производные 8-гидроксихинолина

Изобретение относится к способу лечения, облегчения и/или профилактики неврологического состояния, в частности, нейродегенеративных расстройств, содержащему введение эффективного количества соединения формулы I:

Также изобретение относится к применению соединения формулы I, в качестве нейротерапевтического, нейрозащитного или антимилоидного агента, к фармацевтической или ветеринарной композиции для лечения, смягчения и/или профилактики неврологического состояния, а также к соединениям формулы I, при следующих дополнительных условиях: (b) если R³, R и R' представляют собой Н, a R² представляет собой (CH ₂)₂NR⁹R ¹⁰, то R⁹ и R¹⁰ оба не являются этилом или метилом; (с) если R ³, R и R' представляют собой Н, а R ² представляет собой (CH₂) ₂NR⁹R¹⁰, то R⁹ и R¹⁰ оба не являются водородом или этилом; (d) если R³, R и R' представляют собой Н, а R² представляет собой NR¹¹R¹², то R¹¹ и R¹² оба не являются водородом; (е) если R³, R и R' представляют собой Н, а R² представляет собой COR⁶, то R⁶ не является Н, ОН или СН₂Cl; (f) если R³, R и R' представляют собой Н, а R² не является СН₃ или CH₂Cl; (g) если R³ , R и R' представляют собой Н, а R² представляет собой HCNNR⁹R ¹⁰, то R⁹ и R¹⁰ оба не являются Н. Технический результат: описаны новые соединения, которые могут быть эффективны при лечении, облегчении и/или профилактике неврологического состояния, в частности, нейродегенеративных расстройств. 10 н. и 14 з.п. ф-лы, 16 табл., 14 ил.

Формула изобретения

1. Способ лечения, смягчения и/или профилактики неврологического состояния, содержащий введение эффективного количества соединения формулы I

где R¹ представляет собой Н;

R² представляет собой замещенный или незамещенный алкил; замещенный или незамещенный алкенил; замещенный или незамещенный арил; замещенную или незамещенную гетероциклическую группу; замещенную или незамещенную алкоксигруппу; COR⁶ или CSR⁶, где R⁶ представляет собой Н, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, гидроксильную группу, замещенный или незамещенный арил, замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, OR⁷, SR ⁷ или NR⁷R⁸ , где R⁷ и R⁸ одинаковы или различны и выбраны из Н, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного арила либо замещенной или незамещенной гетероциклической группы; CN; (CH₂)_nNR ⁹R¹⁰, HCNOR⁹ или HCNNR⁹R¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ одинаковы или различны и выбраны из Н, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного арила либо замещенной или незамещенной гетероциклической группы, а n составляет от 1 до 4; OR¹¹, SR ¹¹ или NR¹¹R¹² , где R¹¹ и R¹² одинаковы или различны и выбраны из Н, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного арила либо замещенной или незамещенной гетероциклической группы, либо вместе образуют замещенную или незамещенную гетероциклическую группу; или SO₂NR¹³ R¹⁴, где R¹³ и R ¹⁴ одинаковы или различны и выбраны из Н, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного арила либо замещенной или незамещенной гетероциклической группы;

R³, R и R' одинаковы или различны и выбраны из Н, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного алкенила, замещенной или незамещенной алкоксигруппы, замещенного или незамещенного ацила, гидроксильной группы, замещенной или незамещенной аминогруппы, замещенной или незамещенной тиогруппы, замещенного или незамещенного сульфонила, замещенного или незамещенного сульфинила, замещенной или незамещенной сульфониламиногруппы, галогена, SO ₃Н, амина, CN, CF₃, замещенного или незамещенного арила либо замещенной или незамещенной гетероциклической группы; и

R⁴ и R⁵ представляют собой хлор,

их соли, гидраты, сольваты, производные, пролекарства, таутомеры и/или изомеры

при условии, что:

(а) если R и R' представляют собой Н, а R ² представляет собой CO₂H или СО ₂Ме, то R³ не является ОН субъекту, который в этом нуждается.

2. Способ по п.1, в котором, по крайней мере, один из заместителей R² , R, R³ и R' представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, CH ₂NR⁹R¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ соответствуют определению в п.1, COR⁶, где R ⁶ представляет собой NR⁷R ⁸, где R⁷ и R⁸ соответствуют определению в п.1, или NR¹¹ R¹², где R¹¹ и R ¹² соответствуют определению в п.1.

3. Способ по п.1 или 2, в котором соединение представляет собой следующее:

4. Способ по п.1, в котором неврологическое состояние представляет собой острую перемежающуюся порфирию; вызванную адриамицином кардиомиопатию; деменцию при СПИД и обусловленную ВИЧ-1 нейротоксичность; болезнь Альцгеймера; боковой амиотрофический склероз; атеросклероз; катаракту; церебральную ишемию; церебральный паралич; церебральные опухоли; повреждения органов, вызванные химиотерапией; почечную токсичность, вызванную циспластином; последствия хирургического шунтирования коронарной артерии; болезнь Крейцфельдта-Якоба и ее новый вариант, связанный с «коровьим бешенством»; диабетическую невропатию; синдром Дауна; утонутие; эпилепсию и посттравматическую эпилепсию атаксию Фридриха; лобно-височную деменцию; глаукому; гломерулопатию; гемохроматоз; гемодиализ; гемолиз; гемолитический уремический синдром (болезнь Вейла); геморрагический удар; болезнь Халлербодена-Шпатца; травму после сердечного приступа и реперфузии; болезнь Гентингтона; болезнь тела Леви; перемежающуюся хромоту; ишемический удар; воспалительное заболевание кишечника; дистрофию желтого пятна; малярию; последствия отравления метанолом; менингит (асептический и туберкулезный); двигательную невропатию; рассеянный склероз; многосистемную атрофию; ишемию миокарда; неоплазию; болезнь Паркинсона; перенатальную асфикцию; болезнь Пика; прогрессивный супрануклеарный паралич; повреждение органов вследствие радиотерапии; рестеноз после ангиопластики; ретинопатию; старческую деменцию; шизофрению; сепсис; септический шок; губчатые энцефалопатии; субаррахноидное кровоизлияние/спазм церебральных сосудов; субдуральную гематому; хирургическую травму, в том числе при нейрохирургии; талассемию; преходящие ишемические нарушения; травматическое повреждение головного мозга; травматическое повреждение спинного мозга; трансплантацию; мультиинфарктную деменцию; вирусный менингит; вирусный энцефалит; церебральную ишемию; семейную смертельную инсомнию, болезнь Герцманна Штраусслера Шайнкера; наследственное кровоизлияние в мозг амилоидоизно-голландского типа; деменцию или мягкое ухудшение интеллекта.

5. Способ по п.1, в котором неврологическое состояние представляет собой нейродегенеративное расстройство.

6. Способ по п.5, в котором нейродегеративное расстройство представляет собой нейродегенеративный амилоидоз.

7. Способ по п.5, в котором нейродегенеративное расстройство представляет собой спорадическую или семейную болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз, катаракту, болезнь Паркинсона, болезнь Крейцфельдта-Якоба и ее новый вариант, так называемое "коровье бешенство", болезнь Гентингтона, деменцию с образованием тела Леви, многосистемную атрофию, болезнь Халлербодена-Шпатца, диффузную болезнь тела Леви, смертельную семейную инсомнию, болезнь Герцманна Штраусслера Шайнкера или наследственное кровоизлияние в мозг амилоидоизно-голландского типа.

8. Способ по п.5, в котором нейродегенеративное расстройство представляет собой болезнь Паркинсона.

9. Способ по п.5, в котором нейродегенеративное расстройство представляет собой состояние, связанное с А -белком.

10. Способ по п.9, в котором состояние, связанное с А -белком, представляет собой болезнь Альцгеймера или деменцию, связанную с синдромом Дауна, или одну из нескольких аутосомных доминантных форм семейной болезни Альцгеймера.

11. Способ по п.1 или 2, который замедляет, ослабляет или останавливает ухудшение сознания субъекта.

12. Способ по п.1 или 2, при котором дополнительно последовательно или одновременно вводят другое лекарственное средство.

13. Способ по п.12, в котором другое лекарственное средство представляет собой ингибитор активного центра ацетилхолинэсперазы, антиоксидант, противовоспалительный агент или эстрогенный агент.

14. Способ по п.1 или 2, в котором соединение вводится перорально, местно или парентерально.

15. Применение соединения по п.1 или 2 в качестве нейротерапевтического, нейрозащитного или антиамилоидогенного агента.

16. Фармацевтическая или ветеринарная композиция для лечения, смягчения и/или профилактики неврологического состояния, содержащая соединение по п.1 или 2 и приемлемый в фармацевтическом или ветеринарном отношении наполнитель.

17. Фармацевтическая или ветеринарная композиция для лечения, смягчения и/или профилактики неврологического состояния, содержащая соединение по п.1 или 2, приемлемый в фармацевтическом или ветеринарном отношении наполнитель и дополнительно другое лекарственное средство.

18. Фармацевтическая или ветеринарная композиция для лечения, смягчения и/или профилактики неврологического состояния по п.17, в которой другое дополнительное лекарственное средство представляет собой ингибитор активного центра ацетилхолинэсперазы, антиоксидант, противовоспалительный агент или эстрогенный агент.

19. Соединение формулы I по п.1 или 2 при следующих дополнительных условиях:

(b) если R³, R и R' представляют собой Н, a R² представляет собой (CH₂)₂NR ⁹R¹⁰, то R⁹ и R¹⁰ оба не являются этилом или метилом;

(c) если R³, R и R' представляют собой Н, а R² представляет собой (СН ₂)₂NR⁹R ¹⁰, то R⁹ и R¹⁰ оба не являются водородом или этилом;

(d) если R ³, R и R' представляют собой Н, а R ² представляет собой NR¹¹R ¹², то R¹¹ и R¹² оба не являются водородом;

(e) если R³ , R и R' представляют собой Н, а R² представляет собой COR⁶, то R ⁶ не является Н, ОН или CH₂Cl;

(f) если R₃, R и R' представляют собой Н, то R² не является СН ₃ или СН₂Cl;

(g) если R ³, R и R' представляют собой Н, а R ² представляет собой HCNN R⁹R ¹⁰, то R⁹ и R¹⁰ оба не является Н.

20. Соединение по п.19, которое представляет собой следующее:

21. Способ получения соединения РВТ 1056, соответствующего п.20, содержащий следующие операции:

а) реагирование соединения 10

с метиламином для получения РВТ 1047

b) реагирование РВТ 1047 с безводным карбонатом калия и 2-бромпропаном в растворе диметилсульфоксида и хлористого аммония для получения соединения 11

с) добавление 2-бромпиридина к раствору соединения 11, рацемического Бинапа, Pd₂(dba) ₃ и трет-бутилата для получения соединения 12

и

d) расщепление соединения 12 трехлористым бором с последующей обработкой метанолом для получения РВТ 1056.

22. Способ получения соединения РВТ 1052, соответствующего п.20, содержащий следующие операции:

а) нагревание смеси соединения 10

2-бромпропана и безводного карбоната калия для получения соединения 13

b) нагревание смеси соединения 13, йодида натрия и ацетилхлорида для получения соединения 14

с) добавление бис-(трифенилфосфин)-палладийхлорида к соединению 14 с последующим добавлением 2-пиридилцинкбромида для получения соединения 15

и

d) добавление треххлористого бора к соединению 15.

23. Способ получения соединений РВТ 1051 и РВТ 1033, соответствующих п.20, содержащий следующие операции:

(а) добавление раствора соединения 16

в 1,4-диоксане к диоксиду селена в 1,4-диоксане для получения соединения 17

и

(b) добавление триэтиламина к раствору соединения 17 и диметиламингидрохлорида для получения РВТ 1033 или

(c) добавление триэтиламина к раствору соединения 17 и этиламингидрохлорида для получения РВТ 1051

24. Способ получения соединений РВТ 1038 и РВТ 1050, соответствующих п.20, содержащий следующие операции:

(а) смешивание соединения 18

с концентрированной соляной кислотой для получения соединения 19

(b) обработка соединения 19 дициклогексилкарбодиимидом, 1-гидроксибензотриазолгидратом, гистаминдигидрохлоридом и триэтиламином для получения РВТ 1038 или

(c) обработка соединения 19 дициклогексилкарбодиимидом, 1-гидроксибензотриазолгидратом, 1-метил-1H-гистаминдигидрохлоридом и триэтиламином для получения РВТ 1050.

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.