1,3,5-тризамещенные производные 4,5-дигидро-1н-пиразола, обладающие св1-антагонистической активностью

Формула изобретения

1. Соединения общей формулы (I)



где R₁ и R₂ независимо обозначают фенил, который может быть замещен 1, 2 или 3 заместителями Y, выбранными из хлора, брома, фтора, йода и трифторметила;

Х обозначает одну из подгрупп (i) или (ii),

,

где R₃ обозначает атом водорода;

R₄ обозначает разветвленную или линейную C _1-8 алкильную или С_3-8циклоалкильную группу, или R₄ обозначает группу NR₅R₆ в которой R₅ и R₆ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенную моноциклическую гетероциклическую группу, имеющую от 4 до 10 кольцевых атомов,

R₇ обозначает фенильную группу, которая может замещена 1, 2, 3 или 4 заместителями Y, где Y имеет значения, указанные выше, которые могут быть одинаковыми или разными, или R₇ обозначает насыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 4 до 10 кольцевых атомов, причем указанная гетероциклическая группа содержит один атом азота и дополнительно может включать один гетероатом, выбранный из О или S;

R₈ и R₉ независимо обозначают атом водорода или C _1-3 алкильную группу;

и их фармацевтически приемлемые соли.

2. Фармацевтическая композиция, воздействующая на каннабиноидные рецепторы CB₁, содержащая кроме фармацевтически приемлемого носителя и/или, по меньшей мере, одного фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества, фармакологически активное количество, по меньшей мере, одного соединения по п.1, или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного ингредиента.

3. Соединения общей формулы (X)



где R₁ и R₂ имеют значения, указанные в п.1, причем такие соединения пригодны в синтезе соединений общей формулы (I).

4. Соединения общей формулы (XI)

,

где R₁, R₂ и R₇ значения, указанные в п.1, причем такие соединения пригодны в синтезе соединений общей формулы (I).

5. Соединения общей формулы (XII)

,

где R₁, R₂ и R₇ имеют значения, указанные в п.1, и где Z обозначает атом Cl или Br, причем такие соединения пригодны в синтезе соединений общей формулы (I).

6. Применение соединения по п.1 для получения фармацевтической композиции, предназначенной для лечения нарушений, в которые вовлечены каннабиноидные рецепторы CB ₁, где указанные нарушения выбраны из психоза, беспокойства, депрессии, недостатка внимания, нарушений памяти, нарушений познавательной способности, нарушений аппетита, ожирения, в частности, юношеского ожирения и ожирения, вызванного приемом лекарств, аддикции, расстройства импульсивного контроля, полового влечения, лекарственной зависимости, нейродегенеративных нарушений, слабоумия, дистонии, мышечной спастичности, тремора, множественного склероза, травматического поражения головного мозга, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, эпилепсии, болезни Хантингтона, синдрома Туретта, церебральной ишемии, апоплексии мозга, черепно-мозговой травмы, удара, повреждения спинного мозга, нейровоспалительного нарушения, склеротических бляшек, вирусного энцефалита, нарушений, связанных с димиелинизацией, болевых нарушений, септического шока, глаукомы, рака, диабета, рвоты, тошноты, астмы, респираторных заболеваний, желудочно-кишечных нарушений, язв желудка, диареи, сердечно-сосудистых нарушений, атеросклероза, цирроза печени и сексуальных нарушений.

7. Применение п.6, отличающееся тем, что указанные нарушения являются нарушениями приема пищи, в частности, ожирением, юношеским ожирением и ожирением, вызванным приемом лекарств.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение касается 1,3,5-тризамещенных производных 4,5-дигидро-1H-пиразола как CB₁-антагонистов, способов получения данных соединений и новых промежуточных продуктов, пригодных для синтеза указанных производных пиразола. Изобретение также касается применения раскрытого здесь соединения для производства лекарственного средства, оказывающего целебное действие. Целебное действие раскрыто здесь или очевидно для специалиста в данной области из описания и общих знаний в данной области. Изобретение также касается применения соединения по изобретению для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики заболевания или состояния. Более подробно изобретение касается нового применения для лечения заболевания или состояния, раскрытого здесь или очевидного для специалиста в данной области из описания и общих знаний в данной области. В вариантах изобретения раскрытые здесь конкретные соединения используют для получения лекарственного средства, пригодного при лечении нарушений, в которые вовлечены каннабиноидные рецепторы или которые можно лечить посредством воздействия на данные рецепторы.

В WO 8805046 описаны N-арил-4,5-дигидро-1H-пиразол-3-карбоксамидные производные как инсектициды, но не как антагонисты каннабиноидных рецепторов. 3,4-Диарил-4,5-дигидропиразол-1-карбоксамидиные производные известны в качестве антагонистов рецепторов CB₁ (см. WO 0170700, WO 0276949, WO 0326647 и WO 026648). Однако производные 4,5-дигидропиразола, описанные в данном изобретении, имеют существенно отличающуюся 1,3,5-замещенную структуру и, как следствие, получаются совершенно другим синтетическим способом.

Неожиданно было обнаружено, что новые 1,3,5-тризамещенные производные 4,5-дигидро-1H-пиразола формулы (I), их таутомеры и соли проявляют сильный и селективный антагонизм или обратный агонизм относительно каннабиноидных рецепторов СВ₁:

где

- R₁ и R ₂ независимо обозначают фенил, тиенил или пиридил, причем указанные группы могут быть замещены 1, 2 или 3 заместителями Y, которые могут быть одинаковыми или разными, и выбраны из группы, включающей разветвленные или линейные C_1-3-алкилы или C_1-3-алкокси, фенил, гидрокси, хлор, бром, фтор, йод, трифторметил, трифторметилтио, трифторметокси, метилсульфонил, карбоксил, трифторметилсульфонил, циано, карбамоил, сульфамоил и ацетил, или R₁ и/или R₂ обозначают нафтил,

- X обозначает одну из подгрупп (i) или (ii):

,

где

- R₃ обозначает атом водорода или разветвленную или линейную C _1-3 алкильную группу,

- R₄ обозначает разветвленную или линейную C_1-8 алкильную или C _3-8-циклоалкил-C_1-2-алкильную группу, разветвленный или линейный C_1-8-алкокси,

C_3-8 циклоалкил, C_5-10 бициклоалкил, C_6-10 трициклоалкил, причем указанные группы могут содержать один или более гетероатомов из группы (O, N, S), и указанные группы могут быть замещены гидроксигруппой, 1-3 метильными группами, этильной группой или 1-3 атомами фтора, или R₄ обозначает фенил, фенокси, бензил, фенэтил или фенилпропильную группу, необязательно замещенные по фенильному кольцу 1-3 заместителями Y, где Y имеет указанное выше значение, или R₄ обозначает пиридильную или тиенильную группу, или R₄ обозначает группу NR ₅R₆, в которой R₅ и R₆ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенную или ненасыщенную, моноциклическую или бициклическую гетероциклическую группу, имеющую от 4 до 10 кольцевых атомов, причем указанная гетероциклическая группа содержит один или два гетероатома из группы (O, N, S), и указанная гетероциклическая группа может быть замещена разветвленным или линейным C_1-3 алкилом, фенильной, гидрокси- или трифторметильной группой или атомом фтора, или

R₃ и R₄ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенную или ненасыщенную, моноциклическую или бициклическую гетероциклическую группу, имеющую от 4 до 10 кольцевых атомов, причем указанная гетероциклическая группа содержит один или два гетероатома из группы (O, N, S), и указанная гетероциклическая группа может быть замещена разветвленным или линейным C_1-3 алкилом, фенильной, амино-, гидрокси- или трифторметильной группой или атомом фтора,

- R₇ обозначает бензильную, фенильную, тиенильную или пиридильную группы, причем указанные группы могут быть замещены по ароматическому кольцу 1, 2, 3 или 4 заместителями Y, где Y имеет значения, указанные выше, которые могут быть одинаковыми или разными, или R₇ обозначает C_1-8 разветвленный или линейный алкил, C_3-8 алкенил, C_3-10 циклоалкил, C_5-10 бициклоалкил, C_6-10 трициклоалкил или

C_5-8 циклоалкенил, или R₇ обозначает нафтил, или R₇ обозначает аминогруппу, или R₇ обозначает C_1-8 диалкиламиногруппу, C_1-8 моноалкиламиногруппу или насыщенную или ненасыщенную, моноциклическую или бициклическую гетероциклическую группу, имеющую от 4 до 10 кольцевых атомов, причем указанная гетероциклическая группа содержит 1 или 2 атома азота, и указанная гетероциклическая группа может содержать 1 гетероатом из группы (O, S), и указанная гетероциклическая группа может быть замещена разветвленным или линейным C_1-3 алкилом, фенильной, гидрокси- или трифторметильной группой или атомом фтора,

- R₈ обозначает атом водорода или разветвленную или линейную С_1-3 алкильную группу,

- R₉ обозначает атом водорода или разветвленную или линейную С_1-8 алкильную,

С_3-8 циклоалкильную или С_2-10 гетероалкильную группу, причем указанные группы могут быть замещены кетогруппой, трифторметильной группой или атомом фтора, или R ₉ обозначает амино-, гидрокси-, фенокси- или бензилоксигруппу, или R₉ обозначает разветвленную или линейную С _1-8 алкоксигруппу, которая может быть замещена гидроксигруппой, трифторметильной группой или атомом фтора, или R₉ обозначает фенил, бензил, пиридил, тиенил, пиридилметил или фенэтильную группу, где ароматические кольца могут быть замещены 1, 2 или 3 заместителями Y, где Y имеет значения, которые указаны выше, или

R₉ обозначает группу NR₁₀ R₁₁ при условии, что R₈ обозначает атом водорода или метильную группу и где R₁₀ и R₁₁ являются одинаковыми или разными и обозначают C_1-4 алкил или C_2-4 трифторалкил, или R₁₀ и R₁₁ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенный или ненасыщенный гетероциклический фрагмент, имеющий от 4 до 8 кольцевых атомов, причем указанный гетероциклический фрагмент содержит один или два атома из группы (O, N, S), указанный насыщенный или ненасыщенный гетероциклический фрагмент может быть замещен C_1-2 алкильной группой, или

R₈ и R₉ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенный или ненасыщенный, моноциклический или бициклический гетероциклический фрагмент, имеющий от 4 до 10 кольцевых атомов, причем указанный гетероциклический фрагмент содержит один или два атома из группы (O, N, S) или кетогруппу или группу -SO₂-, указанный фрагмент может быть замещен C_1-2 алкильной, гидрокси-, фенильной, метиламино-, диметиламино-, азетидинильной, пирролидинильной, пиперидинильной или гексагидро-1H-азепинильной группой.

В соединениях формулы (I) присутствует, по меньшей мере, один центр хиральности (по положению C₅ 4,5-дигидро-1H-пиразольного фрагмента). Изобретение касается рацематов, смесей диастереомеров и индивидуальных стереоизомеров соединений, имеющих формулу (I). Изобретение также касается E-изомера, Z-изомера и E/Z смесей соединений, имеющих формулу (I).

Пролекарства представляют собой терапевтические агенты, которые сами по себе неактивны, но трансформируются в один или более активных метаболитов. Пролекарства являются биологически обратимыми производными молекул лекарства, используемыми с целью преодоления некоторых барьеров применимости молекул исходного лекарства. Эти барьеры включают (но не ограничены этим) растворимость, проницаемость, стабильность, предсистемный метаболизм и таргетные ограничения (Medicinal Chemistry: Principles and Practice, 1994, ISBN 0-85186-494-5, Ed.: F. D. King, p. 215; J. Stella, "Prodrugs as therapeutics", Expert Opin. Ther. Patents, 14(3), 277-280, 2004; P. Ettmayer и др., "Lessons learned from marketed and investigational prodrugs", J. Med. Chem., 47, 2393-2404, 2004). Пролекарства, то есть соединения, которые при введении людям любым известным способом метаболизируются до соединений, имеющих формулу (1), включены в изобретение. В частности, это касается соединений с первичными или вторичными амино- или гидроксигруппами. Можно осуществлять взаимодействие таких соединений с органическими кислотами, получая соединения, имеющие формулу (1), где присутствует дополнительная группа, которая легко удаляется после приема, например (но не ограничиваясь перечисленным), амидин, енамин, основание Манниха, гидроксилметиленовое производное, производное O-(ацилоксиметиленкарбамата), карбамат, сложный эфир, амид или енаминон.

Изобретение в особенности касается соединений, имеющих формулу (I)

,

где

- R₁ и R ₂ независимо обозначают фенил, причем указанная фенильная группа может быть замещена 1, 2 или 3 заместителями Y, которые могут быть одинаковыми или разными и выбраны из группы, включающей разветвленные или линейные C_1-3-алкилы или C_1-3 -алкокси, фенил, гидрокси, хлор, бром, фтор, йод, трифторметил, трифторметилтио, трифторметокси, метилсульфонил, карбоксил, трифторметилсульфонил, циано, карбамоил, сульфамоил и ацетил, или R₁ и/или R₂ обозначают нафтил, тиенил или пиридил,

- X обозначает одну из подгрупп (i) или (ii):

,

где

- R₃ обозначает атом водорода,

- R₄ обозначает разветвленный или линейный C_1-8 алкил, разветвленный или линейный C_1-8-алкокси, C_3-8 циклоалкильную группу, причем указанные группы могут быть замещены гидроксигруппой, 1-3 метильными группами, этильной группой или 1-3 атомами фтора, или R₄ обозначает фенокси-, пиридильную или тиенильную группу, или R₄ обозначает группу NR₅R ₆, в которой

R₅ и R₆ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенную или ненасыщенную, моноциклическую или бициклическую гетероциклическую группу, имеющую от 4 до 10 кольцевых атомов, причем указанная гетероциклическая группа содержит один или два гетероатома из группы (O, N, S), или

R₃ и R₄ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенную или ненасыщенную, моноциклическую или бициклическую гетероциклическую группу, имеющую от 4 до 10 кольцевых атомов, причем указанная гетероциклическая группа содержит один или два гетероатома из группы (O, N, S), и указанная гетероциклическая группа может быть замещена метилом, гидрокси- или трифторметильной группой или атомом фтора,

- R₇ обозначает фенильную группу, причем указанная фенильная группа может быть замещена по ароматическому кольцу 1, 2, 3 или 4 заместителями Y, где Y имеет значения, указанные выше, которые могут быть одинаковыми или разными, или R₇ обозначает C_1-8 разветвленный или линейный алкил, C_3-10 циклоалкил или C_5-10 бициклоалкил, или R₇ обозначает нафтил, или

R₇ обозначает аминогруппу, или R₇ обозначает C_1-8 диалкиламиногруппу, C_1-8 моноалкиламиногруппу или насыщенную или ненасыщенную, моноциклическую или бициклическую гетероциклическую группу, имеющую от 4 до 10 кольцевых атомов, причем указанная гетероциклическая группа содержит 1 или 2 атома азота, и указанная гетероциклическая группа может содержать 1 гетероатом из группы (O, S), и указанная гетероциклическая группа может быть замещена разветвленным или линейным C_1-3 алкилом или гидроксигруппой,

- R₈ обозначает атом водорода или разветвленную или линейную С _1-3 алкильную группу,

- R₉ обозначает атом водорода или разветвленную или линейную С_1-8 алкильную,

С_3-8 циклоалкильную группу, причем указанные группы могут быть замещены трифторметильной группой или атомом фтора, или R₉ обозначает амино-, гидрокси-, фенокси- или бензилоксигруппу, или R₉ обозначает разветвленную или линейную С_1-8 алкокси группу, или R₉ обозначает фенильную группу, где ароматическое кольцо может быть замещено 1, 2 или 3 заместителями Y, где Y имеет значения, которые указаны выше, или

R ₉ обозначает группу NR₁₀R₁₁ при условии, что R₈ обозначает атом водорода или метильную группу, и где R₁₀ и R₁₁ являются одинаковыми или разными и обозначают C_1-4 алкил или C_2-4 трифторалкил, или R₁₀ и R₁₁ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенный или ненасыщенный гетероциклический фрагмент, имеющий от 4 до 8 кольцевых атомов, причем указанный гетероциклический фрагмент содержит один или два атома из группы (O, N, S), или

R₈ и R₉ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенный или ненасыщенный, моноциклический или бициклический гетероциклический фрагмент, имеющий от 4 до 10 кольцевых атомов, причем указанный гетероциклический фрагмент содержит один или два атома из группы (O, N, S), или кетогруппу, или группу -SO ₂-,

и их таутомеров, стереоизомеров, пролекарств и солей.

Также обнаружено, что соединения общей формулы (I), в которой R₄ обозначает фенил, то есть соединения, описанные в WO 8805046, являются активными антагонистами рецепторов СВ₁.

Благодаря высокой CB ₁-антагонистической активности, соединения по данному изобретению подходят для использования при лечении психических расстройств, таких как психоз, беспокойство, депрессия, недостаток внимания, нарушения памяти, нарушения познавательной способности, нарушения аппетита, ожирение, в частности юношеское ожирение и ожирение, вызванное приемом лекарств, аддикция, расстройства импульсивного контроля, половое влечение, лекарственная зависимость и неврологические нарушения, такие как нейродегенеративные нарушения, слабоумие, дистония, мышечная спастичность, тремор, множественный склероз, травматическое поражение головного мозга, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, эпилепсия, болезнь Хантингтона, синдром Туретта, церебральная ишемия, апоплексия мозга, черепно-мозговая травма, удар, повреждение спинного мозга, нейровоспалительные нарушения, рассеянный склероз, вирусный энцефалит, нарушения, связанные с димиелинизацией, а также для лечения болевых нарушений, включая невропатические болевые нарушения, и других заболеваний, вовлекающих нейротрансмиссию каннабиноидов, включая лечение септического шока, глаукомы, рака, диабета, рвоты, тошноты, астмы, респираторных заболеваний, желудочно-кишечных нарушений, язв желудка, диареи, сердечно-сосудистых нарушений, атеросклероза, цирроза печени и сексуальных нарушений.

Активность соединений изобретения по модулированию каннабиноидных рецепторов делает их особенно пригодными при лечении ожирения, юношеского ожирения и ожирения, вызванного приемом лекарств, при использовании в комбинации с ингибиторами липазы. Конкретными примерами соединений, которые можно использовать в таких комбинированных препаратах, являются (но не ограничены этим) синтетический ингибитор липазы орлистат, ингибиторы липазы, выделенные из микроорганизмов, такие как липстатин (из Streptomyces toxytricini), эбелактон B (из Streptomyces aburaviensis), синтетические производные данных соединений, а также экстракты растений, которые, как известно, обладают активностью по ингибированию липазы, например, экстракты Alpinia officinarum, или соединения, выделенные из таких экстрактов, такие как 3-метилэфиргалангин (из A. officinarum).

ОБЩИЕ АСПЕКТЫ СИНТЕЗА

Синтез соединений, имеющих формулу (I), где X обозначает подгруппу (i), представлен на схеме 1. Промежуточные продукты, имеющие общую формулу (VII), можно получить согласно известным способам, см., например, WO88/05046 и цитированные там ссылки. Промежуточные продукты, имеющие формулу (V), можно получить согласно известным способам, например, Shawali и др., J. Heterocyclic Chem. 2003, 40 (2), 207 и цитированные там ссылки.

Диазотирование соединений, имеющих формулу (II), может дать диазонийхлорид формулы (III) при обработке NaNO₂ в кислотных условиях (HCl). Взаимодействие (III) с производным алкил 2-хлор-3-оксобутаноата, таким как этил 2-хлор-3-оксобутаноат (IV), может дать 2-хлор(гидразоно)ацетатное производное общей формулы (V). Взаимодействие (V) с алкеновым производным формулы (VI) может дать 1,5-дизамещенный аналог 4,5-дигидро-1H-пиразол-3-карбоксилата общей формулы (VII). Соединение общей формулы (VII) может взаимодействовать с амином

R₃R₄NH, предпочтительно в присутствии триметилалюминия (Me₃Al), с получением соединения формулы (I), где X обозначает подгруппу (i), и R ₃ и R₄ имеют значения, данные выше на страницах 2-3. Более подробную информацию по реакциям амидирования сложных эфиров промотированным триметилалюминием Al(CH₃) ₃ можно найти в работе J. I. Levin, E. Turos, S. M. Weinreb, Synth Commun. (1982), 12, 989-993.

Схема 1

Альтернативно соединение общей формулы (VII) можно гидролизовать до соответствующей карбоновой кислоты (VIII). Можно провести взаимодействие полученной карбоновой кислоты (VIII) с амином R₃R₄NH, получая соединение формулы (I), где X обозначает подгруппу (i), и R₃ и R₄ имеют значения, которые даны выше на страницах 2-3, посредством способов активации и сочетания, таких как образование активного сложного эфира, или в присутствии, так называемого реагента сочетания, такого как, например, DCC, HBTU, BOP, CIP (2-хлор-1,3-диметилимидазолиний гексафторфосфат), PyAOP (7-азабензотриазол-1-илокситрис(пирролидино)фосфонийгексафторфосфат) и подобные. Больше информации по способам активации и взаимодействия аминов с карбоновыми кислотами можно найти в:

a) M. Bodanszky и A. Bodanszky: The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, New York, 1994; ISBN: 0-387-57505-7;

b) K. Akaji и др., Тетраhedron Lett. (1994), 35, 3315-3318;

c) F. Albericio и др., Тетраhedron Lett. (1997), 38, 4853-4856.

Согласно еще одной альтернативе можно провести взаимодействие карбоновой кислоты (VIII) с агентом галогенирования, таким как тионилхлорид (SOCl₂), получая соответствующий карбонилхлорид (IX). Можно провести взаимодействие соединения (IX) с амином R₃R₄NH, получая соединение формулы (I), где X обозначает подгруппу (i) и R ₁, R₂, R₃ и R₄ имеют значения, которые даны выше на страницах 2-3.

Синтез соединений, имеющих формулу (I), где X обозначает подгруппу (ii), представлен на схеме 2.

Соединение общей формулы (VII) можно превращать в соответствующее карбоксамидиновое производное (X), например, используя триметилалюминий (Me₃Al) и NH ₄Cl, с последующей обработкой водным основанием. Информацию по такой конверсии сложного эфира в карбоксамидин можно найти в Тетраhedron. Lett. 2002, 43, 419 (Gielen и др.). Соединения общей формулы (X), где R₁ и R₂ имеют значения, которые даны выше на страницах 2-3, являются новыми. Можно провести взаимодействие соединения общей формулы (X) с сульфонилхлоридом R₇SO₂Cl в присутствии основания, такого как н-диизопропилэтиламин (DIPEA), получая соединение формулы (I), где X обозначает подгруппу (ii) и R₁, R₂ и R₇ имеют значения, которые даны выше на страницах 2-3, и R₈ и R₉ обозначают атом водорода.

Промежуточный продукт общей формулы R₇ SO₂NH₂ можно получить из соответствующего соединения R₇SO₂Cl или по синтетически-родственным протоколам (см. например, McManus и др., J. Med. Chem. 1965, 8, 766). Можно провести взаимодействие карбонилхлорида общей формулы (IX) с соединением общей формулы R₇SO ₂NH₂ в присутствии основания, такого как, например, NaH, получая соединение общей формулы (XI), где R₁ , R₂ и R₇ имеют значения, которые даны выше на страницах 2-4. Соединения общей формулы (XI), где R ₁, R₂ и R₇ имеют значения, которые даны выше на страницах 2-4, являются новыми. Можно провести взаимодействие соединений формулы (XI) с агентом галогенирования, например, агентом хлорирования, таким как PCl₅ и подобные, получая соединение формулы (XII), где Z обозначает атом хлора или брома. Соединения общей формулы (XII), где R₁, R₂ и R₇ имеют значения, данные выше на страницах 2-3, являются новыми. Можно провести взаимодействие соединения (XII) с амином общей формулы R₈R₉NH, получая соединение общей формулы (I), где X обозначает подгруппу (ii) и R₁, R₂, R₇, R₈ и R₉ имеют значения, которые даны выше на страницах 1-5.

Схема 2

Выбор конкретного способа синтеза зависит от таких факторов, как совместимость функциональных групп с используемыми реагентами, возможность использования защитных групп, катализаторов, активирующих агентов и реагентов сочетания и основные отличительные структурные признаки, присутствующие в конечном получаемом соединении.

Указанные далее соединения можно получить согласно данным методикам. Они предназначены для дополнительной более подробной иллюстрации изобретения и, следовательно, как полагают, никоим образом не ограничивают области данного изобретения.

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ

Соединения изобретения можно представить в виде форм, подходящих для введения обычными способами, используя вспомогательные вещества, такие как жидкие или твердые материалы носителей. Фармацевтические композиции изобретения можно вводить энтерально, перорально, парентерально (внутримышечно или внутривенно), ректально или локально (в определенном месте). Их можно вводить в виде растворов, порошков, таблеток, капсул (включая микрокапсулы), мазей (кремов или гелей) или суппозиториев. Подходящими наполнителями для таких препаратов являются обычные фармацевтические жидкие или твердые наполнители и разбавители, растворители, эмульгаторы, лубриканты, вкусовые агенты, красители и/или буферные вещества. Часто используемыми вспомогательными веществами, которые можно упомянуть, являются карбонат магния, диоксид титана, лактоза, маннит и другие сахара, тальк, белок молочной сыворотки, желатин, крахмал, целлюлоза и ее производные, животные и растительные масла, такие как рыбий жир, подсолнечное, арахисовое или кунжутное масло, полиэтиленгликоль и растворители, такие как, например, стерильная вода и моно- или многоатомные спирты, такие как глицерин.

Соединения настоящего изобретения обычно вводят в виде фармацевтических композиций, которые представляют собой важные и новые варианты данного изобретения, благодаря присутствию данных соединений; более конкретно раскрытых здесь специфических соединений. Типы фармацевтических композиций, которые можно использовать, включают (но не ограничены этим) таблетки, жевательные таблетки, капсулы, растворы, парентеральные растворы, суппозитории, суспензии и другие типы, раскрытые здесь или понятные для специалистов в данной области из описания и общих знаний в данной области. Варианты изобретения предусматривают фармацевтическую упаковку или набор, содержащий один или более контейнеров, заполненных одним или несколькими ингредиентами фармацевтической композиции по изобретению. К такому контейнеру (контейнерам) могут прилагаться различные печатные материалы, например, инструкции по применению или памятка в виде, установленном правительственным органом, регулирующим производство, использование или продажу фармацевтических продуктов, причем указанная памятка отражает одобрение данным органом производства, использования или продажи для введения человеку или ветеринарного применения.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СПОСОБЫ

In vitro аффинность к каннабиноидным рецепторам CB ₁

Аффинность соединений изобретения к каннабиноидным рецепторам CB₁ можно определить, используя мембранные препараты клеток яичников китайского хомяка (CHO), в которые стабильно трансфицирован человеческий каннабиноидный рецептор CB₁ в сочетании с [³H]CP-55,940 в качестве радиолиганда. После инкубации свежеприготовленного препарата клеточных мембран с [³H]-лигандом, с добавлением или без добавления соединений изобретения, проводят разделение связанных и свободных лигандов фильтрованием через фильтр из стекловолокна. Радиоактивность на фильтре определяют при помощи жидкостного сцинтилляционного счетчика.

In vitro антагонизм каннабиноидных рецепторов CB₁

In vitro антагонизм рецепторов CB₁ можно оценить, используя человеческий рецептор CB₁, клонированный в клетках яичников китайского хомяка (CHO). CHO-клетки выращивают в питательной среде Игла, модифицированной по способу Дульбеко (DMEM), дополненной 10% телячьей зародышевой сывороткой, инактивированной нагреванием. Среду отсасывают и заменяют DMEM, не содержащей телячьей зародышевой сыворотки, но содержащей [³H]-арахидоновую кислоту, и инкубируют в течение ночи в инкубаторе для клеточных культур (5% CO₂/95% воздуха; 37°C; атмосфера, насыщенная водой). В течение этого периода [³H]-арахидоновая кислота включается в мембранные фосфолипиды. В день исследования среду отсасывают и клетки промывают три раза, используя 0,5 мл DMEM, содержащей 0,2% бычьего сывороточного альбумина (BSA). Стимуляция рецепторов CB₁ посредством WIN 55,212-2 ведет к активации PLA₂, с последующим высвобождением [³H]-арахидоновой кислоты в среду. Такому (WIN 55,212-2)-индуцированному высвобождению противодействуют антагонисты рецепторов CB ₁ зависимым от концентрации образом.

In vivo антагонизм каннабиноидных рецепторов CB₁

In vivo CB₁-антагонизм можно оценить, проводя тест на (CP-55,940)-индуцированную гипотензию у крыс. Самцам нормотензивных крыс (225-300 г; Harlan, Horst, The Netherlands) производят анестезию пентобарбиталом (80 мг/кг внутрибрюшинно ). Измеряют кровяное давление, используя канюлю, вставленную в левую сонную артерию, при помощи датчика давления Spectramed DTX-plus (Spectramed B.V., Bilthoven, The Netherlands). Используя персональный компьютер (Compaq Deskpro 386s) и программу накопления данных Po-Ne-Mah (Po-Ne-Mah Inc., Storrs, USA), регистрируют сигнал кровяного давления после повышения посредством Nihon Kohden Carrier Amplifier (Type AP-621G; Nihon Kohden B.V., Amsterdam, The Netherlands). Сердечный ритм является производным сигнала пульсирующего давления. Все соединения вводят перорально в виде микросуспензии в 1% метилцеллюлозе за 30 мин до введения анестезии, которую проводят за 60 мин до введения агониста рецепторов CB ₁ CP-55,940. Объем инъекции составляет 10 мл/кг. После гемодинамической стабилизации вводят агонист рецепторов CB ₁ CP-55,940 (0,1 мг/кг внутривенно) и устанавливают гипотензивный эффект (Wagner, J. A.; Jarai, Z.; Batkai, S.; Kunos, G. Hemodynamic effects of cannabinoids: coronary and cerebral vasodilation mediated by cannabinoid CB₁ receptors. Eur. J. Pharmacol. 2001, 423, 203-10).

Фармацевтически приемлемые соли можно получать, используя стандартные методики, хорошо известные в данной области, например, смешивая соединение настоящего изобретения с подходящей кислотой, например, неорганической кислотой, такой как соляная кислота, или с органической кислотой.

ДОЗА

Аффинность соединений изобретения с каннабиноидными рецепторами определяют, как описано выше. Из способности связывания, измеренной для данных соединений формулы (1), можно оценить теоретическую наименьшую эффективную дозу. При концентрации соединения от одного до двух K_i -значений, по-видимому, 100% каннабиноидных рецепторов заняты данным соединением. Перевод этой концентрации в мг соединения на кг массы пациента дает теоретическую наименьшую эффективную дозу, при условии идеальной биодоступности. Фармакокинетика, фармакодинамика и другие анализы могут изменить фактически вводимую дозу в большую или меньшую сторону. Целесообразная вводимая доза составляет 0,001-1000 мг/кг, предпочтительно 0,1-100 мг/кг массы тела пациента.

ПРИМЕРЫ

ПРИМЕР 1: СИНТЕЗ КОНКРЕТНЫХ СОЕДИНЕНИЙ

Соединения 1-4

Часть A: к перемешиваемому раствору 4-хлоранилина (15,68 г, 0,123 моль) в смеси льда (30 мл) и концентрированной соляной кислоты (30 мл) медленно добавляют раствор NaNO₂ (9,0 г, 0,13 моль) в воде (16 мл) и полученный раствор перемешивают в течение 1 ч при 0-5°C и затем добавляют к холодной смеси NaOAc (32 г, 0,39 моль), этанола (520 мл) и этил 2-хлор-3-оксобутаноата (16,6 мл, 0,12 моль). После перемешивания полученной смеси в течение 1 ч образовавшийся осадок собирают фильтрованием, промывают этанолом и сушат в вакууме, получая этил 2-хлор[(4-хлорфенил)гидразоно]ацетат (22,99 г, 73% выход). Температура плавления: 147,5-149,5°C. ¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃): 1,40 (т, J=7 Гц, 3H), 4,39 (кв, J=7 Гц, 2H), 7,16 (шир.д, J=8 Гц, 2H), 7,30 (шир.д, J=8 Гц, 2H), 8,31 (шир.с, 1H).

Часть B: к перемешиваемому кипящему раствору этил 2-хлор[(4-хлорфенил)гидразоно]ацетата (22,95 г, 0,088 моль) и стирола (30,3 мл, 0,264 моль) в бензоле (140 мл) добавляют триэтиламин (34,3 мл, 0,247 моль) и полученный раствор нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 ч. Полученный раствор охлаждают до комнатной температуры и образовавшийся осадок удаляют фильтрованием и промывают толуолом. Фильтрат концентрируют в вакууме и очищают способом флэш-хроматографии (силикагель, дихлорметан), получая этил 1-(4-хлорфенил)-5-фенил-4,5-дигидро-(1H)-пиразол-3-карбоксилат (27,2 г, 94% выход) в виде сиропа, который медленно затвердевает при стоянии. ¹H-ЯМР (200 МГц, CDCl₃): 1,38 (т, J=7 Гц, 3H), 3,06 (дд, J=18 и 7 Гц, 1H), 3,73 (дд, J=18 и 13 Гц, 1H), 4,33 (кв, J=7 Гц, 2H), 5,38 (дд, J=13 и 7 Гц, 1H), 7,02 (шир.д, J=8 Гц, 2H), 7,08-7,40 (м, 7H).

Часть C: к перемешиваемой суспензии этил 1-(4-хлорфенил)-5-фенил-4,5-дигидро-(1H)-пиразол-3-карбоксилата (23,0 г, 0,07 моль) в метаноле (200 мл) добавляют воду (15 мл) и концентрированный NaOH (10 мл) и полученный раствор нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. Метанол частично удаляют выпариванием и остаток растворяют в смеси воды и этилацетата. Последовательно добавляют лед, концентрированную HCl (20 мл) и этилацетат, этилацетатный слой собирают, сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный остаток промывают диэтиловым эфиром (100 мл) и диизопропиловым эфиром в указанном порядке, получая 1-(4-хлорфенил)-5-фенил-4,5-дигидро-(1H)-пиразол-3-карбоновую кислоту (16,46 г, 78% выход). Температура плавления: 177-179°C.

Часть D: к перемешиваемой суспензии 1-(4-хлорфенил)-5-фенил-4,5-дигидро-(1H)-пиразол-3-карбоновой кислоты (1,50 г, 5 ммоль) в безводном ацетонитриле (40 мл) последовательно добавляют N-диизопропилэтиламин (DIPEA) (1,92 мл, 11 ммоль), O-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилуронийгексафторфосфат (HBTU) (2,08 г, 5,5 ммоль) и 1-аминопиперидин (0,59 мл, 5,5 ммоль) и проводят взаимодействие полученной смеси при комнатной температуре в течение 16 ч в атмосфере N₂. Данную смесь концентрируют и добавляют к смеси этилацетата и водного NaHCO₃. Этилацетатный слой собирают, сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный остаток перекристаллизовывают из ацетонитрила, получая N-(пиперидин-1-ил)-1-(4-хлорфенил)-5-фенил-4,5-дигидро-(1H)-пиразол-3-карбоксамид (соединение 1), 1,34 г, 70% выход. Температура плавления: 189-192°C.

Соединение 1

Аналогичным образом получают перечисленные ниже соединения, имеющие формулу (I), соединения 2, 3 и 4.

Соединение 2: N-(пиперидин-1-ил)-5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4,5-дигидро-(1H)-пиразол-3-карбоксамид. Температура плавления: 185-187°C.

Соединение 2

Соединение 3: N-(пиперидин-1-ил)-1-(2,4-дихлорфенил)-5-фенил-4,5-дигидро-(1H)-пиразол-3-карбоксамид. Температура плавления: 163-165°C.

Соединение 3

Соединение 4: N-циклогексил-1-(2,4-дихлорфенил)-5-фенил-4,5-дигидро-(1H)-пиразол-3-карбоксамид. Температура плавления: 160-163,5°C.

Соединение 4

Соединения 5 и 6

Часть A: Перемешиваемую суспензию NH₄Cl (2,68 г, 0,05 моль) в толуоле (25 мл) охлаждают до 0°C в атмосфере N₂. Медленно добавляют раствор Me₃Al в толуоле (25 мл 2M раствора) и оставляют смесь до достижения комнатной температуры. Медленно добавляют раствор этил 1-(4-хлорфенил)-5-фенил-4,5-дигидро-(1H)-пиразол-3-карбоксилата (3,29 г, 10 ммоль) в толуоле (25 мл) и реакционную смесь перемешивают при 80°C в течение 16 ч. После охлаждения до 0°C медленно добавляют метанол и образовавшийся осадок удаляют фильтрованием. Фильтрат концентрируют и растворяют остаток в смеси дихлорметана и метанола. Образовавшийся осадок удаляют фильтрованием. Фильтрат концентрируют и остаток кристаллизуют из дихлорметана, получая 1-(4-хлорфенил)-5-фенил-4,5-дигидро-(1H)-пиразол-3-карбоксамидин. HCl (2,70 г, 73% выход). ¹H-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d ₆): 3,08 (дд, J=18 и 7 Гц, 1H), 3,82 (дд, J=18 и 13 Гц, 1H), 5,84 (дд, J=13 и 7 Гц, 1H), 7,15-7,46 (м, 9H), 8,85 (шир.с, 2H), 9,00 (шир.с, 2H). Аналогично получают 1-(2,4-дихлорфенил)-5-фенил-4,5-дигидро-(1H)-пиразол-3-карбоксамидин. HCl. ¹H-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d₆ с добавлением трифторуксусной кислоты): 3,32 (дд, J=18 и 7 Гц, 1H), 3,82 (дд, J=18 и 13 Гц, 1H), 6,08 (дд, J=13 и 7 Гц, 1H), 7,13-7,31 (м, 6H), 7,42 (д, J=2 Гц, 1H), 7,52 (д, J=8 Гц, 1H), 8,95 (шир.с, 2H), 9,05 (шир.с, 2H).

Часть B: К перемешиваемому раствору 1-(4-хлорфенил)-5-фенил-4,5-дигидро-(1H)-пиразол-3-карбоксамидин. HCl (1,87 г, 5 ммоль) и 4-фторфенилсульфонилхлорида (0,97 г, 5 ммоль) в безводном ацетонитриле (20 мл) добавляют триэтиламин (2,1 мл, 15 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. После концентрирования в вакууме остаток растворяют в смеси этилацетата и воды. Этилацетатный слой собирают, сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный остаток перекристаллизовывают из метил-трет-бутилового эфира, получая N-[(4-фторфенил)сульфонил]-1-(4-хлорфенил)-5-фенил-4,5-дигидро-(1H)-пиразол-3-карбоксамидин (1,22 г, 54% выход). Температура плавления: 200-203,5°C.

Соединение 5

Аналогичным образом получают соединение 6:

Соединение 6: N-[(4-фторфенил)сульфонил]-1-(2,4-дихлорфенил)-5-фенил-4,5-дигидро-(1H)-пиразол-3-карбоксамидин. Температура плавления: 167-169,5°C.

Соединение 6

Соединения 7-9

Часть A: к перемешиваемому раствору 1-(4-хлорфенил)-5-фенил-4,5-дигидро-(1H)-пиразол-3-карбоновой кислоты (3,01 г, 10 ммоль) в толуоле (30 мл) добавляют тионилхлорид (SOCl₂) (2,9 мл, 40 ммоль) и полученную смесь нагревают при 80°C в течение 1 ч. После тщательного концентрирования в вакууме остаток растворяют в безводном ацетонитриле (50 мл), получая раствор A. К перемешиваемому раствору 4-хлорфенилсульфонамида (1,92 г, 10 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) добавляют концентрированный NaOH (1,3 мл, 25 ммоль). К полученной смеси медленно добавляют раствор A. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляют соляную кислоту (50 мл 1N раствора) и воду (50 мл). Осадок собирают фильтрованием, промывают водой, растворяют в дихлорметане, сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный остаток перекристаллизовывают из этанола, получая N-[(4-хлорфенил)сульфонил]-1-(4-хлорфенил)-5-фенил-4,5-дигидро-(1H)-пиразол-3-карбоксамид (4,25 г, 79% выход). Температура плавления: 226-229°C. Аналогично получают N-[(4-хлорфенил)сульфонил]-1-(2,4-дихлорфенил)-5-фенил-4,5-дигидро-(1H)-пиразол-3-карбоксамид (температура плавления: 178-181°C) и н-{[4-(трифторметил)фенил]сульфонил}-1-(2,4-дихлорфенил)-5-фенил-4,5-дигидро-(1H)-пиразол-3-карбоксамид (температура плавления: 175-177°C).

Часть B: перемешиваемую смесь N-[(4-хлорфенил)сульфонил]-1-(4-хлорфенил)-5-фенил-4,5-дигидро-(1H)-пиразол-3-карбоксамида (2,36 г, 5 ммоль), PCl₅ (1,15 г, 5,5 ммоль) и хлорбензола (50 мл) нагревают в течение 90 мин при 140°C. После охлаждения смеси до комнатной температуры растворяют остаток в дихлорметане и метиламине. Последовательно добавляют HCl (0,34 г, 5 ммоль) и DIPEA (1,74 мл, 10 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре, дважды промывают водой, сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный остаток дополнительно очищают способом флэш-хроматографии (силикагель, дихлорметан/ацетон=99/1 (об./об.), с последующей кристаллизацией из диизопропилового эфира, получая N-[(4-хлорфенил)сульфонил]-N'-метил-1-(4-хлорфенил)-5-фенил-4,5-дигидро-(1H)-пиразол-3-карбоксамидин (0,36 г, 15% выход). Температура плавления: 134-144°C. R _f (силикагель, диэтиловый эфир=0,4).

Соединение 7

Аналогичным образом получают перечисленные ниже соединения, имеющие формулу (I).

Соединение 8: N-[(4-хлорфенил)сульфонил]-N'-метил-1-(2,4-дихлорфенил)-5-фенил-4,5-дигидро-(1H)-пиразол-3-карбоксамидин. Температура плавления: 128-130,5°C. R_f (силикагель, диэтиловый эфир=0,4).

Соединение 8

Соединение 9: N-{[(4-трифторметил)фенил]сульфонил}-N'-метил-1-(2,4-дихлорфенил)-5-фенил-4,5-дигидро-(1H)-пиразол-3-карбоксамидин. Температура плавления: 157-159°C. R_f (силикагель, диэтиловый эфир=0,5).

Соединение 9

Соединения 10 и 11

Часть A: к перемешиваемому раствору 1-(4-хлорфенил)-5-фенил-4,5-дигидро-(1H)-пиразол-3-карбоновой кислоты (3,01 г, 10 ммоль) в толуоле (30 мл) добавляют тионилхлорид (SOCl₂) (2,9 мл, 40 ммоль) и полученную смесь нагревают при 80°C в течение 1 ч. После тщательного концентрирования в вакууме остаток растворяют в безводном ацетонитриле (50 мл), получая раствор B. К охлажденному на льду перемешиваемому раствору пиперидин-1-сульфонамида (3,28 г, 20 ммоль) в безводном ацетонитриле (50 мл) добавляют NaH (60% дисперсию, 0,80 г, 20 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. К полученной суспензии медленно добавляют раствор B. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч и затем концентрируют в вакууме. Добавляют к остатку соляную кислоту (1N раствор) и дихлорметан. Дихлорметановый слой собирают, промывают водой, сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный остаток перекристаллизовывают из этанола, получая N-[(пиперидин-1-ил)сульфонил]-1-(4-хлорфенил)-5-фенил-4,5-дигидро-(1H)-пиразол-3-карбоксамид (3,68 г, 82% выход). Температура плавления: 239,5-241,5°C.

Аналогично получают N-[(морфолин-4-ил)сульфонил]-1-(2,4-дихлорфенил)-5-фенил-4,5-дигидро-(1H)-пиразол-3-карбоксамид. Температура плавления: 176-179°C.

Часть B: перемешиваемую смесь N-[(пиперидин-1-ил)сульфонил]-1-(4-хлорфенил)-5-фенил-4,5-дигидро-(1H)-пиразол-3-карбоксамида (2,23 г, 5 ммоль), PCl₅ (1,15 г, 5,5 ммоль) и хлорбензола (50 мл) нагревают в течение 90 мин при 140°C. После охлаждения смеси до комнатной температуры с последующим концентрированием в вакууме растворяют остаток в дихлорметане и последовательно добавляют метиламин. HCl (0,34 г, 5 ммоль) и DIPEA (1,74 мл, 10 ммоль) are. Полученную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, дважды промывают водой, сушат над MgSO ₄, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный остаток дополнительно очищают методом флэш-хроматографии (силикагель, дихлорметан) с последующей кристаллизацией из диизопропилового эфира, получая N-[(пиперидин-1-ил)сульфонил]-N'-метил-1-(4-хлорфенил)-5-фенил-4,5-дигидро-(1H)-пиразол-3-карбоксамидин (1,12 г, 49% выход). Температура плавления: 141-144°C. R _f (силикагель, диэтиловый эфир=0,2).

Соединение 10

Аналогичным образом получают перечисленные ниже соединения, имеющие формулу (I).

Соединение 11: N-[(морфолин-4-ил)сульфонил]-N'-метил-1-(2,4-дихлорфенил)-5-фенил-4,5-дигидро-(1H)-пиразол-3-карбоксамидин. Температура плавления: 161-165°C. R_f (силикагель, дихлорметан/ацетон=98/2 (об./об.)=0,15).

Соединение 11

ПРИМЕР 2: ПРЕПАРАТЫ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ В ИССЛЕДОВАНИЯХ НА ЖИВОТНЫХ

Для перорального (p.o.) введения: к требуемому количеству (0,5-15 мг) соединения 3 в стеклянной пробирке добавляют стеклянные бусины и перемалывают твердое вещество на вихревой мельнице в течение 2 мин. После добавления 1 мл 1% раствора метилцеллюлозы в воде и 2% (об./об.) Poloxamer 188 (Lutrol F68) суспендируют соединение при помощи вихревой мешалки в течение 10 мин. Доводят pH до 7, добавляя несколько капель водного NaOH (0,1N). Остающиеся в суспензии частицы дополнительно суспендируют, используя ультразвуковую баню.

Для внутрибрюшинного (i.p.) введения: к требуемому количеству (0,5-15 мг) твердого соединения 3 в стеклянной пробирке добавляют некоторое количество стеклянных бусин и перемалывают на вихревой мельнице в течение 2 мин. После добавления 1 мл раствора 1% метилцеллюлозы и 5% маннита в воде суспендируют соединение на вихревой мешалке в течение 10 мин. В заключение доводят pH до 7.

ПРИМЕР 3: РЕЗУЛЬТАТЫ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ ТЕСТОВ

Данные по аффинности к каннабиноидным рецепторам и in vitro функциональности, полученные согласно приведенным выше протоколам, показаны ниже в таблице.

Фармакологические данные
	Человеческий каннабиноидный рецептор CB1
	In vitro аффинность	In vitro антагонизм
№ соединения	Значение pKi	% ингибирования при 106M
Соединение 3	7,6	98%
Соединение 10	7,1	79%