производные пиперидин-4-иламида и их применение в качестве антагонистов рецептора sst подтипа 5

Формула изобретения

1. Соединения формулы



где R¹ выбран из группы, состоящей из этила, 2-фторэтила и изопропила;

R² выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-7-алкила, гидрокси, С_1-7-алкокси,

С_3-7-циклоалкила,

галогена,

-C(O)OR⁶, где R⁶ представляет собой C_1-7-алкил,

амино,

фенила,

фенила, замещенного 1-3 заместителями, выбранными из группы,

состоящей из галогена, галоген-С_1-7 -алкила и галоген-С_1-7-алкокси, пиридила, имидазолила, триазолила и пирролила;

R³ выбран из группы, состоящей из водорода, С_1-7-алкокси, амино, -O-бензила и -О-тетрагидропиранила;

или R² и R³ связаны друг с другом с образованием цикла вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, и R² и R ³ вместе представляют собой -CH=CH-NH-;

R⁴ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, пиридила и пиримидила;

R⁵ и R^5' независимо друг от друга выбраны из водорода или метила;

А выбран из группы, состоящей из

фенила;

фенила, замещенного 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С_1-7 -алкила, С_3-7-циклоалкила, С_1-7-алкилсульфонила, -O-C_1-7-алкилсульфонила, гидрокси, С_1-7 -алкокси, гидрокси-С_1-7-алкила, гидрокси-С_2-7 -алкокси, дигидрокси-С_3-7-алкокси, С_1-7 -алкиламино, ди-С_1-7-алкиламино, амино-С_2-7 -алкокси, амино-С_1-7-алкила, -C(O)NR¹⁰R ¹¹, -O-С_1-7-aлкилeн-C(O)NR^l0R ^ll, -C(O)OR¹⁰, -С_1-7-алкилен-С(O)ОR ¹⁰, -O-С_1-7-алкилен-C(O)OR-¹⁰, галогена, галоген-С_1-7-алкокси, циано-С_1-7-алкокси, фторфенила, пиридила, тетразолила и тетразолил-С_1-7 -алкокси;

1,3-бензодиоксолила;

нафтила;

пиримидинила;

пиридила, замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С_1-7-алкила, С _1-7-алкокси, амино, С_1-7-алкиламино, ди-С _1-7-алкиламино, С_3-7-циклоалкиламино, галогена, циано, морфолинила, имидазолила и -NH-C(O)-R⁹, где R⁹ представляет собой С_1-7-алкил или С _3-7-циклоалкил,и индолила;

R¹⁰ и R ¹¹ независимо друг от друга представляют собой водород или С_1-7-алкил,

и их фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединения формулы I по п.1, где А представляет собой фенил или фенил, замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С_1-7-алкила, С_3-7 -циклоалкила, С_1-7-алкилсульфонила, -O-С_1-7 -алкилсульфонила, гидрокси, С_1-7-алкокси, гидрокси-С _1-7-алкила, гидрокси-С_2-7-алкокси, дигидрокси-С _3-7-алкокси, С_1-7-алкиламино, ди-С_1-7 -алкиламино, амино-С_2-7-алкокси, амино-С_1-7 -алкила, -C(O)NR¹⁰R¹¹, -O-C_1-7 -алкилен-C(O)NR¹⁰R¹¹, -C(O)OR¹⁰ , -С_1-7-алкилен-С(O)OR¹⁰,

-O-С _1-7-алкилен-C(O)OR¹⁰, галогена, галоген-С _1-7-алкокси, циано-С_1-7-алкокси, фторфенила, пиридила, тетразолила и тетразолил-С_1-7-алкокси.

3. Соединения формулы I по п.1, где А представляет собой фенил, замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-7-алкила, С_1-7-алкилсульфонила, С _1-7-алкокси, гидрокси-С_1-7-алкила, С_1-7 -алкиламино, ди-С_1-7-алкиламино, гидрокси-С_2-7 -алкокси, дигидрокси-С_3-7-алкокси, -O-C_1-7 -aлкилeн-C(O)NR^l0R^ll, -C(O)OR¹⁰ , галогена, галоген-С_1-7-алкокси и циано-С_1-7 -алкокси.

4. Соединения формулы I по п.1, где А представляет собой фенил, замещенный С_1-7-алкилсульфонилом или С_1-7-алкилом.

5. Соединения формулы I по п.1, где А выбран из группы, состоящей из 1,3-бензодиоксолила;

нафтила;

пиримидила;

пиридила, замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С_1-7-алкила, С_1-7-алкокси, амино, С _1-7-алкиламино, ди-С_1-7-алкиламино, С_3-7 -циклоалкиламино, галогена, циано, морфолинила, имидазолила и -NH-C(O)-R⁹, где R⁹ представляет собой С_1-7-алкил или С_3-7-циклоалкил,и индолила.

6. Соединения формулы I по п.1, где А представляет собой пиридил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-7-алкила, С_1-7-алкокси, амино, С_1-7-алкиламино, ди-С_1-7-алкиламино, С_3-7-циклоалкиламино, галогена, циано, морфолинила, имидазолила и -NH-C(O)-R⁹, где R⁹ представляет собой С_1-7-алкил или С_3-7-циклоалкил.

7. Соединения формулы I по п.1, где А представляет собой пиридил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С_1-7-алкила, амино, С_1-7-алкиламино, циано и галогена.

8. Соединения формулы I по п.1, где R ² выбран из группы, состоящей из водорода, С_1-7 -алкила, гидрокси, С_1-7-алкокси, С_3-7-циклоалкила, галогена, -C(O)OR⁶, где R⁶ представляет собой С_1-7-алкил, амино, пиридила, имидазолила, триазолила и пирролила.

9. Соединения формулы I п.1, где R² выбран из группы, состоящей из C_1-7-алкила, гидрокси, С_1-7-алкокси, -О-С_3-7-циклоалкила, галогена, -C(O)OR⁶, где R⁶ представляет собой С _1-7-алкил, амино и пирролила.

10. Соединения формулы I по п.1, где R² выбран из С_1-7-алкила, С_1-7-алкокси и галогена.

11. Соединения формулы I по п.1, где R² представляет собой имидазолил или пирролил.

12. Соединения формулы I по п.1, где R² представляет собой фенил или фенил, замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, галоген-С_1-7 -алкила и галоген-С_1-7-алкокси.

13. Соединения формулы I по п.1, где R² представляет собой фенил, замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, галоген-С_1-7-алкила и галоген-С_1-7 -алкокси.

14. Соединения формулы I по п.1, где R³ и R⁴ представляют собой водород.

15. Соединения формулы I по п.1, где R³ представляет собой С _1-7-алкокси или -O-тетрагидропиранил.

16. Соединения формулы I по п.1, где R⁴ представляет собой пиридил или пиримидил.

17. Соединения формулы I по п.16, где R ³ представляет собой водород.

18. Соединения формулы I по п.1, где R⁵ и R^5' представляют собой водород.

19. Соединения формулы I по п.1, где R ¹ представляет собой этил.

20. Соединения формулы I по п.1, где

R¹ выбран из группы, состоящей из этила и изопропила;

R² выбран из группы, состоящей из водорода, С_1-7-алкила, гидрокси, С _1-7-алкокси,

галогена,

-C(O)OR⁶ , где R⁶ представляет собой С_1-7-алкил,

амино и пирролила;

R³ выбран из группы, состоящей из водорода, С_1-7-алкокси, амино и -O-тетрагидропиранила;

R⁴ выбран из группы, состоящей из водорода, пиридила и пиримидила;

R⁵ и R⁵ независимо друг от друга выбраны из водорода или метила;

А выбран из группы, состоящей из фенила;

фенила, замещенного 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С_1-7 -алкилсульфонила, С_1-7-алкокси, С_1-7-алкила, С_1-7-алкиламино, ди-С_1-7-алкиламино, -C(O)NH ₂ и галогена;

1,3-бензодиоксолила;

нафтила;

пиридила, замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С_1-7-алкила, С_1-7 -алкокси, амино, С_1-7-алкиламино, ди- С_1-7 -алкиламино, морфолинила, имидазолила и -NH-C(O)-R⁹ , где R⁹ представляет собой С_1-7-алкил или С_3-7-циклоалкил; и индолида,

и их фармацевтически приемлемые соли.

21. Соединения формулы I по п.1, выбранные из группы, состоящей из следующих соединений:

N-[1-(4-хлор-3-этоксибензил)пиперидин-4-ил]-3-метансульфонилбензамид,

N-[1-(4-хлор-3-этоксибензил)пиперидин-4-ил]-3-метилбензамид,

N-[1-(4-хлор-3-этоксибензил)пиперидин-4-ил]-6-метилникотинамид,

6-амино-N-[1-(4-хлор-3-этоксибензил)пиперидин-4-ил]никотинамид,

N-[1-(4-хлор-3-этоксибензил)пиперидин-4-ил]-5-метилникотинамид,

N-{1-[3-этокси-5-(тетрагидропиран-4-илокси)бензил]пиперидин-4-ил}-5-метилникотинамид,

N-[1-(3-этокси-4-метилбензил)пиперидин-4-ил]-5-метилникотинамид,

N-[1-(3-этокси-4-метоксибензил)пиперидин-4-ил]-5-метилникотинамид,

N-[1-(3-этокси-4-метокси-2-пиридин-4-ил-)пиперидин-4-илбензил]-5-метилникотинамид,

N-[1-(3-этокси-4-метокси-2-пиримидин-5-илбензил)пиперидин-4-ил]-5-метилникотинамид,

и их фармацевтически приемлемые соли.

22. Соединения формулы I по п.1, выбранные из группы, состоящей из следующих соединений:

N-[1-(2-этокси-4'-фторбифенил-4-илметил)пиперидин-4-ил]-5-метилникотинамид,

N-[1-(2-этокси-4'-фторбифенил-4-илметил)пиперидин-4-ил]-6-метиламиноникотинамид,

N-[1-(3,5-диэтокси-4-имидазол-1-илбензил)пиперидин-4-ил]-5-метилникотинамид,

N-[1-(3,5-диэтокси-4-пиррол-1-илбензил)пиперидин-4-ил]-2,6-диметилтерефталаминовая кислота,

N-[1-(2,6-диэтокси-4'-фторбифенил-4-илметил)пиперидин-4-ил]-6-метиламиноникотинамид,

N-[1-(2,6-диэтокси-4'-фторбифенил-4-илметил)пиперидин-4-ил]-5-метилникотинамид,

6-хлор-N-[1-(2,6-диэтокси-4'-фторбифенил-4-илметил)пиперидин-4-ил]никотинамид,

6-амино-N-[1-(2,6-диэтокси-4'-фторбифенил-4-илметил)пиперидин-4-ил]никотинамид,

N-[1-(2,6-диэтокси-4'-фторбифенил-4-илметил)пиперидин-4-ил]-6-изопропиламиноникотинамид,

N-[1-(2,6-диэтокси-4'-фторбифенил-4-илметил)пиперидин-4-ил]-3-гидроксиметил-5-метоксибензамид,

N-[1-(4-хлор-3,5-диэтоксибензил)пиперидин-4-ил]-5-метоксиизофталаминовая кислота,

N-[1-(2,6-диэтокси-4'-фторбифенил-4-илметил)пиперидин-4-ил]-5-метоксиизофталаминовая кислота,

N-[1-(2,6-диэтокси-3',5'-дифторбифенил-4-илметил)пиперидин-4-ил]-5-метилникотинамид,

3-цианометокси-N-[1-(2,6-диэтокси-4'-фторбифенил-4-илметил)пиперидин-4-ил]-5-метоксибензамид,

рац-N-[1-(2,6-диэтокси-4'-фторбифенил-4-илметил)пиперидин-4-ил]-3-(2,3-дигидроксипропокси)-5-метоксибензамид,

3-карбамоилметокси-N-[1-(2,6-диэтокси-4'-фторбифенил-4-илметил)пиперидин-4-ил]-5-метоксибензамид,

6-циано-N-[1-(2,6-диэтокси-4'-фторбифенил-4-илметил)пиперидин-4-ил]-5-метилникотинамид,

{3-[1-(2,6-диэтокси-4'-фторбифенил-4-илметил)пиперидин-4-илкарбамоил]-5-метоксифенокси} уксусная кислота,

и их фармацевтически приемлемые соли.

23. Фармацевтические композиции, содержащие соединение по любому из пп.1-22, которое является антагонистом рецептора соматостатина подтипа 5 (SSTR5), а также фармацевтически приемлемый носитель и/или адъювант.

24. Фармацевтические композиции по п.23, предназначенные для лечения и/или профилактики заболеваний, которые связаны с модулированием рецепторов SST подтипа 5.

25. Соединения по любому из пп.1-22, которые являются антагонистами рецептора соматостатина подтипа 5 (SSTR5).

26. Соединения по любому из пп.1-22 для применения в качестве терапевтически активных веществ для лечения и/или профилактики заболеваний, которые связаны с модулированием рецепторов SST подтипа 5.

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.