терапевтическое средство против боли

Формула изобретения

1. Терапевтическое и/или профилактическое средство против раковой боли, содержащее в качестве активного ингредиента производное 1,5-бензодиазепина, представленное формулой (I):



(в которой R¹ представляет собой C_1-6алкильную группу, R² представляет собой фенильную группу или циклогексильную группу, и Y представляет собой простую связь или С_1-4алкиленовую группу) или его фармацевтически приемлемую соль, используемое в лечении или предотвращении раковой боли в суточной дозе для взрослых, составляющей от 50 до 600 мг производного 1,5-бензодиазепина или его фармацевтически приемлемой соли, содержащегося в терапевтическом и/или профилактическом средстве против раковой боли.

2. Терапевтическое и/или профилактическое средство против раковой боли по п.1, в котором, в формуле (1), R¹ представляет собой трет-бутильную группу, R² представляет собой циклогексильную группу, и Y представляет собой простую связь.

3. Терапевтическое и/или профилактическое средство против раковой боли по п.1, в котором активный ингредиент представляет собой (R)-(-)-3-[3-(1-трет-бутилкарбонилметил-2-оксо-5-циклогексил-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,5-бензоди-азепин-3-ил)уреидо]бензойную кислота или ее фармацевтически приемлемую соль.

4. Терапевтическое и/или профилактическое средство против раковой боли по п.1, в котором активный ингредиент представляет собой (R)-(-)-3-[3-(1-трет-бутилкарбонилметил-2-оксо-5-циклогексил-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,5-бензоди-азепин-3-ил)уреидо]бензойную кислоту или ее кальциевую соль.

5. Терапевтическое и/или профилактическое средство против раковой боли по п.1, используемое в лечении или предотвращении раковой боли в суточной дозе для взрослых, составляющей от 180 до 500 мг производного 1,5-бензодиазепина или его фармацевтически приемлемой соли, содержащегося в терапевтическом и/или профилактическом средстве против раковой боли.

6. Терапевтическое и/или профилактическое средство против раковой боли, содержащее в комбинации активный ингредиент по любому одному из пп.1-5 и опиоидное болеутоляющее средство.

7. Применение производного 1,5-бензодиазепина, представленного формулой (I):



(в которой R¹ представляет собой С_1-6алкильную группу, R² представляет собой фенильную группу или циклогексильную группу, и Y представляет собой простую связь или С_1-4алкиленовую группу), или его фармацевтически приемлемой соли для получения терапевтического и/или профилактического средства против раковой боли, причем суточная доза для взрослых производного 1,5-бензодиазепина или его фармацевтически приемлемой соли, содержащегося в терапевтическом и/или профилактическом средстве против раковой боли, составляет от 50 до 600 мг.

8. Применение по п.7, в котором в формуле (1) R¹ представляет собой трет-бутильную группу, R ² представляет собой циклогексильную группу и Y представляет собой простую связь.

9. Применение по п.7, в котором активный ингредиент представляет собой (R)-(-)-3-[3-(1-трет-бутилкарбонилметил-2-оксо-5-циклогексил-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,5-бензодиазепин-3-ил)уреидо]бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.

10. Применение по п.7, в котором активный ингредиент представляет собой (R)-(-)-3-[3-(1-трет-бутилкарбонилметил-2-оксо-5-циклогексил-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,5-бензодиазепин-3-ил)уреидо]бензойную кислоту или ее кальциевую соль.

11. Применение по п.7, в котором суточная доза для взрослых производного 1,5-бензодиазепина или его фармацевтически приемлемой соли, содержащегося в терапевтическом и/или профилактическом средстве против раковой боли составляет от 180 до 500 мг.

12. Применение комбинации активного ингредиента, изложенного по любому одному из пп.1-5, и опиоидного болеутоляющего средства для получения терапевтического и/или профилактического средства против раковой боли.

13. Способ лечения или предупреждения раковой боли, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества производного 1,5-бензодиазепина, представленного формулой (I):



(в которой R¹ представляет собой С_1-6алкильную группу, R² представляет собой фенильную группу или циклогексильную группу, и Y представляет собой простую связь или С_1-4алкиленовую группу), или его фармацевтически приемлемой соли, причем эффективное количество составляет от 50 до 600 мг в сутки.

14. Способ по п.13, в котором в формуле (1) R¹ представляет собой трет-бутильную группу, R² представляет собой циклогексильную группу и Y представляет собой простую связь.

15. Способ по п.13, в котором активный ингредиент представляет собой (R)-(-)-3-[3-(1-трет-бутилкарбонилметил-2-оксо-5-циклогексил-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,5-бензодиазепин-3-ил)уреидо]бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.

16. Способ по п.13, в котором активный ингредиент представляет собой (R)-(-)-3-[3-(1-трет-бутилкарбонилметил-2-оксо-5-циклогексил-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,5-бензодиазепин-3-ил)уреидо]бензойную кислоту или ее кальциевую соль.

17. Способ по п.13, где эффективное количество составляет от 180 до 500 мг в сутки.

18. Способ лечения или предупреждения раковой боли, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, комбинации активного ингредиента по любому одному из пп.13-17 и опиоидного болеутоляющего средства.

Описание изобретения к патенту

Область техники, к которой относится описание

Данное изобретение относится к терапевтическому или профилактическому средству против боли, особенно боли, свойственной раку (называемой ниже в настоящем описании раковой болью).

Уровень техники

Боль представляет собой ощущение физического раздражения или химического раздражения под действием вызывающего боль вещества посредством чувствительной концевой пластинки нерва и распознавание раздражения как боли головным мозгом. Боль представляет собой один из самых нежелательных факторов, которые ухудшают QOL. Боль обычно классифицируют в зависимости от ее происхождения на три типа: ноцицептивная боль, невропатическая боль и психогенная боль. Ноцицептивная боль происходит из-за вмешательства болевых рецепторов, когда ткань повреждена или когда вредное раздражение, которое может повреждать ткань, применено к живому организму. Невропатическая боль вызвана начальным поражением нервной системы или функциональным расстройством нервной системы или вызвана поражением или расстройством. Невропатическая боль вызвана поражением периферической нервной системы или центральной нервной системы. Психогенная боль представляет собой тип боли, которая не проявляет патологическое изменение, достаточное для того, чтобы вызывать боль, и которая не может быть объяснена анатомически.

Типичные примеры ноцицептивной боли включают мышечную боль, суставную боль, головную боль, оральную/лицевую боль и висцеральную боль. Примеры невропатической боли включают боль у пациентов с диабетом и у алкоголиков, вредные побочные эффекты противораковых средств (например, цисплатин, паклитаксел, винкристин), послеоперационную боль, фантомную боль, постгерпетическую боль, тройничную невралгию и центральную невралгию.

Было опубликовано, что раковая боль имеет место у 30% пациентов на ранней стадии и у 70% пациентов на последней стадии (непатентный документ 1). Раковая боль представляет собой тип комплексной боли, включающей ноцицептивную боль и невропатическую боль среди вышеприведенных трех категорий, и вызвана следующими сложными факторами.

На ранней стадии, боль в основном происходит за счет раковых патологических изменений (например, боль, вызванная костными метастазами, сдавливание нерва, или нарушенное маточное кровотечение, раковая инфильтрация в висцеральные органы и метастазы в головном мозге). При прогрессировании заболевания имеет место боль, относящаяся к общей астении (пролежень, мышечная конвульсия и запор). Кроме того, также возникает аллодиния (т.е. боль, вызванная стимулом, который обычно не приводит к боли). Следовательно, контроль боли у раковых пациентов представляет собой важный фактор в терапии рака.

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ/WHO) установила мировые стандарты для лечения боли с использованием опиоидного болеутоляющего средства (непатентный документ 2). В настоящее время терапевтический метод в соответствии со стандартом используют в качестве основной терапии против раковой боли.

Вышеприведенный метод использует схему введения лекарственного средства, в которой лекарственное средство меняется в трех видах: неопиоидное болеутоляющее средство, слабое опиоидное болеутоляющее средство и сильное опиоидное болеутоляющее средство. Если требуется, то дополнительный болеутоляющий адъювант, такой как антидепрессант, антикоагулянт, местный анестетик, глюкокортикоид, психотропное средство и антигистаминовое средство, вводится в комбинации.

Примеры неопиоидных болеутоляющих средств, которые используются преимущественно, включают НПВС/NSAID и ацетаминофен. Примеры используемых слабых опиоидных болеутоляющих средств включают кодеин, и примеры используемых сильных опиоидных болеутоляющих средств включают морфин, метадон, петидин, бупренорфин, гидроморфин, леворфанол, оксикодон и фентанил.

Среди неопиоидных болеутоляющих средств NSAID, как известно, часто вызывает желудочно-кишечные расстройства и почечные нарушения, которые представляют собой вредные побочные эффекты данного средства. Среди опиоидных болеутоляющих средств морфин дает вредные побочные эффекты, обычно включающие запор, тошноту и рвоту. Если введение внезапно остановлено или доза внезапно уменьшена, морфин, как известно, вызывает абстинентный симптом (непатентный документ 3).

Одновременно, раковая боль включает невропатическую боль, которая возникает от поражения периферического нерва или центрального нерва. Поэтому опиоид часто является недостаточным, чтобы влиять на эти эффекты (невосприимчивость к опиоиду). В течение хронического введения морфина эффект антиопиоидного вещества, такого как холецистокинин (ССК) или нейропептид Y (NPY), усиливают посредством сильного ингибирования аналгезии морфином. В данном случае болеутоляющий эффект морфина снижен, тем самым создается невосприимчивость к аналгетикам (непатентный документ 3), которая является большой помехой в контроле боли.

В настоящее время болеутоляющие адъюванты, которые ингибируют нейротрансмиссию, такие как антиконвульсант и антидепрессант, использованы в комбинации. Хотя заметные эффекты не достигнуты, данные болеутоляющие адъюванты, как ожидают, являются эффективными для пароксизмальной боли и состояния депрессии, вызванной болью (непатентный документ 3).

Однако вышеназванные терапевтические эффекты являются неудовлетворительными, и, таким образом, существует потребность в разработке болеутоляющего средства с меньшими вредными побочными эффектами, чем применяемые в настоящее время неопиоидные болеутоляющие средства, опиоиды и болеутоляющие адъюванты.

Как описано выше, обычно болеутоляющий эффект морфина частично подавлен антиопиоидным веществом. Таким образом, антиопиоидное вещество, как полагают, является включенным в механизм невосприимчивости к морфину и морфиновой зависимости. Поэтому невосприимчивость к морфину, как думают, должна быть подавлена применением вещества, которое противодействует антиопиоиду.

В одном изучении, L-365260 - антагонист CCK2-рецептора, обладающий способностью к переносу (бенздиазепиновое соединение), был заявлен для подавления проявления невосприимчивости к морфину в крысиной модели невропатической боли (непатентный документ 4). Также было опубликовано, что L-365260 и CI-988 (C-терминальное пентапептидное производное от CCK, известное как потенциальный антагонист ССК2-рецептора) подавляют появление невосприимчивости к морфину в мышиной модели ноцицептивной боли (боли, вызванной тепловой стимуляцией) (непатентные документы 5 и 6).

В крысиной модели нейроповреждения L-365260 стимулирует болеутоляющий эффект морфина на ноцицептивную боль, вызванную тепловой стимуляцией (непатентный документ 7). CI-988 стимулирует болеутоляющий эффект морфина на мышиной модели ноцицептивной боли, химически запущенной формалином (непатентный документ 8). В крысиной модели невропатической боли L-365260 стимулирует болеутоляющий эффект морфина на аллодинию (непатентный документ 9).

В некоторых клинических тестах проглумид, который представляет собой антагонист ССК2-рецептора, стимулирует болеутоляющий эффект морфина на раковую боль (непатентный документ 10).

Как описано выше, болеутоляющий эффект морфина, как известно, обычно стимулируется антагонистом ССК2-рецептора.

Одновременно существуют разные мнения о болеутоляющем эффекте антагониста ССК2-рецептора при одиночном применении и не объяснено, проявляет или не проявляет антагонист ССК2-рецептора болеутоляющий эффект при введении однократно.

В одном исследовании опубликовано, что L-365260 или проглумид, при одиночном применении, проявляет болеутоляющий эффект морфина на ноцицептивную боль на мышах, химически запущенных формалином (непатентный документ 11). Опубликован болеутоляющий эффект YM022 антагониста CCK2-рецептора при одиночном применении на тепловую гипералгезию, созданную в крысиной модели невропатической боли (непатентный документ 12).

С другой стороны, в крысиной модели нейроповреждения однократное применение L-365260 не проявляет никакого болеутоляющего эффекта на ноцицептивную боль, вызванную тепловой стимуляцией (непатентный документ 7). Однократное применение L-365260 не проявляет никакого болеутоляющего эффекта на ноцицептивную боль мышей, вызванную тепловой стимуляцией (непатентный документ 13). Кроме того, однократное применение L-365260 не проявляет никакого болеутоляющего эффекта на невропатическую боль в крысиной модели (непатентный документ 9).

Как описано выше, создание фармацевтических продуктов для терапии раковой боли включает комплексные факторы. Таким образом, создание модели раковой боли на животном использованием злокачественных опухолевых клеток и анализ модели, как полагают, является важным (непатентный документ 14). Не было известно, какой вид болеутоляющего эффекта антагонистов ССК2-рецептора, созданных до настоящего времени, проявляется в модели раковой боли (в опыте на животных). Кроме того, ни в одном клиническом сообщении не было заявлено о том, что одиночное использование антагониста ССК2-рецептора проявляет болеутоляющий эффект на раковую боль.

Как упомянуто выше, множество антагонистов ССК2-рецептора было уже создано, но существуют различные мнения относительно болеутоляющих эффектов данных антагонистов. То есть зависимость между антагонизмом к ССК2-рецептору и болеутоляющим эффектом, как полагают, не является простой зависимостью, и роль ССК2-рецептора не была полностью объяснена. Кроме того, не было точно обосновано, относится или нет болеутоляющий эффект вещества, обладающего антагонизмом к ССК2-рецептору, который уже опубликован, к ССК2-рецептору.

Как известно, 1,5-бензодиазепиновые соединения, раскрытые в патентном документе 1, обладают антагонизмом к ССК2-рецептору. Однако неизвестно, обладают или не обладают данные соединения полезным болеутоляющим эффектом.

Одновременно, эффект регрессии опухоли при действии противоракового средства и эффект ослабления боли при действии данного средства не всегда взаимосвязаны друг с другом. Действительно, гидрохлорид гемцитабина используют в лечении рака поджелудочной железы, который, как известно, вызывает сильную боль у его пациентов, и эта боль очень трудна для контроля. Среди раковых химиотерапевтических средств, гидрохлорид гемцитабина, как известно, имеет сравнительно слабый эффект регрессии опухоли, но проявляет отличный эффект ослабления боли у пациентов с раком поджелудочной железы (непатентный документ 15). По сравнению с гидрохлоридом гемцитабина, применение в комбинации иринотекана и гидрохлорида гемцитабина обеспечивает потенциальный эффект регрессии опухоли при раке поджелудочной железы. Однако никакая разница не наблюдается, исходя из QOL оценки, включающей ослабление боли, и период выживания скорее сокращается (непатентный документ 16). Таким образом, не было обосновано, всегда ли полезно или нет для ослабления боли проявление лекарственным средством противоопухолевого эффекта.

Документы, относящиеся к данной области

Патентные документы

Патентный документ 1: WO 98/25911

Патентный документ 2: WO 01/40197

Патентный документ 3: WO 2006/077793

Непатентные документы

Непатентный документ 1: Foley K.M., Arch. Neurol. 1999, 56, 413-417

Непатентный документ 2: WHO Cancer Pain Relief, 2^nd edition 1996

Непатентный документ 3: Easy Algesiology, Ueda et al., 2007, Brain-shuppan

Непатентный документ 4: Idanpaan-Heikkila J.J. et al., J. Pharma. Exper. Ther. 1997, 282, 3, 1366-72

Непатентный документ 5: Zarrindast M.R. et al. , Pharmacol. Biochem. Behav. 1997, 58, 1, 173-8

Непатентный документ 6: Xu X.J. et al., Br. J. Pharmacol. 1992, 105, 591-96

Непатентный документ 7: Idanpaan-Heikkila J.J. et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 325, 155-64

Непатентный документ 8: Nobel F. et al., Eur. J. Pharmacol. 1995, 273, 145-51

Непатентный документ 9: Nichols M.L. et al., J. Pharma. Experi. Ther. 1995, 275, 3, 1339-45

Непатентный документ 10: Bernstein Z.P. et al. , J. Pain Symptom Management, 1998, 15, 5, 314-20

Непатентный документ 11: Rezayat M. et al., Eur. Neuropsychopharmacology 1999, 9, 9-14

Непатентный документ 12: Yamamoto T. et al., Neuroscience Lett. 1995, 202, 89-92

Непатентный документ 13: Vanderah T.W. et al., J. Pharma. Experi. Ther. 1996, 278, 1, 212-9

Непатентный документ 14: Kuraishi et al., Journal of Clinical and Experimental Medicine (Igaku-no-Ayumi) 2007, 223, 9, 736-741

Непатентный документ 15: Burris H.A et al. , J. Clin. Oncol. 1997, 15(6), 2403-13

Непатентный документ 16: Rocha Lima C.M. et al., J. Clin. Oncol. 2004, 22(18), 3776-83.

Сущность изобретения

Проблемы, предназначенные для решения данным изобретением

Задачей данного изобретения является создание терапевтического средства против раковой боли.

Способы для решения проблем

Данные изобретатели провели интенсивные исследования по изучению действия антагониста ССК2-рецептора на терапию боли и установили, что, совсем удивительно, 1,5-бензодиазепиновое производное или его фармацевтически приемлемая соль, раскрытые в WO 01/40197, проявляют превосходный терапевтический эффект на раковую боль, хотя L-365260 или проглумид, который представляет собой известный антагонист ССК2-рецептора, не оказывает терапевтическое действие на раковую боль. Изобретатели также установили, что терапевтический эффект на раковую боль 1,5-бензодиазепинового производного значительно усилен, когда производное используют в комбинации с другим болеутоляющим средством, таким как морфин.

В соответствии с этим, в данном изобретении предлагается терапевтическое и/или профилактическое средство против раковой боли, содержащее, в качестве активного ингредиента, производное 1,5-бензодиазепина, представленное формулой (1):

(в которой R¹ представляет собой С_1-6алкильную группу, R² представляет собой фенильную группу или циклогексильную группу, и Y представляет собой простую связь или С_1-4алкиленовую группу), или его фармацевтически приемлемую соль.

В данном изобретении также предлагается применение производного 1,5-бензодиазепина, представленного формулой (1), или его фармацевтически приемлемой соли для получения терапевтического и/или профилактического средства против раковой боли.

В данном изобретении также предлагается способ лечения раковой боли, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества производного 1,5-бензодиазепина, представленного формулой (1), или его фармацевтически приемлемой соли.

В данном изобретении также предлагается терапевтическое и/или профилактическое средство против раковой боли, содержащее комбинацию производного 1,5-бензодиазепина, представленное формулой (1), или его фармацевтически приемлемой соли и другого болеутоляющего средства.

Эффекты изобретения

Соединение данного изобретения не имеет тяжелого вредного побочного эффекта в оценке безопасности при применении на животном. Таким образом, соединение данного изобретения может вводиться пациенту в течение длительного периода времени, не вызывая вредный побочный эффект, который имеет обычное неопиоидное болеутоляющее средство или опиоидное болеутоляющее средство. Поэтому соединение согласно изобретению может преимущественно вводиться в качестве терапевтического средства против боли в лечении раковой боли от начальной стадии до последней стадии.

Кроме того, лекарственное средство данного изобретения, имеющее низкую токсичность, может вводиться постоянно и перорально посредством предоставления простой лекарственной формы. Непатентный документ 2 раскрывает, что пероральное введение болеутоляющего средства является важным принципом в лечении раковой боли. То есть, если лекарственное средство может быть введено перорально, то не требуется никакого особенного сложного аппарата, и лечение боли может быть удовлетворительно выполнено в доме пациента, что было бы очень полезным для пациента.

Самые известные антагонисты ССК2-рецептора фактически не проявляют никакого терапевтического эффекта против раковой боли, тогда как соединение данного изобретения проявляет превосходный терапевтический эффект против раковой боли. Поэтому терапевтический эффект соединения данного изобретения в отношении боли, как полагают, не основан на антагонизме к ССК2-рецептору. Никакой корреляции не было выявлено между терапевтическим эффектом против боли соединения данного изобретения и его противоопухолевым действием.

Краткое описание чертежей

[Фиг. 1] Диаграмма, показывающая терапевтический эффект против раковой боли при однократном введении соединения (А1).

[Фиг. 2] Диаграмма, показывающая терапевтический эффект против раковой боли при постоянном введении соединения (А1).

[Фиг. 3] Диаграмма, показывающая терапевтический эффект комбинации соединения (А1) и морфина против раковой боли.

Способы осуществления изобретения

В формуле (1), примеры С_1-6 алкильной группы, изображенной посредством R¹, включают метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу и трет-бутильную группу. Из данных групп предпочитают С_1-4алкильную группу, причем С₄алкильная группа является более предпочтительной и трет-бутильная группа является особенно предпочтительной.

Группа R ² особенно предпочтительно представляет собой циклогексильную группу. Примеры С_1-4алкиленовой группы, изображенной посредством Y, включают метиленовую группу, этиленовую группу, пропиленовую группу, бутиленовую группу, метилметиленовую группу, диметилметиленовую группу, 1-метилэтиленовую группу, 1,1-диметилэтиленовую группу, 1-метилпропиленовую группу и 2-метилпропиленовую группу. Из данных групп диметилметиленовая группа является особенно предпочтительной. Y особенно предпочтительно представляет собой простую связь.

Среди соединений (1) особенно предпочтительными являются (R)-(-)-3-[3-(1-трет-бутилкарбонилметил-2-оксо-5-циклогексил-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,5-бензодиазепин-3-ил)уреидо]бензойная кислота или ее фармацевтически приемлемая соль (соединение А) и (R)-(-)-2-[3-[3-(1-трет-бутилкарбонилметил-2-оксо-5-циклогексил-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,5-бензодиазепин-3-ил)уреидо]фенил]-2-метилпропионовая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль (соединение B). Среди данных соединений особенно предпочитают соединение А.

Примеры соли соединения (1) включают неорганические соли, такие как соли натрия, соли калия, соли кальция и соли магния; органические соли, такие как соли аммония, соли пиридина, соли триэтиламина, соли этаноламина, (R) или (S) -фенетиламинные соли, соли бензиламина и соли 4-метилбензиламина; и кислотно-аддитивные соли с органической или неорганической кислотой. Из данных солей предпочитают основные соли и больше предпочитают неорганические основные соли. Среди неорганических солей предпочитают соли щелочноземельных металлов, особенно соли кальция.

Соединение (1) охватывает оптически активные формы и диастереомеры, а также сольваты (например, гидраты) и кристаллический полиморфизм.

Соединение (1) может быть получено способом, раскрытым в WO 01/40197.

Как описано в примерах, представленных здесь ниже, соединение (1) ослабляет аллодинию, тип раковой боли, при применении в качестве средства однократного использования. Поэтому соединение (1) представляет собой полезное терапевтическое и/или профилактическое средство против раковой боли при различных видах рака. Никакое особенное ограничение не предписано на целевой рак, по отношению к которому применяется терапевтическое и/или профилактическое средство против раковой боли. Примеры целевого рака включают опухоль головного мозга, рак молочной железы, внутриматочный рак, цервикальный рак, яичниковый рак, рак желудка, аппендикулярный рак, колоректальный рак, рак печени, рак желчного пузыря, рак желчных протоков, рак поджелудочной железы, интерстициальную опухоль желудочно-кишечного тракта, мезотелиому, рак головы и шеи, рак почки, рак легкого, остеосаркому, рак простаты, тестикулярный рак, рак мочевого пузыря, рабдомиосаркому, рак кожи, лейкоз, лимфому и множественную миелому. Соединение (1) может быть использовано не только как терапевтическое средство против раковой боли, но также в качестве другого болеутоляющего средства.

Терапевтическое и/или профилактическое средство против раковой боли данного изобретения может быть смешано с фармацевтически приемлемым носителем или вспомогательным средством, и смесь может быть введена перорально или парентерально. Примеры лекарственной формы для перорального введения включают твердые препараты, такие как таблетки, гранулы, порошок и капсулы. Твердые препараты могут еще содержать соответствующую добавку, и примеры добавки включают эксципиенты, такие как лактоза, маннит, кукурузный крахмал и кристаллическая целлюлоза; связующие вещества, такие как производное целлюлозы, аравийская камедь и желатин; дезинтеграторы, такие как кальций-карбоксиметилцеллюлоза; и замасливатели, такие как тальк и стеарат магния.

Твердые препараты могут представлять собой препараты с контролируемым высвобождением активного ингредиента, которые образуются использованием покрывающего материала, такого как фталат гидроксиметилцеллюлозы, сукцинат ацетат гидроксиметилцеллюлозы, фталат ацетат целлюлозы или метакрилатный сополимер. Соединение (1) может быть оформлено в жидкий препарат, такой как жидкость, суспензия или эмульсия.

Для парентеральных лекарственных форм могут быть обеспечены инъекции. В данном случае, может быть включен в препарат обычно используемый сурфактант, такой как вода, этанол или глицерин. Подобно может быть сделан суппозиторий с использованием соответствующей основы.

Дозу соединения (1), содержащегося в терапевтическом и/или профилактическом средстве против раковой боли по данному изобретению, определяют приблизительно в соответствии с условиями каждого случая с рассмотрением пути введения; лекарственной формы; состояния, возраста, пола и т.д. пациента; и т.д. Обычно пероральная суточная доза для взрослой особи равна от 10 до 1000 мг, предпочтительно от 50 до 600 мг, предпочтительнее от 180 до 500 мг. Соединение (1) предпочтительно вводится один раз в сутки или дробно от 2 до 3 раз в сутки.

Само собой разумеется, что терапевтическое и/или профилактическое средство против раковой боли данного изобретения можно применять одно. Однако средство изобретения может быть введено в комбинации с по меньшей мере одним представителем других неопиоидных болеутоляющих средств и опиоидных болеутоляющих средств. Время, частота и способ применения данных ингредиентов может быть одинаковым или отличаться друг от друга. Доза соединения (1) и доза другого терапевтического и/или профилактического средства против раковой боли, используемого в комбинации, приблизительно определяются для лекарственного средства, сопровождаемого другим лекарственным средством (drud by drug), в соответствии с типом средства, используемого в комбинации, состояния пациентов, пути введения и т.д. С помощью комбинации соединения (1) с такими средствами боль у раковых пациентов ослаблена, в силу чего QOL пациентов может улучшаться.

Болеутоляющее средство, которое может быть использовано в комбинации с соединением (1), представляет собой предпочтительно опиоидное болеутоляющее средство, особенно предпочтительно морфин, метадон, петидин, бупренорфин, гидроморфин, леворфанол, оксикодон или фентанил.

Соединение (1) и другое болеутоляющее средство может быть введено одновременно или раздельно. Пути введения средств могут отличаться друг от друга.

Как показано в примерах, следующих здесь ниже, терапевтическое и/или профилактическое средство против раковой боли данного изобретения, будучи отличным от сравнительных веществ с ССК2-антагонизмом, проявляет эффект ослабления раковой боли при его одиночном применении без использования морфина в комбинации. Таким образом, средство данного изобретения может применяться как новое терапевтическое средство против боли в лечении раковой боли. Кроме того, когда соединение (1) применяют в комбинации с морфином, терапевтический эффект на раковую боль дополнительно усилен, тем самым количество вводимого морфина или тому подобного может быть снижено.

Примеры

Данное изобретение затем будет описано подробно посредством примеров и сравнительного примера, которые не следует воспринимать как ограничение изобретения вдобавок к этому. Эффект соединения (1) на раковую боль описан от примера 1 до тест-примера 2. Примеры препаратов терапевтического и/или профилактического средства против раковой боли данного изобретения показаны в примерах лекарственного препарата от 1 до 3.

Пример 1

Раствор с клетками меланомы В16-BL6 вводили подкожно инъекцией в подошвенную область правой лапы мыши при помощи шприца и иглы для инъекций, чтобы тем самым трансплантировать клетки меланомы в мышь (2×10⁵ клетки/мышь). После завершения раковой трансплантации подошвенную область лапы каждой мыши исследовали филаментами Фрея, чтобы тем самым получить контактную стимуляцию для лапы, и контролировали порог болевой чувствительности (нагрузка филаментов (г), требуемая для отдергивания лапы при контактной стимуляции). На 14 сутки после раковой трансплантации, когда порог болевой чувствительности значительно снижался до постоянной величины, в мышь однократно вводили кальциевую соль соединения А (соединение А1). Затем контролировали изменение в пороге болевой чувствительности. Соединение (А1) перед введением суспендировали в 0,5% СМС-Na растворе. Фиг. 1 показывает результаты. В модели раковой боли имела место аллодиния (т.е. боль, вызванная контактным стимулом, который обычно не вызывает боль), и порог болевой чувствительности был значительно снижен. Из-за перорального однократного введения соединения (А1) (100 мг/кг), порог болевой чувствительности повышался, и тем самым улучшалась аллодиния. В противоположность этому, пероральное однократное введение L-365260 (антагонист ССК2-рецептора) или проглумида (антагонист ССК2-рецептора) (100 мг/кг) не приводило к действию по улучшению аллодинии.

Пример 2

Раствор с клетками меланомы В16-BL6 вводили подкожно инъекцией в подошвенную область правой лапы мыши при помощи шприца и иглы для инъекций, чтобы тем самым трансплантировать клетки меланомы в мышь (2×10 ⁵ клетки/мышь). После завершения раковой трансплантации, подошвенную область лапы каждой мыши исследовали филаментами Фрея, чтобы тем самым получить контактную стимуляцию для лапы, и контролировали порог болевой чувствительности (нагрузка филаментов (г), требуемая для отдергивания лапы при контактной стимуляции). На 7 сутки после раковой трансплантации соединение (А1) или L-365260 (антагонист ССК2-рецептора) (100 мг/кг) вводили перорально один раз в сутки с повтором в течение восьми суток и контролировали изменение в пороге болевой чувствительности. Фиг. 2 показывает результаты. На 7 сутки после раковой трансплантации имела место аллодиния, и значительный спад в болевом пороге происходил на 14 сутки после раковой трансплантации. Пероральное введение соединения (А1) повышало порог болевой чувствительности, тем самым улучшало аллодинию. В противоположность этому, не наблюдали эффекта положительной динамики аллодинии в случае введения L-365260.

Пример 3

Раствор с клетками меланомы В16-BL6 вводили подкожно инъекцией в подошвенную область правой лапы мыши при помощи шприца и иглы для инъекций, чтобы тем самым трансплантировать клетки меланомы в мышь (2×10⁵ клетки/мышь). После завершения раковой трансплантации подошвенную область лапы каждой мыши исследовали филаментами Фрея, чтобы тем самым получить контактную стимуляцию для лапы, и контролировали порог болевой чувствительности (нагрузка филаментов (г), требуемая для отдергивания лапы при контактной стимуляции). На 14 сутки после раковой трансплантации вводили кальциевую соль соединения А (соединение А1) (100 мг/кг) и гидрохлорид морфина (2,5 мг/кг) в комбинации. В результате этого, как показано на фиг. 3, группа с объединенным введением соединения А1 и морфина проявила сильный эффект против аллодинии по сравнению с группой с одиночным введением соединения А1 и группой с одиночным введением морфина.

Тест-пример 1

Пациентам с раком поджелудочной железы, которые не могут получать резекцию, перорально вводили соединение (А1). Тестируемых пациентов делили на три группы: плацебо-группу, группу с введением (120 мг) соединения (А1) (120 мг × 2/сутки) и группу с введением (240 мг) соединения (А1) (240 мг × 2/сутки). Всем тестируемым пациентам (23 случая) вводили гидрохлорид гемцитабина, являющегося терапевтическим средством при раке поджелудочной железы. При необходимости вводили болеутоляющее средство, включающее опиоид. Было установлено, что процент смягчения боли в плацебо-группе равен 12,5%, в группе с соединением (А1) (120 мг) равен 57,0% и 37,5% в группе с соединением (А1) (240 мг). Таким образом, данный тест показал, что соединение (А1) ослабляет боль у пациентов с раком поджелудочной железы.

Тест-пример 2

Чтобы подтвердить, относится или не относится эффект ослабления раковой боли, наблюдаемый в группе с введением соединения (А1) в вышеприведенном клиническом тесте, к эффекту регрессии опухоли, исследовали корреляцию между показателями раковой боли и изменением в диаметре опухоли. В частности, разности в показателях раковой боли в интервале до и после введения соединения (А1) и изменения в диаметре опухоли (более длинный диаметр) приспосабливали с помощью метода наименьших квадратов, чтобы тем самым получить формулу линейной аппроксимации и фактор корреляции. Было установлено, что фактор (R²) корреляции равен 0,1044, при этом он указывает на то, что была меньшая корреляция между эффектом ослабления раковой боли, наблюдаемым при введении соединения (А1), и эффектом регрессии опухоли. Поэтому эффект ослабления раковой боли от соединения (А1), как полагают, не относится к улучшению в поражении ткани вокруг ракового повреждения за счет эффекта регрессии опухоли.

Пример лекарственного препарата 1

Равномерно смешивали соединение (А1) (20 г), лактозу (315 г), кукурузный крахмал (125 г) и кристаллическую целлюлозу (25 г), и к данной смеси добавляли 7,5% водный раствор гидроксипропилцеллюлозы (200 мл). Продукт гранулировали посредством гранулятора для экструзии, используя сито (диаметр: 0,5 мм), и образовавшиеся гранулы сразу подвергали закруглению с помощью машины Marumerizer и сушили, чтобы тем самым получить лекарственное средство в форме гранул.

Пример лекарственного препарата 2

Равномерно смешивали соединение (А1) (20 г), лактозу (100 г), кукурузный крахмал (36 г), кристаллическую целлюлозу (30 г), кальций-карбоксиметилцеллюлозу (10 г) и стеарат магния (4 г) и данной смеси придавали форму шарика с помощью одноточечного гранулятора, используя рамку (диаметр: 7,5 мм), чтобы тем самым получить таблетки (200 мг/таблетка).

Пример лекарственного препарата 3

Соединение (А1) (100 мг), ацетат натрия (2 мг), уксусную кислоту (для установления рН до 5,8) (сколько нужно) и дистиллированную воду (баланс) смешивали обычным способом, чтобы получить инъекцию (10 мл/ампула).