раствор для инъекций, содержащий налбуфин

Формула изобретения

1. Раствор для инъекций на основе налбуфина гидрохлорида, обладающий выраженным анальгетическим действием, отличающийся тем, что содержит, мас.%:

налбуфина гидрохлорид	1,0-2,0
лимонная кислота	1,26
натрия цитрат	0,94
натрия хлорид	0,1
натрия метабисульфит	0,1
вода для инъекций	остальное

2. Раствор для инъекций по п.1, отличающийся тем, что содержит 1,0 мас.% налбуфина.

Описание изобретения к патенту

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к медицине и фармакологии, а именно к раствору для инъекций на основе налбуфина гидрохлорида, который обладает ярко выраженным анальгетическим действием. Изобретение может найти применение в медицине для устранения болевых синдромов средней и выраженной интенсивности при инфаркте миокарда, при подготовке к операции, в послеоперационном периоде, а также в качестве дополнительного средства обезболивания при общей анестезии.

Уровень техники

Налбуфин обладает свойствами агониста-антагониста опиоидных рецепторов (агонист каппа- и антагонист мю-опиоидных рецепторов), который активирует эндогенную антиноцицептивную систему через каппа-опиатные рецепторы и нарушает межнейронную передачу болевых импульсов на различных уровнях центральной нервной системы. Воздействуя на высшие отделы головного мозга, налбуфин изменяет эмоциональную окраску боли, а также тормозит условные рефлексы, оказывает седативное действие. К побочным эффектам следует отнести дисфорию, миоз и возбуждение рвотного центра. Однако, в отличие от морфина, налбуфин в меньшей степени угнетает дыхательный центр и влияет на моторику желудочно-кишечного тракта, не влияет на гемодинамические показатели. Кроме того, риск развития привыкания и опиоидной зависимости при контролируемом применении незначителен.

Фармакологическое анальгезирующее действие проявляется через 2-3 минуты после внутривенного введения или через 10-15 минут после внутримышечного введения. Максимальная концентрация в плазме крови после внутримышечного введения наблюдается через 30-60 минут. Продолжительность действия составляет 3-6 часов, период полувыведения равен 2,5-3 часам. Время достижения C_max при внутримышечном введении составляет около 1 часа, при внутривенном введении - 30 минут. Выводится, главным образом, в виде печеночных метаболитов, преимущественно - с желчью, а также в небольших количествах с мочой. Проникает через плацентарный барьер и обнаруживается в материнском молоке (менее 1% вводимой дозы).

В патенте RU 2362560 (опубл. 10.05.2006) описан фармацевтический препарат на основе метилналтрексона или его соли, необязательно содержащий налбуфин, который представляет собой раствор, включающий метилналтрексон или его соль и хелатообразующий агент, при этом раствор имеет pH от 2 до 6, а хелатообразующим агентом является этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТК) или дикалия эдетат, динатрия эдетат, динатрия кальция эдетат.

Наиболее близким аналогом является патент RU 2254852 (опубл. 27.06.2005), который раскрывает раствор для инъекций, обладающий выраженным анальгетическим действием, содержащий налбуфина гидрохлорид, буферную смесь, стабилизатор и воду для инъекций, при этом раствор дополнительно содержит комплексообразующий компонент при следующем соотношении, мас.%:

налбуфина гидрохлорид 0,8-2,2

буферная смесь 0,5-3,5

стабилизатор 0,15-0,25

комплексообразующий компонент 0,001-0,2

вода остальное.

Недостатком описанного раствора для инъекций является вероятность возникновения побочных эффектов, связанных с внутривенным введением содержащегося в нем ЭДТА в течение более 5 дней, например, гипокальцемия, гипокалемия, обострение заболеваний почек и печени. Кроме того, препарат может вызвать нежелательные побочные реакции у больных диабетом, больных с низким уровнем калия, нарушением сердечного ритма, сердечно-сосудистыми заболеваниями. Сведений о безопасности предложенного препарата в описании изобретения к патенту RU 2254852 не содержится.

Раскрытие изобретения

Главной задачей изобретения является расширение арсенала сильных анальгетических средств. Указанная задача решена созданием препарата, содержащего (в масс.%):

налбуфина гидрохлорид 1,0-2,0;

лимонную кислоту 1,26

натрия цитрат 0,94

натрия хлорид 0,1

натрия метабисульфит 0,1

воду для инъекций остальное

Также раствор для инъекций может содержать 1,0 масс.% налбуфина.

Другой задачей изобретения является преодоление основного недостатка ближайшего аналога, обусловленного присутствием в известном препарате ЭДТА, а именно - возможных осложнений у кардиологических больных диабетом, больных сердечно-сосудистыми заболеваниями. Таким образом, техническим результатом изобретения является получение препарата налбуфина для инъекций, обладающего пониженной токсичностью.

Также авторы изобретения неожиданно установили, что исключение комплексообразующего соединения из состава препарата позволяет увеличить срок хранения до 3 лет. Поставленная задача решается способом получения раствора для инъекций, в котором:

а) налбуфина гидрохлорид растворяют в воде для инъекций с последующим барботированием азота,

б) к раствору, полученному на стадии а), добавляют в указанном порядке натрия цитрат, кислоту лимонную, натрия хлорид и натрия метабисульфит с необязательным доведением значения pH до величины в интервале от 3,4 до 3,7 и последующим барботированием азота,

в) раствор, полученный на стадии б), подвергают стерилизующей фильтрации, и

г) раствором, полученным на стадии в), заполняют ампулы, которые затем запаивают и стерилизуют.

Достижение технических результатов при осуществлении изобретения подтверждается следующими примерами.

Пример 1. Приготовление раствора налбуфина гидрохлорида для инъекций.

В подготовленный в соответствии с действующими санитарными нормами стеклянный аппарат вместимостью 1,5 л, снабженный мешалкой, термометром и барботером, загружают 920-930 мл воды для инъекций с температурой 15-25°С и при перемешивании растворяют 10,0 г налбуфина гидрохлорида. Через барботер в аппарат подают азот.

После этого при перемешивании в раствор добавляют 9,4 г натрия цитрата 5,5-гидрата, 12,6 г кислоты лимонной, 1,0 г натрия хлорида и 1,0 г натрия метабисульфита, контролируя полноту растворения компонента перед добавлением следующего. Значение pH доводят до величины в интервале от 3,4 до 3,7 добавлением 1М раствора хлористоводородной кислоты, после чего объем раствора доводят до 1,0 л и барботируют его азотом.

Полученный раствор давлением азота передавливают через систему из двух последовательных фильтров с отсекающей способностью 1,0 мкм и 0,2 мкм в подготовленный сборник. Стерильный раствор в токе азота помещают в ампулы шприцевого наполнения по 1 мл на ампулу. Запаянные ампулы стерилизуют при 120±1°С в течение 15 минут.

Проводят выборочный контроль качества по показателям, приведенным в таблице 1.

Таблица 1
Показатель	Описание или значение
Прозрачность	Прозрачная жидкость
Цветность	Жидкость бесцветная или окрашенная не интенсивнее эталона № 7б
pH	3,0-4,2
Посторонние примеси (по анализу ВЭЖХ)	Единичная примесь: не более 1,5%; Содержание примесей - не более 3,0%
Содержание налбуфина гидрохлорида	0,0090-0,0110 г/мг (определено спектрофотометрически)

Все ампулы из выборки (N=10) соответствуют критериям качества.

Пример 2. Оценка токсичности раствора налбуфина гидрохлорида для инъекций

Острую токсичность исследовали на половозрелых белых мышах обоего пола при внутрижелудочном (в/ж) и внутримышечном (в/м) введении в дозах 500-1500 мг/кг и 150-600 мг/кг соответственно. Отмечался незначительный процент гибели животных в состоянии сна через 14-20 минут после введения препарата. У выживших животных не отмечено отклонений интегральных и функциональных показателей, а также массовых коэффициентов и макроскопических характеристик внутренних органов после вскрытия. Рандомизированное исследование острой токсичности дало оценки LD50 772 мг/кг при в/ж и 600 мг/кг при в/м введении. Таким образом, исследованный препарат относится к малоопасным веществам (4 класс опасности).

Субхроническую токсичность исследовали на крысах Вистар обоего пола с массой тела 210-240 г при 14-дневном внутримышечном (в/м) введении в дозах 3 и 30 мг/(кг·сутки) и внутрижелудочном (в/ж) введении в дозах 10 и 100 мг/(кг·сутки), что превышает максимальную терапевтическую суточную дозу для человека в 1,25 и 12,5 раз соответственно. Отношение максимальной суммарной дозы (1400 мг/кг в/ж и 420 мг/кг в/м) к среднесмертельной дозе составило 1,81 (в/ж) и 0,7 (в/м). Гибели животных не отмечено. Физиологические, гематологические и биохимические показатели животных в ходе исследования не выходили за рамки естественной нормы. Определение морфологических характеристик внутренних органов после вскрытия не показало патологических изменений. Раздражающего действия на ЖКТ и в месте инъекции не отмечено. При удовлетворительном состоянии всех животных после 14-дневного исследования с учетом отношений максимальной суммарной дозы к среднесмертельной дозе можно утверждать, что исследованный препарат не обладает выраженной кумулятивностью.

Пример 3. Исследование стабильности раствора налбуфина гидрохлорида для инъекций при хранении («ускоренное старение»)

Стабильность раствора налбуфина гидрохлорида для инъекций при хранении оценивали по показателям качества, приведенным в таблице 1. «Ускоренное старение» проводили при температуре 45°С или 55°С. Результаты приведены в таблицах 2 и 3 соответственно.

Таблица 2
Срок хран. 45°С, сут	Экв. срок хран., год	Прозрачность	Цветность	pH	Посторонние примеси, %	Содержание, г/мл
1	2	3	4	5	6	7
Исходный	Прозрачн.	Бесцв.	3,42	Ед. 0,36	0,0100
			Сумм. 0,86
46	0,5	Прозрачн.	Бесцв.	3,45	Ед. 0,56	0,0099
			Сумм. 1,23
92	1	Прозрачн.	Бесцв.	3,46	Ед. 0,36	0,0101
			Сумм. 1,11
138	1,5	Прозрачн.	Не инт.	3,45	Ед. 0,54	0,0102
	эт. № 7б		Сумм. 1,33
230	2,5	Прозрачн.	Не инт.	3,36	Ед. 0,33	0,0104
	эт. № 7б		Сумм. 0,90
276	3	Прозрачн.	Не инт.	3,44	Ед. 0,35	0,0100
	эт. № 7б		Сумм. 0,81

Таблица 3
Срок хран. 55°С, сут	Экв. срок хран., год	Прозрачность	Цветность	pH	Посторонние примеси, %	Содержание, г/мл
Исходный	Прозрачн.	Бесцв.	3,42	Ед. 0,36	0,0100
			Сумм. 0,86
23	0,5	Прозрачн.	Бесцв.	3,45	Ед. 0,47	0,0101
			Сумм. 1,11
46	1	Прозрачн.	Бесцв.	3,44	Ед. 0,35	0,0098
			Сумм. 0,86
92	2	Прозрачн.	Не инт.	3,43	Ед. 0,36	0,0103
	эт. № 7б		Сумм. 0,98
138	3	Прозрачн.	Не инт.	3,43	Ед. 0,34	0,0101
	эт. № 7б		Сумм. 0,92

Из приведенных данных следует, что срок хранения препарата, приготовленного в соответствии с изобретением, оценивается 3 годами, что было подтверждено испытанием партии, заложенной на хранение при комнатной температуре.

Пример 4. Сравнительное исследование стабильности раствора налбуфина гидрохлорида для инъекций, приготовленного в соответствии с патентом RU 2254852, при хранении («ускоренное старение»)

Стабильность раствора налбуфина гидрохлорида для инъекций, приготовленного в соответствии с патентом RU 2254852, при хранении оценивали по показателям качества, приведенным в таблице 1. «Ускоренное старение» проводили при температуре 55°С. Результаты приведены в таблице 4.

Таблица 4
Срок хран. 55°С, сут	Экв. срок хран., год	Прозрачность	Цветность	pH	Посторонние примеси, %	Содержание, г/мл
Исходный	Прозрачн.	Бесцв.	3,38	Ед. 0,34	0,0106
			Сумм. 0,51
23	0,5	Прозрачн.	Не инт.	3,42	Ед. 0,35	0,0098
	эт. № 7б		Сумм. 0,81
46	1	Прозрачн.	Не инт.	3,44	Ед. 0,44	0,0104
	эт. № 7б		Сумм. 0,88
92	2	Прозрачн.	Не инт.	3,44	Ед. 0,67	0,0102
	эт. № 6б		Сумм. 1,42
138	3	Прозрачн.	Не инт.	3,40	Ед. 0,73	0,0101
	эт. № 6б		Сумм. 1,53

Из приведенных данных следует, что при эквивалентном сроке хранения, превышающем 2 года, в растворе налбуфина гидрохлорида для инъекций, приготовленном в соответствии с патентом RU 2254852, происходит нарастание интенсивности окраски, а также заметное увеличение содержания посторонних примесей.

Таким образом, раствор нафлубина гидрохлорида для инъекций, предложенный согласно настоящему изобретению, гидрохлорида относится к малотоксичным веществам, не обладает кумулятивностью и проявляет низкую субхроническую токсичность на моделях in vivo. Кроме того, срок хранения такого раствора превышает срок хранения ближайшего аналога.