замещенные производные 2-фениламиноимидазолинфенилкетона в качестве антагонистов ip

Формула изобретения

1. 2-Фениламиноимидазолинфенилкетон общей формулы

где

R¹ означает необязательно замещенный арил, причем R¹ необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из ряда, содержащего алкокси, арил, арилокси, аралкилокси, галоген, этилендиокси или необязательно замещенный гетероциклил, который означает одновалентный насыщенный карбоциклический радикал, содержащий от 3 до 7 атомов в цикле, включающий один или два гетероатома, независимо выбранных из ряда азот, кислород, и который необязательно может быть замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из ряда алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкилсульфонил, фуранилокси;

R² означает водород,

А означает -С(O)-(СН₂)_n- или -С(O)-СН ₂-O-,

нижний индекс n означает целое число от 2 до 6 включительно,

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

2. Соединение по п.1, в котором А означает -С(O)-(СН₂)_n- или -С(O)-СН₂-O-, а n равно 2.

3. Соединение по п.2, в котором R¹ означает арил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из ряда, содержащего алкокси, арил, арилокси, аралкилокси, галоген, этилендиокси или необязательно замещенный, как указано в п.1, гетероциклил.

4. Соединение по п.3, в котором R¹ означает фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из ряда, содержащего галоген, алкокси, или необязательно замещенный, как указано в п.1, гетероциклил.

5. Соединение по п.4, в котором R¹ означает фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из галогена или алкокси.

6. Соединение по п.5, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, которое означает:

3-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил]-1-(4-фторфенил)пропан-1-он,

1-(2,4-дифторфенил)-3-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил]пропан-1-он,

1-(4-хлорфенил)-3-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил]пропан-1-он,

1-(2,4-дихлорфенил)-3-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил]пропан-1-он,

3-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил]-1-(фенил)пропан-1-он или

3-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил]-1-(2-фтор-4-метоксифенил)пропан-1-он.

7. Соединение по п.3, в котором R¹ означает фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из ряда, содержащего необязательно замещенный гетероциклил, как указано в п.1, или галоген.

8. Соединение по п.7, в котором R¹ означает фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из ряда, содержащего необязательно замещенный морфолин-4-ил, необязательно замещенный пиперазин-4-ил, хлор или фтор.

9. Соединение по п.8, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, которое означает:

3-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил]-1-(4-морфолин-4-илфенил)пропан-1-он,

3-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил]-1-(2-фтор-4-морфолин-4-илфенил)пропан-1-он,

3-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил]-1-[4-(4-этиламинокарбонилпиперазин-1-ил)-фенил]пропан-1-он,

3-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил]-1-[4-(4этоксикарбонилпиперазин-1-ил)-2-фторфенил]пропан-1-он или

3-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил]-1-[4-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-фенил]пропан-1-он или

3-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил]-1-[4-(4-пропансульфонилпиперазин-1-ил)-фенил]пропан-1-он.

10. Соединение по п.3, в котором R² означает водород.

11. Соединение по п.1, в котором А означает -С(O)-СН₂ -O-.

12. Соединение по п.11, в котором R¹ означает арил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из ряда, содержащего алкокси, арилокси, аралкилокси, галоген, этилендиокси или необязательно замещенный, как указано в п.1, гетероциклил.

13. Соединение по п.12, в котором R¹ означает фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из ряда, содержащего алкокси, арилокси, аралкилокси, галоген, этилендиокси или необязательно замещенный морфолин-4-ил или необязательно замещенный пиперазин-4-ил.

14. Соединение по п.13, в котором R¹ означает фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из алкокси или этилендиокси.

15. Соединение по п.14, в котором R ² означает водород.

16. Соединение по любому из пп.1-15 для применения при лечении или профилактики патологического состояния, симптомы которого облегчаются при терапии антагонистом IP рецептора.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к соединениям общей формулы

где R¹ означает необязательно замещенный арил, причем R¹ необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из ряда, содержащего алкокси, арил, арилокси, аралкилокси, галоген, этилендиокси, или необязательно замещенный гетероциклил,

R² означает водород,

А означает -С(O)-(СН₂) _n- или -С(O)-СН₂-O-, а нижний индекс n означает целое число от 2 до 6 включительно,

или к их фармацевтически приемлемым солям или сольватам.

Неожиданно было установлено, что соединения формулы I являются антагонистами рецептора простагландина I₂ (IP).

Простагландины или простаноиды (PG) представляют собой группу биологически активных соединений, образующихся из мембранных фосфолипидов и построенных из незаменимых жирных кислот, содержащих 20 углеродных атомов и три, четыре или пять двойных связей, и циклопентанового кольца. Эти соединения подразделяются на семь основных классов, которые обозначаются буквами D, Е, F, G, Н или I, и отличаются лишь заместителями в циклопентановом кольце. Кроме того, основные классы подразделяются на подгруппы, отмеченные подстрочными индексами 1, 2 или 3, которые соответствуют их жирнокислотным предшественникам. Таким образом, PGI₂ имеет бициклическую структуру, а подстрочный индекс 2 означает, что он содержит арахидоновую кислоту.

PGI₂ (известный также как простациклин) действует на тромбоциты и кровеносные сосуды, ингибируя агрегацию и вызывая расширение сосудов, и, как полагают, играет важную роль в гомеостазе сосудов. Предполагается, что PGI₂ регулирует антитромбогенные свойства интактной стенки сосудов. Считается также, что PGI₂ является физиологическим модулятором тонуса сосудов, т.е. оказывает действие, противоположное сосудосуживающим агентам. Важность воздействия на сосуды приобретает особое значение благодаря участию PGI ₂ в гипотензии, вызванной септическим шоком. Хотя было установлено, что простагландины не оказывают прямого воздействия на проницаемость сосудов, PGI₂ существенно ускоряет образование отека и инфильтрацию лейкоцитов за счет активного поступления крови в очаг воспаления. Следовательно, антагонисты IP рецептора могут ослаблять гипотензию, вызванную септическим шоком, снижать степень образования отека и предотвращать нарушения, связанные с обильным кровотечением, такие, как, без ограничения перечисленным, гемофилия и кровоизлияния.

Несколько работ по изучению аналгезии у грызунов in vivo свидетельствуют о том, что PGI₂ выполняет важную функцию в индукции гипералгезии. Аналогичным образом, исследования in vitro четко показали, что «предпочтительные для PGI₂» IP рецепторы, действуют как основные модуляторы функции сенсорного нейрона. Поскольку сенсорные нейроны сопряжены с активацией аденилатциклазы и фосфолипазы С и, следовательно, цАМФ-зависимой протеинкиназы и протеинкиназы С, эти рецепторы могут воздействовать на активность ионных каналов и таким образом высвобождать нейромедиатор. Доказательство ключевой роли IP рецепторов в боли, связанной с воспалительным процессом, получено в последних исследованиях с использованием трансгенных мышей, дефектных по IP рецептору (T.Murata и др., Nature, 388, 678-682 (1997)).

Наряду с тем, что простагландины являются медиаторами гипералгезии, известно, что эти соединения продуцируются локально в мочевом пузыре в ответ на физиологический стимул, такой, как растяжение гладкой мышцы детрузора, травмы мочепузырной слизистой и стимуляция нерва (K.Anderson, Pharmacological Reviews, 45(3), 253-308 (1993)). PGI₂ является основным простагландином, который высвобождается в мочевом пузыре человека. Имеются данные, что простагландины являются связующим звеном между растяжением гладкой мышцы детрузора, вызванной наполнением мочевого пузыря, и активацией С-волоконных афферентов при растяжении мочевого пузыря. Предполагается, что простагландины могут принимать участие в патофизиологии нарушений функции мочевого пузыря. Следовательно, следует ожидать, что антагонисты простагландиновых IP рецепторов могут применяться при лечении таких состояний.

Предполагается также, что антагонисты IP рецепторов найдут применение при респираторных аллергиях, где PGI₂ продуцируются в ответ на аллерген, или респираторных нарушениях, таких, как астма.

Дополнительная информация, относящаяся к простагландинам и их рецепторам, содержится в монографии Goodman & Gillman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9 изд., McGraw-Hill, New York, гл.26, с.601-616 (1996).

Соединения, родственные соединениям общей формулы I, описаны в следующей литературе. В патенте US 6184242 (Bley и др.) описаны некоторые производные 2-(замещенный фенил)аминоимидазолина. US 5364944 и 5218124 (Failli и др.) относятся к некоторым производным замещенных бензоилбензол-, бифенил- и 2-оксазолалкановых кислот, которые заявлены как ингибиторы липоксигеназы, ингибиторы фосфолипазы А2 и антагонисты лейкотриена, и применяются как противовоспалительные, противоаллергические и цитопротективные агенты. US 5326776 (Winn и др.) относится к некоторым производным замещенного фенила, которые заявлены как антагонисты рецептора ангиотензина II, применяющися при лечении гипертонии, отека, почечной недостаточности, доброкачественной гипертрофии предстательной железы, диабетической нефропатии, диабетической ретинопатии, болезни Альцгеймера или застойной сердечной недостаточности, глаукомы, атеросклероза, инсульта, различных расстройств, связанных с ожирением, и расстройств ЦНС. В US 4889868 и US 4588737 (Huang) описаны производные бис-имидазолинамина в качестве ингибиторов липоксигеназы и фосфолипазы С, а также антагонистов рецептора фактора активации тромбоцитов, которые обладают противовоспалительным, противоастматическим и противоаллергическими свойствами и, кроме того, используются для лечения инфаркта миокарда. В US 4396617 и US 4374143 (Dolman и Kuipers) описаны некоторые 2-арилиминоимидазолидины, которые заявлены как фунгициды против ржавчины бобов, бурой ржавчины пшеницы и мучнистой росы злаковых. Некоторые производные 2-(замещенный фенилимино)имидазолидина, заявленные в US 4287201 (Olson и др.), применяются при задержке начала откладывания яиц у молодых кур, при прерванном откладывании яиц у зрелых кур и при стимуляции искусственной линьки.

Способ получения производных 2-ариламино-2-имидазолина описан в US 3931216 (Franzmair). Британская заявка GB 2038305 (принадлежащая Duphar International Research) относится к некоторым соединениям имидазолидина, которые заявлены как ингибиторы роста боковых побегов табака или томатов, или ингибиторы зарастания газона, или ингибиторы роста низкорослых (карликовых) декоративных растений. Европейская опубликованная заявка 0017484 (принадлежащая Fijisawa Pharmaceutical) относится к некоторым производным 2-имидазолина, которые заявлены для применения при лечении гипертензивного воспалительного и желудочно-кишечного нарушения и для ослабления боли различной этиологии. Некоторые производные 1-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)аминофенил]-3-замещенный фенил)-2-пропен-1-она заявлены как агенты для лечения болезни Паркинсона (Srivastava V.K. и др., Pharmazie, 41, 598-599 (1986)).

В статье Bley и др., Trends in Pharmacological Sciences, 19(4), 141-147 (1998), описана роль простаноидных IP рецепторов в возникновении воспалительной боли. Статья Smith и др., British Journal of Pharmacology, 124(3), 513-523 (1998), относится к изучению ответа простаноидного рецептора в сенсорных нейронах крысы. Об изменении восприятия боли и воспалительного ответа у мышей, дефектных по простациклиновым рецепторам, сообщается в статье Murata и др., Nature, 388 (6643), 678-682 (1997). Статья Anderson K-E., Pharmacological Review, 45(3), 253-308 (1993), относится к фармакологии гладких мышц нижних мочевых путей и кавернозных тканей полового члена. Классификация простаноидных рецепторов (свойства, распределение и структура простаноидных рецепторов и их подвидов) описана в обзоре Coleman и др., Pharmacological Review, 46(2), 205-229 (1994).

Все публикации, патенты и патентные заявки, цитированные выше или ниже по тексту, включены в качестве ссылок в текст заявки.

Объектом настоящего изобретения являются производные замещенного фенилкетона общей формулы I в качестве антагонистов рецептора простагландина I₂ (IP), содержащие их фармацевтические композиции, их применение в качестве терапевтических агентов и способ получения таких соединений.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I

где R¹ означает необязательно замещенный арил, причем R¹ необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из ряда, содержащего алкокси, арил, арилокси, аралкилокси, галоген, галогеналкил, гидрокси, гидроксиалкил, нитро, циклоалкил, амино, алкиламино, диалкиламино, метилендиокси, этилендиокси, или необязательно замещенный гетероциклил,

R² означает водород,

А означает -С(O)-(СН₂)_n- или -С(O)-СН ₂-O-, а нижний индекс n означает целое число от 2 до 6 включительно,

или их фармацевтически приемлемым солям или сольватам.

Из заявленных соединений могут быть приготовлены фармацевтические композиции, включающие терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы I или его фармацевтически приемлемых солей или сольватов в смеси по меньшей мере с одним пригодным носителем. В предпочтительном варианте осуществления изобретения фармацевтические композиции применяются для соответствующего введения пациенту с заболеванием, интенсивность симптомов которого снижается при лечении антагонистом IP рецептора.

Сединения формулы I, или их фармацевтически приемлемые соли, или сольваты благодаря своим свойствам могут найти применение для лечения или профилактики патологических состояний, интенсивность симптомов которых снижается при лечении антагонистом IP рецептора. В предпочтительном варианте осуществления изобретения субъект, нуждающийся в таком лечении, находится в патологическом состоянии, ассоциированном с болью, такой, как боль, вызванная воспалительным процессом, невропатическая боль, боль, связанная с онкологическим заболеванием, острая боль, хроническая боль, послеоперационная боль, зубная боль, предменструальная боль, висцеральная боль, боль при ожогах, мигрень или «гистаминовая» головная боль, невралгия, посттравматические повреждения, боль, ассоциированная с функциональным расстройством кишечника, таким, как синдром раздраженной толстой кишки (слизистый колит), гипералгезия или комплексные местные синдромы. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения субъект, нуждающийся в таком лечении, находится в патологическом состоянии, ассоциированном с воспалением, таким, как бактериальные, грибковые инфекции, вирусные инфекции, идиопатическое воспаление мочевого пузыря, передозировка, преклонный возраст, недостаток питания, простатит или боль при конъюнктивите.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения субъект, нуждающийся в таком лечении, находится в патологическом состоянии, ассоциированном с заболеванием мочеполового тракта, таким, как синдром инфравезикальной обструкции, недержание мочи, недостаточная функциональная активность мочевого пузыря, частое мочеиспускание, неотложное недержание, стрессовое недержание, повышенная реактивность мочевого пузыря, доброкачественная гипертрофия предстательной железы (ДБГ), простатит, гиперрефлексия детрузора, частое мочеиспускание, ночная полиурия, неотложное мочеиспускание, повышенная активность мочевого пузыря, повышенная чувствительность почечной лоханки, неотложные позывы, уретрит, простатит, синдром боли в почечной лоханке, простатодиния, цистит или идиопатическая повышенная чувствительность мочевого пузыря. В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения субъект, нуждающийся в таком лечении, находится в патологическом состоянии, ассоциированном с респираторным заболеванием, вызванном аллергией или астмой. В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения субъект, нуждающийся в таком лечении, находится в патологическом состоянии, ассоциированом с образованием отека или гипотензивным сосудистым заболеванием.

Кроме того, в настоящем изобретении описан способ получения соединения формулы I, причем указанный способ включает взаимодействие соединения формулы

где А¹ означает -(СН₂) _n- или -СН₂О-, a R¹, R² и n имеют значения, указанные в п.1,

с соединением формулы

где Х означает галоген,

с получением соединения формулы

где R¹, R² и А имеют значения, указанные в п.1,

и, если необходимо, превращение соединения формулы I в фармацевтически приемлемую соль.

Если не указано иное, следующие термины, использованные в тексте заявки, включая описание и пункты формулы изобретения, имеют значения, указанные ниже. Следует отметить, что использованнные в описании и пунктах формулы изобретения формы единственного числа включают множественные формы, если в контексте однозначно не указано иное.

«Ацил» (или алканоил) означает радикал -C(O)-R^a, где R ^a означает (низш.)алкил, имеющий значения, указанные в тексте заявки. Примеры радикалов ацил включают, без ограничения перечисленным, формил, ацетил, пропионил, бутирил и т.п.

«Алкокси» означает радикал -O-R^b, где R^b означает радикал (низш.)алкил, имеющий значения, указанные в тексте заявки. Примеры алкокси радикалов включают, без ограничения перечисленным, метокси, этокси, изопропокси и т.п.

«Алкоксикарбонил» означает радикал -C(O)-OR^c, где R^c означает радикал (низш.)алкил, имеющий значения, указанные в тексте заявки. Примеры радикалов алкоксикарбонил включают, без ограничения перечисленным, метоксикарбонил, этоксикарбонил, изопропоксикарбонил и т.п.

«Алкиламинокарбонил» означает радикал -C(O)-NHR^e , где R^e означает радикал (низш.)алкил, имеющий значения, указанные в тексте заявки. Примеры радикалов алкиламинокарбонил включают, без ограничения перечисленным, метиламинокарбонил, этиламинокарбонил, изопропиламинокарбонил и т.п.

«Алкилсульфонил» означает радикал -SO₂R^f, где R^f означает радикал (низш.)алкил, имеющий значения, указанные в тексте заявки. Примеры радикалов алкилсульфонил включают, без ограничения перечисленным, метансульфонил, этансульфонил, пропансульфонил и т.п.

«Аралкилокси» означает радикал -O-Rⁱ, где Rⁱ означает радикал аралкил, имеющий значения, указанные в тексте заявки. Примеры радикалов аралкилокси включают, без ограничения перечисленным, бензилокси, фенилэтилокси и т.п.

«Арил» означает одновалентный ароматический карбоциклический радикал, содержащий один цикл или один или более конденсированных циклов, из которых по меньшей мере один цикл является ароматическим, который необязательно может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из ряда, содержащего алкокси, арил, арилокси, аралкилокси, галоген, этилендиокси, или необязательно замещенный гетероциклил, который означает одновалентный насыщенный карбоциклический радикал, содержащий от 3 до 7 атомов в цикле, включающий один или два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода, и который необязательно может быть замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из ряда, включающего алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкилсульфонил, фуранилокси. Примеры арильных радикалов включают, без ограничения перечисленным, фенил, нафтил, бифенил, инданил и т.п.

«Арилокси» означает радикал -O-R ^j, где R^j означает радикал арил, имеющий значения, указанные в тексте заявки. Примеры радикалов арилокси включают, без ограничения перечисленным, фенокси и т.п.

«Диалкиламинокарбонил» означает радикал -C(O)-NR^mRⁿ, где R ^m и Rⁿ каждый независимо означает радикал (низш.)алкил, имеющий значения, указанные в тексте заявки. Примеры радикалов диалкиламинокарбонил включают, без ограничения перечисленным, диметиламинокарбонил, диэтиламинокарбонил, метилпропиламинокарбонил и т.п.

«Этилендиокси» означает радикал -ОСН₂ СН₂О-.

«Галоген» означает радикал фтор, бром, хлор и/или иод.

«Гетероциклил» означает одновалентный насыщенный карбоциклический радикал, содержащий от 3 до 7 атомов в цикле, состоящий из одного или более циклов и включающий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из ряда азот, кислород и сера. Радикал гетероциклил необязательно может быть замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из ряда алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкоксикарбонил, карбониламино, алкилсульфонил, гетероарилокси (фуранилокси) или иное. Примеры радикалов гетероциклил включают, без ограничения перечисленным, морфолинил, пиперазинил, метилпиперазинил, пиперидинил, пирролидинил, тетрагидропиранил, тиоморфолинил и т.п. Предпочтительные заместители в гетероциклическом радикале включают, без ограничения перечисленным, ацил, алкоксикарбонил, алкиламинокарбонил или алкилсульфонил.

«Необязательный» или «необязательно» означает, что последующее событие или обстоятельство может произойти, но необязательно произойдет, и что описание включает случаи, когда это событие или обстоятельство произойдет, и случаи, когда оно не произойдет. Например, «необязательная (химическая) связь» означает, что связь может присутствовать, а может отсутствовать, и что описание включает простую, двойную и тройную связи.

«Необязательно замещенный фенил» означает фенильный цикл, который необязательно замещен одним или более заместителями независимо.

«Необязательно замещенный фенил» означает фенильный цикл, который необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из ряда алкокси, галоген, арилокси и другими, указанными выше.

Новые соединения могут быть получены в виде их изомеров, а также в виде рацемической и нерацемической смеси. «Изомер» означает разные соединения с одинаковой молекулярной формулой, но отличающиеся природой или последовательностью химических связей или пространственным расположением атомов. Изомеры, которые различаются пространственным расположением атомов, называются «стереоизомерами». Стереоизомеры, которые являются зеркальными избражениями друг друга и обладают оптической активностью, называются «энантиомерами», а стероизомеры, которые не являются зеркальными изображениями друг друга, называются «диастереоизомерами».

«Атропический изомер» означает изомеры, существующие благодаря заторможенному вращению объемных групп вокруг центральной связи.

«Хиральный изомер» означает соединение с одним хиральным центром. Это соединение имеет две энантиомерные формы с противоположной хиральностью и может существовать в виде индивидуального энантиомера или в виде смеси энантиомеров. Смесь, содержащая равные количества отдельных энатиомерных форм противоположной хиральности, называется «рацемическая смесь». Соединения, имеющие более одного хиральных центра, могут существовать в виде отдельного диастереомера или как смесь диастереомеров, которая назвается «диастереомерная смесь». При наличии одного хирального центра стереоизомер можно охарактеризовать абсолютной конфигурацией (R или S) этого хирального центра. Абсолютная конфигурация означает пространственное расположение заместителей у хирального центра. Указанные заместители, связанные с хиральным центром, классифицируются по правилу Кана, Ингольда и Прелога (Cahn и др., Angew. Chem., Inter. Edit., 5, 385 (1966) (список опечаток с.511), Cahn и др., Angew. Chem., 78, 413 (1966), Cahn и Ingold., J. Chem. Soc. (London), 612 (1951), Cahn и др., Experientia, 12, 81 (1956), Cahn, J. Chem. Educ., 41, 116 (1964)).

«Геометрический изомер» означает диастереомеры, существующие благодаря заторможенному вращению вокруг двойных связей. Эти конфигурации различаются приставками в названиях цис- и транс- или буквами Z и Е, которые означают, что группы располагаются по одну или по разные стороны плоскости двойных связей согласно правилам Кана-Ингольда-Прелога.

«Уходящая группа» означает группу, название которой обычно ассоциируется с ее использованием в синтетической органической химии, т.е. означает атом или группу, которая замещается в условиях реакции алкилирования. Примеры уходящей группы включают, без ограничения перечисленным, галоген, алкан- или ариленсульфонилокси, такие, как метансульфонилокси, этансульфонилокси, тиометил, бензолсульфонилокси, тозилокси и тиенилокси, дигалогенфосфиноилокси, необязательно замещенный бензилокси, изопропилокси, ацилокси и т.п.

«Защитная группа» имеет значение, ассоциированное с ее использованием в синтетической органической химии, т.е. означает группу, которая селективно блокирует реакционноспособный центр в многофункциональном соединении таким образом, что реакцию можно проводить селективно по другому незащищенному реакционноспособному центру. Некоторые способы по настоящему изобретению рассчитаны на то, что защитные группы блокируют реакционноспособные атомы кислорода в реагентах. Пригодные защитные группы для спиртовых или фенольных гидроксильных групп, которые можно легко и избирательно удалить, включают такие защитные группы, как ацетаты, галогеналкилкарбонаты, бензиловые простые эфиры, алкилсилильные простые эфиры, гетероциклильные простые эфиры, метиловые или другие алкильные простые эфиры и т.п. Защитные или блокирующие группы для карбоксильных групп аналогичны защитным группам для гидроксильных групп, предпочтительны трет-бутиловый, бензиловый или метиловый сложные эфиры. Примеры защитных групп можно найти в монографиях Т.W.Green и др., Protective Groups in Organic Chemistry, J.Wiley, 2 ed. (1991), и Harrison и др., Compendium of Synthetic Organic Methods, т.1-8, J.Wiley и Sons (1971-1996).

«Аминозащитная группа» или «N-защитная группа» означает защитную группу, которая относится к группам, предназначенным для защиты атома азота от нежелательных реакций при проведении синтезов. Такие группы включают, без ограничения перечисленным, бензил, бензилоксикарбонил (карбобензокси, КБЗ), пара-метоксибензилоксикарбонил, пара-нитробензилоксикарбонил, трет-бутоксикрабонил (ВОС), трифторацетил и т.п.

«Деблокирование» или «удаление защитной группы» означает способ удаления защитной группы после завершения селективной реакции. Некоторые защитные группы являются предпочтительными благодаря простым условиям реакции и относительной легкости удаления. Деблокирующие реагенты для удаления защитных групп по гидроксильной или карбоксильной группе включают карбонаты калия или натрия, гидроксид лития в спиртовом растворе, цинк в метаноле, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, палладиевые катализаторы или трибромид бора и т.п.

«Инертный органический растворитель» или «инертный растворитель» означает растворитель, инертный в условиях описываемой реакции, такой, например, как бензол, толуол, ацетонитрил, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, хлороформ, хлористый метилен или дихлорметан, дихлорэтан, диэтиловый эфир, этилацетат, ацетон, метилэтилкетон, метанол, этанол, пропанол, изопропанол, трет-бутанол, диоксан, пиридин и т.п. Если не указано иное, растворители, использованные в реакциях по настоящему изобретению, являются инертными растворителями.

«Фармацевтически приемлемый» означает материал, который используют при получении фармацевтической композиции и который обычно является безопасным, не токсичным, безвредным в биологическом или ином отношении и включает материал, приемлемый как в ветеринарии, так и в фармацевтике.

«Фармацевтически приемлемый носитель» означает носитель, который используют при получении фармацевтической композиции и который обычно совместим с другими ингредиентами композиции, не оказывает отрицательного воздействия на пациента, является безопасным в биологическом или ином отношении и включает носитель, приемлемый как в ветеринарии, так и в фармацевтике. «Фармацевтически приемлемый носитель», используемый в описании и пунктах формулы изобретения, включает один или более одного носителя.

«Фармацевтически приемлемая соль» соединения означает соль, которая является фармацевтически приемлемой и которая обладает необходимой фармакологической активностью исходного соединения. Например, такие соли включают:

(1) кислотно-аддитивные соли неорганических кислот, таких, как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, и т.п., или органических кислот, таких, как уксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфокислота, этансульфокислота, 1,2-этандисульфокислота, 2-гидроксиэтансульфокислота, бензолсульфокислота, 2-нафталинсульфокислота, 4-метилбицикло[2,2,2]окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтоевая кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и т.п.;

(2) соли, образующиеся при замене кислотного протона, присутствующего в исходном соединении, на ион металла, например ион щелочного металла, ион щелочно-земельного металла, ион алюминия, или при образовании протоном координационного соединения с органическим основанием. Приемлемые органические основания включают этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, N-метилглюкамин и т.п. Приемлемые неорганические основания включают гидроксид алюминия, гидроксид кальция, гидроксид калия, карбонат натрия, гидроксид натрия и т.п.

Предполагается, что ссылка на фармацевтически приемлемую соль включает их сольватированные или кристаллические формы, прежде всего сольваты и полиморфные модификации. Сольваты содержат стехиометрическое или нестехиометрическое количество растворителя и часто образуются при кристаллизации. Гидраты образуются в том случае, если в качестве растворителя используется вода, а алкоголяты образуются в том случае, если растворителем является спирт. Полиморфные модификации включают различные кристаллические формы соединения одного элементного состава. Полиморфные модификации обычно характеризуются разными рентгеновскими диффракционными картинами, разными инфракрасными спектрами, имеют разные температуры плавления, плотность, твердость и форму кристаллов, оптические и электрические свойства, устойчивость и растворимость. На образование преобладающей кристаллической формы влияют различные факторы, такие, как растворитель, используемый для перекристаллизации, скорость кристаллизации и температура хранения.

Термин «фармакологическое действие», используемый в тексте заявки, включает результаты воздействия на субъект, при которых достигается предполагаемая цель терапии. В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения фармакологическое действие означает лечение субъекта, нуждающегося в таком лечении. Например, фармакологическое действие может приводить к преотвращению, облегчению или ослаблению симптомов патологического состояния, ассоциированного с болью, воспалением, патологическим состоянием мочевого тракта или астмой у пациента, нуждающегося в таком лечении. В предпочтительном варианте изобретения фармакологическое действие означает, что активация IP рецепторов ассоциирована с терапевтически благоприятным воздействием на субъекта с патологическим состоянием, которое излечивается при введении модулятора IP рецептора, прежде всего антагониста IP рецептора.

«Субъект» означает млекопитающее и немлекопитающее. Примеры млекопитающих включают, без ограничения перечисленным, любого представителя семейства млекопитающих: человека, приматов кроме человека, таких, как шимпанзе и другие виды обезьян и мартышек, с/х животных, таких, как крупный рогатый скот, лошади, овцы, козы и свиньи, домашних животных, таких, как кролики, собаки и кошки, лабораторных животных, включая грызунов, таких, как крысы, мыши и морские свинки и т.п. Примеры немлекопитающих включают, без ограничения перечисленным, птиц и т.п. Термин не относится к конкретному возрасту или полу.

«Терапевтически эффективное количество» означает количество соединения, которое при введении субъекту для лечения патологического состояния является достаточным, чтобы обеспечить такое лечение патологического состояния. Терапевтически эффективное количество может изменяться в зависимости от типа соединения, патологического состояния, подлежащего лечению, тяжести или характера болезни, возраста и относительного состояния здоровья субъекта, от способа и формы введения, от мнения лечащего врача или практикующего ветеринара и других факторов.

«Терапия» или «лечение» болезненного состояния включает:

(1) предупреждение заболевания, т.е. подавление клинических симптомов заболевания у субъекта, который подвержен или предрасположен к заболеванию, но у которого не обнаруживаются или не проявляются симптомы патологического состояния;

(2) подавление патологического состояния, например подавление развития заболевания или его клинических симптомов;

(3) ослабление заболевания, например стимуляцию временной или долгосрочной регрессии заболевания или его клинических симптомов.

«Патологическое состояние» означает любое заболевание, нарушение, состояние, симптом или показание.

«Патологическое состояние, ассоциированное с мочевым трактом» или «заболевание мочевого тракта» или «уропатия» или «симптомы мочевого тракта», используемые как взаимозаменяемые, означают патологические изменения в мочевом тракте или дисфункцию гладкой мышцы мочевого пузыря или его иннервацию, вызванную разрегуляцией накопления и выведения мочи. Симптомы мочевого тракта (известные также как гиперфункция детрузора) включают обструкцию выходного отверстия, недостаточность выходного отверстия и повышенную чувствительность почечной лоханки.

«Недостаточность выходного отверстия» включает, без ограничения перечисленным, уретральную повышенную подвижность, врожденную недостаточность сфинктера или смешанное недержание. Симтоматически это обычно проявляется в виде недержания при напряжении.

«Обструкция выходного отверстия» включает, без ограничения перечисленным, доброкачественную гипертрофию предстательной железы, заболевание уретральной стриктуры, опухоли и т.п. Симтоматически это обычно проявляется в виде непроходимости (низкие скорости потока, трудности в инициации мочеипускания и т.п.) и раздражения (безотлагательность, надлобковая боль и т.п.).

«Повышенная активность мочевого пузыря» или «гиперфункция детрузора» включает, без ограничения перечисленным, изменения, которые симптомтически проявляются в форме безотлагательности, частоты, пониженной емкости мочевого пузыря, случаев недержания и т.п.; в процессе уродинамики изменения проявляются в форме изменения емкости мочевого пузыря, порога мочеиспускания, нестабильного сокращения мочевого пузыря, мышечной спастичности сфинктера и т.п., а симптомы обычно проявляются в виде гиперрефлексии детрузора (нейрогенный мочевой пузырь), в состояниях, таких, как обструкция выходного отверстия, недостаточность выходного отверстия, повышенная чувствительность почечной лоханки, или в виде идиопатических состояний, таких, как нестабильность детрузора и т.п.

«Повышенная чувствительность почечной лоханки» включает, без ограничения перечисленным, боль почечной лоханки, интерстициальный (клеточный) цистит, простадинию, простатит, вульвадинию, уретрит, орхиальгию и т.п. Симптоматически это проявляется в виде боли, воспаления или дискомфорта в области почечной лоханки и обычно включает симптомы повышенной активности мочевого пузыря.

«Боль» означает более или менее локализованное ощущение дискомфорта, приступа или страдания, возникающее при стимуляции специфичных нервных окончаний. Существует множество типов боли, включающих, без ограничения перечисленным, стреляющие боли, фантомные боли, дергающие боли, острую боль, боль, вызванную воспалительным процессом, невропатическую боль, комплексную местную боль, невралгию, невропатию и т.п. (Dorland's Illustrated Medical Dictionary, 28 ^th Edition, W.B.Saunders Company, Филадельфия, PA). Целью излечения от боли является снижение степени тяжести боли, испытываемой субъектом, подлежащим лечению.

«Невропатическая боль» означает боль, возникающую вследствие функциональных нарушений и/или патологических изменений, а также невоспалительных нарушений в периферической нервной системе. Примеры невропатической боли включают, без ограничения перечисленным, термическую или механическую гипералгезию, термическую или механическую аллодинию, диабетическую боль, боль, вызванную ущемлением нерва, и т.п.

«Модулятор» означает соединение, которое взаимодействует с мишенью. Взаимодействие включает, без ограничения перечисленным, действие типа агониста, действие типа антагониста и т.п., как указано в описании заявки.

«Агонист» означает соединение, лекарственное средство, активатор фермента или гормон, который усиливает активность другого соединения или участка рецептора.

«Антагонист» означает соединение, лекарственное средство, ингибитор фермента или гормон, который снижает или блокирует активность другого соединения или участка рецептора.

Номенклатура соединений

Названия соединений по настоящему изобретению иллюстрируются ниже.

В общем случае, номенклатура, используемая в описании, основана на системе Autonom, компьютеризированной в Институте Бейльштейна для пользования систематической номенклатурой IUPAC. Однако, поскольку строгое следование этим рекомендациям приводит к существенной трансформации названий при замене только одного заместителя, соединения называются таким образом, чтобы обеспечить сохранение номенклатуры в пределах одной молекулы.

Например, соединение формулы I, где А означает -С(O)-(СН ₂)₂-, R¹ означает 4-фторфенил, а R² означает водород, называется 3-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил]-1-(4-фторфенил)пропан-1-он.

Например, соединение формулы I, где А означает -С(O)-СН ₂О-, R¹ означает 4-метоксифенил, а R² означает водород, называется 2-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенокси]-1-(4-метоксифенил)этанон.

Известно, что имидазолин-2-иламиногруппа в соединениях, таких, как соединения формулы I, находится в таутомерном равновесии с имидазолин-2-илиденаминогруппой.

Для удобства все соединения формулы I приводятся с имидазолин-2-иламиногруппой, но предполагается, что в объем изобретения входят обе таутомерные формы.

Среди соединений по настоящему изобретению, перечисленных в кратком описании, предпочтительны некоторые соединения формулы I или их индивидуальные изомеры, рацемические или нерацемические смеси изомеров или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты.

В каждом случае А независимо и предпочтительно означает -С(O)-(СН ₂)_n-.

Нижний индекс n в каждом случае независимо и предпочтительно означает целое число от 2 до 4 включительно, более предпочтительно целое число 2.

R¹ в каждом случае независимо и предпочтительно означает арил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из ряда алкокси, арил, арилокси, аралкилокси, галоген, этилендиокси, или необязательно замещенный гетероциклил, более предпочтительно фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из ряда галоген, алкокси, или необязательно замещенный гетероциклил, наиболее предпочтительно фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из ряда хлор, фтор, этокси, метокси, или необязательно замещенный морфолин-4-ил, или необязательно замещенный пиперазин-4-ил.

R² в каждом случае означает водород.

Предпочтительными соединениями формулы I являются такие соединения, в которых А означает -C(O)-(CH₂)_n-, a n равно 2. Предпочтительны прежде всего такие соединения, в которых А означает -С(O)-(СН ₂)_n-, n равно 2, а R¹ означает арил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из ряда алкокси, арил, арилокси, аралкилокси, галоген, этилендиокси, или необязательно замещенный гетероциклил.

Более предпочтительны соединения формулы I, в которых А означает -C(O)-(CH₂)_n-, n равно 2, R¹ означает фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из ряда галоген, алкокси, или необязательно замещенный гетероциклил. В предпочтительном варианте изобретения R¹ означает фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из ряда галоген или алкокси. Более предпочтительно А означает -C(O)-(CH₂)_n-, n равно 2, а R¹ означает фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из ряда хлор, фтор, этокси или метокси; еще более предпочтительно А означает -С(O)-(СН ₂)_n-, n равно 2, а R¹ означает фенил, 4-хлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 4-фторфенил, 2,4-дифторфенил или 2-фтор-4-метоксифенил.

Кроме того, предпочтительны соединения формулы I, в которых А означает -C(O)-(CH₂)_n -, n равно 2, а R¹ означает фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из ряда необязательно замещенный гетероциклил или галоген. Более предпочтительно А означает -С(O)-(СН₂)_n-, n равно 2, а R¹ означает фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из ряда необязательно замещенный морфолин-4-ил, необязательно замещенный пиперазин-4-ил, хлор или фтор, и еще более предпочтительно А означает -С(O)-(СН ₂)_n-, n равно 2, а R¹ означает 4-морфолин-4-илфенил, 2-фтор-4-морфолин-4-илфенил, 4-пиперазин-4-илфенил, 4-(этиламинокарбонил)пиперазин-4-илфенил, 4-(этоксикарбонил)пиперазин-4-илфенил, 4-(метансульфонил)пиперазин-4-илфенил или 4-(н-пропансульфонил)пиперазин-4-илфенил.

Предпочтительны прежде всего соединения формулы I, в которых А означает -С(O)-(СН ₂)_n-, n равно 2, а R¹ означает арил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из ряда C₁-С₆алкил, алкокси, арилокси, аралкилокси, галоген, этилендиокси, или необязательно замещенный гетероциклил, a R² означает водород. Примером такого соединения является соединение, в котором А означает -C(O)-(CH ₂)_n-, n равно 2, R¹ означает 4-фторфенил, а R² означает водород.

Кроме того, предпочтительны соединения формулы I, в которых А означает -С(O)-СН₂ O-. Предпочтительны прежде всего такие соединения, в которых А означает -С(O)-СН₂O-, а R¹ означает арил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из ряда алкокси, арилокси, аралкилокси, галоген, этилендиокси, или необязательно замещенный гетероциклил. Более предпочтительно А означает -С(O)-СН₂О-, R ¹ означает фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из ряда алкокси или этилендиокси. Еще более предпочтительны соединения, в которых А означает -С(O)-СН₂О-, R¹ означает фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из ряда алкокси или этилендиокси, а R ² означает водород.

Примеры прежде всего предпочтительных соединений включают следующие соединения формулы I или их индивидуальные изомеры, рацемические или нерацемические смеси изомеров или фармацевтически приемлемые соли или сольваты:

3-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил]-1-(4-фторфенил)пропан-1-он,

1-(2,4-дифторфенил)-3-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил]пропан-1-он,

1-(4-хлорфенил)-3-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил]пропан-1-он,

1-(2,4-дихлорфенил)-3-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил]пропан-1-он,

3-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил]-1-(фенил)пропан-1-он,

3-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил]-1-(2-фтор-4-метоксифенил)пропан-1-он,

3-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил]-1-(4-морфолин-4-илфенил)пропан-1-он,

3-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил]-1-(2-фтор-4-морфолин-4-илфенил)пропан-1-он,

3-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил]-1-[4-(этиламинокарбонил)пиперазин-4-илфенил]пропан-1-он,

3-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-иламино)фенил]-1-[4-(этоксикарбонил)пиперазин-4-ил-2-фторфенил]пропан-1 -он,

3-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил]-1-[4-(метансульфонил)пиперазин-4-илфенил]пропан-1-он,

(м) 3-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил]-1-[4-(н-пропансульфонил)пиперазин-4-илфенил]пропан-1-он.

Соединения по настоящему изобретению можно получить способами, показанными ниже на схемах реакций.

Исходные материалы и реагенты, используемые при получении этих соединений, обычно являются коммерческими препаратами, выпускаемыми, например, фирмой Aldrich Chemical Co., или их можно получить способами, известными специалисту в данной области, например по методикам, описанным в руководствах по органическому синтезу, таких, как Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Wiley & Sons, New York, т.1-15 (1991), Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, т.1-5 и Приложения (1989), Organic Reactions, Wiley & Sons, New York, т.1-40 (1991). Следующие схемы реакций лишь иллюстрируют некоторые методы синтеза соединений по настоящему изобретению, а различные модификации этих схем реакций могут быть разработаны и предложены специалистом в данной области со ссылкой на материалы настоящей заявки.

Исходные материалы и промежуточные соединения в указанных схемах реакций можно получить и при необходимости очистить соответствующими способами, включая, без ограничения перечисленным, фильтрование, перегонку, кристаллизацию, хроматографию и т.п. Такие материалы можно охарактеризовать соответствующими методами, включая физические константы и спектральные данные.

Если не указано иное, описанные в тексте реакции предпочтительно проводят при атмосферном давлении при температуре от приблизительно -78°С до приблизительно 150°С, более предпочтительно от приблизительно 0°С до приблизительно 125°С, наиболее предпочтительно и приемлемо при приблизительно комнатной температуре (или температуре окружающей среды), например при приблизительно 20°С.

На схемах А и Б показаны альтернативные способы получения соединений формулы I.

Схема А

На схеме А показаны способы получения соединения формулы I, прежде всего соединения формулы Ia, где А означает -CO(CH₂)_n-, a n, R¹ и R² имеют значения, указанные выше.

Способ А

В способе А исходные соединения, кетон 1а (где R означает (низш.)алкил) и бензальдегид 2а, являются коммерческими препаратами, например, фирмы Aldrich Chemical Company или известными соединениями или их легко может синтезировать специалист в данной области.

На стадии 1а взаимодействие кетона 1а с бензальдегидом 2а приводит к образованию соединения формулы 3 (где А^a означает химическую связь или -(СН₂)_р-, р означает целое число от 0 до 4). Реакцию проводят известным способом, например альдольной конденсацией, катализируемой основанием. Пригодные растворители включают протонные органические растворители, такие, как метанол, этанол, 2-метоксиэтанол и т.п.

На стадии 2а селективное гидрирование двойной углерод-углеродной связи и восстановление нитрогруппы в соединении формулы 3 до аминогруппы приводят к образованию соединения формулы 4. Пригодные условия реакции восстановления включают каталитическое гидрирование с использованием катализатора на основе платины или палладия (например, PtO₂ или палладий на угле, предпочтительно 10% палладий на угле) в инертных органических растворителях, таких, как этилацетат, тетрагидрофуран, метанол или этанол.

На стадии 3а обработка соединения формулы 4 галогенированным 4,5-дигидро-1H-имидазолом (III) приводит к образованию соединения формулы Ia. Реакцию проводят при кипячении с обратным холодильником, обычно в атмосфере инертного газа. Пригодные растворители включают инертные "органические растворители, такие, как метанол, этанол, 2-пропанол, дихлорметан, ацетонитрил или тетрагидрофуран, предпочтительно 2-пропанол. Галогенированный 4,5-дигидро-1H-имидазол является известным соединением или его легко может синтезировать специалист в данной области, например, синтез 2-хлор- 4,5-дигидро-1H-имидазола описан в статье Trani A., Bellasio E., J.Het. Chem., 11, 257 (1974).

Альтернативный способ А

В альтернативном способе А исходные соединения, необязательно замещенный или незамещенный арил 1b и ацилгалогенид 2b, являются коммерческими препаратами, например, фирмы Aldrich Chemical Company или известными соединениями или их легко может синтезировать специалист в данной области.

На стадии 1b взаимодействие необязательно замещенного арила 1b с ацилгалогенидом 2b приводит к образованию соединения формулы 5. Реакцию проводят способом, известным специалисту в данной области, например, в условиях реакции Фриделя-Крафтса. Реакцию проводят в присутствии кислотного катализатора Льюиса, такого, как хлорид алюминия, в инертном органическом растворителе, таком, как сероуглерод, нитробензол, гексан и т.п.

На стадии 2б восстановление нитрогруппы в соединении формулы 5 до аминогруппы приводит к образованию соединения формулы 6. Реакцию можно проводить в условиях, аналогичных описанным в способе А, стадия 2а.

На стадии 3б обработка соединения формулы 6 галогенированным 4,5-дигидро-1Н-имидазолом приводит к образованию соединения формулы Ia. Реакцию можно проводить аналогично тому, как описано в способе А, стадия 3а.

Примеры получения соединения формулы Ia по реакциям, показанным на схеме А, подробно описаны в примерах 1-8.

Схема Б

На схеме Б показан альтернативный способ получения соединения формулы I, прежде всего соединения формулы Ib, где А означает -С(O)-СН ₂О-, a R¹ и R² имеют значения, указанные выше.

Обычно исходные соединения, алкилгалогенид 1 с и спирт 2 с, являются коммерческими препаратами, например, фирмы Aldrich Chemical Company, или известными соединениями или их легко может синтезировать специалист в данной области.

На стадии 1 взаимодействие алкилгалогенида 1 с со спиртом 2 с приводит к образованию соединения формулы 7. Реакцию проводят способом, известным специалисту в данной области, например в условиях реакции Вильямсона, в присутствии основания, такого, как карбонат калия, карбонат натрия или карбонат цезия. Пригодные растворители включают апротонные органические растворители, такие, как N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран или диметилсульфоксид.

На стадии 2 восстановление нитрогруппы в соединении формулы 7 до аминогруппы приводит к образованию соединению формулы 8. Пригодные условия реакции восстановления включают каталитическое гидрирование с использованием катализатора на основе платины или палладия или хлорида олова (II), предпочтительно галогенида олова (II). Пригодные растворители включают инертные органические растворители, такие, как этилацетат, N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран и т.п.

На стадии 3 обработка соединения формулы 8 галогенированным 4,5-дигидро-1Н-имидазолом приводит к образованию соединения формулы Ib. Реакцию можно проводить аналогично тому, как показано на схеме А, стадия 3a.

Примеры получения соединения формулы Ib по реакциям, показанным на схеме Б, подробно описаны в примерах 9 и 10.

Соединения по настоящему изобретению являются модуляторами IP рецептора, прежде всего антагонистами IP рецептора, и обладают антагонистической активностью в отношении IP рецептора. Предполагается, что эти соединения (и содержащие их композиции) могут применяться для профилактики и лечения различных заболеваний млекопитающих, прежде всего человека.

Соединения по изобретению прежде всего обладают противовоспалительными и/или аналгезирующими свойствами in vivo, и соответственно преполагается, что они найдут применение при лечении патологических состояний, ассоциированных с болью различной этиологии, включающей, без ограничения перечисленным, боль, вызванную воспалительным процессом, послеоперационную боль, висцеральную боль, зубную боль, предменструальную боль, центральную боль, боль от ожога, мигрень или «гистаминовую» головную боль, повреждение нерва, неврит, невралгию, отравление, ишемическую травму, интерстициальный цистит, боль, связанную с онкологическими заболеваниями, вирусную, паразитарную или бактериальную инфекцию, посттравматические повреждения (включая переломы и спортивные травмы) и боль, ассоциированную с функциональным расстройством кишечника, таким, как синдром раздраженной толстой кишки (слизистый колит).

Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут применяться при лечении воспалительных состояний различной этиологии, включающих, без ограничения перечисленным, бактериальные, грибковые или вирусные инфекции, ревматоидный артрит, остеоартрит, послеоперационные состояния, инфекция мочевого пузыря или идиопатическое воспаление мочевого пузыря, передозировка, преклонный возраст или недостаток питания, простатит и конъюнктивит.

Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут применяться при лечении патологических состояний, ассоциированных с обструкцией мочевого пузыря и недержанием мочи, таких, как непроходимость выходного отверстия мочевого пузыря, недержание мочи, пониженная емкость мочевого пузыря, частое мочеиспускание, неотложное недержание, стрессовое недержание, повышенная реактивность мочевого пузыря, доброкачественная гипертрофия предстательной железы (ДГП), простатит, гиперрефлексия детрузора, частое мочеиспускание, ночная полиурия, неотложное мочеиспускание, повышенная активность мочевого пузыря, повышенная чувствительность почечной лоханки, неотложные позывы, уретрит, простатит, синдром боли в почечной лоханке, простатодиния, цистит или идиопатическая повышенная чувствительность мочевого пузыря и другие симптомы, связанные с повышенной активностью мочевого пузыря.

Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут применяться при лечении гипотензивных сосудистых заболеваний, таких, как гипотензия, ассоциированная с септическим шоком.

Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут применяться при лечении респираторных заболеваний, таких, как аллергии и астма.

Эти и другие области терапевтического применения описаны, например, в книге Goodman & Gillman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9 изд., McGraw-Hill, New York, гл.26, с.601-616 (1996), и в статье Coleman R.A., Pharmacological Reviews, 46, 205-229 (1994).

Сродство связывания этих соединений с предполагаемой мишенью определяли при испытаниях на связывание с IP рецептором тромбоцитов человека in vitro, как подробно описано в примере 18. Значения рК_i предпочтительных соединений составляют от 7,1 до 9,6.

Константы связывания некоторых конкретных соединений по изобретению с IP рецептором тромбоцитов человека в условиях in vitro приведены в следующей таблице.

Соединение	Пример №	Сродство с IP рецептором тромбоцитов человека (рКi)
3-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил]-1-(4-фторфенил)пропан-1-он	1	9,50
3-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил]-1-(4-морфолин-4-илфенил)пропан-1-он	3	8,28
2-[4-(имидазолидин-2-илиденамино)фенокси]-1-(4-метоксифенил)этанон	10	8,56
этиловый эфир 4-(4-{3-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил]пропионил}фенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты	5	8,03
1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-2-[4-(имидазолидин-2-илиденамино)фенокси]этанон	9	7,35
этиламид 4-(4-{3-[4-(4,5 -дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил]пропионил}фенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты	7	7,41
3-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил]-1-[4-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)фенил]пропан-1-он	6	7,55
3-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил]-1-{4-[4-(фуран-2-карбонил)пиперазин-1-ил]фенил}пропан-1-он	7	9,33
3-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил]-1-(4-изопропоксифенил)пропан-1-он	2	9,36
1-(2,4-дифторфенил)-3-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил]пропан-1-он	2	7,25
этиловый эфир 4-(4-{3-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил]пропионил}-3-фторфенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты	7	7,17
3-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил]-1-(2-фтор-4-морфолин-4-илфенил)пропан-1-он	4	7,74
пропиловый эфир 4-(4-{3-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил]пропионил}фенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты	7	7,23
3-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил]-1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]пропан-1-он	7	8,15
1-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)фенил]-3-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил]пропан-1-он	7	8,20
1-(4-хлорфенил)-3-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил]пропан-1-он	2	9,40
1-(2,4-дихлорфенил)-3-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил]пропан-1-он	2	9,55
3-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил]-1-фенилпропан-1-он	2	8,50
1-(4-бензилоксифенил)-3-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил]пропан-1-он	2	7,95
3-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил]-1-(2-фтор-4-метоксифенил)пропан-1-он	2	9,00
оксалат 3-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил]-1-(4-феноксифенил)пропан-1-она	2	7,70
3-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил]-1-нафталин-2-илпропан-1-он	2	8,31
1-бифенил-4-ил-3-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил]пропан-1-он	2	8,83
1-(3,4-дифторфенил)-3-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил]пропан-1-он	2	7,65
1-(3,4-дихлорфенил)-3-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил]пропан-1-он	2	8,02
3-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил]-1-(2,3,4-трихлорфенил)пропан-1-он	2	8,76
3-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил]-1-(2-фторфенил)пропан-1-он	2	9,35
1-(2,4-дихлор-5-фторфенил)-3-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил]пропан-1-он	2	9,15
4-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил]-1-(4-фторфенил)бутан-1-он	8	8,51
3-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил]-1-(3-фторфенил)пропан-1-он	2	9,17
3-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил]-1-(6-метоксинафталин-2-ил)пропан-1-он	2	9,37
1-(3,5-дифторфенил)-3-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил]пропан-1-он	2	9,13
3-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил]-1-нафталин-1-илпропан-1-он	2	8,99

Противовоспалительную/аналгезирующую активность соединений по настоящему изобретению можно определить анализами in vivo, такими, как анализ механической гипералгезии лапы у крыс, индуцированной каррагенаном, и анализ механической гипералгезии у крыс, индуцированной полным адъювантом Фрейнда, которые более подробно описаны в примерах 19 и 20 соответственно. Активность в отношении ингибирования сокращений мочевого пузыря можно определить анализами in vivo, такими, как анализ ингибирования сокращений мочевого пузыря у крыс, индуцированных изоволюметрическим растяжением мочевого пузыря, и анализ ингибирования сокращений мочевого пузыря у крыс, индуцированных изменением объема жидкости, которые более подробно описаны в примерах 21 и 22 соответственно. Активность в отношении ингибирования септического шока можно определить анализом in vivo, таким, как анализ устранения гипотензии у крыс, индуцированной эндотоксином, более подробно описанным в примере 23.

Настоящее изобретение включает фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение по изобретению или его индивидуальные изомеры, рацемические или нерацемические смеси изомеров или фармацевтически приемлемые соли или сольваты, в смеси по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем и необязательно с другими терапевтическими и/или профилактическими ингредиентами.

Обычно соединения по настоящему изобретению вводят в терапевтически эффективном количестве любыми приемлемыми способами введения, принятым для агентов аналогичного назначения. Пригодные дозы обычно составляют от 1 до 500 мг в сутки, предпочтительно 1-100 мг в сутки и наиболее предпочтительно 1-30 мг в сутки, в зависимости от множества факторов, таких, как тяжесть излечиваемого заболевания, возраст и относительное состояние здоровья субъекта, активность используемого соединения, способ и форма введения, показания, на основании которых назначается введение лекарственного средства, мнение и квалификации лечащего врача. Специалист по указанным заболеваниям без специальных экспериментов, на основании своего опыта и описания настоящего изобретению, сможет определить терапевтически эффективное количество соединений по настоящему изобретению, необходимое для лечения данного заболевания.

Обычно соединения по настоящему изобретению вводят в виде фармацевтических композиций, включающих композиции, пригодные для перорального (включая трансбуккальный и сублингвальный (подъязычный) способы), ректального, назального, местного, легочного, вагинального или парентерального (включая внутримышечный, внутриартериальный, подоболочечный, подкожный и внутривенный способы) способов введения или в форме, пригодной для введения ингаляционным способом или вдуванием. Предпочтительным способом введения обычно является пероральный при соответствующей суточной схеме приема лекарственного средства, которая назначается в соответствии с тяжестью заболевания.

Соединение или соединения по настоящему изобретению в смеси с одним или более соответствующих адъювантов, носителей или разбавителей можно изготовлять в форме фармацевтических композиций и стандартных доз. Фармацевтические композиции и стандартные дозы могут включать необходимые ингредиенты в соответствующих пропорциях, могут содержать или не содержать дополнительные активные соединения или составные части, а стандартные дозы могут содержать любое приемлемое эфективное количество активного ингредиента в соответствии с назначенной суточной схемой применения лекарственного средства. Фармацевтические композиции могут использоваться в виде твердых форм, таких, как таблетки или заполненные капсулы, в виде полутвердых, порошкообразных составов пролонгированного действия, или жидкостей, таких, как растворы, суспензии, эмульсии, эликсиры или заполненные капсулы для перорального введения, или в форме суппозиториев для ректального или вагинального введения, или в форме стерильных инъекционных растворов для парентерального введения. Для обычных стандартных доз пригодными являются составы, содержащие в таблетке приблизительно 1 мг активного ингредиента или в более общем виде от приблизительно 0,01 до приблизительно 100 мг.

Соединения по настоящему изобретению можно приготовить в виде множества форм для перорального введения. Фармацевтические композиции и дозировки могут включать в качестве активного компонента соединение или соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли. Фармацевтически приемлемые носители могут иметь твердую или жидкую консистенцию. Твердые формы препаратов включают порошки, таблетки, пилюли, капсулы, крахмальные облатки, суппозитории и диспергируемые гранулы. Твердый носитель может представлять собой одно или более веществ, которые могут действовать как разбавители, ароматизаторы, солюбилизаторы, смачиватели, суспендирующие агенты, связующие агенты, консерванты, дезинтегрирующие агенты или инкапсулирующий материал. При изготовлении в виде порошков носитель обычно представляет собой тонко измельченное твердое вещество, которое находится в смеси с тонко измельченным активным компонентом. При изготовлении таблеток активный компонент обычно смешивают с носителем, содержащим связующий компонент в соответствующей пропорции, и прессуют в таблетки необходимой формы и размера. Порошки и таблетки предпочтительно содержат от приблизительно одного (1) до приблизительно семидесяти (70) процентов активного соединения. Пригодные носители включают, без ограничения перечисленным, карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахарозу, лактозу, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлозу, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, низкоплавкий воск, кокосовое масло и т.п. Предполагается, что термин «препарат (лекарственное средство)» включает композицию активного соединения с инкапсулирующим материалом-носителем, при условии, что капсула, содержащая активный компонент вместе с носителями или без них, окружена носителем, который находится в тесном контакте с активными компонентом. Аналогичное определение относится к облаткам и лепешкам. Таблетки, порошки, капсулы, пилюли, облатки и лепешки представляют собой твердые формы, пригодные для перорального введения.

Другие формы, пригодные для перорального введения, представляют собой жидкие формы препаратов, включающие эмульсии, сиропы, эликсиры, водные растворы, водные суспензии, или твердые формы препаратов, которые непосредственно перед применением переводят в жидкую форму. Эмульсии можно получать в растворах, например в водных растворах пропиленгликоля, или они могут содержать эмульгирующие агенты, например, такие, как лецитин, моноолеат сорбита или аравийская камедь. Водные растворы получают, растворяя активный компонент в воде и добавляя соответствующие красители, ароматизаторы, стабилизаторы и загустители. Водные суспензии готовят диспергированием тонко измельченного активного компонента в воде, содержащей вязкий материал, такой, как природные или синтетические камеди, смолы, метилцеллюлоза, натриевая соль метилцеллюлозы и прочие известные суспендирующие агенты. Жидкие формы препаратов включают растворы, суспензии и эмульсии и могут содержать, наряду с активным компонентом, красители, ароматизаторы, стабилизирующие агенты, буферные вещества, искусственные и природные подсластители, диспергирующие агенты, загустители, солюбилизирующие агенты и т.п.

Соединения по настоящему изобретению можно приготовить для парентерального введения (например, инъекцией, например инъекцией ударной дозы или непрерывным вливанием) и можно поставлять в форме стандартной дозы в ампулах, наполненных шприцах, небольших контейнерах для вливания или контейнерах с несколькими дозами, содержащих консервант. Композиции могут иметь форму суспензий, растворов или эмульсий в масляном или водном связующем, например растворов в водном полиэтиленгликоле. Примеры масляных или неводных носителей, разбавителей, растворов или связующих включают пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла (например, оливковое масло) и сложные эфиры органических кислот для инъекции (например, этилолеат) и могут содержать дополнительные компоненты, такие, как консервирующие, смачивающие, эмульгирующие или суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. В другом варианте активный ингредиент может находиться в порошкообразной форме, полученной выделением стерильного твердого вещества в асептических условиях или лиофилизацией раствора, для смешивания перед употреблением с соответствующим носителем, например стерильной, апирогенной водой.

Соединения по настоящему изобретению можно приготовить для местного нанесения на эпидермис в виде мазей, кремов или лосьонов или в виде чрескожного пластыря. Например, мази и кремы изготовляют на водной или масляной основе при добавлении пригодных загустителей и/или желирующих агентов. Лосьоны изготовляют на водной или на масляной основе, кроме того, обычно содержащей один или более эмульгирующих агентов, стабилизирующих агентов, диспергирующих агентов, суспендирующих агентов, загустителей или красителей. Составы для местного введения в ротовую полость представляют собой лепешки, содержащие активные агенты в смеси с наполнителем, обладающим приятным вкусом, обычно с сахарозой и аравийской камедью или трагакантом; пастилки, содержащие активный ингредиент в смеси с инертной основой, такой, как желатин и глицерин или сахароза и аравийская камедь; раствор для полоскания, содержащий активный ингредиент в соответствующем жидком носителе.

Соединения по настоящему изобретению можно приготовить для введения в форме суппозиториев. Низкоплавкий воск, такой, как смесь глицеридов жирных кислот или кокосовое масло, сначала расплавляют, а затем в нем равномерно диспергируют активный компонент, например, перемешиванием. Расплавленную гомогенную смесь выливают в формы соответствующего размера и охлаждают для приобретения твердой консистенции.

Соединения по настоящему изобретению можно приготовить для вагинального введения. Пригодными являются вагинальные суппозитории, тампоны, кремы, гели, пасты, пены и спреи, содержащие наряду с активным ингредиентом носители, известные в данной области техники.

Соединения по настоящему изобретению можно приготовить для назального введения. Растворы или суспензии наносят непосредственно в носовую полость обычными способами, например, капельницей, пипеткой или спреем. Композиции могут поставляться в форме, содержащий одну или несколько доз. В случае капельницы или пипетки пациенту вводят определенный объема раствора или суспензии. Спреи вводят дозирующим пульверизатором.

Соединения по настоящему изобретению можно приготовить для аэрозольного введения, прежде всего в дыхательные пути, включая интраназальное введение. Обычно частицы соединения имеют небольшие размеры, например приблизительно пять (5) или менее микрон. Такой размер частиц получают известными методами, например измельчением до тонкодисперсного состояния на микронизаторе. Активные ингредиенты изготовляют в герметичной упаковке с соответствующим газом-вытеснителем, таким, как хлорфторуглерод (ХФУ), например дихлордифторметан, трихлорфторметан или дихлортетрафторэтан или диоксид углерода или другой приемлемый газ. Аэрозоль может также содержать ПАВ, такое, как лецитин. Доза лекарственного средства регулируется дозирующим клапаном. В другом варианте активные ингредиенты готовят в форме сухого порошка, например порошкообразной смеси соединения с соответствующей порошкообразной основой, такой, как лактоза, крахмал, производные крахмала, такие, как гидроксипропилметилцеллюлоза, и поливинилпирролидон (ПВП). В полости носа порошкообразный носитель образует гель. Порошкообразную композицию можно изготовить в виде стандартной дозы, например, в капсулах или картриджах, например, в желатиновой или блистерной упаковке, из которой порошок можно вводить ингалятором.

При необходимости композиции можно получить с энтеросолюбильным покрытием для введенния с замедленным или регулируемым высвобождением активного ингредиента.

Фармацевтические препараты предпочтительно представляют собой стандартные дозы. В такой форме препарат разделен на стандартные дозы, содержащие соответствующие количества активного компонента. Стандартная доза может представлять собой упакованный препарат, причем упаковка содержит дискретные количества препарата, такие, как упакованные таблетки, капсулы и порошки во флаконах или ампулах. Кроме того, стандартная доза может представлять собой капсулу, таблетку, облатку или лепешку или может представлять собой упаковку, содержащую определенное количество любой из указанных форм.

Прочие фармацевтически приемлемые носители и их составы описаны в книге Remington The Science and Practice of Pharmacy, ed. by E.W.Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pensilvania (1995). Типичные фармацевтические составы, содержащие соединение по настоящему изобретению, описаны в примерах 11-17.

Следующие препараты и примеры приведены с целью предоставить возможность специалисту в данной области более подробно ознакомится с предлагаемым изобретением и использовать его на практике. Примеры приведены с целью иллюстрации изобретения и не ограничивают его объема.

В примерах авторы стремились обеспечить точность в соблюдении (указанных) параметров (например, количеств вещества, температур и т.п.), однако при этом возможны незначительные экспериментальные погрешности и расхождения из-за неточностей, например, при градуировке, округлении цифр и т.п. Элементный состав приводится в процентах.

Пример 1

3-[4-(4,5-Дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил]-1-(4-фторфенил)пропан-1-он

1а) 1-(4-Фторфенил)-3-(4-нитрофенил)пропенон

Раствор 4-фторацетофенона (11,05 г, 80 ммолей) и 4-нитробензальдегида (12,08 г, 80 ммолей) в этаноле (120 мл) охлаждали на ледяной бане. Затем реакционную смесь обрабатывали раствором гидроксида калия (9,86 г, 176 ммолей) в воде (80 мл), перемешивали в течение 30 мин, концентрировали в вакууме и разбавляли водой. Выпавший осадок отделяли фильтрованием и промывали водой. Указанное в заголовке соединение получали кристаллизацией из этилацетата/гексана в виде кристаллического вещества оранжевого цвета (16,98 г, 82,5%), t_пл. 167,6-168,0°С.

Элементный анализ для C₁₅H₁₀FNO₃:

расч.: С 66,40, Н 3,72, N 5,16;

найд.: С 66,48, Н 3,65, N 5,29.

1б) 3-(4-Аминофенил)-1-(4-фторфенил)пропан-1-он

Смесь 1-(4-фторфенил)-3-(4-нитрофенил)пропенона (10 г, 38,9 ммоля) и 10% палладия на угле (1,0 г) в тетрагидрофуране (100 мл) и этилацетате (100 мл) гидрировали при температуре окружающей среды в течение 5 ч под давлением, используя баллон с водородом. Катализатор удаляли фильтрованием через слой целита и фильтрат концентрировали в вакууме. Продукт очищали хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/гексан), указанное в заголовке соединение получали в виде масла, затвердевающего при хранении (8,17 г, 86%), t_пл.54-55°C.

1в) 3-[4-(4,5-Дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил]-1-(4-фторфенил)пропан-1 -он

Смесь 3-(4-аминофенил)-1-(4-фторфенил)пропан-1-она (1,17 г, 4,81 ммоля) и сульфата 2-хлор-4,5-дигидро-1Н-имидазола (1,95 г, 9,62 ммоля) (полученного по методике, описанной Trani А. и Bellasio E., J. Het. Chem., 11, 257 (1974)) в 2-пропаноле (20 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 15 мин. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом (150 мл), промывали 5%-ным раствором гидроксида натрия, водой и солевым раствором. Органический слой отделяли, сушили над карбонатом калия и упаривали в вакууме. Продукт очищали хроматографией на силикагеле (элюент: 10% метанол/дихлорметан, содержащий 1% гидроксида аммония), при этом получали 3-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил]-1-(4-фторфенил)пропан-1-он в виде масла (1,01 г, 76,5%). Масло превращали в гидрохлорид, t_пл.190,2-190,8°С.

Элементный анализ для C₁₈H₁₉ClFN₃O 0,2H₂O:

расч.: С 61,52, Н 5,56, N 11,96;

найд.: С 61,40, Н 5,47, N 11,97.

Пример 2

Следующие соединения формулы Ia получали по методикам, описанным в примере 1, при замене 4-фторацетофенона, описанного в примере 1а, на соответствующие соединения формулы Ia.

Гидрохлорид 3-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил]-1-(4-изопропоксифенил)пропан-1-она, t_пл. 134-137°C.

Элементный анализ для C ₂₁H₂₆ClN₃O 0,2H₂O:

расч.: С 64,42, Н 6,80, N 10,73;

найд.: С 64,49, Н 6,69, N 10,86.

Гидрохлорид 1-(2,4-дифторфенил)-3-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил]пропан-1-она, t_пл. 154-157°С.

Элементный анализ для C ₁₈H₁₈ClF₂N₃O 0,2H₂O:

расч.: С 58,52, Н 5,02, N 11,37;

найд.: С 58,56, Н 4,89, N 11,47.

Гидрохлорид 1-(4-хлорфенил)-3-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил]пропан-1-она, t_пл. 189-192°С.

Элементный анализ для C ₁₈H₁₉Cl₂N₃O:

расч.: С 59,35, Н 5,26, N 11,54;

найд.: С 59,74, Н 5,33, N 11,70.

Гидрохлорид 3-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил]-1-(фенил)пропан-1-она, t_пл. 154-155°C.

Элементный анализ для C ₁₈H₂₀ClN₃O:

расч.: С 65,55, Н 6,11, N 12,74;

найд.: С 65,42, Н 6,09, N 12,81.

3-[4-(4,5-Дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил]-1-(4-бензилоксифенил)пропан-1-он, t_пл. 157-159°C.

Элементный анализ для C ₂₅H₂₅N₃O₂:

расч.: С 76,16, Н 6,31, N 10,52;

найд.: С 74,90, Н 6,21, N 10,62.

Оксалат 3-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил]-1-(4-феноксифенил)пропан-1-она, t_пл. 176,8-178,5°С.

Элементный анализ для C₂₆H₂₅N₃O₆:

расч.: С 65,67, Н 5,30, N 8,84;

найд.: С 65,24, Н 5,22, N 8,83.

Гидрохлорид 3-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил]-1-(4-фенилфенил)пропан-1-она, t_пл. 157-160°С.

Элементный анализ для С ₂₄Н₂₄ClN₃О 0,8Н₂O:

расч.: С 68,58, Н 6,14, N 10,00;

найд.: С 68,39, Н 5,92, N 10,02.

Гидрохлорид 1-(3,4-дифторфенил)-3-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил]пропан-1-она, t_пл. 187-189°C.

3-[4-(4,5-Дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил]-1-(2-фторфенил)пропан-1-он, t_пл.133-135°С.

Элементный анализ для C ₁₈H₁₈FN₃O:

расч.: С 69,44, Н 5,83, N 13,50;

найд.: С 69,19, Н 5,77, N 13,55.

3-[4-(4,5-Дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил]-1-(3-фторфенил)пропан-1-он, t_пл.138-140°С.

Элементный анализ для C ₁₈H₁₈FN₃O:

расч.: С 69,44, Н 5,83, N 13,50;

найд.: С 69,17, Н 5,79, N 13,52.

Гидрохлорид 1-(2,5-дифторфенил)-3-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил]пропан-1-она, t_пл. 193-194°С.

Элементный анализ для C ₁₈H₁₈ClF₂N₃O:

расч.: С 59,10, Н 4,96, N 11,49;

найд.: С 58,87, Н 4,93, N 11,48.

Гидрохлорид 1-(3,5-дифторфенил)-3-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил]пропан-1-она, t_пл. 206-209°С.

Элементный анализ для C ₁₈H₁₈ClF₂N₃O 0,2H₂O:

расч.: С 58,52, Н 5,02, N 11,37;

найд.: С 58,46, Н 5,16, N 11,19.

Гидрохлорид 1-(3,4-дихлорфенил)-3-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил]пропан-1-она, t_пл. 193-195°С.

Элементный анализ для C ₁₈H₁₈Cl₃N₃O:

расч.: С 54,22, Н 4,55, N 10,54;

найд.: С 54,21, Н 4,48, N 10,55.

Гидрохлорид 3-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил]-1-(2-фтор-4-метоксифенил)пропан-1-она, t_пл. 151-153°С.

Элементный анализ для C ₁₉H₂₁ClFN₃O₂ 0,5H₂O:

расч.: С 58,99, Н 5,73, N 10,86;

найд.: С 58,82, Н 5,61, N 10,96.

Гидрохлорид 1-(2,4-дихлорфенил)-3-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил]пропан-1-она, t_пл. 173-175°C.

Элементный анализ для C ₁₈H₁₈Cl₃N₃O:

расч.: С 54,22, Н 4,55, N 10,54;

найд.: С 54,65, Н 4,58, N 10,56.

3-[4-(4,5-Дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил]-1-(6-метоксинафталин-2-ил)пропан-1-он, t_пл. 147,5-156,0°С.

Гидрохлорид 3-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил]-1-(нафталин-2-ил)пропан-1-она, t_пл. 162,7-163,8°С.

Гидрохлорид 1-(4,6-дихлор-3-фторфенил)-3-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил]пропан-1-она, t_пл. 178-181°C.

Элементный анализ для C ₁₈H₁₇Cl₃FN₃O:

расч.: С 51,88, Н 4,11, N 10,08;

найд.: С 51,84, Н 4,08, N 10,16.

Гидрохлорид 3-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил]-1-(2,3,4-трихлорфенил)пропан-1-она, t_пл. 178-179°С.

Элементный анализ для C ₁₈H₁₇Cl₄N₃O 0,65H₂O:

расч.: С 48,60, Н 4,15, N 9,45;

найд.: С 48,57, Н 3,89, N 9,61.

3-[4-(4,5-Дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил]-1-(нафталин-1-ил)пропан-1-он, t_пл. 128,4-132,8°C.

Пример 3

3-[4-(4,5-Дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил]-1-(4-морфолин-4-илфенил)пропан-1-он

3а) 3-(4-Аминофенил)-1-(4-морфолин-4-илфенил)пропан-1-он

Смесь 3-(4-аминофенил)-1-(4-фторфенил)пропан-1-она (0,56 г, 2,32 ммоля) (полученного, как описано в примере 1б,) и морфолина (1,01 г, 11,62 ммоля) в диметилсульфоксиде (12 мл) нагревали при 100-110°С в атмосфере азота в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом (150 мл) и промывали холодной водой и солевым раствором. Органический слой отделяли, сушили и упаривали в вакууме, при этом получали указанное в заголовке соединение в виде масла, которое затвердевает при хранении (0,6 г, 92%), t_пл. 130-132°C.

Элементный анализ для C₁₉H₂₂NO₂:

расч.: С 73,52, Н 7,14, N 9,03;

найд.: С 73,13, Н 7,08, N 9,00.

3б) 3-[4-(4,5-Дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил]-1-(4-морфолин-4-илфенил)пропан-1-он

3-[4-(4,5-Дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил]-1-(4-морфолин-4-илфенил)пропан-1-он, t_пл. 196-197,6°C, получали по методике, описанной в примере 1в, при замене 3-(4-аминофенил)-1-(4-фторфенил)пропан-1-она на 3-(4-аминофенил)-1-(4-морфолин-4-илфенил)пропан-1-он.

Элементный анализ для C₂₂H₂₆N₄ O₂:

расч.: С 69,82, Н 6,92, N 14,80;

найд.: С 69,46, Н 6,90, N 14,77.

Пример 4

3-[4-(4,5-Дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил]-1-(2-фтор-4-морфолин-4-илфенил)пропан-1-он

Гидрохлорид 3-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил]-1-(4-морфолин-4-илфенил)пропан-1-она, t_пл. 168-171°С, получали по методикам, описанным в примере 3, при замене 3-(4-аминофенил)-1-(4-фторфенил)пропан-1-она, описанного в примере 3а, на 3-(4-аминофенил)-1-(2,4-дифторфенил)пропан-1-он.

Элементный анализ для С₂₂Н₂₆ClFN ₄O₂ 0,75Н₂O:

расч.: С 56,19, Н 6,21, N 12,55;

найд.: С 59,13, Н 6,00, N 12,56.

Пример 5

3-[4-(4,5-Дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил]-1-[4-(4-этоксикарбонилпиперазин-1-ил)фенил]пропан-1-он

5а) Этиловый эфир 4-{4-[3-(4-аминофенил)пропионил]фенил}пиперазин-1-карбоновой кислоты

Смесь 3-(4-аминофенил)-1-(4-фторфенил)пропан-1-она (1,1 г, 4,52 ммоля) (полученного, как описано в примере 1б), 1-этоксикарбонилпиперазина (2,15 г, 13,57 ммоля) и диизопропиламина (6,5 г, 4,98 ммоля) в диметилсульфоксиде (10 мл) нагревали при 100-110°С в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом (150 мл), промывали холодной водой и солевым раствором. Органический слой отделяли, сушили и упаривали в вакууме. Продукт очищали хроматографией на силикагеле (элюент: 60% этилацетат/гексан), при этом получали указанное в заголовке соединение, t_пл. 106,3-106,7°С.

Элементный анализ для C₂₂ H₂₇N₃O₃:

расч.: С 69,27, Н 7,13, N 11,02;

найд.: С 69,13, Н 7,04, N 11,03.

5б) 3-[4-(4,5-Дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил]-1-[4-(4-этоксикарбонилпиперазин-1-ил)фенил]пропан-1-он

3-[4-(4,5-Дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил]-1-[4-(4-этоксикарбонилпиперазин-1-ил)фенил]пропан-1-он, t_пл. 150-151,2°С, получали по методике, описанной в примере 1в, при замене 3-(4-аминофенил)-1-(4-фторфенил)пропан-1-она на этиловый эфир 4-{4-[3-(4-аминофенил)пропионил]фенил}пиперазин-1-карбоновой кислоты.

Элементный анализ для С₂₅Н₃₂ O₃:

расч.: С 66,79, Н 6,95, N 15,58;

найд.: С 66,42, Н 6,92, N 15,43.

Пример 6

3-[4-(4,5-Дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил]-1-[4-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)фенил]пропан-1-он

6а) 2,2,2-Трифтор-N-{4-[3-(4-фторфенил)-3-оксопропил]фенил}ацетамид

Смесь 3-(4-аминофенил)-1-(4-фторфенил)пропан-1-она (3,34 г, 13,74 ммоля) (полученного, как описано в примере 1б) и триэтиламина (4,95 г, 48,96 ммоля) в дихлорметане (70 мл) охлаждали на ледяной бане в атмосфере азота и обрабатывали добавлением по каплям трифторуксусного ангидрида (5,14 г, 24,48 ммоля). После перемешивания на ледяной бане в течение 30 мин реакцию останавливали добавлением метанола (30 мл) и фосфатного буферного раствора с рН 7 (30 мл), а затем экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили и упаривали в вакууме. Продукт очищали хроматографией на силикагеле (элюент: 20% этилацетат/гексан), при этом получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (0,45 г, 85%), МС: 339 (М). Полученный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

6б) трет-Бутиловый эфир 4-(4-{3-[4-(2,2,2-трифторацетиламино)фенил]пропионил}фенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества бежевого цвета (64%) по методике, описанной в примере 5, при замене 3-(4-аминофенил)-1-(4-фторфенил)пропан-1-она на 2,2,2-трифтор-N-{4-[3-(4-фторфенил)-3-оксопропил]фенил}ацетамид, а 1-этоксикарбонилпиперазина на 1-трет-бутоксикарбонилпиперазин, описанный в примере 5а. Полученный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

6в) 2,2,2-Трифтор-N-{4-[3-оксо-3-(4-пиперазин-1-илфенил)пропил]фенил}ацетамид

Суспензию трет-бутилового эфира 4-(4-{3-[4-(2,2,2-трифторацетиламино)фенил]пропионил}фенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (2,5 г, 4,95 ммоля) в дихлорметане (10 мл) и трифторуксусной кислоты (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и разбавляли водой. Полученное твердое вещество белого цвета собирали, промывали водой и высушивали в вакууме, при этом получали указанное в заголовке соединение (1,93 г, 96%). Полученный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

6 г) 2,2,2-Трифтор-N-(4-{3-[4-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)фенил]-3-оксопропил}фенил)апетамид

Раствор 2,2,2-трифтор-N-{4-[3-оксо-3-(4-пиперазин-1-илфенил)пропил]фенил}ацетамида (0,45 г, 1,1 ммоля) обрабатывали метансульфонилхлоридом (0,15 г, 1,32 ммоля) и триэтиламином (0,28 г, 2,75 ммоля) в N,N-диметилформамиде (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин, разбавляли ледяной водой и экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт промывали водой и солевым раствором, сушили и концентрировали в вакууме, при этом получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (0,45 г, 85%).

6д) 3-(4-Аминофенил)-1-[4-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)фенил]пропан-1-он

Смесь 2,2,2-трифтор-N-(4-{3-[4-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)фенил]-3-оксопропил}фенил)ацетамида (0,43 г, 0,88 ммоля) и раствора карбоната калия (0,61 г, 4,39 ммоля) в воде (10 мл) и метаноле (20 мл) нагревали на паровой бане, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 12 ч. Реакционную смесь концентрировали до одной трети объема, разбавляли холодной водой и экстрагировали дихлорметаном. Органический экстракт промывали водой и солевым раствором, сушили и концентрировали в вакууме. Продукт очищали хроматографией на силикагеле (элюент: 2% метанола в дихлорметане), при этом получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (0,28 г, 82%), t_пл. 166,5-170,0°С.

6е) 3-[4-(4,5-Дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил]-1-[4-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)фенил]пропан-1-он

Гидрохлорид 3-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил]-1-[4-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)фенил]пропан-1-она, t_пл. 160-163°С, получали по методике, описанной в примере 1в, при замене 3-(4-аминофенил)-1-(4-фторфенил)пропан-1-она на 3-(4-аминофенил)-1-[4-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)фенил]пропан-1-он.

Элементный анализ для С₂₃Н₃₀ClN ₅O₃S·0,85 Н₂О:

расч.: С 54,45, Н 6,30, N 13,80;

найд.: С 54,49, Н 6,01, N 13,80.

Пример 7

Следующие соединения формулы Ia, где R ¹ означает замещенный пиперазин-4-илфенил, получали аналогично тому, как описано в примерах 5 или 6, при замене 1-этоксикарбонилпиперазина на другие производные пиперазина или метансульфонилхлорида на другие галогениды соответственно.

3-[4-(4,5-Дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил]-1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]пропан-1-он, t_пл. 176-178°С.

Элементный анализ для C ₂₃H₂₉N₅O:

расч.: С 70,56, Н 7,47, N 17,89;

найд.: С 70,29, Н 7,38, N 17,80.

1-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)фенил]-3-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил]пропан-1-он, t_пл. 228-230°С.

Элементный анализ для C ₂₄H₂₉N₅O₂:

расч.: С 68,71, Н 6,97, N 16,69;

найд.: С 68,33, Н 6,98, N 16,50.

Гидрохлорид 3-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил]-1-[2-(4-этоксикарбонилпиперазин-1-ил)-4-фторфенил]пропан-1-она, гигроскопичная пена.

Элементный анализ для С₂₅ Н₃₁ClFN₅O₃ 0,25 Н₂O:

расч.: С 58,84, Н 6,26, N 13,72;

найд.: С 58,89, Н 6,26, N 13,63.

3-[4-(4,5-Дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил]-1-[4-(4-фуран-2-илоксикарбонилпиперазин-1-ил)фенил]пропан-1-он, t_пл. 181-184°С.

Элементный анализ для C ₂₇H₂₉N₅O₃ 0,25 H₂O:

расч.: С 68,12, Н 6,25, N 14,71;

найд.: С 68,10, Н 6,18, N 14,69.

3-[4-(4,5-Дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил]-1-[4-(4-пропансульфонилпиперазин-1-ил)фенил]пропан-1-он, t_пл. 200-204°С.

Элементный анализ для C ₂₅H₃₃N₅O₃S 0,4 H₂O:

расч.: С 61,18, Н 6,94, N 14,27;

найд.: С 61,10, Н 6,71, N 14,08.

3-[4-(4,5-Дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил]-1-[4-(4-этиламинокарбонилпиперазин-1-ил)фенил]пропан-1-он, пена.

Элементный анализ для C₂₅H₃₂ N₆O₂ 0,3 H₂O:

расч.: С 66,14, Н 7,22, N 18,59;

найд.: С 66,13, Н 7,22, N 18,34.

Гидрохлорид 3-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил]-1-[4-(4-этоксикарбонилпиперазин-1-ил)-2-фторфенил]пропан-1-она, t_пл. 213,5-214,3°С.

Элементный анализ для C₂₅H₃₁ClFN₅O₃ 0,55 Н₂О:

расч.: С 58,43, Н 6,30, N 13,63;

найд.: С 58,44, Н 6,17, N 13,49.

3-[4-(4,5-Дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил]-1-[4-(4-пропоксикарбонилпиперазин-1-ил)фенил]пропан-1-он, t_пл. 137-139°С.

Элементный анализ для C ₂₆H₃₃N₅O₃:

расч.: С 67,36, Н 7,18, N 15,11;

найд.: С 67,22, Н 7,13, N 15,11.

Пример 8

4-[4-(4,5-Дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил]-1-(4-фторфенил)бутан-1-он

8а) 1-(4-Фторфенил)-4-(4-нитрофенил)бутан-1-он

Раствор 4-(4-нитрофенил)бутирилхлорида (5,4 г, 23,7 ммоля) и 4-фторбензола (2,6 мл, 26,2 ммоля) в сероуглероде (25 мл) обрабатывали порциями хлоридом алюминия (4,1 г, 30,75 ммоля) в атмосфере азота. После завершения добавления реагента реакционную смесь нагревали при 60-70°С в течение приблизительно 12 ч. Затем реакционную смесь охлаждали на ледяной бане, обрабатывали конц. соляной кислотой (12 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали 1 н. гидроксидом натрия, водой и солевым раствором, сушили и упаривали в вакууме. Продукт очищали хроматографией на силикагеле (элюент: 5% этилацетат/гексан), при этом получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (3,81 г, 56%). Продукт использовали на следующей стадии.

8б) 4-(4-Аминофенил)-1-(4-фторфенил)бутан-1-он

Смесь 1-(4-фторфенил)-4-(4-нитрофенил)бутан-1-она (0,5 г, 1,7 ммоля) и 10% палладия на угле (0,06 г) в этилацетате (15 мл) и тетрагидрофуране (5 мл) гидрировали при комнатной температуре с использованием баллона с водородом. Катализатор отделяли фильтрованием, фильтрат концентрировали в вакууме. Продукт очищали хроматографией на силикагеле (элюент: 10% этилацетат/гексан), при этом получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (0,34 г, 78%). Продукт использовали на следующей стадии.

8в) 4-[4-(4,5-Дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил]-1-(4-фторфенил)бутан-1-он

Гидрохлорид 4-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил]-1-(4-фторфенил)бутан-1-она, t_пл. 171-173°С, получали по методике, описанной в примере 1в, при замене 3-(4-аминофенил)-1-(4-фторфенил)пропан-1-она на 4-(4-аминофенил)-1-(4-фторфенил)бутан-1-он.

Элементный анализ для C₁₉H₂₀ClFN₃O:

расч.: С 63,07, Н 5,85, N 11,61;

найд.: С 63,21, Н 5,89, N 11,72.

Пример 9

1-(2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-2-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенокси]этанон

9а) 1-(2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-2-(4-нитрофенокси)этанон

Смесь 2-бром-1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)этанона (1,03 г, 4,00 ммоля), 4-нитрофенола (0,57 г, 4,00 ммоля) и карбоната цезия (1,63 г, 5,00 ммоля) в сухом N,N-диметилформамиде (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли холодной водой. Полученное твердое вещество отделяли фильтрованием, получая указанное в заголовке соединение (1,19 г, 94%). Продукт использовали на следующей стадии без очистки.

9б) 1-(4-Аминофенокси)-1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)этанон

Смесь 1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-2-(4-нитрофенокси)этанона (0,63 г, 2,0 ммоля) и дигидрата хлорида олова (2,25 г, 10 ммолей) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 суток. Затем в реакционную смесь добавляли 1 н. гидроксид натрия до рН 12 и обрабатывали метанолом (75 мл) и целитом. Полученную смесь фильтровали, фильтрат упаривали в вакууме. Остаток промывали водой, солевым раствором и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и солевым раствором, сушили и удаляли растворитель, при этом получали указанное в заголовке соединение в виде масла коричневого цвета (0,70 г, 25%). Продукт использовали на следующей стадии без очистки.

9в) 1-(2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-2-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенокси]этанон

Гидрохлорид 1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-2-[4-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенокси]этанона, t_пл. 165-168°С, МС: 354 (М+1), получали по методике, описанной в примере 1в, при замене на 1-(4-аминофенокси)-1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)этанон.

Элементный анализ для С₁₉Н₂₀ClN ₃O₄ 0,6Н₂O:

расч.: С 56,45, Н 5,38, N 10,44;

найд.: С 56,86, Н 5,09, N 9,96.

Пример 10

2-[4-(4,5-Дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенокси]-1-(4-метоксифенил)этанон

2-[4-(4,5-Дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенокси]-1-(4-метоксифенил)этанон, t_пл. 65,5-69,0°С, получали по методикам, описанным в примере 9, при замене 2-бром-1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)этанона, описанного в примере 9а, на 2-бром-1-фенилэтанон.

Элементный анализ для С₁₈Н₂₀ClN₃О₃ 0,7Н₂О:

расч.: С 57,74, Н 5,76, N 11,22;

найд.: С 57,69, Н 5,40, N 10,93.

Пример 11

Композиция для перорального введения

Ингредиенты	Мас.%
Активный ингредиент	20,0
Лактоза	79,5
Стеарат магния	0,5

Ингредиенты смешивали и смесь помещали в капсулы по 100 мг в каждую капсулу, причем одна капсула содержит приблизительно суммарную суточную дозу.

Пример 12

Композиция для перорального введения

Ингредиенты	Мас.%
Активный ингредиент	20,0
Стеарат магния	0,5
Натрийкросскармелоза	2,0
Лактоза	76,5
ПВП (поливинилпирролидон)	1,0

Ингредиенты смешивали и гранулировали с использованием растворителя, такого, как метанол. Затем состав сушили и формировали в виде таблеток (содержащих приблизительно 20 мг активного соединения) с использованием соответствующей таблетировочной машины.

Пример 13

Композиция для перорального введения

Ингредиенты	Количество
Активное соединение	1,0 г
Фумаровая кислота	0,5 г
Хлорид натрия	2,0 г
Метилпарабен	0,15 г
Пропилпарабен	0,05 г
Гранулированный сахар	25,5 г
Сорбит (70%-ный раствор)	12,85 г
Камедь Veegum К (фирмы Vanderbilt Со.)	1,0 г
Ароматизатор	0,035 мл
Красители	0,5 мг
Дистиллированная вода	q.s. до 100 мл

Ингредиенты смешивали, получая суспензию для перорального введения.

Пример 14

Состав для парентерального введения (внутривенно)

Ингредиенты	Мас.%
Активный ингредиент	0,25 г
Хлорид натрия	q.s. до образования изотонического раствора
Вода для инъекций	100 мл

Активный ингредиент растворяли в порции воды для инъекций, затем добавляли при перемешивании хлорид натрия в количестве, достаточном для образования изотонического раствора. Раствор доводили до необходимого объема остатком воды для инъекций, фильтровали через мембранный фильтр с размером пор 0,2 мкм и расфасовывали в стерильных условиях.

Пример 15

Состав суппозитория

Ингредиенты	Мас.%
Активный ингредиент	1,0
Полиэтиленгликоль 1000	74,5
Полиэтиленгликоль 4000	24,5

Ингредиенты расплавляли и смешивали на паровой бане, а затем выливали в формы до суммарной массы 2,5 г.

Пример 16

Состав для введения местным способом

Ингредиенты	Количество, г
Активное соединение	0,2-2
Span 60	2
Твин 60	2
Минеральное масло	5
Вазелин	10
Метилпарабен	0,15
Пропилпарабен	0,05
Бутилированный гидроксианизол (БГА)	0,01
Вода	q.s. до 100 мл

Все ингредиенты кроме воды смешивали и нагревали при приблизительно 60°С при перемешивании. Затем при приблизительно 60°С и при интенсивном перемешивании добавляли количество воды, достаточное для формирования эмульсии ингредиентов, после чего добавляли остальное количество воды до приблизительно 100 г.

Пример 17

Состав для интраназального введения в виде аэрозоля

Готовили несколько составов в виде водных суспензий, содержащих от 0,025-0,5% активного соединения, для интраназального введения в виде аэрозоля. Составы необязательно содержали неактивные ингредиенты, такие, как микрокристаллическая целлюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, декстроза и т.п. Величину рН регулировали добавлением соляной кислоты. Составы для интраназального введения в виде аэрозоля можно вводить в носовую полость дозирующим пульверизатором, который при одном срабатывании обычно выпускает 50-100 мкл. Типичная схема приема предусматривает 2-4 таких дозы каждые 4-12 ч.

Пример 18

Анализ связывания радиоактивного лиганда с IP рецептором тромбоцитов человека in vitro

Анализ связывания радиоактивного лиганда с IP рецептором тромбоцитов человека in vitro позволяет определить степень связывания исследуемого лекарственного средства с соответствующей мишенью.

Для каждого исследуемого лекарственного средства определяли концентрацию, при которой наблюдается ингибирование связывания на 50% (IC₅₀), а угол наклона определяли методом построения итеративной кривой. Если известна величина К_d радиоактивного лиганда, то для каждого лекарственного средства константу ингибирования (K_i) определяли по методу Cheng & Prusoff (1973). Для данного рецептора типичная величина K_d, определенная в указанных условиях, составляла 1Е-8М. Обычно приводят величину рК_i, которая является отрицательным логарифмом K _i.

Условия эксперимента

Следующие буферные растворы готовили с использованием воды высокой степени очистки.

Буфер для лизиса: 10 мМ Трис-HCl, 1,0 мМ ЭДТА (ди-Na), рН 7,5 при 4°С.

Буфер для анализа: 20 мМ Трис-HCl, 5,0 мМ MgCl₂, рН 7,4 при 25°С.

Буфер для промывки: 20 мМ Трис-HCl, 5,0 мМ MgCl₂, рН 7,4 при 4°С.

1. Получение мембранной фракции.

Плазму крови (250 мл), обогащенную тромбоцитами, переносили в центрифужные пробирки объемом 250 мл и центрифугировали при 6000 g и 20°С в течение 10 мин. Осадок ресуспендировали в буфере для лизиса и гомогенизировали на блендере Polytron (скорость 7, интервал между импульсами 1×20 с), конечный объем доводили до 180 мл и центрифугировали при 40000 g и 4°С в течение 15 мин. Осадок ресуспендировали в буфере для анализа IP, определяли содержание белка с использованием БСА (фирма Pierce) и до проведения анализа хранили во флаконах объемом 2,0 мл при -80°С.

Для достижения специфического связывания на уровне по меньшей мере 80% при конкурентном связывании содержание белка в каждой пробирке составляло 50 мкг. Конечная концентрация радиоактивного лиганда составляла от 1 до 3Е-8М.

2. Анализ конкурентного связывания.

Мембранную фракцию размораживали при комнатной температуре и разбавляли до соответствующей концентрации буферным раствором для анализа. В пробирки для анализа добавляли буферный раствор, лекарственное средство, радиоактивный лиганд, а затем мембранную фракцию. Пробирки инкубировали при 25°С в течение 60 мин. Содержимое пробирок фильтровали через стекловолоконные фильтровальные пластины (GF/B), предварительно обработанные 0,3% раствором полиэтиленимина (PEI), с использованием сборника клеток из 96-луночных планшетов (Packard Top Count harvester). Пробирки трижды промывали ледяным раствором 20 мМ Трис-HCl, 5 мМ MgCl₂, рН 7,4 (3×0,5 мл/образец). Связанную радиоактивность определяли на жидкостном сцинтилляционном счетчике.

Установлено, что соединения по настоящему изобретению, испытанные по описанному методу, являются антагонистами IP рецептора.

Пример 19

Анализ механической гипералгезии, индуцированной каррагенаном.

Противовоспалительную/аналгезирующую активность соединений по настоящему изобретению определяли анализом механической гипералгезии, индуцированной каррагенаном, по степени подавления гипералгезии лапы у крыс, индуцированной каррагенаном, с использованием модифицированной методики, описанной L.O.Randall and J.J.Selitto, Archives of International Pharmacodynamics, 11, 409-419 (1957), и Vinegar и др., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 166, 96-103 (1969).

Самцов крыс Sprague-Dawley (130-150 г) взвешивали и статистически распределяли на группы для испытания (n=10). Для индукции механической гипералгезии крыс анестезировали небольшой дозой галотана и вводили в подошву левой задней лапы 1% каррагенан или наполнитель 1 (100 мкл). За 1 ч до испытаний крысам вводили наполнитель (10 мл/кг перорально или 1 мл/кг внутривенно) или соединения по настоящему изобретению (по 1, 3, 10, 30 и 100 мг/кг перорально или по 0,3, 1,0, 3,0 и 10 мг/кг внутривенно). Механическую гипералгезию измеряли с использованием аналгезиметра (фирма UGO BASILE, Biological Research Apparatus, Comerio, Италия). Заднюю лапу животного, обработанного наполнителем или каррагенаном, помещали на верхнюю плоскость прибора (подошвой к плоскости прибора). Затем на дорсальную (обратную) поверхность лапы оказывали возрастающее механическое воздействие. За конечную точку принимали силу воздействия, при которой животное отдергивает лапу, отбивается или повизгивает.

Испытуемые группы сравнивали методом однофакторного дисперсионного анализа значений, при которых животное отдергивает лапу (RESP). Парное сравнение групп, получавших лекарственное средство, и групп, получавших носитель, проводили с использованием стратегии LSD по Фишеру и методики Данна. Для каждого животного рассчитывали процент подавления механической гипералгезии и среднюю величину ID₅₀ с использованием следующей сигмоидальной модели:

% ингибирования = 100/(1 + эксп.((ID₅₀ - доза)/N)),

где ID₅₀ означает дозу соединения, необходимую для ингибирования половины максимального отклика (то есть в данной модели 100%), а N означает параметр кривой.

По данным анализа соединения по настоящему изобретению обладают активностью.

Пример 20

Анализ механической гипералгезии, индуцированной полным адьювантом Фрейнда

Противовоспалительную/аналгезирующую активность соединений по настоящему изобретению можно также определить с использованием модели артритной боли у крыс при индуцировании адьювантом, где боль оценивают по отклику животного на сдавливание воспаленной лапы, при использовали модифицированного метода, описанного J.Hylden и др., Pain, 37, 229-243 (1989). Модификация заключается в оценке гипералгезии вместо изменений в активности нейронов спинного мозга.

Краткое описание методики: крыс взвешивали и статистически распределяли на испытуемые группы. Для индукции механической гипералгезии крыс анестезировали небольшой дозой галотана и вводили в подошву левой задней лапы 100 мкл полного адъюванта Фрейнда или солевого раствора. Через 24 ч и за 1 ч перед испытанием крысы получали перорально воду (наполнитель) или соединения по настоящему изобретению. Механическую гипералгезию измеряли с использованием аналгезиметра (фирма UGO BASILE, Biological Research Apparatus, Comerio, Италия). Заднюю лапу животного, обработанного солевым раствором или адъювантом Фрейнда, помещали на верхнюю плоскость прибора (подошвой к плоскости прибора). Затем на дорсальную (обратную) поверхность лапы оказывали возрастающее механической воздействие. За конечную точку принимали воздействие, при котором животное отдергивает лапу, отбивается или повизгивает. Испытуемые группы сравнивали методом однофакторного дисперсионного анализа значений, при которых животное отдергивает лапу. Для каждого животного рассчитывали процент подавления гипералгезии по уравнению

100×((c/d-c/v)÷(s/v-c/v)),

где c/d означает силу, при которой животное, получившее лекарственное средство, отдергивает лапу, обработанную адъювантом Фрейнда, c/v означает силу, при которой животное, получившее носитель, отдергивает лапу, обработанную адъювантом Фрейнда, а s/v означает силу, при которой животное, получившее носитель, отдергивает лапу, обработанную солевым раствором. Достоверность полученных данных определяли с использованием t-критерия Стьюдента.

По данным анализа соединения по настоящему изобретению обладают активностью.

Пример 21

Ингибирование сокращений мочевого пузыря, индуцированных изоволюметрическим растяжением мочевого пузыря у крыс

Ингибирование сокращений мочевого пузыря определяли с использованием модифицированного метода, описанного C.A.Maggi и др., J.Pharm. and Exper. Therapeutics, 230, 500-513 (1984).

Краткое описание методики: самцов крыс Sprague-Dawley (200-250 г) взвешивали и статистически распределяли на группы для испытания. Для индуцирования сокращений в мочевой пузырь вставляли катетер через мочеиспускательный канал и вливали теплый солевой раствор (5 мл). Ритмические сокращения наблюдались приблизительно у 30% животных. При возникновении ритмических сокращений животным вводили внутривенно соединения по настоящему изобретению (0,1, 0,3 или 1 мг/кг). Затем измеряли влияние на ритмические сокращения.

По данным анализа соединения по настоящему изобретению обладают активностью.

Пример 22

Ингибирование сокращений мочевого пузыря, индуцированных с помощью изменения его объема

Ингибирование сокращений мочевого пузыря определяли с использованием модифицированного метода анализа, описанного S.S.Hegde и др., Proceedings of the 26^th Annual Meeting of the International Continence Society (27-30 августа 1996), abstract 126.

Самок крыс Sprague-Dawley анестезировали уретаном и на них устанавливали оборудование для внутривенного введения лекарственных средств и в некоторых случаях для измерения артериального давления, частоты сердечного ритма и давления внутри мочевого пузыря. На отдельных группах животных определяли влияние исследуемых соединений на сокращение мочевого пузыря, индуцированное изменением его объема. Рефлекс сокращения мочевого пузыря индуцировали с помощью наполнения пузыря солевым раствором. Исследуемые соединения вводили внутривенно по накопительной схеме через 10-минутные интервалы. В качестве положительного контроля при завершении испытаний животным вводили атропин (0,3 мг/кг, внутривенно).

По данным анализа соединения по настоящему изобретению обладают активностью.

Пример 23

Устранение гипотонии у крыс, индуцированной эндотоксином

Септический шок, иногда называемый эндотоксическим шоком, вызывается присутствием в кровотоке инфекционных агентов, прежде всего бактериальных эндотоксинов, и характеризуется гипотонией и дисфункцией органов. Многие симптомы септического шока, прежде всего гипотонию, индуцируют введением крысам бактериальных эндотоксинов. Следовательно, следовало ожидать, что свойство соединения ингибировать гипотонию, индуцированную эндотоксином, можно использовать при лечении септического или эндотоксического шока.

Активность соединений по настоящему изобретению при лечении септического или эндотоксического шока определяли по устранению гипотонии у крыс, индуцированную эндотоксином, с использованием модификации метода, описанного М.Giral и др., British Journal of Pharmacology, 118, 1223-1231 (1969).

Краткое описание методики: взрослых крыс (>200 г) анестезировали ингаляцией обезболивающего средства, а затем в бедренной артерии и бедренной вене устанавливали катетеры для датчиков кровяного давления и для введения лекарственных средств соответственно. Животных в состоянии анестезии помещали в клетку с фиксаторами Мауо для лап. После восстановления от анестезии и стабилизации частоты сердечных сокращений и кровяного давления (которая обычно происходит в течение приблизительно 30 мин) животные получали внутривенно эндотоксин (50 мг/кг E.coli и 25 мг/кг Salmonella), после чего у них регистрировали изменение кровяного давления и частоты сердечных сокращений. Через 1 ч животным вводили внутривенно соединения по настоящему изобретению или носитель и в течение следующих 3 ч непрерывно регистрировали сердечно-сосудистые параметры. Отклик организма представляли в виде восстановления исходного кровяного давления в процентах. Достоверность полученных результатов оценивали с использованием t-критерия Стьюдента.

По данным анализа соединения по настоящему изобретению обладают активностью.

Хотя настоящее изобретение описано со ссылкой на конкретные варианты его осуществления, для специалиста в данной области техники представляется очевидным, что в пределах сущности и объема изобретения возможны различные изменения и эквиваленты этих вариантов. Кроме того, в пределах сущности и объема настоящего изобретения возможны многочисленные модификации в соответствии с конкретной ситуацией, материалом, композицией материалов, способом, стадией или стадиями способа. Все указанные модификации включены в объем пунктов прилагаемой формулы изобретения.