кристаллическая форма соли 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида или сольвата этой соли и способы ее получения

Формула изобретения

1. Кристаллическая форма метансульфоната 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)-аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида (форма А), имеющая дифракционные пики при углах отклонения при дифракции (2 ±0,2°) 9,65 и 18,37° в порошковой рентгенограмме.

2. Кристаллическая форма метансульфоната 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)-аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида (форма А), имеющая пики при химических сдвигах примерно 162,4 м.д., примерно 128,0 м.д., примерно 102,3 м.д. и примерно 9,9 м.д. в спектре ¹³С-Ядерного Магнитного Резонанса в твердом состоянии.

3. Кристаллическая форма метансульфоната 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)-аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида (форма А), имеющая полосы поглощения при волновых числах 1161±1 и 1044±1 см^-1 в инфракрасном спектре поглощения.

4. Кристаллическая форма метансульфоната 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)-аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида (форма В), имеющая дифракционные пики при углах отклонения при дифракции (2 ±0,2°) 5,72 и 13,84° в порошковой рентгенограмме.

5. Кристаллическая форма метансульфоната 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)-аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида (форма В), имеющая полосы поглощения при волновых числах 1068±1 и 918±1 см^-1 в инфракрасном спектре поглощения.

6. Кристаллическая форма метансульфоната 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)-аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида (форма С), имеющая дифракционные пики при углах отклонения при дифракции (2 ±0,2°) 14,20 и 17,59° в порошковой рентгенограмме.

7. Кристаллическая форма метансульфоната 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)-аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида (форма С), имеющая пики при химических сдвигах примерно 160,2 м.д., примерно 126,6 м.д., примерно 105,6 м.д. и примерно 7,8 м.д. в спектре ¹³С-Ядерного Магнитного Резонанса в твердом состоянии.

8. Кристаллическая форма метансульфоната 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)-аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида (форма С), имеющая полосы поглощения при волновых числах 1324±1 и 579±1 см^-1 в инфракрасном спектре поглощения.

9. Кристаллическая форма гидрата метансульфоната 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)-аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида (форма F), имеющая дифракционные пики при углах отклонения при дифракции (2 ±0,2°) 8,02 и 18,14° в порошковой рентгенограмме.

10. Кристаллическая форма сольвата с уксусной кислотой метансульфоната 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)-аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида (форма I), имеющая дифракционные пики при углах отклонения при дифракции (2 ±0,2°) 9,36 и 12,36° в порошковой рентгенограмме.

11. Кристаллическая форма сольвата с уксусной кислотой метансульфоната 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)-аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида (форма I), имеющая полосы поглощения при волновых числах 1750±1 и 1224±1 см^-1 в инфракрасном спектре поглощения.

12. Кристаллическая форма этансульфоната 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)-аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида (форма ), имеющая дифракционные пики при углах отклонения при дифракции (2 ±0,2°) 15,70 и 17,18° в порошковой рентгенограмме.

13. Кристаллическая форма этансульфоната 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)-аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида (форма ), имеющая полосы поглощения при волновых числах 1320±1 и 997±1 см^-1 в инфракрасном спектре поглощения.

14. Кристаллическая форма этансульфоната 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)-аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида (форма ), имеющая дифракционные пики при углах отклонения при дифракции (2 ±0,2°) 6,48 и 9,58° в порошковой рентгенограмме.

15. Кристаллическая форма этансульфоната 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)-аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида (форма ), имеющая полосы поглощения при волновых числах 1281±1 и 985±1 см^-1 в инфракрасном спектре поглощения.

16. Кристаллическая форма гидрохлорида 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)-аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида,имеющая дифракционные пики при углах отклонения при дифракции (2 ±0,2°) 11,40 и 26,36° в порошковой рентгенограмме.

17. Кристаллическая форма гидробромида 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)-аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида, имеющая дифракционные пики при углах отклонения при дифракции (2 ±0,2°) 7,16 и 21,65° в порошковой рентгенограмме.

18. Кристаллическая форма п-толуолсульфоната 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)-аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида, имеющая дифракционные пики при углах отклонения при дифракции (2 ±0,2°) 20,78 и 22,14° в порошковой рентгенограмме.

19. Кристаллическая форма сульфата 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)-аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида, имеющая дифракционные пики при углах отклонения при дифракции (2 ±0,2°) 19,82 и 26,06° в порошковой рентгенограмме.

20. Способ получения кристаллической формы метансульфоната 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида (формы А), включающий стадию смешивания 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида, растворителя и метансульфоновой кислоты для растворения.

21. Способ получения кристаллической формы метансульфоната 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида (формы А), включающий стадию смешивания 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида, уксусной кислоты и метансульфоновой кислоты для растворения.

22. Способ получения кристаллической формы метансульфоната 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида (формы В), включающий стадию сушки кристаллической формы сольвата с уксусной кислотой метансульфоната 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида (формы I) для удаления уксусной кислоты.

23. Способ получения кристаллической формы метансульфоната 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида (формы С), включающий стадию нагревания кристаллической формы сольвата с диметилсульфоксидом метансульфоната 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида.

24. Способ получения кристаллической формы метансульфоната 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида (формы С), включающий стадию смешивания кристаллической формы сольвата с уксусной кислотой метансульфоната 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида (формы I) и растворителя.

25. Способ получения кристаллической формы метансульфоната 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида (формы С), включающий стадию смешивания 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида, уксусной кислоты и метансульфоновой кислоты для растворения.

26. Способ получения кристаллической формы метансульфоната 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида (формы С), включающий стадию увлажнения кристаллической формы метансульфоната 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида (формы В).

27. Способ получения кристаллической формы гидрата метансульфоната 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида (формы F), включающий стадию смешивания 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида, уксусной кислоты и метансульфоновой кислоты для растворения.

28. Способ получения кристаллической формы сольвата с уксусной кислотой метансульфоната 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида (формы I), включающий стадию смешивания 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида, уксусной кислоты и метансульфоновой кислоты для растворения.

29. Способ получения кристаллической формы этансульфоната 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида (формы ), включающий стадию смешивания 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида, растворителя и этансульфоновой кислоты для растворения.

30. Способ получения кристаллической формы этансульфоната 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида (формы ), включающий стадию смешивания кристаллической формы этансульфоната 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида (формы ) и растворителя.

31. Способ получения кристаллической формы этансульфоната 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида (формы ), включающий стадию смешивания 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида, уксусной кислоты и этансульфоновой кислоты.

32. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью в отношении ангиогенеза, содержащая кристаллическую форму по любому из пп.1-19.

33. Фармацевтическая композиция по п.32, представляющая собой агент для профилактики или лечения заболевания, при котором является эффективным ингибирование ангиогенеза.

34. Фармацевтическая композиция по п.32, представляющая собой ингибитор ангиогенеза.

35. Фармацевтическая композиция по п.32, представляющая собой противоопухолевый агент.

36. Фармацевтическая композиция по п.35, где опухолью является рак поджелудочной железы, рак желудка, рак ободочной кишки, рак молочной железы, рак предстательной железы, рак легкого, почечный рак, опухоль головного мозга, рак крови или рак яичника.

37. Фармацевтическая композиция по п.32, представляющая собой агент для лечения ангиомы.

38. Фармацевтическая композиция по п.32, представляющая собой ингибитор метастазирования рака.

39. Фармацевтическая композиция по п.32, представляющая собой агент для лечения неоваскуляризации сетчатки.

40. Фармацевтическая композиция по п.32, представляющая собой агент для лечения диабетической ретинопатии.

41. Фармацевтическая композиция по п.32, представляющая собой агент для лечения воспалительного заболевания.

42. Фармацевтическая композиция по п.41, где указанным воспалительным заболеванием является деформирующий артрит, ревматоидный артрит, псориаз или аллергия замедленного типа.

43. Фармацевтическая композиция по п.32, представляющая собой агент для лечения атеросклероза.

44. Способ предотвращения или лечения заболевания, при котором является эффективным ингибирование ангиогенеза, включающий введение пациенту фармакологически эффективной дозы кристаллической формы по любому из пп.1-19.

45. Применение кристаллической формы по любому из пп.1-19 для приготовления агента для профилактики или лечения заболевания, при котором является эффективным ингибирование ангиогенеза.

Описание изобретения к патенту

Область техники

Данное изобретение относится к кристаллической форме соли 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида или сольвата этой соли и способу ее получения.

Уровень техники

Известно, что 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамид (дополнительное название: 4-[3-хлор-4-(N'-циклопропилуреидо)фенокси]-7-метоксихинолин-6-карбоксамид) является превосходным ингибитором ангиогенеза в виде продукта в свободной форме, как описано в примере 368 Патентного документа 1. Известно также, что 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамид проявляет сильное ингибирующее действие в отношении с-Kit-киназы (Непатентный документ 1, Патентный документ 2).

Однако, давно существует потребность в обеспечении ингибитора с-Kit-киназы или ингибитора ангиогенеза, который нашел бы широкое применение в качестве лекарственного средства и имел бы превосходящие характеристики в отношении физических свойств и фармакокинетики в сравнении с продуктом свободной формы 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида.

[Патентный документ 1] WO 02/32872

[Патентный документ 1] WO 2004/080462

[Непатентный документ 1] 95 ^th Annual Meeting Proceedings, AACR (American Association for Cancer Research), Volume 45, Page 1070-1071, 2004

Раскрытие изобретения

Проблемы, которые должны быть решены изобретением

Целью данного изобретения является обеспечение кристаллической формы соли 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида или сольвата этой соли, которая найдет широкое применение в качестве лекарственного средства, и способа ее получения.

Средства для решения этой проблемы

Для достижения вышеуказанной цели данное изобретение обеспечивает следующие объекты:

<1> Кристаллическая форма 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида, где указанным кристаллическим соединением является гидрохлорид указанного соединения, гидробромид указанного соединения, п-толуолсульфонат указанного соединения, сульфат указанного соединения, метансульфонат указанного соединения или этансульфонат указанного соединения, или сольвата указанной соли.

<2> Кристаллическая форма метансульфоната 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида или сольвата указанной соли.

<3> Кристаллическая форма этансульфоната 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида или сольвата указанной соли.

<4> Кристаллическая форма метансульфоната 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида.

<5> Кристаллическая форма гидрата метансульфоната 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида.

<6> Кристаллическая форма сольвата с диметилсульфоксидом метансульфоната 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида.

<7> Кристаллическая форма сольвата с укусусной кислотой метансульфоната 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида.

<8> Кристаллическая форма этансульфоната 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида.

<9> Кристаллическая форма сольвата с диметилсульфоксидом этансульфоната 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида.

<10> Кристаллическая форма по <4> (форма А), имеющая дифракционные пики при углах отклонения при дифракции (2 ±0,2^о) 9,65^о и 18,37^о в порошковой рентгенограмме.

<11> Кристаллическая форма по <4> (форма А), имеющая пики при химических сдвигах примерно 162,4 м.д., примерно 128,0 м.д., примерно 102,3 м.д. и примерно 9,9 м.д. в спектре ¹³С-Ядерного Магнитного Резонанса в твердом состоянии.

<11-1> Кристаллическая форма по <4> (форма А), имеющая пик при химическом сдвиге примерно 162,4 м.д. в спектре ¹³С-Ядерного Магнитного Резонанса в твердом состоянии.

<11-2> Кристаллическая форма по <4> (форма А), имеющая пик при химическом сдвиге примерно 128,0 м.д. в спектре ¹³С-Ядерного Магнитного Резонанса в твердом состоянии.

<11-3> Кристаллическая форма по <4> (форма А), имеющая пик при химическом сдвиге примерно 102,3 м.д. в спектре ¹³С-Ядерного Магнитного Резонанса в твердом состоянии.

<11-4> Кристаллическая форма по <4> (форма А), имеющая пик при химическом сдвиге примерно 9,9 м.д. в спектре ¹³С-Ядерного Магнитного Резонанса в твердом состоянии.

<12> Кристаллическая форма по <4> (форма А), имеющая полосы поглощения при волновых числах 1161±1 см^-1 и 1044±1 см ^-1 в инфракрасном спектре поглощения.

<12-1> Кристаллическая форма по <4> (форма А), имеющая полосу поглощения при волновом числе 1161±1 см^-1 в инфракрасном спектре поглощения.

<12-2> Кристаллическая форма по <4> (форма А), имеющая полосу поглощения при волновом числе 1044±1 см^-1 в инфракрасном спектре поглощения.

<13> Кристаллическая форма по <4> (форма В), имеющая дифракционные пики при углах отклонения при дифракции (2 ±0,2^о) 5,72^о и 13,84^о в порошковой рентгенограмме.

<14> Кристаллическая форма по <4> (форма В), имеющая полосы поглощения при волновых числах 1068±1 см ^-1 и 918±1 см^-1 в инфракрасном спектре поглощения.

<14-1> Кристаллическая форма по <4> (форма В), имеющая полосу поглощения при волновом числе 1068±1 см^-1 в инфракрасном спектре поглощения.

<14-2> Кристаллическая форма по <4> (форма В), имеющая полосу поглощения при волновом числе 918±1 см^-1 в инфракрасном спектре поглощения.

<15> Кристаллическая форма по <4> (форма С), имеющая дифракционные пики при углах отклонения при дифракции (2 ±0,2^о) 14,20 ^о и 17,59^о в порошковой рентгенограмме.

<16> Кристаллическая форма по <4> (форма С), имеющая пики при химических сдвигах примерно 160,2 м.д., примерно 126,6 м.д., примерно 105,6 м.д. и примерно 7,8 м.д. в спектре ¹³С-Ядерного Магнитного Резонанса в твердом состоянии.

<16-1> Кристаллическая форма по <4> (форма С), имеющая пик при химическом сдвиге примерно 160,2 м.д. в спектре ¹³С-Ядерного Магнитного Резонанса в твердом состоянии.

<16-2> Кристаллическая форма по <4> (форма С), имеющая пик при химическом сдвиге примерно 126,6 м.д. в спектре ¹³С-Ядерного Магнитного Резонанса в твердом состоянии.

<16-3> Кристаллическая форма по <4> (форма С), имеющая пик при химическом сдвиге примерно 105,6 м.д. в спектре ¹³С-Ядерного Магнитного Резонанса в твердом состоянии.

<16-4> Кристаллическая форма по <4> (форма С), имеющая пик при химическом сдвиге примерно 7,8 м.д. в спектре ¹³С-Ядерного Магнитного Резонанса в твердом состоянии.

<17> Кристаллическая форма по <4> (форма С), имеющая полосы поглощения при волновых числах 1324±1 см^-1 и 579±1 см ^-1 в инфракрасном спектре поглощения.

<17-1> Кристаллическая форма по <4> (форма С), имеющая полосу поглощения при волновом числе 1324±1 см^-1 в инфракрасном спектре поглощения.

<17-2> Кристаллическая форма по <4> (форма С), имеющая полосу поглощения при волновом числе 579±1 см^-1 в инфракрасном спектре поглощения.

<18> Кристаллическая форма по <5> (форма F), имеющая дифракционные пики при углах отклонения при дифракции (2 ±0,2^о) 8,02^о и 18,14^о в порошковой рентгенограмме.

<19> Кристаллическая форма по <7> (форма I), имеющая дифракционные пики при углах отклонения при дифракции (2 ±0,2^о) 9,36^о и 12,36^о в порошковой рентгенограмме.

<20> Кристаллическая форма по <7> (форма I), имеющая полосы поглощения при волновых числах 1750±1 см ^-1 и 1224±1 см^-1 в инфракрасном спектре поглощения.

<20-1> Кристаллическая форма по <7> (форма I), имеющая полосу поглощения при волновом числе 1750±1 см^-1 в инфракрасном спектре поглощения.

<20-2> Кристаллическая форма по <7> (форма I), имеющая полосу поглощения при волновом числе 1224±1 см^-1 в инфракрасном спектре поглощения.

<21> Кристаллическая форма по <8> (форма ), имеющая дифракционные пики при углах отклонения при дифракции (2 ±0,2^о) 15,70 ^о и 17,18^о в порошковой рентгенограмме.

<22> Кристаллическая форма по <8> (форма ), имеющая полосы поглощения при волновых числах 1320±1 см^-1 и 997±1 см^-1 в инфракрасном спектре поглощения.

<22-1> Кристаллическая форма по <8> (форма ), имеющая полосу поглощения при волновом числе 1320±1 см^-1 в инфракрасном спектре поглощения.

<22-2> Кристаллическая форма по <8> (форма ), имеющая полосу поглощения при волновом числе 997±1 см^-1 в спектре поглощения в инфракрасной области.

<23> Кристаллическая форма по <8> (форма ), имеющая дифракционные пики при углах отклонения при дифракции (2 ±0,2^о) 6,48^о и 9,58^о в порошковой рентгенограмме.

<24> Кристаллическая форма по <8> (форма ), имеющая полосы поглощения при волновых числах 1281±1 см^-1 и 985±1 см^-1 в инфракрасном спектре поглощения.

<24-1> Кристаллическая форма по <8> (форма ), имеющая полосу поглощения при волновом числе 1281±1 см^-1 в инфракрасном спектре поглощения.

<24-2> Кристаллическая форма по <8> (форма ), имеющая полосу поглощения при волновом числе 985±1 см^-1 в инфракрасном спектре поглощения.

<25> Способ получения кристаллической формы метансульфоната 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида (формы А), включающий стадию смешивания 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида, растворителя и метансульфоновой кислоты для растворения.

<25-1> Способ по <25>, где этим растворителем является метанол, этанол или 2-пропанол.

<26> Способ получения кристаллической формы метансульфоната 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида (формы А), включающий стадию смешивания 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида, уксусной кислоты и метансульфоновой кислоты для растворения.

<26-1> Способ по <26>, дополнительно включающий стадию добавления слабого растворителя к этой смеси.

<26-2> Способ по <26-1>, где слабым растворителем является метанол или этанол.

<27> Способ получения кристаллической формы метансульфоната 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида (формы В), включающий стадию сушки кристаллической формы сольвата с уксусной кислотой метансульфоната 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида (формы I) для удаления уксусной кислоты.

<28> Способ получения кристаллической формы метансульфоната 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида (формы С), включающий стадию нагревания кристаллической формы сольвата с диметилсульфоксидом метансульфоната 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида.

<29> Способ получения кристаллической формы метансульфоната 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида (формы С), включающий стадию смешивания кристаллической формы сольвата с уксусной кислотой метансульфоната 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида (формы I) и растворителя.

<29-1> Способ по <29>, где этим растворителем является метанол, этанол или 2-пропанол.

<30> Способ получения кристаллической формы метансульфоната 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида (формы С), включающий стадию смешивания 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида, уксусной кислоты и метансульфоновой кислоты для растворения.

<30-1> Способ по <30>, дополнительно включающий стадию добавления слабого растворителя к этой смеси.

<30-2> Способ по <30-1>, где слабым растворителем является 2-пропанол.

<31> Способ получения кристаллической формы метансульфоната 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида (формы С), включающий стадию увлажнения кристаллической формы метансульфоната 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида (формы В).

<32> Способ получения кристаллической формы гидрата метансульфоната 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида (формы F), включающий стадию смешивания 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида, уксусной кислоты и метансульфоновой кислоты для растворения.

<32-1> Способ по <32>, дополнительно включающий стадию добавления слабого растворителя к этой смеси.

<32-2> Способ по <32-1>, где слабым растворителем является этилацетат или изопропилацетат.

<33> Способ получения кристаллической формы сольвата с уксусной кислотой метансульфоната 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида (формы I), включающий стадию смешивания 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида, уксусной кислоты и метансульфоновой кислоты для растворения.

<33-1> Способ по <33>, дополнительно включающий стадию добавления слабого растворителя к этой смеси.

<33-2> Способ по <33-1>, где слабым растворителем является 1-пропанол, 1-бутанол или трет-бутанол.

<34> Способ получения кристаллической формы этансульфоната 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида (формы ), включающий стадию смешивания 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида, растворителя и этансульфоновой кислоты для растворения.

<34-1> Способ по <34>, где этим растворителем является диметилсульфоксид.

<35> Способ получения кристаллической формы этансульфоната 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида (формы ), включающий стадию смешивания кристаллической формы этансульфоната 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида (формы ) и растворителя.

<35-1> Способ по <35>, где этим растворителем является метанол, этанол или 2-пропанол.

<36> Способ получения кристаллической формы этансульфоната 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида (формы ), включающий стадию смешивания 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида, уксусной кислоты и этансульфоновой кислоты.

<36-1> Способ по <36>, дополнительно включающий стадию добавления слабого растворителя к этой смеси.

<36-2> Способ по <36-1>, где слабым растворителем является этанол или 2-пропанол.

<37> Фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую форму по любому из <1>-<24-2>.

<38> Агент профилактики или лечения для заболевания, при котором является эффективным ингибирование ангиогенеза, содержащий кристаллическую форму по любому из <1>-<24-2>.

<39> Ингибитор ангиогенеза, содержащий кристаллическую форму по любому из <1>-<24-2>.

<40> Противоопухолевый агент, содержащий кристаллическую форму по любому из <1>-<24-2>.

<41> Противоопухолевый агент по <40>, где этой опухолью является рак поджелудочной железы, рак желудка, рак ободочной кишки, рак молочной железы, рак предстательной железы, рак легкого, почечный рак, опухоль головного мозга, рак крови или рак яичника.

<42> Агент для лечения ангиомы, содержащий кристаллическую форму по любому из <1>-<24-2>.

<43> Ингибитор метастазирования рака, содержащий кристаллическую форму по любому из <1>-<24-2>.

<44> Агент для лечения неоваскуляризации сетчатки, содержащий кристаллическую форму по любому из <1>-<24-2>.

<45> Агент для лечения диабетической ретинопатии, содержащий кристаллическую форму по любому из <1>-<24-2>.

<46> Агент для лечения воспалительного заболевания, содержащий кристаллическую форму по любому из <1>-<24-2>.

<47> Агент для лечения воспалительного заболевания по <46>, где этим воспалительным заболеванием является деформирующий артрит, ревматоидный артрит, псориаз или аллергия замедленного типа.

<48> Агент для лечения атеросклероза, содержащий кристаллическую форму по любому из <1>-<24-2>.

<49> Способ предотвращения или лечения заболевания, при котором является эффективным ингибирование ангиогенеза, включающий введение пациенту фармакологически эффективной дозы кристаллической формы по любому из <1>-<24-2>.

<50> Применение кристаллической формы по любому из <1>-<24-2> для приготовления агента для профилактики или лечения заболевания, при котором является эффективным ингибирование ангиогенеза.

<51> Ингибитор с-Kit-киназы, содержащий кристаллическую форму по любому из <1>-<24-2>.

<52> Противораковый агент для лечения рака, экспрессирующего избыточную с-Kit-киназу, содержащий кристаллическую форму по любому из <1>-<24-2>.

<53> Противораковый агент по <52>, где раком, экспрессирующим избыточную с-Kit-киназу или мутантную с-Kit-киназу, является острый миелогенный лейкоз, лейкоз тучных клеток, мелкоклеточный рак легкого, GIST, тестикулярная опухоль, рак яичника, рак молочной железы, рак головного мозга, нейробластома или рак ободочной кишки.

<54> Противораковый агент по <52>, где раком, экспрессирующим избыточную с-Kit-киназу или мутантную с-Kit-киназу, является острый миелогенный лейкоз, мелкоклеточный рак легкого или GIST.

<55> Противораковый агент по любому из <52>-<54>, который применяют к пациенту, у которого идентифицирован рак, экспрессирующий избыточную с-Kit-киназу или мутантную с-Kit-киназу.

<56> Агент для лечения мастоцитоза, аллергии или астмы, содержащий кристаллическую форму по любому из <1>-<24-2>.

<57> Способ лечения рака, включающий введение пациенту, страдающему от рака, экспрессирующего избыточную с-Kit-киназу или мутантную с-Kit-киназу, фармакологически эффективной дозы кристаллической формы по любому из <1>-<24-2>.

<58> Способ по <57>, где раком, экспрессирующим избыточную с-Kit-киназу или мутантную с-Kit-киназу, является острый миелогенный лейкоз, лейкоз тучных клеток, мелкоклеточный рак легкого, GIST, тестикулярная опухоль, рак яичника, рак молочной железы, рак головного мозга, нейробластома или рак ободочной кишки.

<59> Способ по <57>, где раком, экспрессирующим избыточную с-Kit-киназу или мутантную с-Kit-киназу, является острый миелогенный лейкоз, мелкоклеточный рак легкого или GIST.

<60> Способ лечения рака, включающий стадии:

извлечения раковых клеток из пациента, страдающего от рака;

подтверждения, что эти раковые клетки экспрессируют избыточную с-Kit-киназу или мутантную с-Kit-киназу;

введения этому пациенту фармакологически эффективной дозы ингибитора с-Kit-киназы по <51>.

<61> Способ лечения мастоцитоза, аллергии или астмы, включающий введение пациенту, страдающему от этого заболевания, фармакологически эффективной дозы ингибитора с-Kit-киназы по <51>.

<62> Способ ингибирования с-Kit-киназной активности, включающий нанесение на клетку, экспрессирующую избыточную с-Kit-киназу или мутантную с-Kit-киназу, фармакологически эффективной дозы ингибитора с-Kit-киназы по <51>.

<63> Применение ингибитора с-Kit-киназы по <51> для приготовления противоракового агента для лечения рака, экспрессирующего избыточную с-Kit-киназу или мутантную с-Kit-киназу.

<64> Применение по <63>, где раком, экспрессирующим избыточную с-Kit-киназу или мутантную с-Kit-киназу, является острый миелогенный лейкоз, лейкоз тучных клеток, мелкоклеточный рак легкого, GIST, тестикулярная опухоль, рак яичника, рак молочной железы, рак головного мозга, нейробластома или рак ободочной кишки.

<65> Применение по <63>, где раком, экспрессирующим избыточную с-Kit-киназу или мутантную с-Kit-киназу, является острый миелогенный лейкоз, мелкоклеточный рак легкого или GIST.

<66> Применение ингибитора с-Kit-киназы по <51> для приготовления агента для лечения мастоцитоза, аллергии или астмы.

Технический результат изобретения

Кристаллическая форма соли 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида (далее называемого «карбоксамидом») или сольвата этой соли в соответствии с данным изобретением имеет превосходные характеристики в отношении физических свойств (в частности, скорости растворения) и фармакокинетики (в частности, биодоступности (ВА)) и является чрезвычайно полезной в качестве ингибитора ангиогенеза или ингибитора с-Kit-киназы.

Краткое описание фигур

Фиг. 1 является графиком, иллюстрирующим зависимость между временем и концентрацией исследуемого продукта в крови в фармакокинетическом исследовании, когда кристаллическую форму свободной формы карбоксамида, кристаллическую форму гидробромида карбоксамида и кристаллическую форму метансульфоната карбоксамида (Форму А) вводят коротконогим гончим собакам.

Фиг. 2 является фигурой, иллюстрирующей порошковую рентгенограмму кристаллической формы свободной формы карбоксамида, полученной в Примере получения 1.

Фиг. 3 является фигурой, иллюстрирующей порошковую рентгенограмму кристаллической формы гидрохлорида карбоксамида, полученной в Примере получения 1.

Фиг. 4 является фигурой, иллюстрирующей порошковую рентгенограмму кристаллической формы гидробромида карбоксамида, полученной в Примере получения 2.

Фиг. 5 является фигурой, иллюстрирующей порошковую рентгенограмму кристаллической формы п-толоулсульфоната карбоксамида, полученной в Примере получения 3.

Фиг. 6 является фигурой, иллюстрирующей порошковую рентгенограмму кристаллической формы сульфата карбоксамида, полученной в Примере получения 4.

Фиг. 7 является фигурой, иллюстрирующей порошковую рентгенограмму кристаллической формы метансульфоната карбоксамида (Формы А), полученной в Примере получения 5.

Фиг. 8 является фигурой, иллюстрирующей порошковую рентгенограмму кристаллической формы метансульфоната карбоксамида (Формы В), полученной в Примере получения 6.

Фиг. 9 является фигурой, иллюстрирующей порошковую рентгенограмму кристаллической формы метансульфоната карбоксамида (Формы С), полученной в Примере получения 7.

Фиг. 10 является фигурой, иллюстрирующей порошковую рентгенограмму кристаллической формы гидрата метансульфоната карбоксамида (Формы F), полученной в Примере получения 9.

Фиг. 11 является фигурой, иллюстрирующей порошковую рентгенограмму кристаллической формы сольвата с уксусной кислотой метансульфоната карбоксамида (Формы I), полученной в Примере получения 10.

Фиг. 12 является фигурой, иллюстрирующей порошковую рентгенограмму кристаллической формы этансульфоната карбоксамида (Формы ), полученной в Примере получения 11.

Фиг. 13 является фигурой, иллюстрирующей порошковую рентгенограмму кристаллической формы этансульфоната карбоксамида (Формы ), полученной в Примере получения 12.

Фиг. 14 является фигурой, иллюстрирующей порошковую рентгенограмму кристаллической формы метансульфоната карбоксамида (Формы А), полученной в Примере получения 5.

Фиг. 15 является фигурой, иллюстрирующей порошковую рентгенограмму кристаллической формы метансульфоната карбоксамида (Формы С), полученной в Примере получения 7.

Фиг. 16 является фигурой, иллюстрирующей инфракрасный спектр поглощения кристаллической формы метансульфоната карбоксамида (Формы А), полученной в примере 5.

Фиг. 17 является фигурой, иллюстрирующей инфракрасный спектр поглощения кристаллической формы метансульфоната карбоксамида (Формы В), полученной в примере 6.

Фиг. 18 является фигурой, иллюстрирующей инфракрасный спектр поглощения кристаллической формы метансульфоната карбоксамида (Формы С), полученной в примере 7.

Фиг. 19 является фигурой, иллюстрирующей инфракрасный спектр поглощения кристаллической формы сольвата с уксусной кислотой метансульфоната карбоксамида (Формы I), полученной в примере 10.

Фиг. 20 является фигурой, иллюстрирующей инфракрасный спектр поглощения кристаллической формы этансульфоната карбоксамида (Формы ), полученной в примере 11.

Фиг. 21 является фигурой, иллюстрирующей инфракрасный спектр поглощения кристаллической формы этансульфоната карбоксамида (Формы ), полученной в примере 12.

Предпочтительный способ осуществления изобретения

Далее, данное изобретение описано подробно.

В виде примеров солей 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида (далее называемого «карбоксамидом») по данному изобретению могут быть упомянуты метансульфонат, этансульфонат, п-толуолсульфонат, гидрохлорид, гидробромид, сульфат, тартрат и фосфат.

Соль карбоксамида по данному изобретению может быть получена обычными способами (например, смешиванием карбоксамида и соответствующей кислоты в подходящем соотношении в присутствии или в отсутствие растворителя).

В этой связи, кроме способа, описанного в WO 02/32872, этот карбоксамид может быть также получен способом, описанным в Примерах получения 1-3 ниже.

В качестве примеров сольвата соли карбоксамида по данному изобретению могут быть упомянуты гидрат, сольват с диметилсульфоксидом, сольват с уксусной кислотой и сольват с N,N-диметилформамидом.

Обычно, поскольку для угла отклонения при дифракции (2 ) в порошковой рентгенограмме может встречаться ошибка в диапазоне ±0,2°, необходимо понимать, что вышеуказанные величины углов отклонения при дифракции включают также числовые величины в их диапазоне ±0,2°. Таким образом, данное изобретение включает кристаллы, для которых угол отклонения при дифракции соответствует диапазону ошибок ±0,2° в порошковой рентгенограмме, а также кристаллы, для которых угол отклонения при дифракции находится в полном соответствии с порошковой рентгеновской дифракцией.

В данном описании, фраза "имеющая дифракционные пики при углах отклонения при дифракции (2 ±0,2°) 9,65° и 18,37°" обозначает "имеющая дифракционные пики при углах отклонения при дифракции (2 ) 9,45°-9,85° и 18,17°-18,57°", фраза "имеющая дифракционные пики при углах отклонения при дифракции (2 ±0,2^о) 5,72° и 13,84°" обозначает "имеющая дифракционные пики при углах отклонения при дифракции (2 ) 5,52°-5,92° и 13,64°-14,04°", фраза "имеющая дифракционные пики при углах отклонения при дифракции (2 ±0,2°) 14,10° и 17,59°" обозначает "имеющая дифракционные пики при углах отклонения при дифракции (2 ) 14,00°-14,40° и 17,39^о -17,79°", фраза "имеющая дифракционные пики при углах отклонения при дифракции (2 ±0,2°) 8,02° и 18,14°" обозначает "имеющая дифракционные пики при углах отклонения при дифракции (2 ) 7,82°-8,22° и 17,94°-18,34°", фраза "имеющая дифракционные пики при углах отклонения при дифракции (2 ±0,2°) 9,36° и 12,40°" обозначает "имеющая дифракционные пики при углах отклонения при дифракции (2 ) 9,16°-9,56° и 12,20°-12,60°", фраза "имеющая дифракционные пики при углах отклонения при дифракции (2 ±0,2°) 15,70° и 17,18°" обозначает "имеющая дифракционные пики при углах отклонения при дифракции (2 ) 15,50°-15,90° и 16,98°-17,38°", и фраза "имеющая дифракционные пики при углах отклонения при дифракции (2 ±0,2°) 6,48° и 9,58°" обозначает "имеющая дифракционные пики при углах отклонения при дифракции (2 ) 6,28^о-6,68° и 9,38°-9,78°".

В данном описании фраза "имеющая пик при химическом сдвиге примерно 162,4 м.д." обозначает "имеющая пик, по существу эквивалентный 162,4 м.д., при измерении спектра ¹³С-Ядерного Магнитного Резонанса в твердом состоянии (далее сокращаемого как '¹³С-ЯМР-спектр в твердом состоянии') в нормальных условиях", фраза "имеющая пик при химическом сдвиге примерно 128,0 м.д." обозначает "имеющая пик, по существу эквивалентный 128,0 м.д., при измерении ¹³С-ЯМР-спектра твердого состояния в нормальных условиях", фраза "имеющая пик при химическом сдвиге примерно 102,3 м.д." обозначает "имеющая пик, по существу эквивалентный 102,3 м.д., при измерении ¹³С-ЯМР-спектра твердого состояния в нормальных условиях", и фраза "имеющая пик при химическом сдвиге примерно 9,9 м.д." обозначает "имеющая пик, по существу эквивалентный 9,9 м.д., при измерении ¹³С-ЯМР-спектра твердого состояния в нормальных условиях".

В данном описании фраза "имеющая пик при химическом сдвиге примерно 160,2 м.д." обозначает "имеющая пик, по существу эквивалентный 160,2 м.д., при измерении ¹³С-ЯМР-спектра твердого состояния в нормальных условиях", фраза "имеющая пик при химическом сдвиге примерно 126,6 м.д." обозначает "имеющая пик, по существу эквивалентный 126,6 м.д., при измерении ¹³С-ЯМР-спектра твердого состояния в нормальных условиях", фраза "имеющая пик при химическом сдвиге примерно 105,6 м.д." обозначает "имеющая пик, по существу эквивалентный 105,6 м.д., при измерении ¹³С-ЯМР-спектра твердого состояния в нормальных условиях", и фраза "имеющая пик при химическом сдвиге примерно 7,8 м.д." обозначает "имеющая пик, по существу эквивалентный 7,8 м.д., при измерении ¹³С-ЯМР-спектра твердого состояния в нормальных условиях".

В данном описании фраза "имеющая полосу поглощения при волновом числе 1161±1 см^-1" обозначает "имеющая полосу поглощения при волновом числе 1160 см^-1 -1162 см^-1", фраза "имеющая полосу поглощения при волновом числе 1044±1 см^-1 " обозначает "имеющая полосу поглощения при волновом числе 1043 см^-1-1045 см ^-1".

В данном описании фраза "имеющая полосу поглощения при волновом числе 1068±1 см^-1 " обозначает "имеющая полосу поглощения при волновом числе 1067 см^-1-1069 см ^-1", фраза "имеющая полосу поглощения при волновом числе 918±1 см^-1" обозначает "имеющая полосу поглощения при волновом числе 917 см ^-1-919 см^-1".

В данном описании фраза "имеющая полосу поглощения при волновом числе 1324±1 см^-1" обозначает "имеющая полосу поглощения при волновом числе 1323 см^-1 -1325 см^-1", фраза "имеющая полосу поглощения при волновом числе 579±1 см^-1 " обозначает "имеющая полосу поглощения при волновом числе 578 см^-1-580 см^-1 ".

В данном описании фраза "имеющая полосу поглощения при волновом числе 1750±1 см^-1" обозначает "имеющая полосу поглощения при волновом числе 1749 см^-1-1751 см^-1 ", фраза "имеющая полосу поглощения при волновом числе 1224±1 см^-1" обозначает "имеющая полосу поглощения при волновом числе 1223 см^-1 -1225 см^-1".

В данном описании фраза "имеющая полосу поглощения при волновом числе 1320±1 см^-1" обозначает "имеющая полосу поглощения при волновом числе 1319 см^-1 -1321 см^-1", фраза "имеющая полосу поглощения при волновом числе 997±1 см^-1 " обозначает "имеющая полосу поглощения при волновом числе 996 см^-1-998 см^-1 ".

В данном описании фраза "имеющая полосу поглощения при волновом числе 1281±1 см^-1" обозначает "имеющая полосу поглощения при волновом числе 1280 см^-1-1282 см^-1 ", фраза "имеющая полосу поглощения при волновом числе 985±1 см^-1" обозначает "имеющая полосу поглощения при волновом числе 984 см^-1 -986 см^-1".

[Общий способ получения]

Способ получения кристаллической формы солей карбоксамида или сольвата солей в соответствии с данным изобретением подробно описан ниже.

1. Способ получения кристаллической формы гидрохлорида или гидробромида

Кристаллическая форма гидрохлорида или гидробромида может быть получена смешиванием карбоксамида и растворителя для растворения и затем добавлением к смеси хлористоводородной кислоты или бромистоводородной кислоты.

Более конкретно, например, после смешивания карбоксамида и растворителя и нагревания этой смеси для растворения карбоксамида, к ней добавляют хлористоводороднную кислоту или бромистоводородную кислоту и затем эту смесь медленно охлаждают до комнатной температуры с получением кристаллической формы этого гидрохлорида или гидробромида.

В качестве растворителя может быть использован спирт, такой как метанол, этанол, 1-пропанол или 2-пропанол, и предпочтительно используют этанол. При необходимости, спирт может быть использован после добавления воды.

Хотя количество растворителя особо не ограничивается, предпочтительно используемое количество является 10-30-кратным относительно количества субстрата и более предпочтительно 20-кратным.

Используемое количество хлористоводородной кислоты или бромистоводородной кислоты может составлять 1,0-1,5 эквивалентов относительно количества субстрата, и предпочтительным является 1,1 эквивалента.

Хотя температура нагревания особо не ограничивается, предпочтительно температура нагревания находится в диапазоне между 60^оС и температурой кипения и более предпочтительно равна температуре кипения.

Медленное охлаждение от температуры нагревания до комнатной температуры может выполняться в течение периода от 10 минут до 24 часов.

2. Способ получения кристаллической формы п-толуолсульфоната или сульфата

Кристаллическая форма сульфата или п-толуолсульфоната может быть получена смешиванием карбоксамида, растворителя и серной кислоты или п-толуолсульфоновой кислоты для растворения карбоксамида.

Более конкретно, например, кристаллическая форма п-толуолсульфоната или сульфата может быть получена смешиванием карбоксамида, растворителя и п-толуолсульфоновой кислоты или серной кислоты, нагреванием этой смеси для растворения карбоксамида и затем медленным охлаждением этой смеси до комнатной температуры.

В качестве растворителя могут быть использованы, например, диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, и диметилсульфоксид является предпочтительным.

Хотя количество растворителя особо не ограничивается, предпочтительно используемое количество является 10-30-кратным относительно количества субстрата и более предпочтительно 20-кратным.

Используемое количество п-толуолсульфоновой кислоты или серной кислоты может быть равно 1,0-1,5 эквивалентам относительно количества субстрата, и предпочтительным является 1,2 эквивалента.

Хотя температура нагревания особо не ограничивается, предпочтительно температура нагревания находится в диапазоне между 60^оС и температурой кипения, более предпочтительно между 70 и 100^оС и еще более предпочтительно равна 80^оС.

Медленное охлаждение от температуры нагревания до комнатной температуры может выполняться в течение периода 10 минут-24 часа.

Способ получения кристаллической формы метансульфоната (Формы А)

(Способ получения 1)

Кристаллическая форма метансульфоната (Форма А) может быть получена смешиванием карбоксамида, растворителя и метансульфоновой кислоты для растворения карбоксамида.

Более конкретно, кристаллическая форма метансульфоната (Форма А) может быть получена смешиванием карбоксамида, растворителя и метансульфоновой кислоты и нагреванием этой смеси для растворения карбоксамида и затем медленным охлаждением этой смеси до комнатной температуры.

В качестве растворителя могут быть использованы, например, метанол, этанол, 2-пропанол, и метанол является предпочтительным.

Хотя количество растворителя особо не ограничивается, предпочтительно используемое количество является 10-30-кратным относительно количества субстрата и более предпочтительно 20-кратным.

Используемое количество метансульфоновой кислоты может быть равно 1,0-1,5 эквивалентам относительно количества субстрата, и предпочтительным является 1,2 эквивалента.

Хотя температура нагревания особо не ограничивается, предпочтительно температура нагревания находится в диапазоне между 60^оС и температурой кипения, более предпочтительно между 70 и 80^оС.

Медленное охлаждение от температуры нагревания до комнатной температуры может выполняться в течение периода 1 часа-24 часа и предпочтительно в течение периода 3-12 часов.

(Способ получения 2)

Кристаллическая форма метансульфоната (Форма А) может быть получена смешиванием карбоксамида, растворителя и метансульфоновой кислоты для растворения карбоксамида.

Более конкретно, кристаллическая форма метансульфоната (Форма А) может быть получена смешиванием карбоксамида, уксусной кислоты и метансульфоновой кислоты, нагреванием этой смеси для растворения карбоксамида, добавлением слабого растворителя и медленным охлаждением этой смеси до комнатной температуры. Предпочтительно добавляют затравочные кристаллы кристаллической формы метансульфоната (Формы А) при добавлении слабого растворителя.

Хотя количество уксусной кислоты особо не ограничивается, предпочтительно используемое количество является 5-20-кратным относительно количества субстрата и более предпочтительно 10-кратным.

Используемое количество метансульфоновой кислоты может быть равно 1,0-2,5 эквивалентам относительно количества субстрата, и более предпочтительным является 1,4-2,2 эквивалентов.

В качестве слабого растворителя могут быть использованы, например, метанол и этанол, и этанол является предпочтительным.

Хотя количество слабого растворителя особо не ограничивается, предпочтительно используемое количество является 10-30-кратным относительно количества субстрата и более предпочтительно 20-кратным. Далее, слабый растворитель может быть добавлен один раз или может быть добавлен отдельными порциями 2-4 раза, и предпочтительно слабый растворитель разделяют и добавляют 2 раза. В этом случае, соотношение для количества растворителя, добавляемого первый раз, и количества растворителя, добавляемого во второй раз, равно 1:1-3:1 и предпочтительно 3:2.

Хотя температура нагревания особо не ограничивается, предпочтительно температура нагревания находится в диапазоне между 50°С и температурой кипения и более предпочтительно равна 50°С.

Медленное охлаждение от температуры нагревания до комнатной температуры может выполняться в течение периода 10 минут-6 часов и предпочтительно в течение периода 1 часа-2 часов.

4. Способ получения кристаллической формы метансульфоната (Формы В)

Кристаллическая форма метансульфоната (Форма В) может быть получена высушиванием формы сольвата с уксусной кислотой метансульфоната (Формы I) таким способом, как высушивание при аэрации, для удаления уксусной кислоты.

5. Способ получения кристаллической формы метансульфоната (Формы С)

(Способ получения 1)

Кристаллическая форма метансульфоната (Форма С) может быть получена нагреванием кристаллической формы сольвата с диметилсульфоксидом метансульфоната и медленным охлаждением до комнатной температуры.

Этот способ получения может проводиться в присутствии или в отсутствие растворителя.

При использовании растворителя, примеры растворителя, который может быть использован, включают в себя этилацетат, изопропилацетат и н-бутилацетат, и предпочтительным является н-бутилацетат.

Хотя температура нагревания особо не ограничивается, предпочтительно температура нагревания находится в диапазоне между 70°С и температурой кипения и более предпочтительно равна температуре дефлегмации.

(Способ получения 2)

Кристаллическая форма метансульфоната (Форма С) может быть получена смешиванием кристаллической формы сольвата с уксусной кислотой метансульфоната (Формы I) и растворителя и перемешиванием этой смеси.

В качестве растворителя, например, может быть использован спирт, такой как метанол, этанол или 2-пропанол, и предпочтительным является этанол.

Хотя температура нагревания особо не ограничивается, предпочтительно температура нагревания находится в диапазоне между 20°С и 60°С и более предпочтительно равна 40°С.

(Способ получения 3)

Кристаллическая форма метансульфоната (Форма С) может быть получена смешиванием карбоксамида, уксусной кислоты и метансульфоновой кислоты для растворения карбоксамида.

Более конкретно, кристаллическая форма метансульфоната (Форма С) может быть получена смешиванием карбоксамида, уксусной кислоты и метансульфоновой кислоты и нагреванием этой смеси для растворения карбоксамида и затем добавлением 2-пропанола в качестве слабого растворителя и медленным охлаждением этого раствора до примерно 15°С. Предпочтительно, добавляют затравочные кристаллы кристаллической формы метансульфоната (Формы С) при добавлении слабого растворителя и дополнительно добавляют изопропилацетат для ускорения осаждения.

Хотя количество уксусной кислоты особо не ограничивается, предпочтительно используемое количество является 5-10-кратным относительно количества субстрата и более предпочтительно 7-8-кратным.

Используемое количество метансульфоновой кислоты может быть равно 1,0-1,5 эквивалентам относительно количества субстрата, и более предпочтительным является 1,2 эквивалента.

Хотя количество слабого растворителя особо не ограничивается, предпочтительно используемое количество является 2-10-кратным относительно количества субстрата и более предпочтительно 5-кратным.

Хотя температура нагревания особо не ограничивается, предпочтительная температура равна 40°С.

Медленное охлаждение температуры нагревания до примерно 15°С может выполняться в течение периода 10 минут-6 часов и предпочтительно в течение периода 1 часа-2 часов.

Способ получения 4

Кристаллическая форма метансульфоната (Форма С) может быть получена смешиванием карбоксамида, уксусной кислоты и метансульфоновой кислоты для растворения карбоксамида.

Более конкретно, кристаллическая форма метансульфоната (Форма С) может быть получена смешиванием карбоксамида, уксусной кислоты и метансульфоновой кислоты, растворением карбоксамида при комнатной температуре (или при примерно 30°С), добавлением 2-пропанола в качестве слабого растворителя и медленным охлаждением этой смеси до примерно 15°С, отфильтровыванием осажденных кристаллов и смешиванием и перемешиванием этих кристаллов и растворителя. Предпочтительно, добавляют затравочные кристаллы кристаллической формы метансульфоната (Формы С) при добавлении слабого растворителя.

Хотя количество уксусной кислоты особо не ограничивается, предпочтительно используемое количество является 5-20-кратным относительно количества субстрата и более предпочтительно 10-кратным.

Используемое количество метансульфоновой кислоты может быть равно 1,0-2,5 эквивалентам относительно количества субстрата, и более предпочтительным является 1,8-2,2 эквивалента.

Хотя количество слабого растворителя особо не ограничивается, предпочтительно используемое количество является 10-30-кратным относительно количества субстрата и более предпочтительно 20-кратным.

Медленное охлаждение от комнатной температуры (или около 30°С) до примерно 15°С может выполняться в течение периода 10 минут-4 часов и предпочтительно в течение периода 30 минут-2 часов.

В качестве растворителя, подлежащего смешиванию с кристаллами, которые отфильтровывают, может использоваться спирт, такой как метанол, этанол или 2-пропанол, и предпочтительным является этанол.

(Способ получения 5)

Кристаллическая форма метансульфоната (Форма С) может быть получена увлажнением кристаллической формы метансульфоната (Формы В).

6. Способ получения кристаллической формы сольвата с диметилсульфоксидом метансульфоната

Кристаллическая форма сольвата с диметилсульфоксидом метансульфоната может быть получена смешиванием карбоксамида, диметилсульфоксида и метансульфоновой кислоты, нагреванием этой смеси для растворения карбоксамида, добавлением слабого растворителя и медленным охлаждением этой смеси до примерно 15°С. Предпочтительно, добавляют затравочные кристаллы кристаллической формы метансульфоната (Формы А) при добавлении слабого растворителя.

Хотя количество диметилсульфоксида особо не ограничивается, предпочтительно используемое количество является 5-20-кратным относительно количества субстрата и более предпочтительно 8-10-кратным.

Используемое количество метансульфоновой кислоты может быть равно 1,0-4,0 эквивалентам относительно количества субстрата, и более предпочтительным является 1,2-3,5 эквивалента.

В качестве слабого растворителя могут быть использованы, например, этилацетат, изопропилацетат, 1-пропанол, 2-пропанол, и предпочтительно используют этилацетат или 2-пропанол.

Хотя количество слабого растворителя особо не ограничивается, предпочтительно используемое количество является 10-30-кратным относительно количества субстрата и более предпочтительно 20-кратным. Далее, слабый растворитель может быть добавлен один раз или может быть добавлен отдельными порциями 2-4 раза, и предпочтительно слабый растворитель разделяют и добавляют 2 раза. В этом случае, соотношение для количества растворителя, добавляемого первый раз, и количества растворителя, добавляемого во второй раз, равно 1:1-1:5 и предпочтительно 1:4.

Хотя температура нагревания особо не ограничивается, предпочтительно температура нагревания находится в диапазоне между 50°С и 100°С и более предпочтительно между 60°С и 80°С.

Медленное охлаждение от температуры нагревания до примерно 15°С может выполняться в течение периода 10 минут-6 часов и предпочтительно в течение периода 1 часа-2 часов.

7. Способ получения кристаллической формы гидрата метансульфоната (Формы F)

Кристаллическая форма гидрата метансульфоната (Форма F) может быть получена смешиванием карбоксамида, уксусной кислоты и метансульфоновой кислоты для растворения карбоксамида.

Более конкретно, кристаллическая форма гидрата метансульфоната (Форма F) может быть получена, например, смешиванием карбоксамида, уксусной кислоты и метансульфоновой кислоты, нагреванием этой смеси для растворения карбоксамида, добавлением слабого растворителя и затем медленным охлаждением этой смеси до комнатной температуры. Предпочтительно, добавляют затравочные кристаллы кристаллической формы метансульфоната (Формы А) при добавлении слабого растворителя.

Хотя количество уксусной кислоты особо не ограничивается, предпочтительно используемое количество является 5-20-кратным относительно количества субстрата и более предпочтительно 10-кратным.

Используемое количество метансульфоновой кислоты может быть равно 1,0-2,0 эквивалентам относительно количества субстрата, и более предпочтительным является 1,3-1,6 эквивалента.

Хотя количество слабого растворителя особо не ограничивается, предпочтительно используемое количество является 10-30-кратным относительно количества субстрата и более предпочтительно 20-кратным. Далее, слабый растворитель может быть добавлен один раз или может быть добавлен отдельными порциями 2-4 раза, и предпочтительно слабый растворитель разделяют и добавляют 2 раза. В этом случае, соотношение для количества растворителя, добавляемого первый раз, и количества растворителя, добавляемого во второй раз, равно 1:1-1:5 и предпочтительным является соотношение 1:3.

Хотя температура нагревания особо не ограничивается, предпочтительно температура нагревания находится в диапазоне между 40^оС и 60^оС и более предпочтительно равна 50^оС.

Медленное охлаждение от температуры нагревания до комнатной температуры может выполняться в течение периода 10 минут-6 часов и предпочтительно в течение периода 2-4 часов.

8. Способ получения кристаллической формы сольвата с уксусной кислотой метансульфоната (Формы I)

Кристаллическая форма сольвата с уксусной кислотой метансульфоната (Форма I) может быть получена смешиванием карбоксамида, уксусной кислоты и метансульфоновой кислоты для растворения карбоксамида.

Более конкретно, кристаллическая форма сольвата с уксусной кислотой метансульфоната (Форма I) может быть получена, например, смешиванием карбоксамида, уксусной кислоты и метансульфоновой кислоты, нагреванием этой смеси для растворения карбоксамида, добавлением слабого растворителя и медленным охлаждением этой смеси до комнатной температуры. Предпочтительно, добавляют затравочные кристаллы кристаллической формы метансульфоната (Формы С) при добавлении слабого растворителя и дополнительно добавляют изопропилацетат для ускорения осаждения.

Хотя количество уксусной кислоты особо не ограничивается, предпочтительно используемое количество является 5-10-кратным относительно количества субстрата и более предпочтительно 7-8-кратным.

Используемое количество метансульфоновой кислоты может быть равно 1,0-1,5 эквивалентам относительно количества субстрата, и более предпочтительным является 1,2 эквивалента.

В качестве слабого растворителя могут быть использованы, например, 1-пропанол, 1-бутанол, трет-бутанол, и предпочтительным является 1-пропанол.

Хотя количество слабого растворителя особо не ограничивается, предпочтительно используемое количество является 5-20-кратным относительно количества субстрата и более предпочтительно 8-10-кратным. Далее, слабый растворитель может быть добавлен один раз или может быть добавлен отдельными порциями 2-4 раза, и предпочтительно слабый растворитель разделяют и добавляют 2 раза. В этом случае, соотношение для количества растворителя, добавляемого первый раз, и количества растворителя, добавляемого во второй раз, равно 1:1-1:5 и предпочтительным является соотношение 1:3,5.

При добавлении изопропилацетата, хотя его количество особо не ограничивается, предпочтительное количество является 2-10-кратным относительно количества субстрата и более предпочтительно является 5-кратным.

Хотя температура нагревания особо не ограничивается, предпочтительная температура равна 40°С.

Медленное охлаждение от температуры нагревания до комнатной температуры может выполняться в течение периода 10 минут-6 часов и предпочтительно в течение периода 1 часа-2 часов.

9. Способ получения кристаллической формы этансульфоната (Формы )

Кристаллическая форма этансульфоната (Форма ) может быть получена смешиванием карбоксамида, растворителя и этансульфоновой кислоты для растворения карбоксамида.

Более конкретно, кристаллическая форма этансульфоната (Форма ) может быть получена, например, смешиванием карбоксамида, растворителя и этансульфоновой кислоты, нагреванием этой смеси для растворения карбоксамида, добавлением слабого растворителя и затем медленным охлаждением этого раствора до комнатной температуры.

В качестве растворителя может быть использован, например, диметилсульфоксид.

Хотя количество растворителя особо не ограничивается, предпочтительное количество является 5-20-кратным относительно количества субстрата и более предпочтительно 10-кратным.

Используемое количество этансульфоновой кислоты может быть равно 1,0-1,5 эквивалентам относительно количества субстрата, и предпочтительным является эквивалент 1,2.

В качестве слабого растворителя может быть использован, например, этилацетат.

Хотя количество слабого растворителя особо не ограничивается, предпочтительно используемое количество является 5-20-кратным относительно количества субстрата и более предпочтительно 10-кратным.

Хотя температура нагревания особо не ограничивается, предпочтительно температура нагревания находится в диапазоне между 50 и 70°С и более предпочтительно равна 60°С.

Охлаждение от температуры нагревания до комнатной температуры может выполняться в течение периода 5 минут-2 часов и предпочтительно в течение периода 5 минут-1,5 часов.

10. Способ получения кристаллической формы этансульфоната (Формы )

(Способ получения 1)

Кристаллическая форма этансульфоната (Форма ) может быть получена добавлением растворителя и воды к кристаллической форме этансульфоната (Форме ) и перемешиванием этой смеси при комнатной температуре.

В качестве растворителя могут быть использованы, например, метанол, этанол и 2-пропанол, и предпочтительным является этанол.

Хотя количество растворителя особо не ограничивается, предпочтительно используемое количество является 5-20-кратным относительно количества субстрата и более предпочтительно 10-кратным.

Хотя количество воды особо не органичивается, предпочтительное количество составляет 1/10-1/2 количества этанола и более предпочтительно 1/6 количества этанола.

(Способ получения 2)

Кристаллическая форма этансульфоната (Форма ) может быть получена смешиванием карбоксамида, уксусной кислоты и этансульфоновой кислоты для растворения карбоксамида.

Более конкретно, кристаллическая форма этансульфоната (Форма ) может быть получена, например, смешиванием карбоксамида, уксусной кислоты и этансульфоновой кислоты, нагреванием этой смеси для растворения карбоксамида, добавлением слабого растворителя и воды и медленным охлаждением этого раствора до 0°С. Предпочтительно, добавляют затравочные кристаллы кристаллической формы этансульфоната (Формы ) при добавлении слабого растворителя.

Хотя количество уксусной кислоты особо не ограничивается, предпочтительно используемое количество является 2,5-10-кратным относительно количества субстрата и более предпочтительно 5-кратным.

Используемое количество этансульфоновой кислоты может быть равно 1,0-1,5 эквивалентам относительно количества субстрата, и более предпочтительным является 1,2 эквивалента.

В качестве слабого растворителя могут быть, например, использованы этанол и 2-пропанол, и предпочтительным является 2-пропанол.

Хотя количество слабого растворителя особо не ограничивается, предпочтительно используемое количество является 10-40-кратным относительно количества субстрата и более предпочтительно 30-кратным. Далее, слабый растворитель может быть добавлен один раз или может быть добавлен отдельными порциями 2-4 раза, и предпочтительно слабый растворитель разделяют и добавляют 2 раза. В этом случае, соотношение для количества растворителя, добавляемого первый раз, и количества растворителя, добавляемого во второй раз, равно 1:1-1:5 и предпочтительным является соотношение 1:1,5-1:2.

Хотя количество воды особо не ограничивается, предпочтительное количество составляет 1/10-1/30 количества слабого растворителя и более предпочтительно 1/20 количества слабого растворителя.

Хотя температура нагревания особо не ограничивается, предпочтительно температура нагревания находится в диапазоне между 50 и 70°С и более предпочтительно равна 60°С.

Охлаждение от температуры нагревания до 0°С может выполняться в течение периода 10 минут-6 часов и предпочтительно в течение периода 2 часов-4 часов.

11. Способ получения кристаллической формы сольвата с диметилсульфоксидом этансульфоната.

Кристаллическая форма сольвата с диметилсульфоксидом этансульфоната может быть получена смешиванием карбоксамида, диметилсульфоксида и этансульфоновой кислоты, нагреванием этой смеси для растворения карбоксамида, добавлением слабого растворителя и медленным охлаждением этой смеси до 0°С. Предпочтительно, добавляют затравочные кристаллы кристаллической формы этансульфоната (Формы ) при добавлении слабого растворителя.

Хотя количество диметилсульфоксида особо не ограничивается, предпочтительно используемое количество является 5-20-кратным относительно количества субстрата и более предпочтительно 10-кратным.

Используемое количество этансульфоновой кислоты может быть равно 1,0-1,5 эквивалентам относительно количества субстрата, и предпочтительным является 1,2 эквивалента.

В качестве слабого растворителя может быть использован, например, этилацетат.

Хотя количество слабого растворителя особо не ограничивается, предпочтительно используемое количество является 5-20-кратным относительно количества субстрата и более предпочтительно 10-кратным. Далее, слабый растворитель может быть добавлен один раз или может быть добавлен отдельными порциями 2-4 раза, и предпочтительно слабый растворитель разделяют и добавляют 2 раза. В этом случае, соотношение для количества растворителя, добавляемого первый раз, и количества растворителя, добавляемого во второй раз, равно 1:1-3:1 и предпочтительно 3:2.

Хотя температура нагревания особо не ограничивается, предпочтительно температура нагревания находится в диапазоне между 50°С и 70°С и более предпочтительно равна 60°С.

Охлаждение от температуры нагревания до 0°С может выполняться в течение периода 10 минут-6 часов и предпочтительно в течение периода 1 часа-2 часов.

При использовании кристаллов данного изобретения в качестве лекарственного средства, его обычно смешивают с подходящими вспомогательными веществами (добавками) для использования в виде композиции. Однако, предыдущее описание не ограничивает использование кристаллов данного изобретения в качестве лекарственного средства в состоянии интактных продуктов.

Такие добавки могут включать эксципиенты, связующие вещества, смазывающие вещества, дезинтегрирующие агенты, красители, корректоры вкуса, эмульгирующие агенты, поверхностно-активные вещества, солюбилизирующие агенты, суспендирующие агенты, изотонизирующие агенты, буферные агенты, антисептики, антиоксиданты, стабилизаторы, ускорители абсорбции и т.п., которые обычно используют в фармацевтических веществах, и они могут необязательно добавляться в подходящих комбинациях.

В качестве примеров таких эксципиентов могут быть упомянуты лактоза, белый мягкий сахар, глюкоза, кукурузный крахмал, маннит, сорбит, крахмал, альфа-крахмал, декстрин, кристаллическая целлюлоза, мягкий ангидрид кремниевой кислоты, силикат алюминия, силикат кальция, алюмометасиликат магния, гидрофосфат кальция и т.п.

В качестве примеров связующих веществ могут быть упомянуты поливиниловый спирт, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, аравийская камедь, трагакант, желатин, шеллак, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, макрогол и т.п.

В качестве примеров смазывающих веществ могут быть упомянуты стерат магния, стеарат кальция, стеарилфумарат натрия, тальк, полиэтиленгликоль, коллоидальный диоксид кремния и т.п.

В качестве дезинтегрирующих агентов могут быть упомянуты кристаллическая целлюлоза, агар, желатин, карбонат кальция, гидрокарбонат натрия, цитрат кальция, декстрин, пектин, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, кальций-карбоксиметилцеллюлоза, натрий-кроскармелоза, карбоксиметилкрахмал и натрий-карбоксиметилкрахмал и т.п.

В качестве красителей могут быть упомянуты красители, одобренные для добавления к фармацевтическим веществам, такие как сесквиоксид железа, желтый сесквиоксид железа, кармин, карамельный кулер, -каротин, оксид титана, тальк, натрий-фосфат рибофлавина, желтый алюминиевый краситель и т.п.

В качестве корректоров вкуса могут быть упомянуты какао-порошок, ментол, ароматические порошки, ментоловое масло, борнеол, порошкообразная кора коричного дерева и т.п.

В качестве эмульгаторов или поверхностно-активных веществ могут быть упомянуты стеарилтриэтаноламин, лаурилсульфат натрия, лауриламинопропионовая кислота, лецитин, моностеарат глицерина, эфиры сахарозы и жирных кислот, эфиры глицерина и жирных кислот и т.п.

В качестве солюбилизирующих средств могут быть упомянуты полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, бензилбензоат, этанол, холестерин, триэтаноламин, карбонат натрия, цитрат натрия, полисорбат 80, никотинамид и т.п.

В качестве суспендирующих агентов могут быть упомянуты поверхностно-активные вещества, указанные выше, а также гидрофильные полимеры, такие как поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, метилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и т.п.

В качестве изотонизирующих агентов могут быть упомянуты глюкоза, хлорид натрия, маннит, сорбит и т.п.

В качестве буферных агентов могут быть упомянуты буферные растворы фосфата, ацетата, карбоната, цитрата и т.п.

В качестве антисептиков могут быть упомянуты метилпарабен, пропилпарабен, хлорбутанол, бензиловый спирт, фенетиловый спирт, дегидроуксусная кислота, сорбиновая кислота и т.п.

В качестве антиоксидантов могут быть упомянуты сульфит, аскорбиновая кислота, -токоферол и т.п.

Эта композиция может быть в виде пероральной препаративной формы, такой как таблетка, порошок, гранула, капсула, сироп, пастилка или препарат для ингаляции; в форме наружной препаративной формы, такой как суппозиторий, мазь, глазная мазь, бинт, глазные капли, ушные капли, кашка (паста) или лосьон; или в форме инъекционного раствора.

Пероральную препаративную форму готовят с использованием подходящей комбинации вспомогательных добавок среди вышеуказанных добавок. Его поверхность может также, необязательно, иметь покрытие.

Наружную препаративную форму готовят с использованием подходящей комбинации вспомогательных добавок среди вышеуказанных добавок, и в частности, эксципиентов, связывающих веществ, корректоров вкуса, эмульгирующих агентов, поверхностно-активных веществ, солюбилизирующих агентов, суспендирующих агентов, изотонирующих агентов, антисептиков, антиоксидантов, стабилизаторов, ускорителей абсорбции.

Инъекционный раствор готовят с использованием подходящей комбинации добавок среди добавок, указанных выше, и, в частности, эмульгирующих агентов, поверхностно-активных веществ, солюбилизирующих агентов, суспендирующих агентов, изотонирующих агентов, буферящих агентов, антисептиков, антиоксидантов, стабилизаторов и ускорителей абсорбции.

При использовании кристаллов данного изобретения в качестве лекарственного средства, его доза будет различаться в зависимости от симптомов и возраста пациента, а также формы введения, но обычно будет составлять 100 мкг на 10 г в день, вводимых один раз или в виде отдельных доз на протяжении нескольких введений.

Кристаллы данного изобретения являются чрезвычайно полезными в качестве ингибитора ангиогенеза и применимы в качестве агента для профилактики или лечения заболевания, при котором является эффективным ингибирование ангиогенеза, в качестве ингибитора ангиогенеза, противоопухолевого агента, агента для лечения ангиомы, ингибитора метастазирования рака, агента для лечения неоваскуляризации сетчатки, агент для лечения диабетической ретинопатии, агент для лечения противовоспалительного заболевания, агент для лечения воспалительного заболевания, выбранного из группы, состоящей из деформирующего артрита, ревматоидного артрита, псориаза и аллергии замедленного типа и агент для лечения атеросклероза.

При использовании кристаллов данного изобретения в качестве противоопухолевого агента, примеры опухоли включают в себя рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, рак легкого, почечный рак, опухоль головного мозга, рак крови или рак яичника и, в частности, предпочтительными являются рак желудка, рак ободочной кишки, рак предстательной железы, рак легкого или почечный рак.

Далее, кристаллы данного изобретения проявляют сильную ингибиторную активность в отношении с-Kit-киназы и применимы в качестве противоракового агента при раке, который подвергся злокачественному изменению вследствие активации с-Kit-киназы (например, острый миелогенный лейкоз, лейкоз тучных клеток, мелкоклеточный рак легкого, GIST, тестикулярная опухоль, рак яичника, рак молочной железы, рак головного мозга, нейробластома или рак ободочной кишки). Кристаллы данного изобретения применимы также для такого заболевания, как мастоцитоз, аллергия или астма, которое, как считается, обусловлено с-Kit-киназой.

[Примеры]

Далее описаны примеры для облегчения дополнительного понимания данного изобретения, однако, следующие примеры не предназначены для ограничения объема данного изобретения.

Пример получения 1. Получение 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида (1)

Фенил-N-(4-(6-карбамоил-7-метокси-4-хинолил)окси-2-хлорфенил)карбамат (17,5 г, 37,7 ммоль), описанный в WO 02/32872, растворяли в N,N-диметилформамиде (350 мл) и затем к реакционной смеси добавляли циклопропиламин (6,53 мл, 94,25 ммоль) в атмосфере азота с последующим перемешиванием в течение ночи при комнатной температуре. К этой смеси добавляли воду (1,75 л) и смесь перемешивали. Осажденные неочищенные кристаллы отфильтровывали, промывали водой и сушили при 70°С в течение 50 минут. К полученным неочищенным кристаллам добавляли этанол (300 мл) и затем эту смесь нагревали с обратным холодильником при дефлегмации в течение 30 минут для растворения с последующим перемешиванием в течение ночи для медленного охлаждения до комнатной температуры. Осажденные кристаллы отфильтровывали и сушили в вакууме и затем дополнительно сушили при 70^о С в течение 8 часов с получением указанных в заголовке кристаллов (12,91 г; 80,2%).

Пример получения 2. Получение 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида (2)

(1) Получение фенил-N-(2-хлор-4-гидроксифенил)карбамата

К суспензии 4-амино-3-хлорфенола (23,7 г) в N,N-диметилформамиде (100 мл) добавляли пиридин (23,4 мл) при охлаждении на ледяной бане, и фенилхлорформиат (23,2 мл) добавляли по каплям при температуре ниже 20°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут добавляли воду (400 мл), этилацетат (300 мл) и 6н. HCl (48 мл) и перемешивали. Органический слой отделяли, промывали дважды 10% водным раствором хлорида натрия (200 мл) и сушили над сульфатом магния. Растворитель выпаривали с получением 46 г указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl ₃) (ч/млн): 5,12 (1H, шир.с), 6,75 (1H, дд, J=9,2, 2,8 Гц), 6,92 (1H, д, J=2,8 Гц), 7,18-7,28 (4H, м), 7,37-7,43 (2H, м), 7,94 (1H, шир.с).

(2) Получение 1-(2-хлор-4-гидроксифенил)-3-циклопропилмочевины

К раствору фенил-N-(2-хлор-4-гидроксифенил)карбамата в N,N-диметилформамиде (100 мл) добавляли циклопропиламин (22,7 мл) при охлаждении на ледяной бане и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавляли воду (400 мл), этилацетат (300 мл) и 6н. HCl (55 мл) и эту смесь перемешивали. Затем органический слой отделяли, промывали дважды 10% водным раствором хлорида натрия (200 мл) и сушили над сульфатом магния. Растворитель выпаривали с получением призматических кристаллов, которые отфильтровывали и промывали гептаном с получением 22,8 г указанного в заголовке соединения (выход 4-амино-3-хлорфенола: 77%).

¹H-ЯМР (CDCl ₃) (ч/млн): 0,72-0,77 (2H, м), 0,87-0,95 (2H, м), 2,60-2,65 (1H, м), 4,89 (1H, шир.с), 5,60 (1H, шир.с), 6,71 (1H, дд, J=8,8, 2,8 Гц), 6,88 (1H, д, J=2,8 Гц), 7,24-7,30 (1H, шир.с), 7,90 (1H, д, J=8,8 Гц).

(3) Получение 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида

К диметилсульфоксиду (20 мл) добавляли 7-метокси-4-хлорхинолин-6-карбоксамид (0,983 г), 1-(2-хлор-4-гидроксифенил)-3-циклопропилмочевину (1,13 г) и карбонат цезия (2,71 г) и эту смесь нагревали и перемешивали при 70°С в течение 23 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду (50 мл) и затем полученные кристаллы отфильтровывали с получением 1,56 г указанного в заголовке соединения (выход: 88%).

Пример получения 3. Получение 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида (3)

7-метокси-4-хлорхинолин-6-карбоксамид (5,00 кг, 21,13 моль), диметилсульфоксид (55,06 кг), 1-(2-хлор-4-гидроксифенил)-3-циклопропилмочевину (5,75 кг, 25,35 моль) и трет-бутоксид калия (2,85 кг, 25,35 моль) вводили в этом порядке в реакционный сосуд в атмосфере азота. Эту смесь перемешивали в течение 30 минут при 20°С и температуру повышали до 65°С на протяжении 2,5 часов. Смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 19 часов. 33% раствор (об./об.) ацетон-вода (5,0 л) и воду (10,0 л) добавляли по каплям на протяжении 3,5 часов. После завершения добавления эту смесь перемешивали при 60°С в течение 2 часов. 33% раствор (об./об.) ацетон-вода (20,0 л) и воду (40,0 л) добавляли по каплям при 55°С или более на протяжении 1 часа. После перемешивания при 40°С в течение 16 часов осажденные кристаллы отфильтровывали с использованием фильтра с давлением азота и промывали 33% раствором (об./об.) ацетон-вода (33,3 л), водой (66,7 л) и ацетоном (50,0 л) в этом порядке. Полученные кристаллы сушили при 60°С в течение 22 часов с использованием конической вакуумной сушилки с получением 7,78 кг указанного в заголовке соединения (выход: 96,3%).

Величины химических сдвигов ¹ Н-ЯМР для 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамидов, полученных в Примерах получения 1-3, соответствовали величинам химических сдвигов для 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида (описанного в WO 02/32872).

Пример 1. Кристаллическая форма гидрохлорида 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида

Суспензию 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида (854 мг, 2,0 ммоль) в этаноле (17 мл) перемешивали и добавляли по каплям 2н. хлористоводородную кислоту (1,1 мл, 2,2 ммоль) к реакционной смеси при нагревании с обратным холодильником при кипении с использованием масляной бани с наружной температурой 100°С. После подтверждения, что эта суспензия превращалась в раствор, нагревание масляной бани прекращали и смесь медленно охлаждали до комнатной температуры без удаления масляной бани с последующим перемешиванием в течение ночи. К реакционной смеси добавляли этанол (8,6 мл) и полученные кристаллы отфильтровывали, промывали этанолом (4,3 мл·2), сушили при аэрации на фильтровальной бумаге (1,5 ч) и затем сушили (23 часа) горячим воздухом при 70^оС с получением указанных в заголовке кристаллов (786,1 мг, 85%).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) (ч/млн): 0,30-0,50 (2H, м), 0,60-0,70 (2H, м), 2,56 (1H, м), 4,06 (3H, с), 6,86 (1H, д, J=6,4 Гц), 7,29-7,35 (2H, м), 7,60 (1H, д, J=2,8 Гц), 7,64 (1H, с), 7,88 (1H, с), 7,95 (1H, с), 8,07 (1H, с), 8,34 (1H, д, J=9,2 Гц), 8,70 (1H, с), 8,91 (1H, д, J=6,4 Гц).

Пример 2. Кристаллическая форма гидробромида 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида

Суспензию 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида (500 мг, 1,17 ммоль) в этаноле (10 мл) перемешивали и затем добавляли по каплям водный раствор 1н. бромистоводородной кислоты (1,3 мл, 1,3 ммоль) при нагревании с обратным холодильником при кипении с использованием масляной бани с наружной температурой 100°С. После постепенного добавления воды (2,0 мл) к этой смеси для образования раствора, нагревание масляной бани прекращали и эту смесь охлаждали медленно до комнатной температуры без удаления масляной бани с последующим перемешиванием в течение ночи. Осажденные кристаллы отфильтровывали, промывали этанолом (2,5 мл·2), сушили при аэрации на фильтровальной бумаге (15 минут) и затем сушили (22 часа) горячим воздухом при 100°С с получением указанных в заголовке кристаллов (483,7 мг, 81%).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) (ч/млн): 0,40-0,50 (2H, м), 0,60-0,70 (2H, м), 2,58 (1H, м), 4,09 (3H, с), 6,89 (1H, д, J=6,4 Гц), 7,26 (1H, д, J=2,8 Гц), 7,33 (1H, дд, J=2,8, 9,2 Гц), 7,59 (1H, с), 7,62 (1H, д, J=2,8 Гц), 7,90 (1H, с), 7,96 (1H, с), 8,06 (1H, с), 8,36 (1H, д, J=9,2 Гц), 8,72 (1H, с), 8,93 (1Н, д, J=6,4 Гц).

Пример 3. Кристаллическая форма п-толуолсульфоната 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида

Диметилсульфоксид (1,5 мл) и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (80 мг, 0,422 ммоль) добавляли к 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамиду (150 мг, 0,351 ммоль) при комнатной температуре. Хотя временно образовывался раствор, кристаллы осаждались немедленно. Таким образом, к реакционной смеси добавляли диметилсульфоксид (2,25 мл) при 80°С для растворения этих кристаллов. Смесь медленно охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение 14 часов. Осажденные кристаллы отфильтровывали и сушили при 60°С с получением указанных в заголовке кристаллов (177 мг).

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d ₆) (ч/млн): 0,39 (2H, м), 0,63 (2H, м), 2,24 (3H, с), 2,54 (1H, м), 4,04 (3H, с), 6,88 (1H, д, J=6,4 Гц), 7,05 (1H, с), 7,07 (1H, с), 7,21 (1H, д, J=2,8 Гц), 7,31 (1H, дд, J=2,6, 9,3 Гц), 7,41 (1H, с), 7,43 (1H, с), 7,59 (1H, д, J=2,8 Гц), 7,86 (1H, с), 7,92 (1H, с), 8,02 (1H, с), 8,32 (1H, д, J=9,6 Гц), 8,68 (1H, с), 8,91 (1H, д, J=6,4 Гц).

Пример 4. Кристаллическая форма сульфата 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида

Диметилсульфоксид (1,5 мл) и серную кислоту (23 мкл, 0,422 ммоль) добавляли к 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамиду (150 мг, 0,351 ммоль) при комнатной температуре. Хотя временно образовывался раствор, кристаллы осаждались немедленно. Таким образом, к реакционной смеси добавляли диметилсульфоксид (2,25 мл) при 80°С для растворения этих кристаллов. Смесь медленно охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов. Осажденные кристаллы отфильтровывали и сушили при 60°С с получением указанных в заголовке кристаллов (174 мг).

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d ₆) (ч/млн): 0,39 (2H, м), 0,63 (2H, м), 2,46 (2H, д, J=1,2 Гц), 2,52 (1H, м), 4,04 (3H, с), 6,88 (1H, д, J=5,8 Гц), 7,21 (1H, с), 7,31 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,56 (1H, с), 7,59 (1H, с), 7,86 (1H, с), 7,93 (1H, с), 8,02 (1H, с), 8,33 (1H, д, J=8,2 Гц), 8,68 (1H, с), 8,91 (1H, д, J=5,8 Гц).

Пример 5. Кристаллическая форма метансульфоната 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида (Форма А)

(Способ получения 1)

В смешанном растворе метанола (14 мл) и метансульфоновой кислоты (143 мкл, 1,97 ммоль) растворяли 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамид (700 мг, 1,64 ммоль) при 70°С. После подтверждения растворения 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры на протяжении 5,5 часов, дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 18,5 часов и кристаллы отфильтровывали. Полученные кристаллы сушили при 60°С с получением указанных в заголовке кристаллов (647 мг).

(Способ получения 2)

В смешанном растворе уксусной кислоты (6 мл) и метансульфоновой кислоты (200 мкл, 3,08 ммоль) растворяли 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамид (600 мг, 1,41 ммоль) при 50^оС. После подтверждения растворения 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида добавляли этанол (7,2 мл) и затравочные кристаллы кристаллической формы 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида (Формы А) (12 мг) в этом порядке к реакционной смеси и этанол (4,8 мл) дополнительно добавляли по каплям на протяжении 2 часов. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при 40^оС в течение 1 часа, затем при комнатной температуре в течение 9 часов и кристаллы отфильтровывали. Полученные кристаллы сушили при 60°С с получением указанных в заголовке кристаллов (545 мг).

Пример 6. Кристаллическая форма метансульфоната 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида (Форма В)

Кристаллическую форму сольвата с уксусной кислотой метансульфоната 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида (Форму I) (250 мг), полученную в примере 10, сушили при аэрации при 30°С в течение 3 часов и при 40°С в течение 16 часов с получением указанных в заголовке кристаллов (240 мг).

Пример 7. Кристаллическая форма метансульфоната 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида (Форма С)

(Способ получения 1)

н-Бутилацетат (12 мл) добавляли к кристаллической форме сольвата с диметилсульфоксидом метансульфоната 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида (600 мг, 1,15 ммоль), полученной в примере 8 (Способ получения 1), и эту реакционную смесь перемешивали при 115 ^оС в течение 10 часов и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Затем полученные кристаллы отфильтровывали и сушили при 60°С с получением указанных в заголовке кристаллов (503 мг).

(Способ получения 2)

Этанол (6,4 мл) добавляли к кристаллической форме сольвата с уксусной кислотой метансульфоната 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида (Формы Т) (1,28 г), полученной в примере 10, для растворения при 40°С и затем эту реакционную смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 36 часов. Осажденные кристаллы отфильтровывали и сушили при 50°С с получением укзанных в заголовке кристаллов (0,87 г).

(Способ получения 3)

К смешанному раствору уксусной кислоты (14 мл) и метансульфоновой кислоты (0,37 мл, 5,62 ммоль) добавляли 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамид (2,00 г, 4,69 ммоль) для растворения при 40^о С. После подтверждения растворения к реакционной смеси добавляли 2-пропанол (9 мл) и затравочные кристаллы 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида (Формы С) (100 мг) в этом порядке и реакционную смесь перемешивали в течение 20 минут. Затем дополнительно добавляли изопропилацетат (10 мл) по каплям на протяжении 30 минут. После завершения добавления изопропилацетата реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 часов и дополнительно перемешивали при 15°С в течение 14 часов. Осажденные кристаллы отфильтровывали и сушили при 60°С с получением указанных в заголовке кристаллов (2,22 г).

(Способ получения 4)

К суспензии 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида (1,28 г, 3 ммоль) в уксусной кислоте (12,8 мл) добавляли метансульфоновую кислоту (0,408 мл, 6,3 ммоль) и эту смесь перемешивали при комнатной температуре для растворения. Реакционную смесь нагревали на бане при температуре 30°С и добавляли 2-пропанол (7,7 мл). Добавляли затравочные кристаллы метансульфоната 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида (Формы С) и дополнительно добавляли 2-пропанол 14 раз в каждом случае по 1,28 мл на протяжении 44 минут. Теплую баню удаляли, реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут при комнатной температуре, затем в течение 5 минут на водяной бане и в течение 25 минут на бане с небольшим количеством льда (внутренняя температура: 17,6°С). Полученные кристаллы отфильтровывали и промывали 2-пропанолом (10 мл). Отфильтрованные кристаллы перемешивали в этаноле (6,4 мл) при комнатной температуре в течение 1 часа. Полученные кристаллы отфильтровывали, промывали этанолом (4 мл) и сушили при 60°С с получением указанных в заголовке кристаллов (1068 мг).

Пример 8. Кристаллическая форма сольвата с диметилсульфоксидом метансульфоната 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида

(Способ получения 1)

Диметилсульфоксид (7 мл) добавляли при комнатной температуре к 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамиду (700 мг, 1,640 ммоль) и эту смесь растворяли при 80°С. Добавляли метансульфоновую кислоту (143 мкл, 1,97 ммоль), этилацетат (1,4 мл) и затравочные кристаллы кристаллической формы метансульфоната 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида (Формы А) в этом порядке к реакционной смеси при 60 ^оС и дополнительно добавляли этилацетат (5,6 мл) по каплям на протяжении 45 минут. Спустя 15 минут после завершения добавления этилацетата реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры на протяжении 1 часа и перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Осажденные кристаллы отфильтровывали и сушили при 60°С с получением указанных в заголовке кристаллов (746 мг).

(Способ получения 2)

Диметилсульфоксид (6,8 мл) добавляли при комнатной температуре к 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамиду (854 мг, 2 ммоль) и эту смесь растворяли при 60°С. Добавляли метансульфоновую кислоту (389 мкл, 6 ммоль) и затравочные кристаллы кристаллической формы метансульфоната 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида (Формы А) в этом порядке к реакционной смеси при той же самой температуре и затем добавляли 2-пропанол (6,8 мл) по каплям на протяжении 30 минут. После завершения добавления 2-пропанола реакционную смесь охлаждали до 15°С на протяжении 2 часов и затем перемешивали при той же температуре в течение 30 минут. Осажденные кристаллы отфильтровывали и сушили при 60°С с получением указанных в заголовке кристаллов (1095 мг).

(Способ получения 3)

Диметилсульфоксид (6,8 мл) добавляли при комнатной температуре к 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамиду (854 мг, 2 ммоль) и эту смесь растворяли при 62°С. Добавляли метансульфоновую кислоту (454 мкл, 7 ммоль) и затравочные кристаллы кристаллической формы метансульфоната 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида (Формы А) в этом порядке к реакционной смеси при той же самой температуре и затем добавляли 2-пропанол (13,6 мл) по каплям на протяжении 1 часа. После завершения добавления 2-пропанола реакционную смесь охлаждали до 15°С на протяжении 2 часов и затем перемешивали при той же температуре в течение 30 минут. Осажденные кристаллы отфильтровывали и сушили при 60°С с получением указанных в заголовке кристаллов (1082 мг).

Пример 9. Кристаллическая форма гидрата метансульфоната 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида (Форма F)

В смешанном растворе уксусной кислоты (1,5 мл) и метансульфоновой кислоты (31 мкл, 0,422 ммоль) растворяли 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамид (150 мг, 0,351 ммоль) при 50°С. После подтверждения растворения к реакционной смеси добавляли этилацетат (0,6 мл) и кристаллическую форму метансульфоната 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида (Форму А), полученную в примере 5 (Способ получения 1), в этом порядке и дополнительно добавляли этилацетат (1,8 мл) по каплям на протяжении 2 часов. После завершения добавления этилацетата реакционную смесь перемешивали при 50^оС в течение 30 минут и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 7,5 часов. Осажденные кристаллы отфильтровывали и сушили при 60°С с получением указанных в заголовке кристаллов (176 мг).

Пример 10. Кристаллическая форма сольвата с уксусной кислотой метансульфоната 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида (Форма I)

В смешанном растворе уксусной кислоты (14 мл) и метансульфоновой кислоты (0,36 мл, 5,62 ммоль) растворяли 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамид (2,00 г, 4,69 ммоль) при 40°С. После подтверждения растворения к реакционной смеси добавляли 1-пропанол (4 мл) и затравочные кристаллы метансульфоната 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида (Формы С) (100 мл) в этом порядке, и 1-пропанол (14 мл) и дополнительно добавляли по каплям изопропилацетат (10 мл) на протяжении 1 часа. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 1 часа и затем перемешивали при 25°С дополнительно в течение 40 минут. Осажденные кристаллы отфильтровывали и с получением указанных в заголовке кристаллов (2,61 г).

Величины химических сдвигов ¹Н-ЯМР для этого метансульфоната являются следующими:

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) (ч/млн): 0,44 (2H, м), 0,67 (2H, м), 2,36 (3H, с), 2,59 (1H, м), 4,09 (3H, с), 6,95 (1H, д, J=7 Гц), 7,25 (1H, д, J=2 Гц), 7,36 (1H, дд, J=3, 9 Гц), 7,63 (1H, д, J=3 Гц), 7,65 (1H, с), 7,88 (1H, шир.с), 7,95 (1H, шир.с), 8,06 (1H, с), 8,37 (1H, д, J=9 Гц), 8,73 (1H, с), 8,97 (1H, д, J=7 Гц).

Пример 11. Кристаллическая форма этансульфоната 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида (Форма )

(Способ получения 1)

Диметилсульфоксид (1,5 мл) и этансульфоновую кислоту (34 мкл, 0,422 ммоль) добавляли к 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамиду (150 мг, 0,351 ммоль) и эту смесь растворяли при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли по каплям этилацетат (1,5 мл) при 60°С на протяжении 1,5 часов. Спустя 30 минут после завершения добавления этилацетата реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры на протяжении 1,5 часов и затем перемешивали при комнатной температуре дополнительно в течение 7 часов. Осажденные кристаллы отфильтровывали и сушили при 60°С с получением указанных в заголовке кристаллов (176 мг).

(Способ получения 2)

Этанол (40 мл) и этансульфоновую кислоту (459 мкл, 5,622 ммоль) добавляли к 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамиду (150 мг, 0,351 ммоль) при комнатной температуре и эту смесь растворяли при 65°С. Реакционную смесь охлаждали с использованием бани при температуре 22°С и добавляли затравочные кристаллы кристаллической формы этансульфоната 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида (Формы ). Эту смесь перемешивали дополнительно в течение 7 часов. Осажденные кристаллы отфильтровывали и сушили при 70°С с получением указанных в заголовке кристаллов (1,55 г).

Пример 12. Кристаллическая форма этансульфоната 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида (Форма )

(Способ получения 1)

Этанол (3 мл) и воду (0,5 мл) добавляли к кристаллической форме этансульфоната 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида (Форме ) (198 мг), полученной в примере 11, и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Кристаллы отфильтровывали и сушили при 60^о С с получением указанных в заголовке кристаллов (89 мг).

(Способ получения 2)

Уксусную кислоту (0,75 мл) и этансульфоновую кислоту (34 мкл, 0,422 ммоль) добавляли при комнатной температуре к 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамиду (150 мг, 0,351 ммоль) и затем эту смесь растворяли при 60°С. К реакционной смеси добавляли воду (0,225 мл), 2-пропанол (2 мл), кристаллическую форму этансульфоната 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида (Форму ), полученную в (Способе получения 1) примера 12, и 2-пропанол (2,5 мл), в этом порядке и затем эту смесь охлаждали до 0°С на протяжении 2,5 часов и перемешивали в течение 30 минут. Осажденные кристаллы отфильтровывали и сушили при 60°С с получением указанных в заголовке кристаллов (139 мг).

Пример 13. Кристаллическая форма сольвата с диметилсульфоксидом этансульфоната 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида

Диметилсульфоксид (4 мл) добавляли при комнатной температуре к 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамиду (400 мг, 0,937 ммоль) и затем эту смесь растворяли при 60°С. К реакционной смеси добавляли этансульфоновую кислоту (92 мкл, 1,124 ммоль), этилацетат (2,4 мл) и кристалллическую форму этансульфоната 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида (Форму ), полученную в (Способе получения 1) примера 12, в этом порядке и затем эту смесь перемешивали при 60°С в течение 20 минут. После дополнительного добавления этилацетата (1,6 мл) реакционную смесь нагревали один раз до 80°С и затем охлаждали до 0°С на протяжении 1,5 часов. Осажденные кристаллы отфильтровывали и сушили при 60°С с получением указанных в заголовке кристаллов (523 мг).

Величины химических сдвигов ¹ Н-ЯМР для этого этансульфоната являются следующими:

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) (ч/млн): 0,43 (2H, м), 0,66 (2H, м), 1,05 (3H, т, J=7,4 Гц), 2,38 (2H, кв., J=7,4 Гц), 2,58 (1H, м), 4,08 (3H, с), 6,88 (1H, с), 7,24 (1H, с), 7,34 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,60 (1H, с), 7,61 (1H, с), 7,88 (1H, с), 7,94 (1H, с), 8,05 (1H, с), 8,36 (1H, д, J=9,0 Гц), 8,72 (1H, с), 8,92 (1H, с).

Тест-пример 1. Тест для измерения скорости растворения

[Способ]

Скорости растворения следующих кристаллов измеряли в условиях, описанных ниже, с использованием метода вращающегося диска (см. J.H. Woods et al., J. Pharm. Soc., 54, 1068 (1955)): кристаллической формы свободного карбоксамида (полученного в примере получения 1), кристаллической формы гидрохлорида карбоксамида (полученной в примере 1), кристаллической формы гидробромида карбоксамида (полученной в примере 2), кристаллической формы метансульфоната (далее называемого «мезилатом») карбоксамида (Формы А) (полученной в примере 5), кристаллической формы мезилата карбоксамида (Формы С) (полученной в примере 7) и кристаллической формы этансульфоната (далее называемого «эзилатом») (Формы ) (полученной в примере 12). Скорости растворения рассчитывали на основе диапазона, в котором поддерживалась линейность в зависимости между концентрацией и временем в начальной стадии растворения.

(Условия способа вращающегося диска)

Растворитель: «2-ая жидкость» (рН 6,8, 500 мл), как описано в Japanese Pharmacopoeia 14^th Edition, General Tests (disintegration test)

Температура: 37°С

Скорость вращения диска: 50 об/мин

Площадь порошка, контактирующая с растворителем на диске: 1 см²

Размер пробы: 1 мл

(Условия ВЭЖХ)

Колонка: Cadenza CD-18 (Imtakt Corporation; внутренний диаметр 4,6 мм, длина колонки 100 мм, размер частиц 3 мкм)

Температура колонки: 40^оС

Скорость тока: 1,0 мл/мин

Подвижная фаза:

Раствор А: Н₂О:CH₃CN:HClO ₄=990:10:1 (об./об./об.)

Раствор В: CH ₃CN:Н₂О:HClO₄ =900:100:1 (об./об./об.)

Концентрация раствора В: 20%

Объем инъекции: 100 мкл

Детектирование: фотометр для измерения оптической плотности в ультрафиолетовой области спектра (длина волны: 252 нм)

Температура автосэмплера: 25°С

[Результаты]

Таблица 1 показывает скорости растворения.

[Таблица 1]
	скорость растворения (мкг/мин/см 2)
свободная форма	0,8
гидрохлорид	4,7
гидробромид	8,7
мезилат (Форма А)	11,8
мезилат (Форма С)	15,5
эзилат (форма )	18,5

Для каждого кристалла этих солей скорость растворения значительно увеличивалась в сравнении с кристаллической формой свободной формы карбоксамида. Увеличение скорости растворения было особенно сильным для кристаллической формы мезилата и кристаллической формы эзилата.

Тест-пример 2. Исследование фармакокинетики на биглях

[Способ]

Кристаллическую форму свободной формы карбоксамида (полученную в Примере получения 1), кристаллическую форму гидробромида карбоксамида (полученную в примере 2) и кристаллическую форму мезилата карбоксамида (Форму А) (полученную в примере 5) растирали в ступке, инкапсулировали в желатиновую капсулу и затем вводили перорально биглям (n=3). После введения дополнительно вводили перорально 10 мл воды. Дозу устанавливали таким образом, что она была эквивалентной 3 мг/кг в виде свободной формы, и бигли голодали со дня перед введением и снова получали корм спустя 8 часов после введения.

Для расчета биодоступности (ВА) тест проводили с использованием единственного внутривенного введения. Более конкретно, кристаллическую форму свободной формы карбоксамида растворяли в растворе, содержащем 10% диметилсульфоксид, 50% полиэтиленгликоль 400 и 40% 0,1М водный раствор хлористоводородной кислоты, и вводили внутривенно через краниальную вену передней конечности.

Концентрацию в плазме карбоксамида измеряли по способу ВЭЖХ-УФ после взятия крови из краниальной вены передней конечности. На основании этой концентрации рассчитывали фармакокинетические параметры для каждой отдельной собаки по методу моментов. Далее, на основании рассчитанных параметров рассчитывали среднюю величину и ее стандартную ошибку.

[Результаты]

Таблица 2 показывает фармакокинетические параметры, и фиг.1 показывает зависимость между временем и концентрацией в плазме.

[Таблица 2]
		свободная форма	гидробромид	Мезилат (Форма А)
Время до достижения максимума концентрации в плазме (Тмакс)	(ч)	1,17±0,4	2,67±0,7	1,67±0,3
Максимальная концентрация в плазме (С макс)	(нг/мл)	53,3±9,9	480,4±31,4	397,1±100,1
Концентрация в плазме после 24 часов (С24 ч)	(нг/мл)	24,0±9,0	100,5±81,7	17,1±2,5
AUC0-24 ч	(мкг.ч/мл)	0,6±0,0	4,8±0,2	3,0±0,4
ВА	(%)	9,1±0,4	73,5±2,3	46,2±5,9

Максимальная концентрация в плазме и ВА увеличивались значительно для каждой кристаллической формы этих солей в сравнении с кристаллической формой свободной формы.

Тест-пример 3. Оценка гигроскопичности и стабильности твердого (кристаллического) состояния

[Способ]

Гигроскопичность и стабильность твердого (кристаллического) состояния кристаллической формы мезилата карбоксамида (Формы А) (полученной в примере 5), кристаллической формы мезилата карбоксамида (Формы С) (полученной в примере 7), кристаллической формы сольвата с уксусной кислотой мезилата карбоксамида (Формы I) (полученной в примере 10) и кристаллической формы эзилата карбоксамида (Формы ) (полученной в примере 12) измеряли при следующих условиях.

1. Условия хранения для теста на гигроскопичность (период: 1 неделя)

а-1. 25°С, относительная влажность 75%

b-1. 25°С, относительная влажность 93%

2. Условия хранения для теста на стабильность в твердом состоянии (период: 2 недели)

а-2. -20°С (хорошо закрытые)

b-2. 25°С, облучение светом (1000 люкс; затенение алюминиевой фольгой, хорошо закрытые)

с-2. 25°С, облучение светом (1000 люкс; хорошо закрытые)

d-2. 40°С, относительная влажность 75%

е-2. 60°С (хорошо закрытые, за исключением следующего случая: слегка открытые в случае кристаллической формы сольвата с уксусной кислотой мезилата (Формы I))

3. Способ измерения количества примесей при помощи ВЭЖХ

После хранения готовили раствор пробы добавлением смешанного растворителя из воды и метанола (3:1) для каждого кристалла при 0,1 мг/мл в качестве конечной концентрации.

Тесты проводили с использованием ВЭЖХ-способа для этих растворов проб при условиях измерения, описанных ниже, и площади элюированных пиков измеряли для определения общего количества примесей по способу относительных площадей (считали примеси 0,05% или более).

(Формула для расчета общего количества примесей)

Количество отдельной примеси (%)=(площадь пика для отдельной примеси)×100/{(площадь пика для карбоксамида)+(сумма площадей пиков для примесей)}

Общее количество примесей (%)=сумма количеств отдельных примесей

(Условия измерения ВЭЖХ)

Колонка: Mightysil RP-18 GP (Kanto Kagaku; внутренний диаметр 4,6 мм, длина колонки 150 мм, размер частиц 3 мкм)

Температура колонки: постоянная температура вблизи колонки 40^оС

Скорость потока: 1,0 мл/мин

Подвижная фаза:

Раствор А: Н ₂О:CH₃CN:HClO₄ =990:10:1 (об./об./об.)

Раствор В: CH₃ CN:Н₂О:HClO₄=900:100:1 (об./об./об.)

Условия градиента (см. табл.3)

[Таблица 3]
Время (мин)	Концентрация раствора В (%)
0	5
3	20
15	20
30	100
30,01	5
35	5

Объем инъекции: 10 мкл

Детектирование: фотометр для измерения оптической плотности в ультрафиолетовой области спектра (длина волны: 252 нм)

Температура автосэмплера: постоянная температура вблизи колонки 10°С

4. Порошковая рентгенограмма

Анализ проводили в соответствии с "X-Ray Powder Diffraction Method", описанным в Japanese Pharmacopoeia 14^th Edition, General Tests (В-614-619), при следующих условиях измерения.

Прибор: RINT-2000 (изготовляемый Rigaku Denki KK)

Рентгеновское излучение: излучение CuK

Монохроматор: криволинейный кристаллический монохроматор

Гониометр: вертикальный гониометр

Счетчик: сцинтилляционный счетчик

Приложенное напряжение: 40 кВ

Зарядный ток: 200 мА

Скорость сканирования: 5°/мин

Ось сканирования: 2 /

Диапазон сканирования: 2 =5°-40°

Щель дивергенции: 0,5°

Щель рассеяния: 0,5°

Принимающая щель: 0,3 мм

5. Измерение содержания воды

Измерение проводили в соответствии с Water Determination, описанным в Japanese Pharmacopoeia 14 ^th Edition, General Tests (В-318-331), с использованием 6-10 мг каждого кристалла.

[Результаты]

Результаты оценки гигроскопичности показаны в таблицах 4-7.

[Таблица 4] Оценка гигроскопичности кристаллической формы мезилата (Формы С)
условия	содержание воды (%)	кристаллическая форма
исходные	0,7	С
а-1	0,6	С
b-1	0,7	С

[Таблица 5] Оценка гигроскопичности кристаллической формы мезилата (Формы С)
условия	содержание воды (%)	кристаллическая форма
исходные	0,7	С
а-1	0,6	С
b-1	0,7	С

[Таблица 6] Оценка гигроскопичности кристаллической формы сольвата с уксусной кислотой мезилата (Формы I)
условия	содержание воды (%)	кристаллическая форма
исходные	2,9	I
а-1	0,6	С
b-1	0,8	С

[Таблица 7] Оценка гигроскопичности кристаллической формы эзилата (Формы )
условия	содержание воды (%)	кристаллическая форма
исходные	1,7
а-1	1,7
b-1	1,4

Содержание воды значительно не изменялось для кристаллической формы мезилата (Формы А), кристаллической формы мезилата (Формы С) и кристаллической формы эзилата (Формы ) и не наблюдали гигроскопичности. Не наблюдали сильного изменения ни в виде, ни в переходе типа кристалл-кристалл.

В отличие от этого, что касается формы сольвата с уксусной кислотой мезилата (Формы I), наблюдали уменьшение содержания воды, а также переход в кристаллическую форму мезилата (Форму С).

Результаты оценки стабильности твердого (кристаллического) состояния показаны в таблицах 8-11.

[Таблица 8] Оценка стабильности твердого (кристаллического) состояния кристаллической формы мезилата (Формы А)
условия	общая примесь (%)	содержание воды (%)	форма кристалла (%)
исходные	4,02	0,3	А
а-2	3,90	0,0	А
b-2	3,95	0,0	А
с-2	4,23	0,1	А
d-2	3,90	0,2	А
е-2	3,97	0,2	А

[Таблица 9] Оценка стабильности твердого (кристаллического) состояния кристаллической формы мезилата (Формы С)
условия	общая примесь (%)	содержание воды (%)	форма кристалла (%)
исходные	2,11	0,7	C
а-2	2,10	0,7	C
b-2	2,09	0,8	C
с-2	2,22	0,7	C
d-2	2,06	0,6	C
е-2	2,18	0,5	C

[Таблица 10] Оценка стабильности твердого (кристаллического) состояния кристаллической формы сольвата с уксусной кислотой мезилата (Формы I)
условия	общая примесь (%)	содержание воды (%)	форма кристалла (%)
исходные	0,62	2,9	I
а-2	0,67	3,1	I
b-2	0,66	3,1	I
с-2	0,87	2,9	I
d-2	0,61	0,9	C
е-2	0,84	0,3	B

[Таблица 11] Оценка стабильности твердого (кристаллического) состояния кристаллической формы эзилата (Формы )
условия	общая примесь (%)	содержание воды (%)	форма кристалла (%)
исходные	0,55	1,7
а-2	0,48	2,0
b-2	0,46	2,5
с-2	0,49	2,1
d-2	0,48	2,0
е-2	0,51	2,2

Для кристаллической формы мезилата (Формы А), кристаллической формы мезилата (Формы С) и кристаллической формы эзилата (Формы ) не наблюдали значительных изменений содержания воды и вида или перехода типа кристалл-кристалл.

В отличие от этого, что касается кристаллической формы мезилата (Формы I), не наблюдали ни перехода типа кристалл-кристалл, ни значительных изменений в общем количестве примесей, содержнии воды и виде при хранении в хорошо закрытом контейнере. Однако, для пробы, хранящейся при условиях 40°С и относительной влажности 75%, наблюдали уменьшение содержания воды вместе с переходом в кристаллическую форму мезилата (Форму С). Далее, для пробы, хранящейся при 60°С в слегка открытом контейнере, наблюдали уменьшение содержания воды вместе с переходом в кристаллическую форму мезилата (Форму В).

Тест-пример 4. Порошковая рентгенограмма кристаллической формы мезилата (Формы В) (полученной в примере 6) с обработкой увлажнения

[Способ]

Порошковую рентгенограмму измеряли в условиях измерения, сходных с условиями, описанными в 4 (порошковая рентгенограмма) Тест-примера 3. Увлажнение проводили с использованием блока регуляции влажности HUM-1A (изготовляемого Rigaku Denki KK) для последовательного доведения относительной влажности до 3%, 30%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80% и 85% при комнатной температуре.

[Результаты]

Кристаллическая форма мезилата (Форма В) оставалась в ее состоянии и не обнаруживала перехода типа кристалл-кристалл при относительной влажности от 3% до 70%. Однако, она изменялась в смесь кристаллических форм мезилата (Формы В) и (Формы С) при относительной влажности 75% и 80%, наблюдали переход в кристаллическую форму (Форму С). При относительной влажности 85% происходил полный переход в кристаллическую форму мезилата (Форму С).

Тест-пример 5. Регулируемая температурой порошковая рентгенограмма кристаллической формы сольвата с диметилсульфоксидом мезилата (полученной в примере 8 (способ получения 1))

[Способ]

Порошковую рентгенограмму проводили при условиях измерения, сходных с условиями, описанными в 4 (порошковая рентгенограмма) Тест-примера 3. Температуру увеличивали в соответствии со следующими условиями.

Терморегулятор: РСТ-20 (изготовляемый Rigaku Denki KK)

Скорость увеличения температуры: 2°С/мин

Температуры измерений: 30°С, 40°С, 60°С, 80°С, 120°С, 140°С, 180°С, 200°С, 205°С, 210°С и 215°С

[Результаты]

Хотя переход типа кристалл-кристалл не наблюдали при температурах от 30^оС до 80^оС, при температурах 120°С или более наблюдали переход в кристаллическую форму мезилата (Форму С).

(Измерение порошковой рентгенограммы)

Анализ порошковой рентгенограммы проводили для кристаллов, полученных в Примере получения 1 и примерах 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 10, 11 и 12, при следующих условиях измерения в соответствии с "X-Ray Powder Diffraction Method", описанным в Japanese Pharmacopoeia 14^th Edition, General Tests (В-614-619).

Прибор: RINT-2000 (изготовляемый Rigaku Denki KK)

Рентгеновское излучение: излучение CuK

Монохроматор: криволинейный кристаллический монохроматор

Гониометр: вертикальный гониометр

Счетчик: сцинтилляционный счетчик

Приложенное напряжение: 40 кВ

Зарядный ток: 200 мА

Скорость сканирования: 5^о/мин (2^о/мин в отношении кристаллической формы свободной формы карбоксамида, полученной в Примере получения 1, кристаллической формы гидрохлорида, полученной в примере 1, кристаллической формы гидробромида, полученной в примере 2, и кристаллической формы сольвата с уксусной кислотой мезилата (Формы I), полученной в примере 10)

Ось сканирования: 2 /

Диапазон сканирования: 2 =5^о - 40^о

Щель дивергенции: 0,5^о

Щель рассеяния: 0,5^о

Принимающая щель: 0,3 мм

Дифрактограммы порошковой рентгенограммы кристаллов, полученных в Примере получения 1 и в примерах 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 10, 11 и 12, показаны на фигурах 2-13, соответственно. Пики и интенсивности углов отклонения при дифракции (2 ) для кристаллов, полученных в Примере получения 1 и в примерах 5, 6, 7, 9, 10, 11 и 12, приведены в таблицах 12-19, соответственно.

[Таблица 12]

[Таблица 13]

[Таблица 14]

[Таблица 15]

[Таблица 16]

[Таблица 17]

[Таблица 18]

[Таблица 19]

(Измерения ¹³С-ЯМР спектра в твердом состоянии)

Измерение ¹³ С-ЯМР спектра в твердом состоянии проводили для кристаллов, полученных в примерах 5 и 7, при следующих условиях измерений.

Прибор: СМХ-300 (Chemagnetics)

Температура измерений: комнатная температура (22^оС)

Стандарт химического сдвига: поли(диметилсилоксан) (Внутренний стандарт: 1,56 м.д.)

Ядро измерения: ¹³С (75,497791 МГц)

Задержка релаксации: 25 сек

Последовательность импульсов: TOSS

¹³С-ЯМР-спектры в твердом состоянии кристаллов, полученных в примерах 5 и 7, показаны на фигурах 14 и 15, соответственно. Химические сдвиги кристаллов, полученных в примерах 5 и 7, показаны в таблицах 20 и 21, соответственно.

[Таблица 20]
мезилат (Форма А)
химический сдвиг (м.д)
169,7
162,4
156,3
147,5
142,3
137,0
130,1
128,0
123,4
120,5
114,6
102,3
98,4
58,8
39,2
23,8
9,9
5,7

[Таблица 21]
мезилат (Форма С)
химический сдвиг (м.д)
170,9
166,1
160,2
155,3
148,1
144,6
142,4
136,8
130,3
126,6
122,9
121,4
115,9
105,6
97,0
57,4
39,3
21,9
7,8

(Измерение инфракрасного спектра поглощения)

Измерение инфракрасного спектра поглощения проводили для кристаллов, полученных в примерах 5, 6, 7, 10, 11 и 12, в соответствии со способом ATR в способе измерения инфракрасного спектра поглощения, описанного в Japanese Pharmacopoeia 14 ^th Edition, General Tests с использованием прибора FT-IR Spectrum-One (изготовляемого (PerkinElmer Japan Co., Ltd.) с диапазоном измерений 4000-400 см^-1 и разрешением 4 см^-1.

Инфракрасные спектры поглощения кристаллов, полученных в примерах 5, 6, 7, 10, 11 и 12, показаны на фигурах 16-21, соответственно, а волновые числа пиков поглощения (см^-1) и коэффициент пропускания (%Т) приведены в таблицах 22-27, соответственно.

[Таблица 22]
Мезилат (Форма А)
Волновое число (см-1)	% Т	Волновое число (см-1)	%T	Волновое число (см-1 )	%T	Волновое число (см-1)	%T
3306,50	87,76	1350,26	72,77	846,45	83,06	523,19	63,87
3143,87	89,68	1311,98	88,26	827,77	76,51	458,48	77,37
2676,03	90,20	1280,50	77,49	811,59	76,37	428,43	84,18
2179,21	92,50	1239,62	73,06	775,98	73,68	404,39	73,43
1709,03	76,99	1204,43	65,76	756,07	82,42
1689,20	75,28	1194,13	65,42	739,83	85,42
1639,51	83,49	1181,63	65,44	721,85	79,51
1589,27	83,46	1161,34	62,76	697,83	84,41
1526,06	76,88	1091,07	79,89	681,20	81,05
1492,40	85,76	1044,40	60,26	642,73	72,54
1456,75	74,01	985,56	78,02	595,47	76,50
1420,18	83,16	911,30	76,39	550,94	56,67

[Таблица 23]
Мезилат (Форма B)
Волновое число (см-1)	%T	Волновое число (см-1)	%T	Волновое число (см-1 )	%T	Волновое число (см-1)	%T
3403,30	88,90	1447,27	70,65	1034,51	53,11	621,03	80,63
3288,86	87,65	1418,76	72,95	988,08	74,83	582,94	68,34
3148,98	86,30	1385,12	68,18	957,18	82,10	553,10	54,69
2500,86	89,65	1349,46	74,29	917,63	74,99	524,26	52,32
2071,00	90,59	1281,22	76,13	885,07	76,41	460,20	71,59
1975,82	90,44	1259,90	66,26	846,37	75,01	445,97	70,23
1676,34	72,60	1238,09	73,20	824,56	71,62	429,58	74,11
1654,00	75,28	1216,34	65,61	774,19	68,81	417,86	77,33
1610,72	80,67	1187,31	65,81	740,35	79,48	404,47	75,14
1585,16	80,02	1147,23	59,40	717,65	83,13
1549,95	76,15	1086,20	72,28	697,26	75,94
1492,04	71,57	1068,05	78,63	667,94	76,40
1474,49	78,84	1051,40	77,11	648,45	76,93

[Таблица 24]
Мезилат (Форма С)
Волновое число (см-1)	%T	Волновое число (см-1)	%T	Волновое число (см-1 )	%T	Волновое число (см-1)	%T
3423,95	95,31	1454,93	79,66	1053,79	88,07	678,66	86,22
3387,99	94,61	1417,85	85,41	1031,32	69,48	622,21	83,97
3265,37	94,09	1390,53	79,57	999,13	86,02	599,75	82,04
3134,95	93,21	1352,31	83,39	957,03	92,45	589,04	82,04
2189,73	96,49	1323,76	82,35	923,13	91,37	578,57	84,66
2055,55	96,35	1286,71	83,52	909,07	83,03	553,91	71,59
1701,76	86,67	1259,58	78,08	885,46	87,22	522,49	56,69
1682,83	77,44	1241,58	83,13	873,44	88,13	502,44	71,80
1652,89	90,15	1211,19	71,92	849,08	79,00	456,20	76,23
1613,76	88,25	1185,21	72,85	823,54	86,89	446,12	77,77
1587,67	89,60	1151,72	68,76	770,37	80,47	419,73	79,39
1528,85	75,23	1132,10	77,56	746,03	83,64
1474,24	89,39	1094,87	80,65	720,92	92,81

[Таблица 25]
Мезилат (Форма I)
Волновое число (см-1)	%T	Волновое число (см-1)	%T	Волновое число (см-1 )	%T	Волновое число (см-1)	%T
3397,97	86,39	1505,67	75,91	1057,74	71,52	601,50	59,64
3319,94	84,81	1474,53	73,63	1030,17	53,75	547,68	44,53
3177,53	83,45	1453,55	63,44	989,94	65,62	526,55	45,99
3096,06	83,80	1416,08	65,42	971,08	73,93	482,62	58,93
2159,87	91,01	1396,67	60,87	909,73	61,10	471,45	60,44
2032,91	90,61	1350,85	66,67	876,69	74,65	444,14	59,99
1749,63	86,77	1284,69	68,19	844,04	65,31	423,38	58,76
1724,72	86,69	1260,86	62,02	798,03	71,63
1683,59	71,59	1223,56	52,48	772,20	68,51
1641,48	62,67	1201,48	57,53	717,29	75,90
1605,84	67,15	1186,05	55,01	686,79	66,91
1585,45	65,70	1146,06	51,51	668,46	68,22
1557,92	64,45	1091,15	69,64	650,21	68,04

[Таблица 26]
Эзилат (Форма )
Волновое число (см -1)	%T	Волновое число (см-1)	%T	Волновое число (см-1)	%T	Волновое число (см -1)	%T
3422,06	93,12	1385,04	83,40	931,15	91,11	527,37	71,96
3303,44	89,24	1355,81	74,56	909,24	84,55	514,22	64,33
3128,13	92,01	1319,88	77,31	885,60	88,76	476,26	89,39
2595,94	92,67	1296,55	77,66	872,37	82,05	460,92	87,09
2276,37	95,87	1253,87	64,28	838,72	77,28	446,30	84,63
2051,39	95,50	1199,61	71,21	779,73	90,55	429,94	87,20
1694,09	72,13	1187,91	69,92	741,49	76,67	416,02	78,03
1644,75	84,09	1139,76	64,85	723,87	81,99
1588,32	83,16	1092,92	83,86	676,10	84,75
1529,21	65,27	1066,96	88,29	599,47	91,23
1457,83	69,69	1055,19	86,48	578,37	80,13
1426,95	85,03	1028,72	62,50	552,44	80,28
1400,48	72,09	996,79	86,93	537,09	74,86

[Таблица 27]
Эзилат (Форма )
Волновое число (см -1)	%T	Волновое число (см-1)	%T	Волновое число (см-1)	%T	Волновое число (см -1)	%T
3303,18	78,44	1426,27	66,22	1033,17	38,75	612,89	65,29
3107,11	84,00	1398,05	55,56	985,47	65,92	591,48	61,15
3000,63	87,00	1355,93	50,43	945,83	78,73	578,14	47,06
2931,74	88,33	1309,97	80,04	910,85	56,84	551,71	51,97
2582,21	87,39	1281,20	64,46	892,18	69,98	529,84	43,75
2260,15	91,52	1241,00	51,31	871,99	76,39	518,10	46,42
2040,56	90,88	1205,77	45,41	840,95	59,27	468,69	66,48
1968,01	91,72	1184,19	43,37	830,58	55,72	457,49	62,27
1689,52	55,42	1151,28	55,33	788,17	78,25	446,73	65,90
1647,24	71,29	1131,31	44,71	763,00	78,08	430,38	71,60
1587,52	70,97	1086,08	65,79	741,34	50,54	405,91	50,91
1524,38	57,93	1061,38	70,95	682,32	67,23
1453,72	46,32	1049,91	62,19	644,25	70,08

(Приготовление фармацевтической композиции)

Таблетка 1 мг

24 г кристаллической формы метансульфоната 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида (Формы С) (далее называемой "Кристаллической формой С") и 192 г легкой безводной кремниевой кислоты (препятствующий гелеобразованию агент; товарное название: Aerosil (зарегистрированное товарное название) 200, Nippon Aerosil Co., Ltd.) смешивали с использованием супермиксера на 20 л, после чего дополнительно добавляли 1236 г D-маннита (наполнитель; Towa Chemical Industry Co., Ltd.), 720 г кристаллической целлюлозы (наполнитель; товарное название Avicel PH 101, Asahi Chemical Industry Co., Ltd.) и 72 г гидроксипропилцеллюлозы (связывающее вещество; товарное название: НРС-L, Nippon Soda Co., Ltd.) и смешивали. После этого добавляли достаточное количество безводного этанола для получения гранулированных продуктов, содержащих Кристаллическую форму С. Эти гранулированные продукты сушили с использованием полочной сушилки (60°С) и контролировали по размеру с использованием приводимой в действие мотором мельницы для получения гранул. Полученные гранулы смешивали в барабанном смесителе на 20 л со 120 г натрий-кроскармелозы (дезинтегрирующий агент; товарное название Ac-Di-Sol, FMC International Inc.) и 36 г стеарилфумарата натрия (смазывающее вещество; JRS Pharma LP) и полученную смесь формовали в таблетки таблетировочной машиной с получением таблеток с общей массой 100 мг. Затем на эти таблетки наносили покрытие с использованием машины для нанесения покрытий на таблетки с использованием 10% водного раствора желтого красителя opadry yellow (opadry 03F42069 yellow, Colorcon (Japan) Ltd.) в качестве раствора покрытия с получением имеющих покрытие таблеток с общей массой 105 мг.

Таблетка 10 мг

60 г Кристаллической формы С и 192 г легкой безводной кремниевой кислоты (препятствующий гелеобразованию агент; товарное название: Aerosil (зарегистрированное товарное название) 200, Nippon Aerosil Co., Ltd.) смешивали с использованием супермиксера на 20 л, после чего дополнительно добавляли 1200 г D-маннита (наполнитель; Towa Chemical Industry Co., Ltd.), 720 г кристаллической целлюлозы (наполнитель; товарное название Avicel PH 101, Asahi Chemical Industry Co., Ltd.) и 72 г гидроксипропилцеллюлозы (связывающее вещество; товарное название: НРС-L, Nippon Soda Co., Ltd.) и смешивали. После этого добавляли достаточное количество безводного этанола для получения гранулированных продуктов, содержащих Кристаллическую форму С. Эти гранулированные продукты сушили с использованием полочной сушилки (60^оС) и контролировали по размеру с использованием приводимой в действие мотором мельницы для получения гранул. Полученные гранулы смешивали в барабанном смесителе на 20 л со 120 г натрий-кроскармелозы (дезинтегрирующий агент; товарное название Ac-Di-Sol, FMC International Inc.) и 36 г стеарилфумарата натрия (смазывающее вещество; JRS Pharma LP) и полученную смесь формовали в таблетки таблетировочной машиной с получением таблеток с общей массой 400 мг. Затем на эти таблетки наносили покрытие с использованием машины для нанесения покрытий на таблетки с использованием 10% водного раствора желтого красителя opadry yellow (opadry 03F42069 yellow, Colorcon (Japan) Ltd.) в качестве раствора покрытия с получением имеющих покрытие таблеток с общей массой 411 мг.

Таблетка 100 мг

31,4 г Кристаллической формы С и 4 г легкой безводной кремниевой кислоты (препятствующий гелеобразованию агент; товарное название: Aerosil (зарегистрированное товарное название) 200, Nippon Aerosil Co., Ltd.) смешивали с использованием супермиксера на 1 л, после чего дополнительно добавляли 40,1 г безводного двухосновного фосфата кальция (наполнитель; Kyowa Chemical Industry Co., Ltd.), 10 г низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы (связывающее вещество; товарное название: L-HPC (LH-21), Shin-Etsu Chemical Co. Ltd.) и 3 г гидроксипропилцеллюлозы (связывающее вещество; товарное название: НРС-L, Nippon Soda Co., Ltd.) и смешивали. После этого добавляли достаточное количество безводного этанола для получения гранулированных продуктов, содержащих Кристаллическую форму С. Эти гранулированные продукты сушили с использованием полочной сушилки (60^оС) и контролировали по размеру с использованием приводимой в действие мотором мельницы для получения гранул. Полученные гранулы смешивали с 10 г натрий-кроскармелозы (дезинтегрирующий агент; товарное название Ac-Di-Sol, FMC International Inc.) и 1,5 г стеарилфумарата натрия (смазывающее вещество; JRS Pharma LP) и полученную смесь формовали в таблетки таблетировочной машиной с получением таблеток с общей массой 400 мг.

Промышленная применимость

Соль 4-(3-хлор-4-(циклопропиламинокарбонил)аминофенокси)-7-метокси-6-хинолинкарбоксамида, сольват этой соли, а также их кристаллическая форма в соответствии с данным изобретением имеют превосходные характеристики в отношении физических свойств и фармакокинетики и являются чрезвычайно ценными в качестве ингибитора ангиогенеза или ингибитора с-Kit-киназы.