соединения фосфоновых кислот в качестве ингибиторов сериновой протеиназы

Классы МПК:	C07F9/38 фосфоновые кислоты ( R-P(:O)(OH)2 ) ; тиофосфоновые кислоты C07F9/40 их эфиры C07F9/42 их галогенангидриды A61K31/662 фосфорные кислоты или их эфиры, имеющие Р-С связи, например фоскарнет, трихлорфон A61P29/00 Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)
Автор(ы):	ГРЕКО Майкл Н. (US), ЭЛМОНД Гарольд Р. (US), ДЕ ГАРАВИЛЛА Лоренс (US), ХОКИНЗ Майкл Дж. (US), МАРЬЯНОФФ Брюс Е. (US), КВИАН Йун (US), УОЛКЕР Дональд Джилмор (US), КЕСКО-КЭНСАЙАН Серджио (US), НИЛЬСЕН Кристофер Норман (US), ПЭЙТЕЛ Майтул Н. (US), ХЬЮМОРА Майкл Дж. (US)
Патентообладатель(и):	ОРТО-МАКНЕЙЛ ФАРМАСЬЮТИКАЛ, ИНК. (US)
Приоритеты:	подача заявки: 2002-10-17 публикация патента: 27.11.2007

Настоящее изобретение относится к соединениям фосфоновых кислот, используемым в качестве ингибиторов сериновой протеиназы, общей формулы (I)

соединения фосфоновых кислот в качестве ингибиторов сериновой протеиназы, патент № 2311421

где R₁ выбран из группы, включающей пиперидинил, пирролидинил и 1,3,8триазаспиро[4,5]дец-8-ил (где местом присоединения гетероциклического кольца является атом азота цикла) и -N(R₇R₈ ), где данное гетероциклическое кольцо необязательно замещено от одного до двух заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: а) С_1-8алкил, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей арил, гетероарил, с) фенил и нафталинил, i) бензотиазолил, R₇ выбран из группы, включающей водород и С_1-8алкил, R₈ выбран из группы, включающей: аа) C_1-8 алкил, ab) циклоалкил, ас) циклоалкенил и ad) гетероциклил (где местом присоединения R₈ является атом углерода цикла), где ab) циклоалкильный, ас) циклоалкенильный и ad) гетероциклильный (где ad гетероциклил содержит, по меньшей мере, один циклический атом азота) заместители и циклоалкильная часть аа) заместителя необязательно замещена заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: ba) С_1-8алкил, замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей амино (с двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С_1-8алкил), bb) С_1-8алкокси, замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей карбоксил, bc) карбонил, замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей С_1-8алкил, арил, арил(С_2-8)алкенил, bd) арил, be) гетероарил, bf) амино, замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С_1-8алкил, bh) галоген, bi) гидрокси, bk) гетероциклил, где bd) арильный заместитель и гетероарильная часть bc) включают в себя заместитель (галоген)_1-3, R₄ выбран из группы, включающей арил и гетероарил, где гетероарил включает в себя заместитель галоген; R₂ и R₃ связаны с бензольным кольцом и представляют собой водород, необязательно R₂ и R₃ вместе образуют, по меньшей мере, одно кольцо, конденсированное с бензольным кольцом, образуя, таким образом, полициклическую систему, где данная полициклическая система выбрана из группы, включающей С₉ -С₁₄бензоконденсированный циклоалкенил, С₉-С₁₄бензоконденсированный фенил; R₅выбран из группы, включающей водород и С_1-8алкил; R₆ выбран из группы, включающей С_1-8алкил и гидрокси, Y отсутствует, а Х представляет собой единственный заместитель, который присоединен с помощью двойной связи и представляет собой О, и Z выбран из группы, включающей связь, водород и его соли. Также изобретение относится к способу получения данных соединений, к их композиции, ингибирующей сериновую протеазу и способу ее получения. Данное изобретение также описывает способ лечения воспалительного или опосредованного сериновой протеиназой нарушения. 8 н. и 56 з.п. ф-лы, 2 ил., 5 табл.

Формула изобретения

1. Соединение формулы (I)

соединения фосфоновых кислот в качестве ингибиторов сериновой протеиназы, патент № 2311421

а) С_1-8алкил, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей арил, гетероарил,

с) фенил и нафталинил,

i) бензотиазолил,

R₇ выбран из группы, включающей водород и С_1-8алкил R₈ выбран из группы, включающей:

aa) С_1-8алкил,

ab) циклоалкил,

ac) циклоалкенил и

ad) гетероциклил (где местом присоединения R₈ является атом углерода цикла),

где ab) циклоалкильный, ас) циклоалкенильный и ad) гетероциклильный (где ad гетероциклил содержит, по меньшей мере, один циклический атом азота) заместители и циклоалкильная часть аа) заместителя необязательно замещена заместителями, независимо выбранными из группы, включающей:

ba) С_1-8алкил, замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей амино (с двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С_1-8 алкил),

bb) C_1-8алкокси, замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей карбоксил,

bc) карбонил, замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей С_1-8алкил, арил, арил(С_2-8)алкенил,

bd)арил,

be) гетероарил,

bf) амино, замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С_1-8алкил,

bh) галоген,

bi)гидрокси,

bk) гетероциклил,

где bd) арильный заместитель и гетероарильная часть bc) включают в себя заместитель (галоген)_1-3

R₄ выбран из группы, включающей арил и гетероарил, где гетероарил включает в себя заместитель галоген;

R₂ и R₃ связаны с бензольным кольцом и представляют собой водород необязательно R₂ и R₃ вместе образуют, по меньшей мере, одно кольцо, конденсированное с бензольным кольцом, образуя, таким образом, полициклическую систему, где данная полициклическая система выбрана из группы, включающей С₉ -С₁₄бензоконденсированный циклоалкенил, С₉-С₁₄бензоконденсированный фенил;

R₅ выбран из группы, включающей водород и С_1-8алкил;

R₆ выбран из группы, включающей С_1-8 алкил и гидрокси, Y отсутствует, а Х представляет собой единственный заместитель, который присоединен с помощью двойной связи, и представляет собой О, и Z выбран из группы, включающей связь, водород и его соли.

2. Соединение по п.1, где Z выбран из группы, включающей водород.

3. Соединение по п.1 формулы (Ia)

соединения фосфоновых кислот в качестве ингибиторов сериновой протеиназы, патент № 2311421

где R₇ выбран из группы, включающей водород и С_1-8алкил,

R₈ выбран из группы, включающей

aa) С_1-8алкил,

ab) циклоалкил,

ac) циклоалкенил,

ad) гетероциклил (где местом присоединения R₈ является атом углерода цикла),

bb) С_1-8алкокси, замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей карбоксил,

bc) карбонил, замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей С_1-8алкил, арил, арил(С_2-8)алкенил,

bd)арил,

be) гетероарил,

bf) амино, замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С_1-8алкил,

bh) галоген,

bi)гидрокси,

bk) гетероциклил,

где bd) арильный, и гетероарильная часть заместителя bc включают в себя (галоген)_1-3

и его соли.

4. Соединение по п.3, где R₇ выбран из группы, включающей водород и C_1-4алкил.

5. Соединение по п.3, где R₇ выбран из группы, включающей водород и метил.

6. Соединение по п.3, где R₈ выбран из группы, включающей:

aa) С_1-8алкил,

ab) циклоалкил,

ac) циклоалкенил и

ad) гетероциклил (где местом присоединения R₈ является атом углерода цикла),

где ab) циклоалкильный, ас) циклоалкенильный и ad) гетероциклильный заместители (где ad) гетероциклил содержит, по меньшей мере, один циклический атом азота) и циклоалкильная часть аа) заместителя необязательно замещена заместителями, независимо выбранными из группы, включающей:

bc) карбонил, замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей С_1-8алкил, арил, арил(С_2-8)алкенил,

bd) арил,

be) гетероарил,

bf) амино, замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С_1-8алкил,

bh) галоген,

bi) гидрокси,

bk) гетероциклил и

где bd) арильный заместитель и гетероарильная часть bc) включает в себя заместитель (галоген)_1-3,

и при условии, что необязательный заместитель, присоединенный к атому азота кольца гетероциклила ad) не выбран из группы, включающей bf) амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С_1-8алкил), bh) галоген и bi) гидрокси.

7. Соединение по п.3, где R₈ выбран из группы, включающей ab) циклоалкил, ас) циклоалкенил и ad) гетероциклил (где местом присоединения R₈ является атом углерода цикла), где ab) циклоалкильный, ас) циклоалкенильный и ad) гетероциклильный заместители и циклоалкильная часть аа) необязательно замещены заместителями, независимо выбранными из группы, включающей ba) С_1-4алкил, bc) карбонил (замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей C_1-4алкил, арил, и арил(С_2-4)алкенил) и bd) арил (где bd) арильный заместитель и арильные части bc) заместителя замещены галогеном.

8. Соединение по п.3, где R₈ выбран из группы, включающей ab) циклопентил, ab) циклогексил, ас) циклогексенил, ad) пирролидинил и ad) пиперидинил (где местом присоединения пирролидинила и пиперидинила R₈ является атом углерода цикла), где ab) циклогексил, ас) циклогексенил, ad) пирролидинил и ad) пиперидинил необязательно замещены заместителями, независимо выбранными из группы, включающей ba) С_1-4алкил, bc) карбонил (замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей С_1-4алкил, арил и арил(С_2-4)алкенил) и bd) арил, где bd) арильный заместитель и арильные части bc) заместителя замещены галогеном.

9. Соединение по п.3, где R₈ выбран из группы, включающей ab) циклопентил, ab) циклогексил, ас) циклогексенил, ad) пирролидинил и ad) пиперидинил (где местом присоединения пирролидинила и пиперидинила R₈ является атом углерода цикла), где ab) циклогексил, ас) циклогексенил, ad) пирролидинил и ad) пиперидинил необязательно замещены заместителями, независимо выбранными из группы, включающей ba) метил, ba) трет-бутил, bc) метилкарбонил, bc) изопропилкарбонил, bc) фенилкарбонил, bc) нафталинилкарбонил, bc) фенетилкарбонил, bc) фенетенилкарбонил и bd) фенил, и где bd) фенильный заместитель и фенильная и нафталинильная части bc) заместителя необязательно замещены от одного до двух заместителями, независимо выбранными из группы, включающей фтор, бром.

10. Соединение по п.3, где соединение формулы (Ia) выбрано из группы, включающей

[2-[3-[[метил-(4-фенилциклогексил)амино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновую кислоту

[2-[3-[[метил-[1-(2-нафталинилкарбонил)-4-пиперидинил]амино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновую кислоту

[2-[3-[[[1-[(6-метокси-2-нафталинил)карбонил]-3-пирролидинил]метиламино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновую кислоту

[2-[3-[[[1-[(6-бром-2-нафталинил)карбонил]-4-пиперидинил]метиламино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновую кислоту

[2-[3-[[[1-[(2Е)-3-(4-фторфенил)-1-оксо-2-пропенил]-3-пирролидинил]метиламино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновую кислоту

[2-[3-[[метил-[1-[(2Е)-1-оксо-3-фенил-2-пропенил]-4-пиперидинил]амино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновую кислоту

[2-[3-[[метил-[1-[(2Е)-3-(4-метилфенил)-1-оксо-2-пропенил]-4-пиперидинил]амино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновую кислоту

[2-[3-[[метил-[1-[(2Е)-1-оксо-3-[4-(трифторметил)фенил]-2-пропенил]-4-пиперидинил]амино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновую кислоту

[2-[3-[[[1-[(2Е)-3-[4-(диметиламино)фенил]-1-оксо-2-пропенил]-4-пиперидинил]метиламино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновую кислоту

[2-[3-[[(1-бензоил-4-пиперидинил)метиламино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновую кислоту

[2-[3-[(циклогексилметиламино)карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновую кислоту

[2-[3-[[метил-[1-[1-оксо-3-[4-(трифторметил)фенил]пропил]-4-пиперидинил]амино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновую кислоту

[2-[3-[[метил-[1-(2-метил-1-оксопропил)-4-пиперидинил]амино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновую кислоту

[2-[3-[(циклопентилметиламино)карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновую кислоту

[2-[3-[[[4-(1,1-диметилэтил)циклогексил]метиламино)карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил] фосфоновую кислоту

[2-[3-[[[1-[(6-гидрокси-2-нафталинил)карбонил]-4-пиперидинил]метиламино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил] фосфоновую кислоту

[2-[3-[[(1-ацетил-4-пиперидинил)метиламино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил] фосфоновую кислоту

[2-[3-[[метил-(4-метилциклогексил)амино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновую кислоту

[2-[1-[[метил(трицикло[3.3.1.1^3,7 ]дец-1-илметил)амино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновую кислоту

[2-[3-[[метил-(4-фенил-3-циклогексен-1-ил)амино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновую кислоту

[1-(1-нафталинил)-2-[3-[[[1-(2-нафталинилкарбонил)-4-пиперидинил)амино]карбонил]-2-нафталинил]-2-оксоэтил]фосфоновую кислоту.

11. Соединение по п.10, где соединение формулы (Ia) связано с фармацевтически приемлемым катионом с образованием соли.

12. Соединение по п.11, где катион выбран из группы, включающей алюминий, аммиак, бензатин, трет-бутиламин, кальций, глюконат кальция, гидроксид кальция, хлорпрокаин, холин, бикарбонат холина, хлорид холина, циклогексиламин, диэтаноламин, этилендиамин, литий, LiOMe, L-лизин, магний, меглумин, NH₃ , NH₄OH, N-метил-D-глюкамин, пиперидин, калий, трет-бутилат калия, гидроксид калия (водный), прокаин, хинин, SEH, натрий, карбонат натрия, 2-этилгексаноат натрия, гидроксид натрия, триэтаноламин, трометан и цинк.

13. Соединение по п.12, где катион выбран из бензатина, трет-бутиламина, глюконата кальция, гидроксида кальция, бикарбоната холина, хлорида холина, циклогексиламина, диэтаноламина, этилендиамина, LiOMe, L-лизина, NH₃, NH₄OH, N-метил-D-глюкамина, пиперидина, трет-бутилата калия, гидроксида калия (водного), прокаина, хинина, карбоната натрия, 2-этилгексаноата натрия, гидроксида натрия, триэтаноламина и трометана.

14. Соединение по п.13, где катион выбран из трет-бутиламина, NH₄OH и трометана.

15. Соединение по п.14, где катион представляет собой трометан.

16. Соединение по п.10, где соединение представляет собой [2-[3-[[метил-[1-(2-нафталинилкарбонил)-4-пиперидинил]амино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновую кислоту.

17. Соединение по п.16, где соединение связано с фармацевтически приемлемым катионом с образованием соли.

18. Соединение по п.17, где катион выбран из трет-бутиламина, NH₄OH и трометана.

19. Соединение по п.16, где соединение связано с трометаном с образованием двухосновной соли.

20. Соединение по п.1 формулы (Ib)

соединения фосфоновых кислот в качестве ингибиторов сериновой протеиназы, патент № 2311421

где R₁ выбран из группы, включающей пиперидинил, пирролидинил и 1,3,8 триазоспиро[4,5]дец-8-ил(где местом присоединения гетероциклического кольца является атом азота цикла и -N(R₇R₈ ), где данное гетероциклическое кольцо необязательно замещено от одного до двух заместителями, независимо выбранными из группы, включающей:

с) фенил и нафталинил

i) бензотиазолил

и его соли.

21. Соединение по п.20, где R₁ выбран из группы, включающей пиперидинил, пирролидинил и 1,3,8 триазоспиро[4,5]дец-8-ил(где местом присоединения гетероциклического кольца является атом азота цикла, где данное гетероциклическое кольцо необязательно замещено от одного до двух заместителями, независимо выбранными из группы, включающей

с) фенил или нафталинил и i) бензотиазолил, и где арильная часть i) заместителя и с) фенил или нафталинил необязательно замещены заместителями, независимо выбранными из группы галогена.

22. Соединение по п.21, где R₁ выбран из группы, включающей пиперидинил, пирролидинил и 1,3,8 триазоспиро[4,5]дец-8-ил (где местом присоединения гетероциклического кольца является атом азота цикла, где данное гетероциклическое кольцо необязательно замещено от одного до двух заместителями, независимо выбранными из группы, включающей:

с) фенил или нафталинил и i) бензотиазолил.

23. Соединение по п.20, где R₁ выбран из группы, включающей пирролидинил и пиперидинил (где местом присоединения пирролидинила и пиперидинила R₁ является атом азота цикла), необязательно замещенные заместителем, выбранным из группы, включающей с) фенил и i) бензотиазолил.

24. Соединение по п.20, где соединение формулы (Ib) выбрано из группы, включающей

[1-(1-нафталинил)-2-оксо-2-[3-[(4-фенил-1-пиперидинил]карбонил]-2-нафталинил]этил]фосфоновую кислоту

[1-(1-нафталинил)-2-оксо-2-[3-[(4-оксо-1-фенил-1,3,8-триазаспиро[4.5]дец-8-ил)карбонил]-2-нафталинил]этил]фосфоновую кислоту

[2-[3-[[4-(4-метоксифенил)-1-пиперидинил]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновую кислоту

[2-[3-[[4-(3-метоксифенил)]-1-пиперидинил]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновую кислоту

[2-[3-[[4-(2-бензотиазолил)-1-пиперидинил]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновую кислоту

[1-(1-нафталинил)-2-оксо-2-[3-[(3-фенил-1-пирролидинил)карбонил]-2-нафталинил]этил]фосфоновую кислоту

[1-(1-нафталинил)-2-оксо-2-[3-[[3-(2-фенилэтил)-1-пирролидинил]карбонил]-2-нафталинил]этил]фосфоновую кислоту.

25. Соединение по п.1 формулы (Ic)

соединения фосфоновых кислот в качестве ингибиторов сериновой протеиназы, патент № 2311421

где R₂ и R₃ связаны с бензольным кольцом и независимо выбраны из группы, включающей

са)водород,

R₄ выбран из группы, включающей арил и гетероарил, где арил и гетероарил включает в себя заместитель галоген;

R₅ выбран из группы, включающей водород и C_1-8алкил

R₆ выбран из группы, включающей С_1-8 алкил и гидрокси,

и его соли.

26. Соединение по п.25, где R₂ и R₃ независимо выбраны из группы, включающей са) водород, необязательно R₂ и R₃ вместе образуют, по меньшей мере, одно кольцо, конденсированное с бензольным кольцом, образуя, таким образом, полициклическую систему, где данная полициклическая система выбрана из группы, включающей нафталин и антрацен.

27. Соединение по п.26, где R₂ и R₃ независимо выбраны из группы, включающей са) водород, необязательно R₂ и R₃ вместе образуют, по меньшей мере, одно кольцо, конденсированное с бензольным кольцом, образуя, таким образом, полициклическую систему, где данная полициклическая система представляет собой нафталин.

28. Соединение по п.25, где R₄ выбран из группы, включающей арил и гетероарил, где гетероарил включает заместитель галоген.

29. Соединение по п.25, где R₄ выбран из группы, включающей фенил, нафталинил и бензотиенил (где бензотиенил необязательно замещен от одного до двух галоидных заместителей).

30. Соединение по п.25, где R₄ выбран из группы, включающей фенил, нафталинил и бензотиенил (где бензотиенил необязательно замещен хлоридным заместителем).

31. Соединение по п.25, где R₅ выбран из группы, включающей водород и С_1-4алкил.

32. Соединение по п.25, где R₅ выбран из группы, включающей водород и метил.

33. Соединение по п.25, где R₅ представляет собой водород.

34. Соединение по п.25, где R₆ выбран из группы, включающей С_1-4алкил и гидрокси.

35. Соединение по п.25, где R₆ выбран из группы, включающей метил и гидрокси.

36. Соединение по п.25, где соединение формулы (Ic) выбрано из группы, включающей

[2-[3-[[метил-[1-(2-нафталинилкарбонил)-4-пиперидинил]амино]карбонил]-2-нафталинил]-2-оксо-1-фенилэтил]фосфоновую кислоту

метиловый эфир [2-[3-[[метил-[1-(2-нафталинилкарбонил)-4-пиперидинил]амино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновую кислоту

[2-[2-[[метил-[1-(2-нафталинилкарбонил)-4-пиперидинил]амино]карбонил]фенил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновую кислоту

метил-[2-[3-[[метил-[1-(2-нафталинилкарбонил)-4-пиперидинил]амино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфиновую кислоту

[1-(5-хлорбензо[b]тиен-3-ил)-2-[3-[[метил-[1-(2-нафталинилкарбонил)-4-пиперидинил]амино]карбонил]-2-нафталинил]-2-оксоэтил]фосфоновую кислоту.

37. Соединение по п.36, где соединение представляет собой метил-[2-[3-[[метил-[1-(2-нафталинилкарбонил)-4-пиперидинил]амино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфиновую кислоту.

38. Способ получения соединения формулы (I), заключающийся во взаимодействии в подходящих условиях первого соединения формулы (А)

соединения фосфоновых кислот в качестве ингибиторов сериновой протеиназы, патент № 2311421

со вторым соединением, выбранным из группы, включающей соединения формулы (В) и формулы (С)

соединения фосфоновых кислот в качестве ингибиторов сериновой протеиназы, патент № 2311421

с получением третьего соединения, выбранного из группы, включающей соединения формулы (D) и формулы (Е)

соединения фосфоновых кислот в качестве ингибиторов сериновой протеиназы, патент № 2311421

где R₇ выбран из группы, включающей водород и С_1-8алкил R₈ выбран из группы, включающей

aa) С_1-8 алкил,

ab) циклоалкил,

ac) циклоалкенил и

ad) гетероциклил (где местом присоединения R₈ является атом углерода цикла),

где ab) циклоалкильный, ас) циклоалкенильный и ad) гетероциклильный (где ad) гетероциклил содержит, по меньшей мере, один циклический атом азота) заместители и циклоалкильная часть аа) заместителя необязательно замещены заместителями, независимо выбранными из группы, включающей

bb) C_1-8алкокси, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей карбоксил,

bc) карбонил, замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей С_1-8алкил, арил, арил(С_2-8)алкенил,

bd)арил,

be) гетероарил,

bf) амино, замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С_1-8алкил,

bh) галоген,

bi)гидрокси,

bk) гетероциклил,

где bd) арильный заместитель и гетероарильная часть bc) включают в себя заместитель (галоген)_1-3

R₄ выбран из группы, включающей арил и гетероарил, где гетероарил включает в себя заместитель галоген;

R₂ и R₃ связаны с бензольным кольцом и представляют собой водород

R₅ выбран из группы, включающей водород и С_1-8 алкил;

R₆ выбран из группы, включающей С_1-8алкил и гидрокси,

Y отсутствует, а Х представляет собой единственный заместитель, который присоединен с помощью двойной связи, и представляет собой О, и

Z выбран из группы, включающей связь, водород и его соли.

39. Способ по п.38, где первое соединение формулы (А) выбрано из соединения формулы (А')

соединения фосфоновых кислот в качестве ингибиторов сериновой протеиназы, патент № 2311421

где R_8b выбран из группы, включающей С_1-8алкил.

40. Способ по п.38, где второе соединение формулы (В) выбрано из соединения формулы (В')

соединения фосфоновых кислот в качестве ингибиторов сериновой протеиназы, патент № 2311421

41. Способ по п.38, где взаимодействие проводят в присутствии растворителя, выбранного из группы, включающей ацетон и метиоэтилкетон.

42. Способ по п.38, где взаимодействие проводят при температуре около 65°С.

43. Способ по п.42, где взаимодействие проводят при температуре около 65°С в течение от около 6 до около 7 ч.

44. Способ по п.38, где третье соединение очищают.

45. Способ по п.44, где очистку осуществляют кристаллизацией.

46. Способ по п.38, где третье соединение, выбранное из группы, включающей соединения формулы (D) и формулы (Е), где R₅ выбран из группы, включающей С_1-8алкил, и

R₆ выбран из группы, включающей С_1-8алкил

подвергают гидролизу в подходящих условиях для преобразования R₅ в Н и R₆ в ОН.

47. Способ по п.38, где соединение формулы (D) или формулы (Е) связано с катионом с образованием соли.

48. Способ по п.47, где катион выбран из группы, включающей бензатин, трет-бутиламин, глюконат кальция, гидроксид кальция, бикарбонат холина, хлорид холина, циклогексиламин, диэтаноламин, этилендиамин, LiOMe, L-лизин, NH₃, NH₄OH, N-метил-D-глюкамин, пиперидин, трет-бутилат калия, гидроксид калия (водный), прокаин, хинин, карбонат натрия, 2-этилгексаноат натрия, гидроксид натрия, триэтаноламин и трометан.

49. Способ по п.47, где катион предоставлен в количестве, достаточном для получения приемущественно двухосновной соли.

50. Соединение формулы (С)

соединения фосфоновых кислот в качестве ингибиторов сериновой протеиназы, патент № 2311421

R₂ и R₃ связаны с бензольным кольцом и независимо выбраны из группы, включающей

са)водород,

R₄ выбран из группы арил и гетероарил, где гетероарил включает в себя заместитель галоген,

R₅ выбран из группы, включающей водород и С_1-8алкил,

R₆ выбран из группы, включающей С_1-8 алкил и гидрокси.

51. Соединение по п.50, где R₂ и R₃ связаны с бензольным кольцом по соседним атомам углерода и независимо выбраны из группы, включающей са) водород, необязательно, R₂ и R₃ образуют, по меньшей мере, одно кольцо, конденсированное с бензольным кольцом, образуя, таким образом, полициклическую систему, где данная полициклическая система выбрана из группы, включающей нафталин и антрацен.

52. Соединение по п.50, где R₂ и R₃ связаны с бензольным кольцом по соседним атомам углерода и независимо выбраны из группы, включающей са) водород, необязательно, R₂ и R₃ вместе образуют кольцо, конденсированное с бензольным кольцом, образуя, таким образом, полициклическую систему, где данная полициклическая система представляет собой нафталин.

53. Соединение по п.50, где

R₂ и R₃ связаны с бензольным кольцом по соседним атомам углерода и вместе образуют, по меньшей мере, одно кольцо, конденсированное с бензольным кольцом, образуя, таким образом, полициклическую систему, где данная полициклическая система выбрана из группы, включающей нафталин и антрацен,

R₄ представляет собой арил,

R₅ выбран из группы, включающей водород и С_1-8алкил, а

R₆ представляет собой C_1-8алкил или гидрокси.

54. Соединение по п.50, где

R₄ представляет собой арил, выбранный из группы, включающей фенил, нафталинил и бензотиенил,

R₅ выбран из группы, включающей водород и С_1-4алкил, а

R₆ выбран из группы, включающей метил и гидрокси.

55. Способ получения бензолактона формулы (С), включающий а) взаимодействие ангидрида формулы (F)

соединения фосфоновых кислот в качестве ингибиторов сериновой протеиназы, патент № 2311421

с соединением формулы (G)

соединения фосфоновых кислот в качестве ингибиторов сериновой протеиназы, патент № 2311421

в подходящих условиях в присутствии щелочного металла (М) с получением соединения формулы (Н)

соединения фосфоновых кислот в качестве ингибиторов сериновой протеиназы, патент № 2311421

b) и взаимодействие соединения формулы (Н) в условиях, подходящих для получения бензолактона формулы (С)

соединения фосфоновых кислот в качестве ингибиторов сериновой протеиназы, патент № 2311421

где R₂ и R₃ связаны с бензольным кольцом и независимо выбраны из группы, включающей

са) водород,

R₄ выбран из группы, включающей арил и гетероарил, где гетероарил включает в себя заместитель галоген

R₅ выбран из группы, включающей водород и С_1-8алкил, и

R₆ выбран из группы, включающей С_1-8 алкил и гидрокси.

56. Композиция, ингибирующая сериновую протеазу, содержащая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.

57. Способ получения композиции, включающий смешивание соединения по п.1 и фармацевтически приемлемого носителя.

58. Способ лечения воспалительного или опосредованного сериновой протеиназой нарушения у нуждающего в этом субъекта, включающий введение данному субъекту терапевтически эффективного количества соединения по п.1.

59. Способ по п.58, где воспалительное или опосредованное сериновой протеиназой нарушение выбрано из группы, включающей легочные воспалительные состояния, хронические обструктивные легочные заболевания, астму, эмфизему легких, бронхит, псориаз, аллергический ринит, вирусный ринит, ишемию, артрит, гломерулонефрит, послеоперационное образование рубцов, травму при повторной перфузии, гипертензию, инфаркт миокарда с гипертрофией сердца, артериосклероз, ретинопатию и сосудистый рестеноз.

60. Способ по п.58, где терапевтически эффективное количество соединения по п.1 составляет от около 0,001 до около 300 мг/кг/день.

61. Способ по п.58, включающий также введение субъекту терапевтически эффективного количества композиции по п.56.

62. Способ по п.61, где терапевтически эффективное количество соединения по п.1 составляет от около 0,001 до около 300 мг/кг/день.

63. Способ лечения астмы у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение данному субъекту терапевтически эффективного количества соединения по п.1.

64. Способ по п.63, где терапевтически эффективное количество соединения по п.1 составляет от около 0,001 до около 300 мг/кг/день.

Описание изобретения к патенту

Перекрестные ссылки на родственные заявки

По данной заявке испрашивается приоритет по предварительной заявке с серийным номером 60/330343, поданной 19 октября 2001, которая включена здесь в качестве ссылки.

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к некоторым новым соединениям, способам получения этих соединений, к композициям на их основе, промежуточным соединениям и производным и к лечению воспалительных и опосредованных сериновой протеиназой заболеваний. Более конкретно, соединения фосфоновых кислот настоящего изобретения представляют собой ингибиторы сериновой протеиназы, которые могут использоваться для лечения воспалительных и опосредованных сериновой протеиназой заболеваний.

Предпосылки к созданию изобретения

Сериновые протеиназы представляют собой широкий класс эндопептидаз, которые участвуют в физиологических процессах, таких как свертывание крови, активация комплемента, фагоцитозе и обороте поврежденной клеточной ткани. Например, катепсин G (cat G) является химотрипсин-подобной сериновой протеиназой, обнаруженной в азурофильных гранулах полиморфно-ядерных лейкоцитов. Наряду с другими сериновыми протеиназами, такими как нейтрофильная эластаза человека и протеиназа 3, cat G выполняет функцию расщепления белков во время воспалительных реакций. Полагают, что cat G расщепляет человеческий эластин во время хронического воспаления легких, причем этот процесс отчасти может быть причиной астмы, эмфиземы легких, хронических обструктивных легочных заболеваний (COPD), а также других легочных воспалительных состояний. Аналогичным образом химаза человека (НС) представляет собой химотрипсин-подобную сериновую протеиназу, синтезируемую в мастоцитах. НС имеет множество функций, включая расщепление внеклеточных матриксных белков, расщепление ангиотензина I в ангиотензин II и активацию матриксных протеиназ и цитокинов. Неадекватное регулирование со стороны их природных ингибиторов может привести к разложению этими ферментами здоровых составляющих внеклеточного матрикса и, следовательно, способствовать воспалительным нарушениям, таким как астма, эмфизема, бронхит, псориаз, аллергический ринит, вирусный ринит, ишемия, артрит и травма при повторной перфузии. Таким образом, по-видимому, низкомолекулярные ингибиторы cat G и НС представляют собой полезные терапевтически агенты.

В патенте США 5508273, выданном Beers et al. и в Bioorganic & Med. Chem. Lett., 1995, 5 (16), 1801-1806, описаны соединения фосфоновых кислот, используемых для лечения заболеваний потери костной ткани. В частности, в качестве ингибиторов остеокластической кислотной фосфатазы были описаны производные 1-нафтилметилфосфоновой кислоты формулы:

Соответственно, целью настоящего изобретения является разработка соединений фосфоновых кислот, являющихся ингибиторами сериновой протеиназы (в частности, ингибиторами катепсина G и химазы), которые могут использоваться для лечения воспалительных и опосредованных сериновой протеиназой заболеваний. Еще одной целью настоящего изобретения является разработка способов получения соединений фосфоновой или фосфиновой кислот, композиций на их основе, промежуточных соединений и производных. Еще одной целью настоящего изобретения является разработка способов лечения воспалительных и опосредованных сериновой протеиназой заболеваний.

Краткое описание изобретения

Данное изобретение относится к соединению формулы (I):

где

R₁ выбран из группы, включающей гетероциклическое кольцо (где местом присоединения гетероциклического кольца R₁ является атом азота цикла) и -N(R₇R₈ ), где данное гетероциклическое кольцо необязательно замещено от одного до двух заместителями, независимо выбранными из группы, включающей:

а) С_1-8алкил, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей арил, гетероарил, (галоген)_1-3 и гидрокси,

b) С_1-8алкокси, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей карбоксил, (галоген)_1-3 и гидрокси,

с) арил,

d) гетероарил,

e) циано,

f) галоген,

g) гидрокси,

h) нитро и

i) гетероциклил, необязательно замещенный от одного до двух заместителями, независимо выбранными из группы, включающей оксо и арил, и необязательно конденсированный с связующим атомом углерода с образованием спирогетероциклического фрагмента,

и где арильная часть а) и i) заместителя, гетероарильная часть а) заместителя и с) арильный и d) гетероарильный заместители необязательно замещены от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С_1-4алкил, С_2-4алкенил, С_1-4 алкокси, циклоалкил, гетероциклил, арил, арил(С_1-4)алкил, арилокси, гетероарил, гетероарил(С_1-4)алкил, галоген, гидрокси, нитро, (галоген)_1-3(С_1-4)алкил и (галоген)_1-3(С_1-4)алкокси,

R₇ выбран из группы, включающей водород, С_1-8алкил и С_2-8алкенил,

R₈ выбран из группы, включающей:

аа) С_1-8алкил, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил, амино (с двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С_1-8алкил), (галоген)_1-3 и гидрокси,

ab) циклоалкил,

ас) циклоалкенил и

ad) гетероциклил (где местом присоединения R₈ является атом углерода цикла), где ab) циклоалкильный, ас) циклоалкенильный и ad) гетероциклильный (где ad) гетероциклил содержит, по меньшей мере, один циклический атом азота) заместители и циклоалкильная, гетероциклильная, арильная и гетероарильная части аа) заместителя необязательно замещены от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из группы, включающей:

ba) С_1-8алкил, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей амино (с двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С_1-8алкил), (галоген)_1-3 и гидрокси,

bb) С_1-8алкокси, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей карбоксил, (галоген)_1-3 и гидрокси,

bc) карбонил, замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей С_1-8алкил, арил, арил(С_1-8)алкил, арил(С_2-8)алкенил, гетероарил, гетероарил(С_1-8)алкил и гетероарил(С_2-8)алкенил,

bd) арил,

be) гетероарил,

bf) амино, замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С_1-8алкил,

bg) циано,

bh) галоген,

bi) гидрокси,

bj) нитро,

bk) гетероциклил, необязательно замещенный одним или двумя оксо-заместителями, и

bl) сульфонил, замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей С_1-8алкил, арил, арил(С_1-8)алкил, арил(С_2-8)алкенил, гетероарил, гетероарил(С_1-8)алкил и гетероарил(С_2-8)алкенил,

где bd) арильный, be) гетероарильный и bk) гетероциклильный заместители и арильная и гетероарильная части bc) заместителя необязательно замещены от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С_1-4алкил (необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С_1-8алкил), (галоген)_1-3 и гидрокси), С_1-4алкокси (необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей (галоген)_1-3), амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С_1-4алкил), галоген, гидрокси и нитро,

и при условии, что необязательный заместитель, присоединенный к атому азота кольца гетероциклила ad), не выбран из группы, включающей bf) амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С_1-8 алкил), bh) галоген, bi) гидрокси и bj) нитро,

R₄ выбран из группы, включающей С_1-4 алкил (необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей арил и гетероарил), арил и гетероарил, где арил и гетероарил и арильная и гетероарильная части замещенного алкила необязательно замещены от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С_1-4алкил, амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С_1-4 алкил), циано, галоген, гидрокси и (галоген)_1-3 (С_1-8)алкил,

R₂ и R₃ связаны с бензольным кольцом и независимо выбраны из группы, включающей

са) водород,

cb) С_1-4алкил, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С_1-4алкил), (галоген)_1-3 и гидрокси,

сс) С_1-4алкокси, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей (галоген)_1-3 и гидрокси,

cd) С_2-4алкенил,

ce) амино, замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С_1-4алкил,

cf) галоген и

cg) гидрокси,

необязательно R₂ и R₃ вместе образуют, по меньшей мере, одно кольцо, конденсированное с бензольным кольцом, образуя, таким образом, полициклическую систему, где данная полициклическая система выбрана из группы, включающей С₉ -С₁₄бензоконденсированный циклоалкил, С₉-С₁₄бензоконденсированный циклоалкенил, С₉-₁₄бензоконденсированный арил, бензоконденсированный гетероциклил и бензоконденсированный гетероарил, и где полициклическая система может быть необязательно замещена от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из группы, включающей

da) С_1-4алкил, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С_1-4алкил), (галоген)_1-3 и гидрокси,

db) С_1-4алкокси, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей (галоген)_1-3 и гидрокси,

dc) амино, замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С_1-4алкил,

dd) галоген,

de) гидрокси и

df) нитро,

R₅ выбран из группы, включающей водород и С_1-8алкил (необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С_1-4алкил), (галоген)_1-3 и гидрокси) и арил (необязательно замещенный от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С_1-8алкил и галоген),

R₆ выбран из группы, включающей С_1-8 алкил, арил(С_1-8)алкил, С_1-8алкокси, арил(С_1-8)алкокси, С_2-8алкенил, С_2-8алкенилокси, арил(С_2-8)алкенил, арил(С_2-8)алкенилокси, арил, арилокси и гидрокси,

Х и У независимо выбраны из группы, включающей водород, С_1-8алкил (необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил, амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С_1-8алкил), (галоген)_1-3 и гидрокси, С_1-8алкокси (необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей арил, (галоген)_1-3 и гидрокси), С_2-8алкенилокси, циклоалкил, гетероциклил, арил, арилокси, гетероарил и гидрокси, необязательно Х и У конденсированы со связующим углеродом, образуя спироциклоалкильный или гетероциклический фрагмент, и, необязательно, У отсутствует, где Х представляет собой единственный заместитель, который присоединен с помощью двойной связи, и выбран из группы, включающей O, S, имино, (С_1-4)алкилимино и гидроксиимино, и

Z выбран из группы, включающей связь, водород и С_1-8алкил, если Z представляет собой связь (где Z образует двойную связь с атомом углерода, связующим для Х), то У отсутствует и Х представляет собой единственный заместитель, который присоединен с помощью прямой связи, и выбран из группы, включающей водород, С_1-8алкокси, С_2-8алкенилокси, арилокси, арил(С_1-4)алкокси и гидрокси,

и их изомеры, рацематы, энантиомеры, диастереомеры и соли.

Способы осуществления настоящего изобретения включают способ получения соединения формулы (I), заключающийся в связывании в подходящих условиях первого соединения формулы (А):

соединения фосфоновых кислот в качестве ингибиторов сериновой протеиназы, патент № 2311421

со вторым соединением, выбранным из группы, включающей соединения формулы (В) и формулы (С):

с получением третьего соединения, выбранного из группы, включающей соединения формулы (D) и формулы (E):

где

R₇ выбран из группы, включающей водород, С_1-8алкил и С_2-8алкенил,

R₈ выбран из группы, включающей:

аа) С_1-8 алкил, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил, амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С_1-8 алкил), (галоген)_1-3 и гидрокси,

ab) циклоалкил,

ас) циклоалкенил,

ad) гетероциклил (где местом присоединения R₈ является атом углерода цикла),

где ab) циклоалкильный, ас) циклоалкенильный и ad) гетероциклильный (где ad) гетероциклил содержит, по меньшей мере, один циклический атом азота) заместители и циклоалкильная, гетероциклильная, арильная и гетероарильная части аа) заместителя необязательно замещены от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из группы, включающей:

bc) карбонил, замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей С_1-8алкил, арил, арил(С_1-8)алкил, арил(С_2-8)алкенил, гетероарил, гетероарил(С_1-8 )алкил и гетероарил(С_2-8)алкенил,

bd) арил,

be) гетероарил,

bf) амино, замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С_1-8алкил,

bg) циано,

bh) галоген,

bi) гидрокси,

bj) нитро,

bk) гетероциклил, необязательно замещенный от одного до двух оксо-заместителей, и

где bd) арильный, be) гетероарильный и bk) гетероциклильный заместители и арильная и гетероарильная части заместителя bc) необязательно замещены от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С_1-4алкил (необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С_1-8алкил), (галоген)_1-3 и гидрокси), С_1-4алкокси (необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей (галоген)_1-3, амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С_1-4алкил), галоген, гидрокси и нитро,

и при условии, что необязательный заместитель, присоединенный к атому азота кольца гетероциклила ad), не выбран из группы, включающей bf) амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С_1-8алкил), bh) галоген, bi) гидроксии bj) нитро,

R₄ выбран из группы, включающей С_1-4алкил (необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей арил и гетероарил), арил и гетероарил, где арил и гетероарил и арильная и гетероарильная части замещенного алкила необязательно замещены от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С_1-4алкил, амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С_1-4алкил), циано, галоген, гидрокси и (галоген)_1-3(С_1-8)алкил,

R₂ и R₃ связаны с бензольным кольцом и независимо выбраны из группы, включающей

са) водород,

cb) С_1-4алкил, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С_1-4 алкил), (галоген)_1-3 и гидрокси,

cd) С_2-4алкенил,

ce) амино, замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С_1-4алкил,

cf) галоген и

cg) гидрокси,

dc) амино, замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С_1-4алкил,

dd) галоген,

de) гидрокси и

df) нитро,

Х выбран из группы, включающей O, S, имино, (С_1-4)алкилимино и гидроксиимино, и

Z выбран из группы, включающей связь, водород и С_1-8алкил, если Z представляет собой связь (где Z образует двойную связь с атомом углерода, связующим для Х), то Х выбран из группы, включающей водород, С_1-8алкокси, С_2-8алкенилокси, арилокси, арил(С_1-4)алкокси и гидрокси,

и их изомеры, рацематы, энантиомеры, диастереомеры и соли.

Способы осуществления настоящего изобретения включают соединение формулы (С):

где

R₂ и R₃ связаны с бензольным кольцом и независимо выбраны из группы, включающей

са) водород,

cd) С_2-4алкенил,

ce) амино, замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С_1-4алкил,

cf) галоген и

cg) гидрокси,

необязательно, R₂ и R₃ вместе образуют, по меньшей мере, одно кольцо, конденсированное с бензольным кольцом, образуя, таким образом, полициклическую систему, где данная полициклическая система выбрана из группы, включающей С₉ -₁₄бензоконденсированный циклоалкил, С₉-₁₄бензоконденсированный циклоалкенил, С₉-₁₄бензоконденсированный арил, бензоконденсированный гетероциклил и бензоконденсированный гетероарил, и где полициклическая система может быть необязательно замещена от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из группы, включающей

dc) амино, замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С_1-4алкил,

dd) галоген,

de) гидрокси и

df) нитро,

R₅ выбран из группы, включающей водород и С_1-8 алкил (необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С_1-4алкил), (галоген)_1-3 и гидрокси) и арил (необязательно замещенный от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С_1-8алкил и галоген),

R₆ выбран из группы, включающей С_1-8алкил, арил(С_1-8)алкил, С_1-8 алкокси, арил(С_1-8)алкокси, С_2-8алкенил, С_2-8алкенилокси, арил(С_2-8)алкенил, арил(С_2-8)алкенилокси, арил, арилокси и гидрокси.

Способы осуществления настоящего изобретения включают способ получения бензолактона формулы (С), заключающийся во

а) взаимодействии ангидрида формулы (F):

с соединением формулы (G):

соединения фосфоновых кислот в качестве ингибиторов сериновой протеиназы, патент № 2311421

в подходящих условиях в присутствии щелочного металла (М) с получением соединения формулы (H):

b) и взаимодействии соединения формулы (H) в условиях, подходящих для получения бензолактона формулы (С):

где

R₂ и R₃ связаны с бензольным кольцом и независимо выбраны из группы, включающей

са) водород,

cd) С_2-4алкенил,

ce) амино, замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С_1-4алкил,

cf) галоген и

cg) гидрокси,

dc) амино, замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С_1-4алкил,

dd) галоген,

de) гидрокси и

df) нитро,

R₅ выбран из группы, включающей водород и С_1-8 алкил (необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С_1-4алкил), (галоген)_1-3 и гидрокси) и арил (необязательно замещенный от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С_1-8алкил и галоген),

R₆ выбран из группы, включающей С_1-8алкил, арил(С_1-8)алкил, С_1-8 алкокси, арил(С_1-8)алкокси, С_2-8алкенил, С_2-8алкенилокси, арил(С_2-8)алкенил, арил(С_2-8)алкенилокси, арил, арилокси и гидрокси.

Краткое описание чертежей

На фиг.1 показано процентное изменение специфической легочной резистентности (SR_L) относительно базисной линии для соединения 2 по сравнению с контролем, на модели астмы у овцы, спонтанно вызванной антигеном ascaris suum в течение 8 часов.

На фиг.2 показано изменение кумулятивной дозы карбахола, необходимой для повышения SR_L 400% (РС 400) относительно базисной линии (BSL), измеренной через 24 часа после дозировки соединения 2 для модели астмы у овцы, спонтанно вызванной антигеном ascaris suum, по сравнению с 24-часовой после дозировочной стимуляцией карбахолом (пост-антиген).

Подробное описание изобретения

Примеры осуществления настоящего изобретения включают такие соединения, где R₁ выбран из группы, включающей гетероциклическое кольцо (где местом присоединения гетероциклического кольца R₁ является атом азота цикла) и -N(R₇ R₈), где гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей а) арил(С_1-4)алкил, с) арил, d) гетероарил и i) гетероциклил (необязательно замещенный от одного до двух заместителями, независимо выбранными из группы, включающей оксо и арил и, необязательно, конденсированный со связующим атомом углерода с образованием спирогетероциклического фрагмента), и где арильная часть а) и i) заместителя и с) арильный заместитель необязательно замещены от одного до двух заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С_1-4алкил, С_1-4алкокси, арил, гетероарил, галоген, гидрокси, (галоген)_1-3(С_1-4)алкил и (галоген)_1-3(С_1-4)алкокси, а все прочие переменные являются определенными выше.

Предпочтительно R₁ выбран из группы, включающей гетероциклическое кольцо (где местом присоединения гетероциклического кольца R₁ является атом азота цикла) и -N(R₇R₈ ), где гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей а) арил(С_1-4 )алкил, с) арил, d) гетероарил и i) гетероциклил (необязательно замещенный от одного до двух заместителями, независимо выбранными из группы, включающей оксо и арил и, необязательно, конденсированный со связующим атомом углерода с образованием спирогетероциклического фрагмента), и где арильная часть а) и i) заместителя и с) арильный заместитель необязательно замещены от одного до двух заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С_1-4алкокси и арил, а все прочие переменные являются определенными выше.

Более предпочтительно R₁ выбран из группы, включающей пирролидинил, пиперидинил и -N(R₇R₈), где местом присоединения пирролидинила и пиперидинила является атом азота цикла и где пирролидинил и пиперидинил необязательно замещены заместителем, выбранным из группы, включающей а) фенилэтил, с) фенил (необязательно замещенный метокси), d) бензотиазолил и i) имидазолидинил (необязательно замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей оксо и фенил и, необязательно, конденсированный со связующим атомом углерода с образованием спирогетероциклического фрагмента), а все прочие переменные являются определенными выше.

Наиболее предпочтительно R₁ выбран из группы, включающей пирролидинил, пиперидинил и -N(R₇R₈), где местом присоединения пирролидинила и пиперидинила является атом азота цикла в одном положении и где пирролидинил и пиперидинил необязательно замещены заместителем, выбранным из группы, включающей а) фенилэтил, с) фенил (необязательно замещенный метокси), d) бензотиазолил и i) имидазолидинил (необязательно замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей оксо и фенил, и, необязательно, конденсированный со связующим атомом углерода с образованием спирогетероциклического фрагмента), а все прочие переменные являются определенными выше.

Предпочтительные примеры осуществления настоящего изобретения включают такие соединения, в которых R₇ выбран из группы, включающей водород, С_1-4 алкил и С_2-4алкенил.

Более предпочтительно R₇ выбран из группы, включающей водород и С_1-4алкил.

Наиболее предпочтительно R₇ выбран из группы, включающей водород и метил.

Предпочтительные способы осуществления настоящего изобретения включают такие соединения, в которых R₈ выбран из группы, включающей:

аа) С_1-8алкил, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей циклоалкил, гетероциклил, (галоген)_1-3 и гидрокси,

ab) циклоалкил,

ас) циклоалкенил и

ad) гетероциклил (где местом присоединения R₈ является атом углерода цикла),

где ab) циклоалкильный, ас) циклоалкенильный и ad) гетероциклильный заместители (где ad) гетероциклил содержит, по меньшей мере, один циклический атом азота) и циклоалкильная часть аа) заместителя необязательно замещены от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из группы, включающей:

bb) С_1-8алкокси,

bd) арил,

be) гетероарил,

bf) амино, замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С_1-8алкил,

bh) галоген,

bi) гидрокси,

bk) гетероциклил и

Предпочтительно R₈ выбран из группы, включающей аа) циклоалкил(С_1-4)алкил, ab) циклоалкил, ас) циклоалкенил и ad) гетероциклил (где местом присоединения ad) гетероциклила R₈ является атом углерода цикла и ad) гетероциклил содержит единственный циклический атом азота), где ab) циклоалкильный, ас) циклоалкенильный и ad) гетероциклильный заместители и циклоалкильная часть аа) заместителя необязательно замещены от одного до двух заместителями, независимо выбранными из группы, включающей ba) С_1-4алкил, bc) карбонил (замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей С_1-4алкил, арил, арил(С_1-4)алкил и арил(С_2-4)алкенил) и bd) арил (где bd) арильный заместитель и арильные части bc) заместителя необязательно замещены от одного до двух заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С_1-4алкил, С_1-4алкокси, ди(С_1-4алкил)амино, галоген, гидрокси и (галоген)_1-3(С_1-4 )алкил.

Более предпочтительно R₈ выбран из группы, включающей аа) адамант-1-илметил, ab) циклопентил, ab) циклогексил, ас) циклогексенил, ad) пирролидинил и ad) пиперидинил (где местом присоединения пирролидинила и пиперидинила R₈ является атом углерода цикла), где ab) циклогексил, ас) циклогексенил, ad) пирролидинил и ad) пиперидинил необязательно замещены от одного до двух заместителями, независимо выбранными из группы, включающей ba) С_1-4алкил, bc) карбонил (замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей С_1-4алкил, арил, арил(С_1-4)алкил и арил(С_2-4)алкенил) и bd) арил, где bd) арильный заместитель и арильные части bc) заместителя необязательно замещены от одного до двух заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С_1-4алкил, С_1-4алкокси, ди(С_1-4 алкил)амино, галоген, гидрокси и (галоген)_1-3 (С_1-4)алкил.

Наиболее предпочтительно R₈ выбран из группы, включающей аа) адамант-1-илметил, ab) циклопентил, ab) циклогексил, ас) циклогексенил, ad) пирролидинил и ad) пиперидинил (где местом присоединения пирролидинила и пиперидинила R₈ является атом углерода цикла), где ab) циклогексил, ас) циклогексенил, ad) пирролидинил и ad) пиперидинил необязательно замещены от одного до двух заместителями, независимо выбранными из группы, включающей ba) метил, ba) трет-бутил, bc) метилкарбонил, bc) изопропилкарбонил, bc) фенилкарбонил, bc) нафталинилкарбонил, bc) фенетилкарбонил, bc) фенетенилкарбонил и bd) фенил, и где bd) фенильный заместитель и фенильная и нафталинильная части bc) заместителя необязательно замещены от одного до двух заместителями, независимо выбранными из группы, включающей метил, метокси, N,N-диметиламино, фтор, бром, гидрокси и трифторметил.

Примеры осуществления настоящего изобретения включают такие соединения, в которых R₂ и R₃ связаны с бензольным кольцом (показано в формуле I) по соседним атомам углерода. Предпочтительные примеры осуществления настоящего изобретения включают такие соединения, где R₂ и R₃ независимо выбраны из группы, включающей са) водород, cb) С_1-4алкил, сс) С_1-4алкокси, cd) С_2-4 алкенил, се) амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С_1-4 алкил), cf) галоген и cg) гидрокси,

необязательно R₂ и R₃ вместе образуют, по меньшей мере, одно кольцо, конденсированное с бензольным кольцом, образуя, таким образом, полициклическую систему, где данная полициклическая система выбрана из группы, включающей нафталин и антрацен, и где полициклическая система может быть необязательно замещена от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из группы, включающей da) С_1-4алкил, db) С_1-4алкокси, dc) амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С_1-4алкил), dd) галоген и de) гидрокси.

Более предпочтительно R₂ и R₃ связаны с бензольным кольцом по соседним атомам углерода и независимо выбраны из группы, включающей са) водород, cb) С_1-4 алкил, cd) С_2-4алкенил, cf) галоген и cg) гидрокси,

необязательно R₂ и R₃ вместе образуют, по меньшей мере, одно кольцо, конденсированное с бензольным кольцом, образуя, таким образом, полициклическую систему, где данная полициклическая система представляет собой нафталин и где полициклическая система может быть необязательно замещена от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из группы, включающей da) С_1-4алкил, db) С_1-4алкокси, dc) амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С_1-4алкил), dd) галоген и de) гидрокси.

Наиболее предпочтительно данная полициклическая система представляет собой незамещенный нафталин.

Примеры осуществления настоящего изобретения включают такие соединения, где R₄ выбран из группы, включающей арил и гетероарил, необязательно замещенный от одного до двух заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С_1-4алкил, амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С_1-4алкил), циано, галоген, гидрокси и (галоген)_1-3(С_1-8)алкил.

Предпочтительно R₄ выбран из группы, включающей арил и гетероарил (где гетероарил необязательно замещен от одного до двух заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С_1-4алкил, амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С_1-4алкил), циано, галоген, гидрокси и (галоген)_1-3 (С_1-8)алкил.

Более предпочтительно R₄ выбран из группы, включающей фенил, нафталинил и бензотиенил (где бензотиенил необязательно замещен от одного до двух галоидных заместителей).

Наиболее предпочтительно R₄ выбран из группы, включающей фенил, нафталинил и бензотиенил (где бензотиенил необязательно замещен хлоридным заместителем).

Примеры осуществления настоящего изобретения включают такие соединения, где R₅ выбран из группы, включающей водород и С_1-4 алкил, необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбранным из группы, включающей амино, (замещенный двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород и С_1-4алкил), (галоген)_1-3 и гидрокси.

Предпочтительно R₅ выбран из группы, включающей водород и С_1-4алкил.

Более предпочтительно R₅ выбран из группы, включающей водород и метил.

Наиболее предпочтительно R₅ представляет собой водород.

Предпочтительные примеры осуществления настоящего изобретения включают такие соединения, где R₆ выбран из группы, включающей С_1-4алкил, арил(С_1-4)алкил, С_1-4алкокси, арил(С_1-4)алкокси, С_2-4алкенил, С_2-4алкенилокси, арил(С_2-4)алкенил, арил(С_2-4)алкенилокси, арил, арилокси и гидрокси.

Более предпочтительно R₆ выбран из группы, включающей метил, метокси, фенилокси и гидрокси.

Наиболее предпочтительно R₆ выбран из группы, включающей метил и гидрокси.

Предпочтительные примеры осуществления настоящего изобретения включают такие соединения, где У отсутствует, а Х представляет собой единственный заместитель, который присоединен с помощью двойной связи и выбран из группы, включающей O, S, имино, (С_1-4)алкилимино и гидроксиимино.

Более предпочтительно У отсутствует, а Х представляет собой единственный заместитель, который присоединен с помощью двойной связи и выбран из группы, включающей O, имино и гидроксиимино.

Наиболее предпочтительно У отсутствует, а Х представляет собой О, который присоединен с помощью двойной связи.

Предпочтительные примеры осуществления настоящего изобретения включают такие соединения, где Z выбран из группы, включающей водород и С_1-4алкил.

Более предпочтительно Z представляет собой водород.

Примеры осуществления настоящего изобретения включают соединения, где формулы (Ia), приведенные в таблице 1.

Таблица 1 где R₇ и R₈ зависимо выбраны из группы, включающей:
Соед.	R₇	R₈
1	СН₃	4-фенилциклогексил
2	СН₃	1-(2-нафталинилкарбонил)-4-пиперидинил
3	СН₃	1-[(6-метокси-2-нафталинил)карбонил]-3-пирролидинил
4	СН₃	1-[(6-бром-2-нафталинил)карбонил]-4-пиперидинил
5	СН₃	1-[3-(4-фторфенил)-1-оксо-2-пропенил]-3-пирролидинил
6	СН₃	1-[1-оксо-3-фенил-2-пропенил]-4-пиперидинил
9	СН₃	1-[3-(4-метилфенил)-1-оксо-2-пропенил]-4-пиперидинил
10	СН₃	1-[1-оксо-3-[4-(трифторметил)фенил]-2-пропенил]-4-пиперидинил
13	СН₃	1-[3-[4-(диметиламино)фенил]-1-оксо-2-пропенил]-4-пиперидинил
15	СН₃	1-бензоил-4-пиперидинил
17	СН₃	Циклогексил
18	СН₃	1-[1-оксо-3-[4-(трифторметил)фенил]пропил]-4-пиперидинил
20	СН₃	1-(2-метил-1-оксопропил)-4-пиперидинил
21	СН₃	Циклопентил
22	СН₃	4-(1,1-диметилэтил)циклогексил
24	СН₃	1-[(6-гидрокси-2-нафталинил)карбонил]-4-пиперидинил
26	СН₃	1-ацетил-4-пиперидинил
27	СН₃	4-метилциклогексил
28	СН₃	адамант-1-илметил
29	СН₃	4-фенил-3-циклогексен-1-ил
И
30	Н	1-(2-нафталинилкарбонил)-4-пиперидинил

и их рацематы, энантиомеры, диастереомеры и соли.

Примеры осуществления настоящего изобретения включают соединения, где формулы (Ib), приведенные в таблице 2.

Таблица 2 где R₁ выбран из группы, включающей:
Соед.	R₁
7	4-фенил-1-пиперидинил
8	4-оксо-1-фенил-1,3,8-триазаспиро[4.5]дец-8-ил
12	4-(4-метоксифенил)-1-пиперидинил
14	4-(3-метоксифенил)-1-пиперидинил
16	4-(2-бензотиазолил)-1-пиперидинил
19	3-фенил-1-пирролидинил
и
25	3-(2-фенилэтил)-1-пирролидинил

и их рацематы, энантиомеры, диастереомеры и соли.

Примеры осуществления настоящего изобретения включают соединения, где формулы (Ic), приведенные в таблице 3.

Таблица 3 где R₂, R₃, R₄, R₅ и R₆зависимо выбраны из группы, включающей:
Соед.	R₂	R₃	R₄	R₅	R₆
11	вместе образуют фенил		Фенил	Н	ОН
23	вместе образуют фенил		1-нафталинил	СН₃	ОН
31	Н	Н	1-нафталинил	Н	ОН
32	вместе образуют фенил		1-нафталинил	Н	СН₃
И
33	вместе образуют фенил		5-хлорбензо[b]тиен-3-ил	Н	ОН

и их рацематы, энантиомеры, диастереомеры и соли.

Соединения настоящего изобретения могут быть также в виде фармацевтически приемлемых солей. Для медицинского использования соли соединения данного изобретения являются нетоксичными "фармацевтически приемлемыми солями". FDA утверждены формы фармацевтически приемлемых солей (Ref. International J. Pharm. 1986, 33, 201-217; J. Pharm. Sci., 1977, Jan, 66(1), p1), включая фармацевтически приемлемые кислотные/анионные или основные/катионные соли.

Фармацевтически приемлемые кислотные/анионные соли включают, но не ограничиваются этим, ацетат, бензолсульфонат, бензоат, гидрокарбонат, дитартрат, бромид, эдетат кальция, камзилат, карбонат, хлорид, цитрат, дигидрохлорид, эдетат, эдизилат, эстолат, эзилат, фумарат, глицептат, глюконат, глутамат, гликоллиларсанилат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, йодид, изетионат, лактат, лактобионат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напзилат, нитрат, памоат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, перацетат, сукцинат, сульфат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат и триэтиодид. Органические или неорганические кислоты также включают, но не ограничиваются этим, йодистоводородную, хлорную, серную, фосфорную, пропионовую, гликолевую, метансульфоновую, гидроксиэтансульфоновую, щавелевую, 2-нафталинсульфоновую, п-олуолсульфоновую, циклогексансульфаминовую, сахариновую или трифторуксусную кислоту.

Фармацевтически приемлемые основные/катионные соли включают, но не ограничиваются этим, соли алюминия, 2-амино-2-гидроксиметилпропан-1,3-диола (известного также как трис(гидроксиметил)аминометан, трометан, или "TRIS"), аммиака, бензатина, трет-бутиламина, кальция, глюконата кальция, гидроксида кальция, хлорпрокаина, холина, бикарбоната холина, хлорида холина, циклогексиламина, диэтаноламина, этилендиамина, лития, LiOMe, L-лизина, магния, меглумина, NH₃, NH₄OH, N-етил-D-люкамина, пиперидина, калия, трет-бутилата калия, гидроксида калия (водным), прокаина, хинина, SEH, натрия, карбоната натрия, 2-этилгексаноата натрия, гидроксида натрия, триэтаноламина (ТЕА) или цинка.

Соединения настоящего изобретения могут образовывать соль с фармацевтически приемлемым катионом, выбранным из группы, включающей алюминий, 2-амино-2-гидроксиметилпропан-1,3-диол (известный также как трис(гидроксиметил)аминометан, трометан, или "TRIS"), аммиак, бензатин, трет-бутиламин, кальций, глюконат кальция, гидроксид кальция, хлорпрокаин, холин, бикарбонат холина, хлорид холина, циклогексиламин, диэтаноламин, этилендиамин, литий, LiOMe, L-лизин, магний, меглумин, NH₃, NH₄OH, N-метил-D-глюкамин, пиперидин, калий, трет-бутилат калия, гидроксид калия (водный), прокаин, хинин, SEH, натрий, карбонат натрия, 2-этилгексаноат натрия, гидроксид натрия, триэтаноламин (ТЕА) или цинк.

Предпочтительные катионы для настоящих соединений выбраны из группы, включающей бензатин, трет-бутиламин, глюконат кальция, гидроксид кальция, бикарбонат холина, хлорид холина, циклогексиламин, диэтаноламин, этилендиамин, LiOMe, L-лизин, NH₃, NH₄OH, N-метил-D-глюкамин, пиперидин, трет-бутилат калия, гидроксид калия (водный), прокаин, хинин, карбонат натрия, 2-тилгексаноат натрия, гидроксид натрия, триэтаноламин и трометан.

Более предпочтительно катионы для настоящих соединений выбраны из группы, включающей трет-бутиламин, NH₄OH и трометан.

Наиболее предпочтительно катион для настоящих соединений представляет собой трометан.

Настоящее изобретение охватывает пролекарства на основе соединений изобретения. В целом, подобные пролекарства будут являться функциональными производными данных соединений, которые легко превращаются in vivo в активное соединение. Таким образом, в способах лечения настоящего изобретения термин "введение" будет включать в себя лечение различных описанных нарушений конкретно описанным соединением или пролекарством, которое, очевидно, входит в рамки изобретения, хотя и не описано конкретно, включая, но не ограничиваясь этим, дифенилфосфонатные или дифенилфосфинатные эфиры некоторых настоящих соединений. Стандартные методики выбора и получения подходящих пролекарственных производных описаны, например, в "Design of Prodrugs ", ed. H.Bundgaar, Elsevier, 1985. Подразумевается, что пролекарства на основе фосфоновых кислот (описанные De Lombaert S., et al, Non-Peptidic Inhibitors of Neutral Endopeptidase 24, 11; Design and Pharmacology of Orally Active Phosphonate Prodrugs, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 1995 , 5(2), 151-154; и De Lombaert S., et al, N-Phosphonomethyl Dipeptides and Their Phosphonate Prodrugs, a New Generation Neutral Endopeptidase (NEP, EC 3.424,11) inhibitors, J.Med. Chem., 1994 , 37, 498-511) и пролекарства на основе фосфиновых кислот входят в объем настоящего изобретения.

Соединения в соответствии с данным изобретением могут иметь, по меньшей мере, один хиральный центр и, следовательно, могут существовать в виде энантиомеров. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут также содержать два или более хиральных центров и, следовательно, могут также существовать в виде диастереомеров. В случае, когда способы получения настоящих соединений приводят к смеси стереоизомеров, эти изомеры можно разделить обычными методами, такими как препаративная хроматография. Соответственно, соединения можно получить в виде рацемической смеси или либо путем энантиспецифичного синтеза, либо разделения в виде индивидуальных энантиомеров. Соединения, например, можно выделить из рацемической смеси в виде компонентов рацемата стандартными методами, такими как образование диастереомерных пар при образовании солей с оптически активным основанием с последующей дробной кристаллизацией и регенерацией соединений данного изобретения. Рацемическую смесь можно также разделить за счет получения диастереомерных сложных эфиров или амидов с последующим хроматографическим разделением и удалением хирального вспомогательного вещества. Альтернативно соединения можно разделить с помощью хиральной ВЭЖХ колонки. Следует учесть, что все подобные изомеры и их смеси входят в рамки настоящего изобретения.

Соединения по изобретению, где Z образует двойную связь с углеродом, по которому присоединен X, Y отсутствует и X представляет собой гидрокси, могут быть представлены в виде, по крайней мере, одной кето-енольной таутомерной формы и, таким образом, могут существовать в виде равновесной смеси геометрических изомеров.

Следует учесть, что все такие изомеры и их смеси входят в объем настоящего изобретения.

При любом из способов получения соединений настоящего изобретения может оказаться необходимым и/или желательным защитить чувствительные или реакционно-способные группы в какой-либо из участвующих молекул. Это можно осуществить при помощи обычных защитных групп, таких как защитные группы, описанные в Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; и T.W. Green & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Защитные группы можно удалить на подходящей последующей стадии при помощи известных в данной области техники способов.

Кроме того, некоторые кристаллические формы соединений могут существовать в виде полиморфов, и подразумевается, что они включены в настоящее изобретение. В дополнение к этому, некоторые соединения могут образовывать сольваты с водой (то есть гидраты) или обычными органическими растворителями, и подразумевается, что подобные сольваты также входят к рамки данного изобретения.

Как использовано здесь, если не указано иначе, "алкил", употреблен ли он отдельно, или как часть замещающей группы, относится к линейным или разветвленным углеродным цепям, содержащим от 1 до 8 атомов углерода или любое число в пределах данного интервала. Термин "алкокси" относится к -О-алкильной замещающей группе, в которой алкил определен выше. Аналогичным образом, термины "алкенил" и "алкинил" относятся к линейным или разветвленным углеродным цепям, содержащим от 2 до 8 атомов углерода или любое число в пределах данного интервала, где алкенильная цепь содержит, по меньшей мере, одну двойную связь в цепи, а алкинильная цепь содержит, по меньшей мере, одну тройную связь в цепи. Алкильная и алкоксильная цепь может быть замещена у концевого атома углерода или, если она выступает в качестве связывающей группы, внутри углеродной цепи.

Термин "циклоалкил" относится к насыщенным, моноциклическим или полициклическим углеводородным циклам, содержащим от 3 до 20 атомов углерода (предпочтительно от 3 до 12 атомов углерода). Кроме того, циклоалкильное кольцо может быть необязательно конденсировано с одним или более циклоалкильными кольцами. Примеры таких циклов включают, но не ограничиваются циклопропилом, циклобутилом, циклопентилом, циклогексилом, циклогептилом или адамантилом.

Термин "циклоалкенил" относится к частично ненасыщенным неароматическим моноциклическим или полициклическим углеводородным циклам, содержащим от 3 до 20 атомов углерода (предпочтительно от 3 до 12 атомов углерода). Обычно 3-5-членный цикл содержит одну двойную связь, а 6-9-членный цикл содержит несколько двойных связей. Кроме того, циклоалкенильное кольцо может быть необязательно конденсировано с одним или более циклоалкильными кольцами или циклоалкенильными кольцами. Примеры таких циклов включают, но не ограничены циклопропенилом, циклобутенилом, циклопентенилом, циклогексенилом или циклогептенилом.

Термин "гетероциклил" относится к неароматическому 5-8-членному циклу, в котором от 1 до 4 членов представляют собой атом азота, или неароматическому 5-8-членному циклу, в котором ноль, один или два члена представляют собой атом азота, а один из членов является кислородом или серой, где, необязательно, цикл содержит ноль, одну или две ненасыщенных связи. Альтернативно гетероциклическое кольцо может быть конденсировано с бензольным кольцом (бензоконденсированный гетероциклил), 5-6-членным гетероарильным циклом (содержащим один из О, S или N и, необязательно, один дополнительный атом азота), 5-7-членным циклоалкильным или циклоалкенильным кольцом, 5-7-членным гетероциклильным кольцом (определенным так же, как и раньше, но с отсутствием возможности дополнительного конденсированного цикла) или конденсировано с атомом углерода, связующим для циклоалкильного, циклоалкенильного или гетероциклильного кольца с образованием спиро-фрагмента. Для настоящих соединений циклические атомы углерода, составляющие гетероциклильное кольцо, являются полностью насыщенными. Другие соединения изобретения могут содержать частично ненасыщенное гетероциклильное кольцо. Кроме того, гетероциклил может являться мостиковым с образованием бициклических колец. Предпочтительные полностью насыщенные гетероциклильные кольца могут содержать от одной до двух двойных связей. Подобные соединения не считаются полностью ароматическими и не называются гетероарильными соединениями. Примеры гетероциклильных групп включают, но не ограничены пирролинилом (включая 2Н-пиррол, 2-пирролинил или 3-пирролинил), пирролидинилом, 2-имидазолинилом, имидазолидинилом, 2-пиразолинилом, пиразолидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом и пиперазинилом. В настоящем изобретении, где R₁ выбран из гетероциклила, термин "гетероциклил" относится к неароматическому 5-8-членному циклу, в котором от 1 до 4 членов представляют собой атом азота, в котором местом присоединения гетероциклильного кольца R₁являетсяатом азота цикла и в котором цикл необязательно содержит ноль, одну (для 5- и 6-членных циклов) или две (для 6-, 7- и 8-членных циклов) ненасыщенных связи.

Термин "арил" относится к ненасыщенному ароматическому моноциклическому кольцу, содержащему 6 атомов углерода, или к ароматическому полициклическому кольцу, содержащему от 10 до 20 атомов углерода. Кроме того, арильный цикл может быть необязательно конденсирован с одним или более бензольными кольцами (бензоконденсированный арил), циклоалкильными кольцами (например, бензоконденсированный циклоалкил) или циклоалкенильными кольцами (например, бензоконденсированный циклоалкенил), где в целях данных определений, циклоалкильные кольца или циклоалкенильные кольца могут быть конденсированы с дополнительным бензольным кольцом (с образованием полициклических систем, таких как флуорен). Примеры таких арильных циклов включают, но не ограничены фенилом, нафталинилом, флуоренилом, инденилом или антраценилом.

Термин "гетероарил" относится к 5- или 8-членному ароматическому циклу, в котором цикл состоит из атомов углерода и содержит, по меньшей мере, один гетероатом. Подходящие гетероатомы включают азот, кислород, или серу. В случае 5-членных циклов гетероарильный цикл содержит один атом азота, кислорода или серы и, кроме того, может содержать вплоть до двух дополнительных атомов азота. В случае 6-членных циклов гетероарильный цикл может содержать от одного до трех атомов азота. В случае, когда 6-членный цикл содержит три атома азота, по большей части, два атома азота являются соседними. Необязательно, гетероарильный цикл конденсирован с бензольным кольцом (бензоконденсированный гетероарил), 5- или 6-членным гетероарильным циклом (содержащим O, S или N и, необязательно, один дополнительный атом азота), 5-7-членным алициклическим кольцом или 5-7-членным гетероциклом (таким, как определенный выше, но при отсутствии возможности дополнительного конденсированного цикла). Примеры гетероарильных групп включают, но не ограничены фурилом, тиенилом, пирролилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, пиразолилом, изоксазолилом, изотиазолилом, оксадиазолилом, триазолилом, тиадиазолилом, пиридинилом, пиридазинилом, пиримидинилом, или пиразинилом; конденсированные гетероарильные группы включают индолил, изоиндолил, индолинил, бензофурил, бензотиенил, индазолил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил, хинолизинил, хинолинил, изохинолинил или хиназолинил.

Термин "арилалкил" означает алкильную группу, замещенную арильной группой (например, бензил, фенетил). Аналогичным образом, термин "арилалкокси" означает алкокси группу, замещенную арильной группой (например, бензилокси).

Как использовано здесь, термин "карбоксил" относится к связующей группе -С(О)О- или (при соответствующем использовании) к заместителю -СООН; термин "имино" относится к заместителю HN=.

Каждый раз, когда термин "алкил" или "арил" или их префиксные корни встречаются в названии заместителя (например, арилалкил, алкиламино), следует понимать, что он включает все ограничения, приведенные выше для "алкила" или "арила". Обозначенное количество атомов углерода (например, С₁-С₆) будет независимо относиться к количеству атомов углерода в алкильном фрагменте или в алкильной части большего заместителя, в котором алкил появляется в качестве префиксного корня. Однако для ясности в терминах "С₉-С₁₄бензоконденсированный циклоалкил", "С₉-С₁₄бензоконденсированный циклоалкенил", "С₉-₁₄бензоконденсированный арил" С₉ -С₁₄ относится к количеству атомов углерода как в бензольном кольце (6), так и к количеству атомов углерода в цикле, конденсированном с бензольным кольцом, но не включает атомы углерода, которые могут составлять боковые группы для данных полициклических систем. Количество заместителей, связанных с фрагментом, "необязательно содержащим от одного до пяти заместителей", ограничено количеством свободных валентностей в данном фрагменте, доступных для замещения.

Обычно, по правилам стандартной номенклатуры, используемым в данном описании, сначала описывают концевую часть обозначенной боковой цепи, затем функциональную группу, соседнюю с местом присоединения. Так, например, заместитель "фенилС₁-С₆алкиламидоС₁-С₆ алкил" относится к группе формулы:

Подразумевается, что определение любого заместителя или переменной в конкретном положении молекулы не зависит от его определения где-либо в другом месте данной молекулы. Понятно, что специалист в данной области техники может выбрать заместители и характер замещения в соединениях данного изобретения таким образом, чтобы они были химически стабильны и их можно было легко синтезировать способами, известными в данной области техники, а также с помощью приведенных здесь способов.

В качестве примера в описании приведена композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и любое из описанных выше соединений. Кроме того, в качестве примера в описании приведена композиция, полученная при смешивании любого из описанных выше соединений с фармацевтически приемлемым носителем. Дополнительной иллюстрацией изобретения является способ получения композиции, включающий смешивание любого из описанных выше соединений с фармацевтически приемлемым носителем. Настоящее изобретение относится также к композициям, содержащим одно или несколько соединений по данному изобретению вместе с фармацевтически приемлемым носителем.

Соединения по настоящему изобретению представляют собой полезные ингибиторы сериновой протеиназы (в частности, ингибиторы катепсина G и химазы), пригодные для лечения воспалительных и опосредованных сериновой протеиназой нарушений. Некоторые из этих нарушений включают воспалительные и опосредованные сериновой протеиназой нарушения, включающие в себя, но не ограничивающиеся этим, легочные воспалительные состояния, хронические обструктивные легочные заболевания, астму, эмфизему легких, бронхит, псориаз, аллергический ринит, вирусный ринит, ишемию, артрит, гломерулонефрит, послеоперационное образование рубцов и травму при повторной перфузии. Данные соединения могли бы оказаться полезными для лечения заболеваний, вызванных ангиотензином II, включая, но не ограничиваясь этим, гипертензию, инфаркт миокарда с кардиомегалией, артериосклероз, диабетическую и недиабетическую ретинопатию, сосудистый рестеноз и так далее. Кроме того, данные соединения можно использовать для иммунного модулирования. Пригодность соединения для лечения воспалительных и опосредованных сериновой протеиназой нарушений можно определить в соответствии с описанной здесь методикой.

Одним из способов осуществления данного изобретения является способ лечения воспалительных и опосредованных сериновой протеиназой нарушений у нуждающегося в этом субъекта, который включает введение данному субъекту терапевтически эффективного количества любого из описанных выше соединений или композиций. Кроме того, изобретение охватывает применение соединения формулы (I) для получения лекарственного средства для лечения воспалительного и опосредованного сериновой протеиназой нарушения у нуждающегося в этом субъекта. Использованный здесь термин "лечение" относится к способу улучшения, остановки, замедления или облегчения воспалительного и опосредованного сериновой протеиназой нарушения у нуждающегося в этом субъекта. Подразумевается, что все подобные способы лечения входят в рамки настоящего изобретения.

В соответствии со способами настоящего изобретения индивидуальные компоненты, описанные здесь, можно также вводить по отдельности в различное время в течение курса терапии или параллельно в виде разделенных или единичных комбинаций. Следовательно, необходимо учесть, что настоящее изобретение включает все подобные режимы одновременного или чередующегося лечения и термин "введение" нужно интерпретировать соответственно.

Использованный здесь термин "субъект" относится к животному (предпочтительно млекопитающему, наиболее предпочтительно к человеку), который являлся объектом лечения, наблюдения или эксперимента.

Использованный здесь термин "терапевтически эффективное количество" означает такое количество активного соединения или фармацевтического агента, которое вызывает медицинскую реакцию в тканевой системе, животном или человеке, искомую для исследователя, ветеринара, врача или другого клинициста, которое включает облегчение симптомов подлежащего лечению заболевания или нарушения.

Подразумевается, что использованный здесь термин "композиция" включает продукт, содержащий определенные ингредиенты в определенных количествах, а также любой продукт, полученный непосредственно или косвенно из сочетаний определенных ингредиентов в определенных количествах.

Для получения композиций данного изобретения одно или несколько соединений формулы (I) или их соли тщательно смешивают с фармацевтическим носителем в соответствии со стандартными методиками фармацевтического смешивания, при этом носитель может принимать множество форм в зависимости от вида препарата, необходимого для введения (например, перорального или парентерального). Подходящие фармацевтически приемлемые носители хорошо известны в данной области. Описания некоторых из таких фармацевтически приемлемых носителей можно найти в The Handbook of Pharmaceutical Excipients, опубликованной американской фармацевтической ассоциацией и фармацевтическим обществом Великобритании.

Способы составления композиций были описаны в многочисленных публикациях, таких как Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Expanded, Volumes 1-3, edited by Lieberman et al; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volumes 1-2, edited by Avis et al; и в Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems , Volumes 1-2, edited by Lieberman et al; опубликованной Marcel Dekker, Inc.

Для получения композиции по настоящему изобретению в виде жидкой дозированной формы для перорального, местного, ингаляционного/инсуффляционного и парентерального введения можно использовать любую обычную фармацевтическую среду или эксципиенты. Так, для жидких дозированных форм, таких как суспензии (то есть коллоиды, эмульсии и дисперсии) и растворы, подходящие носители и добавки включают, но не ограничиваются этим, фармацевтически приемлемые увлажняющие агенты, диспергаторы, флоккулирующие агенты, загустители, регуляторы рН (то есть буферы), осмотические агенты, окрашивающие агенты, вкусовые агенты, ароматизаторы, консерванты (то есть для регулирования микробного роста и так далее) и можно использовать жидкий носитель. Для каждой жидкой дозированной формы потребуются не все из перечисленных выше компонентов.

Для твердых пероральных препаратов, например, таких как порошки, гранулы, капсулы, таблетки в виде капсул, желатиновые капсулы, пилюли и таблетки (каждая из которых включает составы с немедленным высвобождением, рассчитанным по времени высвобождением и с продолжительным высвобождением), подходящие носители и добавки включают в себя, но не ограничиваются этим, разбавители, гранулирующие агенты, смазывающие вещества, связующие вещества, агенты, придающие свойство скольжения, разрыхляющие агенты и так далее. Ввиду простоты введения таблетки и капсулы являются наиболее предпочтительной формой пероральной стандартной дозы, в случае которых, несомненно, используют твердые фармацевтические носители. При желании на таблетки можно нанести покрытие из сахара, желатина, пленку или энтеросолюбильное покрытие с помощью стандартных способов.

Предпочтительно данные композиции представлены в виде стандартной лекарственной формы, такой как таблетки, пилюли, капсулы, порошки, гранулы, лепешки, стерильные парентеральные растворы или суспензии, дозированные аэрозольные или жидкие спреи, капли, ампулы, устройства для автоинъекции или суппозитории для введения пероральным, внутриназальным, сублингвальным, внутриглазным, трансдермальным, парентеральным, реактальным, вагинальным, ингаляционным или инсуффляционным способом. Альтернативно композиции могут быть представлены в форме, подходящей для введение раз в неделю или раз в месяц; например, для получения депо-препарата для внутримышечной инъекции можно использовать нерастворимую соль активного соединения, такую как деканоатная соль.

Для получения твердых композиций, таких как таблетки, основной активный ингредиент смешивают с фармацевтическим носителем, например стандартными таблетирующими ингредиентами, такими как разбавители, связующие вещества, склеивающие вещества, разрыхлители, смазывающие вещества, вещества, препятствующие склеиванию, и агенты, придающие свойство скольжения. Подходящие разбавители включают, но не ограничиваются этим, крахмал (то есть кукурузный, пшеничный или картофельный крахмал, который может быть гидролизован), лактозу (гранулированная спрей-высушенная, или безводная), сахарозу, разбавитель на основе сахарозы (кондитерский сахар, сахароза с добавкой от около 7 до около 10 массовых процентов, сахароза около 3 массовых процентов модифицированных декстринов, сахароза с добавкой инвертного сахара, около 4 массовых процентов инвертного сахара, от около 0,1 до около 0,2 массовых процентов кукурузного крахмала и стеарата магния), декстрозу, инозитол, маннит, сорбит, микрокристаллическую целлюлозу (то есть микрокристаллическую целлюлозу AVICEL соединения фосфоновых кислот в качестве ингибиторов сериновой протеиназы, патент № 2311421 , производимую FMC Corp.), дикальций фосфат, дигидрат сульфат кальция, тригидрат лактата кальция и так далее. Подходящие связующие вещества и склеивающие вещества включают, но не ограничиваются этим, аравийскую камедь, гуаровую камедь, трагакантовую камедь, сахарозу, желатин, крахмал и производные целлюлозы (то есть метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, этилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу и так далее), водорастворимые или диспергируемые связующие вещества (то есть альгиновую кислоту и ее соли, алюмосиликат магния, гидроксиэтилцеллюлозу [то есть TYLOSE соединения фосфоновых кислот в качестве ингибиторов сериновой протеиназы, патент № 2311421 , производимую Hoechst Celanese], полиэтиленгликоль, полисахаридные кислоты, бентониты, пиливинилпирролидон, полиметакрилат и предварительно желатинизированный крахмал и так далее). Походящие разрыхлители включают, но не ограничиваются этим, крахмал (кукурузный, картофельный и так далее), крахмал натрий гликолят, предварительно желатинизированные крахмалы, глины (алюмосиликат магния), целлюлозы (такие, как поперечно-сшитая карбоксиметилцеллюлоза натрия и микрокристаллическая целлюлоза), альгинаты, предварительно желатинизированные крахмалы (например, кукурузный крахмал), камеди (то есть аравийская, гуаровая, смола плодов рожкового дерева, карайи, пектин и трагакантовая камедь), поперечно-сшитый поливинилпирролидон и так далее. Подходящие смазывающие вещества включают, но не ограничиваются этим, стеараты (магния, кальция и натрия), стеариновую кислоту, тальк, воски, стеариновый жир (stearowet), борную кислоту, хлорид натрия, DL-лейцин, carbowax 4000, carbowax 6000, олеат натрия, бензоат натрия, ацетат натрия, лаурилсульфат натрия, лаурилсульфат магния и так далее. Подходящие агенты для придания свойств скольжения включают, но не ограничиваются этим, тальк, кукурузный крахмал, оксид кремния (то есть оксид кремния CAB-OSIL соединения фосфоновых кислот в качестве ингибиторов сериновой протеиназы, патент № 2311421 , производимый Cabot, оксид кремния SYLOID , производимый W.R. Grace/Davison, и оксид кремния Aerosil соединения фосфоновых кислот в качестве ингибиторов сериновой протеиназы, патент № 2311421 , производимый Degussa) и так далее. В жевательные твердые дозированные формы можно добавить подсластители и вещества, придающие вкус, для улучшения аппетитности пероральной дозированной формы. Кроме того, в твердые дозированные формы можно добавить или нанести красители и покрытия для простоты идентификации лекарственного средства или в эстетических целях. Данные носители смешивают с фармацевтически активным веществом для получения аккуратной соответствующей дозы фармацевтически активного вещества с профилем терапевтического высвобождения.

Как правило, данные носители смешивают с фармацевтически активным веществом для получения твердой композиции пред-препарата, содержащей гомогенную смесь фармацевтически активного вещества настоящего изобретения, или его фармацевтически приемлемой соли. Обычно пред-препарат получают одним из трех общих способов: (а) влажным гранулированием, (b) сухим гранулированием и (с) сухим смешиванием. Называя данные композиции пред-препаратов гомогенными, имеют в виду, что активный ингредиент равномерно диспергирован по всему объему композиции, так что данную композицию можно легко разделить на дозированные формы равной эффективности, такие как таблетки, пилюли и капсулы. Затем эту твердую композицию пред-препарата разделяют на разовые унифицированные дозы описанного выше типа, содержащие от около 0,01 мг до около 500 мг активного ингредиента настоящего изобретения. Таблетки или пилюли, содержащие новые композиции, можно также изготовить в виде многослойных таблеток или пилюль, чтобы получить продукты с продолжительным или двойным высвобождением. Например, таблетка или пилюля с двойным высвобождением может содержать компонент внутренней дозы и компонент внешней дозы, при этом последний образует конверт вокруг первой. Два данных компонента могут быть разделены энтеросолюбильным слоем, препятствующим разрушению в желудке и позволяющим внутреннему компоненту проходить в нетронутом состоянии в двенадцатиперстную кишку или получать задержку в высвобождении. Для подобных энтеросолюбильных слоев или покрытий можно использовать множество веществ, при этом такие вещества включают ряд полимерных веществ, таких как шеллак, ацетат целлюлозы, ацетат фталат целлюлозы, поливинил ацетат фталат, фталат полигидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, сополимеры метакрилата и этилакрилата и так далее. Таблетки с продолжительным высвобождением можно также изготовить при помощи покрытия пленкой или влажным гранулированием с использованием слаборастворимых или нерастворимых веществ в растворе (которые в случае влажного гранулирования выступают в качестве связующих агентов) или низкоплавких твердых веществ в виде расплава (которые при влажном гранулировании могут содержать активный ингредиент). Такие вещества включают природные или синтетические полимерные воски, гидрированные масла, жирные кислоты и спирты (например, пчелиный воск, карнаубский воск, цетиловый спирт, цетилстеариловый спирт и так далее), эфиры жирных кислот, металлические мыла и другие приемлемые вещества, которые можно использовать для гранулирования, покрытия, захватывания или ограничения каким-либо другим способом растворимости активного ингредиента для получения продукта с пролонгированным или продолжительным высвобождением.

Жидкие формы, в которые могут входить новые соединения настоящего изобретения, для введения перорально или путем инъекции включают, но не ограничиваются водными растворами, подходящим образом ароматизированными сиропами, суспензиями в воде или масле и ароматизированными эмульсиями с пищевыми маслами, такими как масло семян хлопчатника, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло, а также эликсирами и похожими фармацевтическими носителями. Подходящие суспендирующие агенты для водных суспензий включают, но не ограничиваются синтетическими и природными смолами, такими как аравийская камедь, агар-агар, альгинат (то есть пропиленальгинат, альгинат натрия и так далее), гуаровая камедь, карайя, плоды рожкового дерева, пектин, трагакантовая и ксантановая камедь, производные целлюлозы, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, метилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза и их сочетания, синтетическими и пропиродными полимерами, такими как поливинилпирролидон, карбомер (то есть карбоксиполиметилен) и полиэтиленгликоль, глинами, такими как бентонит, гекторит, аттапульгит или сепиолит, и другими фармацевтически приемлемыми суспендирующими агентами, такими как лецитин, желатин или тому подобное. Подходящие поверхностно-активные вещества включают, но не ограничиваются докузатом натрия, лаурилсульфатом натрия, полисорбатом, октоксинолом-9, ноноксинолом-10, полисорбатом 20, полисорбатом 40, полисорбатом 60, полисорбатом 80, полиоксамером 188, полиоксамером 235 и их сочетаниями. Подходящий дефлоккулирующий или диспергирующий агент включает лецитины фармацевтического качества. Подходящий флоккулирующий агент включает, но не ограничивается простыми нейтральными электролитами (например, хлоридом натрия, хлоридом калия и так далее), высокозаряженными нерастворимыми полимерами и полиэлектролитными веществами, водорастворимыми двухвалентными или трехвалентными ионами (то есть солями кальция, квасцами или сульфатами, цитратами и фосфатами (которые можно использовать в препаратах одновременно как рН буферы и флоккулирующие агенты)). Подходящие консерванты включают, но не ограничиваются парабенами (то есть метил, этил, н-пропил и н-бутил), сорбиновой кислотой, тимерозалом, четвертичными аммониевыми солями, бензиловым спиртом, бензойной кислотой, глюконатом хлоргексидина, фенилэтанолом и так далее. Существует много жидких носителей, которые можно использовать для жидких фармацевтических дозированных форм, однако жидкий носитель, используемый в конкретной дозировке, должен быть совместим с суспендирующим агентом (агентами). Например, неполярные жидкие носители, такие как эфиры жирных кислот, и жидкие носители на основе масел лучше всего использовать с такими суспендирующими агентами, как поверхностно-активные вещества с низким HLB (гидрофильно-липофильным балансом), гекторит стеаралкония, нерастворимыми в воде смолами, нерастворимыми в воде пленкообразующими полимерами и так далее. Напротив, полярные жидкости, такие как вода, спирты, полиолы и гликоли, лучше всего использовать с такими суспендирующими агентами, как поверхностно-активные вещества с высоким HLB, силикатными глинами, камедями, растворимыми в воде производными целлюлозы, растворимыми в воде полимерами и так далее. Для парентерального введения желательны стерильные суспензии и растворы. Жидкие формы, пригодные для парентерального введения, включают стерильные растворы, эмульсии и суспензии. Если желательно внутривенное введение, используют изотонические препараты, которые обычно содержат подходящие консерванты.

Кроме того, соединения по настоящему изобретению можно вводить в виде внутриназальной дозированной формы при помощи местного использования подходящих внутриназальных носителей или при помощи чрескожных накожных пластырей, композиции которых хорошо известны специалистам в данной области техники. Для введения в форме чрескожной системы доставки введение терапевтической дозы, конечно, будет непрерывным, а не прерывающимся на продолжении режима дозировки.

Соединения по настоящему изобретению можно также вводить в форме, подходящей для внутриназальной или ингаляционной терапии. Для подобной терапии соединения настоящего изобретения обычно поступают в виде раствора или суспензии из контейнера с закачанным в него спреем, находящегося в откачанном или сжатом состоянии, или в виде аэрозольного спрея из находящегося под давлением контейнера или распылителя (такого как ингалятор с отмеренной дозой, или другие стандартные или нестандартные способы или устройства для ингаляционной доставки), с использованием подходящего газа-вытеснителя (такого, как дихлордифторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафторэтан, диоксид углерода или другой подходящий газ). В случае находящегося под давлением аэрозоля разовую дозу можно определить, установив клапан для доставки отмеренного количества. В находящемся под давлением контейнере или распылителе может содержаться раствор или суспензия активного соединения. Можно изготовить капсулы или ампулы (такие, как капсулы или ампулы, изготовленные из желатина) для использования в ингаляторе или инсуффляторе, содержащие порошкообразную смесь соединения изобретения и подходящую порошкообразную основу, такую как лактоза или крахмал.

Соединения по настоящему изобретению можно также вводить в форме систем липосомной доставки, таких как маленькие монослойные пузырьки, большие монослойные пузырьки и так далее. Липосомы можно получить из большого количества фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин, фосфатидилхолинов и так далее.

Соединения по настоящему изобретению можно также доставлять при помощи моноклональных антител в качестве индивидуальных носителей, с которыми связаны молекулы соединений. Соединения настоящего изобретения можно также соединить с растворимыми полимерами в качестве носителей лекарства, способных представлять собой мишень. Подобные полимеры могут включать в себя, но не ограничиваются поливинилпирролидоном, сополимером пирана, полигидроксипропилметакриламидофенолом, полигидроксиэтиласпартамидофенолом или полиэтиленоксидполилизином, замещенным пальмитоильным остатком. Кроме того, соединения настоящего изобретения можно соединить с классом биоразложимых полимеров, пригодных для достижения контролируемого высвобождения лекарственного средства, например, к гомополимерам и сополимерам (что означает полимеры, содержащие два или более химически различимых повторяющихся звеньев), или лактиду (который включает d-, l- и мезолактид молочной кислоты), гликолиду (включая гликолевую кислоты), соединения фосфоновых кислот в качестве ингибиторов сериновой протеиназы, патент № 2311421 -капролактону, п-иоксанону (1,4-диоксан-2-он), триметиленкарбонату (1,3-иоксан-2-он), алкильным производным триметиленкарбоната, соединения фосфоновых кислот в качестве ингибиторов сериновой протеиназы, патент № 2311421 -алеролактону, -бутиролактону, -бутиролактону, -декалактону, гидроксибутирату, гидроксивалерату, 1,4-диоксепан-2-ону (включая его димер 1,5,8,12-тетраоксациклотетрадекан-7,14-дион), 1,5-иоксепан-2-ону, 6,6-диметил-1,4-диоксан-2-ону, полиортоэфирам, полацеталям, полидигидропиранам, полицианоакрилатам и поперечно-сшитым или амфифильным блоксополимерам гидрогелей или их смесей.

Терапевтически эффективное количество соединения или его композиции может составлять от около 0,001 мг/кг/доза до около 300 мг/кг/доза. Предпочтительно терапевтически эффективное количество может составлять от около 0,001 мг/кг/доза до около 100 мг/кг/доза. Более предпочтительно терапевтически эффективное количество может составлять от около 0,001 мг/кг/доза до около 50 мг/кг/доза. Наиболее предпочтительно терапевтически эффективное количество может составлять от около 0,001 мг/кг/доза до около 30 мг/кг/доза. Следовательно, терапевтически эффективное количество активного ингредиента, содержащегося в описанной здесь стандартной лекарственной форме (например, в таблетке, капсуле, порошке, инъекции, суппозитории, чайной ложке и так далее), будет находиться в интервале от около 1 мг/день до около 21000 мг/день для субъекта, например, средний вес которого составляет 70 кг. Для перорального введения композиции предпочтительно предоставляют в форме таблеток, содержащих 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 и 500 миллиграмм активного ингредиента для симптоматической коррекции дозы для подлежащего лечению субъекта.

Специалисты в данной области легко определят оптимальные дозы для введения, и они будут изменяться в зависимости от конкретного используемого соединения, способа введения, силы препарата и прогресса болезненного состояния. Кроме того, факторы, связанные с конкретным подлежащим лечению субъектом, включая возраст субъекта, вес, диету и время введения, приведут к необходимости коррекции дозы до соответствующего терапевтического уровня. Преимущественно соединения по настоящему изобретению можно вводить в виде разовой дневной дозы, или общую дневную дозу можно вводить в виде разделенных доз два, три или четыре раза ежедневно.

Представительные названия по ИЮПАК для соединений по настоящему изобретению были даны при использовании номенклатурной компьютерной программы ACD/LABS SOFTWARE соединения фосфоновых кислот в качестве ингибиторов сериновой протеиназы, патент № 2311421 Index Name Pro Version 4.5, предоставленной Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, Ontario, Canada.

В настоящем описании, в частности в схемах и примерах, использованы следующие аббревиатуры:

Boc = трет-бутоксикарбонил

Buli = бутиллитий

Cpd(соед) = соединение

DCC = дициклогексилкарбодиимид

ч = час/часов

HOBT = гидроксибензотриазол

КН = гидрид калия

MeI = йодистый метил

НТ = не тестировали

к.т./К.Т. = комнатная температура

ТФУ = трифторуксусная кислота

TMSBr = триметилбромсилан

Общие способы синтеза

Представительные соединения по настоящему изобретению можно синтезировать в соответствии с общими методами синтеза, которые описаны ниже и иллюстрированы более конкретно в последующей схеме. Поскольку данная схема является иллюстративной, не следует считать, что изобретение ограничено приведенными химическими реакциями и условиями. Получение различных исходных веществ, использованных в схемах, находится в пределах квалификации специалистов в данной области техники.

Схема А

Схема А представляет собой иллюстрацию общего способа получения соединений изобретения путем прибавления фосфонат- или фосфинат-аниона, полученного из соединения А2 фосфоната или фосфината и металлоорганического основания, такого как н-бутиллитий, к ангидриду соединения А1 в растворителе, таком как ТГФ, с получением соединения А3 кетофосфоната или кетофосфината, где Z является водородом, У отсутствует, и Х представляет собой один кислородный заместитель, связанный двойной связью с атомом углерода в соединения фосфоновых кислот в качестве ингибиторов сериновой протеиназы, патент № 2311421 -положении к R₄.

Другие соединения настоящего изобретения можно получить из соединения А3 при помощи стандартных преобразований кетонов, где атом углерода в соединения фосфоновых кислот в качестве ингибиторов сериновой протеиназы, патент № 2311421 -положении можно восстановить из кетона в соединение формулы (I), где Х и У присутствуют оба, или где Z представляет собой связь. Примеры преобразований кетонов включают, но не ограничиваются этим, использование 1) металлоорганических реагентов для получения алкокси-групп, 2) гидроксиламинов для получения имино-групп и 3) реагента Лоусона для замещения кетонной группы тио-группой (с соответствующими защитными группами, добавленными к показанной СООН группе).

Соединение А2, где R₆такой же, как определено ранее, можно получить известными способами, такими как способы, описанные Katritsky et al., Org. Prep. Proced. Int., 1990, 22(2), 209-213; J. Amer. Chem. Soc., 2002, 124, 9386-9387; и в Chem. Ber., 1963, 96, 3184-3194. В одном из способов осуществления общего способа синтеза заместитель R₅ соединения А4 представляет собой водород, а заместитель R₆ представляет собой этокси.

Соединение А2, где R₄ представляет собой гетероарил, можно получить из коммерчески доступных или известных галогеналкилзамещенных гетероарильных исходных соединений (таких, как 3-бромметил-5-Cl-бензотиофен, использованный для получения соединения 33) методами, известными специалистам в данной области техники.

Соединение А3 можно сочетать с фрагментом R₁ формулы (I) при помощи стандартных реакций сочетания. Например, если R₁ представляет собой вторичный амин в гетероциклическом кольце, атом азота цикла можно сочетать с соединением А3 (по аналогии с реакцией, приведенной на схеме А; например, атом азота цикла в соединении А4 можно было бы сочетать с соединением А8). Для сведения к минимуму нежелательных побочных реакций можно использовать соответствующие блокирующие группы. Аналогичные реакции сочетания с соединением А3 можно осуществить, когда R₁ представляет собой -N(R₇R₈) для сочетания замещенного амина с карбоновой кислотой соединения А3. В одном из способов осуществления настоящего изобретения в целях дополнительной иллюстрации настоящего изобретения приведена реакция сочетания соединения А3 с R₁ , когда R₁ является -N(R₇R₈) и R₈ представляет собой гетероцикл.

На схеме А взаимодействие соответствующим образом защищенного аминозамещенного гетероциклического соединения А4 (где защищенный амино замещен атомом водорода для R₇ и незамещенным ad) гетероциклом для R₈) с Q-замещенным R_8a соединением А5 (где Q представляет собой пригодную уходящую группу (такую, как атом галогена, но не ограничиваясь им) и R_8a является заместителем, определенным ранее в R₈ ba)-bl) списке) в растворителе, таком как ДМФА, содержащем основание (такое, как триэтиамин, но не ограничиваясь им), приводящее к R_8b замещенному соединению А6.

В одном из способов осуществления общего способа синтеза гетероциклический фрагмент соединения А4 дополнительно замещают по атому азота взаимодействием с хлорангидридом кислоты соединения А5, где Q часть представляла собой хлор и где R_8a фрагмент является bc) карбонилом, замещенным R_8b заместителем, выбранным из С_1-8 алкила, арила, арил(С_1-8)алкила, арил(С_2-8)алкенила, гетероарила, гетероарил(С_1-8)алкила или гетероарил(С_2-8)алкенила. В альтернативном способе осуществления данную реакцию можно осуществить взаимодействием с хлорангидридом кислоты соединения А5 , где Q часть представляет собой хлор и где R_8a фрагмент является bc) сульфонилом, замещенным R_8b заместителем, где R_8b является определенным выше.

Обработка соединения А6 основанием, таким как гидрид калия, с последующей обработкой алкилирующим реагентом R₇X, таким как йодметан, в растворителе, таком как ТГФ, приводит к соединению А7. Аминное соединение А8 можно получить из соединения А7 при снятии защитной группы Boc в результате обработки кислотой, такой как ТФУ, в растворителе, таком как CH₂Cl₂. Соединение А8 в виде свободного основания получают при обработке основанием, таким как водный Na₂CO₃.

Соединение А9 можно получить по стандартной методике сочетания соединения А3 с соединением А8 при использовании стандартных реагентов, таких как DCC и HOBT в растворителе, таком как CH₃CN. В результате деалкилирования соединения А9 таким реагентом, как триметилбромсилан, в растворителе, таком как пиридин, с последующей обработкой разбавленной HCl получают соединение А10 (в котором в одном из способов осуществления общего способа синтеза R₅ этильная группа и R₆ этоксильные группы были заменены водородом). Соль соединения А10, такую как целевое соединение А11 , можно получить при обработке соединения А10 одноосновным или двухосновным амином, таким как трис(гидроксиметил)аминометан в системе растворителей, таких как I-PrOH и вода.

Схема А

Схема В

Схема В является иллюстрацией альтернативного общего способа синтеза соединений изобретения путем прибавления соединения А2 (в одном из способов осуществления альтернативного общего способа заместитель R₅ соединения А2 представляет собой этил, а заместитель R₆представляет собой этокси) и R''M (где R''M представляет собой металлоорганический реагент, такой как LiHMDS (гексаметилдисилазид лития), тетраметилпиперидид лития или NaHMDS (гексаметилдисилазиднатрия)) к ангидриду соединения А1.

Затем реакционную смесь гасят при рН от около 4 до рН около 6, получая енольное соединение В1, где для соединения формулы (I) Z представляет собой связь, У отсутствует, а Х является единственным кислородным заместителем, связанным двойной связью с атомом углерода в соединения фосфоновых кислот в качестве ингибиторов сериновой протеиназы, патент № 2311421 -положении к R₄. Другие соединения настоящего изобретения можно получить из соединения В1 при помощи стандартных манипуляций с кетонами, где двойную связь енола можно восстановить до кетона, где для соединения формулы (I) У отсутствует, а Х является единственным кислородным заместителем, связанным двойной связью с атомом углерода в соединения фосфоновых кислот в качестве ингибиторов сериновой протеиназы, патент № 2311421 -положении. Затем можно использовать связывающий реагент (такой, как хлорформиаты, но не ограничиваясь ими (такие, как изобутилхлорформиат, но не ограничиваясь им), цианурхлорид, метансульфонилхлорид, диэтилхлорфосфат или их смеси) для замыкания цикла с образованием промежуточного соединения В2 замещенного лактона в присутствии основания, такого как Et₃N, но не ограничиваясь им.

Взаимодействие соединения В3 дигидроксизамещенного гетероцикла (или других кетонов, или других защищенных кетонов) с Q-замещенным R_8a соединением А5 в растворителе (таком, как CH₂Cl₂, ТГФ или их смеси, но не ограничиваясь ими), содержащем основание (такое, как бикарбонат натрия, карбонат калия, но не ограничиваясь ими), приводит к R_8b замещенному соединению В4.

Соединение В4 обрабатывали R₇NH₂ в растворителе (таком, как CH₂Cl₂ , ТГФ или их смеси, но не ограничиваясь ими), затем подвергали восстановительному аминированию или гидрированию с использованием гидридного восстанавливающего агента (такого, как NaBH(OAc)₃, но не ограничиваясь им) или гирированию при помощи Pd, Pt или Ni катализаторов. Свободное основание соединения А8 получали при гашении реакционной смеси основанием, таким как водный Na₂CO₃.

Соединение А9 (в таутомерном равновесии с соединением В6) получали при размыкании 5-членного лактонного цикла промежуточного соединения В2 соединением А8 (или соединением В5, солью соединения А8) в присутствии DIEA (диизопропилэтиламина) в растворителе (таком, как ацетон или МЕК (метилэтилкетон), но не ограничиваясь ими).

В результате деалкилирования равновесной смеси соединения А9-соединения В6 при помощи реагента (такого, как TMSBr (триметилбромсилан), но не ограничиваясь им) в растворителе (таком, как CH₃CN или пиридин, но не ограничиваясь ими) с последующей перекристаллизацией получали соединение А10 (в котором этильная группа R₅ заменена водородом, а этокси группа R₆ заменена гидроксилом). Соль соединения А10, такую как соединение А11 (и его таутомеры), получали при обработке соединения А10 диамином, таким как трис(гидроксиметил)аминометан в системе растворителей, такой как смесь EtOH и воды.

Схема В

Схема С

Схема С является иллюстрацией альтернативного способа получения промежуточного соединения В2, в котором енольное соединение В1 переводят в соединение А3 кетонной свободной кислоты, доводя рН примерно до рН 1, с последующей стандартной реакцией сочетания для получения целевого лактонного промежуточного соединения В2.

Схема С

Схема D

Схема D является иллюстрацией альтернативного способа получения протонированного соединения В5, в котором соединение А8 протонируют кислотой НА (такой, как HCl, HBr или п-толуолсульфокислота, но не ограничиваясь ими), получая целевое соединение В5, которое можно ввести вместо соединения А8 в реакцию с соединением В2.

Схема D

Конкретные примеры синтезов

Конкретные соединения, являющиеся представительными в данном изобретении, получали согласно следующим примерам и последовательностям реакций; примеры и диаграммы, на которых приведены последовательности реакций, предложены в качестве иллюстрации для облегчения понимания изобретения и не должны рассматриваться как каким-либо образом ограничивающие изобретение, которое изложено в приведенной далее формуле изобретения. Приведенные промежуточные соединения можно также использовать в последующих примерах для получения дополнительных соединений настоящего изобретения. Данные реакции можно в дальнейшем оптимизировать для повышения выходов. Специалисту в данной области техники известно, как можно было бы повысить эти выходы при помощи стандартных изменений времени реакции, температуры, растворителей и/или реагентов.

Все химические реактивы получали от коммерческих поставщиков и использовали без дополнительной очистки. Спектры ЯМР ¹Н и ¹³С регистрировали на спектрометре Bruker AC 300B (300 МГц на протоне) или Bruker AM-400 (400 МГц на протоне) с использованием Me₄Si в качестве внутреннего стандарта (s=синглет, d=дублет, t=триплет, br=уширен). APCI-MS и ES-MS регистрировали на масс-спектрометре VG Platform II.

Пример 1

[2-[3-[[метил-[1-(2-нафталинилкарбонил)-4-пиперидинил]амино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновая кислота (соединение 2)

К раствору 2,5М н-BuLi в гексане (40 мл, 0,1 моль) в 70 мл ТГФ при -78°С прибавляли по каплям раствор 1-нафтилдиэтилфосфоната (соединение 1А, 28 г, 0,1 моль) в 60 мл ТГФ в течение 30 мин. После перемешивания еще в течение 30 мин к смеси в течение 20 мин порциями прибавляли ангидрид 2,3-нафталиндикарбоновой кислоты (соединение 1В , 20 г, 0,1 моль) через воронку для прибавления твердых веществ. По окончании прибавления суспензии давали постепенно дойти до 0°С и выдерживали при этой температуре еще в течение 1,5 ч. Прибавляли избыток NH₄Cl (насыщ., водн.) и фильтровали смесь через слой целита 545. Фильтрат экстрагировали 200 мл EtOAc и разделяли слои. Органическую фазу концентрировали (без осушки) при пониженном давлении при к.т. и остаток растирали 4Х в кипящем эфире. Остаток обрабатывали 200 мл EtOAc и доводили до рН 3 при помощи 2 н. HCl (водн.) при энергичном перемешивании. Слои разделяли и один раз промывали органическую фазу Н₂О, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали, получая 24 г соединения 1С в виде белого порошка: Масс (ES) МН⁺=477; ВЭЖХ: 3,68 мин.

К раствору соединения 1D (4 г, 20 ммоль), содержащему 3,1 мл триэтиламина (22 ммоль) в 45 мл ДМФА, прибавляли соединение 1Е (3,8 г, 20 ммоль). После перемешивания в течение ночи смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в CH₂Cl₂ и последовательно промывали Н₂О, Na₂CO₃ (10%-ным водн.), Н₂О, KHSO₄ (1 н. водн.) и Н₂О. Органическую фазу сушили (Na₂SO₄) и концентрировали, получая 6,0 г соединения 1F в виде пены: Масс (ES) МН⁺=355.

Гидрид калия (2,3 г 35%-ной дисперсии в масле, 20 ммоль) промывали гексаном, затем обрабатывали 30 мл ТГФ и охлаждали до 0°С. К этой суспензии прибавляли по каплям раствор соединения 1F (5,9 г, 16,8 ммоль) в 15 мл ТГФ. Смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 ч, затем перемешивали еще 0,5 ч при к.т. Смесь охлаждали до 0°С и прибавляли по каплям йодметан (15,7 г, 100 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 ч, затем нагревали до к.т. и перемешивали еще 1,5 ч. Медленно прибавляли избыток 10%-ного Na₂ CO₃ (водн.) при 0°С и удаляли летучие вещества при пониженном давлении. Водный слой трижды экстрагировали EtOAc и объединенные экстракты сушили (Na₂ SO₄) и концентрировали, получая 6,1 г соединения 1G в виде пены: ВЭЖХ R_t=3,76 мин, 100%; Масс (ES) МН⁺=369.

Раствор соединения 1G (6,1 г, 16,5 ммоль) растворяли в 15 мл раствора 1:1 ТФУ:CH₂Cl₂ и перемешивали в течение 1 ч при к.т. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, а остаток растворяли в CH₂Cl₂ и обрабатывали избытком 10%-ного Na₂CO₃ (водн.). Слои разделяли и водную фазу трижды экстрагировали CH₂Cl₂. Органические экстракты объединяли, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали, получая 4,3 г соединения 1Н в виде вязкого масла: ВЭЖХ R_t=1,5 мин, 100%; Масс (ES) МН⁺=269.

Раствор соединения 1С (4,9 г, 10,3 ммоль), соединение 1Н (3,3 г, 12,3 ммоль) и HOBT (2,1 г, 15,4 ммоль) в 100 мл CH₃ CN обрабатывали раствором DCC (2,5 г, 12,3 ммоль) в 7 мл CH₃CN. После перемешивания в течение 12 ч прибавляли 5 мл DIPEA и перемешивали реакционную смесь еще в течение 48 ч. Смесь фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель:CH₂Cl₂ :МеОН при возрастании от 98:1 до 95:5), получая 6,9 г соединения 1I. ВЭЖХ R_t=4,3 мин, Масс (ES) МН⁺=727.

К раствору соединения 1I в 15 мл пиридина прибавляли 5 мл триметилбромсилана. Данную смесь перемешивали в течение 15 мин, затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали избытком 3 н. HCl (водн.), затем перемешивали в течение 3 ч. Белый осадок собирали и промывали водой, затем растирали в CH₃CN, получая 5,1 г соединения 1J. ВЭЖХ R_t=3,6 мин, Масс (ES) МН⁺=671. К раствору соединения 1J в 50 мл CH₃CN добавляли раствор трис(гидроксиметил)аминометана (0,9 г, 7,7 ммоль) в 7 мл Н₂О. Раствор фильтровали и фильтрат лиофилизировали после частичного концентрирования для удаления основной части CH₃CN. Полученное белое твердое вещество перекристаллизовывали из i-PrOH, получая 5,5 г соединения 2 в виде не совсем белого твердого вещества. ВЭЖХ R_t=3,6 мин, 100%; Масс (ES) МН⁺=671. Анал. вычисл. для C₄₀H₃₅N₂O₆P·1,0 C₄H₁₁NO₃·1,0 I-PrOH·1,5 H₂O: C, 64,23; H, 6,54; N, 4,79; H₂O, 3,08. Найдено: C, 63,93; H, 6,40; N, 4,85; H₂O, 2,74.

В примере 1 ТСХ проводили с использованием пластинок Ватман с силикагелем 250 мкм. Препаративную ТСХ проводили на пластинках с силикагелем GF фирмы Analtech 100 мкм. Колоночную флэш-хроматографию проводили на колонках с флэш-силикагелем (40-63 мкм), а колоночную хроматографию проводили с использованием обычного силикагеля. ВЭЖХ разделения осуществляли на трех кассетах Waters PrepPak® (25 х 100 мм, Bondapak® C18, 15-20 мкм, 125 Е), соединенных в ряд; определение осуществляли при 254 нм с использование УФ-детектора Waters 486. Аналитическую ВЭЖХ проводили на колонке Supercosil ABZ+PLUS (5 см х 2,1 мм) с определением при 254 нм с использование Hewlett Packard 1100 УФ-детектора. Микроанализ выполняли в Robertson Microlit Laboratories, Inc.

По методике примера 1 и при соответствующем замещении исходных веществ, соединений и реагентов были также получены следующие соединения 1 и 3-33 по данному изобретению:

Соед.	Название	Масс m/e (MH⁺)
(1)	[2-[3-[[метил-(4-фенилциклогексил)амино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновая кислота	592
(3)	[2-[3-[[[1-[(6-метокси-2-нафталинил)карбонил]-3-пирролидинил]метиламино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновая кислота	687
(4)	[2-[3-[[[1-[(6-бром-2-нафталинил)карбонил]-4-пиперидинил]метиламино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновая кислота	771 (M^+Na )
(5)	[2-[3-[[[1-[(2Е)-3-(4-фторфенил)-1-оксо-2-пропенил]-3-пирролидинил]метиламино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновая кислота	651
(6)	[2-[3-[[метил-[1-[(2Е)-1-оксо-3-фенил-2-пропенил]-4-пиперидинил]амино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновая кислота	647
(7)	[1-(1-нафталинил)-2-оксо-2-[3-[(4-фенил-1-пиперидинил]карбонил]-2-нафталинил]этил]фосфоновая кислота	564
(8)	[1-(1-нафталинил)-2-оксо-2-[3-[(4-оксо-1-фенил-1,3,8-триазаспиро[4.5]дец-8-ил)карбонил]-2-нафталинил]этил]фосфоновая кислота	634
(9)	[2-[3-[[метил-[1-[(2Е)-3-(4-метилфенил)-1-оксо-2-пропенил]-4-пиперидинил]амино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновая кислота	661
(10)	[2-[3-[[метил-[1-[(2Е)-1-оксо-3-[4-(трифторметил)фенил]-2-пропенил]-4-пиперидинил]амино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновая кислота	715
(11)	[2-[3-[[метил-[1-(2-нафталинилкарбонил)-4-пиперидинил]амино]карбонил]-2-нафталинил]-2-оксо-1-фенилэтил]фосфоновая кислота	621
(12)	[2-[3-[[4-(4-метоксифенил)-1-пиперидинил]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновая кислота	594
(13)	[2-[3-[[[1-[(2Е)-3-[4-(диметиламино)фенил]-1-оксо-2-пропенил]-4-пиперидинил]метиламино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновая кислота	690
(14)	[2-[3-[[4-(3-метоксифенил)-1-пиперидинил]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновая кислота	594
(15)	[2-[3-[[(1-бензоил-4-пиперидинил)метиламино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновая кислота	621
(16)	[2-[3-[[4-(2-бензотиазолил)-1-пиперидинил]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновая кислота	621
(17)	[2-[3-[(циклогексилметиламино)карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновая кислота	516
(18)	[2-[3-[[метил-[1-[1-оксо-3-[4-(трифторметил)фенил]пропил]-4-пиперидинил]амино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновая кислота	717
(19)	[1-(1-нафталинил)-2-оксо-2-[3-[(3-фенил-1-пирролидинил)карбонил]-2-нафталинил]этил]фосфоновая кислота	550
(20)	[2-[3-[[метил-[1-(2-метил-1-оксопропил)-4-пиперидинил]амино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновая кислота	587
(21)	[2-[3-[(циклопентилметиламино)карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновая кислота	502
(22)	[2-[3-[[[4-(1,1-диметилэтил)циклогексил]метиламино)карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновая кислота	572
(23)	Метиловый эфир [2-[3-[[метил-[1-(2-нафталинилкарбонил)-4-пиперидинил]амино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновой кислоты	685
(24)	[2-[3-[[[1-[(6-гидрокси-2-нафталинил)карбонил]-4-пиперидинил]метиламино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновая кислота	687
(25)	[1-(1-нафталинил)-2-оксо-2-[3-[[3-(2-фенилэтил)-1-пирролидинил]карбонил]-2-нафталинил]этил]фосфоновая кислота	578
(26)	[2-[3-[[(1-ацетил-4-пиперидинил)метиламино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновая кислота	559
(27)	[2-[3-[[метил-(4-метилциклогексил)амино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновая кислота	530
(28)	[2-[1-[[метил(трицикло[3.3.1.1^3,7]дец-1-илметил)амино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновая кислота	582
(29)	[2-[3-[[метил-(4-фенил-3-циклогексен-1-ил)амино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновая кислота	590
(30)	[1-(1-нафталинил)-2-[3-[[[1-(2-нафталинилкарбонил)-4-пиперидинил)амино]карбонил]-2-нафталинил]-2-оксоэтил]фосфоновая кислота	657
(31)	[2-[3-[[метил-[1-(2-нафталинилкарбонил)-4-пиперидинил]амино]карбонил]фенил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфоновая кислота	621
(32)	Метил-[2-[3-[[метил-[1-(2-нафталинилкарбонил)-4-пиперидинил]амино]карбонил]-2-нафталинил]-1-(1-нафталинил)-2-оксоэтил]фосфиновая кислота	669
(33)	[1-(5-хлорбензо[b]тиен-3-ил)-2-[3-[[метил-[1-(2-нафталинилкарбонил)-4-пиперидинил]амино]карбонил]-2-нафталинил]-2-оксоэтил]фосфоновая кислота	712

Пример 2

Альтернативный способ синтеза соединения 2

В колбе смешивали ТГФ (тетрагидрофуран) (1081,0 мл) и соединение 2В 1-нафтилдиэтилфосфонат (223,0 г, 0,7612 моль) и охлаждали примерно до -20°С при помощи охлаждающей бани с сухим льдом-метанолом. К охлажденной смеси прибавляли раствор 1М LiHMDS (1597,0 мл, 1,597 моль) в ТГФ, поддерживая температуру примерно при -20°С, получая тонкую суспензию, которую перемешивали еще в течение 30 минут. Порциями прибавляли ангидрид 2,3-нафталиндикарбоновой кислоты, соединение 2А, (158,80 г, 0,7612 моль) в течение 1 ч, поддерживая температуру смеси примерно при -20°С. Капельную воронку и стенки колбы обмывали ТГФ (100,0 мл), отставляли охлаждающую баню и повышали температуру смеси примерно до 5°С в течение 1,5 ч. Как только реакция завершалась (определяли методом ВЭЖХ), конечный рН смеси доводили примерно до рН 5, медленно добавляя 6N HCl (422 мл, 2,34 моль), поддерживая температуру смеси примерно при 5°С. Смесь перемешивали еще 30 мин примерно при 5°С, получая сырой продукт в виде мелкого белого твердого вещества. Сырой продукт фильтровали на фарфоровом фильтре. После этого влажное твердое вещество промывали водой (1000,0 мл), оставляли для фильтрования на ночь, затем сушили при 70°С, получая дилитиевую соль соединения 2С (365,1 г, масс. выход: 100,6%). Соединение 2С использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

В колбу помещали метанол (2500,0 мл) и воду (360,0 мл) и перемешивали. К раствору при перемешивании прибавляли соединение 2С (365,1 г, 0,7612 моль) и промывали колбу метанолом (100,0 мл), получая суспензию. Данную суспензию перемешивали при к.т. в течение 30 мин, а затем в течение 2 мин прибавляли 12 н. HCl (80,0 мл, 0,960 моль), по мере чего суспензия превращалась в мутный раствор. Этот раствор перемешивали при к.т. до тех пор, пока не начиналась кристаллизация, затем охлаждали примерно до 5°С в течение 1 ч, получая сырой продукт в виде белого гранулированного твердого вещества. Продукт фильтровали и промывали водой (500,0 мл), затем сушили в вакууме в течение ночи при температуре примерно 50°С, получая соединение 2D (280 г, мас. выход: 77,3%).

В колбе смешивали соединение 2D (199,8 г) и ТГФ (2 л), затем перемешивали и охлаждали до температуры от около 0°С до около 5°С. В колбу добавляли NMM (4-метилморфолин) (51,5 мл), поддерживая температуру смеси при температуре от около 0°С до около 5°С. Затем смесь перемешивали еще 15 мин или до получения раствора. Порциями прибавляли IBCF (изобутилхлорформиат) (56 мл), поддерживая температуру смеси при температуре от около 0°С до около 15°С. По окончании прибавления температуру смеси повышали до температуры от около 20°С до около 25°С, затем перемешивали в течение 1 ч. По окончании реакции соли NMM отфильтровывали, промывали ТГФ (150 мл) и оставляли сушиться. Затем фильтрат смешивали с н-гептаном (2,5 л) в течение примерно 10 мин, а затем перемешивали при температуре от около 20°С до около 25°С в течение примерно 30-45 мин. В течение примерно 10 мин добавляли еще н-гептана (1,5 л). После этого смесь охлаждали до температуры от около 0°С до около 5°С и оставляли для формирования суспензии в течение 1,5 ч. Полученную суспензию фильтровали и промывали н-гептаном (250 мл), оставляли сушиться на воздухе примерно на 30 мин, а затем сушили в вакууме в течение ночи при температуре от около 45°С до около 50°С, получая соединение 2Е (165 г, масс. выход: 88,4%).

В колбе смешивали DCM (хлористый метилен) (600 мл) и 2-нафтоилхлорид соединение 2F (189,0 г) и перемешивали до растворения. Затем через капельную воронку прибавляли гидрохлорид гидрата 4-пиперидона, соединение 2G (150 г) и NaHCO₃ NaHCO₃ (гидрокарбонат натрия) (260,0 г). Для промывания воронки использовали DCM (300 мл), а полученную смесь перемешивали в течение 18 ч. По завершении реакции (определяли методом ВЭЖХ) в колбу добавляли воду (2,6 л) и энергично перемешивали смесь для растворения NaHCO₃. Через промежуток времени от около 5 до около 10 минут давали слоям разделиться примерно в течение 30 минут. Водный слой отделяли. Снова добавляли насыщенный водный раствор NaHCO₃ (300 мл) и перемешивали смесь в течение от около 5 до около 10 минут. Слоям давали разделиться примерно в течение 30 минут и отделяли водный слой. Добавляли воду (300 мл) и осторожно перемешивали смесь в течение от около 5 до около 10 минут. Слоям давали разделиться примерно в течение 30 минут и отделяли органический слой (˜960 мл), содержащий соединение 2Н (концентрация соединения 2Н в DCM: 235,98 мг/мл, вычисленная масса соединения 2Н в DCM: 226,54 г, вычисленный масс. выход: 93,46%).

В колбе смешивали соединение 2Н (˜50 г, ˜265 мг/мл в DCM) и уксусную кислоту (4,9 мл) и охлаждали смесь до температуры от около 0°С до около 5°С. Порциями добавляли 2,0М MeNH₂ (метиламин) (296 мл) в ТГФ, поддерживая смесь при температуре от около 0°С до около 19°С. Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали примерно в течение 30 минут. После этого порциями прибавляли NaBH(OAc)₃ (триацетоксиборгидрид натрия) (51,4 г), поддерживая раствор при температуре от около 19°С до около 27°С. Смесь оставляли для созревания примерно на 40 минут при температуре от комнатной до около 27°С. По завершении реакции (определяли методом ВЭЖХ) добавляли воду (500 мл), поддерживая раствор при температуре примерно ниже 30°С. Затем к смеси прибавляли гидроксид натрия (115 мл, 5% масса/объем в воде) для повышения рН от около рН 10 примерно до рН 11. Смесь энергично перемешивали в течение от около 3 до около 10 мин. Слои разделяли и отделяли водный слой. Добавляли воду (143 мл) и перемешивали смесь в течение от около 3 до около 10 мин. Слои снова разделяли и отделяли органический слой, содержащий соединение 2I (концентрация соединения 2I в DCM: 0,229 мг/мл, вычисленная масса соединения 2I в DCM: 45,18 г, вычисленный масс. выход: 85,3%).

Соединение 2I (150 мл, 0,069 моль) помещали в раствор CH₂Cl₂:ТГФ (150 мл, 1:8) и концентрировали в вакууме, поддерживая смесь при температуре примерно ниже 40°С при помощи охлаждающей бани. К густому маслу порциями прибавляли 2-бутанон (320 мл) для переноса этого масла в другую колбу. Смесь перемешивали и добавляли EtN(I-Pr)₂ (диизопропилэтиламин) (11,0 мл, 0,063 моль) и соединение 2Е (27,3 г, 0,057 моль). Смесь нагревали до температуры примерно 65°С в течение от около 6 до около 7 ч. По окончании реакции (определяли методом ВЭЖХ) смесь охлаждали до температуры окружающей среды и кристаллизовали в течение от около 72 до около 96 ч (для начала кристаллизации продукта может потребоваться вплоть до 48 ч, при этом время появления точки помутнения составляет около 28 ч). Продукт фильтровали и промывали ацетоном (2 х 10 мл) (каждое промывание), затем сушили в вакууме в течение ночи при температуре около 75°С, получая соединение 2J (31,4 г, выход: 75,1%) в виде белого порошка.

В колбу помещали соединение 2J (10,0 г) и ацетонитрил (40 мл), получая суспензию. Данную суспензию перемешивали в течение от около 5 до около 10 мин, затем через капельную воронку прибавляли триметилбромсилан (10 мл) в течение от около 10 до около 15 мин при к.т. По окончании реакции (определяли методом ВЭЖХ) смесь переносили в капельную воронку и затем добавляли в воду (250 мл). Полученную суспензию энергично перемешивали во время прибавления и поддерживали температуру от около 20°С до около 25°С. Суспензию перемешивали еще в течение от около 1 до около 1,5 ч, затем фильтровали и промывали водой (2 х 15 мл). Потом полученный влажный остаток на фильтре сушили в вакууме в течение ночи при температуре около 40°С, получая сырой продукт соединения 2К (10,2 г) в виде белого твердого вещества.

В колбу помещали соединение 2K (110,0 г, 0,127 моль) и метанол (550 мл), получая суспензию. Данную суспензию перемешивали при к.т. в течение от около 55 до около 60 мин (смесь для перекристаллизации образовала мутный раствор в течение 5 минут после добавления МеОН и постепенно превратилась в белую суспензию примерно через 30 минут). К суспензии прибавляли раствор ацетон:вода (1100 мл, 4:1) и перемешивали суспензию при к.т. в течение от около 180 до около 190 мин, получая белое твердое вещество. Данное твердое вещество фильтровали и промывали водой (3 х 350 мл), получая влажный остаток на фильтре, который затем сушили в вакууме в течение ночи при температуре от около 30 до около 35°С, получая перекристаллизованное соединение 2К (82,3 г, выход: 96,1%) в виде мелкого белого твердого вещества.

В колбе смешивали перекристаллизованное соединение 2К (30,0 г, 0,0431 моль) и трис(гидроксиметил)аминометан (13,07 г, 0,107 моль, чистое белое кристаллическое вещество) и добавляли этанол (300 мл) и воду (30 мл). Раствор перемешивали, получая прозрачный раствор примерно через 15 мин. Через промежуток времени от около 2 до около 3 ч образовывалась мелкая суспензия, а через промежуток времени от около 3 до около 5 ч образовывалась густая белая суспензия (если через 3 ч не образуется мелкая суспензия, может потребоваться внести затравку для ускорения кристаллизации). Данную суспензию перемешивали при к.т. еще в течение 4 ч. Густую суспензию разбавляли, добавляя этанол (180 мл), затем фильтровали и промывали этанолом (120 мл), оставляли сохнуть на воздухе примерно в течение 30 мин, а затем сушили в вакууме в течение от около 24 ч до около 67 ч при температуре примерно 40°С, получая соединение 2Е (38,6 г, выход: 91,8%) в виде бис-триметановой соли (соотношение трис(гидроксиметил)аминометан:соединение 2Е:1,99:1).

В примере 2 аналитическую ВЭЖХ проводили с использованием колонок Phenomenex Luna (15 см х 4,6 мм; 5 мк; определение осуществляли при 220 нм), Phenomenex Luna 5 мк С18(2) (4,6 мм х 250; определение осуществляли при 225 нм) и Synergi 4 мк MAX-RP 80A (15 см х 4,6 мм; определение осуществляли при 225 нм). Микроанализ выполняли Quantitative Technologies, Inc.

Пример 3

В качестве конкретного примера получения пероральной композиции 100 мг соединения 2 примера 1 смешивали с достаточно мелко измельченной лактозой, получая общее количество от 580 до 590 мг для заполнения О-образной твердой желатиновой капсулы.

Примеры биологических экспериментов

Применимость соединений настоящего изобретения в качестве ингибиторов сериновой протеиназы и, в частности, в качестве ингибитора катепсина G или химазы, пригодных для лечения воспалительных или опосредованных сериновой протеиназой нарушений можно определить в соответствии с описанными здесь методиками.

Пример 1

Реакции ферментно-катализируемого гидролиза - катепсин G

Скорости ферментно-катализируемого гидролиза определяли спектрофотометрически с использованием нейтрофильного катепсина G человека (Athens Research and Technology) или химазы кожи человека (Cortex Biochem), хромогенного субстрата (Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-pNa) (Bachem) в водном буфере (100 мМ Hepes, 500 мМ NaCl, рН 7,4 для catG; 450 мМ Tris, 1800 мМ NaCl, рН 8,0 для химазы) и микропланшет-ридера (Molecular Devices). IC₅₀ экперименты проводили, фиксируя концентрации фермента и субстрата (70 нМ фермента, 5 мМ субстрата для catG; 10 нМ фермента, 0,7 мМ субстрата для химазы) и варьируя концентрацию ингибитора. За изменениями в поглощении наблюдали при помощи программного обеспечения Softmax (Molecular Devices) при добавлении фермента в присутствии или в отсутствие ингибитора при 37°С в течение 30 минут. Процент ингибирования вычисляли из сопоставления наклонов начальной реакции образцов без ингибитора и наклонов начальной реакции образцов с ингибитором. Величины IC₅₀ определяли с использованием четырехпараметровой логистической модели описания. Термин "НТ" обозначает соединение, которое не тестировали.

В таблице 4 приведены результаты ингибирования катепсина G и химазы для соединений настоящего изобретения:

Таблица 4
Соед.	IC₅₀ (мкМ) catG	N	IC₅₀ (мкМ) химаза	n
1	0,083±0,014	7	0,0053±0,0019	8
2	0,081±0,009	70	0,0067±0,0018	70
3	0,068±0,019	2	0,072±0,008	3
4	0,090±0,020	5	0,0039±0,0001	4
5	0,072±0,021	5	0,2±0,4	6
6	0,067±0,014	4	0,0035±0,0015	2
7	0,210±0,050	12	0,008±0,022	1
8	0,130±0,010	11	0,0074±0,0022	8
9	0,053±0,015	5	0,011±0,003	2
10	0,053±0,016	5	Q,014±0,006	5
11	4,9±2,8	2	0,032	1
12	0,179±0,038	10	0,0073±0,0017	10
13	0,064±0,008	3	0,004	1
14	0,230± 0,030	6	0,010±0,001	9
15	0,075± 0,030	5	0,017±0,005	3
16	0,190±0,020	7	0,0085±0,0023	7
17	0,098±0,026	4	0,0072±0,0015	6
18	0,028±0,006	3	0,0010	1
19	0,238±0,030	8	0,022±0,062	9
20	0,090±0,023	5	0,004±0,002	2
21	0,070±0,020	5	0,0096±0,0034	5
22	0,140±0,040	18	0,009±0,023	12
23	0,670	1	0,416	1
24	0,078±0,015	7	0,0035±0,0013	6
25	0,156±0,028	7	0,0097±0,0035	7
26	0,096±0,018	3	0,015±0,001	3
27	0,070±0,010	4	0,0051±0,0022	4
28	0,400±0,090	11	0,036±0,011	10
29	0,150±0,030	1,3	0,0082±0,0028	10
30	0,590±0,040	2	0,0158±0,0008	2
31	>100,0	1	14,95±0,67	2
32	0,86±0,03	2	0,31	1
33	0,121+0,007	2	0,001±0,000	2

Пример 2

Противоастматические эффекты на модели астмы у овцы

Эффективность соединения 2 для лечения астмы оценивали на утвержденной модели вызванной антигеном ascaris suum астматической реакции у находящейся в сознании овцы (Abraham, W.M., Pharmacology of allergen-induced early and late responses and antigen airway hyperresponsiveness in allergic sheep, Pulmonary Pharmacology, 1989, 2, 33-40).

Протокол эксперимента

Базисные кривые доза-ответ на аэрозольный карбахол получали за 1-3 дня до антигенной стимуляции. Получали базисные значения специфического легочного сопротивления (SR_L), а затем овце давали определенное количество (мг) тестируемого соединения в виде вводимого путем ингаляции аэрозоля за определенное время до антигенной стимуляции. Получали измерения SR_Lпосле лекарственного препарата, а затем проводили стимуляцию овцы антигеном Ascaris suum. Измерения SR_Lпроводили сразу же после стимуляции каждый час, начиная с 1-6 часов после стимуляции и каждые полчаса через 6¹/₂-8 ч после стимуляции. Измерения SR_L проводили через 24 ч после стимуляции, затем через 24 ч после пост-стимуляции карбахолом для определения повышенной реактивности дыхательных путей.

Соединение 2 вводили в виде аэрозоля при 0,1 мг/кг/доза дважды в день (BID) в течение трех дней подряд, затем дозу на 4 день за 0,5 часа перед антигенной стимуляцией. Стимуляцию антигеном Ascaris suum осуществляли в нулевой временной точке.

На фиг.1 показано, что ранняя реакция дыхательных путей (0-2 ч после антигенной стимуляции) значительно снижалась и что поздняя реакция дыхательных путей (6-8 ч после антигенной стимуляции) была полностью блокирована (n=4 овца/группа).

На фиг.2 показано, что задержанная повышенная реактивность дыхательных путей, измеренная через 24 ч после антигенной стимуляции, как измеренная при использовании стимуляции карбахолом, также была полностью блокирована.

Помимо блокирования повышения сопротивления дыхательных путей, как показано в таблице 5, соединение 2 также блокирует увеличение числа воспалительных клеток в пробах бронхо-альвеолярной промывной жидкости (BAL), взятых у этих овец.

Таблица 5
Обработка	Счет клеток BAL (х1000/мл)
Базис	Нейтрофилы	Лимфоциты	Эозинофилы	Макрофаги
Базис	22,04±12,89	4,82±1,74	6,29±3,98	172,2±20,8
Через 8 ч после антигена	24,55±14,08	13,39±5,44	61,58±29,87	209,3±44,7
Через 24 ч после антигена	111,7±38,9	36,30±15,68	168,4±95,1	245,6±20,4
Соединение 2 (1,0 мг/кг х 4 дня) (последняя доза=30 мин до антигенной стимуляции)
Базис	12,66±2,07	3,15±0,79	0,00	69,06±1,97
Через 8 ч после антигена	3,17±0,65	4,16±1,10	0,37±0,32	77,85±2,36
Через 24 ч после антигена	3,86±0,95	3,72±0,77	0,04±0,03	75,16±2,71

Несмотря на то, что в предшествующем описании изложены принципы настоящего изобретения с примерами, предоставленными в целях иллюстрации, понятно, что практическое осуществление изобретения включает все обычные изменения, адаптации и/или модификации, которые входят в объем следующей формулы изобретения и ее эквивалентов.

Класс C07F9/38 фосфоновые кислоты ( R-P(:O)(OH)2 ) ; тиофосфоновые кислоты

способ получения моноэтаноламиновых солей фосфоновых кислот - патент 2529194 (27.09.2014)
кристаллическая форма тетранатрия нитрилотрисметиленфосфонатоцинката и способ ее получения - патент 2528417 (20.09.2014)

способ получения фталоцианинмоно- и дифосфоновых кислот - патент 2527464 (27.08.2014)
способ производства аминоалкиленфосфоновой кислоты - патент 2525919 (20.08.2014)
способ получения поверхностно-модифицированного минерального материала, продукты, получаемые в результате, и их применение - патент 2520478 (27.06.2014)
фосфорсодержащие производные фуллерена c60 и способ их получения - патент 2509083 (10.03.2014)
способ получения алкиламиноалкиленфосфоновых кислот - патент 2498989 (20.11.2013)
реакционноспособные фосфонаты - патент 2487879 (20.07.2013)
конденсированные ароматические дифторметанфосфонаты в качестве ингибиторов протеинтирозинфосфатазы ib (ptp-1b) - патент 2462469 (27.09.2012)
способ получения полиалкиленполиаминполиметилфосфоновых кислот - патент 2434875 (27.11.2011)

Класс C07F9/40 их эфиры

способ получения n-замещенных (2-бензолсульфонил-2-диалкоксифосфорил)ацетамидинов - патент 2529199 (27.09.2014)
способ получения триметилового эфира фосфонуксусной кислоты - патент 2527977 (10.09.2014)
энантиоселективный синтез производных гамма-амино-альфа, бета-ненасыщенных карбоновых кислот - патент 2512499 (10.04.2014)
фосфорсодержащие производные фуллерена c60 и способ их получения - патент 2509083 (10.03.2014)
тетраэтил-2-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-иламино)-этилен-1,1-бисфосфонат, обладающий противоопухолевой активностью - патент 2506085 (10.02.2014)
диарилалкилфосфонаты и способы их получения - патент 2503683 (10.01.2014)
производные силсесквиоксана, содержащие фосфор, используемые в качестве огнестойких добавок - патент 2485129 (20.06.2013)
новые кристаллические формы адефовира дипивоксила и способы его получения - патент 2485121 (20.06.2013)
способ ускорения реакции гидролиза о-изобутил-s-2-(n,n-диэтиламино)этилметилтиофосфоната (вещества типа vx) - патент 2463095 (10.10.2012)
конденсированные ароматические дифторметанфосфонаты в качестве ингибиторов протеинтирозинфосфатазы ib (ptp-1b) - патент 2462469 (27.09.2012)

Класс C07F9/42 их галогенангидриды

2-(n-метилалкоксифосфонил)-2-аза-3-тиооксобицикло[2.2.1]гептены-5 и способ их получения - патент 2394831 (20.07.2010)
6-(n-алкилфторфосфонилокси)-5,5-диалкил-6-аза-7-замещенные бицикло[2.2.1]гептены-2 - новый класс физиологически активных веществ и способ их получения - патент 2394830 (20.07.2010)
способ получения n-триметилсилиламидохлорангидрида метилфосфоновой кислоты - патент 2394829 (20.07.2010)
способ получения дихлорангидрида 2-(2,3-дихлорпропокси)этенилфосфоновой кислоты - патент 2387662 (27.04.2010)
способ получения дихлорангидрида стирилфосфоновой кислоты - патент 2349596 (20.03.2009)
способ получения 4-метил-2-оксо-2-хлор-1,2-оксафосфолена-3 - патент 2340620 (10.12.2008)
способ получения хлорангидрида 2,4-дихлор-2-дихлорфосфорилбутановой кислоты - патент 2290407 (27.12.2006)
способ получения хлорангидрида 2,4-дихлор-2-дихлорфосфорилбутановой кислоты - патент 2281287 (10.08.2006)
способ получения дихлорангидрида 7,7-дихлорбицикло [4,1,0] гептил-2-фосфоновой кислоты - патент 2266910 (27.12.2005)
способ получения дихлорангидрида 2-дихлорметиленциклогексилфосфоновой кислоты - патент 2247728 (10.03.2005)

Класс A61K31/662 фосфорные кислоты или их эфиры, имеющие Р-С связи, например фоскарнет, трихлорфон

производные пиридопиразина, фармацевтическая композиция и способ лечения или профилактики физиологических и/или патофизиологических состояний посредством ингибирования ферментов erk, erk1, erk2, pi3k, pi3kальфа, pi3kбета, pi3kгамма, pi3kдельта, pi3k-с2альфа, pi3k-с2бета, pi3k-vps34р (варианты) - патент 2515944 (20.05.2014)
применение 2,4-пиримидиндиаминов для лечения атеросклероза - патент 2490015 (20.08.2013)
производные фосфоновой кислоты и их применение в качестве антагонистов рецептора p2y12 - патент 2483072 (27.05.2013)
никотиноилгидразон димефосфона, обладающий противотуберкулезной активностью - патент 2471787 (10.01.2013)
фармацевтическая композиция "мицереброфон", обладающая ноотропной активностью - патент 2441657 (10.02.2012)
производное хинолона или его фармацевтически приемлемая соль - патент 2440987 (27.01.2012)
составы, обладающие липидопонижающими свойствами - патент 2428973 (20.09.2011)
1,15-бис[2-n-(1-диизопропоксифосфорил-2-изопропил)этен]-4,7,10-триокса-1,13-тридекандиамин, обладающий фунгицидной активностью - патент 2425050 (27.07.2011)
диалкил-бета-(о-салицилоил)этилфосфонаты, обладающие жаропонижающей активностью - патент 2420532 (10.06.2011)
средство для профилактики или лечения невропатии - патент 2337682 (10.11.2008)

Класс A61P29/00 Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

ациламино-замещенные производные конденсированных циклопентанкарбоновых кислот и их применение в качестве фармацевтических средств - патент 2529484 (27.09.2014)
модулирующие jak киназу хиназолиновые производные и способы их применения - патент 2529019 (27.09.2014)
способ повышения адаптационных возможностей предстательной железы крыс при действии низких сезонных температур - патент 2528906 (20.09.2014)
новые бензолсульфонамидные соединения, способ их получения и применение в терапии и косметике - патент 2528826 (20.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в - патент 2528406 (20.09.2014)
соединения и способы лечения боли и других заболеваний - патент 2528333 (10.09.2014)
средство пептидной структуры, обладающее анальгетическим, противовоспалительным действием, и лекарственные формы на его основе - патент 2528094 (10.09.2014)
2, 5-дизамещенные арилсульфонамидные антагонисты ссr3 - патент 2527165 (27.08.2014)
1-(4-этилфенил)-2-[3-(4-этилфенил)-2-(1н)-хиноксалинилиден]-1-этанон, обладающий анальгетической активностью - патент 2525397 (10.08.2014)
средство для лечения ревматоидного артрита - патент 2524152 (27.07.2014)