фармацевтическая композиция антибиотиков и лактулозы для профилактики энтеральных дисбиозов в процессе антибиотикотерапии

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция для профилактики энтеральных дисбиозов в процессе антибиотикотерапии, отличающаяся тем, что включает антибиотик и лактулозу, причем антибиотик включен с размером частиц от 20 до 160 мкм, а лактулоза - с размерами частиц до 0,3 мм и чистотой не менее 97%, при этом соотношение антибиотика и лактулозы составляет от 1:0,1 до 1:100, фармацевтическую композицию вводят внутрь 2-3 раза день.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что включает антибиотик, выбранный из группы: бета-лактамы с ингибиторами бактериальных бета-лактамаз, фторхинолоны, азалиды, амфениколы, гликопептиды, ансамицины, нитрофураны, производные фосфоновой кислоты.

3. Фармацевтическая композиция для профилактики энтеральных дисбиозов в процессе антибиотикотерапии, отличающаяся тем, что включает сульфаниламидный препарат и лактулозу, причем сульфаниламидный препарат включен с размером частиц от 40 до 150 мкм, а лактулоза - с размерами частиц до 0,3 мм и чистотой не менее 97%, при этом соотношение сульфаниламидного препарата и лактулозы составляет - 1:12, фармацевтическую композицию вводят внутрь 2-3 раза день.

4. Фармацевтическая композиция по п.3, отличающаяся тем, что включает в качестве сульфаниламидного препарата сульфадимезин.

5. Фармацевтическая композиция по п.1 или 3, отличающаяся тем, что дополнительно включает вспомогательные вещества, выбранные из группы: наполнители, корректоры вкуса, ароматизаторы и отдушки, взятые в фармацевтически приемлемом количестве.

6. Фармацевтическая композиция по п.1 или 3, отличающаяся тем, что выполнена в лекарственной форме, пригодной для введения внутрь, выбранной из группы: капсулы, таблетки, порошки, пилюли, драже, гранулы, саше, гели, пасты, сиропы, эмульсии, суспензии и растворы.

7. Способ получения фармацевтической композиции по п.1 путем смешивания антибиотика и лактулозы, взятых в форме порошка, причем порошок антибиотика имеет размеры частиц от 20 до 160 мкм, а лактулозы - до 0,3 мм и чистотой не менее 97% при соотношении антибиотика и лактулозы от 1:0,1 до 1:100.

8. Способ получения фармацевтической композиции по п.3 путем смешивания сульфаниламидного препарата и лактулозы, взятых в форме порошка, причем порошок сульфаниламидного препарата имеет размеры частиц от 40 до 150 мкм, а лактулозы - до 0,3 мм и чистотой не менее 97% при соотношении сульфаниламидного препарата и лактулозы - 1:12.

9. Способ получения фармацевтической композиции по п.7 или 8, дополнительно включающий смешивание с вспомогательными веществами, выбранными из группы: наполнители, корректоры вкуса, ароматизаторы и отдушки.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к медицине, а именно к фармацевтике и созданию лекарственных препаратов, содержащих композиции антибиотиков и пребиотиков, для коррекции состава микрофлоры во время проведения антибиотикотерапии.

Использование антибиотиков широкого спектра действия для терапии инфекционных и других заболеваний, как правило, сопровождается побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта, которые, главным образом, связаны с негативным воздействием антимикробных препаратов на микрофлору кишечника и других полостей.

В результате приема внутрь антибиотики подавляют не только патогенную, но и индигенную микрофлору пищеварительного тракта, приводят к нарушениям гомеостаза и способствуют развитию дисбиозов и аллергий.

Нарушенное равновесие в микробиоценозе кишечника в ряде случаев ведет к нарушениям со стороны иммунной системы, а также активному размножению одноклеточных грибов, которые колонизируют слизистую оболочку толстого кишечника.

Известно, что поддержание нормальной микрофлоры кишечника в активном состоянии является необходимым условием не только переваривания и усвоения питательных веществ, но также барьером, препятствующим колонизации кишечника патогенными микроорганизмами. Кишечная микробиота также участвует в метаболической детоксикации ряда токсических продуктов, принимает участие в усвоении минералов и биосинтезе некоторых витаминов, ограничивает размножение патогенных и условно-патогенных видов микроорганизмов, паразитирующих в кишечнике.

Наиболее благоприятные условия для жизнедеятельности микрофлоры возникают уже в дистальных отделах тонкой кишки, куда не попадают секреты желудка и протеазы поджелудочной железы, а также компоненты желчи, бактериостатические и бактерицидные эффекты которых ослабевают по мере приближения к толстому кишечнику.

На фоне дисбиоза, попавшие в организм патогенные возбудители кишечных инфекций или условно-патогенные микроорганизмы, быстро колонизируют слизистую оболочку тонкой и толстой кишки, разрушая эпителиальные клетки и проявляя выраженный антагонизм по отношению к индигенной микрофлоре. Развивается воспаление, которое ведет к снижению выработки короткоцепочечных жирных кислот, ингибирующих рост патогенных микроорганизмов. Это происходит в процессе антибиотикотерапии препаратами широкого спектра действия, которые принимают внутрь.

Многочисленными исследованиями установлено, что даже частичная потеря собственной кишечной микрофлоры приводит к тяжелым последствиям для организма и требует самостоятельного лечения.

Восстановление микрофлоры кишечника часто осуществляется путем назначения разнообразных пробиотиков, которые не всегда совместимы с представителями индивидуальной нормофлоры и в течение нескольких дней могут элиминировать из кишечника.

Что касается развития нежелательных эффектов при использовании этих препаратов, то они относятся к способности пробиотиков модулировать иммунное воспаление. Например, известно, что у 10% работников фабрик по производству бактерийных (пробиотиков) и иммунобиологических препаратов через несколько лет контактов с бактериями развивается аллергический дерматит.

Более физиологическим путем поддержания активного состояния нормальной микрофлоры кишечника является прием пребиотиков. К пребиотикам относятся неперевариваемые ингредиенты пищи, способствующие улучшению здоровья за счет избирательной стимуляции роста и/или метаболической активности одного или нескольких доминантных видов бактерий, обитающих в толстом кишечнике.

Пребиотики, не абсорбируются в желудке, транзитом доходят до толстого кишечника, в организме человека из-за отсутствия бета- гликозидаз не усваиваются, а используются микрофлорой толстого кишечнике в качестве питательных субстратов. Пребиотики способны избирательно стимулировать рост и размножение лактобацилл и бифидобактерий т.е. видов, доминирующих в составе нормофлоры кишечника человека.

В настоящее время на фармацевтическом рынке появляется все большее число пищевых добавок и продуктов функционального питания, содержащих в качестве эффективных пребиотиков сахариды и олигосахариды, в частности, лактулозу, что отражает перспективность данного направления для коррекции нарушений микробиоценоза кишечника у человека.

Лактулоза способна выполнять данную функцию благодаря тому, что она практически не расщепляется ферментами верхних отделов ЖКТ и доходит в неизмененном виде до толстого кишечника. Там она подвергается процессу ферментации бифидобактериями и служит для них фактором роста. Ферментация происходит за счет анаэробных процессов. Лактулоза подвергается гидролизу бактериальными ферментами с образованием органических кислот, главным образом, молочной, уксусной, масляной и пропионовой. В результате содержимое кишечника подкисляется и повышается осмотическое давление в толстой кишке.

Назначение комплексной терапии с включением лактулозы направлено на устранение дисбиозов, атрофических процессов в слизистой оболочке толстой кишки, и дистрофических изменений эпителиального покрова с восстановлением его функциональной способности.

Однако разделенный во времени прием антибиотиков и лактулозы не менее чем в половине случаев не может исключить поражения микрофлоры кишечника антибиотиками. Чаще всего к пребиотикам прибегают уже после выявления симптомов дисбиоза в виде диареи и метеоризма. В результате к началу приема лактулозы после проведенной антибиотикотерапии полезная микрофлора оказывается существенно подорванной или практически нежизнеспособной.

В связи с этим актуально обеспечение селективных преимуществ полезной микрофлоре перед патогенными или условно-патогенными видами бактерий в процессе лечения антибиотиками. Поэтому делаются попытки обеспечить защиту индигенной микрофлоры кишечника за счет одновременного приема антибиотика и лактулозы в виде единой фармацевтической композиции.

Известна фармацевтическая композиция, способ ее приготовления и способ применения, включающая лекарство и сахариды (лактулозу). Активный компонент и сахариды приготовлены в специальной лекарственной форме покрытой полимерным материалом, растворимым в органических кислотах. В этой композиции сахариды, ферментируются энтеробактериями с образованием органических кислот, которые активируют лекарственный препарат.

Композиция характеризуется высокой специфичностью доставки лекарственного средства в дистальный отдел толстого кишечника (RU 2155605 от 10.09.2000).

Недостатками данной композиции является узость диапазона применения, ограниченный спектр лекарственных средств, эффективных только в толстом кишечнике, отсутствие антибиотической активности и, следовательно, невозможность применения при лечении заболеваний, вызванных или осложненных инфекционными агентами, низкая специфичность стимулирующего действия на основные виды индигенной микрофлоры, неоптимальное массовое соотношение (несбалансированность) лекарства и лактулозы, неоптимальная дисперсность сахаридов, при которой снижается уровень ферментации и лечебно-профилактический эффект от приема композиции, а также недостаточная абсорбция кальция и минерализации костей, наличие побочного действия на систему свертывания крови (преимущественно, удлинение частичного протромбинового времени и снижение уровня фибриногена), значительная частота аллергических реакций, сложность процесса приготовления и применения.

Известна фармацевтическая композиция, способ ее приготовления и способ применения, содержащая пребиотик лактулозу и антибиотик из группы: пенициллинов, цефалоспоринов, тетрациклинов, линкозамидов, макролидов (RU 2284832 от 10.10.2006, прототип).

Недостатками этой композиции являются узость диапазона применения, получение композиций с не оптимальным составом в части антибиотика и не оптимальным (в указанном в данной публикации неопределенно широком диапазоне) массовым соотношением антибиотика и лактулозы (т.е. их несбалансированность), при котором снижается антибактериальное действие продукта и увеличивается частота аллергических реакций, сложность процесса приготовления и применения.

Отрицательным является неопределенность степени чистоты, т.е. наличие в лактулозе большинства отечественных производителей примесей (до 40%) лактозы, фруктозы и галактозы, стимулирующих рост патогенных и условно-патогенных бактерий кишечной группы.

Кроме того, излишнее слабительное действие композиции из-за несбалансированного содержания лактулозы с указанными антибиотиками, уменьшает время прохождения кишечного содержимого и, соответственно, снижает всасывание и усвоение питательных веществ, а следовательно, могут проявляться некоторые внешние признаки дисбактериоза, например диарея.

Недостатки эффективности композиции обусловлены и составом антибиотиков, рекомендованных в состав композиции, так как они (пенициллины и цефалоспорины) чаще используются в инъекционной форме, при этом действуют системно и не вызывают значительных повреждений со стороны микрофлоры кишечника.

В то же время, эти антибиотики (тетрациклины и пенициллины) известны более пятидесяти лет и уже в значительной степени утратили свое клиническое значение в связи с широко распространенной бактериальной резистентностью к пенициллинам (продукция фермента бета-лактамазы) и тетрациклинам (R-плазмиды с геном Тс), однако все чаще вызывают аллергические реакции.

Технической задачей группы изобретений, связанных единым изобретательским замыслом, является создание эффективной фармацевтической композиции и способа профилактики энтеральных дисбиозов при расширении арсенала фармацевтических композиций и способов профилактики литеральных дисбиозов.

Технический результат, обеспечивающий решение поставленной задачи, состоит в том, что существенно расширен диапазон применения композиции лактулозы и антибиотика, за счет включения в состав композиции в качестве антибиотика более эффективных антибактериальных препаратов, предназначенных для приема внутрь, например фторхинолонов и ансамицинов, и устранения побочных эффектов.

Вместе с тем, обеспечена эффективная утилизация пребиотического компонента композиции в кишечнике, за счет высокой степени однородности (очистки) лактулозы, исключающей рост патогенных и условно-патогенных бактерий, а также использования оптимального соотношения антибиотика и лактулозы при оптимальной дисперсности частиц композиции.

Употребление данной композиции не только создает условия для сохранения и роста индигенной микрофлоры в процессе антибиотикотерапии, но и эффективно улучшает состав крови, состояние сердечно-сосудистой системы, создает селективные преимущества для роста полезных видов микроорганизмов и ингибирования роста условно-патогенных и патогенных видов бактерий в кишечнике.

Сущность изобретения, в части фармацевтической композиции для перорального применения, состоит в том, что фармацевтическая композиция содержит антибиотик и лактулозу, при этом она содержит антибиотик, выбранный из группы: бета-лактамов с ингибиторами бактериальных бета-лактамаз, фторхинолонов, азалидов, амфениколов, гликопептидов, ансамицинов, нитрофуранов, производных фосфоновой кислоты, циклосерина, триметаприма и сульфаниламидных препаратов, причем лактулоза содержится в виде порошка с размером частиц до 0,3 мм.

Заявленная композиция содержит сухую лактулозу со степенью чистоты не менее 97%, при массовом соотношении антибиотика и лактулозы в композиции от 1:0,1 до 1:100, соответственно, а также фармацевтически приемлемые количества вспомогательных веществ, улучшающих органолептические свойства, из группы: наполнителей, корректоров вкуса, ароматизаторов, отдушек.

Заявленная фармацевтическая композиция может быть выполнена в лекарственной форме, пригодной для орального и местного применения, выбранной из группы: капсулы, таблетки, порошки, пилюли, драже, гранулы, суппозитории, саше, гели, пасты, сиропы, эмульсии, суспензии, растворы.

Способ профилактики энтеральных дисбиозов заключается в том, что, для сохранения микробиоценоза в процессе антибиотикотерапии, антибиотики при приеме внутрь или местной аппликации используют в составе фиксированной фармацевтической композиции с лактулозой, при массовом соотношении антибиотика и пребиотика от 1:0,1 до 1:100, соответственно.

В заявленной композиции используют сухую лактулозу в виде порошка со степенью чистоты не менее 97%, а также фармацевтически приемлемые количества вспомогательных веществ, улучшающих органолептические свойства, из группы: наполнителей, корректоров вкуса, ароматизаторов, отдушек.

При этом учитывается, что организм человека представляет собой полиорганную систему, элементы которой специализированы для выполнения различных функций. Взаимодействие внутри организма осуществляется сложной нейрогуморальной регуляцией и коррелирующими механизмами с участием, в частности, метаболических факторов.

Множество отдельных механизмов, регулирующих внутри- и межклеточные взаимодействия, оказывают противоположные эффекты, уравновешивая друг друга. Это поддерживает в организме постоянство внутренней среды и позволяет системе в целом поддерживать относительное динамическое равновесие, реагируя на изменения в окружающей среде и сдвиги, возникающие в процессе жизнедеятельности. Нарушение физиологического баланса, в том числе связанное с нарушением равновесия в микроэкологии, может проявляться в виде заболеваний различных органов.

Заявляемая композиция направлена на исключение или эффективное уменьшение возможных отклонений от физиологического баланса в состоянии микрофлоры кишечника под влиянием деструктивных факторов в виде антибиотиков.

Сахаролитическая микрофлора кишечника (лактобациллы и бифидобактерии) ферментирует лактулозу с помощью гликозидаз, что ведет к увеличению продукции ферментов и повышению уровня сахаролитической активности, при этом лактулоза оказывает дозозависимый бифидогенный эффект.

Так как пребиотик - лактулоза поступает в заявляемой композиции одновременно с антибиотиком в определенном массовом соотношении, то при подавлении антибиотиком патогенных микроорганизмов собственная микрофлора толстой кишки не погибает, а синхронно с поступлением лактулозы гидролизует (сбраживает) ее с образованием эффективного количества органических кислот: молочной, масляной, уксусной и пропионовой, которые подкисляют содержимое толстого кишечника.

При этом в толстой кишке повышается осмотическое давление до 6,6-8,0 атм и снижается значение показателя кислотности ниже рН 5,0, что приводит к надежному поддержанию нормальной избирательной проницаемости биологических мембран слизистой кишечника, удержанию ионов аммония, удалению аммиака из крови в кишечник и, тем самым, создает в просвете толстого кишечника совершенно неблагоприятные условия для развития патогенных бактерий, например сальмонелл.

Образовавшиеся кислые продукты и другие метаболиты подавляют развитие протеолитической микрофлоры. В результате в просвете кишечника уменьшается количество патогенных бактерий и токсичных метаболитов, в частности: аммиака, скатола и индола.

На фоне эффективного поддержания гомеостаза беспрепятственно обеспечивается достаточное размножение и стимуляция роста сохраняемой естественной полезной микрофлоры кишечника. При нарастании кислотности среды, кислота вступает в реакцию с аминогруппами белка при этом, путем захвата ОН ионов, способствует возникновению электроположительного белка, подавляющего воспалительные процессы, которые могли бы возникнуть в кишечнике в силу внешних причин или как осложнение основного заболевания.

Процесс приготовления заявляемой композиции предусматривает подготовку заданных количеств порошкообразных антибиотика и лактулозы (с гарантированной поставщиком степенью чистоты не менее 97%), подсушку до 2-3% влажности и смешивание в соотношении, предусмотренном настоящим изобретением. Затем в смесь вводятся добавки: против слеживания, ароматизаторы, вкусовые корректоры и производится снятие статических электрических зарядов.

Далее производится фасовка в соответствии с дозировкой и лекарственной формой.

Были приготовлены композиции со следующими сочетаниями ингредиентов:

1. Лактулоза с одним из амфениколов, причем олигосахарид (здесь и далее - лактулоза) в виде порошка с размером частиц 0,1-0,3 мм, а антибиотик - в виде порошка с размером частиц 50-150 мкм, при этом антибиотик и лактулоза взяты в массовом соотношении 1:0,2;

2. Лактулоза с одним из фторхинолонов, причем олигосахарид в виде порошка с размером частиц 0,1-0,3 мм, а антибиотик - в виде порошка с размером частиц 20-90 мкм, при этом антибиотик и лактулоза взяты в массовом соотношении 1:3;

3. Лактулоза с одним из гликопептидов, причем олигосахарид в виде порошка с размером частиц 0,1-0,3 мм, а антибиотик - в виде порошка с размером частиц 30-100 мкм, при этом антибиотик и лактулоза взяты в массовом соотношении 1:40;

4. Лактулоза с одним из ансамицинов, причем олигосахарид в виде порошка с размером частиц 0,1-0,3 мм, а антибиотик - в виде порошка с размером частиц 20-110 мкм, при этом антибиотик и лактулоза взяты в массовом соотношении 1:60;

5. Лактулоза с одним из производных фосфоновой кислоты (фосфомицин), причем олигосахарид в виде порошка с размером частиц 0,1-0,3 мм, а антибиотик - в виде порошка с размером частиц 20-90 мкм, при этом антибиотик и лактулоза взяты в массовом соотношении 1:95;

6. Лактулоза с одним из нитрофуранов, причем лактулоза в виде порошка с размером частиц 0,1-0,3 мм, а антибиотик - в виде порошка с размером частиц 60-160 мкм, при этом антибиотик и лактулоза взяты в массовом соотношении 1:5,5;

7. Лактулоза с одним из сульфаниламидных препаратов (сульфадимезин), причем лактулоза в виде порошка с размером частиц 0,2-0,3 мм, а сульфаниламидный препарат - в виде порошка с размером частиц 40-150 мкм, при этом сульфаниламид и лактулоза взяты в массовом соотношении 1:12.

Композиция выполнена в лекарственных формах, пригодных для орального применения, в частности, в виде: капсул, таблеток, порошков, пилюль, драже, гранул, саше, геля, пасты, сиропа, эмульсии, суспензии, раствора.

В состав композиций включены фармацевтически приемлемые количества вспомогательных веществ, улучшающих органолептические свойства, в частности: наполнители, корректоры вкуса, ароматизаторы, отдушки.

Примеры реализации заявленного обозначения

Пример 1.

Капсулы желатиновые (содержимое):

Моксифлоксацин	- 400,0 мг
Лактулоза	- 800,0 мг.

Пример 2.

Таблетки (вес 650 мг):

Азитромицин	- 250,0 мг
Лактулоза	- 300,0 мг
Вспомогательные вещества:
Микрокристаллическая целлюлоза	- 50,0 мг
Кросповидон	- 20,0 мг
Кроскармелоза натрия	- 20,0 мг
Тальк	- 5,0 мг
Стеарат магния	- 5,0 мг.

Пример 3.

Порошок (для приготовления суспензии 5,0 мл):

Амоксициллин	- 125,0 мг
Клавулановая кислота	- 31,25 мг
Лактулоза	- 200,0 мг.

Порошок растворяют в 5,0 мл охлажденной до комнатной температуры кипяченой воды непосредственно перед применением.

Пример 4.

Сироп:

Нифуроксазид	- 200,0 мг
Лактулоза	- 300,0 мг
Вспомогательные вещества:
Сахароза	- 30,0 мг
Кислоты лимонной моногидрат	- 1000,0 мг
Глицин (усилитель вкуса)	- 14,5 мг
Хинолиновый желтый (краситель)	- 5,0 мг
Тетраборат натрия (консервант)	- 5,0 мг
Апельсин 526 (ароматизатор)	- 4,56 мг
Дистиллированная вода	- 100,0 мл.

Пример 5.

Гель:

Моксифлоксацин	- 400,0 мг
Лактулоза	- 800,0 мг
Основа:
Поливинилпирролидон	- 12000,0 мг.

Пример 6.

Гранулы (в пакетиках):

Нифурател	- 500,0 мг
Лактулоза	- 400,0 мг.

Пример 7. Паста:

Амоксициллин	- 125,0 мг
Клавулановая кислота	- 31,25 мг
Лактулоза	- 200,0 мг
Основа:
Вазелиновое масло	- 712,5 мг.

Пример 8.

Мазь:

Азитромицин	- 500,0 мг
Лактулоза	- 600,0 мг
Основа:
Вазелиновое масло	- 11000,0 мг.

Пример 9.

Для изучения терапевтического действия получаемых композиций и подтверждения их пригодности в качестве лечебных и лечебно-профилактических средств проводили исследования их влияния на состояние больных различными инфекционными заболеваниями. Оценивали действие препаратов на общее состояние больных, физическую активность, состояние сердечно-сосудистой системы, неврологический статус и желудочно-кишечный тракт.

В составе опытной группы под наблюдением находились 87 пациентов в возрасте от 18 до 65 лет; из них: мужчин - 32, женщин - 52.

Диагноз устанавливался при амбулаторном обследовании на основании общего врачебного осмотра, а также, в частности, кольпоскопии, данных дополнительного обследования, включающих, в частности: лабораторные, биохимические, цитологические исследования, данные инструментальных методов исследования (ЭКГ, эхокардиография, рентгеноскопия, эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС)).

Все пациенты были разделены по нозологии на три группы: I (28 человек) - с заболеваниями органов желудочно-кишечного тракта: гастрит, дуоденит, язвенная болезнь желудка; II (34 человека) - с заболеваниями верхних и нижних дыхательных путей: ОРЗ, ангина, бронхит, обострение хронической пневмонии; III (25 человек) - с заболеваниями репродуктивной системы: эрозии шейки матки, дисбиоз влагалища.

Практически все пациенты (как следует из анамнеза) в течение длительного времени имели симптомы нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта: колит, энтероколит, дисбактериоз, синдром раздраженного кишечника (СРК), обусловленные применением (в предыдущем лечении) антибиотиков из группы: пенициллинов, цефалоспоринов, тетрациклинов, линкозамидов, макролидов, которые практически не оказывали ожидаемого эффекта и, как правило, вызывали различные аллергические реакции.

Всем больным до начала приема заявленной композиции исследовали кровь: общий анализ, биохимические показатели: ACT, АЛТ, креатинин, глюкозу, кальций, общий билирубин, белок, сывороточное железо, ОЖСС, натрий, калий, холестерин, мочевую кислоту, мочевину, альбумин, щелочную фосфотазу, ГГТ, триглицериды, р-липопротеиды; мочу: общий анализ; содержимое кишечника: микробилогический анализ содержимого кишечника и копрограмму; пациентам с заболеваниями органов желудочно-кишечного тракта дополнительно проводили ЭГДС, а у женщин, до начала и после окончания лечения, проводили диагностические процедуры: кольпоскопию с последующей биопсией слизистой оболочки шейки матки для цитологического исследования и брали мазок из цервикального канала и вагины для микробиологического обследования содержимого.

В каждой нозологической группе были выделены: одна опытная и две контрольные группы.

Так, пациенты I группы были разделены следующим образом:

1-я группа пациентов (опытная) - 10 человек, принимала фармацевтическую композицию в виде гранул, включающую нифурател и лактулозу, по 2-3 раза в день после приема пищи, в течение 7-10 дней.

2-я группа пациентов (контроль) - 9 человек, принимала нифурател в дозе 500,0 мг и лактулозу в дозе 400,0 мг раздельно, в течение 7-10 дней.

3-я группа (контроль) - принимала нифурател в дозе 500,0 мг и плацебо в дозе 400,0 мг (вместо лактулозы) в течение 7-10 дней.

Контрольные исследования проводили в течение 2 месяцев через каждые 10-14 дней.

Резюме: улучшение общего состояния было зарегистрировано у большинства пациентов опытной группы (9 человек) после 5- 6 дней приема заявленной композиции. Пациенты с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК) отмечали исчезновение болевых ощущений в области желудка, ДПК и кишечника, а в анализах кишечного содержимого отмечено увеличение содержания лактобацилл и бифидобактерий; через 14 дней после начала лечения (во время проведения контрольной ЭГДС) у них было отмечено значительное уменьшение гиперемии и отека слизистой желудка и ДПК и появление первых признаков эпителизации язвенных дефектов.

Через 6-9 дней после начала лечения состояние пациентов контрольных групп также улучшилось, однако в первой группе (у 5 пациентов), а во второй группе (у 7 пациентов) - отчетливо проявились симптомы воздействия антибиотиков на кишечную микрофлору в виде: дискомфорта в области живота, слабых болей по ходу толстого кишечника, метеоризма и диареи (дисбиоз кишечника).

У 2 пациентов этих групп дисбиоз кишечника привел к снижению аппетита и нарушению сна.

Пациенты II группы (с заболеваниями верхних и нижних дыхательных путей) также были разделены на три группы:

1-я группа пациентов (опытная) - 12 человек, принимала заявленную композицию в таблетированной форме, азитромицин с лактулозой, по 1 разу в день, во время или после приема пищи в течение 8-10 дней; общая доза азитромицина соответствовала количеству, определенному инструкцией по применению азитромиципа в стандартных схемах лечения конкретных заболеваний верхних и нижних дыхательных путей и, как правило, не превышала 1,5 грамма;

2-я группа пациентов (контрольная) - 11 человек, принимала азитромицин в дозе 500,0 мг и лактулозу в дозе 600 мг раздельно, 1 раз в день с интервалом в 2-2,5 часа;

3-я группа пациентов (контрольная) - 11 человек, принимала азитромицин в дозе 500,0 мг и плацебо в дозе 600,0 мг (вместо лактулозы) 1 раз в день с интервалом в 2-2, 5 часа, в течение 8-10 дней.

В каждой группе пациенты были сравнимы по возрасту, длительности и тяжести заболевания, а также по сопутствующей патологии.

Контрольные исследования проводили в течение 2 месяцев через каждые 8-10 дней.

Резюме: улучшение общего состояния было зарегистрировано у 9 пациентов опытной группы после 5-8 дней приема композиции. Во время проведения рентгеноскопии легких отмечено уменьшение перибронхиального и внутрибронхиального воспаления, увеличение прозрачности легких, увеличение подвижности диафрагмы, улучшение дренажной функции бронхов.

У пациентов обеих контрольных групп в первые дни приема композиции состояние оценивали как неудовлетворительное: отмечалось повышение температуры тела, слабость, депрессия, метеоризм, запоры или диарея. Через 6-9 дней после начала лечения состояние больных контрольной группы также улучшилось, однако в первой группе у 4 во второй группе у 6 пациентов отчетливо проявились симптомы отрицательного воздействия антибиотиков на кишечную микрофлору в виде дискомфорта в области живота, слабых болей по ходу толстого кишечника, метеоризма и диареи.

Пациенты III группы, также были условно разделены на 3 группы:

1-я группа пациентов (опытная) - 9 человек, принимала заявленную фармацевтическую композицию в виде капсул, содержащих моксифлоксацин с лактулозой, 2 раза в день, во время или после приема пищи в течение 7-10 дней.

2-я группа пациентов (контрольная) - 8 человек, принимала моксифлоксацин в дозе 400,0 мг и лактулозу в дозе 800,0 мг раздельно, двукратно, с промежутком в 2-2,5 часа, в течение 7-10 дней.

3-я группа пациентов (контрольная) - 8 человек, принимала моксифлоксацин в дозе 400,0 мг и плацебо в дозе 800,0 (вместо лактулозы) двукратно, после еды в течение 7-10 дней.

Резюме: улучшение общего состояния было зарегистрировано у 9 пациентов опытной группы после 5-8 дней приема композиции. Во время проведения кольпоскопии через 21 день от начала лечения было отмечено появление первых признаков краевой эпителизации эрозий и появление в микробиоценозах влагалища лактобацилл и бифидобактерий; значительно уменьшились выделения и полностью исчезли болевые ощущения. Данные цитологического исследования после окончания приема препарата свидетельствовали о практически полном замещении цилиндрического эпителия плоским эпителием, а мазки свидетельствовали о снижении явлений воспаления.

У пациентов всех контрольных групп в первые дни приема композиции состояние оценивали как неудовлетворительное: отмечалось повышение температуры тела, слабость, депрессия, метеоризм, запоры или диарея. Через 6-9 дней после начала лечения состояние больных контрольных групп улучшилось, однако в первой группе у 5 и во второй группе у 6 пациенток отчетливо проявились симптомы отрицательного воздействия антибиотиков на кишечную микрофлору: в виде дискомфорта в области живота, слабых болей по ходу толстого кишечника, метеоризма и диареи.

Практически у всех пациентов опытных групп (с учетом деления по нозологии) функциональное состояние желудочно-кишечного тракта нормализовалась, количество мышечных волокон, жира, жирных кислот, не переваренной клетчатки в копрограмме было в пределах нормы. Анализ динамики ряда биохимических показателей показал, что имеет место значимое снижение билирубина, -липопротеидов, триглицеридов, АЛТ, ACT. Структурно-функциональные изменения белков плазмы демонстрируют усиление связывающей способности альбумина, возрастанию активности антител и белков системы комплемента. Результаты биохимического исследования и клеточного состава периферической крови также свидетельствуют о позитивной динамике процесса.

Одновременно возросло количество синтезируемой мочевины, что свидетельствует об улучшении процессов переаминирования и трансаминирования аминокислот в печени, т.е. о нормализации обменных дезинтоксикационных процессов в печени.

Практически все пациенты опытных групп отмечали улучшение качества жизни за счет увеличения физической активности, улучшения настроения и сна, нормализации аппетита и работы кишечника. Отрицательные побочные последствия приема композиций с антибиотиками никак не проявлялись ни в процессе лечения, ни при последующем наблюдении.

В контрольных группах у пациентов, получавших антибиотик и лактулозу раздельно, показатели внутрикишечного гомеостаза приближались к показателям опытной группы только в 53% случаев.

В контрольных группах у пациентов, получавших антибиотик с плацебо, независимо от снижения выраженности симптомов основного заболевания под влиянием антибиотика, показатели внутрикишечного гомеостаза в 87% случаев не имели отчетливой тенденции к улучшению.

Наблюдение за состоянием большинства пациентов опытных групп, получавших заявляемый препарат (с учетом тяжести основного заболевания), продолжалось в последующие 18 месяцев, и подтвердило снижение уровня заболеваемости острыми респираторными вирусными заболеваниями, повышение работоспособности, нормализацию сна, снижение частоты рецидивов основного заболевания и стабильное улучшения качества жизни, в частности эвакуаторной деятельности кишечника.

При сравнении со средними возрастными показателями заболеваемости у пациентов опытных групп установлено также снижение заболеваемости онкологическими заболеваниями, сердечно-сосудистыми заболеваниями, заболеваниями опорно-двигательного аппарата, а также сокращение сроков восстановления при мелких травмах связок, костей и суставов.

С учетом всего вышеизложенного, можно сделать обоснованный вывод о том, что заявляемая композиция является эффективным и безопасным средством лечения заболеваний, вызванных инфекционными агентами, при этом композиция оказывает стимулирующий эффект на лактобациллы и бифидобактерии, ингибируя, при этом, рост и размножение посторонней микрофлоры, оказывая, тем самым, выраженное профилактическое действие.

Таким образом, создана эффективная фармацевтическая композиция и разработан способ профилактики энтеральных дисбиозов.

При этом существенно расширен диапазон применения композиции, включающей антибиотик и лактулозу, за счет включение в ее состав более эффективных антибактериальных препаратов для приема внутрь (например, фторхинолоны, ансамицины) и устранены побочные эффекты антибиотикотерапии.

Вместе с тем, обеспечена эффективная утилизация пребиотического компонента композиции в кишечнике, за счет использования оптимального соотношения антибиотика и лактулозы с оптимальной диперсностью частиц композиции.

Кроме того, фармацевтическая композиция оказывает стимулирующее действие на иммунную систему, способствует уменьшению воспаления, активизирует минеральный обмен и синтез витаминов, а также нормализует деятельность кишечника, т.е. обеспечивает профилактическое действие.