комбинация для профилактики, коррекции и терапии боли, связанной с нейродегенерацией или ассоциированной с соматоформными расстройствами

Формула изобретения

1. Комбинация для профилактики, коррекции и терапии боли, связанной с нейродегенерацией и/или ассоциированной с соматоформными расстройствами, характеризующаяся тем, что она состоит из взятых в терапевтически эффективных количествах Буспирона и Доксепина.

2. Комбинация по п.1, характеризующаяся тем, что боль представляет собой упорную хроническую боль.

3. Комбинация по п.1, характеризующаяся тем, что терапевтически эффективные количества составляют для Буспирона 0,03 мг/кг и для Доксепина 0,05 мг/кг.

4. Комбинация по п.1, характеризующаяся тем, что она содержит дополнительно фармацевтически приемлемые вещества.

5. Комбинация по п.4, характеризующаяся тем, что она представлена в виде таблетки, включая сублингвальные формы, капсулы, лекарственной формы с модифицированным высвобождением, инъекционной формы, свечи, порошка для приготовления напитка, капли, включая капли в нос, трансдермальной, трансбуккальной, аэрозольной формы.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и медицины и касается новых средств против боли, связанной с нейродегенерацией, или ассоциированной с соматоформными расстройствами.

За последние 10-15 лет результаты эпидемиологических исследований распространенности хронической боли определенно свидетельствуют о значительном росте числа людей, имеющих часто рецидивирующие и хронические боли в поясничной и около тазовой областях, суставах, головные и висцеральные боли, различные болевые синдромы скелетно-мышечного и нейрогенного происхождения. Подобная ситуация сохраняется и имеет тенденцию к расширению даже при том, что появляются все новые лекарственные препараты анальгезирующего действия.

В ходе широкомасштабного исследования Pain in Europe, в котором участвовало 46000 человек из 16 стран, установлено, что каждый пятый взрослый европеец страдает от хронической боли. В среднем продолжительность хронической боли составляет 7 лет. При этом каждый пятый больной испытывает хроническую боль в течение 20 лет и более [Fricher J. Pain in Europe report. Pain in Europe journal//2006]. По данным Российской ассоциации по изучению боли распространенность хронических болевых синдромов в России варьируется от 13,8% до 56,7%, составляя в среднем 34,3 случая на 100 человек. Более чем 40% людей, страдающих хронической болью, указывают на то, что боль весьма серьезно снижает их качество жизни [Яхно Н.Н., Кукушкин М.Л., Давидов М.Л., Данилов А.Б., Амелин А.В., Куликов С.М. Результаты Российского эпидемиологического исследования распространенности невропатической боли, ее причин и характеристик в популяции амбулаторных больных, обратившихся к врачу-неврологу // Боль. 2008. 3 (20).].

Одна из существенных причин низкой эффективности лекарственной терапии - отсутствие у врачей понимания патогенеза хронической боли, недостаток и/или отсутствие знаний о патофизиологических и нейрохимических механизмах ее развития.

Хронической болью, согласно определению Международной Ассоциации по изучению боли (IASP), считается болевое ощущение, которое продолжается сверх нормального периода заживления. Наиболее приемлемым сроком для оценки боли, как хронической, считается ее продолжительность более 3 месяцев (Н.М Merskey, N. Bogduk, 1994).

Хроническая боль, независимо от первоначально вызвавшей ее причины, является следствием развертывания процесса в периферической и центральной нервной системе, как ответ на длительную болевую стимуляцию ряда каскадных изменений, со временем приобретающих характер типового патологического процесса. Одно из основных изменений этого патологического пути (по М.Л. Кукушкин, В.К. Решетняк, 1997; Г.Н. Крыжановский, 2002; D.Borsook, 1997) - активация NMDA-рецепторов нейронов задних рогов спинного мозга; высокий уровень высвобождение в синапсах специфических нейромедиаторов и нейромодуляторов, такие как: глутамат, ионы кальция, окись азота, субстанция Р, нейрокинин-1, c-fos онкогенный протеин и др.; снижение порога центральной сенситизации с последующим истощением и гибелью нейронов, вероятно, вследствие избыточного количества сигналов в клетку с дальнейшим развитием зон вторичной гиперальгезии.

В некоторых работах впервые было выдвинуто доказательное предположение, что хроническая боль может быть связана нейродегенеративными процессами.

МРТ (магнитно-резонансные томографические исследования) показали, что у пациентов, страдающих хронической болью, плотность серого вещества уменьшается, особенно в префронтальной коре и таламусе [Apkarian AV, Sosa Y, Sonty S, Levy RM, Harden RN, et al. (2004) Chronic back pain is associated with decreased prefrontal and thalamic gray matter density. The Journal of neuroscience: the official journal of the Society for Neuroscience 24: 10410-10415.; Schmidt-Wilcke T, Leinisch E, Straube A, Kampfe N, Draganski B, et al. (2005) Gray matter decrease in patients with chronic tension type headache. Neurology 65: 1483-1486.; Schmidt-Wilcke T, Leinisch E, Ganssbauer S, Draganski B, Bogdahn U, et al. (2006) Affective components and intensity of pain correlate with structural differences in gray matter in chronic back pain patients. Pain 125: 89-97.; Seminowicz DA, Labus JS, Bueller JA, Tillisch K, Naliboff BD, et al. (2010) Regional gray matter density changes in brains of patients with irritable bowel syndrome. Gastroenterology 139:48-57 e42.]. Apkarian и его коллеги сообщили, что у пациентов с хронической болью нарушена структура эмоционального решения задач, а исполнение данного теста (к задачам), непосредственно связано с функциональными свойствами лобных долей. Авторы объясняют свои выводы с точки зрения потерь серого вещества в лобной доле пациентов с хронической болью [Apkarian AV, Sosa Y, Krauss BR, Thomas PS, Fredrickson BE, et al. (2004) Chronic pain patients are impaired on an emotional decision-making task. Pain 108: 129-136.]. Насколько известно, это было первое исследование, непосредственно связывающее нейродегенерацию, хроническую боль и специфический когнитивный дефицит.

Таким образом, воздействуя на хроническую боль, помимо анальгетической активности, необходимо прерывать этот патологический путь, едва ли не главным фактором которого является нейродегенерация.

Также стоит отметить, что в последнее время клиническими специалистами все больше рассматривается такой сложный нозологический процесс, как соматоформные расстройства. «Соматоформные расстройства» в международной и национальной классификации отражают сложные преобразовательные процессы в клинической психиатрии, вступившей в «постнозологический» период своего развития. Это знаменует отход от прежних представлений о жестких границах между психическими болезнями и тем самым - от исключительного положения в систематике нозологических форм, выделяемых в качестве единственно возможных таксономических единиц. Наступившие перемены создают условия для построения теоретических концепций, в большей степени, чем традиционные, соответствующих накопленным эмпирическим данным. При этом научный поиск смещается к одной из основных проблем психопатологии - соотношению «симптом - синдром».

Анализ этого соотношения позволяет вскрыть общие методологические перспективы, в том числе в области психопатологического изучения соматоформных расстройств. Это составит предмет не только настоящей, но и всех остальных представленных ниже работ по различным аспектам проблемы соматоформных расстройств.

На основе кардинальных принципов общего учения о синдромах (в отечественной психиатрии эти принципы наиболее полно сформулировал А.В. Снежневский, конкретная совокупность признаков (синдром) связывается причинно-следственными отношениями с определенным (чаще гипотетическим) нейробиологическим субстратом. Синдром рассматривается как патологическая иерархическая структура, отражающая стереотип развития болезни.

Для лечения болей с учетом нейрохимических механизмов ее развития, разработчиками предлагались различные комбинации препаратов.

Например, известен патент US 7534806 (В2), опубл. 2009-05-19, описывающий лечение нейропатической боли и связанных с ней симптомов комбинацией ибудиласта (3-изобутирил-2-изопропилпиразоло [1,5-а] пиридина) и второго компонента, такого как габапентин, мемантин, морфин, каннабиоиды, трамадол, дулоксетин, трициклические антидепрессанты.

Известен также патент US 6251863 (В1), опубл. 2001-06-26, описывающий лечение нейродегенеративных заболеваний, сопровождающихся болью, с помощью комбинации релаксина с эстрогеном или глюкозамином.

Известен патент US 6245802 (В1), опубл. 2001-06-12, описывающий способ лечения боли, включающий введение млекопитающим обезболивающей комбинации, содержащей дулоксетин и НПВС или парацетамол. Боль может представлять боль из группы, состоящей из невропатической боли, диабетической невропатии, фибромиалгии, боли, связанной с соматоформными расстройствами, боли в суставах, боли при раке, боли в шее, плече, в спине, головные боли, мигрень, герпес невралгию, фантомные боли конечностей, центральное боли, зубной боли, НПВП-устойчивой боли, висцеральной боли, хирургической боли, послеоперационной боли, боли в костях травмы, боли во время родов, боли в результате ожогов, послеродовые боли, стенокардии боли, боли, связанной с мочеполовой системой, и ноцицептивной боли.

Данный источник может быть указан как ближайший аналог.

Задачей настоящего изобретения является создание комбинации, обеспечивающей пролонгированное обезболивание, в том числе при упорных хронических болях, за счет воздействия (или прерывания) на патологический процесс возникновения или функционирования болевого пути/маршрута.

Авторский коллектив разработал новую комбинацию таких известных продуктов, как Буспирон (МНН) и Доксепин (МНН). Данный состав может прерывать формирование или разрывать уже сформировавшийся патологический путь хронической, упорной боли, связанной с нейродегенерацией, а также препятствовать развитию боли ассоциированной с соматоформными расстройствами. И, таким образом, способствовать правильному патогенетическому воздействию на болевой процесс.

Таким образом, объектом изобретения является Комбинация для профилактики, коррекции и терапии боли, связанной с нейродегенерацией, или ассоциированной с соматоформными расстройствами, характеризующаяся тем, что она включает в терапевтически эффективных количествах Буспирон и Доксепин.

Оптимальное терапевтически эффективное количество компонентов в композициях, зависит от пути введения лекарства, показания, по которым вводится лекарство, индивидуальных особенностей пацитента (например, вес тела, общее состояние здоровья, пол, возраст и т.д.).

В частности они могут составлять 0,03-0,15 мг/кг для буспирона и для 0,05-0,5 мг/кг Доксепина.

Предпочтительно, терапевтически эффективные количества составляют для буспирона 0,03 мг/кг и для Доксепина 0,05 мг/кг.

Комбинация может дополнительно содержать фармацевтически приемлемые вещества, которые необходимы для формирования пригодной для их доставки в организм препаративной лекарственной формы.

Комбинация может быть представлена в виде: таблетки, включая сублингвальные формы, капсулы, лекарственные формы с модифицированным высвобождением, инъекционной форме, свечи, порошок для приготовления напитка, капли, включая капли в нос, трансдермальная, трансбуккальная, аэрозольные формы.

Доксепин

,

является дибензоксепин трициклическим соединением, который используется в качестве антидепрессанта более 40 лет. Доксепин блокирует 2-адреноэргический-, N-метил-D-аспартат- и гистаминергический Н2-рецепторы 1А (5-НТ1А), ингибирует обратный захват 5-НТ серотонина и норадреналина, и реализует свою функции, преимущественно, как антидепрессант в центральной нервной системе. Доксепин, как было установлено ранее, является сильным блокатором Na+-каналов, что, в том числе, обусловливает его периферическую анальгетическую активность, которая превосходит по действию бупивакаин у крыс [Local Anesthetic Properties of a Novel Derivative, N-Methyl Doxepin, Versus Doxepin and Bupivacaine, Yukari Sudoh, MD*, Elaine Elliott Cahoon, BS*, Umberto De Girolami, MDf, andGing Kuo Wang, PhD*].

Оказывает анальгезирующее действие, которое, как полагают, может быть связано с изменениями концентрации моноаминов в ЦНС, особенно серотонина, и влиянием на эндогенные опиоидные системы. Механизм анксиолитического действия связан с уменьшением скорости возбуждения locus ceruleus путем регуляции функций альфа 2- и бета-адренергических рецепторов и кругооборота норадреналина. Повышает настроение, устраняет депрессию, апатию, подавленность, состояние внутренней напряженности и страха. Оказывает терапевтический эффект при вегетативных нарушениях невротического происхождения.

Буспирон имеет следующую структуру:

Буспирон, химическое название 8-[4-[4-(2-пиримидинил)-1-пиперазинил]-бутил]-8-азаспиро(4,5)-декан-7,9-дион является

фармацевтически активным соединением, которое, как было обнаружено, эффективно при лечении состояния тревоги (страха) и депрессии.

Однако Буспирон имеет высокую степень первичного обмена и, в целом, только около 4% терапевтической дозы Буспирона попадает в системный кровоток в неметаболизированной форме после перорального приема (Mayol, et al., Clin. Pharmacol. Ther.. 37, p.210, 1985). Наблюдали также большие различия во всасывании Буспирона у разных людей. Это было продемонстрировано с помощью измерения максимальной концентрации лекарственного вещества в плазме больных вплоть до 10-кратного различия (Gammans, et al., American J. Med., 80, Suppl. 3B, pp.41-51, 1986).

Обладает высокой аффинностью к пре-(агонист) и постсинаптическим (частичный агонист) серотониновым рецепторам подтипа 5-HTlA. Уменьшает синтез и высвобождение серотонина, активность серотонинергических нейронов, в т.ч. в дорсальном ядре. Селективно блокирует (антагонист) пре- и постсинаптические В2-дофаминовые рецепторы (имеет умеренное сродство) и повышает скорость возбуждения дофаминовых нейронов среднего мозга. Некоторые данные свидетельствуют о наличии влияния на другие нейромедиаторные системы. Не обладает сродством к бензодиазепиновым рецепторам, не влияет на связывание ГАМК. При этом Буспирон формирует свою терапевтическую активность постепенно, в отличие от Доксепина.

Терапевтический результат:

Возможность применения при соматоформных расстройствах,

Обеспечение быстрого наступления терапевтического эффекта,

Усиление терапевтического эффекта с пролонгацией, без возникновения дополнительных и/или чрезмерных побочных эффектов,

Возможность применения рекомендованных низких терапевтических доз, с выраженным терапевтическим эффектом, как если бы, применялись высокие терапевтические дозы,

Удобство назначения для клинических специалистов,

Удобство применения для пациентов,

Возможность осуществления изобретения может быть продемонстрирована с помощью нижеприведенных экспериментов:

Эксперименты были проведены в мае 2012 года в соответствии с Руководством по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ (под редакцией Р.Н. Хабриева, Москва, 2005). Животные (всего 60 мышей) были разделены на группы по 7 животных в каждой. Опыты проводились т.н. слепым методом. Группы животных дешифровались после получения всех данных.

1 группа, 7 мышей. Животные этой группы получали физрствор.

2 группа, 7 мышей. Животные этой группы получали Доксепин 25 мг (в разведение для животной модели).

3 группа, 7 мышей. Животные этой группы получали Буспирон 10 мг (в разведение для животной модели).

4 группа, 7 мышей. Животные этой группы получали Доксепин 10 мг + Буспирон 5 мг.

5 группа, 7 мышей. Животные этой группы получали Доксепин 25 мг + Буспирон 10 мг

Все вещества вводили мышам внутрь желудка с помощью металлического зонда для мышей (как например FTSS-20S-38) фирмы Salomon Scientific (США) в объеме 1 мл. Контрольной группе вводили 1: физ.раствор в том же объеме. По истечении 1-го часа после введения исследуемых веществ, мышам внутрибрюшинно вводили 0,75% раствора уксусной кислоты из расчета 0,1 мл на 10 г массы тела животного и в течение 15 мин подсчитывали количество корчей у каждого животного.

ИССЛЕДОВАНИЯ И РЕЗУЛЬТАТЫ

Влияние исследуемых веществ на количество корчей, вызванных в/б введением 0,75% уксусной кислоты у мышей. Приведены средние величины±сандартные ошибки среднего значения (М±м) на группы из 10 животных.

Таблица 1
N гр.	Исследуемые вещества и дозы	Среднее количество «корчей» за 15 мин и стандартная ошибка к ней, М±м	Достоверное различие с контролем
1	Контроль: уксусная кислота	33.07±1.221
2	Буспирон 10 мг	21.70±0.12	р<0,002
3	Доксепин 25 мг	23.80±0.91	Р>0.04 (нд)
5	Буспирон 5 мг + Доксепин 10 мг	14.15±0.68	р<0,001
6	Буспирон 10 мг + Доксепин 25 мг	11.90±1.85	Р<0,001

Статистический анализ результатов показывает, что комбинация веществ Буспирон + Доксепин вызывает статистически достоверное уменьшение числа корчей у мышей. Показатели однофакторного дисперсионного анализа были: F2,29=103,7 (р<0.0001), последующий анализ действия отдельных групп с помощью теста Бонферрони выявил высокодостоверный эффект комбинации в дозах Буспирон 5 мг + Доксепин 10 мг (р<0,001) и Буспирон 10 мг + Доксепин 25 мг (р<0,001).

Анализ эффекта отдельно вводимого Буспирона также выявил статистически достоверное угнетающее влияние дозы Буспирона 10 мг.

Доксепин в дозе 25 мг также оказывал угнетающее действие (р<0,001, т-тест Стьюдента) на корчи, вызванные уксусной кислотой у мышей.

В дальнейшем результатом анализа была необходимость сравнения эффективности комбинации Буспирон + Доксепин с действием отдельно вводимого Буспирона и Доксепина. Для этого применялся двухфаторнй дисперсионный анализ где одним фактором было «вещество» и другим фактором - «доза».

Таблица для сравнения действия комбинации Буспирона и Доксепина на корчи, вызванные уксусной кислотой у мышей. В таблице приведены средние значения числа корчей за 15 минут наблюдения ± стандартные ошибки средней на группу из 7 животных.

Таблица 2
1-й Фактор: вещества	2-й Фактор: доза мг/кг
	2	10
Буспирон + Доксепин	14.15±0.68	11.90±1.85
Буспирон vs. Доксепин	21.70±0.12	23.80±0.91

Анализ показал высокодостоверное влияние фактора вещества - сильное влияние дозы, и, отсутствие интеракции «вещество» х «доза». Таким образом, действие комбинации Буспирон + Доксепин статистически выражение» угнетает корчи вызванные уксусной кислотой, чем отдельно вводимые Буспирон и Доксепин. Статистический анализ показал статистически значительно выраженное действие комбинации. При этом, анализ Бонферрони выявил статистически более сильный эффект комбинации Буспирон 5 мг + Доксепин 10 мг и Буспирон 10 мг + Доксепин 25 мг по сравнению с дозами Буспирон 10 мг, Доксепин 25 мг (р<0,001). Комбинация Буспирон 5 мг + Доксепин 10 мг статистически не отличалась от отдельно вводимого Буспирон 10 мг + Доксепин 25 мг.

Заключение

Результаты исследования демонстрируют, что комбинация веществ Буспирон + Доксепин выраженно и эффективно уменьшают число корчей, вызванных в/б введением 0,75% уксусной кислоты у мышей. Это угнетающее действие реализовывалось после введения комбинации Буспирон 5 мг + Доксепин 10 мг и Буспирон 10 мг + Доксепин 25 мг. По силе угнетающего действия комбинация статистически значимо превосходила действие отдельно вводимые Буспирон и Доксепин в максимальных дозах. При этом выраженные статистические различия между дозировками комбинаций Буспирон 5 мг + Доксепин 10 мг и Буспирон 10 мг + Доксепин 25 мг, не выявлены. Таким образом, по силе угнетающего действия на корчи, вызванные в/б введением уксусной кислоты, наиболее эффективной была комбинация Буспирон 5 мг + Доксепин 10 мг.

ПРИМЕР 1

Влияние изучаемой композиции при механической аллодинии в животной модели невропатической боли с нейродегенерацией вызванной хроническим констриктивным повреждением (ХКП).

МЕТОДЫ

Доксепин в виде субстанции - белый кристаллический порошок. Из этого порошка ежедневно готовили раствор для перорального введения. Соответствующее количество доксепина растворяли в стерильным физиологическим раствором (0,9% для инъекций).

Буспирона гидрохлорид - белый кристаллический порошок. Также хорошо растворим в воде. По схожей схеме готовили раствор перорального введения.

Доксепин в количестве 10 мг; Буспирон в количестве 5 мг, разводили в физиологическом растворе в объеме 2 мл. Далее, чтобы приблизить терапевтические концентрации к дозировкам животным, разводили по формуле: «(10 мл.раствора/70(ср.масса человека))×7». Получался 1 мл раствора, который и вводился животным с помощью желудочного зонда. Эти же разведения применялись отдельно Доксепину в дозировке 25 мг и отдельно к Буспирону, в дозировке 10 мг.

Животные. В экспериментах были использованы свободные от патогенных возбудителей взрослые самцы крыс линии Вистар весом 220-260 г. Крысы содержались в помещениях с постоянной температурой (21-23°С) и освещением с достаточным количеством стандартного корма для грызунов и воды, которые животные могли потреблять без ограничений. Поведенческое тестирование проводили во время светового цикла.

Хроническое констриктивное повреждение (ХКП): ХКП создавали на уровне середины бедра правой задней конечности. Четыре стерильные рассасывающиеся лигатуры из хирургического кетгута (компании Ethicon) сильно затягивались вокруг хирургически выделенного седалищного нерва под анестезией. Седалищные нервы у контрольной группы с имитационным хирургическим воздействием, обнажали, но не перевязывали. Расположение лигатур устанавливали после эфтаназии животных, через осмотр. Рандомизацию на группы альтернативной терапии и начало лечения осуществляли через 7-8 дней после операции.

Поведенческие оценки с использованием нитей фон Фрея.

Использовали нити/полоски фон Фрея (von Frey), т.н. тест фон Фрея в зоне иннервации подкожной вены задней лапки ветвями седалищного нерва. «Серию» из 10 калиброванных моноволокон фон Фрея случайным образом прикладывали на правые задние лапки животных, чтобы определить пороговую жесткость интенсивности стимула, необходимую для вызова ответной реакции отдергивания лапки. Были произведены десять калибровочных стимулов.

Определение оценок проводили до, т.н. нулевого уровня и после введения испытуемой комбинации через определенные промежутки времени. Ответные реакции животных были использованы для вычисления 50% порога отдергивания лапки, т.н. абсолютного порога.

Исследование эффективности

Изучение

Для исследования взята небольшая выборка животных, 4 особи на группу; группы - имитационный контроль, хроническое констриктивное повреждения (ХКП) с введением физ.раствора, ХКП с введением композиции Доксепин-Буспирон, ХКП с введением Буспирона, ХКП с введением Доксепина.

Длительное исследование эффективности при невропатической боли

Исследование проводилось в течение 7-ми дней в группах животных. Имитационный контроль, хроническое констриктивное повреждения (ХКП) с введением физ.раствора, ХКП с введением композиции Доксепин-Буспирон, ХКП с введением Буспирона, ХКП с введением Доксепина перорально вводили соответствующие терапевтические агенты.

Лечение комбинацией Доксепин-Буспирон значительно ослабляло величину аллодинии у крыс с ХКП. Также было отмечено, в течение 5-ти дней от начала лечения эффект проявлялся в более устойчивом виде при использовании комбинации Доксепин-Буспирон и также после окончания введения. Столь длительная эффективность не всегда имеет быть, для значительного количества лекарственных средств, применяемых при болях невропатического происхождения.

Эффективность комбинации также подтверждается фактом ослабления гиперактивации глиальных клеток (астроцитов) у крыс с ХКП при лечении комбинацией Доксепин-Буспирон. По истечении 7-ми дневного наблюдения за группами животных из каждой группы исследования, по 1-му животному были взяты животные (4 особи на группу) из контрольной группы с ХКП, получавшей только носитель, и из группы с ХКП, получавшей ибудиласт, из каждой группы, затем безболезненно были умерщвлены для выделения ткани спинного мозга в поясничном отделе и ее окрашиванием, для оценки активации астроцитов. Увеличенные, как признак повышенной активации астроцитов, наблюдались у животного из группы моделью невропатической боли, в данном случае у животного с ХКП. У животного, взятого из группы, где применялась комбинация Доксепин-Буспирон, демонстрировало выраженное снижение активации глии, измеряемая по окрашиванию. Клинически - это наблюдалось в выраженном ослабление аллодинии. У животных, получавших только Доксепин или только Буспирон, наблюдалась окрашивание глиальных клеток, как характеристика активности, сходная с картиной у животного из контрольной группы.

Резюме

В животной модели невропатической боли, а именно, ХКП у крыс, где основным параметром оценки эффективности - это механическая аллодиния, регулярное ежедневное введение комбинации Доксепин-Буспирон перорально, вело к выраженному снижению аллодинии. При этом терапевтический эффект такой комбинации превосходит эффекты каждого из активных веществ в моноприменении.

Сравнительные исследования изучаемой комбинации Доксепин-Буспирон на животной модели упорной боли, вызванной Паклитакселом (МНН).

Терапевтический эффект комбинации Доксепин-Буспирон на механическую аллодинию исследовался на животной модели у крыс, упорной боли, индуцированной Паклитаксел, как это описано ниже.

МЕТОДЫ

Вводимые вещества, включая комбинацию Доксепин-Буспирон были приготовлены также, как и в предыдущем эксперименте. Вещества давали каждое утро около 9-ти часов утра или после полудня (обычно в 3 часа дня).

Животные: В экспериментах были использованы свободные от патогенных возбудителей взрослые самцы крыс линии Вистар весом 220-260 г. Крыс содержались в помещениях с постоянной температурой (21-23°С) и освещением с достаточным количеством стандартного корма для грызунов и воды, которые животные могли потреблять без ограничений. Поведенческое тестирование проводили во время светового дня.

Модель Паклитаксела.

Невропатическую боль индуцировали введением внутрибрюшинно инъекций 1 мг/кг Паклитаксела в разные дни (0-й, 2-й, 4-й и 6-й). Атака боли была максимально выраженной примерно на 19-й день после введения Паклитаксела. Введение контрольной группе, при этом группы было 2, по четыре животных в каждой группе. И начинали в 19-й день, как модель лечения (1 группа), или в 12-й день (2 группа), как модель профилактического воздействия. Эффект от терапии в отношении аллодинии определялся, как правило, в утренние часы перед введением терапевтических веществ животным.

Поведенческие оценки в тесте фон Фрея

Тест фон Фрея проводили в зоне иннервации подкожной вены задней лапки ветвями седалищного нерва, как это было описано в Примере 1 для исследований на модели ХКП.

ИССЛЕДОВАНИЯ И РЕЗУЛЬТАТЫ

Изучение эффективности комбинации при невропатической боли в многодневной модели на животных.

Доскепин в количестве 10 мг; Буспирон в количестве 5 мг, разводили в физиологическом растворе в объеме 2 мл. Далее, чтобы приблизить терапевтические концентрации к дозировкам животным, разводили по формуле: «(10 мл.раствора/70(ср.масса человека))×7». Получался 1 мл раствора, который и вводился животным с помощью желудочного зонда. Эти же разведения применялись отдельно Доксепину в дозировке 25 мг и отдельно к Буспирону в дозировке 10 мг.

Механическую аллодинию замеряли каждый день перед введением первой дозы терапевтических веществ.

Введение исследуемой комбинации снижало величину аллодинии у крыс, получавших Паклитаксел.

Схема введения исследуемой комбинации с ежедневным введением, особенно в модели профилактического лечения, показало значительное ослабление аллодинии на протяжении всего периода терапии, по результатам удлинения порога реакции отдергивания лапки, который определяли каждый день перед приемом лекарственного вещества. Прекращение введения композиции (терапии) возвращало крыс в исходное состояние аллодинии в течение от 3 до 5 дней.

Профилактика упорной боли, вызванная Паклитакселом.

Исследование с профилактическим введением, проведено по такой же модели с многодневным исследованием, описанным выше, при этом, введение исследуемой комбинации или введение физ.раствора в контрольной группе, стартовало на 12-й день, на который приходились появление первых симптомов аллодинии. Лечение исследуемой композицией предотвращало дальнейшее развитие упорной боли. Которое, реализовывалось через аллодинию и снижало начальные проявления аллодинии до такого уровня, который находились в небольшом отклонении от контрольной группы животных, не подвергавшихся токсичной химиотерапии, в то время как моноприменение входящих в состав активных веществ такого результата не вызывало.

Резюме

В результате полученных данных с использованием модели упорной боли возможно утверждать, что системное введение изучаемой композиции крысам, получавшим Паклитаксел, ослабляет выраженность механической аллодинии. Снижению выраженности аллодинии при ежедневном введении изучаемой композиции носит длительный характер. Это было установлено в результате последующего наблюдения и замеров механической аллодинии на следующие сутки. При этом, отмечалось, что отмена лечения приводила к возвращению исходного состояния аллодинии у крыс на 3-й сутки. Необходимо подчеркнуть, что введение изучаемой композиции может профилактировать развитие невропатии, как показано, в модели аллодинии, вызванной противораковым веществом Паклитексел.

На основании полученных данных возможно сделать следующее предположение.

Механическая аллодиния - это частое и тяжелое осложнение хронической и/или упорной боли, наблюдаемое и на животных моделях, и у людей, страдающих хронической невропатической болью. Таким образом, описанные здесь результаты представляют первое известное открытие возможностей терапевтического использования комбинации для лечения разных синдромов и типов хронической и/или упорной боли у млекопитающих, особенно таких синдромов, характерным симптомом которых является механическая аллодиния.

ПРИМЕР 2

Лекарственные формы

Лекарственные формы могут быть получены с помощью известных фармацевтически приемлемых веществ. "Фармацевтически приемлемый" при использовании в связи с предлагаемыми изобретением композициями относится к молекулярным сущностям и другим ингредиентам таких композиций, которые физиологически переносимы и в типичном случае не вызывают нежелательных реакций при введении млекопитающему (например, человеку). В качестве вспомогательных веществ могут быть использованы жидкие носители, например вода, физиологические растворы, водные растворы декстрозы, растворы глицерина и/или масла, включая масла нефтяного, животного, растительного или синтетического происхождения, например арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло и т.п. масла. Пригодные фармацевтические носители описаны в ссылке "Remington's Pharmaceutical Sciences" by A.R. Gennaro, 20th Edition.

Для перорального введения в виде таблеток или капсул используются связывающие агенты (например, кукурузный крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза, гуммиарабик, трагакант или альгинаты), наполнители (например, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит, сорбит и другие сахара или сахарные спирты, микрокристаллическая целлюлоза, сульфат кальция или вторичный кислый фосфат кальция), скользящие вещества (например, стеарат магния, тальк или кварц, стеариновая кислота, стеарилфумарат натрия, глицерилбегенат, стеарат кальция и т.п.), дезинтегрирующие агенты (например, картофельный крахмал или натрий гликолят крахмал), смачивающие агенты (например, лаурилсульфат натрия), красители и ароматизаторы, желатин, подсластители, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоли, воски и т.д.

Таблетки могут быть покрыты сахарными или полимерными оболочками.

Для приготовления препаративной формы в виде мягких желатиновых капсул активные вещества можно смешивать, например, с растительным маслом или полиэтиленгликолем. Твердые желатиновые капсулы могут содержать гранулы активных веществ с использованием вышеуказанных наполнителей для таблеток, например лактозы, сахарозы, сорбита, маннита, крахмалов (например, картофельного крахмала, кукурузного крахмала или амилопектина), производных целлюлозы или желатина. Твердые желатиновые капсулы также можно заполнять жидкими или полутвердыми формами лекарства.

Препараты для перорального применения могут быть удобно составлены так, чтобы обеспечить модифицированное высвобождение активных соединений.

Для стабилизации лекарственных форм можно также добавлять стабилизирующие агенты, например антиоксиданты (ВНА, ВНТ, пропилгаллат, аскорбинат натрия, лимонную кислоту).

Для введения композиции посредством ингаляции удобным способом ее доставки может быть аэрозольный спрей, то есть упаковки, находящиеся под давлением, или распылитель с применением подходящего пропеллента, например дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, двуокиси углерода или другого подходящего газа. В случае использования аэрозоля под давлением разовую дозу можно определить при помощи клапана, позволяющего доставлять отмеренное количество препарата. Для применения в ингаляторе или инсуффляторе могут быть изготовлены капсулы и картриджи, например, из желатина, которые содержат порошковую смесь соединения и подходящей порошковой основы, например лактозы или крахмала.

Могут быть изготовлены растворы для парэнтерального введения посредством инъекций в виде водных растворов. Эти растворы могут также содержать стабилизирующие агенты и/или буферизирующие агенты и удобно поставляться в ампулах с разными дозами лекарства.

Стандартные лекарственные формы для ректального введения могут быть изготовлены в виде суппозиториев, содержащих активные компоненты в смеси с нейтральной жировой основой, а также в виде желатиновых ректальных капсул, содержащих активные вещества в смеси с растительным маслом или вазелиновым маслом.

Пример таблетки (но не исключительный)

буспирон 5 мг

доксетин 10 мг

лактозы моногидрат 200 мг

крахмал кукурузный 50 мг

кальция гидрофосфат дигидрат 10 мг

аэросил 2 мг

натрия крахмал-гликолят (тип А) 8 мг

целлюлоза микрокристаллическая 110 мг

магния стеарат 5 мг