12,3 ммоля) 2-(трифтометил) бензолсульфонилхлорида.

Продолжительность выдерживания при 40^oС: 8 ч.

Выход: 0,7 г (19%).

t_пл 171-173^oС (гексан/этилацетат)

Элементный анализ: C₁₆H₁₅F₃N₂O₆S₂ (M=452,42)

Рассчитано, %: С 42,47; Н 3,34; F 12,60; N 6,19; S 14,17.

Обнаружено, %: С 42,61; Н 3,35; F 12,32; N 6,21; S 14,55.

ИК: 3370, 3028, 2954, 1596, 1562, 1405, 1348, 1340, 1307, 1180, 1166, 1149, 1122 см^-1.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): =2,42 (6Н, s); 6,41 (2Н, s, заменяемый на СF₃СООD); 6,93 (2Н, s); 7,82-7,91 (2Н, m); 7,96-8,01 (1H, m); 8,17-8,20 (1H, m); 11,38 (1H, s, заменяемый на СF₃СООD).

Пример 15 (способ А2)

N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]-2-нафталинсульфонамид

К раствору, содержащему 2,0 г (8,19 ммоля) 3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] анилина в 40 мл безводного тетрагидрофурана, в атмосфере азота последовательно добавляют 1,3 мл (16,1 ммоля) пиридина, высушенного над гидроксидом калия, и 2,8 г (12,4 ммоля) 2-нафталинсульфонилхлорида. Реакционную смесь перемешивают в течение 6 ч при комнатной температуре и затем выдерживают при стоянии в течение 2 дней, после чего ее сливают на 200 мл воды. Значение рН смеси доводят до 1, добавляя разбавленную соляную кислоту, и экстрагируют дважды метиленхлоридом. Объединенные органические экстракты промывают дважды водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха при пониженном давлении. Образовавшийся твердый остаток очищают хроматографией на колонках на силикагеле (элюент: метиленхлорид), получая 3,0 г (84%) N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]-2-нафталинсульфонамида.

t_пл 208-215^oС (этилацетат), разложение при температуре примерно 215^oС

Элементный анализ: C₁₉H₁₈N₂O₆S₂ (M=434,47)

Рассчитано, %: С 52,52; Н 4,18; N 6,45; S 14,76.

Обнаружено, %: С 52,62; Н 4,29; N 6,45; S 14,42.

ИК: 3230, 1557, 1340, 1180, 1163, 1148, 1072, 659, 641 см^-1.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): =2,54 (6Н, s); 6,50 (2Н, s, заменяемый на СF₃СООD); 7,13 (2Н, s); 7,76-7,81 (2Н, m); 7,91-7,95 (1H, m); 8,10-8,33 (3Н, m); 8,77-8,78 (1H, m); 11,30 (1H, s, заменяемый на СF₃СООD).

Пример 16 (способ А2)

N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил](2-нитрофенил)метансульфонамид

Указанное в заголовке соединение получают, работая аналогично примеру 15, с использованием 2,9 г (12,3 ммоля) (2-нитрофенил)метансульфонилхлорида.

Продолжительность перемешивания при комнатной температуре: 26 ч.

Выход: 2,6 г (72%).

t_пл 189-190^oС (гексан/этилацетат)

Элементный анализ: C₁₆H₁₇N₃О₈S₂ (M=443,44)

Рассчитано, %: С 43,33; Н 3,86; N 9,48; S 14,46.

Обнаружено, %: С 43,67; Н 3,82; N 9,60; S 14,32.

ИК: 3243, 1596, 1562, 1531, 1487, 1399, 1361, 1336, 1313, 1160, 1147, 1140, 902, 869, 632 см^-1.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): =2,58 (6Н, s); 5,21 (2Н, s); 6,56 (2Н, s, заменяемый на СF₃СООD); 6,98 (2Н, s); 7,61-7,64 (1Н, m); 7,70-7,80 (2Н, m); 8,10-8,13 (1Н, m); 10,83 (1H, s, заменяемый на CF₃COOD).

Пример 17 (способ А2)

2-Бром-N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получают, работая аналогично примеру 15, с использованием 2,5 г (9,78 ммоля) 2-бромбензолсульфонилхлорида.

Реакционную смесь перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре, затем добавляют дополнительно 0,6 г (2,35 ммоля) 2-бромбензолсульфонилхлорида и затем перемешивание продолжают в течение 4 ч при комнатной температуре.

Выход: 1,6 г (42%).

t_пл 140-142^oС (гексан/этилацетат)

Элементный анализ: C₁₅H₁₅BrN₂O₆S₂ (M=463,32)

Рассчитано, %: С 38,88; Н 3,26; Br 17,25; N 6,05.

Обнаружено, %: С 39,07; Н 3,15; Br 17,25; N 6,05.

ИК: 3295, 3041, 2969, 1595, 1562, 1478, 1337, 1192, 1188, 1144, 1071, 632, 601 см^-1.

¹H-ЯМР (ДMCO-d₆): =2,54 (6Н, s); 6,54 (2Н, s, заменяемый на СF₃СООD); 7,03 (2Н, s); 7,66-7,77 (2Н, m); 7,93-7,96 (1H, m); 8,33-8,37 (1H, m); 11,53 (1H, s, заменяемый на CF₃COOD).

Пример 18 (способ А2)

N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]-4-(метилсульфонил)бензолсульфонамид

К раствору, содержащему 1,6 г (6,55 ммоля) 3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] анилина в 50 мл безводного тетрагидрофурана, в атмосфере азота последовательно добавляют 1,31 мл (16,2 ммоля) пиридина, высушенного над гидроксидом калия, и 2,5 г (9,82 ммоля) 4-(метилсульфонил)бензолсульфонилхлорида. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 дней при комнатной температуре и затем сливают на 200 мл воды. Значение рН полученной смеси доводят до 3, добавляя 1 н. соляную кислоту, и затем экстрагируют 3 раза 200 мл этилацетата. Объединенные органические экстракты промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонках на силикагеле (элюент: метиленхлорид/этилацетат, 2/1) и перекристаллизацией из смеси гексана и этилацетата, получая 0,78 г (26%) N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]-4(метилсульфонил)бензолсульфонамида.

t_пл 192-194^oС (гексан/этилацетат)

Элементный анализ: C₁₆H₁₈N₂О₈S₃ (M=462,50)

Рассчитано, %: С 41,55; Н 3,92; N 6,06; S 20,80.

Обнаружено, %: С 41,39; Н 4,02; N 5,90; S 20,76.

ИК: 3281, 1597, 1586, 1555, 1485, 1401, 1395, 1366, 1349, 1328, 1306, 1294, 1289, 1165, 1150, 1090, 1072, 877, 860, 741, 624 см^-1.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): =2,49 (6Н, s); 3,30 (3Н, s); 6,46 (2Н, s, заменяемый на CF₃COOD); 7,02 (2Н, s); 8,16 (4Н, s); 11,35 (1Н, s, заменяемый на СF₃СООD).

Пример 19 (способ А2)

(Е)-N[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]стиролсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получают, работая аналогично примеру 18, с использованием в качестве исходных продуктов раствора, содержащего 2,0 г (8,19 ммоля) 3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]анилина в 50 мл тетрагидрофурана, 1,31 мл (16,2 ммоля) пиридина и 2,5 г (12,3 ммоля) транс--стиролсульфонилхлорида.

Реакционную смесь перемешивают в течение 3 дней при комнатной температуре и экстрагируют метиленхлоридом.

Выход: 1,5 г (45%).

t_пл 174-176^oС (гексан/этилацетат)

Элементный анализ: C₁₇H₁₈N₂O₆S₂ (M=410,45)

Рассчитано, %: С 49,74; Н 4,42; N 6,83; S 15,62.

Обнаружено, %: С 50,06; Н 4,45; N 6,84; S 15,35.

ИК: 3235, 1610, 1595, 1577, 1555, 1475, 1390, 1357, 1345, 1323, 1164, 1141, 1067, 889, 872, 744, 627 см^-1.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): =2,67 (6Н, s); 6,64 (2Н, s, заменяемый на СF₃СООD); 7,22 (2Н, s); 7,58-7,63 (4Н, m); 7,87-7,97 (3Н, m); 11,04 (1Н, s, заменяемый на СF₃СООD).

Пример 20 (способ В)

1-[3,5-Диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]-3-[(2-метилфенил)сульфонил]мочевина

Раствор, содержащий 0,77 мл (5,09 ммоля) орто-толуолсульфонилизоцианата в 7,7 мл безводного метиленхлорида, добавляют по каплям в атмосфере азота к суспезии, содержащей 1,3 г (5,32 ммоля) 3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] анилина в 25,6 мл безводного метиленхлорида. Температура реакционной смеси самопроизвольно повышается на 7^oС. В первоначально полученном растворе образуется осадок. Перемешивание продолжают в течение 1 ч при комнатной температуре и затем твердый продукт выделяют фильтрацией и промывают гексаном, получая 1,9 г (выход 86%) 1-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]-3[(2-метилфенил)сульфонил]мочевины

t_пл 194-196^oС (гексан/этилацетат)

Элементный анализ: С₁₇Н₁₉N₃O₇S₂ (М=441,47)

Рассчитано, %: С 46,25; Н 4,34; N 9,52; S 14,52.

Обнаружено, %: С 46,40; Н 4,44; N 9,31; S 14,34.

ИК: 3303, 1654, 1587, 1565, 1526, 1455, 1393, 1362, 1341, 1326, 1164, 1153, 1131, 1089, 898, 883, 707, 606 см^-1.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): =2,46 (6Н, s); 2,58 (3Н, s); 6,41 (2Н, s, заменяемый на CF₃COOD); 7,24 (2Н, s); 7,38-7,43 (2Н, m); 7,52-7,57 (1Н, m); 7,94 (1H, d, J= 8 Гц); 9,02 (1H, s, заменяемый на CF₃COOD); 11,14 (1Н, широкий пик, заменяемый на СF₃СООD).

Пример 21 (способ В)

1-[3,5-Диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]-3[(4-метилфенил)сульфонил]мочевина

Раствор, содержащий 1,55 мл (10,2 ммоля) пара-толуолсульфонилизоцианата в 15,5 мл безводного метиленхлорида, добавляют по каплям в атмосфере азота к суспензии, содержащей 2,6 г (10,6 ммоля) 3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]анилина в 52 мл безводного метиленхлорида. Температура реакционной смеси самопроизвольно повышается на 2^oС. Перемешивание полученного реакционного раствора продолжают в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении; остаток очищают хроматографией на колонках (элюент: метиленхлорид и затем смесь метиленхлорид/метанол, 9/1) и кристаллизацией из метиленхлорида, получая 2,5 г (57%) 1-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]-3[(4-метилфенил)сульфонил]мочевины

t_пл 150-155^oС

Элементный анализ: С₁₇Н₁₉N₃О₇S₂ (М=441,47)

Рассчитано, %: С 46,25; Н 4,34; N 9,52; S 14,52.

Обнаружено, %: С 46,40; Н 4,44; N 9,31; S 14,12.

ИК: 1594, 1562, 1337, 1263, 1247, 1159, 1136 см^-1.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): =2,37 (3Н, s); 2,55 (6Н, s); 6,45 (2Н, s, заменяемый на СF₃СООD); 7,38 (2Н, d, J=8 Гц); 7,42 (2Н, s); 7,83 (2Н, d, J=8 Гц); 9,12 (1H, s, заменяемый на CF₃COOD).

Пример 22 (способ А1)

N-[4[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенилсульфамоил]фенил]ацетамид

К смеси, содержащей 2,0 г (8,19 ммоля) 3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] анилина и 1,6 г (16,0 ммолей) карбоната кальция в 40 мл безводного тетрагидрофурана, в атмосфере азота добавляют порциями 2,9 г (12,4 ммоля) 4-ацетиламинобензолсульфонилхлорида. Реакционную смесь перемешивают в течение 6 ч при комнатной температуре и затем кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, после чего сливают на 200 мл воды. Смесь экстрагируют 3 раза метиленхлоридом. Объединенные органические экстракты промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха при пониженном давлении. Образовавшийся маслянистый остаток кристаллизуют при растирании из смеси гексана и этилацетата. Эти кристаллы промывают смесью метиленхлорида и метанола при комнатной температуре, затем смесью гексана и этилацетата при температуре дефлегмации и в завершение этанолом при комнатной температуре, получая 0,26 г (7,2%) N-[4-[3,5-диметил-4[(нитрометил)сульфонил]фенилсульфамоил]фенил]ацетамида.

t_пл 209-210^oС

Элементный анализ: С₁₇Н₁₉N₃O₇S₂ (М=441,47)

Рассчитано, %: С 46,25; Н 4,34; N 9,52; S 14,52.

Обнаружено, %: С 46,25; Н 4,43; N 9,78; S 14,25.

ИК: 3382, 3190, 1676, 1592, 1550, 1536, 1340, 1156, 1147 см^-1.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): =2,10 (3Н, s); 2,51 (6Н, s); 6,48 (2Н, s, заменяемый на CF₃COOD); 7,01 (2Н, s); 7,78-7,81 (2Н, m); 7,86-7,89 (2Н, m); 10,39 (1H, s, заменяемый на CF₃COOD); 11,03 (1H, s, заменяемый на СF₃СООD).

Пример 23 (способ А2)

N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] фенил] -2,2,2-трифторэтансульфонамид

Указанное в заголовке соединение получают, работая аналогично примеру 18, с использованием в качестве исходных продуктов раствора, содержащего 1,5 г (6,14 ммоля) 3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]анилина в 50 мл тетрагидрофурана, 0,97 мл (12,0 ммолей) пиридина и 1,0 мл (9,04 ммоля) 2,2,2-трифторэтансульфонилхлорида.

Элюентом для хроматографии является метиленхлорид.

Выход: 1,6 г (68%).

t_пл 168-170^oС (гексан/этилацетат)

Элементный анализ: С₁₁H₁₃F₃N₂O₆S₂ (М=390,35)

Рассчитано, %: С 33,84; Н 3,36; F 14,60; N 7,18; S 16,43.

Обнаружено, %: С 34,14; Н 3,44; F 14,25; N 7,35; S 16,19.

ИК: 3227, 1601, 1564, 1351, 1333, 1323, 1270, 1248, 1157, 1147, 1135, 1089 см^-1.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): =2,44 (6Н, s); 4,73 (2Н, q, J=10 Гц); 6,39 (2Н, s, заменяемый на СF₃СООD); 6,96 (2Н, s); 11,04 (1H, s, заменяемый на СF₃СООD).

Пример 24 (способ A1)

N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]-4-фторбензолсульфонамид

К раствору, содержащему 2,0 г (8,19 ммоля) 3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]анилина в 40 мл безводного тетрагидрофурана, добавляют 1,65 г (16,5 ммоля) карбоната кальция, а затем добавляют порциями 2,4 г (12,3 ммоля) 4-фторбензолсульфонилхлорида. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 50 ч. После охлаждения ее сливают на 200 мл воды и экстрагируют 3 раза 100 мл метиленхлорида. Объединенные органические экстракты промывают 100 мл воды, сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха при пониженном давлении. Образовавшийся маслянистый остаток очищают хроматографией на колонках на силикагеле (элюент: метиленхлорид) и перекристаллизацией из смеси гексана и этилацетата, получая 1,2 г (36%) N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]-4-фторбензолсульфонамида.

t_пл 152-154^oС (гексан/этилацетат)

Элементный анализ: C₁₅H₁₅FN₂O₆S₂ (M=402,41)

Рассчитано, %: С 44,77; Н 3,76; F 4,72; N 6,96; S 15,93.

Обнаружено, %: С 44,76; Н 3,85; F 4,43; N 6,93; S 15,84.

ИК: 1592, 1563, 1478, 1398, 1362, 1341, 1177, 1169, 1159, 1146, 1090, 1071, 877, 865, 841, 666, 635 см^-1.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): =2,68 (6Н, s); 6,48 (2Н, s, заменяемый на СF₃СООD); 7,18 (2Н, s); 7,61-7,69 (2Н, m); 8,13-8,19 (2Н, m); 11,31 (1Н, s, заменяемый на СF₃СООD).

Пример 25 (способ А2)

N-[3,5-Диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]-3-фторбензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получают, работая аналогично примеру 6, с использованием в качестве исходных продуктов раствора, содержащего 2,0 г (8,19 ммоля) 3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] анилина в 40 мл тетрагидрофурана, 1,29 г (16,3 ммоля) пиридина и 2,4 г (12,3 ммоля) 3-фторбензолсульфонилхлорида.

Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре и затем в течение 6 ч при 40^oС.

Выход: 1,3 г (40%).

t_пл 135-137^oС (гексан/этилацетат)

Элементный анализ: C₁₅H₁₅FN₂O₆S₂ (M=402,41)

Рассчитано, %: С 44,77; Н 3,76; F 4,72; N 6,96; S 15,93.

Обнаружено, %: С 44,62; Н 3,63; F 4,65; N 6,91; S 16,21.

ИК: 3263, 1597, 1557, 1551, 1479, 1395, 1357, 1343, 1320, 1307, 1230, 1168, 1146, 1072, 856, 695, 676, 636, 610 см^-1.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): =2,45 (6Н, s); 6,43 (2Н, s, заменяемый на СF₃СООD); 6,97 (2Н, s); 7,50-7,73 (4Н, m); 11,16 (1H, s, заменяемый на СF₃СООD).

Пример 26 (способ А2)

N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]фенилметансульфонамид

Указанное в заголовке соединение получают, работая аналогично примеру 11, с использованием в качестве исходных продуктов раствора, содержащего 3,0 г (12,3 ммоля) 3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]анилина в 57 мл тетрагидрофурана, 2,0 мл (24,7 ммоля) пиридина и 3,5 г (18,4 ммоля) фенилметансульфонилхлорида.

Реакционную смесь перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре и затем в течение 5 ч при 40^oС. Конечный продукт кристаллизуют из смеси гексана и метиленхлорида.

Выход: 0,42 г (8,6%).

t_пл 124-126^oС (гексан/метиленхлорид)

Элементный анализ: C₁₆H₁₈N₂O₆S₂ (M=398,44)

Рассчитано, %: С 48,23; Н 4,55; N 7,03; S 16,09.

Обнаружено, %: С 48,49; Н 4,59; N 7,03; S 16,04.

ИК: 3256, 1596, 1566, 1488, 1405, 1359, 1337, 1325, 1312, 1144, 1071, 697, 638 см^-1.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): =2,72 (6Н, s); 4,90 (2Н, s); 6,69 (2Н, s, заменяемый на СH₃СООD); 7,14 (2Н, s); 7,49-7,58 (5Н, m); 10,70 (1Н, s, заменяемый на CF₃COOD).

Пример 27 (способ А2)

4-Бром-2,5-дифтор-N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]бензолсульфонамид

К раствору, содержащему 2,0 г (8,19 ммоля) 3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] анилина в 40 мл безводного тетрагидрофурана, в атмосфере азота добавляют 1,3 г (16,4 ммоля) пиридина, высушенного над гидроксидом калия, а затем 3,6 г (12,3 ммоля) 4-бром-2,5-дифторбензолсульфонилхлорида. Реакционную смесь перемешивают в течение 7 ч 30 мин при комнатной температуре, а затем в течение 11 ч при температуре дефлегмации; после охлаждения ее сливают на 300 мл воды и экстрагируют три раза метиленхлоридом. Объединенные органические экстракты промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха при пониженном давлении. Образовавшийся твердый остаток очищают хроматографией на колонках на силикагеле (элюент: метиленхлорид) и перекристаллизацией из смеси гексана и этилацетата, получая 0,24 г (6,2%) 4-бром-2,5-дифтор-N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]бензолсульфонамида, содержащего 5 мол. % этилацетата.

t_пл 167-169^oС (гексан/этилацетат)

Элементный анализ: C₁₅H₁₃BrF₂N₂O₆S₂ (M=499,31), 5% С₄H₈O₂

Рассчитано, %: С 36,24; Н 2,68; Br 15,86; F 7,54; N 5,56; S 12,73.

Обнаружено, %: С 36,50; Н 2,75; Br 15,47; F 7,39; N 5,51; S 12,80.

ИК: 3242, 1565, 1480, 1350, 1167 см^-1.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): =2,42 (6Н, s); 6,39 (2Н, s, заменяемый на СF₃СООD); 6,92 (2Н, s); 7,97-8,03 (2Н, m); 11,55 (1H, s, заменяемый на СF₃СООD).

Пример 28 (способ А2)

2,5-Дифтор-N,[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получают, работая аналогично примеру 15, с использованием 2,6 г (12,2 ммоля) 2,5-дифторбензолсульфонилхлорида.

Реакционную смесь перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре, а затем выдерживают при стоянии в течение 5 дней перед обработкой. Конечный продукт очищают хроматографией на колонках на силикагеле (элюент: метиленхлорид) и перекристаллизацией из толуола.

Выход: 1,1 г (32%).

t_пл 132-134^oС (толуол)

Элементный анализ: C₁₅H₁₄F₂N₂O₆S₂ (M=420,40)

Рассчитано, %: С 42,85; Н 3,36; F 9,04; N 6,66; S 15,25.

Обнаружено, %: С 43,09; Н 3,43; F 9,05; N 6,69; S 15,40.

ИК: 1562, 1486, 1353, 1159, 1147, 607 см^-1.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): =2,47 (6Н, s); 6,44 (2Н, s, заменяемый на СF₃СООD); 6,99 (2Н, s); 7,49-7,57 (1H, m); 7,60-7,64 (1H, m); 7,86-7,92 (1H, m).

Исходный продукт 2,5-дифторбензолсульфонилхлорид получают согласно следующему способу.

К смеси, содержащей 33 мл концентрированной соляной кислоты и 10 мл уксусной кислоты, охлажденной до температуры ниже -10^oС в бане из cardice в этаноле, быстро добавляют 12,9 г (99,9 ммоля) 2,5-дифторанилина, а затем по каплям раствор, содержащий 7,4 г (107 ммолей) нитрита натрия в 15 мл воды. Перемешивание продолжают в течение 45 мин после завершения добавления при температуре в диапазоне от -10 до -25^oС.

Этот раствор, температуру которого поддерживают на уровне приблизительно -25^oС, добавляют порциями к охлажденной в ледяной бане до 10^oС смеси, полученной путем насыщения 100 мл уксусной кислоты сернистым ангидридом и добавления 2,5 г (25,3 ммоля) хлорида меди. При этом происходит значительное выделение азота. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и ее выдерживают при этой температуре в течение 2 ч, после чего ее сливают на 450 мл смеси воды и льда и экстрагируют этиловым эфиром. Объединенные эфирные экстракты промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Образовавшийся маслянистый остаток подвергают дистилляции при пониженном давлении, получая 14,3 г (87%) жидкости, в основном состоящей из 2,5-дифторбензолсульфонилхлорида, которую используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

t_кип 65-70^oС при давлении 0,5 мм рт. ст.

ИК: 3118, 3087, 1488, 1410, 1384, 1301, 1255, 1202, 1188, 1152, 1119, 1052, 881, 832, 772, 692, 689, 605, 599 см^-1.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): =7,28-7,32 (1Н, m); 7,38-7,42 (1Н, m); 7,58-7,63 (1Н, m).

Пример 29 (способ А2)

2,3-Дифтор-N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] фенил] бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получают, работая аналогично примеру 15, с использованием 2,6 г (12,2 ммоля) 2,3-дифторбензолсульфонилхлорида.

Реакционную смесь перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре в отсутствии света, а затем выдерживают при стоянии в течение 3 дней перед обработкой. Конечный продукт очищают хроматографией на колонках на силикагеле (элюент: метиленхлорид) и перекристаллизацией из толуола.

Выход: 1,1 г (32%).

t_пл 166-168^oС (толуол)

Элементный анализ: C₁₅H₁₄F₂N₂О₆S₂ (M=420,40)

Рассчитано, %: С 42,85; Н 3,36; F 9,04; N 6,66; S 15,25.

Обнаружено, %: С 43,07; Н 3,51; F 8,98; N 6,61; S 15,01.

ИК: 3292, 1600, 1557, 1494, 1363, 1348, 1329, 1276, 1199, 1161, 1140, 636 см^-1.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): =2,29 (6Н, s); 6,28 (2Н, s, заменяемый на СF₃СООD); 6,81 (2Н, s); 7,24-7,29 (1Н, m); 7,61-7,67 (2Н, m); 11,44 (1Н, s, заменяемый на CF₃COOD).

Исходный продукт 2,3-дифторбензолсульфонилхлорид получают согласно способу, описанному в примере 28, с использованием, с одной стороны, 22 мл концентрированной соляной кислоты, 7,7 мл уксусной кислоты, 10,0 г (77,5 ммоля) 2,3-дифторанилина и 5,8 г (84,1 ммоля) нитрита натрия в 12 мл воды, и, с другой стороны, 77 мл уксусной кислоты, насыщенной сернистым ангидридом и 1,9 г (19,2 ммоля) хлорида меди.

Выход: 8,5 г (52%).

t_кип 60-80^oС при давлении 0,5 мм рт. ст.

ИК: 1606, 1493, 1388, 1280, 1238, 1203, 1171, 1148, 907, 824, 789, 711, 650 см^-1.

¹H-ЯМР (CDCl₃): =7,37-7,42 (1Н, m); 7,61-7,65 (1Н, m); 7,76-7,81 (1Н, m).

Пример 30 (способ А2)

3,5-Дифтор-N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] фенил] бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получают, работая аналогично примеру 15, с использованием 2,6 г (12,2 ммоля) 3,5-дифторбензолсульфонилхлорида, который добавляют в виде раствора в 20 мл тетрагидрофурана.

Реакционную смесь перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре в отсутствии света, а затем выдерживают при стоянии в течение 3 дней перед обработкой. Конечный продукт очищают хроматографией на колонках на силикагеле (элюент: метиленхлорид) и перекристаллизацией из толуола.

Выход: 1,8 г (52%).

t_пл 187-190^oС (толуол)

Элементный анализ: С₁₅Н₁₄F₂N₂O₆S₂ (М=420,40)

Рассчитано, %: С 42,85; Н 3,36; F 9,04; N 6,66; S 15,25.

Обнаружено, %: С 43,21; Н 3,44; F 8,85; N 6,50; S 15,01.

ИК: 3343, 2979, 1607, 1595, 1555, 1474, 1446, 1401, 1363, 1346, 1316, 1295, 1252, 1196, 1160, 1127, 1070, 993, 801, 668, 637, 616 см^-1.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): =2,45 (6Н, s); 6,42 (2Н, s, заменяемый на СF₃СООD); 6,97 (2Н, s); 7,57-7,64 (3Н, m); 11,21 (1H, s, заменяемый на СF₃СООD).

Исходный продукт 3,5-дифторбензолсульфонилхлорид получают согласно способу, описанному в примере 28, с использованием, с одной стороны, 22 мл концентрированной соляной кислоты, 7,7 мл уксусной кислоты, 10,0 г (77,5 ммоля) 3,5-дифторанилина и 5,8 г (84,1 ммоля) нитрита натрия в 15 мл воды, и, с другой стороны, 77 мл уксусной кислоты, насыщенной сернистым ангидридом, и 1,9 г (19,2 ммоля) хлорида меди.

Выход: 7,1 г (43%) твердое вещество белого цвета.

t_кип 60-120^oС при давлении 0,9 мм рт. ст.

ИК: 3100, 1608, 1592, 1446, 1375, 1361, 1301, 1178, 1133, 1080, 992, 881, 866, 662, 611 см^-1.

¹H-ЯМР (СDС1₃): =7,04-7,11 (1H, m); 7,46-7,48 (2Н, m).

Пример 31 (способ А2)

N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]-1-нафталинсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получают, работая аналогично примеру 15, с использованием 2,8 г (12,4 ммоля) 1-нафталинсульфонилхлорида.

Реакционную смесь перемешивают в течение 26 ч при комнатной температуре. Конечный продукт очищают хроматографией на колонках на силикагеле (элюент: метиленхлорид) и перекристаллизацией из толуола.

Выход: 1,4 г (39%).

t_пл 170-172^oС (толуол)

Элементный анализ: С₁₉Н₁₈N₂О₆S₂ (М=434,47)

Рассчитано, %: С 52,52; Н 4,18; N 6,45; S 14,76.

Обнаружено, %: С 52,65; Н 3,89; N 6,51; S 14,72.

ИК: 3267, 1595, 1560, 1330, 1181, 1163, 1136, 1070, 771, 636, 600 см^-1.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): =2,44 (6Н, s); 6,42 (2Н, s, заменяемый на СF₃СООD); 6,95 (2Н, s); 7,68-7,83 (3Н, m); 8,13 (1H, d, J=8,0 Гц); 8,31 (1H, d, J=8,2 Гц); 8,46 (1H, d, J=7,3 Гц); 8,70 (1H, d, J=8,5 Гц); 11,53 (1H, s, заменяемый на CF₃COOD).

Пример 32 (способ А2)

N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]-2-тиофенсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получают, работая аналогично примеру 6, с использованием в качестве исходного продукта смеси, содержащей 3,0 г (12,3 ммоля) 3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] анилина, 60 мл тетрагидрофурана и 1,95 мл (24,1 ммоля) пиридина, к которой быстро добавляют 2,8 г (15,3 ммоля) 2-тиофенсульфонилхлорида.

Реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре и выдерживают при 50^oС в течение 4 ч. Конечный продукт очищают хроматографией на колонках на силикагеле (элюент: метиленхлорид) и перекристаллизацией из толуола.

Выход: 0,8 г (17%).

t_пл 158-159^oС (толуол)

Элементный анализ: С₁₃Н₁₄N₂О₆S₃ (M=390,44)

Рассчитано, %: С 39,99; Н 3,61; N 7,18; S 24,63.

Обнаружено, %: С 40,07; Н 3,68; N 7,29; S 24,46.

ИК: 1598, 1552, 1345, 1151, 600 см^-1.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): =2,36 (6Н, s); 6,33 (2Н, s, заменяемый на СF₃СООD); 6,90 (2Н, s); 7,02-7,04 (1Н, m); 7,63-7,65 (1H, m); 7,83-7,85 (1H, m); 11,09 (1H, s, заменяемый на СF₃СОOD).

Пример 33 (способ Б)

N-[4-[(дихлорнитрометил)сульфонил]-3,5-диметилфенил]-бензолсульфонамид

Смесь, содержащую 0,96 г (2,50 ммоля) N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] фенил] бензолсульфонамида, 0,66 г (4,94 ммоля) N-хлорсукцинимида и 10 мг (0,06 ммоля) 2,2"-азобисизобутиронитрила в 20 мл четыреххлористого углерода, кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. После охлаждения нерастворимую часть удаляют фильтрацией и раствор концентрируют досуха при пониженном давлении. Образовавшийся пастообразный остаток очищают хроматографией на колонках на силикагеле (элюент: метиленхлорид) и кристаллизацией из смеси гексана и метиленхлорида, получая 0,28 г (25%) N-[4-[(дихлорнитрометил)сульфонил]-3,5-диметилфенил]бензолсульфонамида.

t_пл 112-114^oС (гексан/метиленхлорид)

Элементный анализ: C₁₅H₁₄Cl₂N₂O₆S₂ (M=453,31)

Рассчитано, %: С 39,74; Н 3,11; Cl 15,64; N 6,18; S 14,14.

Обнаружено, %: С 40,24; Н 3,20; Cl 15,71; N 6,29; S 13,70.

ИК: 3218, 1580, 1466, 1360, 1329, 1310, 1186, 1161, 1091, 748, 618, 609, 601 см^-1.

¹H-ЯМР (ДМCO-d₆): =2,38 (6Н, s); 7,00 (2Н, s); 7,49-7,59 (3Н, m); 7,81-7,84 (2Н, m); 11,29 (1H, s, заменяемый на CF₃COOD).

Пример 34 (способ А2)

N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]-2-фторбензолсульфонамид

К раствору, содержащему 2,0 г (8,19 ммоля) 3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] анилина в 40 мл безводного тетрагидрофурана, в атмосфере азота быстро и последовательно добавляют 1,29 г (16,3 ммоля) пиридина, высушенного над гидроксидом калия, и 2,4 г (12,3 ммоля) 2-фторбензолсульфонилхлорида. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре и затем выдерживают при 40^oС в течение 12 ч. После охлаждения реакционную смесь сливают на смесь 100 мл воды и 100 г льда, подкисляют до рН 2, добавляя 1 н. соляную кислоту, и затем экстрагируют 3 раза 100 мл метиленхлорида. Объединенные органические экстракты промывают 100 мл воды, сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха при пониженном давлении. Образовавшийся пастообразный остаток очищают хроматографией на колонках на силикагеле (элюент: метиленхлорид) и перекристаллизацией из смеси гексана и этилацетата, получая 1,5 г (выход 46%) N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]-2-фторбензолсульфонамида.

t_пл 175-177^oС (гексан/этилацетат)

Элементный анализ: C₁₅H₁₅FN₂O₆S₂ (M=402,41)

Рассчитано, %: С 44,77; Н 3,76; F 4,72; N 6,96; S 15,93.

Обнаружено, %: С 44,99; Н 3,61; F 4,66; N 6,95; S 15,81.

ИК: 3236, 1598, 1583, 1557, 1475, 1390, 1350, 1329, 1191, 1175, 1160, 1149, 1124, 1077, 1068, 890, 881, 875, 778, 623, 600 см^-1.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): =2,56 (6Н, s); 6,55 (2Н, s, заменяемый на СF₃СООD); 7,08 (2Н, s); 7,51-7,56 (2Н, m); 7,84-7,87 (1H, m); 8,11-8,16 (1H, m); 11,55 (1H, s, заменяемый на СF₃СООD).

Пример 35 (способ А2)

N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]-4-(трифторметил)бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получают, работая аналогично примеру 34, с использованием 3,0 г (12,3 ммоля) 4-(трифторметил)бензолсульфонилхлорида. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре и затем выдерживают при 40^oС в течение 20 ч.

Выход: 1,5 г (35%)

t_пл 187-188^oС (гексан/этилацетат)

Элементный анализ: С₁₆Н₁₅F₃О₆S₂ (М=452,42)

Рассчитано, %: С 42,47; Н 3,34; F 12,60; N 6,19; S 14,17.

Обнаружено, %: С 42,73; Н 3,39; F 12,42; N 6,13; S 14,00.

ИК: 3252, 1596, 1563, 1408, 1347, 1324, 1166, 1140, 1131, 1092, 1062, 751, 638 см^-1.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): =2,42 (6Н, s); 6,40 (2Н, s, заменяемый на СF₃СООD); 6,95 (2Н, s); 7,95 (2Н, d, J=8,4 Гц); 8,05 (2Н, d, J=8,3 Гц); 11,26 (1Н, s, заменяемый на СF₃СООD).

Рассчитано, %: С 37,98; Н 2,34; F 20,03; N 5,91; S 13,52.

Обнаружено, %: С 37,94; Н 2,38; F 19,65; N 5,75; S 13,40.

ИК: 1563, 1522, 1503, 1330, 1170, 1142, 992 см^-1.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): =2,49 (6Н, s); 6,50 (2Н, s, заменяемый на СF₃СООD); 7,03 (2Н, s); 12,1 (широкий пик, заменяемый на СF₃СООD).

Пример 38 (способ А2)

N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]-2-дибензофурансульфонамид

Указанное в заголовке соединение получают, работая аналогично примеру 6, с использованием в качестве исходного продукта раствора, содержащего 2,0 г (8,19 ммоля) 3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] анилина в 38 мл тетрагидрофурана, 1,3 мл (16,1 ммоля) пиридина и 3,3 г (12,3 ммоля) 2-дибензофурансульфонилхлорида [полученного согласно способу, описанному у М.Janczewski и Н.Maziarczyk, Rocz. Chem. 47 (11), 2055-2069 (1973)].

Реакционную смесь перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре и затем выдерживают при 45^oС в течение 4 ч. Конечный продукт очищают хроматографией на колонках на силикагеле (элюент: метиленхлорид) и перекристаллизацией из смеси гексана и этилацетата.

Выход: 0,48 г (12%).

t_пл 214-215^oС (гексан/этилацетат) (разл.)

Элементный анализ: C₂₁H₁₈N₂O₇S₂ (M=474,49)

Рассчитано, %: С 53,15; Н 3,82; N 5,90; S 13,51.

Обнаружено, %: С 52,88; Н 3,91; N 5,92; S 13,46.

ИК: 3284, 1596, 1571, 1479, 1471, 1446, 1400, 1361, 1336, 1324, 1310, 1205, 1199, 1160, 1139, 1129, 1069, 884, 852, 755, 637, 611 см^-1.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): =2,41 (6Н, s); 6,36 (2Н, s, заменяемый на СF₃СООD); 7,00 (2Н, s); 7,43 (1Н, t, J=7,2 Гц); 7,53-7,59 (1H, m); 7,72 (1H, d, J=8,3 Гц); 7,88 (1H, d, J=8,7 Гц); 7,95-7,99 (1H, m); 8,32 (1H, d, J=7,3 Гц); 8,82 (1H, d, J=1,9 Гц); 11,10 (1H, s, заменяемый на СF₃СООD).

Пример 36 (способ А2)

N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]-4-(трифторметокси)бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получают, работая аналогично примеру 11, с использованием в качестве исходного продукта раствора, содержащего 3,1 г (12,7 ммоля) 3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]анилина в 62,4 мл тетрагидрофурана, 2,05 г (25,9 ммоля) пиридина и 5,0 г (19,2 ммоля) 4-(трифторметокси) бензолсульфонилхлорида.

Выход: 1,8 г (29%).

t_пл 180-182^oС (гексан/этилацетат)

Элементный анализ: С₁₆H₁₅F₃N₂O₇S₂ (М=468,42)

Рассчитано, %: С 41,02; Н 3,23; F 12,17; N 5,98; S 13,69.

Обнаружено, %: С 41,06; Н 3,29; F 11,81; N 6,13; S 13,41.

ИК: 1595, 1559, 1347, 1327, 1266, 1218, 1164, 1138 см^-1.

¹H-ЯМР (DMCO-d₆): =2,34 (6Н, s); 6,31 (2Н, s, заменяемый на СF₃СООD); 6,85 (2Н, s); 7,47 (2Н, d, J=8,2 Гц); 7,87-7,92 (2Н, m); 11,07 (1Н, s, заменяемый на CF₃COOD).

Пример 37 (способ A1)

N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] фенил] -2,3,4,5,6-пентафторбензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получают, работая аналогично примеру 5, с использованием в качестве исходных продуктов раствора, содержащего 1,3 г (5,32 ммоля) 3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] анилина в 50 мл тетрагидрофурана, 1,1 г (11,0 ммолей) карбоната кальция и 2,1 г (7,88 ммоля) пентафторбензолсульфонилхлорида. Реакционную смесь перемешивают в течение 68 ч при комнатной температуре. Конечный продукт очищают хроматографией на колонках на силикагеле (элюент: метиленхлорид).

Выход: 0,4 г (16%).

t_пл 128-130^oС (гексан/метиленхлорид)

Элементный анализ: C₁₅H₁₁F₅N₂O₆S₂ (M=474,37)

Пример 39 (способ А2)

N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]-4-бифенилсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получают, работая аналогично примеру 6, с использованием в качестве исходных продуктов раствора, содержащего 2,0 г (8,19 ммоля) 3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] анилина в 38 мл тетрагидрофурана, 1,3 мл (16,1 ммоля) пиридина и 3,1 г (12,3 ммоля) 4-бифенилсульфонилхлорида.

Реакционную смесь перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре и нагревают до 40^oС в течение 4 ч. Конечный продукт очищают хроматографией на колонках на силикагеле (элюент: метиленхлорид) и перекристаллизацией из смеси гексана и этилацетата.

Выход: 0,68 г (18%).

t_пл 206-208^oС (гексан/этилацетат) (разл.)

Элементный анализ: C₂₁H₂₀N₂O₆S₂ (М=460,51)

Рассчитано, %: С 54,77; Н 4,38; N 6,08; S 13,92.

Обнаружено, %: С 54,90; Н 4,43; N 6,05; S 13,58.

ИК: 3237, 1594, 1564, 1557, 1479, 1346, 1156, 1068, 764, 674, 626, 604 см^-1.

¹H-ЯМР (AMCO-d₆): =2,53 (6Н, s); 6,49 (2Н, s, заменяемый на СF₃СООD); 7,08 (2Н, s); 7,48-7,57 (3Н, m); 7,75-7,78 (2Н, m); 7,94-8,04 (4Н, m); 11,20 (1Н, s, заменяемый на СF₃СООD).

Пример 40 (способ А2)

N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]метансульфонамид

К раствору, содержащему 2,7 г (11,0 ммолей) 3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] анилина и 1,6 г (20,2 ммоля) пиридина, высушенного над гидроксидом калия, в 50 мл безводного тетрагидрофурана, по каплям в атмосфере азота добавляют раствор 1,7 г (14,8 ммоля) метансульфонилхлорида в 5 мл безводного тетрагидрофурана. Смесь перемешивают в течение 6 ч 30 мин при комнатной температуре и затем кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. После этого добавляют 1,1 г (9,60 ммоля) метансульфонилхлорида и продолжают кипячение с обратным холодильником в течение 1 ч 30 мин. Затем добавляют еще 1,1 г (9,60 ммоля) метансульфонилхлорида и продолжают кипячение с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения реакционную смесь сливают на ледяную воду и экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха при пониженном давлении. Образовавшийся остаток кристаллизуют из охлажденной смеси гексана и метиленхлорида и очищают перекристаллизацией из смеси гексана и этилацетата, получая 1,1 г (выход 22%) -N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] фенил] метансульфонамида, содержащего 14 мол. % этилацетата.

t_пл 138-140^oС (гексан/этилацетат)

Элементный анализ: С₁₀Н₁₄N₂О₆S₂ М=322,35), 14% С₄Н₈O₂

Рассчитано, %: С 38,18; Н 4,61; N 8,32; S 19,05.

Обнаружено, %: С 37,90; Н 4,55; N 8,12; S 18,62.

ИК: 3269, 1598, 1569, 1344, 1339, 1309, 1142 см^-1.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): =2,58 (6Н, s); 3,23 (3Н, s); 3,5 (1Н, широкий пик, заменяемый на СF₃СООD); 6,52 (2Н, s, заменяемый на СF₃СООD), 7,09 (2Н, s).

Пример 41 (способ В)

1-[3,5-Диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]-3-(фенилсульфонил)мочевина

Указанное в заголовке соединение получают, работая аналогично примеру 20, с использованием в качестве исходных продуктов суспензии, содержащей 2,8 г (11,5 ммоля) 3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]анилина в 56 мл метиленхлорида, и раствора, содержащего 2,0 г (10,9 ммоля) бензолсульфонилизоцианата в 15 мл метиленхлорида.

Остатки этилацетата удаляют из конечного продукта кипячением с обратным холодильником в метиленхлориде в течение 2 ч.

Выход: 4,5 г (96%).

t_пл 140-142^oС (гексан/этилацетат)

Элементный анализ: С₁₆Н₁₇N₃О₇S₂ (М=427,44)

Рассчитано, %: С 44,96; Н 4,01; N 9,83; S 15,00.

Обнаружено, %: С 45,15; Н 4,16; N 10,15; S 14,71.

ИК: 1658, 1587, 1567, 1529, 1463, 1326, 1152, 1086, 899 см^-1.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): =2,31 (6Н, s); 6,26 (2Н, s, заменяемый на СF₃СООD); 7,09 (2Н, s); 7,41-7,54 (3Н, m); 7,76-7,79 (2Н, m); 9,06 (1H, s, заменяемый на CF₃COOD); 10,96 (1Н, широкий пик, заменяемый на СF₃СООD).

Пример 42 (способ А2)

N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]-3-дибензофурансульфонамид

Указанное в заголовке соединение получают, работая аналогично примеру 6, с использованием в качестве исходных продуктов раствора, содержащего 2,0 г (8,19 ммоля) 3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] анилина в 40 мл тетрагидрофурана, 1,29 г (16,3 ммоля) пиридина и 3,0 г (12,3 ммоля) 3-дибензофурансульфонилхлорида [полученного согласно способу, описанному у М.Janczewski и Н.Maziarczyk, Rocz. Chem. 48 (11), 1907-1919 (1974)].

Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре и затем выдерживают при 40^oС в течение 24 ч. Конечный продукт очищают хроматографией на колонках на силикагеле (элюент: метиленхлорид) и перекристаллизацией из смеси гексана и этилацетата.

Выход: 2,1 г (54%).

t_пл 206-208^oС (гексан/этилацетат)

Элементный анализ: C₂₁H₁₈N₂O₇S₂ (M=474,49)

Рассчитано, %: С 53,15; Н 3,82; N 5,90.

Обнаружено, %: С 53,34; Н 3,95; N 5,68.

ИК: 3274, 1592, 1561, 1462, 1343, 1324, 1201, 1180, 1158, 1139, 1068, 852, 745, 705, 653, 632 см^-1.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): =2,52 (6Н, s); 6,46 (2Н, s, заменяемый на CF₃COOD); 7,09 (2Н, s); 7,53-7,55 (1H, m); 7,69-7,72 (1H, m); 7,84 (1H, d, J=8,3 Гц); 7,96-8,00 (1H, m); 8,28-8,33 (2H, m); 8,44 (1H, d, J=8,1 Гц); 11,25 (1H, s, заменяемый на СF₃СООD).

Пример 43 (способ A1)

N-[2-хлор-4-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенилсульфамоил]фенил] ацетамид

Указанное в заголовке соединение получают, работая аналогично примеру 22, с использованием в качестве исходного продукта 3,3 г (12,3 ммоля) 4-ацетамидо-3-хлорбензолсульфонилхлорида.

Реакционную смесь перемешивают в течение 7 ч 30 мин при комнатной температуре и затем кипятят с обратным холодильником в течение 7 ч 30 мин. Образовавшийся остаток после концентрации при пониженном давлении растирают с гексаном и затем промывают смесью гексана и этилацетата, и окончательно промывают этанолом.

Выход: 0,1 г (2,6%).

t_пл 209-211^oС

Элементный анализ: C₁₇H₁₈ClN₃0₇S₂ (М=475,92)

Рассчитано, %: С 42,90; Н 3,81; Cl 7,45; N 8,83; S 13,47.

Обнаружено, %: С 42,75; Н 3,91; Cl 7,75; N 8,77; S 13,01.

ИК: 3402, 3276, 1722, 1583, 1550, 1514, 1349, 1174, 1163, 631 см^-1.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): =2,04 (3Н, s); 2,39 (6Н, s); 6,36 (2Н, s, заменяемый на СF₃СООD); 6,90 (2Н, s); 7,74 (1Н, dd, J=8,7 и 2,2 Гц); 7,86 (1H, d, J=2,2 Гц); 8,01 (1H, d, J=8,7 Гц); 9,64 (1H, s, заменяемый на СF₃СООD).

Пример 44 (способ А2)

N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил-2-метоксибензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получают, работая аналогично примеру 18, с использованием в качестве исходных продуктов раствора, содержащего 2,0 г (8,19 ммоля) 3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]анилина в 50 мл тетрагидрофурана, 1,31 мл (16,2 ммоля) пиридина и 2,53 г (12,2 ммоля) 2-метоксибензолсульфонилхлорида [полученного согласно способу, описанному у Н.Meerwein и др., Chem. Ber. 90, 841-852 (1957)].

Конечный продукт очищают хроматографией на колонках на силикагеле (элюент: метиленхлорид).

Выход: 1,8 г (53%).

t_пл 172-174^oС (гексан/этилацетат)

Элементный анализ: C₁₆H₁₈N₂O₇S₂ (M=414,44)

Рассчитано, %: С 46,37; Н 4,38; N 6,76; S 15,47.

Обнаружено, %: С 46,34; Н 4,29; N 6,74; S 15,29.

ИК: 3261, 1595, 1559, 1486, 1335, 1323, 1282, 1166, 1157, 1132, 1072, 600 см^-1.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): =2,59 (6Н, s); 3,98 (3Н, s); 6,57 (2Н, s, заменяемый на CF₃COOD); 7,10 (2Н, s); 7,23-7,29 (1Н, m); 7,34 (1H, d, J=8,1 Гц); 7,74-7,80 (1H, m); 8,06-8,09 (1H, m); 10,99 (1H, s, заменяемый на СF₃СОOD).

Пример 45 (способ А2)

N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил-2-метилбензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получают, работая аналогично примеру 27, с использованием в качестве исходных продуктов раствора, содержащего 2,6 г (10,6 ммоля) 3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]анилина в 65 мл тетрагидрофурана, 1,69 мл (20,9 ммоля) пиридина и 3 г (15,7 ммоля) ортотолуолсульфонилхлорида.

Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч, затем выдерживают при 40^oС в течение 8 ч и в течение 24 ч при комнатной температуре.

Выход: 0,29 г (6,8%).

t_пл 118-120^oС (гексан/этилацетат)

Элементный анализ: C₁₆H₁₈N₂O₆S₂ (M=398,44)

Рассчитано, %: С 48,23; Н 4,55; N 7,03; S 16,09.

Обнаружено, %: С 48,37; Н 4,40; N 7,10; S 15,77.

Данные ЯМР свидетельствуют о наличии ортометилового изомера (приблизительно 50%), смешанного с мета- и пара-изомерами (оба в сумме составляют приблизительно 50%), что является следствием того факта, что поступающий в продажу орто-толуолсульфонилхлорид (TCl) в действительности представляет собой смесь изомеров (что подтверждается характеристиками его ЯМР-спектра).

Пример 46 (способ А2)

N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] фенил] -3-метоксибензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получают, работая аналогично примеру 2, с использованием в качестве исходных продуктов 2 г (8,18 ммоля) 3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] анилина, 50 мл тетрагидрофурана, 1,3 мл (16,1 ммоля) пиридина и 2,5 г (12,3 ммоля) 3-метоксибензолсульфонилхлорида [полученного согласно способу, описанному у М.Ludwig и др., Collect. Czech. Chem. Commun. 1984, 49, (5), 1182].

Выход: 0,83 г (24,7%).

t_пл 166-168^oС (гексан/этилацетат)

Элементный анализ: C₁₆H₁₈N₂O₇S₂ (М=414,44)

Рассчитано, %: С 46,37; Н 4,38; N 6,76; S 15,47.

Обнаружено, %: С 46,37; Н 4,48; N 6,70; S 15,31.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): =3,85 (3Н, s); 6,5 (2Н, s, заменяемый на СF₃СООD); 7,05 (2Н, s); от 7,25 до 7,65 (4Н, m); 11,1 (1Н, s, заменяемый на СF₃СООD).

Пример 47 (способ А1)

N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]-3-пиридинсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получают, работая аналогично примеру 5, с использованием в качестве исходных продуктов 1,7 г (7 ммолей) 3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]анилина, 40 мл тетрагидрофурана, 2,8 г (28 ммолей) СаСО₃ и 1,9 г (10,5 ммоля) 3-пиридинсульфонилхлорида (полученного согласно способу, описанному у Fuerst и др., J.Pract. Chem., 1967, 36, 160), и перемешивая реакционную смесь в течение 5 ч при комнатной температуре.

Неочищенный продукт хроматографируют на силикагеле, используя в качестве элюента смесь CH₂Cl₂/MeOH (98: 2), и затем перекристаллизовывают из смеси гексан/этилацетат.

Выход: 0,11 г (4%).

t_пл 191-192^oС (гексан/этилацетат)

Элементный анализ: С₁₄Н₁₅N₃О₆S₂ (М=385,42)

Рассчитано, %: С 43,63; Н 3,92; N 10,90; S 16,64.

Обнаружено, %: С 43,62; Н 3,99; N 10,91; S 16,76.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): =6,5 (2Н, s, заменяемый на СF₃СООD); 7,03 (2Н, s); 7,64 (1Н, dd); 8,28 (1H, dt); 8,85 (1H, dd); 9,06 (1H, d); 11,3 (1H, s, заменяемый на СF₃СООD).

Пример 48 (способ А2)

N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] фенил] (2-трифторметилфенил)метансульфонамид

Указанное в заголовке соединение получают, работая аналогично примеру 2, с использованием в качестве исходных продуктов 3 г (12,28 ммоля) 3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] анилина, 57 мл безводного тетрагидрофурана, 2 мл (24,7 ммоля) пиридина и 4,8 г (18,5 ммоля) (2-трифторметилфенил)метансульфонилхлорида (полученного согласно способу, описанному у Hamer и др. , J.Pharm. Sci., 1975, 64, 1961). Полученный продукт перекристаллизовывают из смеси гексан/этилацетат.

Выход: 1,37 г (24%).

t_пл 146-148^oС (гексан/этилацетат)

Элементный анализ: С₁₇Н₁₇F₃N₂O₆S₂

Рассчитано, %: С 43,77; Н 3,67; F 12,22; N 6,01; S 13,75.

Обнаружено, %: С 43,72; Н 3,90; F 11,97; N 6,03; S 13,65.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): =2,3 (6Н, s); 4,6 (2Н, s); 6,27 (2Н, s, заменяемый на СF₃СООD); 6,71 (2Н, s); от 7,4 до 7,6 (4Н, m); 10,6 (1Н, s, заменяемый на СF₃СООD).

Пример 49 (способ А2)

N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил](3-фторфенил)метансульфонамид

Указанное в заголовке соединение получают, работая аналогично примеру 2, с использованием в качестве исходных продуктов 3 г (12,28 ммоля) 3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] анилина, 57 мл безводного тетрагидрофурана, 2 мл (24,7 ммоля) пиридина и 3,85 г (18,4 ммоля) (3-фторфенил)метансульфонилхлорида (полученного согласно способу, описанному в патенте США 3471474). Полученный продукт перекристаллизовывают из смеси гексан/этилацетат.

Выход: 0,45 г (8,8%).

t_пл 172-174^oС (гексан/ЕtOАс)

Элементный анализ: C₁₇H₁₇FN₂O₆S₂ (M=416,45)

Рассчитано, %: С 46,15; Н 4,11; F 4,56; N 6,73; S 15,40.

Обнаружено, %: С 45,96; Н 4,05; F 4,62; N 6,73; S 15,44.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): =2,28 (6Н, s); 4,5 (2Н, s); 6,24 (2Н, s, заменяемый на CF₃COOD); 6,71 (2Н, s); от 6,85 до 7,0 (3Н, m); от 7,11 до 7,21 (1Н, m); 10,25 (1Н, s, заменяемый на СF₃СООD).

Пример 50 (способ А2)

N-[3[-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] фениламино] сульфил] фенил] ацетамид

Указанное в заголовке соединение получают, работая аналогично примеру 2, с использованием в качестве исходных продуктов 2 г (8,18 ммоля) 3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]анилина, 50 мл безводного тетрагидрофурана, 1,3 мл (16,1 ммоля) пиридина и раствора, содержащего 3,8 г (16,2 ммоля) 3-ацетиламинобензолсульфонилхлорида (полученного согласно способу, описанному у Barсо и др., Synthesis, 1974, 877) в 50 мл безводного

тетрагидрофурана. После выпаривания экстракционного растворителя остаток хроматографируют на колонках на силикагеле, используя в качестве элюента смесь гексана и этилацетата (1:1), и затем дважды перекристаллизовывают из метиленхлорида.

Выход: 0,775 г (21,4%).

t_пл 108-110^oС (СН₂С1₂)

Элементный анализ: С₁₇Н₁₉N₃О₇S₂ (М=441,48)

Рассчитано, %: С 46,25; Н 4,34; N 9,52; S 14,53.

Обнаружено, %: С 46,15; Н 4,5; N 9,29; S 14,17.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): =2,08 (3Н, s); 2,48 (6Н, s); 6,45 (2Н, s, заменяемый на СF₃СООD); 7,0 (2Н, s); от 7,5 до 7,7 (3Н, m); 8,36 (1Н, s); 10,3 (1H, s, заменяемый на СF₃СООD); 11,15 (1H, s, заменяемый на СF₃СООD).

Пример 51 (способ А2)

N-[3,5-диметил-4[(нитрометил)сульфонил]фенил](2-метилфенил)метансульфонамид

Указанное в заголовке соединение получают, работая аналогично примеру 2, с использованием в качестве исходных продуктов 2 г (8,18 ммоля) 3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] анилина, 38 мл безводного тетрагидрофурана, 1,3 мл (16,1 ммоля) пиридина и 2,5 г (12,2 ммоля) (2-метилфе-нил) метансульфонилхлорида.

После выпаривания экстракционного растворителя остаток хроматографируют на силикагеле, используя в качестве элюента сначала метиленхлорид, а затем смесь гексан/этилацетат (1:1).

В завершение продукт перекристаллизовывают из смеси гексан/этилацетат.

Выход: 0,19 г (5,6%).

t_пл 167-169^oС (гексан/ЕtOАс)

Элементный анализ: С₁₇Н₂₀N₂О₆S₂ (М=412,49)

Рассчитано, %: С 49,50; Н 4,89; N 6,79.

Обнаружено, %: С 49,73; Н 4,90; N 6,55.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): =2,3 (3Н, s); 2,5 (6Н, s); 4,68 (2H, s); 6,43 (2Н, s, заменяемый на СF₃СОOD); 6,91 (2H, s); от 7,1 до 7,3 (4Н, т); 10,5 (1Н, s, заменяемый на CF₃COOD).

Исходный продукт (2-метилфенил)метансульфонилхлорид получают из альфа-хлор-орто-ксилола согласно способу, описанному у J.Nakayama и др., Tetrahedron Letters, 1984, 25 (40) 4553.

Выход: 31%.

t_пл 46-48^oC

¹H-ЯМР (CDC1₃): =2,4 (3Н, s); 4,9 (2H, s); от 7,15 до 7,40 (4H, m).

Пример 52 (способ А2)

4-Бpом-N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] фенил] -(2-фторфенил)метансульфонамид

Указанное в заголовке соединение получают, работая аналогично примеру 2, с использованием в качестве исходных продуктов 3 г (12,28 ммоля) 3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] анилина, 57 мл безводного тетрагидрофурана, 2 мл (24,7 ммоля) пиридина и 5,3 г (19,78 ммоля) (4-бром-2-фторфенил)метансульфонилхлорида. После выпаривания растворителя остаток дважды хроматографируют на силикагеле, используя в качестве элюента CH₂Cl₂, дважды перекристаллизовывают из смеси гексан/этилацетат.

Выход: 1,1 г (18%).

t_пл 152-154^oС (гексан/ЕtOАс)

Элементный анализ: C₁₆H₁₆BrFN₂O₆S₂ (M=495,35)

Рассчитано, %: С 38,80; Н 3,26; Br 16,13; F 3,84; N 5,66; S 12,95.

Обнаружено, %: С 38,64; Н 3,22; Br 16,15; F 3,30; N 5,50; S 12,86.

¹H-ЯМР (ДMCO-d₆): = = 2,65 (6Н, s); 4,85 (2H, s); 6,60 (2H, s, заменяемый на СF₃СООD); 7,08 (2H, s); от 7,45 до 7,74 (3Н, m); 10,8 (1H, s, заменяемый на СF₃СООD).

Исходный продукт (4-бром-2-фторфенил)метансульфонилхлорид получают из 4-бром-2-фторбензилбромида согласно способу, описанному у J.Nakayama и др., Tetrahedron Letters, 1984, 25 (40) 4553.

Выход: 90%.

Масло очищают экспресс-хроматографией на SiO₂, элюируя СН₂С1₂.

¹H-ЯМР (СDС1₃): =4,8 (2Н, s); от 7,2 до 7,4 (4Н, m).

Пример 53 (способ А2)

N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] фенил] циклогексилметансульфонамид

К охлажденной до -20^oС смеси, содержащей 2 г (8,18 ммоля) 3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]анилина, 50 мл безводного тетрагидрофурана и 1,3 мл (16,1 ммоля) пиридина, добавляют по каплям в атмосфере азота 3,2 г (16,1 ммоля) циклогексилметансульфонилхлорида (полученного согласно способу, описанному у описанному J. F. King и др. в J. Am. Chem. Soc., 1992, 114, (5), 1743) и образовавшуюся смесь перемешивают в течение 6 ч при -20^oС. Смесь выдерживают в течение ночи при -20^oС, затем ей дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре и затем кипятят с обратным холодильником в течение 13 ч. Смесь охлаждают, сливают на воду, подкисляют до значения рН 3 с помощью 1 н. НСl, экстрагируют СН₂Сl₂, промывают водой, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и упаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя СН₂С1₂, а затем перекристаллизовывают из смеси гексан/этилацетат.

Выход: 0,085 г (2,5%).

t_пл 126-128^oС

Элементный анализ: С₁₆Н₂₄N₂О₆S₂+17% C₆H₁₄ (М=404,51+0,1786,18)

Рассчитано, %: С 48,77; Н 6,34; N 6,68; S 15,30.

Обнаружено, %: С 48,53; Н 6,20; N 6,66; S 14,91.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): = от 1,0 до 1,3 (5Н, m); от 1,5 до 1,7 (3Н, m); от 1,75 до 1,90 (3Н, m); 2,5 (6Н, s); от 3,15 до 3,22 (2Н, m); 6,48 (2Н, s, заменяемый на CF₃COOD); 7,03 (2Н, s); 10,5 (1Н, s, заменяемый на СF₃СООD).

Пример 54

Натриевая соль N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] фенил] бензолсульфонамида

Смесь, содержащую 0,34 г (0,884 ммоля) N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] фенил] бензолсульфонамида и 0,149 г (1,77 ммоля) бикарбоната натрия в 15 мл дистилированной воды, перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре.

Полученный раствор упаривают в глубоком вакууме при температуре 30^oС. Твердый остаток промывают простым эфиром, сушат в вакууме и перекристаллизовывают из смеси метанол/простой эфир.

Выход: 0,22 г (58%).

t_пл 253-255^oC (МеОН/Et₂О)

Элементный анализ: C₁₅H₁₄N₂Na₂O₆S₂+0,65 Н₂О (М=440,11)

Рассчитано, %: С 40,94; Н 3,50; N 6,37; Na 10,45; S 14,57.

Обнаружено, %: С 41,18; Н 3,43; N 6,46; Na 10,52; S 14,25.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): =2,44 (6Н, s); 6,98 (2Н, s); 7,05 (1Н, s, заменяемый на СF₃СООD); от 7,46 до 7,65 (3Н, m); от 7,8 до 7,9 (2Н, m).

Пример 55

Калициевая соль N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]бензолсульфонамида

Смесь, содержащую 0,34 г (0,88 ммоля) N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] фенил] бензолсульфонамида и 0,033 г (0,88 ммоля) гидроксида кальция в 20 мл деионизированной воды, перемешивают в течение 1 ч при 25^oС и затем 15 мин при 70^oС. Полученный раствор фильтруют в горячем состоянии и упаривают в вакууме. Твердый остаток перекристаллизовывают из смеси метанол/простой эфир.

Выход: 0,08 г (22%).

t_пл 195-197^oС (MeOH/Et₂O)

Элементный анализ: С₃₀Н₃₀СаN₄О₁₂S₄+2 H₂О (М=842,93)

Рассчитано, %: С 42,75; Н 4,06; Сa 4,75; N 6,65; S 15,21.

Обнаружено, %: С 42,52; Н 4,17; Ca 4,74; N 6,40; S 14,81.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): =2,43 (6Н, s); 6,5 (1Н, s, заменяемый на СF₃СООD); 6,7 (2Н, s); от 7,4 до 7,6 (3Н, m); от 7,7 до 7,8 (2Н, m); 10,5 (1Н, s, заменяемый на СF₃СООD).

Пример 56 (способ Е1)

N,N"-бис[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]-1,8-октандиамид

К смеси, содержащей 2 г (8,18 ммоля) 3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] анилина, 50 мл безводного тетрагидрофурана и 1,64 г (16,3 ммоля) карбоната кальция, в атмосфере азота добавляют 0,8637 г (4,09 ммоля) субероилхлорида и образовавшуюся смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Эту смесь сливают на воду, подкисляют до значения рН 3 с помощью разбавленной НС1 и нерастворимый продукт отфильтровывают. Фильтрат экстрагируют этилацетатом и органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают в вакууме. Образовавшийся остаток объединяют с первым нерастворимым продуктом и перекристаллизовывают из смеси этанол/ДМФ.

Выход: 0,79 г (15,4%).

t_пл 235-238^oС (ЕtOН/ДМФ)

Элементный анализ: C₂₆H₃₄N₄О₁₀S₂ (M=626,68)

Рассчитано, %: С 49,83; Н 5,47; N 8,94; S 10,23.

Обнаружено, %: С 49,96; Н 5,60; N 9,16; S 9,86.

ИК: 3363 и 1667 см^-1.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): =от 1,25 до 1,35 (4Н, m); от 1,5 до 1,6 (4Н, m); 2,3 (4Н, t); 2,48 (12Н, s); 6,42 (4Н, s, заменяемый на CF₃COOD); 7,5 (4Н, s); 10,2 (2Н, s, заменяемый на СF₃СООD).

Пример 57 (способ E1)

N,N"-бис[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]-1,5-пентандиамид

К смеси, содержащей 2 г (8,18 ммоля) 3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] анилина, 50 мл безводного тетрагидрофурана и 1,64 г (16,3 ммоля) карбоната кальция, в атмосфере азота добавляют 0,691 г (4,09 ммоля) глутарилдихлорида и образовавшуюся смесь перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре. Эту смесь сливают на воду, подкисляют до значения рН 3 с помощью разбавленной НС1, экстрагируют этилацетатом и промывают водой и органическую фазу сушат над Nа₂SО₄, фильтруют и упаривают в вакууме. Образовавшийся твердый продукт перекристаллизовывают из смеси гексан/этилацетат.

Выход: 0,49 г (20%).

t_пл 207-210^oС (гексан/ЕtOАс)

Элементный анализ: C₂₃H₂₈N₄О₁₀S₂ (М=584,606)

Рассчитано, %: С 47,25; Н 4,83; N 9,58; S 10,97.

Обнаружено, %: С 47,06; Н 4,87; N 9,46; S 10,65.

ИК: 3300 и 1684 см^-1.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): =1,63 (2Н, q); 2,18 (4Н, t); 2,28 (12Н, s); 6,22 (4Н, s, заменяемый на СF₃СООD); 7,3 (4Н, s); 10,04 (2Н, s, заменяемый на СF₃СООD).

Пример 58 (способ Ж1)

N, N"-бис[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] фенил]-1,3-бензолдисульфонамид

К смеси, содержащей 2 г (8,18 ммоля) 3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] анилина, 38 мл безводного тетрагидрофурана и 1,63 г (16,1 ммоля) карбоната кальция, в атмосфере азота добавляют в виде одной порции 1,1 г (4,09 ммоля) 1,3-бензолдисульфонилхлорида. Смесь перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре и затем в течение 40 ч при 50^oС.

Эту смесь охлаждают до комнатной температуры, сливают на воду, экстрагируют CH₂Cl₂, промывают водой, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и упаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (при температуре -30^oС), элюируя сначала СН₂С1₂ для удаления исходного продукта, а затем смесью CH₂Cl₂/EtOAc (3: 1) для того, чтобы получить требуемый продукт, который первый раз перекристаллизовывают из смеси гексан/СН₂Сl₂, а затем второй раз из смеси ЕtOАс/гексан/СН₂Сl₂.

Выход: 0,4 г (14%).

t_пл 191-192^oС (ЕtOАс/гексан/СН₂Cl₂)

Элементный анализ: С₂₄H₂₆N₄O₁₂S₄+0,18 CH₃COOEt (M=706,62)

Рассчитано, %: С 42,02; Н 3,91; N 7,93; S 18,15.

Обнаружено, %: С 42,22; Н 3,99; N 7,96; S 17,75.

ИК: 3245, 1595 и 1559 см^-1.

¹H-ЯМР (ДMCO-d₆): =2,54 (12Н, s); 6,51 (4Н, s, заменяемый на СF₃СООD); 7,06 (4Н, s); 7,9 (1Н, t); 8,2 (2Н, d); 8,48 (1Н, s); 11,4 (2Н, s, заменяемый на CF₃COOD).

Пример 59 (способ E1)

N,N"-бис[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]этандиамид

К смеси, содержащей 2 г (8,18 ммоля) 3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] анилина, 50 мл безводного тетрагидрофурана и 1,63 г (16,2 ммоля) карбоната кальция, в атмосфере азота добавляют 0,35 мл (4,09 ммоля) оксалилхлорида. Смесь перемешивают в течение 3 дней при комнатной температуре и сливают на воду. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат в вакууме и перекристаллизовывают из смеси этанол/диметилформамид.

Выход: 1,62 г (73%).

t_пл 246-248^oС (EtOH/ДМФ)

Элементный анализ: С₂₀Н₂₂N₄O₁₀S₂ (М=542,528)

Рассчитано, %: С 44,27; Н 4,09; N 10,33; S 11,82.

Обнаружено, %: С 44,35; Н 4,23; N 10,34; S 11,62.

ИК: 3340 и 1700 см^-1.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): =2,58 (12Н, s); 6,56 (4Н, s, заменяемый на СF₃СООD); 7,84 (4Н, s); 11,2 (2Н, s, заменяемый на CF₃COOD).

Пример 60 (способ Е1)

N,N"-бис[4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]-1,5-пентандиамид

К смеси, содержащей 2 г (9,25 ммоля) 4-[(нитрометил)сульфонил]анилина (полученного согласно способу, описанному в US 5153227), 50 мл безводного тетрагидрофурана и 1,85 г (18,5 ммоля) карбоната кальция, в атмосфере азота добавляют 0,78 г (4,63 ммоля) глутарилдихлорида. Смесь перемешивают в течение 4 дней при комнатной температуре и затем выдерживают при 40^oС в течение 24 ч и при 60^oС в течение 16 ч. Эту смесь охлаждают, сливают на смесь вода + лед и перемешивают в течение 4 ч при 0^oС. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой и растворяют в этилацетате. Органическую фазу промывают водой, сушат над Nа₂SО₄, фильтруют и упаривают в вакууме. Образовавшийся твердый продукт перекристаллизовывают из этанола.

Выход: 0,88 г (37%).

t_пл 203-205^oС (EtOH)

Элементный анализ: С₁₉H₂₀N₄О₁₀S₂ (М=528,52)

Рассчитано, %: С 43,18; Н 3,81; N 10,60; S 12,13.

Обнаружено, %: С 43,20; Н 3,94; N 10,42; S 11,92.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): =от 1,9 до 2,1 (2Н, m); 2,55 (4Н, t); 6,6 (4Н, s, заменяемый на CF₃COOD); 7,95 (8Н, s); 10,56 (2Н, s, заменяемый на СF₃СООD).

Пример 61 (способ E1)

N,N"-бис[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]-1,4-бутандиамид

К смеси, содержащей 2 г (8,18 ммоля) 3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] анилина, 50 мл безводного тетрагидрофурана и 1,6 г (16,3 ммоля) карбоната кальция, в атмосфере азота добавляют 0,64 г (4,14 ммоля) сукцинилхлорида и образовавшуюся смесь перемешивают в течение 6 дней при комнатной температуре. Эту смесь сливают на смесь вода + лед, подкисляют до значения рН 3 с помощью 1 н. НС1 и образовавщийся осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме. Образовавшийся твердый продукт промывают горячим этилацетатом и затем перекристаллизовывают из этанола.

Выход: 0,115 г (4,8%).

t_пл 226-228^oС (ЕtOН)

Элементный анализ: С₂₂Н₂₆N₄O₁₀S₂+0,06ЕtOН+0,5Н₂О (М=580,199)

Рассчитано, %: С 45,63; Н 4,74; N 9,62; S 11,01.

Обнаружено, %: С 46,03; Н 4,63; N 9,63; S 10,53.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): =2,5 (6Н, s); 2,7 (4Н, s); 6,44 (4Н, s, заменяемый на СF₃СООD); 7,5 (4Н, s); 10,4 (2Н, s, заменяемый на CF₃COOD).

Пример 62 (способ El)

N,N"-бис[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]-1,3-пропандиамид

К смеси, содержащей 2 г (8,18 ммоля) 3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] анилина, 50 мл безводного тетрагидрофурана и 1,6 г (16,3 ммоля) карбоната кальция, в атмосфере азота добавляют 0,58 г (4,14 ммоля) малонилдихлорида и смесь перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре. Эту смесь сливают на смесь вода + лед, подкисляют до значения рН 3 с помощью 1 н. НС1, экстрагируют этилацетатом, промывают водой, сушат над Nа₂SO₄, фильтруют и упаривают в вакууме. Образовавшийся твердый продукт перекристаллизовывают из смеси гексан/этилацетат.

Выход: 0,2 г (9,8%).

t_пл 197-199^oС (гексан/ЕtOАс)

Элементный анализ: С₂₁Н₂₄N₄O₁₀S₂+0,5H₂0+0,1EtOAc (M=574,396)

Рассчитано, %: С 44,75; Н 4,53; N 9,75; S 11,17.

Обнаружено, %: С 44,88; Н 4,56; N 9,62; S 10,78.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): =2,6 (12Н, s); 3,65 (2Н, s); 6,55 (4Н, s, заменяемый на СF₃СООD); 7,6 (4Н, s); 10,6 (2Н, s, заменяемый на СF₃СООD).

Пример 63 (способ З)

N,N"-бис[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]мочевина

К смеси, содержащей 2 г (8,18 ммоля) 3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] анилина, 60 мл безводного тетрагидрофурана и 0,54 г (5,39 ммоля) карбоната кальция, в атмосфере азота добавляют по каплям 0,5 мл (4,09 ммоля) трихлорметилхлорформиата. Смесь перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре, кипятят с обратным холодильником в течение 8 ч и выдерживают в течение 4 дней при комнатной температуре. Эту смесь сливают на воду + лед и образовавшийся осадок отфильтровывают, сушат и перекристаллизовывают из этанола.

Выход: 0,48 г (20%).

t_пл 224-226^oС (ЕtOН)

Элементный анализ: C₁₉H₂₂N₄O₉S₂+0,3ЕtOН+0,3Н₂О (М=533,765)

Рассчитано, %: С 44,11; Н 4,61; N 10,50; S 12,02.

Обнаружено, %: С 44,43; Н 4,43; N 10,75; S 11,76.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): =2,53 (12Н, s); 6,49 (4Н, s, заменяемый на СF₃СООD); 7,4 (4Н, s); 9,33 (2Н, s, заменяемый на СF₃СООD).

Пример 64 (способ Ж2)

N, N"-бис[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] фенил] -1,3-бензолдиметансульфонамид

К смеси, содержащей 4 г (16,3 ммоля) 3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] анилина, 76 мл безводного тетрагидрофурана и 5,2 мл (64,3 ммоля) пиридина, в атмосфере азота добавляют в виде одной порции 2,5 г (8,2 ммоля) 1,3-бензолдиметансульфонилдихлорида (полученного согласно способу, описанному у Lichtenberger и др., Bull. Soc. Chim. Fr. 1961, 369) и смесь перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре.

Эту смесь сливают на 500 мл воды, подкисляют с помощью 1 н. НС1, экстрагируют CH₂Cl₂, промывают водой, сушат над Nа₂S0₄, фильтруют и упаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя CH₂C1₂, а затем перекристаллизовывают из смеси CH₂Cl₂ и снова хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью ЕtOАс/гексан (1:1).

Выход: 0,35 г (6%).

t_пл 124-130^oС (EtOAc/гексан)

Элементный анализ: C₂₆H₃₀N₄О₁₂S₄+0,3EtOAc+0,2Н₂О (М=748,847)

Рассчитано, %: С 43,63; Н 4,41; N 7,48; S 17,13.

Обнаружено, %: С 43,96; Н 4,44; N 7,27; S 17,05.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): =2,5 (12Н, s); 4,6 (4Н, s); 6,48 (4Н, s, заменяемый на СF₃СООD); 6,95 (4Н, s); от 7,2 до 7,4 (4Н, m); 10,5 (2Н, s, заменяемый на СF₃СООD).