новое применение (r)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана и его физиологически приемлемых солей

Формула изобретения

1. Применение (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана или его физиологически приемлемой соли для получения лекарственного препарата для лечения экстрапирамидальных нарушений движения.

2. Применение по п.1, где экстрапирамидальные нарушения движения представляют собой негативные эффекты лекарственных препаратов против болезни Паркинсона при идиопатической болезни Паркинсона.

3. Применение по п.2, где негативные эффекты лекарственных препаратов против болезни Паркинсона при идиопатической болезни Паркинсона представляют собой моторные флуктуации.

4. Применение по п.2, где негативные эффекты лекарственных препаратов против болезни Паркинсона при идиопатической болезни Паркинсона представляют собой дискинезии.

5. Применение по п.4, где дискинезия представляет собой дискинезию, вызванную лечением болезни Паркинсона.

6. Применение по п.4, где дискинезия представляет собой дискинезию, вызванную лечением болезни Паркинсона лекарственным препаратом леводопа.

7. Применение по пп.2-6, где лекарственные препараты против болезни Паркинсона выбраны из группы, включающей L-допа (леводопа), L-допа в сочетании с бензарезидом или карбидопа, антагонисты допамина, такие как бромокриптин, апоморфин, каберголин, прамипексол, ропинирол, перголид, дигидро- -эргокриптин или лизурид, а также все лекарственные препараты, которые действуют через стимуляцию допаминовых рецепторов, ингибиторы катехол-O-метилтрансферазы (КОМТ), такой как энтакапон или толкапон, ингибиторы моноаминоксидазы (МАО), такой как селегилин, и антагонисты N-метил-D-аспарагатовых (NMDA) рецепторов, такие как амантадин или будипин.

8. Применение по п.7, где лекарственный препарат против болезни Паркинсона представляет собой L-допа.

9. Применение по п.1, экстрапирамидальные нарушения движения представляют собой идиопатическую болезнь Паркинсона.

10. Применение по п.1, где экстрапирамидальные нарушения движения представляют собой негативные эффекты лекарственных препаратов против болезни Паркинсона при синдромах Паркинсона.

11. Применение по п.10, где лекарственные препараты против болезни Паркинсона выбраны из группы, включающей L-допа (леводопа), L-допа в сочетании с бензарезидом или карбидопа, антагонисты допамина, такие как бромокриптин, апоморфин, каберголин, прамипексол, ропинирол, перголид, дигидро- -эргокриптин или лизурид, а также все лекарственные препараты, которые действуют через стимуляцию допаминовых рецепторов, ингибиторы катехол-O-метилтрансферазы (КОМТ), такой как энтакапон или толкапон, ингибиторы моноаминоксидазы (МАО), такой как селегилин, и антагонисты N-метил-D-аспарагатовых (NMDA) рецепторов, такие как амантадин или будипин.

12. Применение по п.11, где лекарственный препарат против болезни Паркинсона представляет собой L-допа.

13. Применерие по п.1, экстрапирамидальные нарушения движения представляют собой синдромы Паркинсона.

14. Применение по п.1, где экстрапирамидальные нарушения движения представляют собой дискинетические и хореативные синдромы, такие, как болезнь Хантингтона.

15. Применение по п.1, где экстрапирамидальные нарушения движения представляют собой дистонические синдромы.

16. Применение по п.1, где экстрапирамидальные нарушения движения представляют собой позднюю дискинезию.

17. Применение по п.1, где экстрапирамидальные нарушения движения представляют собой экстрапирамидальные синдромы, индуцированные нейролептиками.

18. Применение по п.1, где экстрапирамидальные нарушения движения представляют собой тремор.

19. Применение по п.1, где экстрапирамидальные нарушения движения выбраны из группы, состоящей из синдрома Жиля де Туретта, баллизма, моноклонуса, синдрома уставших ног и болезни Уилсона.

20. Фармацевтическая композиция для лечения экстралирамидальных нарушений движения, содержащая в качестве активных веществ (i) (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметил-аминометил]-хроман или его физиологически приемлемую соль, и (ii) по меньшей мере один лекарственный препарат против болезни Паркинсона в сочетании с одним или более фармацевтически приемлемым носителем.

21. Композиция по п.20 для усиления противопаркинсонистского эффекта лекарственного препарата против болезни Паркинсона.

22. Композиция по п.20 или 21, в которой по меньшей мере один лекарственный препарат против болезни Паркинсона выбран из группы, включающей L-допа (леводопа), L-допа в сочетании с бензарезидом или карбидопа, антагонисты допамина, такие как бромокриптин, апоморфин, каберголин, прамипексол, ропинирол, перголид, дигидро- -эргокриптин или лизурид, а также все лекарственные препараты, которые действуют через стимуляцию допаминовых рецепторов, ингибиторы катехол-O-метилтрансферазы (КОМТ), такой как энтакапон или толкапон, ингибиторы моноаминоксидазы (МАО), такой как селегилин, и антагонисты N-метил-D-аспарагатовых (NMDA) рецепторов, такие как амантадин или будипин.

23. Композиция по п.22, в которой по меньшей мере один лекарственный препарат против болезни Паркинсона представляет собой L-допа.

24. Набор для лечения экстрапирамидальных нарушений движения, включающий две отдельные композиции, первая из которых включает (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметил-аминометил]-хроман или одну из его физиологически приемлемых солей в качестве единственного активного компонента, а вторая включает по меньшей мере один из лекарственных препаратов против болезни Паркинсона в качестве активного соединения.

25. Набор по п.24, где по меньшей мере один лекарственный препарат против болезни Паркинсона выбран из группы, включающей L-допа (леводопа), L-допа в сочетании с бензарезидом или карбидопа, антагонисты допамина, такие как бромокриптин, апоморфин, каберголин, прамипексол, ропинирол, перголид, дигидро- -эргокриптин или лизурид, а также все лекарственные препараты, которые действуют через стимуляцию допаминовых рецепторов, ингибиторы катехол-O-метилтрансферазы (КОМТ), такой как энтакапон или толкапон, ингибиторы моноаминоксидазы (МАО), такой как селегилин, и антагонисты N-метил-D-аспарагатовых (NMDA) рецепторов, такие как амантадин или будипин.

26. Набор по п.25, где по меньшей мере один лекарственный препарат против болезни Паркинсона представляет собой L-допа.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к применению (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана или его физиологически приемлемой соли для производства лекарственного препарата для лечения экстрапирамидальных нарушений движения, и/или для производства лекарственного препарата для лечения неблагоприятных эффектов лекарств против болезни Паркинсона при экстрапирамидальных нарушениях движения, и/или для производства лекарственного препарата для лечения экстрапирамидальных симптомов (ЭПС), индуцированных нейролептиками.

(R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман, его физиологически приемлемые соли (US 5767132, колонка 9, строки с 6 по 32) и способ (US 5767132, Пример 19), при помощи которого его/их можно получить, известны из Патента США US 5767132. Соединение, на которое ссылаются тут, описано в патенте как комбинированный селективный антагонист допаминового рецептора D₂ и антагонист рецептора 5-HT_1A. Таким образом, описано применение (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана и его физиологически приемлемых и аддитивных солей для производства лекарственного препарата для профилактики и контроля последствий инфаркта головного мозга (apoplexia cerebri), таких как удар и ишемия головного мозга, для профилактики и контроля нарушений в головном мозге, напр., мигрени, в особенности, при гериатрии по способу, подобному до некоторых алкалоидов спорыньи, при лечении состояний тревоги, напряженности и депрессии, половых дисфункций, вызванных центральной нервной системой, при расстройствах сна или поглощения пищи, или для лечения психоза (шизофрении).

Дополнительно, они пригодны для снижения когнитивных неполноценностей, для улучшения силы обучения и памяти и для лечения болезни Альцгеймера. Их также можно применять для лечения побочных эффектов при лечении повышенного давления, в эндокринологии и гинекологии, напр., для лечения акромегалии, гипогонадизма, вторичной аменореи, пременструального синдрома или нежелательной родильной лактации.

Изобретение имело цель представить новые применения для (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана и его физиологически приемлемых солей.

Тут описано, что (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман и его физиологически приемлемые соли имеют существенно лучшие фармакологические свойства, чем соединения, известные ранее.

Было обнаружено, что (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметил-аминометил]-хроман или физиологически приемлемые соли также имеют терапевтическую активность против экстрапирамидальных нарушений движения, таких как идиопатическая болезнь Паркинсона, синдромы Паркинсона, дискинетический, хореатический или дистонический синдромы, тремор, синдром Жиля де ла Торетта, баллизм, миоклонус, синдром уставших ног или болезнь Уилсонса, а также экстрапирамидальных двигательных нарушений [синоним - экстрапирамидальные симптомы (ЭПС)], вызванных нейролептиками.

Дополнительно было обнаружено, что (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман или физиологически приемлемые соли имеет терапевтическое действие против неблагоприятных эффектов лекарств против болезни Паркинсона при экстрапирамидальных нарушениях движения, в частности против допаминомиметических неблагоприятных эффектов лекарств против болезни Паркинсона при идиопатической болезни Паркинсона или синдромах Паркинсона.

Более того, было обнаружено, что (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман или физиологически приемлемые соли проявляют чрезвычайно низкую способность вызывать экстрапирамидальные побочные эффекты. Экстрапирамидальные моторные побочные эффекты у, напр., грызунов измеряются способностью лекарства индуцировать каталепсию. Каталепсию определяют как состояние, при котором животное продолжает оставаться в ненормальной (нефизиологической "некомфортабельной") позе на протяжении длительного времени (напр.: М.Е.Stanley и S.D.Glick, Neuropharmacology, 1996; 15: 393-394; C.J.E. Niemegeers и Р. Janssen, Life Sci., 1979, 201-2216). Например, если задняя лапа крысы находится на приподнятом уровне, напр., на платформе, приподнятой на 3 см над уровнем земли, нормальная крыса немедленно убирает заднюю лапу с платформы на уровень земли. Каталептическая крыса остается в этой неприродной позе даже в течение нескольких минут.

Хотя (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман или физиологически приемлемые соли имеют допамин-антагонистический механизм действия, который известен индуцированном экстрапирамидальных моторных побочных эффектов (C.J.E. Niemegeers и Р. Janssen, Life Sci., 1979, 201-2216), неожиданно (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметил-аминометил]-хроман не вызывает никакой каталепсии у крыс при дозах до 500-кратного размера, по сравнению с дозами, эффективными на животных моделях, показательных для вышеупомянутых терапевтических показаний.

Еще более неожиданно, (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман или физиологически приемлемые соли, кроме всего прочего, способны предотвращать каталепсию, вызванную традиционными противодопаминергическими лекарствами, и даже снижают уже существующую каталепсию, вызванную традиционными противодопаминергическими лекарствами, такими как галоперидол; дозы для такого противокаталептического эффекта находятся в том же диапазоне доз, который проявил себя как эффективный на животных моделях, показательных для ранее упомянутых терапевтических показаний.

Выгодные воздействия на экстрапирамидальную двигательную систему ранее были описаны для других лекарств, имеющих антагонистическое действие по отношению 5-HT_1A . Буспирон, например, который является анксолитическим лекарством по своей природе, проявляет умеренные противодискинетические свойства у прогрессивных пациентах с болезнью Паркинсона (В. Kleedorfer и др., J Neural Neurosurg Psychiatry, 1991, 54: 376-377; V. Bonifati и др., Clin Neuropharmacol, 1994, 17: 73-82). Основной механизм действия имеет место, очевидно, через стимуляцию рецепторов 5-HT_1A в нигральном и стриатальном путях, (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман и его физиологически приемлемые соли являются намного (в 30 раз) более сильными агонистами на рецепторе 5-HT_1A с IC ₅₀ в 1 нмоль/л (IC₅₀ буспирона: 30 нмоль/л).

Более того, (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман и его физиологически приемлемые соли антагонизм по отношению D₂ при повышенных дозах, что представляет собой дополнительное преимущество по сравнению с традиционными агонистами 5-HT _1A, такими как буспирон. С одной стороны, антагонизм по отношению D₂ снижает риск психотических реакций, вызванных стимуляцией рецепторов серотонина, и, с другой стороны, непрямо подчеркивает свойства D₁ совместно принимаемого неселективного агониста D₁/D₂ L-допа. Более селективная стимуляция рецепторов D₁ известна как выгодная при лечении дискинезов при болезни Паркинсона (PJ. Blanchet и др., J Neural Transm, 1995, 45 (Доп.): 103-112). Таким образом, как агонистические по отношению к 5-HT_1A, так и антагонистические по отношению к D₂ свойства (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана или его физиологически приемлемой соли вносят вклад в благоприятные влияния на экстрапирамидальную двигательную систему.

Фармакологический профиль (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана и его физиологически приемлемые соли, более того, отличаются высокой афинностью по отношению к допаминовому рецептору D ₃. Рецептор D₃, очевидно, вовлечен в патогенез дискинезии. Так, о связи между генетическим полиморфизмом допаминового рецептора D₃ и предрасположенностью к развитию поздней дискинезии было сообщено недавно (Segmann и др. 1999, Mol-Psychiatry 4: 247). Дополнительно, у пациентов с болезнью Паркинсона с L-допа-индуцированной дискинезией, очевидно, обнаруживается повышенная плотность допаминовых рецепторов D₃. Таким образом, взаимодействие (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана или одной из его физиологически приемлемых солей с допаминовым рецептором D₃ является дополнительным важным механизмом, ведущим к благоприятным влияниям на экстрапирамидальную систему, в частности, при лечении дискинезии.

Атипичный нейролептик клозапин напоминает экстрапирамидальные воздействия - но не напоминает структуру побочных эффектов - соответствующие таким (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана или его физиологически приемлемой соли, в частности, в рамках противокаталептических свойств. Недавние исследования дают доказательства, что клозапин повышает дискинезии при болезни Паркинсона (F. Perelli и др., Acta Neural Scan, 1998, 97: 295-299; P. Pollak и др., Lancet, 1999, 353: 2041-2041).Кроме этого, клозапин известен как дающий множество других благоприятных воздействий на экстрапирамидальные нарушения движения, такие как поздняя дискинезия, тремор, болезнь Хантингтона, синдром Туретта, акатизия и допаминомиметический психоз (С. Pfeiffer и М.L. Wagner, Am J Hosp Pharm, 1994, 51: 3047-3053). (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман или его физиологическая соль улучшают эти типы нарушений движения, даже без привнесения риска фатальных побочных эффектов клозапина, таких как агранулоцитоз и острый нефрит (J. Alvir и др., N Engi J Med, 1993, 329: 162-167; Т.J. Elms и др., Lancet, 1999, 354: 1180-1181).

Таким образом, настоящее изобретение относится к применению (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана или его физиологически приемлемой соли для производства лекарственного препарата для лечения экстрапирамидальных нарушений движения.

Предпочтительной солью (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана является (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман гидрохлорид.

Таким образом, изобретение относится к применению для производства лекарственного препарата для лечения экстрапирамидальных нарушений движения, в котором фармакологически приемлемая соль представляет собой (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман гидрохлорид.

Дополнительно, изобретение относится к применению фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман или одну из его биосовместимых солей совместно с по меньшей мере одним твердым, жидким или полужидким эксципиентом или адъюнктом для лечения экстрапирамидальных нарушений движения.

(R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман или его физиологически приемлемая соль, применимая для лечения экстрапирамидальных нарушений движения, в частности для лечения идиопатической болезни Паркинсона, синдромов Паркинсона, дискинетических, хореатических или дистонических синдромов, экстрапирамидальных моторных негативных эффектов нейролептиков, тремора, синдрома Жиля де Туретта, баллизма, миоклонуса, синдрома уставших ног или болезни Уилсона, и/или применимы для лечения неблагоприятных эффектов идиопатической болезни Паркинсона или синдромов Паркинсона, включая лекарственные композиции, как указано ниже, предпочтительно принимается в дозах от 0,1 до 100 мг, предпочтительно, между примерно 1 и 20 мг. Композицию можно принимать один или более раз в день, напр., 2, 3, или 4 раз в день. Конкретная доза для каждого пациента зависит от различных факторов, напр. от активности конкретного применяемого соединения, от возраста, веса тела, общего состояния здоровья, от пола, диеты, времени и способа приема, от уровня выделений, комбинации фармацевтических веществ и от сложности конкретного нарушения, к которому применяется терапия. Оральный прием является предпочтительным, но также можно применять парентеральные пути приема (напр., внутривенный и чрескожный).

Лекарствами против болезни Паркинсона являются традиционные лекарства, такие как l-допа (леводопа) и l-допа в сочетании с бензарезидом или карбидопа, антагонисты допамина, такие как бромокриптин, апоморфин, каберголин, прамипексол, ропинирол, перголид, дигидро- -эргокриптин или лизурид плюс все лекарства, которые действуют через стимуляцию допаминовых рецепторов, ингибиторы катехол-O-метилтрансферазы (КОМТ), такой как энтакапон или толкапон, ингибиторы моноаминоксидазы (МАО), такой как селегилин, и антагонисты N-метил-D-аспарагатовых (NMDA) рецепторов, такие как амантадин или будипин.

Побочные эффекты упомянутых лекарств против болезни Паркинсона представляют собой все типы дискинезий, такие как хореическая, дистоническая, баллистическая и миоклоническая дискинезия, а также моторные (ответные) флуктуации или психотические состояния.

Таким образом, настоящее изобретение относится к применению (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана или его физиологически приемлемой соли, для производства лекарственного препарата для лечения негативных эффектов лекарств против болезни Паркинсона при идиопатической болезни Паркинсона.

Лечение побочных эффектов традиционных лекарств против болезни Паркинсона, как указано выше, определяется на модификации животной модели обезьяны, страдающей болезнью Паркинсона, согласно PJ. Blanchet и др., Exp. Neurology 1998; 153: 214-222. Обезьянам вводят повторяющиеся инъекции 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина (МФТП), что приводит к возникновению у них болезни Паркинсона. Животных с болезнью Паркинсона хронически лечат при помощи стандартной терапии l-допа согласно P.J.Blanchet и др., Mov. Disord., 1998; 13: 798-802. Долговременное лечение l-допа вызывает экстрапирамидальные моторные побочные эффекты и психотические состояния, которые качественно и количественно анализируются при помощи Шкалы Ненормальных Непроизвольных Движений (P.J.Blanchet и др., Mov. Disord. 1998; 13: 798-802) для различных частей тела (лицо, шея, туловище, каждая конечность) и при помощи оценки психотических состояний при помощи наблюдения за вниманием обезьян, реактивностью и подвижностью. (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман снижал общие дискинезии хорейного типа и дистоничесике дискинезии, а также психотические состояния.

Типичное исследование для определения эффективности соединений по изобретению по отношению неблагоприятных эффектов при болезни Паркинсона описано далее. 40 пациентов обоих полов с продвинутой идиопатической болезнью Паркинсона, усложненной дискинезией "пиковой дозы", принимали участи в двойном слепом, перекрестном исследовании. Основным критерием включения были стадия Хоена и Яр 2,5 (лит.: Hoehn H.M. и др, Neurology 1967; 17: 427-442), возраст 40-75 лет, длительность симптома по меньшей мере 5 лет, а также лечение l-допа как минимум 3 года. Гидрохлорид (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана или плацебо назначали как "добавку" к традиционному лечению болезни Паркинсона, которое оставалось неизменным на протяжении всего исследования. Дозу смешанных лекарств титровали на протяжении 3 недель в диапазоне от 2,5 до 10 мг b.i.d. Затем лечение поддерживали постоянным на протяжении 1 недели. Перед началом титрования и в конце периода лечения проводили отказ от l-допа согласно Р. Damier и др. (Movement Disord, 1999, 14 (Доп.1), 54-59), используя видеозапись. Главной результативной мерой протокола является среднее значение дискинезии во время первого часа "включенного" состояния после отказа от l-допа. Таким образом, исследователь анализирует каждую минуту сложность дискинезии (0 = отсутствует, 4 = сильные запирающие непроизвольные движения) от 0 до 4 в семи частях тела (верхние и нижние конечности, лицо, тело, шея). По прошествии 2-недельного промывного периода две линии изучения пересекались, и протокол повторяли. Статистический анализ средних значений дискинезии показывает существенное улучшение при лечении гидрохлоридом (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана.

Предпочтительная соль (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана представляет собой гидрохлорид (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана.

Таким образом, изобретение относится к применению для производства лекарственного препарата для лечения негативных эффектов лекарств против болезни Паркинсона при идиопатической болезни Паркинсона, в котором фармакологически приемлемая соль представляет собой гидрохлорид (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана.

Дополнительно, изобретение относится к применению фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометал]-хромана или одну из его биосовместимых солей совместно с по меньшей мере одним твердым, жидким или полужидким эксципиентом или адъюнктом для лечения негативных эффектов лекарств против болезни Паркинсона при идиопатической болезни Паркинсона.

Более того, настоящее изобретение относится к применению (R)-(-}-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана или его физиологически приемлемой соли для производства лекарственного препарата для лечения идиопатической болезни Паркинсона.

Типичной животной моделью идиопатической болезни Паркинсона являются обезьяны, страдающие болезнью Паркинсона, согласно P.J. Blanchet и др., Ехр. Neurology 1998; 153: 214-222. Обезьянам вводят повторяющиеся инъекции 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина (МФТП), что приводит к возникновению у них болезни Паркинсона. Симптомы Паркинсона качественно анализируют с применением Шкалы Недееспособности Университета Лаваля (В. Gomez-Mancilla и др., 1993; Mov. Disord. 8:144-150), измеряя такие симптомы: поза, подвижность, лазанье, походка, удержание пищи, издаваемые звуки, груминг, социальное взаимодействие. (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман снижал симптомы Паркинсона и повышал общую активность.

Типичное исследование для определения эффективности соединений по изобретению при лечении идиопатической болезни Паркинсона описано далее. 180 пациентов обоих полов с идиопатической болезнью Паркинсона принимали участи в двойном слепом исследовании. Основным критерием включения были стадия Хоена и Яра 2,0 (Hoehn H.M. и др, Neurology 1967; 17: 427-442), возраст 50-80 лет, длительность симптома по меньшей мере 5 лет. Гидрохлорид (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана или плацебо назначали как "добавку" к традиционному лечению болезни Паркинсона, которое оставалось неизменным на протяжении всего исследования. Дозу смешанных лекарств титровали на протяжении 4 недель в диапазоне от 2,5 до 10 мг b.i.d. Затем лечение поддерживали постоянным на протяжении 1 недели. Перед началом титрования, в конце периода лечения и через 2 недели после окончания титрационного периода проводили анализ всех пациентов, используя Оценочную шкалу болезни Паркинсона (ОШБП(UPDRS) части с I по V согласно S. Fahn и др., в: Recent developments in Parkinson's disease, том.2, MacMillan health information 1987, 153-163). Это позволяет одновременно определить положительное действие (R)-(-)-2-[5-{4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана или его физиологически приемлемой соли, в частности, гидрохлорида (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана, на общую моторную функцию, на дистонию, моторные флуктуации, а также на психоз. Более того, эффективность при лечении тремора показана при помощи ОШБП. Статистический анализ баллов ОШБП показывает существенное клиническое улучшение при лечении гидрохлоридом (R)-(-)-2-[5-(4-фторо-фенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроманом.

Предпочтительная соль (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана представляет собой гидрохлорид (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана.

Таким образом, изобретение относится к применению для производства лекарственного препарата для лечения идиопатической болезни Паркинсона, при котором физиологически приемлемая соль представляет собой гидрохлорид (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана.

Дополнительно, изобретение относится к применению фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман или одну из его биосовместимых солей совместно с по меньшей мере одним твердым, жидким или полужидким эксципиентом или адъюнктом для лечения идиопатической болезни Паркинсона.

Ограничивающим фактором лечения Паркинсона при помощи l-допа и/или агонистов допамина часто являются случаи психоза или дискинезии, а также другие моторные флуктуации.

Было обнаружено, что (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман или его физиологически приемлемая соль усиливают противо-Паркинсонистский эффект лекарств против болезни Паркинсона, как указано выше, не вызывая экстрапирамидальные побочные эффекты.

Таким образом, дополнительная терапия (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроманом или его физиологически приемлемой солью, в частности, гидрохлоридом (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана в данное время открывает возможность повысить дозы l-допа и/или агонистов допамина и/или всех других лекарств против болезни Паркинсона, как указано выше, с целью противодействовать периодам недостаточной подвижности (фазам "выкл.") без вызывания вышеупомянутых побочных эффектов. Это представляет собой абсолютно новый подход в лечении болезни Паркинсона, ведущий к существенным преимуществам для пациентов.

Таким образом, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей, в качестве активных веществ, (i) (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман или его физиологически приемлемую соль, и (ii) по меньшей мере одно лекарство против болезни Паркинсона, в сочетании с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами.

В частности, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей, в качестве активных веществ, (i) гидрохлорид (R)-(-)-2-[5-{4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана, и (ii) l-допа или l-допа в сочетании с бензеразидом или карбидопа, в сочетании с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами.

Соотношения соответствующих количеств (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана или одной из его физиологически приемлемых солей и традиционного лекарства против болезни Паркинсона, таким образом, варьируется соответственно.

Предпочтительно, весовое соотношение (R)-(-)-2-[5-{4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана или или одной из его физиологически приемлемых солей и традиционного лекарства против болезни Паркинсона колеблется от 1:1 до 1:100, предпочтительно от 1:10 до 1:90 и наиболее предпочтительно от 1:40 до 1:60.

Другим объектом настоящего изобретения является дополнительное применение (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана или одной из его физиологически приемлемых солей и традиционного лекарства против болезни Паркинсона для получения лекарственной комбинации, которая имеет перед собой цель усиливать противо-Паркинсонистский эффект упомянутых лекарств против болезни Паркинсона.

По изобретению, термин "лекарственная комбинация" имеет отношение либо к фармацевтической композиции, как указано выше, в которой два активных компонента или соединения являются существенными составляющими этой композиции, либо к набору, включающему две отдельные композиции, первая из которых включает (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман или одну из его физиологически приемлемых солей в качестве единственного активного компонента, а вторая включает по меньшей мере одно из лекарств против болезни Паркинсона в качестве активного соединения.

Если лекарственная комбинация находится в виде набора, прием двух композиций, составляющих этот набор, хотя и проводится отдельно, но является одновременным при комбинированной терапии. Предпочтительно применять (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман в виде гидрохлорида.

Неблагоприятные эффекты лекарств против болезни Паркинсона, как указано выше, дополнительно известны, в частности, при синдромах Паркинсона.

Синдромы Паркинсона представляют собой, напр., множественные системные атрофии (МСА), синдром Стила-Ричардсона-Олжевского (прогрессивная супрануклеарная плазия), кортико-базальную дегенерацию, оливо-понто мозжечковую атрофию или синдром Шая Драгера. (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман или его физиологически приемлемая соль применимы для лечения синдромов Паркинсона, в частности множественных системных атрофий.

Таким образом, настоящее изобретение относится к применению (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана или его физиологически приемлемой соли, для производства лекарственного препарата для лечения негативных эффектов синдромов Паркинсона.

Настоящее изобретение далее относится к применению (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана или его физиологическиприемлемой соли для производства лекарственного препарата для лечения синдромов Паркинсона.

Типичной животной моделью является резирпинизированная крыса или мышь (напр., M.S.Stair и B.S.Starr, J. Neural Transm. - Park. Dis. Dement. Sect., 1994; 7: 133-142; M. Gossel и др., J. Neural Transm. - Park. Dis. Dement. Sect, 1995; 10: 27-39; N.R. Hughes и др., Mov. Disord., 1998; 13: 228-233). Резерпин является сильным сжигателем моноаминов и дает почти полную акинезию у обоих видов. Через 24 часа после введения заметно, что расстояние передвижения и время активности практически равняется нулю, при измерении традиционными мерками активности. (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман или его фармацевтически приемлемая соль снижали акинезию, в зависимости от дозы, т.е. восстанавливали расстояние передвижения и время активности практически до уровня нормальных животных.

Еще одной животной моделью на настоящее время является подход стриатонигральной дегенерации у крыс, согласно G.K. Wenning и др., J. Neural Transm. Доп., 1999; 55: 103-113. Крысы получают унилатеральную инъекцию 6-гидроксидопамина в левую среднюю часть переднего мозга, после чего следует инъекция глюконовой кислоты в ипсилатеральный стриатум, что вызывает нигростриатальную дегенерацию. Дегенерация ведет к вращательному поведению, к требованию допаминомиметиков, таких как апоморфин или амфетамин. Вращательное поведение измеряется при помощи автоматического записывающего устройства. Вращательное поведение, индуцированное апоморфином или амфетамином, было зависимо от дозы антагонизировано (R)-(-)-2-[5-{4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроманом или или его фармацевтически приемлемой солью.

Множественная системная атрофия (МСА) является следствием экспансивной нейродегенерации в экстрапирамидальной и автономной нервной системах, что ведет к акинетическому синдрому Паркинсона с вегетативными расстройствами. По контрасту с идиопатической болезнью Паркинсона, плотность центральных рецепторов допамина заметно снижена, и, таким образом, пациенты с МСА плохо отвечают на допаминергические лекарства. Так как (R)-(-}-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман или его фармацевтически приемлемая соль действуют преимущественно через рецепторы серотонина на экстрапирамидальную систему, они способны улучшить моторную активность у таких, в основном нелечимых, пациентов.

Типичное изучение эффективности соединений по изобретению на пациентах с МСА включает 30 пациентов обоих полов с длительностью синдрома минимум 5 лет и существенным снижением центральных допаминовых рецепторов при позитрон-эмиссийном томографическом (ПЭТ) сканировании. Схема исследования подобна описанной выше для болезни Паркинсона. Гидрохлорид (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана или плацебо титруют в качестве "добавки" к традиционному лечению (диапазон доз от 2,5 до 20 мг b.i.d.). Перед началом титрования и в конце периода лечения проводят полный анализ ОШБП каждого пациента (измерения первичных показателей). После 2-недельного промывного периода две линии исследования пересекают и протокол повторяют. Статистический анализ ОШБП показывает существенное клиническое улучшение при лечении гидрохлоридом (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана.

Предпочтительная соль (R)-(-)-2-[5-{4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана представляет собой гидрохлорид (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана.

Таким образом, изобретение относится к применению для производства лекарственного препарата для лечения негативных эффектов лекарств против болезни Паркинсона при синдромах Паркинсона, в котором фармакологически приемлемая соль представляет собой гидрохлорид (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана.

Дополнительно, изобретение относится к применению фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметаламинометил]-хромана или одну из его биосовместимых солей совместно с по меньшей мере одним твердым, жидким или полужидким эксципиентом или адъюнктом для лечения негативных эффектов лекарств против болезни Паркинсона при синдромах Паркинсона.

Таким образом, изобретение относится к применению для производства лекарственного препарата для лечения синдромов Паркинсона, в котором фармакологически приемлемая соль представляет собой гидрохлорид (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана.

Дополнительно, изобретение относится к применению фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана или одну из его биосовместимых солей совместно с по меньшей мере одним твердым, жидким или полужидким эксципиентом или адъюнктом для лечения синдромов Паркинсона.

Настоящее изобретение относится к применению (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана или его физиологически приемлемой соли, для производства лекарственного препарата для лечения дискинетических и/или хореатических синдромов.

Дискинетические и/или хореатичесике синдромы представляют собой, напр., болезнь Хантингтона, незначительную хорею или хорею беременности. (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил] -хроман или его физиологически приемлемая соль, в частности, применимы для лечения болезни Хантингтона.

Типичной животной моделью является системная 3-нитропропионовокислотная (3-НП) модель у крыс, согласно C.V.Borlongan и др., Brain Res., 1995; 697: 254-257.

Крыс обрабатывают инъекциями селективного стриатального нейротоксина 3-НП i.p. на каждый четвертый день (C.V. Borlongan и др., Brain Res. Protocols, 1997; 1: 253-257). После двух инъекций 3-НП крысы проявляют ночную гиперактивность, отражая синдромы ранней болезни Хантингтона, тогда как крысы, обработанные четырьмя инъекциями 3-НП, проявляют ночную акинезию (гипоактивность), отражая синдромы поздней стадии болезни Хантингтона. Ночную активность автоматически измеряют в традиционных клетках для активности при помощи инфракрасных лучей. (R)-(-)-2-[5-(4-фторо-фенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман или его фармацевтически приемлемая соль снижали как ночную гиперактивность, так и акинезию.

Типичный эксперимент для установления влияния соединений по изобретению на хорею, добровольную моторную активность и функциональную недееспособность у пациентов с болезнью Хантингтона включает 32 генетически продиагаостированных пациента. Гидрохлорид (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана или плацебо вводят в качестве "добавки" к традиционному лечению, которое остается неизменным во время всего исследования. Дозу смешанного лекарства титруют на протяжении периода в 3 недели в диапазоне от 2,5 до 20 мл. b.i.d. Затем лекарственное лечение проводят неизменным на протяжении 1 недели. Проводят анализы за неделю до и в последний день эксперимента. Хорею оценивают, используя Шкалу Ненормальных Непроизвольных Движений (ШННД, W. Guy, в: ECDEU assessment manual. Rockville MD: US dept. of health, education and welfare, 1976: 534-537), унифицированную оценочную шкалу болезни Хантингтона (УОШБХ, Huntington study group, 1996, Movement Disord, 11: 136-42), суждение по видеозаписям. Добровольная моторная активность анализируется с применением двигательной шкалы УОШБХ. Пациенты и их партнеры заполняют вопросник, касающийся функциональной недееспособности. Статистический анализ показывает существенное улучшение добровольной и непроизвольной моторной активности у пациентов с болезнью Хантингтона при лечении (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроманом или его физиологически приемлемой солью.

Предпочтительная соль (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана представляет собой гидрохлорид (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана.

Таким образом, изобретение относится к применению для производства лекарственного препарата для лечения дискинетических и/или хореатических синдромов, в частности для лечения болезни Хантингтона, в котором фармакологически приемлемая соль представляет собой гидрохлорид (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана.

Дополнительно, изобретение относится к применению фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана или одну из его биосовместимых солей совместно с по меньшей мере одним твердым, жидким или полужидким эксципиентом или адъюнктом для лечения дискинетических и/или хореатических синдромов.

Настоящее изобретение относится к применению (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана или его физиологически приемлемой соли для производства лекарственного препарата для лечения дистонических синдромов.

Дистонические синдромы представляют собой, например, спазматическую кривошею, судороги при письме, блефароспазм, синдром Мейджа или допачувствительную дистонию. (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман или его физиологически приемлемая соль, в частности, применима для лечения спазматической кривошеи и/или блефароспазма.

Типичной моделью является мутантный дистонический хомяк, согласно A. Richter и W. Loscher, Prog. Neurobiol. 1998; 54: 633-677. У таких генетически дистонических хомяков приступы дистонии провоцируют, извлекая животное из домашней клетки и помещая его на баланс. Дистонический синдром состоит из последовательности ненормальных движений, а сила отдельных симптомов оценивается по системе баллов. (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман или или его фармацевтически приемлемая соль в зависимости от дозы снижали силу дистонических синдромов.

Чтобы продемонстрировать эффективность соединений по изобретению при дистонических синдромах, проводили дважды слепое, контролируемое плацебо исследование на пациентах с шейной дистонией (спазматическая кривошея), которые не переносят инъекций токсина ботулина. Гидрохлорид (R)-(-)-2-[5-{4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана титровали, как описано выше, в диапазоне от 2,5 до 20 мг b.i.d. Применяли западную шкалу оценки спазматической кривошеи Торонто (ЗШОСКТ, C.L.Cornelia и др., 1997, Movement Disord, 12: 570-575) для первичного показательного измерения. У пациентов, обработанных (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроманом или одной из его фармацевтически приемлемых солей, отмечали существенное улучшение баллов ЗШОСКТ.

Предпочтительная соль (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана представляет собой гидрохлорид (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана.

Таким образом, изобретение относится к применению для производства лекарственного препарата для лечения дистонических синдромов, в частности спазматической кривошеи и/или блефароспазма, в котором фармакологически приемлемая соль представляет собой гидрохлорид (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана.

Дополнительно, изобретение относится к применению фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана или одну из его биосовместимых солей совместно с по меньшей мере одним твердым, жидким или полужидким эксципиентом или адъюнктом для лечения дистонических синдромов.

Настоящее изобретение относится к применению (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана или его физиологически приемлемой соли, для производства лекарственного препарата для лечения экстрапирамидальных синдромов, индуцированных нейролептиками.

Экстрапирамидальные моторные расстройства, индуцированные нейролептиками, представляют собой, напр., раннюю дискинезию, дистонию, акатизию, паркинсонизм, в частности брадикинезию или позднюю дискинезию.

(R)-{-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман или его физиологически приемлемая соль применимы, в частности, для лечения акатизии и/или поздней дискинезии и/или паркинсонизма.

Типичной животной моделью является вызванная нейролептиками негибкость мышц у крыс, согласно S. Wolfarth и др., Arch. Pharmacol. 1992; 345: 209-212. Крысам давали традиционное нейролептическое лекарство галоперидол, который усиливает мышечный тонус. Мышечный тонус электрохимически измеряли как сопротивление пассивному сгибанию и расширение задней конечности. (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман или его фармацевтически приемлемая соль снижали мышечный тонус, усиленный галоперидолом.

Еще одной типичной животной моделью является сенситизированная нейролептиками обезьяна, согласно D.E. Casey, Psychopharmacology, 1996; 124: 134-140. Обезьяны, которых несколько раз обрабатывали традиционными нейролептиками, являются высокочувствительными к последующей дозе нейролептических лекарств. После обработки обезьяны немедленно проявляли экстрапирамидальные моторные побочные эффекты, такие как дистония, дискинезии, акатизия, а также брадикинезия, которые измеряли по системе оценки. Вводили традиционное нейролептическое лекарство. Когда появлялись упомянутые ранее экстрапирамидальные моторные побочные эффекты, вводили (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман или его фармацевтически приемлемую соль; (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман в зависимости от дозы снижал экстрапирамидальные моторные побочные эффекты.

Поздняя дискинезия является обычным побочным эффектом долговременного лечения нейролептиками. Типичный эксперимент для исследования эффективности соединений по изобретению при поздней дискинезии описан далее. Для исследования брали 32 пациента с шизофренией (DSM-III-R) возрастом 25-60 лет с долговременным стабильным антипсихотическим лечением (продолжительность по меньшей мере 5 лет). Гидрохлорид (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана или плацебо вводят в качестве "добавки" к традиционному лечению, которое остается неизменным во время всего исследования. Дозу смешанного лекарства титруют на протяжении периода в 3 недели в диапазоне от 2,5 до 20 мл. b.i.d. Затем лекарственное лечение проводят при дважды слепых условиях на протяжении 2 недель. Через 2 недели промывного периода тестируемые лекарства обменивают. Проводят анализы поздней дискинезии, используя Шкалу ненормальных непроизвольных движений (ШННД, см. выше) и шкалу экстрапирамидальных побочных эффектов Паркинсонизма (ОШБП), см. выше), проводят предварительную и последующую обработку. Баллы ШННД во время лечения гидрохлоридом (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана существенно ниже, чем во время периода плацебо.

Предпочтительная соль (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана представляет собой гидрохлорид (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана.

Таким образом, изобретение относится к применению для производства лекарственного препарата для лечения экстрапирамидальных синдромов, индуцированных нейролептиками, в частности акатизии и/или поздней дискинезии, в котором фармакологически приемлемая соль представляет собой гидрохлорид (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана.

Дополнительно, изобретение относится к применению фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман или одну из его биосовместимых солей совместно с по меньшей мере одним твердьм, жидким или полужидким эксципиентом или адъюнктом для лечения экстрапирамидальных синдромов, индуцированных нейролептиками.

Настоящее изобретение относится к применению (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана или его физиологически приемлемой соли для производства лекарственного препарата для лечения тремора.

Тремор включает все типы треморов, такие как эссенциальный тремор, активированный физиологический тремор, мозжечковый тремор, ортостатический тремор или индуцированный лекарствами тремор. (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман или его физиологически приемлемая соль являются особенно полезными для лечения эссенциального тремора и/или индуцированного лекарствами тремора.

Типичные животные модели применяют либо у генетически мутантных животных, либо у модели, у которых тремор индуцируется фармакологическим агентом (для обзора: Н. Wilms и др., Mov. Disord., 1999; 14: 557-571).

Типичные генетические модели у мутантных животных представляют собой Синдром Кампуса у свиньи Пиетрайна, согласно A. Richter и др. (Exp. Neurology, 1995; 134: 205-213), или мутантной мыши Вивера, согласно J.R.Simon и В. Ghetti (Mol. Neurobiol., 1994; 9: 183-189). В модели Синдрома Кампуса эти мутантные свиньи проявляют тремор с высокой частотой при стоянии и во время передвижения, но не во время лежания или отдыха. Анализ тремора проводят при помощи акселерометрической записи. У мутантных мышей Вивера дегенеративная мозжечковая атрофия находится в связи с тремором, нестабильностью походки, а также в заваливании на бок после нескольких шагов. Нестабильность походки и заваливание ведут к очень сниженной передвижной активности, измеряемой по пройденному расстоянию и времени, потраченному на ходьбу в традиционных клетках для активности.

(R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман или одна из его фармацевтически приемлемых солей улучшила Синдром Кампуса у свиньи Пиетрайна, т.е. снизила тремор при стоянии и во время передвижения, а также усилил передвижную активность у мыши-мутанта Вивера.

Типичной животной моделью индуцированных лекарствами треморов является индуцированный оксотреморитом тремор (напр., Н. Hallberg и О. Almgren, Acta Physiol. Scand., 1987; 129: 407-13; J.G.Clement и W.R.Dyck, J. Pharmacol. Мет., 1989; 22: 25-36). Оксотреморин индуцирует тремор, который измеряется по оценочной шкале. (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман или одна из его фармацевтически приемлемых солей ингибировала индуцированные оксотреморином треморы.

Предпочтительная соль (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана представляет собой гидрохлорид (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана.

Таким образом, изобретение относится к применению для производства лекарственного препарата для лечения треморов, в частности эссенциальных треморов и/или индуцированных лекарствами треморов, при котором фармакологически приемлемой солью является гидрохлорид (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана.

Дополнительно, изобретение относится к применению фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман или одну из его биосовместимых солей совместно с по меньшей мере одним твердым, жидким или полужидким эксципиентом или адъюнктом для лечения тремора.

Настоящее изобретение относится к применению (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана или его физиологически приемлемой соли, для производства лекарственного препарата для лечения экстрапирамидальных нарушений движения, выбираемых из группы, состоящей из синдрома Жиля де Туретта, баллизма, моноклонуса, синдрома уставших ног и болезни Уилсона.

Типичной животной моделью для моноклонуса является моноклонус, вызванный острым гипоксическим случаем, согласно D.D. Truong и др., Mov. Dsiord., 1994; 9: 201-206. В этой модели постгипоксического моноклонуса крысы претерпевают остановку сердца на протяжении 8 минут, и после этого их реанимируют. Миоклонусовые судороги происходят спонтанно, но их также можно провоцировать дополнительной стимуляцией с ухудшением через несколько дней после остановки сердца. (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман или одна из его фармакологически приемлемых солей в зависимости от дозы снижали количество спонтанных и искусственно вызванных миоклонических судорог.

Предпочтительная соль (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана представляет собой гидрохлорид (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана.

Таким образом, изобретение относится к применению для производства лекарственного препарата для лечения экстрапирамидальных нарушений движения, выбираемых из группы, состоящей из синдрома Жиля де Туретта, баллизма, миоклонуса, синдрома уставших ног и болезни Уилсона, в котором фармакологически приемлемая соль представляет собой гидрохлорид (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана.

Дополнительно, изобретение относится к применению фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроман или одну из его биосовместимых солей совместно с по меньшей мере одним твердым, жидким или полужидким эксципиентом или адъюнктом для лечения экстрапирамидальных нарушений движения, выбираемых из группы, состоящей из синдрома Жиля де Туретта, баллизма, миоклонуса, синдрома уставших ног и болезни Уилсона.

Экстрапирамидальные нарушения движения, такие как синдром Стила-Ричардсона-Олжевского (= прогрессивная супрануклеарная плазия), кортикобазальная дегенерация, оливо-понто мозжечковая атрофия, синдром Шая Драгера, незначительная хорея, хорея беременности, судороги при письме, блефароспазм, синдром Мейджа, допа-чувствительная дистония, синдром Жиля де Туретта, баллизм, миоклонус, синдром уставших ног, а также болезнь Уилсона, недостаточно часто встречаются, чтобы проводить двойные слепые исследования. Однако нужда в лекарствах в этой области поражает, так как на настоящий момент не разработано достаточных терапий.

Таким образом, открытые наблюдения у нескольких выбранных пациентов представляют собой адекватный способ показать эффективность (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана или его физиологически приемлемой соли.

Все фармацевтические препараты, применяемые для лечения экстрапирамидальных нарушений движения и/или для лечения неблагоприятных эффектов лекарств против болезни Паркинсона при экстрапирамидальных нарушениях движения, включая лекарственную комбинацию, можно применять как фармацевтики в человеческой и ветеринарной медицине.

Композиции по изобретению предпочтительно принимаются парентерально, а еще лучше орально, хотя другие пути приема, например, такие как, ректальное применение, не исключены.

Пригодными эксципиентами являются органические или неорганические вещества, которые пригодны для энтерального (напр., орального), парентерального или топикального введения и которые не реагируют с (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хроманом и/или одной из его биосовместимых солей, например вода, растительные масла, бензиловые спирты, алкиленгликоли, полиэтиленгликоли, глицеролтриацетат, желатин, углеводы, такие как лактоза или крахмал, стеарат магния, тальк, перолейное желе. Формы, применяемые для орального приема, представляют собой, в частности, таблетки, пилюли, таблетки с сахарным покрытием, капсулы, порошки, гранулы, сиропы, жидкости или капли, формы для ректального приема представляют собой, в частности, растворители, предпочтительно масляные или водные растворы, более того, суспензии, эмульсии или импланты, а также формы для топикального приема представляют собой чрескожные пластыри, мази, кремы или порошки. 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоил-бензофуран-5-ил)-пиперазин и/или одна из его фармацевтически приемлемых солей может также быть лиофилизирован, и полученные лиофилизаты могут применяться, например, для получения инъекционных продуктов. Вышеупомянутые препараты могут быть в стерилизованной форме и/или включать вспомогательные вещества, такие как сглаживатели, консерванты, стабилизаторы и/или увлажняющие агенты, эмульгаторы, соли для модифицирования осмотического давления, буферные вещества, красители и/или другие активные ингредиенты, напр., один или более витаминов.

Препараты могут, при желании, быть разработаны для медленного высвобождения (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана или его биосовместимой соли.

Примеры, которые следуют далее, относятся к фармацевтическим продуктам.

Пример А: Флаконы

Раствор 100 г (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана или его физиологически приемлемой соли и 5 г гидрогенфосфата динатрия в 3 л дважды дистиллированной воды доводят до рН 6,5 при помощи 2Н соляной кислоты, стерилизуют фильтрацией, вносят в флаконы, лиофилизируют в стерильных условиях и укупоривают в стерильном виде. Каждый флакон включает 5 мг активного ингредиента.

Пример В: Суппозитории

Смесь 20 г (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана или его физиологически приемлемой соли растапливают со 100 г соевого лецитина и 1400 г масла какао и смесь выливают в формы и дают ей остыть. Каждый суппозиторий включает 20 мг активного ингредиента.

Пример С: Раствор

Раствор готовят из 1 г (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана или его физиологически приемлемой соли, 9,38 г NaH₂ PO₄·2H₂O, 28,48 г Na₂HPO ₄·12H₂O и 0,1 г хлорида бензалкония в 940 мл дважды дистиллированной воды. рН доводят до 6,8, и раствор доводят до 1 л и стерилизуют облучением. Этот раствор можно применять в виде глазных капель.

Пример D: Мазь

500 мг (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана или его физиологически приемлемой соли смешивают с 99,5 г петролейного желе в асептических условиях.

Пример Е-1: Таблетки

Смесь 1 кг (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана или его физиологически приемлемой соли, 4 кг лактозы, 1,2 кг картофельного крахмала, 0,2 кг талька и 0,1 кг стеарата магния таблетируют традиционным способом, таким образом что каждая таблетка включает 10 мг активного ингредиента.

Пример Е-2: таблетки

Смесь 20 г гидрохлорида (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана, 1 кг l-допа, 250 г бензеразида, 4 кг лактозы, 1,6 кг картофельного крахмала, 0,2 кг талька и 0,1 кг стеарата магния таблетируют традиционным способом таким образом, что каждая таблетка включает 0,2 мг гидрохлорида (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана, 10 мг l-допа и 2,5 бензеразида.

Пример F: Таблетки с сахарным покрытием

Смесь таблетируют аналогично Примеру Е, а таблетки затем покрывают традиционным способом покрытием из сахарозы, картофельного крахмала, талька, трагаканта и красителя.

Пример G: Капсулы

2 кг (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана или его физиологически приемлемой соли вносят в желатиновые капсулы традиционным способом таким образом, что каждая капсула включает 20 мг активного ингредиента.

Пример Н: Ампулы

Раствор 1 (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана или его физиологически приемлемой соли в 60 л дважды дистиллированной воды стерилизуют фильтрацией, вносят в ампулы, лиофилизируют в стерильных условиях и укупоривают в стерильном виде. Каждая ампула включает 10 мг активного ингредиента.

Пример I: Спрей для ингаляции

14 г (R)-(-)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана или его физиологически приемлемой соли растворяют в 10 л изотонического раствора NaCl, и раствор вносят в коммерчески доступные спрэевые контейнеры с помпой. Раствор можно распылять в рот или нос. Одно нажатие (приблизительно 0,1 мл) соответствует дозе в приблизительно 0,14 мг.