производные пиперазинкарбоновой кислоты, способы их получения и фармацевтическая композиция

Формула изобретения

1. Производные пиперазинкарбоновой кислоты общей формулы I



где R¹ группа формул

OR³,

где R³ C₁ C₄-алкильная группа;

-NR⁴R⁵,

где R⁴ и R⁵ одинаковые или различные, каждый атом водорода или C₁ C₄-алкильная группа;

-NHCH(R⁶)COR⁷,

где R⁶ C₁ C₄- алкильная группа;

R⁷ C₁ C₄-алкильная группа;

-NHCH(R⁶)СOOR⁸,

где R⁶ имеет указанное значение;

R⁸ C₁ C₄-алкильная группа;

-NHCH(R⁶)CONR⁹R¹⁰,

где R⁶ имеет указанное значение;

R⁹ и R¹⁰ одинаковые или различные, каждый C₁ C₄-алкильная группа или C₁

C₄-алкоксигруппа;

или

-NR⁹R¹⁰,

где N атом азота;

R⁹ и R¹⁰ вместе гетероциклическая кольцевая группа, выбранная из групп пирролидинила, имидазолинила, пиразолидинила, пиразолинила, морфолинила и пиперазинила;

R² атом водорода, C₃ C₁₆-алкильная группа или аралкильная группа, включающая фенильную группу и C₁ - C₄-алкильную группу,

за исключением соединений, где R¹ группа формулы

-NHCH(R^6a)COR^7a,

где комбинация R^6a и R^7a является комбинациями изобутильной и метильной групп или этильной или втор.бутильной групп);

R² пентильная группа.

2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R¹ представляет группу формул

-OR³,

где R³ C₁ C₄-алкил,

-NR⁴R⁵,

где R⁴ и R⁵ одинаковые или различные, каждый атом водорода, C₁ C₄-алкил,

-NHCH(R⁶)COR⁷,

где R⁶ C₁ C₄-алкил;

R⁷ C₁ C₄-алкил,

-NHCH(R⁶)CONR⁹¹⁰,

где R⁶ имеет указанные значения;

R⁹ и R¹⁰ одинаковые или различные, каждый C₁ C₄-алкил или C₁ C₄-алкокси,

или NR⁹R¹⁰ вместе гетероциклическая группа, выбранная из пирролидинила, илидазолинила, пиразолидинила, пиразолинила, морфолинила и пиперазинила;

R² атом водорода, C₃ C₁₆-алкил или аралкил, состоящий из фенила и C₁ C₄-алкила.

3. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что R¹ группа формулы

-OR³,

где R³ C₁ C₄-алкил,

-NR⁴R⁵,

где R⁴ и R⁵ одинаковые или различные, каждый атом водорода или C₁ C₄-алкил,

или

-NHCH(R⁶)COR⁷,

где R⁶ C₁ C₄-алкил;

R⁷ C₁ C₄-алкил;

R² атом водорода, C₃ C₁₆-алкил или аралкил, состоящий из фенила и C₁ C₄-алкила.

4. Соединение по любому из пп. 1 3, отличающееся тем, что R¹ - группа формулы

-NR⁴R⁵,

где R⁴ и R⁵ одинаковые или различные, каждый атом водорода или C₁ C₄-алкил;

R² C₃ C₁₆-алкил или аралкил, состоящий из фенила и алкила, содержащего 1 или 2 атома углерода.

5. Соединение по любому из пп. 1 4, отличающееся тем, что R¹ - группа формулы

-NR⁴R⁵,

где R⁴ и R⁵ одинаковые или различные, каждый атом водорода или C₁ C₄-алкил,

и R² C₆ C₁₀-алкил.

6. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что представлено N²-[2-(R)-(гидроксиаминокарбонил)метил-1-оксогептил] (S)-пиперазиновой кислоты N-метиламидом.

7. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что представлено N²-[2-(R)-(гидроксиаминокарбонил)метил-1-оксооктил] -(S)-пиперазиновой кислоты N-метиламидом.

8. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что представлено N²-[2-(R)-(гидроксиаминокарбонил)метил-1-оксононил] -(S)-пиперазиновой кислоты N-метиламидом.

9. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что представлено N²-[2-(R)-(гидроксиаминокарбонил)метил-1-оксодецил] -(S)-пиперазиновой кислоты N-метиламидом.

10. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что представлено N²-[2-(R)-(гидроксиаминокарбонил)метил-1-оксододецил] -(S)-пиперазиновой кислоты N-метиламидом.

11. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что представлено N²-[2-(R)- (гидроксиаминокарбонил)метил-1-оксо-4-фенилбутил] -(S)-пиперазиновой кислоты N-метиламидом.

12. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что представлено N²-[2-(R)-(гидроксиаминокарбонил)метил-1-оксогептил] -(S)-пиперазиновой кислоты N,N-диметиламидом.

13. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что представлено N²-[2-(R)-(гидроксиаминокарбонил)метил-1-оксооктил] (S)-пиперазиновой кислоты N,N-диметиламидом.

14. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что представлено N²-[2-(R)- (гидроксиаминокарбонил)метил-1-оксононил] -(S)-пиперазиновой кислоты N,N-диметиламидом.

15. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что представлено N²-[2-(R)-гидроксиаминокарбонил)метил-1-оксодецил] -(S)-пиперазиновой кислоты N,N-диметиламидом.

16. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что представлено N²-[2-(R)-гидроксиаминокарбонил)метил-1-оксододецил] (S)-пиперазиновой кислоты N,N-диметиламидом.

17. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что представлено N²-[2-(R)-(гидроксиаминокарбонил)метил-1-оксо-4-фенилбутил-(S)-пиперазиновой кислоты N,N-диметиламидом.

18. Фармацевтическая композиция, ингибирующая ангиогенезис, ивазии раковой опухоли или метастаз рака, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента содержит эффективное количество соединения по любому из предшествующих пунктов, в смеси с фармацевтически приемлемым носителем или наполнителем.

19. Соединение по любому из пп. 1 17, обладающее ангибирующей ингиогенезис, инвазию раковой опухоли или метастазы рака активностью у млекопитающих.

20. Способ получения соединения общей формулы



где R¹ и R² имеют указанные значения, за исключением соединения, в котором R¹ группа формулы

-NHCH(R^6a) COR^7a,

где комбинация R^6a и R^7a представлена комбинацией изобутила и метила или этила и втор-бутила;

R² пентил,

отличающийся тем, что осуществляют следующие стадии: реакцию соединения общей формулы



где А аминозащитная группа;

В¹ карбоксизащитная группа,

с соединением общей формулы



где R² атом водорода, C₃ C₁₆-алкил или аралкил, состоящий из фенила и C₁ C₄-алкила;

В⁴ радикал для защиты карбоксила,

в инертном растворителе и в присутствии конденсирующего средства, удаляют защитную группу В¹, имеющую указанные значения, в продукте общей формулы



где R² и В⁴ имеют указанные значения, реакцию продукта общей формулы



где А, R² и В⁴ имеют указанные значения,

с соединением формулы

R¹H,

где R¹ группа формулы

-OR³,

где R³ C₁ C₄-алкил,

NR⁴R⁵,

где R⁴ и R⁵ одинаковые или различные, каждый атом водорода или C₁ C₄-алкил,

-NHCH(R⁶)COR⁷,

где R⁶ C₁ C₄-алкил;

R⁷ C₁ C₄-алкил,

-NHCH(R⁶)COOR⁸,

где R⁶ имеет указанные значения;

R⁸ C₁ C₄-алкил,

или

-NHCH(R⁶)CONR⁹R¹⁰,

где R⁶ имеет указанные значения;

R⁹ и R¹⁰ одинаковые или различные, каждый С₁ C₄-алкил или С₁ С₄-алкокси,

или R⁹R¹⁰ вместе гетероциклическая группа, выбранная из пирролидинила, имидазолинила, пиразолидинила, пиразолинила, морфолинила и пиперазинила,

удаляют в продукте защитную группу В⁴, осуществляют реакцию продукта с гидроксиламином формулы

B⁶ONH₂,

где В⁶ радикал для защиты гидроксигруппы,

и удаляют защитную группу А, имеющую указанные значения, и В⁶, имеющую указанные значения, в продукте общей формулы



21. Способ получения соединения общей формулы



где R¹ и R² имеют указанные значения, за исключением соединения, в котором R¹ группа формулы

-NHCH(R^6a) COR^7a,

где комбинация R^6a и R^7a представлена комбинацией изобутила и метила или этила и втор-бутила);

R² пентил,

отличающийся тем, что удаляют защитные группы А (представляет радикал для защиты аминогруппы) и В⁶ (представляет радикал для защиты карбоксила) в соединении формулы



где R¹ группа формулы

OR³,

где R³ C₁ C₄-алкил,

-NR⁴R⁵,

где R⁴ и R⁵ одинаковые или различные, каждый атом водорода, C₁ C₄-алкил,

-NHCH(R⁶)COR⁷,

где R⁶ C₁ C₄-алкил;

R⁷ C₁ C₄-алкил,

-NHCH(R⁶(COOR⁸,

где R⁶ имеет указанные значения;

R⁸ C₁ C₄-алкил,

или

-NHCH(R⁶)CONR⁹R¹⁰,

где R⁶ имеет указанные значения;

R⁹ и R¹⁰ одинаковые или различные, каждый атом водорода, C₁ C₄-алкил или С₁ С₄-алкокси, или NR⁹R¹⁰ вместе представляют гетероциклическую группу, выбранную из пирролидинила, имидазолинила, пиразолидинила, пиразолинила, морфолинила и пиперазинила;

R² атом водорода, C₃ C₁₆-алкил или аралкил, состоящий из фенила и C₁ C₄-алкила.

22. Соединение по п. 1, полученное способом по п. 20 или 21, выбранное из следующих соединений: N²[2-(R)-(гидроксиаминокарбонил)метил-1-оксогептил] (S)-пиперазиновой кислоты N-метиламид, N²-[2-(R)-(гидроксиаминокарбонил)метил-1-оксооктил] (S)-пиперазиновой кислоты N-метиламид, N²-[2-(R)- (гидроксиаминокарбонил)метил-1-оксононил]-(S)-пиперазиновой кислоты N-метиламид, N²-[2-(R)-(гидроксиаминокарбонил)метил-1- оксодецил]-(S)-пиперазиновой кислоты N-метиламид, N²-[2-(R)-(гидроксиаминокарбонил)метил-1-оксододецил]- (S)-пиперазиновой кислоты N-метиламид, N²-[2-(R)- (гидроксиаминокарбонил)метил-1-оксо-4-фенилбутил]-(S)-пиперазиновой кислоты N-метиламид, N²-[2-(R)-(гидроксиаминокарбонил) метил-1-оксогептил] -(S)-пиперазиновой кислоты N, N-диметиламид, N²-[2-(R)-(гидроксиаминокарбонил)метил-1-оксооктил] (S)-пиперазиновой кислоты N,N-диметиламид, N²-[2-(R)- (гидроксиаминокарбонил)метил-1-оксононил] -(S)-пиперазиновой кислоты N,N-диметиламид, N²-[2-(R)-(гидроксиаминокарбонил) метил-1-оксодецил] -(S)-пиперазиновой кислоты N, N-диметиламид, N²-[2-(R)-(гидроксиаминокарбонил)метил-1-оксододецил)- (S)-пиперазиновой кислоты N, N-диметиламид и N²-[2-(R)- (гидроксиаминокарбонил)метил-1-оксо-4-фенилбутил] -(S)-пиперазиновой кислоты N,N-диметиламид.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к новым производным пиперазинкарбоновой кислоты, обладающим прекрасной ингибирующей коллагеназу активностью.

Коллагеназа разрушает коллаген, являющийся основным компонентом соединительной ткани. Из существующих коллагеназ коллагеназы типа IV, разрушают коллаген типа IV, являющийся основным компонентом базальных мембран. Известно, что активность коллагеназ типа IV повышается в ходе развития кровеносных сосудов, сопровождающегося ростом раковой опухоли, и в ходе инвазии опухоли и появления метастаз и что такие ферменты играют важную роль в разрушении базальных мембран /William G. Steller Stevens on, Cancer and Meatstasis Reviews, т.9, 289-303 (1990)/. Соответственно, ингибитор коллагеназы может оказаться полезным для лечения и профилактики таких заболеваний.

К настоящему времени имеются сообщения о низкомолекулярных веществах, обладающих действием ингибиторов коллагеназы, в том числе пептидных соединениях, содержащих меркаптогруппу /Robert D. Gray, Hossain H. Saneii, Arno F. Spatola, Biochemical and Biophysical Research Communications, т.101, N 4, 1251-1258 (1981): Cnarles F. Vencill, Dawid Rashick, Katherine V. Crumley, Norikazu Nishino, James C. Powers, Biochemistry, т. 24, 3149-3157 1985)/; пептидных соединениях, содержащих карбоксильную группу /Jean Marie Delaisse, Wes Eeckhont, Chris tophez Sear, Alan Galloway, Keith McCullagh, Gilbert Vaes, Biochemical and Biophysical Research Communications, т. 133, 483-490 (1985)/; бензилоксикарбонил-пропиллейцил-гидроксамовую кислоту /William M. Moore, Curtis A. Spilburg, Biochemical and Biophysical Research Communications, т. 136, 390-395 (1986)/ и производные гидроксиламина (Патент Японии Kokai заявка Hei N 1-160997). Кроме того, как сообщается, соединение под шифром SC 44463 /Reuven Reich, Erik W. Thompson, Yukihi de Iwamoto, George R. Martin, James R. Deason, George C. Fuller, Ruth Miskin, Cancer Research, т. 48, 3307-3312 (1988)/, является сравнительно специфичным ингибитором относительно коллагеназ типа IV. В опытах на животных подтверждена ингибирующая активность SC 44463 в отношении раковых метастаз. Вышеуказанные соединения, однако, являются синтетическими, и до настоящего времени не нашли практического применения.

С другой стороны, тканевый ингибитор металлопротеиназы (ТИМП) и родственные ему вещества известны как ингибиторы коллагеназы белкового типа. Имеется возможность получить ТИМП в больших масштабах методами биотехнологии, но и до настоящего ТИМП не был внедрен в практику /A. J. P. Docherly, A. Lyons, B. J. Smith, E. M. Wright, P.E. Stephens, T. J. R. Harris, C. Murghy, J.J. Reynolds. Последовательность человеческого тканевого ингибитора металлопротеиназ и его принадлежность к эритроид-усиливающей активности. Nature, т. 318. 66-69 (1985)/.

Из фильтрата культуры актиномицетов выделен актинонин в виде соединения со строением гидроксиламинозамещенной 2-пентилянтарной кислоты. Это соединение, как сообщается, ингибирует при низких концентрациях аминопептидазу М /H.Umezawa, T. Acyagi, T. Tanaka, T. Suda, A. Okuyama, H. Naganawa, M. Hamada, T. Takenchi, J. Antibiotics, т. 38, 1629-1630 (1985)/, однако исследований о способности или неспособности этого соединения ингибировать коллагеназы типа IV не проводились.

Кроме того, из штамма, принадлежащего виду Streptomyces, выделен продукт естественного происхождения нижеследующего строения, для которого обнаружена антибактериальная активность и способность ингибировать коллагеназу /Kokai заявка на патент Японии Hei 3-157372)



Кроме того, в заявке на патент Японии Kokai Hei 3-53891 приведена формула соединения



и указано, что соединение проявляет антибактериальную активность, однако данных о его способности ингибировать коллагеназы типа IV не приводится.

Создатели настоящего изобретения упорно занимались изучением синтеза производных с улучшенной ингибирующей активностью по отношению к коллагеназам типа IV и исследованием фармакологической активности подобных производных. Эти исследования привели к открытию того, что новые производные матлистатина обладают прекрасной ингибирующей активностью по отношению к коллагеназам типа IV и что эти производные могут оказаться полезными ингибиторами развития кровеносных сосудов, ингибиторами инвазии раковой опухоли и ингибиторами раковых метастаз, в результате чего и появилось настоящее изобретение.

Соединения настоящего изобретения соответствуют общей формуле



В вышеприведенной формуле R¹ представляет группу формулы: -OR³ (где R³ представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-4 атома углерода), -NR⁴R⁵ (где R⁴ и R⁵ одинаковы или различны и каждый представляет атом водорода, алкил, содержащий 1-4 атома углерода, или алкоксигруппу, содержащую 1-4 атом углерода), -NCH(R⁶)COR⁷ (где R⁶ представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-4 атома углерода, и R⁷ представляет алкил, содержащий 1-4 атома углерода), -NHCH(R⁶)COOR⁸ (где R⁶ принимает вышеуказанные значения и R⁸ представляет алкил, содержащий 1-4 атома углерода (или -NHCH(R⁶)CONR⁹R¹⁰ (где R⁶ принимает вышеуказанные значения, а R⁹ и R¹⁰ одинаковы или различны, и каждый представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-4 атома углерода, или NR⁹R¹⁰ совместно представляет гетероцикл) и R² представляет атом водорода, алкил, содержащий 3-16 атомов углерода, или аралкил, состоящий из возможно замещенного фенила и алкила, содержащего 1-4 атома углерода.

Однако те соединения, в которых R¹ представляет группу формулы -NHCH(R^6a)COR^7a (где комбинация R^6a и R^7a означает изобутил и метил или этил и втор-бутил) и R² представляет пентил, исключены.

В вышеприведенной формуле (I) термин "алкил", применяемый в связи с алкильной группой, содержащей 1-4 атома углерода и представленный R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ в объеме определения R¹, алкильного фрагмента алкоксигруппы, содержащей 1-4 атома углерода и представленной R⁴ и R⁵ и алкильного фрагмента, содержащего 1-4 атома углерода, аралкила, охватываемого определением R², означает алкил с прямой разветвленной цепью, содержащий 1-4 атома углерода, например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил, предпочтительно в случае R⁶, охватываемого объемом определений R¹, метил, изопропил, изобутил или втор-бутил, а в случае других R алкил, содержащий 1 или 2 атома углерода.

В вышеприведенной формуле (I) в тех случаях, когда R² представляет аралкил, примеры заместителей в фенильном фрагменте включают алкил, например метил или этил, алкоксигруппу, например метокси- или этоксигруппу, и атом галогена, например хлор или бром.

В указанной формуле (I) в тех случаях, когда R² представляет аралкил, рекомендуемые примеры полной аралкильной группы включают незамещенный бензил или фенэтил.

В указанной формуле (I) в тех случаях, когда R¹ представляет гетероцикл, совместно представленный NR⁹R¹⁰, примеры подобных гетероциклов включают азотсодержащие гетероциклы, например пирролидин-1-ил, имидазолин-1-ил, пиразолидин-1-ил, пиразолин-1-ил, пиперидиногруппу, пиперазин-1-ил и морфолиногруппу, предпочтительно пирролидин-1-ил, пиперидиногруппу и морфолиногруппу.

В указанной формуле (I) в тех случаях, когда R² представляет алкил, содержащий 3-16 атомов углерода, это означает алкил с прямой или разветвленной цепью, например н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, 2-метилбутил, неопентил, 1-этилпропил, н-гексил, 4-метилпентил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 2-этилбутил, н-гептил, 1-метилгексил, 2-метилгексил, 3-метилгексил, 4-метилгексил, 5-метилгексил, 1-пропилбутил, 4,4-диметилбутил, н-октил, 1-метилгептил, 2-метилгектил, 3-метилгектил, 4-метилгептил, 5-метилгептил, 6-метилгептил, 1-пропилпентил, 2-этилгексил, 5,5-диметилгексил, н-нонил, 3-метилоктил, 4-метилоктил, 5-метилоктил, 6-метилоктил, 1-пропилгексил, 2-этилгептил, 6,6-диметилгептил, н-децил, 1-метилнонил, 3-метилнонил, 8-метилнонил, 3-этилоктил, 3,7-диметилоктил, 7,7-диметилоктил, ундецил, 4,8-диметилнонил, додецил, тридецил, тетрадецил, пентадецил, 3,7,11-триметилдодецил, 1-метилпентадецил, 14-метилпентадецил или 13,13-диметилтетрадецил, предпочтительно алкил, содержащий 4-12 атомов углерода и более предпочтительно алкил, содержащий 6-10 атомов углерода.

Рекомендуются те соединения, в которых

2) R¹ представляет группу формулы

-OR³ (где R³ представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-4 атома углерода);

-NR⁴R⁵ (где R⁴ и R⁵ одинаковы или различны и каждый представляет атом водорода, алкил, содержащий 1-4 атома углерода, или алкоксигруппу, содержащую 1-4 атома углерода );

-NHCH(R⁶)COR⁷ (где R⁶ представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-4 атома углерода и R⁷ представляет алкил, содержащий 1-4 атома углерода) или

-NHCH(R⁶)CONR⁹R¹⁰ (где R⁶ принимает вышеуказанные значения водорода, или алкил, содержащий 1-4 атома углерода, или NR⁹R¹⁰ совместно представляет гетероцикл) и

R² представляет атом водорода, алкил, содержащий 3-16 атомов углерода, или аралкил, состоящий из возможно замещенного фенила и алкила, содержащего 1-4 атома углерода;

3) R¹ представляет группу формулы

-OR³ (где R³ представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-4 атома углерода);

-NR⁴R⁵ (где R⁴ и R⁵ одинаковы или различны и каждый представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-4 атома углерода) или

-NHCH(R⁶)COR⁷ (где R⁶ представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-4 атома углерода, и R⁷ представляет алкил, содержащий 1-4 атома углерода) и

R² представляет атом водорода, алкил, содержащий 3-16 атомов углерода, или аралкил, состоящий из возможно замещенного фенила и алкила, содержащего 1-4 атома углерода;

4) R¹ представляет группу формулы -NR⁴R⁵ (где R⁴ и R⁵ одинаковы или различны и каждый представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-4 атома углерода) и

R² представляет алкил, содержащий 3-16 атомов углерода, или аралкил, состоящий из возможно замещенного фенила и алкила, содержащего 1 или 2 атома углерода, и

5) R¹ представляет группу формулы -NR⁴R⁵ (где R⁴ и R⁵ одинаковы или различны и каждый представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-4 атома углерода) и

R² представляет алкил, содержащий 6-10 атомов углерода.

Соединения формулы (I) изобретения могут существовать в различных стереоизомерных формах вследствие наличия в них асимметрических атомов углерода, имеющих R- и/или S конфигурацию. Хотя все изомеры представлены здесь единственной формулой, настоящим изобретением охватываются не только смеси изомеров, но также и каждый индивидуальный номер.

Примеры соединений изобретений перечислены в таблице. Эти примеры не следует рассматривать, как ограничивающие изобретение.

В таблице применяемые сокращения имеют следующие значения:

Me метил,

Et этил,

Pr пропил,

iPr изопропил,

sBu втор-бутил,

iBu изобутил,

Pen пентил,

Hex гексил,

Hep гептил,

Oct октил,

Dec децил,

Ph фенил,

PhE фенэтил,

Am амил,

Pyrd пирролидин-1-ил,

Imid имидазолидин-1-ил,

Pyzr пиразолидин-1-ил,

Pyz пиразолин-1-ил,

Pipe пиперидиногруппа,

Pipr пиперазин-1-ил и

Mor морфолиногруппа,

Из перечисленных в таблице соединений рекомендуются соединения NN 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 33, 34, 35, 54, 55, 56, 60, 61, 62, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 73, 74, 82, 83, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 95, 101, 104 и 107. К более рекомендуемым соединениям относятся соединения NN 1, 2, 3, 5, 6, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 29, 24, 26, 27, 28, 29, 30, 54, 55, 56, 60 и 64. К наиболее рекомендуемым соединениям относятся:

N²-/2-(R)-(гидроксиаминокарбонил)метил-1-оксогептил/-(S)- пиперазинкарбоновой кислоты N-метиламид,

N²-/2-(R)-(гидроксиаминокарбонил)метил-1-оксооктил/-(S)- пиперазинкарбоновой кислоты N-метиламид,

N²-/2-(R)-(гидроксиаминокарбонил)метил-1-оксонил/-(S)- пиперазинкарбоновой кислоты N-метиламид,

N²-/2-(R)-(гидроксиаминокарбонил)метил-1-оксодецил/-(S)- пиперазинкарбоновой кислоты N-метиламид,

N²-/2-(R)-(гидроксиаминокарбонил)метил-1-оксододецил/-(S)- пиперазинкарбоновой кислоты N-метиламид,

N²-/2-(R)-(гидроксиаминокарбонил)метил-1-оксо-4-фенилбутил/-(S)- пиперазинкарбоновой кислоты N-метиламид,

N²-/2-(R)-(гидроксиаминокарбонил)метил-1-оксогептил/-(S)- пиперазинкарбоновой кислоты N, N-диметиламид,

N²-/2-(R)-(гидроксиаминокарбонил)метил-1-оксооктил/-(S)- пиперазинкарбоновой кислоты N, N-диметиламид,

N²-/2-(R)-(гидроксиаминокарбонил)метил-1-оксононил/-(S)- пиперазинкарбоновой кислоты N, N-диметиламид,

N²-/2-(R)-(гидроксиаминокарбонил)метил-1-оксодецил/-(S)- пиперазинкарбоновой кислоты N, N-диметиламид,

N²-/2-(R)-(гидроксиаминокарбонил)метил-1-оксододецил/-(S)- пиперазинкарбоновой кислоты N, N-диметиламид.

Соединения изобретения могут быть получены способом, иллюстрируемым схемой 1.

Так, соединения формулы (I) изобретения могут быть получены (I) реакцией соединения (a), являющегося ключевым промежуточным соединением, с соединением (b) в присутствии конденсирующего средства с получением соединения (c); (2) удалением защитной группы (B⁴) в соединении (c) с образованием соединения (d); (3) реакцией соединений (d) со спиртом или амином формулы: R¹H с последующим удалением защитной группы (B⁴), после чего полученный продукт вводят в реакцию с гидроксиламином формулы B⁶ONH₂ с получением соединения (e) и (4) удалением защитных групп A и B⁶.

В формулах на приведенной схеме 1 R¹ и R² принимают вышеуказанные значения, а значения A, B¹, B⁴ и B⁶ будут раскрыты позднее. Кроме того, способы получения соединений изобретения будут подробно разъяснены.

В формулах на схемах 2-6 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ принимают вышеуказанные значения; A представляет радикал для защиты аминогруппы (предпочтительно бензилоксикарбонил); B¹ представляет радикал для защиты карбоксигруппы (предпочтительно трет-бутил или бензил); B² представляет радикал для защиты карбоксигруппы (предпочтительно метил или этил); B³ представляет тризамещенный силил (предпочтительно триметилсилил); B⁴ представляет радикал для защиты карбоксигруппы (предпочтительно бензил, трет-бутил, трихлорэтил, трибромэтил); B⁵ представляет радикал для защиты аминогруппы (предпочтительно бензилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, аллилоксикарбонил или трихлорэтоксикарбонил); B⁶ представляет радикал для защиты гидроксигруппы (предпочтительно бензил) и представляет оптически активную 2-оксооксазолидинильную группу. Соединения (4) либо известны по работе MassaII C.M. Johnson M. Theobald C.J./J. Chem. Soc. Perkin I (1971) 1451/, либо могут быть синтезированы способами стадий 1a, 1b и 2, описанными ниже.

Стадия 1a

Данная стадия включает гидролиз соединения (2), известного по работе Synthetic Communications 1988, 2225 в инертном растворителе в присутствии основания.

Нет особых ограничений на природу применяемого растворителя при условии, что тот не оказывает неблагоприятного воздействия на ход реакции и до определенной степени растворяет исходные соединения. Примеры таких растворителей включают алифатические углеводороды, например гексан, гептан, лигороин и петролейный эфир; ароматические углеводороды, например бензол, толуол и ксилол; галогенированные углеводороды, например дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; простые эфиры, например диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; спирты, например метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, изобутанол, трет-бутанол, изоамиловый спирт, диэтиленгликоль, глицерин, октанол, циклогексанол или метилцеллозольв; кетоны, например ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, изофорон и циклогексанон; нитросоединения, например нитроэтан или нитробензол; нитрилы, например ацетонитрил или изобутиронитрил; амиды, например формамид, диметилформамид, диметилацетамид или гексаметилфосфорамид и сульфоксиды, например диметилсульфоксид и сульфолан, предпочтительно спирты.

На природу применяемого основания нет особых ограничений при условии, что тот может быть использован в качестве основания в обычных реакциях. Примеры подобных оснований включают карбонаты щелочных металлов, например карбонат натрия, карбонат калия или карбонат лития; гидрокарбонаты щелочных металлов, например гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия или гидрокарбонат лития; гидриды щелочных металлов, например гидрид лития, гидрид натрия или гидрид калия, и гидроксиды щелочных металлов, например гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид бария или гидроксид лития, предпочтительно гидроксиды щелочных металлов.

Реакцию обычно проводят при температуре 20-200^oC, предпочтительно при 50-130^oC.

Необходимое для реакции время зависит от температуры реакции и других факторов, таких как природа исходных соединений и растворителя, но обычно реакция заканчивается в интервале от 2 до 72 ч, предпочтительно 5-24 ч.

По окончании реакции целевое соединение может быть выделено из реакционной смеси, например отгонкой растворителя, переносом реакционной смеси в воду, подкислением неорганической кислотой, например соляной кислотой или серной кислотой, экстрагированием несмешивающимся с водой растворителем, например бензолом, эфиром или этилацетатом, и отгонкой из экстракта растворителя. Полученный в результате продукт обычно применяют в последующей реакции без дополнительной очистки, но при желании может быть очищен обычными способами, такими как хроматография или перекристаллизация.

Стадия b.

Данная стадия состоит в защите аминогруппы в 1-положении пиперазинкарбоновой кислоты, полученной на стадии 1a. Защиту проводят в инертном растворителе и получают соединение (3).

В качестве рекомендуемых радикалов для защиты аминогруппы рассматривается аралкилоксикарбонильные группы, например бензилоксикарбонил.

Реакция может быть осуществлена применением реактива для получения карбаматов (предпочтительно бензилоксикарбонилхлорида), являющегося продажным продуктом или который может быть легко получен, в инертном растворителе в присутствии основания. На природу применяемого растворителя нет особых ограничений при условии, что тот не оказывает неблагоприятного воздействия на ход реакции и в какой-то степени растворяет исходные соединения. Примеры подобных растворителей включают: алифатические углеводороды, например гексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматические углеводороды, например бензол, толуол или ксилол; спирты, например метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, изобутанол, трет-бутанол, изоамиловый спирт, диэтиленгликоль, глицерин, октанол, циклогексанол или метилцеллозольв; воду и смеси воды с одним или несколькими из указанных растворителей, предпочтительно смеси воды и соответствующих спиртов.

На природу применяемого основания нет особых ограничений при условии, что то может быть использовано в качестве основания в обычных реакциях. Примеры таких оснований включают неорганические основания, в том числе карбонаты щелочных металлов, например карбонат натрия, карбонат калия или карбонат лития; гидрокарбонаты щелочных металлов, например гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия или гидрокарбонат лития; гидриды щелочных металлов, например гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид бария или гидроксид лития, и органические основания, например триэтиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, пиридин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, 5-диазабицикло /4,3,0/нон-5-ен (ДБН), 1,4-диазабицикло /2,2,2/октан (ДАБЦО) или 1,8-диазабицикло-/5,4,0-ундец-7-ен (ДБУ), предпочтительно гидроксиды щелочных металлов или органические основания.

Реакцию обычно проводят при температуре 0-50^oC, предпочтительно 0-20^oC.

Необходимое для реакции время зависит от температуры реакции и других факторов, таких как природа исходного соединения и растворителя, но обычно реакция заканчивается в течение 1-24 ч, предпочтительно 1-3 ч.

По окончании реакции целевое соединение может быть выделено из реакционной смеси, например отгонкой растворителя, перемещением реакционной смеси в воду, подкислением неорганической кислотой, например соляной кислотой или серной кислотой, экстрагированием несмешивающимся с водой растворителем, например бензолом, эфиром или этилацетатом, и отгонкой растворителя из экстракта. Полученный в результате продукт обычно используют в последующей реакции без дополнительной очистки, но при желании продукт может быть очищен обычными способами, такими как хроматография или перекристаллизация.

Стадия 2

На данной стадии соединение (4) может быть получено (1) реакцией соединения (3) со спиртом формулы B¹OH (в частности, бензиловым спиртом или трет-бутиловым спиртом) в инертном растворителе в присутствии конденсирующего средства или (2) реакцией соединения (3) с этерифицирующим средством в инертном растворителе.

Для операции (1) природа применяемого растворителя особой роли не играет, при условии, что тот не оказывает неблагоприятного воздействия на ход реакции и в какой-то степени способен растворять исходные соединения. Примеры рекомендуемых растворителей включают алифатические углеводороды, например гексан, гептан, лигороин и петролейный эфир; ароматические углеводороды, например бензол, толуол и ксилол; галогенированные углеводороды, например дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; сложные эфиры, например этилформат, этилацетат, пропилацетат, бутилацетат или диэтилкарбонат; простые эфиры, например диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; кетоны, например ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, изофорон или циклогексанон; нитросоединения, например нитроэтан или нитробензол; нитрилы, например ацетонитрил или изобутиронитрил; амиды, например формамид, диметилформамид, диметилацетамид или гексаметилфосфорамид и сульфоксиды, например диметилсульфоксид или сульфолан, предпочтительно ароматические углеводороды, простые эфиры, галогенированные углеводороды, нитриды или амиды.

Примеры применяемых конденсирующих средств включают ди-(низший алкил)азодикарбоксилат-трифенилфосфин, например диэтилазодикарбонилат-трифенилфосфин; N-(низший алкил)-4-арилизоксазолий-3"-сульфонаты, например N-этил-5-фенилизоксазолий-3"-сульфонат; N, N"-дициклоалкилкарбодиимиды, например N, N"-дициклогексилкарбодиимид (ДЦК); дигетерарилдиселиниды, например дипиридилдиселенид; фосфины, например диэтилфосфорилцианид (ДЭФЦ); арилсульфонилтриазолиды, например п-нитробензолсульфонилтриазолид; 2-галоген-1-(низший алкил)пиридинийгалогениды, например 2-хлорпиридиниййодид; диаридфосфорилазиды, например дифенилфосфорилазид; производные имидазола, например N,N"-карбодиимидазол (КДИ); производные бензотриазола, например 1-гидроксибензотриазол (ГОБТ); производные дикарбоксимида, например N-гидрокси-5-норборнен-2,3-дикарбоксимид (ГОНБ), и карбодиимиды, например 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (ЭДАПК), предпочтительно карбодиимиды (в частности, ДЦК и ДЭФЦ).

Реакцию обычно проводят при температуре 0-100^oC, предпочтительно 10-50^oC.

Необходимое для реакции время зависит от температуры реакции и других факторов, таких как природа исходных соединений и растворителя, но обычно реакция заканчивается в течение 1-48 ч, предпочтительно 1-12 ч.

По окончании реакции целевое соединение может быть выделено из реакционной смеси, например отгонкой растворителя, перенесением реакционной смеси в воду, подкислением неорганической кислотой, например соляной кислотой или серной кислотой, фильтрованием нерастворимых веществ, экстрагированием несмешивающимся с водой растворителем, например бензолом, эфиром или этилацетатом, отгонкой растворителя из экстракта. Полученный в результате продукт обычно применяют в последующей реакции без дополнительной очистки, но при желании продукт может быть очищен обычными способами, такими как хроматография или перекристаллизация.

В операции (2) целевое соединение может быть получено в реакции с этерифицирующим средством, предпочтительно изобутеном в инертном растворителе и в присутствии кислоты.

Примеры применяемых растворителей включают алифатические углеводороды, например гексан, гептан, лигроин или петролейный эфир, ароматические углеводороды, например бензол, толуол и ксилол; галогенированные углеводороды, например дихлорметан, хлорбензол или дихлорбензол; сложные эфиры, например этилформат, этилацетат, пропилацетат, бутилацетат или диэтилкарбонат; простые эфиры, например диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; кетоны, например ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, изофорон и циклогексанон; нитросоединения, например нитроэтан или нитробензол; нитрилы, например ацетонитрил или изобутиронитрил; амиды, например формамид, диметилформамид, диметилацетамид или гексаметилфосфорамид, и сульфоксиды, например диметилсульфоксид или сульфолан, предпочтительно простые эфиры (в частности, диоксан).

На природу применяемого кислотного катализатора нет особых ограничений при условии, что тот может быть использован в качестве кислотного катализатора в обычных реакциях. Рекомендуемые примеры подобных кислот включают кислоты Бронстеда, в их числе неорганические кислоты, например хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, перхлорная кислота или фосфорная кислота, и органические кислоты, например уксусная кислота, муравьиная кислота, щавелевая кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфокислота, трифторуксусная кислота или трифторметансульфоновая кислота, или кислоты Льюиса, например хлористый цинк, четыреххлористое олово, треххлористый бор, трехфтористый бор или трехбромистый бор, предпочтительно неорганические кислоты и более предпочтительно сильные неорганические кислоты (в частности, хлористоводородная кислота).

Реакцию обычно проводят при температуре 0-50^oC, предпочтительно 0-25^oC.

Необходимое для реакции время зависит от температуры реакции и других факторов, таких как природа исходных соединений и растворителя, но обычно реакция заканчивается в течение 1-48 ч, предпочтительно 1-24 ч.

По окончании реакции целевое соединение может быть выделено из реакционной смеси, например, отгонкой растворителя, перенесением реакционной смеси в воду, экстрагированием смеси несмешивающимся с водой растворителем, например бензолом, эфиром и этилацетатом и отгонкой растворителя из экстракта. Полученный в результате продукт обычно применяют в последующей реакции без дополнительной очистки, но при желании продукт может быть очищен обычными способами, например хроматографией или перекристаллизацией.

Стадия 3

На данной стадии соединение (6) может быть получено (1) реакцией активированного производного (т.е. галогенангидрида кислоты или ангидрида кислоты) малоновой кислоты (5) с соответствующим спиртом формулы B²OH (в частности, метанолом или этанолом) в присутствии основания или (2) реакцией малоновой кислоты (5) с соответствующим спиртом формулы B²OH в присутствии конденсирующего средства.

На природу применяемого в операции (1) растворителя нет особых ограничений при условии, что тот не оказывает неблагоприятного воздействия на ход реакции и способен в какой-то степени растворять исходные соединения. Примеры подобных растворителей включают алифатические углеводороды, например гексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматические углеводороды, например бензол, толуол или ксилол; галогенированные углеводороды, например дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; сложные эфиры, например этилформат, этилацетат, пропилацетат, бутилацетат или диэтилкарбонат; простые эфиры, например диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; кетоны, например ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, изофорон или циклогексанон; нитросоединения, например нитроэтан или нитробензол; нитрилы, например ацетонитрил или изобутиронитрил; амиды, например формамид, диметилформамид, диметилацетамид или гексаметилфосфорамид, и сульфоксиды, например диметилсульфоксид или сульфолан, предпочтительно спирты, ароматические углеводороды и галогенированные углеводороды.

В качестве галогенной части применяемого галогенангидрида кислоты во внимание принимаются хлор, бром или йод, предпочтительно хлор или бром.

Природа применяемого в реакции основания решающей роли не играет при условии, что оно может быть использовано в качестве основания в обычных реакциях. Примеры таких оснований включают неорганические основные соли, в том числе карбонаты щелочных металлов, например карбонат натрия, карбонат калия ил карбонат лития; гидрокарбонаты щелочных металлов, например гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия или гидрокарбонат лития; гидриды щелочных металлов, например гидрид лития, гидрид натрия или гидрид калия, и гидроксиды щелочных металлов, например гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид бария или гидроксид лития, или органические основания, например триэтиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, пиридин-4-(N,N-диметиламино)пиридин, N, N-диметиланилин, N, N-диэтиланилин, 1,5-диазабицикло /4,3,0/нон-5-ен (ДБН), 1,4-диазабицикло/2,2,2/октан (ДАБЦО) или 1,8-диазабицикло/5,4,0-ундец-7-ен (ДБУ), предпочтительно гидроксиды щелочных металлов или органические основания.

Реакцию обычно проводят при температуре 0-60^oC, предпочтительно 0-30^oC.

Необходимое для реакции время зависит от температуры реакции и других факторов, таких как природа исходных соединений и растворителя, но обычно реакция заканчивается в течение 1-24 ч, предпочтительно 1-6 ч.

По окончании реакции целевое соединение может быть выделено из реакционной смеси, например отгонкой растворителя, перенесением реакционной смеси в воду, подкислением смеси неорганической кислотой, например соляной кислотой или серной кислотой, экстрагированием смеси несмешивающимся с водой растворителем, например бензолом, эфиром или этилацетатом, и отгонкой растворителя из экстракта. Полученный в результате продукт может быть использован в последующей реакции без дополнительной очистки, но при желании продукт может быть очищен обычными способами, например хроматографией или перекристаллизацией.

Природа применяемого в операции (2) растворителя особой роли не играет при условии, что тот не оказывает неблагоприятного воздействия на ход реакции и способен в определенной степени растворять исходные соединения. Примеры подобных растворителей включают алифатические углеводороды, например гексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматические углеводороды, например бензол, толуол или ксилол; галогенированные углеводороды, например дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; сложные эфиры, например этилформат, этилацетат, пропилацетат, бутилацетат или диэтилкарбонат; простые эфиры, например диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; кетоны, например ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, изофорон или циклогексанон; нитросоединения, например нитроэтан или нитробензол; нитрилы, например ацетонитрил или изобутиронитрил, и амиды, например формамид, диметилформамид, диметилацетамид или гексаметилфосфорамид, предпочтительно галогенированные углеводороды (в частности, дихлорметан), простые эфиры (в частности, тетрагидрофуран) или ароматические углеводороды (в частности, бензол).

Рекомендуемые примеры применяемых конденсирующих средств включают ДЦК (дициклогексилкарбодиимид), КДИ (N,N"-карбонилдиимидазол), ДФФА (дифенилфосфорилазид), ГОБТ (1-гидроксибензотриазол), ГОНБ (N-гидрокси-5-норборнен-2,3-дикарбоксамид) и ЭДАПК (1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид/.

В случае применения конденсирующего средства реакция протекает более эффективно при ее проведении в сочетании с удаляющим кислоту агентом.

Рекомендуемые примеры применяемых удаляющих кислоту агентов включают органические амины, например диметиламинопиридин или пирролидинопиридин. В случае применения конденсирующих средств реакция ускоряется при использовании указанных аминов.

Реакцию обычно проводят при температуре 0-60^oC, предпочтительно 0-30^oC.

Необходимое для реакции время зависит от температуры реакции и других факторов, таких как природа исходных соединений и растворителя, но обычно реакция заканчивается в течение 1-48 ч, предпочтительно 1-12 ч.

По окончании реакции целевое соединение может быть выделено из реакционной смеси и очищено сочетанием различных способов очистки. Один из примеров таких методик включает перенесение реакционной смеси в воду, добавление несмешивающегося с водой растворителя, например бензола, эфира или этилацетата, фильтрование нерастворимых веществ при их наличии, отделение слоя органического растворителя, промывание экстракта разбавленной соляной кислотой или водным раствором гидрокарбоната натрия и, наконец, отгонку растворителя. Полученное в результате целевое соединение при необходимости может быть очищено обычными средствами, например адсорбционной или ионообменной хроматографией на различных носителях, таких как активированный уголь или силикагель; гель-фильтрацией через сефадекс или перекристаллизацией из органического растворителя, такого как эфир, этилацетат или хлороформ.

Стадия 4

На данной стадии соединение (7) может быть получено реакцией соединения 6 с алкилгалогенидом формулы R²X (X представляет атом галогена, предпочтительно хлор или бром) в инертном растворителе и в присутствии основания.

На природу применяемого растворителя нет особых ограничений при условии, что тот не оказывает неблагоприятного воздействия на ход реакции и способен в определенной степени растворять исходные соединения. Примеры подобных растворителей включают алифатические углеводороды, например гексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматические углеводороды, например бензол, толуол или ксилол; галогенированные углеводороды, например дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; сложные эфиры, например этилформат, этилацетат, пропилацетат, бутилацетат или диэтилкарбонат; простые эфиры, например диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; спирты, например метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, изобутанол, трет-бутанол, изоамиловый спирт, диэтиленгликоль, глицерин, октанол, циклогексанол или метилцеллозольв; кетоны, например ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, изофорон или циклогексанон; нитросоединения, например нитроэтан или нитробензол; нитрилы, например ацетонитрил или изобутиронитрил; амиды, например формамид, диметилформамид, диметилацетамид или гексаметилфосфорамид и сульфоксиды, например диметилсульфоксид или сульфолан, предпочтительно простые эфиры (в частности, диэтиловый эфир или тетрагидрофуран), амиды (в частности, диметилформамид).

Природа применяемого основания особой роли не играет при условии, что то может быть использовано в качестве основания в обычных реакциях. Примеры оснований включают неорганические основные соли, в том числе карбонаты щелочных металлов, например карбонат натрия, карбонат калия или карбонат лития; гидрокарбонаты щелочных металлов, например гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия или гидрокарбонат лития; гидриды щелочных металлов, например гидрид лития, гидрид натрия или гидрид калия; алкоксиды щелочных металлов, например метоксид натрия, этоксид натрия или бутоксид калия; гидроксиды щелочных металлов, например гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид бария или гидроксид лития или органические основания, например триэтиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, пиридин-4-(N,N-диметиламино)пиридин, N, N-диэтиланилин, N,N-диметиланилин, 1,5-диазабицикло/4,3,0/-нон-5-ен (ДБН), 1,4-диазабицикло/2,2,2/октан (ДАБЦО) или 1,8-диазабицикло/5,4,0/ундец-7-ен (ДБУ), предпочтительно гидроксиды щелочных металлов, алкоксиды щелочных металлов или органические основания.

В качестве галогенной части применяемого алкилгалогенида рассматриваются хлор, бром или йод, предпочтительно хлор или бром.

Реакцию обычно проводят при температуре от -20^oC до 100^oC, предпочтительно от -10^oC до 50^oC.

Необходимое для реакции время зависит от температуры реакции и других факторов, таких как природа исходных соединений и растворителя, но обычно реакция заканчивается в течение 1-48 ч, предпочтительно 1-15 ч.

По окончании реакции целевое соединение может быть выделено из реакционной смеси и очищено сочетанием различных методов. Пример одной из таких методик включает перенесение реакционной смеси в воду, добавление несмешивающегося с водой растворителя, например бензола, эфира или этилацетата, фильтрование нерастворимых веществ при их наличии, отделение слоя органического растворителя, промывание экстракта разбавленной соляной кислотой или водным раствором гидрокарбоната натрия и, наконец, отгонкой растворителя. Полученное в результате целевое соединение при желании может быть очищено обычными средствами, такими как адсорбционная или ионообменная хроматография на различных носителях, например активированном угле или силикагеле, гель-фильтрование на сефадексе или перекристаллизация из органического растворителя, например эфира, этилацетата или хлороформа.

Стадия 5

На данной стадии соединение (8) может быть получено гидролизом соединения (7) в присутствии основания в инертном растворителе с последующим декарбоксилированием.

Примеры применяемых растворителей включают алифатические углеводороды, например гексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматические углеводороды, например бензол, толуол или ксилол; галогенированные углеводороды, например дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; простые эфиры, например диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диметоксиэтан, диоксан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; спирты, например метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, изобутанол, трет-бутанол, изоамиловый спирт, диэтиленгликоль, глицерин, октанол, циклогексанол или метилцеллозольв; кетоны, например ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, изофорон или циклогексанон; нитросоединения, например нитроэтан или нитробензол; нитрилы, например ацетонитрил или изобутиронитрил; амиды, например формамид, диметилформамид, диметилацетамид или гексаметилфосфорамид; сульфоксиды, например диметилсульфоксид или сульфолан, и смеси воды и одного или нескольких указанных органических растворителей, предпочтительно смеси спиртов с водой.

Природа применяемого основания особой роли не играет при условии, что то может быть использовано в качестве основания в обычных реакциях. Примеры применяемых оснований включают неорганические основные соли, в их числе карбонаты щелочных металлов, например карбонат натрия, карбонат калия или карбонат лития; гидрокарбонаты щелочных металлов, например гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия или гидрокарбонат лития; гидриды щелочных металлов, например гидрид лития, гидрид натрия или гидрид калия; гидроксиды щелочных металлов, например гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид бария или гидроксид лития, или органические основания, например триэтиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, пиридин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, 1,5-диазабицикло/4,3,0/нон-5-ен (ДБН), 1,4-диазабицикло-2,2,2/октан (ДАБЦО) или 1,8-диазабицикло/5,4,0/ундец-7-ен (ДБУ), предпочтительно гидроксиды щелочных металлов или органические основания.

Реакцию обычно проводят при температуре 0-120^oC, предпочтительно 20-120^oC.

Необходимое для реакции время зависит от температуры реакции и других факторов, таких как природа исходных соединений и растворителя, но обычно реакция заканчивается в течение 1-48 ч, предпочтительно 1-16 ч.

На данной стадии гидролиз производного малоновой кислоты, как правило, сопровождается декарбоксилированием. Однако в случае протекания только гидролиза и неполного декарбоксилирования реакция может быть завершена добавлением органического основания, например коллидина или лутидина, с последующим нагреванием при 100-120^oC.

По окончании реакции целевое соединение может быть выделено из реакционной смеси, отделено и очищено сочетанием различных приемлемых методов. Пример одного из таких методов включает перенесение реакционной смеси в воду, подкисление соляной кислотой и т.д. добавление несмешивающегося с водой растворителя, например бензола, эфира или этилацетата, фильтрование нерастворимых веществ при их наличии, отделение слоя органического растворителя, промывание экстракта разбавленной соляной кислотой и, наконец, отгонку растворителя. Полученное в результате целевое соединение при необходимости может быть очищено обычными средствами, например адсорбционной или ионообменной хроматографией на различных носителях, таких как активированный уголь или силикагель; гель-фильтрованием через колонку сефадекса или перекристаллизацией из органического растворителя, например эфира, этилацетата или хлороформа.

Стадия 6

На данной стадии соединение (9) может быть получено из соединения (8), приготовленного на стадии 5 или являющегося продажным продуктом. Реакцию проводят по методике, аналогичной методике стадии 3.

Стадия 7

На данной стадии соединение (10) может быть получено реакцией галогенангидрида кислоты, синтезированного реакцией соединения (8) с реактивом для галогенирования карбоновой кислоты, с оптически активным оксазолидиноном формулы ZH в инертном растворителе в присутствии н-бутиллития.

Природа применяемого в галогенировании растворителя особой роли не играет при условии, что тот не оказывает неблагоприятного воздействия на ход реакции и способен в определенной степени растворять исходное соединение. Примеры рекомендуемых растворителей включают алифатические углеводороды, например гексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматические углеводороды, например бензол, толуол или ксилол; галогенированные углеводороды, например дихлорметан, четыреххлористый углерод, хлороформ, дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол.

Примеры применяемых для галогенирования реактивов включают тионилгалогениды, например тионилхлорид или тионилбромид, и соединения фосфора, например треххлористый фосфор, трехбромистый фосфор, пятихлористый фосфор или хлорокись фосфора.

Реакцию обычно проводят при температуре 0-50^oC.

Необходимое для реакции время зависит от температуры реакции и других факторов, таких как природа исходного соединения и растворителя, но обычно реакция заканчивается в течение 0,2-5 ч, предпочтительно 0,2-1 ч.

По окончании реакции целевое соединение может быть выделено из реакционной смеси отгонкой растворителя. Полученный в результате продукт может быть использован в последующей реакции без дополнительной очистки.

Природа применяемого в реакции с производным 2-оксазолидиноном растворителя решающей роли не играет при условии, что тот не оказывает неблагоприятного воздействия на ход реакции и способен в определенной степени растворять исходное соединение. Примеры особенно рекомендуемых растворителей включают эфиры, например диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля.

Примеры оптически активных производных 2-оксазолидинона включают (4S)-изопропил-2-оксазолидинон, (4R)изопропил-2-оксазолидинон, (4S)-бензил-2-оксазолидинон и (4R)-изопропил-2-оксазолидинон.

Реакцию обычно проводят при температуре от -78^oC до 20^oC.

Необходимое для проведения реакции время зависит от температуры реакции и других факторов, таких как природа исходного соединения и растворителя, но обычно заканчивается в течение 0,2-5 ч, предпочтительно 0,2-2 ч.

По окончании реакции целевое соединение может быть выделено из реакционной смеси, например отгонкой растворителя, перенесением реакционной смеси в воду, подкислением неорганической кислотой, например соляной кислотой или серной кислотой, экстрагированием несмешивающимся с водой растворителем, например бензолом, эфиром или этилацетатом, и отгонкой растворителя из экстракта. Полученный в результате продукт обычно применяют в последующей реакции без дополнительной очистки, но при желании продукт может быть очищен обычными средствами, например хроматографией или перекристаллизацией.

Стадия 8

На данной стадии соединение (11) может быть получено реакцией тризамещенного силилгалогенида формулы B³X (где X принимает вышеуказанные значения) в инертном растворителе и в присутствии основания.

На природу применяемого растворителя нет особых ограничений при условии, что тот не оказывает неблагоприятного воздействия на ход реакции и способен в определенной степени растворять исходные соединения. Примеры таких растворителей включают алифатические углеводороды, например гексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматические углеводороды, например бензол, толуол или ксилол; галогенированные углеводороды, например дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; простые эфиры, например диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля, и нитрилы, например ацетонитрил или изобутиронитрил.

Природа применяемого основания решающей роли не играет при условии, что то может быть использовано в качестве основания в обычных реакциях. Примеры рекомендуемых оснований включают карбонаты щелочных металлов, например карбонат натрия, карбонат калия или карбонат лития; гидрокарбонаты щелочных металлов, например гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия или гидрокарбонат лития; гидриды щелочных металлов, например гидрид лития, гидрид натрия или гидрид калия; органические основания, например триэтиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, пиридин, 4-(N,N-диметиламино)-пиридин, N, N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, 1,5-диазабицикло/4,3,0/нон-5-ен (ДБН), 1,4-диазабицикло/2,2,2-октан (ДАБЦО) или 1,8-диазабицикло/5,4,0/ундец-7-ен (ДБУ), и металлорганические основания, например бутиллитий или диизопропиламид лития.

Примеры применяемых триалкилсилилгалогенидов включают триметилсилилхлорид или трет-бутилдиметилсилилхлорид, предпочтительно триметилсилилхлорид.

Реакцию обычно проводят при температуре от -78^oС до 20^oC. Необходимое для реакции время зависит от температуры реакции и других факторов, таких как природа исходных соединений и растворителя, но обычно реакция заканчивается в течение 1-10 ч.

По окончании реакции целевое соединение может быть выделено из реакционной смеси, например отгонкой растворителя, перенесением реакционной смеси в воду, подкислением неорганической кислотой, например соляной кислотой или серной кислотой, экстрагированием несмешивающимся с водой растворителем, например бензолом, эфиром или этилацетатом, и отгонкой из экстракта растворителя. Полученный в результате продукт, как обычно, может быть использован в последующей реакции без дополнительной очистки, но при желании может быть очищен обычными средствами, например хроматографией или перекристаллизацией.

Стадия 9

На данной стадии соединение (12) может быть получено реакцией соединения (10) с -галогенацетатом формулы XCH₂ COOB⁴ (где X принимает вышеуказанные значения) в инертном растворителе и в присутствии основания.

На природу применяемого растворителя нет особых ограничений при условии, что тот не оказывает неблагоприятного воздействия на ход реакции и способен в определенной степени растворять исходные соединения. Примеры рекомендуемых растворителей включают алифатические углеводороды, например гексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматические углеводороды, например бензол, толуол или ксилол; галогенированные углеводороды, например дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорметан, хлорбензол или дихлорбензол; простые эфиры, например диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; спирты, например метанол, этанол и н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, изобутанол, трет-бутанол, изоамиловый спирт, диэтиленгликоль, глицерин, октанол, циклогексанол или метилцеллозольв; амиды, например формамид, диметилформамид, диметилацетамид или гексаметилфосфорамид; сульфоксиды, например диметилсульфоксид или сульфолан, предпочтительно простые эфиры.

Природа применяемого основания решающей роли не играет при условии, что то может быть использовано в качестве основания в обычных реакциях. Примеры рекомендуемых оснований включают карбонаты щелочных металлов, например карбонат натрия, карбонат калия или карбонат лития; гидрокарбонаты щелочных металлов, например гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия или гидрокарбонат лития; гидриды щелочных металлов, например гидрид лития, гидрид натрия или гидрид калия; алкоксиды щелочных металлов, например метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия или метоксид лития; меркаптиды щелочных металлов, например метилмеркаптид натрия или этилмеркаптид натрия; органические основания, например триэтиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, пиридин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, N,N-диметиланилин, N, N-диэтиланилин, 1,5-диазабицикло/4,3,0/нон-5-ен (ДБН), 1,4-диазабицикло/2,2,2/октан (ДАБЦО) или 1,8-диазабицикло/5,4,0/ундец-7-ен (ДБУ) и металлорганические основания, например бутиллитий или диизопропиламид лития, предпочтительно диизопропиламид лития (в тетрагидрофуране).

В качестве галогенной части применяемого a-галогенацетата во внимание принимаются хлор, бром или йод.

В качестве сложноэфирной части применяемого a-галоген-ацетата во внимание принимаются метил, этил, бензил и третбутил.

Реакцию обычно проводят при температуре от -78^oС до 10^oC.

Необходимое для реакции время зависит от температуры реакции и других факторов, таких как природа исходных соединений и растворителя, но обычно реакция завершается в течение 1-10 ч.

По окончании реакции целевое соединение может быть выделено из реакционной смеси, например отгонкой растворителя, перенесением реакционной смеси в воду, подкислением неорганической кислотой, например соляной кислотой или серной кислотой, экстрагированием несмешивающимся с водой растворителем, например бензолом, эфиром или этилацетатом, и отгонкой из экстракта растворителя. Полученный в результате продукт обычно используют в последующей реакции без дополнительной очистки, но при желании продукт может быть очищен обычными средствами, например хроматографией или перекристаллизацией.

Стадия 10

На данной стадии соединение (13) может быть получено гидролизом соединения (12) в инертном растворителе и в присутствии основания с удалением оптически активного производного 2-оксазолидинона.

На природу применяемого растворителя нет особых ограничений при условии, что тот не оказывает неблагоприятного воздействия на ход реакции и способен в определенной степени растворять исходное соединение. Примеры рекомендуемых растворителей включают алифатические углеводороды, например гексан, гептан, лигроин и петролейный эфир; ароматические углеводороды, например бензол, толуол или ксилол; простые эфиры, например диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; спирты, например метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, изобутанол, трет-бутанол, изоамиловый спирт, диэтиленгликоль, глицерин, октанол, циклогексанол или метилцеллозольв; кетоны, например ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, изофорон или циклогексанон; нитросоединения, например нитроэтан или нитробензол; нитрилы, например ацетонитрил или изобутиронитрил; амиды, например формамид, диметилформамид, диметилацетамид или гексаметилфосфорамид и сульфоксиды, например диметилсульфоксид или сульфолан.

Природа применяемого основания решающей роли не играет при условии, что то может быть использовано в качестве основания в обычных реакциях. Примеры рекомендуемых оснований включают карбонаты щелочных металлов, например карбонат натрия, карбонат калия или карбонат лития; гидрокарбонаты щелочных металлов, например гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия или гидрокарбонат лития; гидриды щелочных металлов, например гидрид лития, гидрид калия или гидрид натрия; гидроксиды щелочных металлов, например гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид бария или гидроксид лития; алкоксиды щелочных металлов, например метоксид натрия, этоксид натрия, третбутоксид калия или метоксид лития; меркаптиды щелочных металлов, например метилмеркаптид натрия или этилмеркаптид натрия, и органические основания, например триэтиламин, трибутиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, 4-(N,N-диметиламино)-пиридин, пиридин, N, N-диметиланилин, N, N-диэтиланилин, 1,5-диазабицикло/4,3,0/нон-5-ен (ДБН), 1,4-диазабицикло/2,2,2/-октан (ДАБЦО) или 1,8-диазабицикло/5,4,0/ундец-7-ен (ДБУ).

На данной стадии наиболее предпочтительно проведение реакции с применением гидроксида лития в смеси тетрагидрофурана с водой в присутствии перекиси водорода.

Реакцию обычно проводят при температуре 0-100^oC.

Необходимое для проведения реакции время зависит от температуры реакции и других факторов, таких как природа исходного соединения и растворителя, но обычно реакция заканчивается в течение 1-24 ч. По окончании реакции целевое соединение может быть выделено из реакционной смеси, например отгонкой растворителя, перенесением реакционной смеси в воду, подкислением неорганической кислотой, например соляной кислотой или серной кислотой, экстрагированием несмешивающимся с водой растворителем, например бензолом, эфиром или этилацетатом и отгонкой из экстракта растворителя. Полученный в результате продукт обычно применяют в последующей реакции без дополнительной очистки, но при желании продукт может быть очищен обычными средствами, например хроматографией или кристаллизацией.

Стадия 11

На данной стадии соединение (14) может быть получено реакцией соединения (11) с a-галогенкарбоксилатом формулы XCH₂-COOB⁴ (где X принимает вышеуказанные значения) в инертном растворителе.

На природу применяемого растворителя нет особых ограничений при условии, что тот не оказывает неблагоприятного воздействия на ход реакции и способен в определенной степени растворять исходные соединения. Примеры рекомендуемых растворителей включают алифатические углеводороды, например гексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматические углеводороды, например бензол, толуол или ксилол; галогенированные углеводороды, например дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; сложные эфиры, например этилформат, этилацетат, пропилацетат, бутилацетат или диэтилкарбонат; простые эфиры, например диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоль; нитрилы, например ацетонитрил или изобутиронитрил; амиды, например формамид, диметилформамид, диметилацетамид или гексаметилфосфорамид, и сульфоксиды, например диметилсульфоксид или сульфолан.

В качестве галогенной части применяемого в реакции a-галогенкарбоксилата во внимание принимаются хлор, бром или йод, предпочтительно хлор или бром. В качестве сложноэфирной части применяемого в реакции a-галогенкарбоксила во внимание принимаются метил, этил, трет-бутил или бензил.

Реакцию обычно проводят при температуре от -78^oС до 30^oC. Необходимое для реакции время зависит от температуры реакции и других факторов, таких как природа исходных соединений и растворителя, но обычно реакция заканчивается в течение 0,5-10 ч.

По окончании реакции целевое соединение может быть выделено из реакционной смеси, например отгонкой растворителя, перенесением реакционной смеси в воду, подкислением неорганической кислотой, например соляной кислотой или серной кислотой, экстрагированием несмешивающимся с водой растворителем, например бензолом, эфиром или этилацетатом и отгонкой растворителя из экстракта. Полученный в результате продукт обычно применяют в последующей реакции без дополнительной очистки, но при желании продукт может быть очищен обычными средствами, например хроматографией или перекристаллизацией.

Стадия 12

На данной стадии соединение (13) может быть получено гидролизом соединения (14) в инертном растворителе в присутствии основания.

На природу применяемого растворителя нет особых ограничений при условии, что тот не оказывает неблагоприятного воздействия на ход реакции и способен в определенной степени растворять исходное соединение. Примеры рекомендуемых растворителей включают алифатические углеводороды, например гексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматические углеводороды, например бензол, толуол или ксилол; простые эфиры, например диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; спирты, например метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, изобутанол, трет-бутанол, изоамиловый спирт, диэтиленгликоль, глицерин, октанол, циклогексанол или метилцеллозольв; кетоны, например ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, изофорон или циклогексанон; нитрилы, например ацетонитрил или изобутиронитрил; амиды, например формамид, диметилформамид, диметилацетамид или гексаметилфосфорамид, и сульфоксиды, например диметилсульфоксид или сульфолан.

Природа применяемого в реакции основания решающей роли не играет при условии, что то может быть использовано в качестве основания в обычных реакциях. Примеры рекомендуемых оснований включают карбонаты щелочных металлов, например карбонат натрия, карбонат калия или карбонат лития; гидрокарбонаты щелочных металлов, например гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия или гидрокарбонат лития; гидриды щелочных металлов, например гидрид лития, гидрид натрия или гидрид лития; гидроксиды щелочных металлов, например гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид бария или гидроксид лития; алкоксиды щелочных металлов, например метоксид натрия, этоксид натрия, третбутоксид калия или метоксид лития.

Реакцию обычно проводят при температуре 0-110^oC.

Необходимое для реакции время зависит от температуры реакции и других факторов, таких как природа исходного соединения и растворителя, но обычно реакция заканчивается в течение 1-24 ч.

По окончании реакции целевое соединение может быть выделено из реакционной смеси, например отгонкой растворителя, перенесением реакционной смеси в воду, подкислением неорганической кислотой, например соляной кислотой или серной кислотой, экстрагированием несмешивающимся с водой растворителем, например бензолом, эфиром или этилацетатом и отгонкой из экстракта растворителя. Полученный в результате продукт обычно применяют в последующей реакции без дополнительной очистки, но при желании продукт может быть очищен обычными средствами, например хроматографией или перекристаллизацией.

При желании защитная группа B⁴ в соединении (13) может быть заменена другой защитной группой. Такую реакцию обмена осуществляют обычной переэтерификацией или после защиты в молекуле свободной карбоксильной группы защитную группу B⁴ удаляют по методике стадии 20, после чего вводят целевую защитную группу и затем освобождают карбоксильную группу.

Стадия 13

На данной стадии соединение (18) может быть получено реакцией соединения (15) (получают защитой обычными способами аминогруппы в продажной a-аминокислоте) со спиртом формулы R⁸OH в инертном растворителе и в присутствии конденсирующего средства. Реакцию проводят способом, аналогичным способу стадии 2.

Стадия 14

На данной стадии соединение (16) может быть получено реакцией соединения (15) с амином формулы R⁹R¹⁰NH в инертном растворителе и в присутствии конденсирующего средства.

На природу применяемого растворителя нет особых ограничений при условии, что тот не оказывает неблагоприятного воздействия на ход реакции и способен в определенной степени растворять исходные соединения. Примеры рекомендуемых растворителей включают алифатические углеводороды, например гексан, гептан, лигроин и петролейный эфир; ароматические углеводороды, например бензол, толуол или ксилол; галогенированные углеводороды, например дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; сложные эфиры, например этилформат, этилацетат, бутилацетат, пропилацетат или диэтилкарбонат; простые эфиры, например диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан, или диметиловый эфир диэтиленгликоля; кетоны, например ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, изофорон или циклогексанон; нитросоединения, например нитроэтан или нитробензол; нитрилы, например ацетонитрил или изобутиронитрил; амиды, например формамид, диметилформамид, диметилацетамид или гексаметилфосфорамид и сульфоксиды, например диметилсульфоксид или сульфолан.

Примеры приемлемых конденсирующих средств включают ди-(низший алкил)азодикарбоксилат-трифенилфосфин, например диэтилазодикарбоксилат-трифенилфосфин; N-(низший алкил)-5-арил-изоксазолий-3"-сульфонаты, например N-этил-5-фенилизоксазолий-3"-сульфонат; N,N"-дициклоалкилкарбодиимиды, например N,N"-дициклогексилкарбодиимид (ДЦК); дигетероарилдиселениды, например 2,2"-дипиридилдизелиниды; фосфины, например диэтилфосфорилцианиды (ДЭФЦ); арилсульфонилтриазолиды, например п-нитробензолсульфонилтриазолид; 2-галоген-1-(низший алкил)пиридинийгалогениды, например 2-хлор-1-метилпиридиниййодид; диарилфосфорилазиды, например дифенилфосфорилазид (ДФФА); производные имидазола, например N,N"-карбодиимидазол (КДИ), производные бензотриазолы, например 1-гидроксибензотриазол (ГОБТ); производные дикарбоксимида, например N-гидрокси-5-норборнен-2,3-дикарбоксимид (ГОНБ), и производные карбодиимида, например 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)-карбодиимид (ЭДАПК), предпочтительно диарилфосфорилазид.

Реакцию обычно проводят при температуре 0-150^oC, предпочтительно 20-100^oC.

Необходимое для реакции время зависит от температуры реакции и других факторов, таких как природа исходных соединений и растворителя, но обычно реакция заканчивается в течение 1-100 ч, предпочтительно 2-24 ч.

По окончании реакции целевое соединение может быть выделено из реакционной смеси, например нейтрализацией соответствующим образом реакционной среды, фильтрованием нерастворимых веществ при их наличии, добавлением воды и несмешивающегося с водой растворителя, например этилацетата, отделением органического слоя, промыванием экстракта водой и отгонкой растворителя из экстракта после сушки над осушающим средством, например безводным сульфатом магния.

Стадия 15

На данной стадии получают соединение (17) реакцией соединения (16) с реактивом, удаляющим защищающий аминогруппу радикал. Реакцию проводят в инертном растворителе.

Методика, применяемая для удаления защитного радикала, зависит от природы защищающего аминогруппу радикала, но обычно реакцию проводят следующим образом.

Если для защиты аминогруппы применяют силил, его можно удалить обработкой соединением, способным образовывать фторид-анион, например тетрабутиламмонийфторидом.

Температура реакции и время, необходимое для проведения реакции, решающей роли не играют, но обычно реакцию проводят при температуре окружающей среды и в течение 10-18 ч.

Если для защиты аминогруппы применяется алкоксикарбонил или замещенный метилен, способный образовывать основание Шифра, эти радикалы могут быть удалены обработкой кислотой в водорастворимом растворителе.

На природу применяемой кислоты нет особых ограничений при условии, что та выполняет кислотную функцию в обычных реакциях и не оказывает неблагоприятного воздействия на ход реакции. Примеры рекомендуемых кислот включают неорганические кислоты, например хлористоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота или бромистоводородная кислота.

На природу применяемого растворителя нет особых ограничений при условии, что его можно использовать в обычном гидролизе. Примеры рекомендуемых растворителей включают воду, органические растворители, в том числе спирты, например метанол, этанол или н-пропанол, и простые эфиры, например тетрагидрофуран или диоксан, или смеси воды с одним или несколькими указанными органическими растворителями.

Температура реакции и время, необходимое для проведения реакции, меняются в зависимости от природы исходного соединения и растворителя, а также природы применяемых кислоты или основания. Хотя особых ограничений не существует, тем не менее для подавления побочных реакций реакцию обычно проводят при температуре 0-150^oC в течение 1-10 ч.

Если для защиты аминогруппы применяют аралкил или аралкилоксикарбонил, эти радикалы рекомендуют удалять контактированием с восстановителем (предпочтительно каталитическим восстановлением при температуре окружающей среды в присутствии катализатор) или с окислителем в растворителе.

В случае удаления защитного радикала каталитическим восстановлением на природу применяемого растворителя нет особых ограничений при условии, что тот не оказывает нежелательного воздействия на ход реакции. Примеры рекомендуемых растворителей включают спирты, например метанол, этанол или изопропанол; простые эфиры, например диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан; ароматические углеводороды, например бензол, толуол или ксилол; алифатические углеводороды, например гексан или циклогексан; сложные эфиры, например этилацетан или пропилацетат; жирные кислоты, например уксусная кислота, и смеси одного или нескольких указанных растворителей с водой.

На природу применяемого катализатора нет особых ограничений при условии, что его можно использовать в качестве катализатора при обычном каталитическом восстановлении. Примеры рекомендуемых катализаторов включают палладий на угле, никель Ренея, оксид платины, платиновую чернь, родий на оксиде алюминия, трифенилфосфин-хлорид родия и палладий на сульфате бария.

Для применяемого давления нет особых ограничений и обычно реакцию проводят под давлением 1-10 атмосферных давлений.

Температура реакции и время, необходимое для проведения реакции, меняются в зависимости от природы исходного соединения и растворителя, но обычно проводят при температуре 0-100^oC в течение от 5 мин до 24 ч.

В случае удаления защитного радикала окислением применяемый растворитель решающей роли не играет при условии, что не оказывает неблагоприятного воздействия на ход реакции. Рекомендуемым растворителем является водный органический растворитель.

Рекомендуемые примеры подобных растворителей включают кетоны, например ацетон; галогенированные углеводороды, например дихлорметан, хлороформ или четыреххлористый углерод; нитрилы, например ацетонитрил; простые эфиры, например диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан; амиды, например диметилформамид, диметилацетамид или гексаметилфосфорамид, и сульфоксиды, например диметилсульфоксид.

На природу применяемого окислителя нет особых ограничений при условии возможности его применения в качестве окислителя в обычных реакциях. Примеры рекомендуемых окислителей включают персульфат калия, персульфат натрия, аммонийцерийнитрат (АЦН) и 2,3-дихлор-5,6-дициано-п-бензохино (ДДХ).

Хотя температура реакции и необходимое для реакции время меняются в зависимости от природы исходного соединения и растворителя, а также типа применяемого катализатора, реакцию обычно проводят при температуре 0-150^oC в течение от 10 мин до 24 ч.

Если для защиты аминогруппы применяют алкенилоксикарбонил, этот радикал обычно удаляют обработкой основанием способом, аналогичным способу, когда защитный радикал представлен алифатическим ацилом, ароматическим арилом, алкоксикарбонилом или замещенным метиленом, способным образовывать основание Шиффа.

Если для защиты аминогруппы применяют арилоксикарбонил, этот радикал удаляется простым способом с применением палладия, трифенилфосфина или тетракарбонила никеля и подавлением побочных реакций.

Температура реакции зависит от природы исходного соединения и растворителя, а также типа применяемого реактива, но обычно реакцию проводят при температуре 0-150^oC, предпочтительно 20-100^oC.

Необходимое для реакции время зависит от температуры реакции и других факторов, таких как природа исходного соединения и растворителя, но обычно реакция заканчивается в течение 1-100 ч, предпочтительно 2-24 ч.

По окончании реакции целевое соединение выделяют из реакционной смеси, например нейтрализацией реакционной смеси соответствующим образом, фильтрованием нерастворимых веществ при их наличии, добавлением воды и несмешивающегося с водой органического растворителя, например этилацетата, отделением органического слоя, промыванием экстракта водой, сушкой над осушающим средством и отгонкой растворителя. Полученный в результате продукт при необходимости может быть очищен обычными средствами, например перекристаллизацией, переосаждением или хроматографией.

Стадия 16

На данной стадии соединение (19) получают реакцией соединения (18) с реактивом для удаления защищающего аминогруппу радикала. Реакцию проводят в инертном растворителе способом, аналогичным способу стадии 15.

Стадия 17

На данной стадии соединение (20) может быть получено реакцией соединения (16) (при условии, что один из R⁹ или R¹⁰ метоксигруппа, а другой метил) с реактивом формулы: R⁷M (где M представляет щелочной металл, например литий или реактив Гриньяра (MgBr или MgCl) в инертном растворителе.

На природу применяемого растворителя нет особых ограничений при условии, что тот не оказывает неблагоприятного воздействия на ход реакции и способен в определенной степени растворять исходные соединения. Примеры подобных растворителей включают алифатические углеводороды, например гексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматические углеводороды, например бензол, толуол или ксилол; галогенированные углеводороды, например дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; простые эфиры, например диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля.

Температура реакции зависит от природы исходных соединений и растворителя, а также типа применяемого реактива, но обычно реакцию проводят при температуре от -70^oС до 50^oC, предпочтительно от -4 до 30^oC.

Необходимое для реакции время зависит от температуры реакции и других факторов, таких как природа исходных соединений и растворителя, но обычно реакция заканчивается в течение от 5 мин до 24 ч, предпочтительно от 30 мин до 3 ч.

По окончании реакции целевое соединение выделяют из реакционной смеси, например нейтрализацией реакционной смеси соответствующим образом, фильтрованием нерастворимых веществ при их наличии, добавлением воды и несмешивающегося с водой органического растворителя, например этилацетата, отделением органического слоя, промыванием экстракта водой, высушиванием над осушающим средством, например над безводным сульфатом магния и отгонкой растворителя.

Полученный в результате продукт при необходимости может быть очищен обычными средствами, например перекристаллизацией, переосаждением или хроматографией.

Стадия 18

На данной стадии соединение (21) может быть получено реакцией соединения (20) с реактивом, удаляющим защищающий аминогруппу радикал. Реакцию проводят в инертном растворителе способом, аналогичным способу стадии 15.

Стадия 19

На данной стадии соединение (22) может быть получено реакцией соединения (4) с соединением (13) в инертном растворителе в присутствии конденсирующего средства. Реакцию проводят способом, аналогичным способу стадии 14.

Стадия 20

На данной стадии соединение (23) может быть получено удалением в инертном растворителе защитной группы B⁴ в соединении (22).

Методика удаления защитной группы зависит от характера применяемого для защиты радикала и может быть осуществлена хорошо известными специалистам способами.

Если защищающий карбоксил радикал представлен трет-бутилом или бензогидрилом, удаление защитного радикала проводят обработкой трифторуксусной кислотой, бромистоводородной кислотой в уксусной кислоте или хлористоводородной кислотой в диоксане.

Если для защиты карбоксила применяют трихлорэтил или трихлорбромгруппу, эти радикалы удаляют в реакции с порошком цинка в смеси уксусной кислоты с раствором фосфатного буфера (pH 4,27-7,2) и простых эфиров, например тетрагидрофурана.

Если для защиты карбоксила применяют аралкил, то радикал удаляют контактированием с восстановителем в растворителе (предпочтительно каталитическим восстановлением при температуре окружающей среды в присутствии катализатора).

Стадия 21

На данной стадии соединение (24) может быть получено реакцией соединения (23) с гидроксиламином формулы B⁶ONH₂ в инертном растворителе. Реакцию проводят способом, аналогичным способу стадии 19.

Стадия 22

На данной стадии соединение (1A) может быть получено удалением в соединении (24) защитных групп A и B⁶. Реакцию проводят в инертном растворителе и при условии, что B¹ принимает значения R³.

На данной стадии проводят самые различные операции в зависимости от характера защитной группы.

К примеру, в случае соединения (24), в котором B⁶ представляет бензил и A представляет бензилоксикарбонил, эти защитные группы могут быть удалены каталитическим восстановлением. Восстановление проводят в приемлемом растворителе, например спирте, простом эфире или уксусной кислоте в присутствии катализатор, например палладия на угле или платины в токе водорода. Если и A, и B⁶ представляют трет-бутоксикарбонил, удаление защитных групп может быть осуществлено в кислотных условиях с применением трифторуксусной кислоты в диоксане. Во всех случаях удаление защитных групп может быть осуществлено в условиях, обычно применяемых для удаления радикалов, защищающих амино- или гидроксигруппу.

На природу применяемого растворителя нет особых ограничений при условии, что тот не оказывает неблагоприятного воздействия и способен в определенной степени растворять исходное соединение. Примеры подобных растворителей включают алифатические углеводороды, например гексан, гептан, лигороин или петролейный эфир; ароматические углеводороды, например бензол, толуол или ксилол; галогенированные углеводороды, например дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; сложные эфиры, например этилформат, этилацетат, пропилацетат, бутилацетат или диэтилкарбонат; простые эфиры, например диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля; спирты, например метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, изобутанол, трет-бутанол, изоамиловый спирт, диэтиленгликоль, глицерин, октанол, циклогексанол или метилцеллозольв; кетоны, например ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, изофорон или циклогексанон; нитросоединения, например нитроэтан или нитробензол; нитрилы, например ацетонитрил или изобутиронитрил; амиды, например формамид, диметилформамид или гексаметилфосфорамид; сульфоксиды, например диметилсульфоксид или сульфолан.

Реакцию проводят при температуре от -20^oС до 100^oC, предпочтительно при 0-40^oC.

Необходимое для реакции время зависит от температуры реакции и других факторов, таких как природа исходного соединения и растворителя, но обычно реакция завершается в течение 0,5-48 ч, предпочтительно 1-5 ч.

По окончании реакции целевое соединение выделяют из реакционной смеси, например отгонкой растворителя, перенесением реакционной смеси в воду, подкислением неорганической кислотой, например соляной кислотой или серной кислотой, экстрагированием несмешивающимся с водой растворителем, например бензолом, эфиром или этилацетатом, и отгонкой из экстракта растворителя. Полученный в результате продукт обычно применяют в последующей реакции без дополнительной очистки, но при желании продукт может быть очищен обычными средствами, например хроматографией или перекристаллизацией.

Стадия 23

На данной стадии соединение (25) может быть получено удалением в соединении (24) защитной группы B¹. Реакцию проводят в инертном растворителе способом, аналогичным способу стадии 20.

Стадия 24

На данной стадии соединение (26) может быть получено реакцией соединения (25) со спиртом формулы: R³OH. Реакцию проводят в инертном растворителе в присутствии конденсирующего средства способом, аналогичным способу 2 стадии 3.

Стадия 25

На данной стадии соединение (27) может быть получено реакцией соединения (25) с амином формулы R⁴R⁵NH. Реакцию проводят в инертном растворителе в присутствии конденсирующего средства способом, аналогичным способу стадии 14.

Стадия 26

На данной стадии соединение (1B) может быть получено удалением в соединении (26) защитных групп A и B⁶. Реакцию проводят в инертном растворителе способом, аналогичным способу стадии 22.

Стадия 27

На данной стадии соединение (1C) может быть получено удалением в соединении (27) защитных групп A и B⁶. Реакцию проводят в инертном растворителе способом, аналогичным способу стадии 22.

Стадия 28

На данной стадии соединение (28) может быть получено реакцией соединения (25) с соединением (21) (продажный продукт или может быть получено способом стадии 18). Реакцию проводят способом, аналогичном способу стадии 25, в инертном растворителе.

Стадия 29

На данной стадии соединение (29) может быть получено реакцией соединения (25) с соединением (19) (продажный продукт или может быть получено способом стадии 16). Реакцию проводят способом, аналогичным способу стадии 25, в инертном растворителе.

Стадия 30

На данной стадии соединение (30) может быть получено реакцией соединения (25) с соединением (17) (продажный продукт или может быть получено способом стадии 15). Реакцию проводят в инертном растворителе способом, аналогичным способу стадии 25.

Стадия 31

На данной стадии соединение (1D) может быть получено реакцией соединения (28) с реактивом, удаляющим защитную группу. Реакцию проводят в инертном растворителе способом, аналогичным способу стадии 22.

Стадия 32

На данной стадии соединение (1E) может быть получено реакцией соединения (29) с реактивом, удаляющим защитную группу. Реакцию проводят в инертном растворителе способом, аналогичным способу стадии 22.

Стадия 33

На данной стадии соединение (1F) может быть получено реакцией соединения (30) с реактивом, удаляющим защитную группу. Реакцию проводят в инертном растворителе способом, аналогичным способу стадии 22.

Эффективность изобретения

Пример испытаний 1. Ингибирующая активность относительно коллагеназ типа IV.

Активность коллагеназы типа IV анализируют по методике Salo и др. (J. Biol. Chem. т. 258, 3058-3063 (1983)).

Более подробно. Активность анализируют определением расщепления коллагена в присутствии коллагеназ типа IV, полученных из безсывороточной среды культуры клеток человеческой меланомы. Коллаген типа IV получен из мышиной опухоли EH, радиомеченной в качестве субстрата.

Ингибирующую активность относительно коллагеназ типа IV определяют подсчетом процента ингибирования ферментативной акции при добавлении в реакционную смесь испытуемых образцов.

Полученные результаты (выраженные в виде И₅₀) приведены ниже.

Соединение по примеру ИК₅₀ (нмоль/мл)

3 0,33

4 0,35

5 0,36

14 0,082

16 0,042

17 0,27

18 0,027

19 0,08

20 0,073

21 0,28

27 0,16

29 0,25

30 0,24

32 0,75

33 0,064

34 0,037

35 0,2

108 1,4

109 4,3

110 18,5

Соединения настоящего изобретения обладают прекрасной ингибирующей активностью по отношению к коллагеназам типа IV и могут применяться в качестве ингибиторов развития кровеносных сосудов, ингибиторов инвазии раковой опухоли или в качестве ингибиторов раковых метастаз.

В случае применения соединений настоящего изобретения в качестве ингибиторов развития кровеносных сосудов, ингибиторов инвазии раковой опухоли или ингибиторов раковых метастаз эти соединения могут быть введены в разнообразных формах. В качестве типа введения можно упомянуть, например, пероральное введение в таблетках, капсулах, порошках, гранулах или в виде сиропа; парентеральное введение инъекций (внутривенно, внутримышечно, подкожно), глазные капли или свечи. Такие формы лекарственных средств могут быть получены обычными способами, в которых основной компонент смешивают с любыми известными добавками, обычно применяемыми в фармацевтической промышленности для приготовления препаратов, например носителями, связующими веществами, структураторами, смазками, корригентами, повышающими растворимость веществами, суспендирующими средствами и/или кроющими средствами. Хотя дозировка может меняться в зависимости от состояния больного, возраста, веса, пути введения и формы препарата, обычная ежедневная доза для взрослого может составить 50-1000 мг.

Наилучшие варианты реализации изобретения.

Пример 1. N²-/2-(R)-(Гидроксиаминокарбонил)метил-1-оксогептил/-(S)-пиперазиновой кислоты (4S)-5-метил-3-оксогексан-4-иламид

(4S)-5-Метил-3-оксогексан-4-иламид N¹-бензилоксикарбонил-N²-/2-(R)-(бензилоксиаминокарбонил) метил-1-оксогептил/-(S)пиперазиновой кислоты (75 мг, получение см. ссылочной пример 16) в метаноле (3 мл) каталитически восстанавливают в присутствии 10% палладия на угле (8 мг). Восстановление ведут при перемешивании и комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 1,8 ч. По окончании реакции катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (размер 20 х 20 см, толщина 0,5 мм) с применением в качестве проявляющего растворителя смесь хлороформ-метанол (10:1) и в качестве элюента смесь этилацетат-метанол (10:1) с получением целевого соединения (28 мг).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) d ч/млн: 0,77 (3H, д, J 6,6 Гц), 0,84 (3H, т, J 7,3 Гц), 0,93 (3H, д, J 6,6 Гц), 1,09 (3H, т, J 7,3 Гц), 1,13-2,68 (15H, сложный пик), 2,57 (2H, к, J 7,3 Гц), 2,7-3,18 (2H, сложный пик), 3,98 (1H, ш. д, J 5,9 Гц), 4,64 (1H, дд, J 8,6, 4,6 Гц), 4,85 (1H, д, J 12,5 Гц), 5,37 (1H, ш. с), 7,64 (1H, д, J 8,6 Гц), 9,91 (1H, м).

ИК-спектр поглощения (жидкая пленка) см^-1: 3300 (м), 2940 (м), 1715 (м), 1660 (с), 1625 (с).

МС-спектр высокого разрешения: /М/⁺ 426,2851

(C₂₁H₃₈N₄O₅); выч.значение 426,2842.

30,6 (с 1, EtOH).

Пример 2. N²-/2-(R)-(Гидроксиаминокарбонил)метил-1-оксогептил/-(S)-пиперазиновой кислоты (4S)-6-метил-3-оксогептан-4-иламид

По приведенной в примере 1 методике в(4S)-6-метил-3-оксогептан-4-иламиде N¹-бензилоксикарбонил-N²-/2-(R)-(бензилоксиаминокарбонил)метил-1-оксогептил/-(S)-пиперазиновой кислоте (24 мг, получение см. ссылочный пример 23) каталитическим восстановлением удаляют защитные группы. Продукт очищают тонкослойной препаративной хроматографией на силикагеле (размер 20 х 20 см, толщина 0,5 мм) с применением смеси хлоформметанол (13:1) в качестве проявляющего растворителя и смеси этилацетат-метанол (10:1) в качестве элюента с получением целевого соединения.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) ч/млн: 0,78-0,98 (9H, сложный пик), 1,09 (3H, т, J 6,9 Гц), 1,12-2,11 (15H, сложный пик), 2,18-2,5 (2H, м), 2,59 (2H, м), 2,7-3,12 (2H, сложный пик), 4 (1H, м), 4,65 (1H, ш. д, J 5,3 Гц), 4,87 (1H, ш. д, J 11,9 Гц), 5,28 (1H, ш.с) 7,68 (1H, ш. д, J 5,3 Гц), 9,9 (1H, м).

ИК-спектр поглощения (пленка жидкости) см^-1: 3300 (м), 2945 (м), 1720 (м), 1660 (с), 1625 (с).

МС-спектр высокого разрешения: (М+Н)⁺ 441,3069

(C₂₂H₄₁N₄O₅; выч. величина 441,3077.

-32,5^o (с 1, CHCl₃).

Пример 3. 2-(S)-/N²-/2-(R)-(Гидроксиаминокарбонил)метил-1-оксогептил/-(S)- пиперазинил/аминоизовалериановой кислоты N-метил-N-метоксиамид

По приведенной в примере 1 методике защитные группы в N-метил-N-метоксиамиде 2-(S)-/N¹-бензилоксикарбонил-N²-/2-(R)-(бензилоксиаминокарбонил) метил-1-оксогептил/-(S)-пиперазинил/аминоизовалериановой кислоты (39 мг, получение см. ссылочный пример 24) удаляют каталитическим восстановлением. Продукт очищают препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (размер 20 х 20 см, толщина 0,5 мм) с применением смеси хлороформ-метанол (17:1) в качестве проявляющего растворителя и смеси этилацетат-метанол (10:1) с получением целевого соединения (18 мг).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) ч/млн: 0,69-1,06 (9H, сложный пик), 1,1-2,44 (14H, сложный пик), 2,57 (1H, т, J 12,5 Гц), 2,82 (1H, м), 3 (1H, ш. д, J 12,5 Гц), 3,26 (3H, с), 3,85 (3H, с), 3,97 (1H, д, ш. д, J 6,6 Гц), 4,95 (1H, ш. Т, J 7,5 Гц), 5,08 (1H, д, J 11,9 Гц), 5,47 (1H, с), 8,16 (1H, ш. д, J 8,6 Гц), 10,6 (1H, м).

ИК-спектр поглощения (пленка жидкости) см^-1: 3300 (м), 2945 (м), 1630 (с).

МС-спектр высокого разрешения /М/⁺ 457, 2868

(C₂₁H₃₉N₅O₆; выч. величина 457, 2836.

-43,8^o (с 1,01, EtOH).

Пример 4.

Метиловый эфир 2-(S)-/N²-2-(R)-(гидроксиаминокарбонил)метил-1-оксогептил/-(S)-пиперазинил/аминоизовалериановой кислоты

По приведенной в примере 1 методике в метиловом эфире 2-(S)-/N¹-бензилоксикарбонил-N²-/2-(R)-(бензилоксиаминокарбонил)метил-1-оксогептил/-(S)-пиперазинил/аминоизовалериановой кислоты (49 мг, получение см. ссылочный пример 25) каталитическим восстановлением удаляют защитные группы. Продукт очищают препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (размер 20 х 10 см, толщина 0,5 мм) с применением смеси хлороформ-метанол (20:1) в качестве проявляющего растворителя и смеси этилацетат-метанол (10:1) в качестве элюента с получением целевого соединения (20 мг).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) ч/млн: 0,67-1,02 (9H, сложный пик), 1,04-2,6 (15H, сложный пик), 2,82 (1H, м), 3,01 (1H, ш. д, J 12,5 Гц), 3,77 (3H, с), 3,97 (1H, м), 4,57 (1H, дд, J 7,9 и 5,3 Гц), 4,92 (1H, д, J 11,9 Гц), 5,38 (1H, с), 7,74 (1H, ш. д, J 7,3 Гц), 9,82 (1H, м).

ИК-спектр поглощения (пленка жидкости) см^-1: 3300 (м), 2940 (м), 1730 (м), 1660 (с), 1625 (с).

МС-спектр высокого разрешения: /М/⁺ 428,2631

(C₂₀H₃₆N₄O₆; выч. величина 428,2635.

-27^o (с 1,02, EtOH).

Пример 5. Трет-бутиловый эфир 2-(S)-/N²-/2-(R)-(гидроксиаминокарбонил)-метил-1-оксогептил/-(S)пиперазинил/аминоизовалериановой кислоты

По приведенной в примере 1 методике в трет-бутиловом эфире 2-(S)-/2-(R)-/N¹-бензилоксикарбонил-N²-/2-(R)- (бензилоксиаминокарбонил)метил-1-оксогептил/-(S)-пиперазинил/ аминоизовалериановой кислоты (42 мг, получение см. ссылочный пример 26) каталитическим восстановлением удаляют защитные группы. Продукт очищают препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (размер 20х10 см, толщина 0,5 мм) с применением смеси хлороформ-метанол (20: 1) в качестве проявляющего растворителя и смеси этилацетат-метанол (10: 1) в качестве элюента с получением целевого соединения (16 мг).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) / ч/млн: 0,72-0,97 (9Н, сложный пик), 1,11-2,38 (сложный пик, 14Н), 1,48 (9Н, с), 2,49 (1Н, дд, J 12,5 и 11,2 Гц), 2,83 (1Н, м), 3,01 (1Н, ш.д, J 11,9 Гц), 3,96 (1Н, м), 4,47 (1Н, м), 4,89 (1Н, д, J 11,2 Гц), 5,38 (1Н, ш.с), 7,54 (1Н, ш. д, J 7,9 Гц), 9,86 (1Н, м).

ИК-спектр поглощения (пленка жидкости) см^-1: 3320 (м), 2945 (м), 1720 (м), 1665 (м), 1630 (с).

МС-спектр высокого разрешения: /М/⁺ 470,311

(C₂₃H₄₂N₄O₆); выч. величина 470,3104.

-36,6^o (с 1, EtOH).

Пример 6. Трет-бутиловый эфир N²-/2-(R)-(гидроксиаминокарбонил)метил-1-оксогептил/-(R)-пиперазиновой кислоты

По приведенной в примере 1 методике в трет-бутиловом эфире N¹-бензилоксикарбонил-N²-/2-(R)-(бензилоксиаминокарбонил)метил-1-оксогептил/-(R)-пиперазиновой кислоты (34 мг, получение см. ссылочный пример 29) каталитическим восстановлением удаляют защитные группы. Продукт очищают препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (размер 20 х 20 см, толщина 0,5 мм) с применением смеси хлороформ-метанол (20:1) в качестве проявляющего растворителя (дважды) и смеси этилацетат-метанол (10:1) в качестве элюента с получением целевого соединения (14 мг) в виде бесцветных кристаллов с т.пл. 110-111^oC после перекристаллизации из смеси гексан-этилацетат.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) ч/млн: 0,87 (3Н, т, J 6,6 Гц), 1,12-2,04 (11Н, сложный пик), 1,48 (9Н, с), 2,18-2,49 (3Н, сложный пик), 2,71 (1Н, м), 3,07 (1Н, ш. д, J 13,2 Гц), 4 (1Н, м), 4,16 (1Н, д, J 12,5 Гц), 5,19 (1Н, J 4 Гц), 9,03 (1Н, ш. с).

ИК-спектр поглощения (пленка жидкости) см^-1: 3240 (м), 2940 (с), 1725 (с), 1630 (с).

МС-спектр высокого разрешения: /М/⁺ 371,2397

(C₁₈H₃₃N₃O₅); выч. величина 371,2419.

+30,4^o (С 0,5, EtOH).

Пример 7. Трет-бутиловый эфир N²-(3-гидроксиаминокарбонилпропионил) -(S)-пиперазиновой кислоты

По приведенной в примере 1 методике защитные группы в трет бутиловом эфире N¹-бензилоксикарбонил-N²-(3-бензилоксиаминокарбонил)- (S)-пиперазиновой кислоты (84 мг, получение см. ссылочный пример 35) удаляют каталитическим восстановлением. После обработки способом примера 1 получают целевое соединение (36 мг).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) ч/млн: 1,41 (1Н, м, перекрывание с d 1,48), 1,48 (9Н, с), 1,61 (1Н, м), 1,86 (1Н, м), 2,18 (1Н, ш. д, J 13,2 Гц), 2,33-2,58 (2Н, сложный пик), 2,66-3,12 (4Н, сложный пик), 4,28 (1Н, ш. д, J 12,5 Гц), 5,14 (1Н, дд, J 4,6 и 1,3 Гц), 7,6-8,6 (1Н, ш. с), 9,59 (1Н, м).

ИК-спектр поглощения (пленка жидкости) см^-1: 3250 (м), 2945 (м), 1725 (с), 1640 (с).

МС-спектр высокого разрешения: /M/⁺ 301,1631

(C₁₃H₂₃N₃O₅); выч. величина 301,1636.

-12,9^o (с 1,01, EtOH).

Пример 8. N²-(3-Гидроксиаминокарбонилпропионил)-(S)-пиперазиновой кислоты (4S,5S)-5-метил-3-оксогептан-4-иламид

По приведенной в примере 1 методике в (4,5)-5-метил-3-оксогептан-4-иламиде N¹-бензилоксикарбонил-N²-(3-бензилоксиаминокарбонилпропионил)-(S)-пиперазиновой кислоте (111 мг, получение см. ссылочный пример 37) каталитическим восстановлением удаляют защитные группы. Продукт очищают препаративной тонкослойной хроматографией с обращенными фазами на силикагеле (размер 20 х 20 см, толщина 0,25 мм, две пластинки) с применением смеси вода-метанол (1:1) в качестве элюента и получением целевого соединения (53 мг).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) ч/млн: 0,87 (3Н, т, J 7,3 Гц), 0,92 (3Н, д, J 6,6 Гц), 1,07 (3Н, т, J 7,3 Гц), 1,28 (1Н, м), 1,42-2,23 (6Н, сложный пик), 2,34-2,52 (2Н, сложный пик), 2,55 (2Н, к, J 7,3 Гц), 2,75 (1Н, м), 2,85-3,13 (3Н, сложный пик), 4,58 (1Н, дд, J 7,9 и 5,3 Гц), 4,64 (1Н, д, J 12,5 Гц), 5,27 (2Н, д, J 4,6 Гц), 7,31 (1Н, м), 8,12-8,83 (1Н, ш.с), 9,83 (1Н, ш.с).

ИК-спектр поглощения (пленка жидкости) см^-1: 3280 (с), 2965 (с), 1715 (с), 1635 (с).

МС-спектр высокого разрешения: /M+H-OH/ 354,2261

(C₁₂H₃₀N₄O₄); выч. величина X54,2266.

12,2^o (с 1,97, CHCl₃).

Пример 9. Метиловый эфир N²-/2-(R)-(гидроксиаминокарбонил)метил-1-оксогептил/-(S)-пиперазиновой кислоты

К раствору N¹-бензилоксикарбонил-N²-/2-(R)- (бензилоксиаминокарбонил)метил-1-оксогептил/-(S)-пиперазиновой кислоты (34 мг, получение см. ссылочный пример 13) в этилацетате (2 мл) при охлаждении льдом прибавляют эфирный раствор диазометана до прекращения выделения азота. По окончании реакции растворитель отгоняют при пониженном давлении. Продукт очищают препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (размер 20 х 20 см, толщина 0,5 мм) с применением смеси хлороформа с метанолом (30:1) в качестве проявляющего растворителя с получением 11 мг соединения. По приведенной в примере 1 методике в полученном соединении каталитическим восстановлением удаляют защитные группы и полученный продукт очищают препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (размер 20 х 10 см, толщина 0,5 мм) с применением смеси хлороформ-метанол (25:1) в качестве проявляющего растворителя и смеси этилацетат-метанол (10:1) в качестве элюента с получением целевого соединения (4,2 мг).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) ч/млн: 0,83 (3Н, т, J 6,6 Гц), 1,1-2,01 (11Н, сложный пик), 2,22 (1Н, м), 2,3 (1Н, дд, J 14,2 и 3,6 Гц), 2,54 (1Н, дд, J 14,2 и 11,2 Гц), 2,73-3,14 (2Н, сложный пик) 3,77 (3Н, с), 3,95 (1Н, м), 4,2 (1Н, д, J 11,9 Гц), 5,34 (1Н, д, J 4 Гц), 7,35-8,2 (1Н, м), 9,18 (1Н, м).

ИК-спектр поглощения (пленка) см^-1: 3245 (м), 2950 (с), 1735 (с), 1630 (с).

МС-спектр высокого разрешения: /M/⁺ 329,1965.

(C₁₅H₂₇N₃O₅); Выч. величина 329,195.

-15^o (с 0,35, EtOH).

Пример 10. Трет-бутиловый эфир N²-/2-(R)-(оксиаминокарбонил)метил-1-оксогептил/-(S)-пиперазиновой кислоты

По приведенной в примере 1 методике защитные группы в трет-бутиловом эфире N¹-бензилоксикарбонил-N²-/2-(R)-(бензилоксиаминокарбонил)метил-1-оксогептил/-(S)-пиперазиновой кислоты (127 мг, получение см. ссылочный пример 12) удаляют каталитическим восстановлением. После обработки способом примера 1 получают 63 мг целевого соединения.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) ч/млн: 0,86 (3Н, т, J 6,6 Гц), 1,11-1,7 (10Н, сложный пик), 1,48 (9Н, с), 1,89 (1Н, м), 2,03-2,38 (2Н, сложный пик), 2,52 (1Н, м), 2,82-3,13 (2Н, сложный пик), 3,98 (1Н, ш.с), 4,28 (1Н, ш. д, J 10,6 Гц), 5,2 (1Н, с).

ИС-спектр поглощения (пленка жидкости) см^-1: 3225 (м), 2940 (с), 1725 (с), 1640 (ш. с).

МС-спектр высокого разрешения: /M+H/⁺ 372,2517

(C₁₈H₃₄N₃О₅); выч. величина 372, 2499.

-10,7^o (с 1, EtOH).

Пример 11. Трет-бутиловый эфир N²-/2-(R)-(оксиаминокарбонил)метил-4-метил-1-оксопентил/-(S)-пиперазиновой кислоты

По приведенной в примере 1 методике защитные группы в третбутиловом эфиреN¹-бензилоксикарбонил-N²-/2-(R)-бензилоксиаминокарбонил)метил-4-метил-1-оксопентил-(S)-пиперазинкарбоновой кислоты (20 мг, получение см. ссылочный пример 46) удаляют каталитическим восстановлением. Продукт обрабатывают способом, аналогичным способу примера 1, с получением целевого соединения (11 мг).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) ч/млн: 0,89 (3Н, д, J 6,6 Гц), 0,93 (3Н, д, J 6,6 Гц), 1,1-1,7 (4Н, сложный пик), 1,48 (9Н, с), 1,88 (1Н, м), 2,19 (1Н, ш. д, J 11,6 Гц), 2,3 (1Н, ш. д, J 11,6 Гц), 2,5 (1Н, м), 2,71-3,12 (3Н, сложный пик), 4,03 (1Н, ш. д, J 5,9 Гц), 4,25 (1Н, д, J 11,9 Гц), 5,2 (1Н, ш. с), 9,39 (1Н, с).

ИК-спектр поглощения (пленка) см^-1: 3240 (с), 2960 (с), 1725 (с), 1630 (с).

МС-спектр высокого разрешения: /M/⁺ 357,22

(C₁₇H₃₁N₃O₅); выч. величина 357,2264

-12,3^o (с 0,51 EtOH).

Пример 12. Трет бутиловый эфир N¹-/2-(R)-(гидроксиаминокарбонил)метил-1-оксодецил/-(S)-пиперазинкарбоновой кислоты

По приведенной в примере 1 методике защитные группы в трет-бутиловом эфире N¹-бензилоксикарбонил-N²-/2-(R)- (бензилоксиаминокарбонил)метил-1-оксодецил/-(S)-пиперазиновой кислоте (32 мг, получение см. ссылочный пример 58) удаляют каталитическим восстановлением. После обработки способом, аналогичным способу примера 1, получают целевое соединение (15 мг).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) ч/млн: 0,87 (3Н, т, J 6,6 Гц), 1,12-1,7 (16Н, сложный пик), 1,49 (9Н, с), 1,88 (1Н, м), 2,18 (1Н, ш. д, J 11,7 Гц), 2,3 (1Н, ш. д, J 11,7 Гц), 2,53 (1Н, м), 2,75-3,36 (2Н, сложный пик), 3,93 (1Н, м), 4,27 (1Н, д, J 11,9 Гц), 5,2 (1Н, ш.с).

ИК-спектр поглощения (пленка жидкости) см^-1: 3230 (м), 2940 (с), 1725 (с), 1635 (с).

МС-спектр высокого разрешения /M/⁺ 413,2903

(C₂₁H₃₉N₃O₅); выч. величина 413,289.

11,9^o (с 1, EtOH).

Пример 13. N²-/2-(R)-(Гидроксиаминокарбонил)метил-1-оксодецил/-(S)-пиперазиновой кислоты N-метиламид

По приведенной в примере 1 методике в N-метиламиде N¹-бензилоксикарбонил-N²-/2-(R)-(бензилоксиаминокарбонил)метил-1-оксодецил/-(S)-пиперазиновой кислоты (14 мг, получение см. ссылочный пример 60) каталитическим восстановлением удаляют защитный группы. Продукт очищают препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (размер 20 х 20 см, толщина 0,5 мм) с применением смеси хлороформ-метанол (10:1) в качестве проявляющего растворителя (дважды) и смеси этилацетата-метанол (10:1) в качестве элюента с получением целевого соединения (9 мг).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) ч/млн: 0,88 (3Н, т, J 6,6 Гц), 1,05-2,15 (18Н, сложный пик), 2,3 (1Н, м), 2,53 (1Н, м), 2,8 (3Н, д, J 4,6 Гц), 2,83 (1Н, м), 3,03 (1Н, ш. д, J 11,9 Гц), 3,84 (1Н, м), 4,64 (1Н, д, J 9,9 Гц), 5,05 (1Н, ш.с), 6,55 (ш. с), 9,2-9,8 (1Н, ш.с).

ИК-спектр поглощения (пленка) см^-1: 3260 (с), 2930 (с), 1650 (с), 1625 (с).

МС-спектр высокого разрешения: /M/⁺ 352,2466

(C₁₈H₃₂N₃O₄); выч. величина 352,2466.

3,4^o (с 0,82, EtOH).

Пример 14. N²-/2-(R)-(Гидроксиаминокарбонил)метил-1-оксооктил/-(S)-пиперазиновой кислоты N-метиламид

По приведенной в примере 1 методике защитные группы в N-метиламидном производном (получено конденсацией метиламина с N¹-бензилоксикарбонил-N²-/2-(R)-(бензилоксиаминокарбонил) метил-1-оксооктил/-(S)-пиперазиновой кислотой (45 мг), в свою очередь, полученной в ссылочном примере 70) удаляют каталитическим восстановлением. Продукт очищают препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (размер 20 х 20 см, толщина 0,5 мм) с применением смеси хлороформ-метанол (13:1) в качестве проявляющего растворителя и смеси этилацетат-метанол (10:1) в качестве элюента с получением целевого соединения (10 мг).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) ч/млн: 0,87 (3Н, т, J 6,5 Гц), 0,99-1,95 (13Н, сложный пик), 2,05 (1Н, ш. д, J 10,6 Гц), 2,29 (1Н, дд, J 13,9 и 3,3 Гц), 2,52 (1Н, ш. т. J 13,9 Гц), 2,79 (3Н, д, J 4,6 Гц), 2,81 (1Н, перекрывание с 2,79 ч/млн), 3,02 (1Н, д. J 13,2 Гц), 3,88 (1Н, м), 4,67 (1Н, д, J 11,9 Гц), 5,06 (1Н, с), 6,75 (1Н, м, J 4,6 Гц), 9,52-9,91 (1Н, ш. с).

ИК-спектр поглощения (пленка) см^-1: 3271 (м), 2929 (с), 1648 (с), 1626 (с).

МС-спектр высокого разрешения: /M/⁺ 342,2256.

(C₁₆H₃₀N₄O₄); выч.величина 342,2267.

9,3^o (с 0,9, EtOH).

Пример 15. N²-/2-(R)-(Гидроксиаминокарбонил)метил-1-оксооктил/- (S)-пиперазиновой кислоты N, N-диметиламид

По приведенной в примере 1 методике в N,N-диметиламидном производном каталитическим восстановлением удаляют защитные группы. Амид получают конденсацией диметиламина с N¹-бензилоксикарбонил-N²-/2-(R)- (бензилоксиаминокарбонил)метил-1-оксооктил/-(S)-пиперазиновой кислотой (41 мг, получение см. ссылочный пример 70). Продукт очищают препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (размер 20 х 20 см, толщина 0,5 мм) с применением смеси хлороформа с метанолом (13:1) в качестве проявляющего растворителя и смеси этилацетата с метанолом (10:1) в качестве элюента с получением целевого соединения (21 мг).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) ч/млн: 0,86 (3Н, т, J= 6,6 Гц), 1,12-2,07 (14Н, сложный пик), 2,29 (1Н, дд, J 13,9 и 4 Гц), 2,53 (1Н, дд, J 13,9 и 12,2 Гц), 2,7-3,19 (перекрывание с 2Н, 3,06 и 2,94 ч/млн), 2,94 (3Н, с), 3,06 (3Н, с), 3,92 (1Н, м), 5,26 (1Н, д, J 11,9 Гц), 5,51 (1Н, ш. с), 8,01-7,5 (1Н, ш. с), 9,41-9,7 (1Н, ш. с).

ИК-спектр поглощения (пленка) см^-1: 3249 (м), 2929 (с), 1645 (с), 1625 (с).

МС-спектр высокого разрешения: /M+H/⁺ 357,2511

C₁₇H₃₃N₄O₄); выч. величина 357,2502.

+5,9^o (С 1, EtOH).

Пример 16. N²-/2-(R)-(Гидроксиаминокарбонил)метил-1-оксононил/-(S)-пиперазиновой кислоты N-метиламид

По приведенной в примере 1 методике в N-метиламиде, полученном конденсацией метиламина с N¹-бензилоксикарбонил-N²-/2-(R)-(бензилоксиаминокарбонил)метил-1-оксононил/-(S)/пиперазинкарбоновой кислотой (46 мг, получение см. ссылочный пример 80), каталитическим восстановлением удаляют защитные группы. Продукт очищают препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (размер 20 х 20 см, толщина 0,5 мм) с применением смеси хлороформ-метанол (13:1) в качестве проявляющего растворителя и смеси этилацетат-метанол (10:1) в качестве элюента с получением целевого соединения (20 мг).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) ч/млн: 0,87 (3Н, т, J 6,6 Гц), 1-1,95 (15Н, сложный пик), 2,05 (1Н, ш. д, J 3,3 Гц), 2,28 (1Н, ш. д, J 3,3 Гц), 2,51 (1Н, дд, J 13,9 и 11,2 Гц), 2,78 (3Н, д, J 4,6 Гц), 2,82 (1Н, м), 3,02 (1Н, ш. д, J 12,5 Гц), 3,87 (1Н, м), 4,73 (1Н, д, J= 11,9 Гц), 5,06 (1Н, ш. с), 6,93 (1Н, м), 9,91-10,12 (1Н, ш. с).

ИК-спектр поглощения (пленка) см^-1: 3268 (м), 2928 (с), 1652 (с), 1626 (с).

Масс-спектр /M+H/ 357.

МС-спектр высокого разрешения: /M+H/⁺ 357,2493

(C₁₇H₃₃N₄O₄); выч. величина 357,2502.

-9,5^o (С 1, EtOH).

Пример 17. N²-/2-(R)-(Гидроксиаминокарбонил)метил-1-оксононил/-(S)-пиперазиновой кислоты N,N-диметиламид

По приведенной в примере 1 методике в N,N-диметиламиде, полученном конденсацией диметиламина с N¹-бензилоксикарбонил-N²-/2-(R)- (бензилоксиаминокарбонил)метил-1-оксононил/-(S)-пиперазиновой кислотой (49 мг, получение см. ссылочный пример 80), каталитическим восстановлением удаляют защитные группы. Продукт очищают препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (размер 20 х 20 см, толщина 0,5 мм) с применением смеси хлороформ-метанол (13:1) в качестве проявляющего растворителя и смеси этилацетат-метанол (10:1) в качестве элюента с получением целевого соединения (10 мг).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) ч/млн: 0,83 (3Н, т, J 6,6 Гц), 1,05-1,78 (14Н, сложный пик), 1,8-2,04 (2Н, сложный пик), 2,26 (1Н, ш. д, J 12,5 Гц), 2,5 (2Н, ш. т, J 12,5 Гц), 2,72-3,12 (2Н, сложный пик), 2,93 (3Н, с), 3,05 (3Н, с), 3,9 (1Н, м), 5,24 (1Н, д, J 11,9 Гц), 5,53 (1Н, м).

ИК-спектр поглощения (пленка) см^-1: 3260 (м), 2940 (с), 1625 (с).

Масс-спектр /M+H/⁺ 371.

МС спектр высокого разрешения: /M+H⁺ 371,2677

(C₁₈H₃₅N₄O₄); выч. величина 371,2658.

+7,2^o (с 0,81, EtOH).

Пример 18. N²-/2-(R)-(Гидроксиаминокарбонил)метил-1-оксододецил/-(S)-пиперазиновой кислоты N-метиламид

По приведенный в примере 1 методике в N-метиламиде, полученном конденсацией метиламина с N¹-бензилоксикарбонил-N²-/2-(R)- (бензилоксиаминокарбонил)метил-1-оксододецил/-(S)-пиперазиновой кислотой (52 мг, получение см. ссылочный пример 90), каталитическим восстановлением удаляют защитные группы. Продукт очищают препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (размер 20 х 20 см, толщина 0,5 мм) с применением смеси хлороформ-метанол (13:1) в качестве проявляющего растворителя и смеси этилацетат-метанол (10:1) в качестве элюента с получением целевого соединения (7 мг).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) ч/млн: 0,88 (3Н, т. J 6,6 Гц), 1,04-2,12 (22Н, сложный пик), 2,19-2,63 (2Н, сложный пик), 2,79 (3Н, д, J 3,3 Гц), 2,8 (1Н, м), 3,03 (1Н, ш. д, J 13,2 Гц), 3,85 (1Н, м), 4,64 (1Н, ш. д, J 11,9 Гц), 5,05 (1Н, ш. с), 6,68 (1Н, м), 9,48-9,76 (1Н, ш. с).

ИК-спектр поглощения (пленка) см^-1: 3267 (м), 2855 (с), 1652 (с), 1625 (с).

Масс-спектр /M/⁺ 398.

МС-спектр высокого разрешения /M-H₂O/⁺ 380,2809

(C₂₀H₃₆N₄O₃); выч. величина 380,2787.

-8,9^o (С 0,61, EtOH).

Пример 19. N²-/2-(R)-(Гидроксиаминокарбонил)метил-1-оксодецил/-(S)-пиперазиновой кислоты N,N-диметиламид

По приведенной в примере 1 методике в N,N-диметиламиде, полученном конденсацией диметиламина с N¹-бензилоксикарбонил-N²-/2-(R)-(бензилоксиаминокарбонил)метил-1-оксодецил/-(S)-пиперазиновой кислоты (50 мг, получение см. ссылочный пример 90), каталитическим восстановлением удаляют защитные группы. Продукт очищают препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (размер 20 х 20 см, толщина 0,5 мм) с применением смеси хлороформ-метанол (13:1) в качестве проявляющего растворителя и смеси этилацетат-метанол (10:1) в качестве элюента с получением целевого соединения (27 мг).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) ч/млн: 0,88 (3Н, т, J 6,6 Гц), 1,06-1,78 (20Н, сложный пик), 1,8-2,02 (2Н, сложный пик), 2,29 (1Н, дд, J 14,5 и 4 Гц), 2,52 (1Н, дд, J 14,5 и 10,9 Гц), 2,7-3,12 (2Н, сложный пик), 2,94 (3Н, с), 3,06 (3Н, с), 3,92 (1Н, м), 5,26 (1Н, д, J 11,9 Гц), 5,5 (1Н, ш. с), 7,92-8,77 (1Н, ш. м), 9,59 (1Н, м).

ИК-спектр поглощения (пленка) см^-1: 3262 (м), 2926 (с), 1649 (с), 1627 (с).

Масс-спектр /M/⁺ 412.

МС-спектр высокого разрешения: /M/⁺ 412, 3036

(C₂₁H₄₀N₄O₄); выч. величина 412,3049.

+6,8^o (с 1, EtOH).

Пример 20. N²-/2-(R)-(Гидроксиаминокарбонил)метил-1-оксо-4-фенилбутил/-(S)-пиперазиновой кислоты N-метиламид

По приведенной в примере 1 методике в N-метиламиде, полученном конденсацией метиламина с N¹-бензилоксикарбонил-N²-/2-(R)- (бензилоксиаминокарбонил)метил-1-оксо-4-фенилбутил/-(S)-пиперазиновой кислотой (45 мг, получением см. ссылочный пример 100), каталитическим восстановлением удаляют защитные группы. Продукт очищают препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (размер 20 х 20 см, толщина 0,5 мм) с применением смеси хлороформ-метанол (13:1) в качестве проявляющего растворителя и смеси этилацетат-метанол (10:1) в качестве элюента с получением целевого соединения (17 мг).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) ч/млн: 1,37-2,09 (6Н, сложный пик), 2,32 (1Н, дд, J 14,2 и 4,3 Гц), 2,43-2,9 (4Н, сложный пик), 2,76 (3Н, д, J 4,6 Гц), 2,97 (1Н, д, J 13,9 Гц), 3,92 (1Н, м), 4,74 (1Н, д, J 12 Гц), 5,07 (1Н, д, J 2,1 Гц), 6,82 (1Н, ш. д, J 4 Гц), 7,05 7,31 (5Н, сложный пик), 9,69-10,1 (1Н, ш. с).

ИК-спектр поглощения (пленка) см^-1: 3440 (м), 3270 (м), 2939 (м), 1640 (с), 1629 (с).

Масс-спектр /M+H/⁺M 363.

МС-спектр высокого разрешения: /М/⁺ 362,1947

(C₁₈H₂₆H₄O₄); выч. величина 362, 1954.

+1^o (с 1, EtOH).

Пример 21. N²-/2-(R)-(Гидроксиаминокарбонил)метил-1-оксо-4-фенилбутил/-(S)-пиперазиновой кислоты N,N-диметиламид

По приведенной в примере 1 методике в N,N-диметиламиде, полученном конденсацией диметиламина с N¹-бензилоксикарбонил-N²-/2-(R)- (бензилоксиаминокарбонил)-1-оксо-4-фенилбутил/-(S)-пиперазиновой кислотой (48 мг, получение см. ссылочный пример 100), каталитическим восстановлением удаляют защитные группы. Продукт очищают препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (размер 20 х 20 см, толщина 0,5 мм) с применением смеси хлороформ-метанол (13: 1) в качестве проявляющего растворителя и смеси этилацетат-метанол (10: 1) в качестве элюента с получением целевого соединения (9 мг).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) ч/млн: 1,37-2,04 (6Н, сложный пик), 2,32 (1Н, м), 2,48-2,69 (3Н, сложный пик), 2,71-3,12 (2Н, сложный пик), 2,92 (3Н, с), 3,03 (3Н, с), 3,97 (1Н, м), 5,26 (1Н, ш. д, J 12,5 Гц), 5,52 (1Н, ш. д, J 2,6 Гц), 7,08-7,3 (5Н, сложный пик).

ИК-спектр поглощения (пленка) см^-1: 3250 (м), 2925 (м), 1625 (с).

Масс-спектр /M+Me/⁺ 361.

МС-спектр высокого разрешения: /M/⁺ 376,2126.

(C₁₉H₂₈N₄O₄); выч. величина 376,211.

+19,8^o (с 0,71, EtOH).

Пример 22. N²-/2-(R)-(Гидроксиаминокарбонил)метил-1-оксогептил/-(S)-пиперазиновой кислоты N,N-диметиламид

По приведенной в примере 1 методике в N,N-диметиламиде, полученном конденсацией диметиламина с N¹-бензилоксикарбонил-N²-/2-(R)- (бензилоксиаминокарбонил)метил-1-оксогептил/-(S)-пиперазиновой кислотой (50 мг, получение см. ссылочный пример 13), каталитическим восстановлением удаляют защитные группы. Продукт очищают препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (размер 20 х 20 см, толщина 0,5 мм) с применением смеси хлороформ-метанол (13: 1) и смеси этилацетат-метанол в качестве элюента с получением целевого соединения (25 мг).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) ч/млн: 0,85 (3Н, т, J 6,6 Гц), 1,12-2,09 (12Н, сложный пик), 2,38 (1Н, дд, J 14,2 и 4 Гц), 2,53 (1Н, дд, J 14,2 и 10,8 Гц), 2,7-3,13 (2Н, сложный пик), 2,93 (3Н, с), 3,05 (3Н, с), 3,92 (1Н, м), 5,26 (1Н, д, J 11,9 Гц), 5,51 (1Н, ш. с), 9,28-9,92 (1Н, ш. с).

ИК-спектр поглощения (пленка) см^-1: 3265 (м), 2990 (с), 1635 (с), 1625 (с).

Масс-спектр /M/⁺ 342.

МС-спектр высокого разрешения: /M/⁺ 342,2284.

(C₁₆H₃₀N₄O₄); выч. величина 342,2267.

Пример 23. N²-/4-Гидроксиамино-1,4-диоксобутил)-(S)-пиперазиновой кислоты N,N-диметиламид

По приведенной в примере 1 методике в N,N-диметиламиде, полученном конденсацией диметиламина с N¹-бензилоксикарбонил-N²-(3-бензилоксиаминокарбонилпропионил)-(S)-пиперазиновой кислотой (70 мг, получением см. ссылочный пример 36), каталитическим восстановлением удаляют защитные группы. Продукт очищают препаративной тонкослойной хроматографией (размер 20 х 20 см, толщина 0,5 мм) с применением смеси хлороформа с метанолом (13:1) в качестве проявляющего растворителя и смеси этилацетата с метанолом (10:1) в качестве элюента с получением целевого соединения (25 мг).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) d ч/млн: 1,47-1,79 (2Н, сложный пик), 1,82-2,03 (2Н, сложный пик), 2,29-2,56 (сложный пик), 2,62-3,18 (4Н, сложный пик), 2,94 (3Н, с), 3,07 (3Н, с), 5,18 (1Н, д, J 11,9 Гц), 5,45 (1Н, т, J 4 Гц), 9,5-9,89 (1Н, ш.с).

ИК-спектр поглощения (пленка жидкости) см^-1: 3260 (м), 2942 (м), 1630 (с).

Масс-спектр /M/⁺ 272.

МС-спектр высокого разрешения: /M/⁺ 272,1471.

(C₁₁H₂₀N₄O₄); выч. величина 272, 1484.

+4^o (с 1, EtOH).

Пример 24. N⁴-(4-Гидроксиамино-1,4-диоксибутил)-(S)-пиперазиновой кислоты N-метиламид

По приведенной в примере 1 методике в N-метиламиде, полученном конденсацией метиламина с N¹-бензилоксикарбонил N²-(3-бензилоксиаминокарбонилпропионил)-(S)-пиперазиновой кислотой (82 мг, получение см. ссылочный пример 36), каталитическим восстановлением удаляют защитные группы. Продукт очищают препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (размер 20 х 20 см, толщина 0,5 мм) с применением в качестве проявляющего растворителя смеси хлороформ-метанол (13:1) и в качестве элюента смеси этилацетат-метанол (10: 1) с получением целевого соединения (24 мг).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) / ч/млн: 1,41-1,65 (2Н, сложный пик), 1,8 (1Н, м), 2,21 (1Н, ш. д, J 13,1 Гц), 2,37 (2Н, т, J 7,3 Гц) 2,65-2,88 (2Н, сложный пик), 2,76 (3Н, с), 2,9-3,01 (2Н, сложный пик) 5,03 (1Н, дд, J 4 и 3 Гц).

ИК-спектр поглощения (пленка жидкости) см^-1: 3265 (м), 2941 (м), 1641 (с).

Масс-спектр /M/⁺ 258.

МС-спектр высокого разрешения: /M/⁺ 258,1332

(C₁₀H₁₈N₄O₄); выч. величина 258,1328.

-33,5^o (с 1, EtOH).

Пример 25 N²-/2-(R)-(Гидроксиаминокарбонил)метил-1-оксогептил/-(S)-пиперазиновой кислоты пирролидиниламид

По приведенной в примере 1 методике в пирролидиниламиде, полученном конденсацией пирролидина с N¹-бензилоксикарбонил-N²-/2-(R)-(бензилоксиаминокарбонил)метил-1-оксогептил/-(S)-пиперазиновой кислоты (42 мг, получение см. ссылочный пример 13), каталитическим восстановлением удаляют защитные группы. Продукт очищают препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (размер 20 х 20 см, толщина 0,5 мм) с применением смеси хлороформ-метанол (13:1) в качестве проявляющего растворителя и смеси этилацетат-метанол (10:1) в качестве элюента с получением целевого соединения (15 мг).

ЯМР-спектр 270 МГц, CDCl₃) ч/млн: 0,86 (3Н, т, J 6,6 Гц), 1,01-2,08 (16Н, м), 2,3 (1Н, дд, J 13,9 и 4 Гц), 2,53 (1Н, дд, J 13,9 и 10,9 Гц), 2,83 (1Н, м), 3,03 (1Н, ш. д, J 13,2 Гц), 3,29-3,71 (4Н, м), 3,91 (1Н, м), 5,3 (1Н, м), 5,32 (1Н, ш. с), 7,88-8,44 (21, ш. с), 9,28-9,7 (1Н, ш. с).

ИК-спектр поглощения (пленка жидкости) см^-1: 3250 (м), 2940 (с), 1655 (м), 1620 (с), 1625 (с).

МС-спектр высокого разрешения: /M/⁺ 368,2404

(C₁₈H₃₂N₄O₄); выч. величина 368,2424.

Пример 26. N²-/2-(R)-(Гидроксиаминокарбонил)метил-1-оксогептил/-(S)-пиперазиновой кислоты N,N-диэтиламид

По приведенной в примере 1 методике в N,N-диэтиламиде, полученном конденсацией диэтиламина с N¹-бензилоксикарбонил-N²-/2-(R)- (бензилоксиаминокарбонил)метил-1-оксогептил/-(S)-пиперазиновой кислотой (42 мг, получение см. ссылочный пример 13) каталитическим восстановлением удаляют защитные группы. Продукт очищают препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (размер 20 х 20 см, толщина 0,5 мм), с применением смеси хлороформ-метанол (13:1) в качестве проявляющего растворителя и смеси этилацетат-метанол (10:1) в качестве элюента с получением целевого соединения (19 мг).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) d ч/млн: 0,85 (3Н, т, J 6,6 Гц), 1,11 (3Н, т, J 6,9 Гц), 1,13-2,08 (15Н, сложный пик), 2,29 (1Н, дд, J 14,5 и 4 Гц), 2,52 (1Н, дд, J 14,5 и 11 Гц), 2,81 (1Н, дд, J 13,9 и 11,9 Гц), 3,04 (1Н, ш. д, J 13,9 Гц), 3,08-3,47 (3Н, сложный пик), 3,53 (1Н, м), 3,9 (1Н, м), 5,32 (1Н, д, J 11,2 Гц), 5,43 (1Н, д, J 5,3 Гц), 7,97-8,62 (1Н, ш. с), 9,25-9,69 (1Н, ш. с).

ИК-спектр поглощения (пленка) см^-1: 3255 (м), 2940 (м), 1620 (с).

Масс-спектр /M/⁺ 370.

МС-спектр высокого разрешения: /M/⁺ 370,2584.

(C₁₈H₃₄N₄O₄); выч. величина 370,258.

Пример 27. N²-/2-(R)-(Гидроксиаминокарбонил)метил-1-оксогептил/-(S)-пиперазиновой кислоты N-этиламид

По приведенной в примере 1 методике в N-этиламиде, полученном конденсацией этиламина с N¹-бензилоксикарбонил-N₂-/2-(R)-(бензилоксиаминокарбонил)метил-1-оксогептил/-(S)-пиперазиновой кислоты (45 мг, получение см. ссылочный пример 13), каталитическим восстановлением удаляют защитные группы. Продут очищают препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (размер 20 х 20 см, толщина 0,5 мм) с применением смеси хлороформ-метанол (13:1) в качестве проявляющего растворителя и смеси этилацетат (10:1) в качестве элюента с получением целевого соединения (19 мг).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) d ч/млн: 0,86 (3Н, т, J 6,6 Гц), 1,12 (3Н, т, J 7,3 Гц), 1,15-1,95 (11Н, сложный пик), 2,05 (1Н, м), 2,28 (1Н, дд, J 13,9 и 3,3 Гц), 2,51 (1Н, дд, J 13,8 и 11,2 Гц), 2,85 (1Н, м), 3,02 (1Н, ш. д, J 12,5 Гц), 3,26 (2Н, м), 3,91 (1Н, м), 4,72 (1Н, д, J 12,5 Гц), 5,05 (1Н, с), 6,74 (1Н, ш. с), 9,73-10,12 (1Н, ш.с).

ИК-спектр поглощения (пленка) см^-1: 3255 (м), 2910 (м), 1645 (с), 1605 (с).

Масс-спектр /M-NHEt/⁺ 298

МС спектр высокого разрешения: /M-NHET/⁺ 298,1771

(C₁₄H₂₄N₃O₄); выч. величина 298, 1767.

Пример 28. N²-/2-(R)-(Гидроксиаминокарбонил)метил-оксогептил/-(S)-пиперазиновой кислоты пиперазиниламид

По приведенной в примере 1 методике в N-бензилпиперазиниламиде, полученном конденсацией N-бензилпиперазина с N¹-бензилоксикарбонил-N²-/2-(R)-(бензилоксиаминокарбонил)метил-1-оксогептил/-(S)- пиперазиновой кислоты (43 мг, получение см. ссылочный пример 13), каталитическим восстановлением удаляют защитные группы. Продукт очищают препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (размер 20 х 20 см, толщина 0,5 мм) с применением смеси хлороформ-метанол (13:1) в качестве проявляющего растворителя и смеси этилацетат-метанол (10:1) в качестве элюента с получением целевого соединения (6 мг).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) d ч/млн: 0,86 (3Н, т, J 6,6 Гц), 1,12-1,77 (10Н, сложный пик), 1,79-2,02 (2Н, сложный пик), 2,2-2,63 (7Н, сложный пик), 2,8 (1Н, м), 3,02 (1Н, ш. д, J 13,2 Гц), 3,32-3,78 (4Н, сложный пик), 3,88 (1Н, м), 5,17 (1Н, д, J 11,5 Гц), 5,5 (1Н, дд, J 5,6 и 2,3 Гц), 9-9,44 (1Н, ш. с).

ИК-спектр поглощения (пленка) см^-1: 3250 (м), 2920 (с), 1630 (с), 1620 (с).

Масс-спектр /M-H₂O/⁺ 365.

Пример 29. N-/2-(R)-(Гидроксиаминокарбонил)метил-1-оксогептил/-(S)-пиперазиновой кислоты амид

По приведенной в примере 1 методике в амиде, полученном конденсацией аммиака с N²N-/2-(R)-(бензилоксиаминокарбонил)-1-оксогептил/-(S)- пиперазиновой кислотой (46 мг, получение см. ссылочный пример 13), каталитическим восстановлением удаляют защитные группы. Продукт очищают препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (размер 20 х 20 см, толщина 0,5 мм) с применением смеси хлороформ-метанол (13:1) в качестве проявляющего растворителя и смеси этилацетат-метанол (10:1) в качестве элюента с получением целевого соединения (10 мг).

ЯМР-спектр (270 МГц, CD₃OD): d ч/млн: 0,88 (3Н, т, J 6,6 Гц), 1,17-1,78 (10Н, сложный пик), 1,97 (1Н, м), 2,11 (1Н, м), 2,15 (1Н, дд, J 13,9 и 9,2 Гц), 2,78-3,08 (2Н, сложный пик), 3,94 (1Н, м), 5,13 (1Н, ш. д, J 5,1 Гц).

ИК-спектр поглощения (KBr, таблетка): 3267 (м), 2930 (С), 1683 (С), 1628 (с).

МС-спектр высокого разрешения: /М-NH₂/⁺ 298,1758

(C₁₄H₂₄N₃O₄; выч. величина 298,1766.

+ 6,4^o (с 0,41, EtOH).

Пример 30. N²-/2-(R)-(Гидроксиаминокарбонил)метил-1-оксогептил-/(S)-пиперазиновой кислоты N-изобутиламид

По приведенной в примере 1 методике в N-изобутиламиде, полученном конденсацией изобутиламина с N¹-бензилоксикарбонил-N²-/2/(R)-(бензилоксиаминокарбонил)-1-оксогептил/-(S)-пиперазиновой кислотой (42 мг, получение см. ссылочный пример 13), каталитическим восстановлением удаляют защитные группы. Продукт очищают препаративной тонкослойной хроматографией (размер 20 х 20 см, толщина 0,5 мм) с применением смеси хлороформ-метанол (13: 1) в качестве проявляющего растворителя и смеси этилацетат-метанол (10: 1) в качестве элюента с получением целевого соединения (18 мг).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) ч/млн: 0,86 (3Н, т, J 6,6 Гц), 0,89 (6Н, д, J 6,6 Гц), 1,04-2,09 (13Н, сложный пик), 2,23 (1Н, м), 2,47 (1Н, м), 2,69-3,08 (3Н, сложный пик), 3,16 (1Н, м), 3,88 (1Н, м), 4,75 (1Н, ш. д, J 10,6 Гц), 5,09 (1Н, ш. с), 7,01 (1Н, м).

ИК-спектр поглощения (KBr, таблетка): 3276 (м), 2958 (с), 2931 (С), 1645 (с), 1629 (с).

Масс-спектр /M-H₂O/⁺ 352.

МС-спектр высокого разрешения: /M/⁺ 370,2583.

(C₁₈H₃₄N₄O₄); выч. величина 370,258.

Пример 31. N²-/2-(R)-(Гидроксиаминокарбонил)метил-1-оксооктил/-(S)-пиперазиновой кислоты трет-бутиловый эфир

По приведенной в примере 1 методике в трет-бутиловом эфире N¹-бензилоксикарбонил-N²-/2-(R)-(бензилоксиаминокарбонил)-1-оксооктил/-(S)-пиперазиновой кислоты (32 мг, получение см. ссылочный пример 69) каталитическим восстановлением удаляют защитные группы. Продукт очищают препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (20 х 20 см размер, 0,5 мм - толщина) с применением смеси хлороформ-метанол (13:1) в качестве проявляющего растворителя и смеси этилацетат-метанол (10:1) в качестве элюента с получением целевого соединения (17 мг).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) d ч/млн: 0,87 (3Н, т, J 6,6 Гц), 1,16-1,7 (12Н, сложный пик), 1,48 (9Н, с), 1,86 (1Н, м), 2,19 (1Н, ш. д, J 14,4 Гц), 2,32 (1Н, дд, J 13,9 и 3,7 Гц), 2,56 (1Н, ш. дд, J 13,9 и 11 Гц), 2,84 (1Н, 9. Т, J 15 Гц), 3,01 (1Н, ш. J 14,4 Гц), 3,9 (1Н, м), 4,15-4,47 (1Н, ш.с), 5,2 (1Н, д, J 3,9 Гц).

ИК-спектр поглощения (пленка) см^-1: 3233 (м), 2931 (с), 1728 (с), 1633 (с).

Масс-спектр /M/⁺ 385.

МС-спектр высокого разрешения: /M/⁺ 385,2576.

(C₁₉H₃₅N₃O₅); выч. величина 285,2577.

-11,4^o (с 1, EtOH).

Т.пл. 61-63^oC.

Пример 32. N²-/2(R)-(Гидроксиаминокарбонил)метил-1-оксо-4- метилпентил/-(S)-пиперазиновой кислоты N,N-диметаламид

По методике, приведенной в примере 1, в N,N-диметиламиде, полученном конденсацией диметиламина с N¹-бензилоксикарбонил-N²-/2-(R)-(бензилоксиаминокарбонил)метил-1-оксо-4-метилпентил/-(S)-пиперазиновой кислотой (49 мг, получение см. ссылочный пример 101), каталитическим восстановлением удаляют защитные группы. Продукт очищают препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (размер 20 х 20 см, толщина 0,5 мм) с применением смеси хлороформ-метанол (13:1) в качестве проявляющего растворителя и смеси этилацетат-метанол (10:1) в качестве элюента с получением целевого соединения (20 мг).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) ч/млн: 0,88 (3Н, т, J 6,6 Гц), 0,92 (3Н, д, J 6,6 Гц), 1,2 (1Н, м), 1,38-1,78 (4Н, сложный пик), 1,8-2,04 (2Н, сложный пик), 2,28 (1Н, дд, J 13,9 и 4 Гц), 2,49 (1Н, дд, J 13,9 и 11,2 Гц), 2,7-3,17 (2Н, сложный пик, перекрывание с 3,06 и 2,94 ч/млн), 2,94 (3Н, с), 3,06 (3Н, с), 4,04 (1Н, м), 5,26 (1Н, д, J 11,2 Гц), 5,52 (1Н, ш. с), 8,15-8,61 (1Н, ш.с), 9,42-9,74 (1Н, ш. с).

ИК-спектр поглощения (пленка) см^-1: 3363 (м), 2954 (с), 1625 (с).

Масс-спектр /M+H/⁺ 329.

МС-спектр высокого разрешения: /N+H/⁺ 329,2195

(C₁₅H₂₉N₄O₄); выч. величина 329,2189.

+3,1^o (с 1, EtOH).

Пример 33. N²-/2-(R)-(Гидроксиаминокарбонил)метил-1-оксодецил/-(S)-пиперазиновой кислоты N,N-диметиламид

По приведенной в примере 1 методике в N,N-диметиламиде, полученном конденсацией диметиламина с N¹-бензилоксикарбонил-N²-/2-(R)-(бензилоксиаминокарбонил)метил-1-оксодецил/-(S)-пиперазиновой кислоты (49 мг, получение см. ссылочный пример 59), каталитическим восстановлением удаляют защитные группы. Продукт очищают препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (размер 20 х 20 см, толщина 0,5 мм) с применением смеси хлороформ-метанол (13:1) в качестве проявляющего растворителя и смеси этилацетат-метанол (10:1) в качестве элюента с получением целевого соединения (25 мг).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) ч/млн: 0,87 (3Н, т, J 6,6 Гц), 1,02-1,78 (16Н, сложный пик), 1,81-2,04 (2Н, сложный пик), 2,29 (1Н, дд, J 14,5 и 4 Гц), 2,52 (1Н, дд, J 14,5 и 10,9 Гц), 2,7-3,11 (2Н, сложный пик), 2,94 (3Н, с), 3,06 (3Н, с), 3,93 (1Н, м), 5,26 (1Н, д, J 11,2 Гц), 5,51 (1Н, ш. с), 8,09-8,62 (1Н, ш. с), 9,5-9,72 (1Н, ш. с).

ИК-спектр поглощения (пленка) см^-1: 3250 (м), 2910 (с), 1635 (с), 1625 (с).

Масс-спектр /M/⁺ 384.

Масс-спектр высокого разрешения: /M/⁺ 384,2738.

(C₁₉H₃₆N₄O₄); выч. величина 384,2737.

Пример 34. N²-/2-(R)-(Гидроксиаминокарбонил)метил-1-оксодецил/-(S)-пиперазиновой кислоты N-этиламид

По приведенной в примере 1 методике в N-этиламиде, полученном конденсацией этиламина с N¹-бензилоксикарбонил-N²-/2-(R)-(бензилоксиаминокарбонил)метил-1-оксодецил/-(S)-пиперазиновой кислоты (46 мг, получение см. ссылочный пример 59) каталитическим восстановлением удаляют защитные группы. Продукт очищают препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (размер 20 х 20 см, толщина 0,5 мм) с применением смеси хлороформ-метанол (13:1) в качестве проявляющего растворителя и смеси этилацетат-метанол (10:1) в качестве элюента с получением целевого соединения (20 мг).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) d ч/млн: 0,87 (3Н, т, J 6,6 Гц), 1,12 (3Н, т, J 7,3 Гц), 1,13-1,64 (15Н, сложный пик), 1,66-1,93 (2Н, сложный пик), 2,04 (1Н, м), 2,28 (1Н, ш. дд. J 13,4 и 2,6 Гц), 2,51 (1Н, ш. т, J 12,5 Гц), 2,85 (1Н, м), 3,02 (1Н, ш. д, J 12,5 Гц), 3,14-3,4 (2Н, сложный пик), 3,96 (1Н, м), 4,71 (1Н, д, J 11,9 Гц), 5,04 (1Н, ш.с), 6,73 (1Н, ш.с), 9,68-10,11 (1Н, ш.с).

ИК-спектр поглощения (пленка) см^-1: 3273 (м), 2928 (с), 1650 (с), 1626 (с).

Масс-спектр /M+H₂O/⁺ 366.

МС спектр высокого разрешения: /M+H₂O/⁺ 366,2625

(C₁₉H₃₄N₄O₃); выч. величина 366,2631.

-5,4^o (с 1, EtOH).

Пример 35. N²-/2-(R)-(Гидроксиаминокарбонил)метил-1-оксодецил/-(S)-пиперазиновой кислоты N,N-диэтиламид

По приведенной в примере 1 методике в N,N-диэтиламиде, полученном конденсацией диэтиламина с N¹-бензилоксикарбонил-N²-/2-(R)-(бензилоксиаминокарбонил)метил-1-оксодецил/-(S)-пиперазиновой кислотой (47 мг, получение см. ссылочные пример 59), каталитическим восстановлением удаляют защитные группы. Продукт очищают препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (размер 20 х 20 см, толщина 0,5 мм) с применением смеси хлороформ-метанол (13:1) в качестве проявляющего растворителя и смеси этилацетат-метанол (10:1) в качестве элюента с получением целевого соединения (8 мг).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) ч/млн: 0,87 (3Н, т, J 6,6 Гц), 1,12 (3Н, т, J 6,6 Гц), 1,12-2,05 (21Н, сложный пик), 2,31 (1Н, дд, J 13,9 и 3,6 Гц), 2,54 (1Н, дд, J 13,9 и 10,6 Гц), 2,79 (1Н, м), 3,22-3,44 (2Н, сложный пик), 3,04 (1Н, ш. д. J 13,9 Гц), 3,16 (1Н, дк, J 13,9 и 6,9 Гц), 3,55 (1Н, дк, J 14,5 и 7,3 Гц), 3,87 (1Н, м), 5,32 (1Н, д, J 11,9 Гц), 5,43 (1Н, д, J 4,6 Гц), 7,4-8,03 (1Н, ш. с), 9,1-9,43 (1Н, ш.с).

ИК-спектр поглощения (пленка) см^-1: 3254 (с), 2856 (с), 1622 (с).

Масс-спектр /M/⁺ 412.

МС-спектр высокого разрешения: /M/⁺ 412,3034

(C₂₁H₄₀N₄O₄); выч. величина 412,305.

-11,8^o (с 0,39, EtOH).

Пример 36. N²-/2-(R)-(Гидроксиаминокарбонил)метил-1-оксо-4- метилпентил/-(S)-пиперазиновой кислоты N-метиламид

По приведенной в примере 1 методике в N-метиламиде, полученном конденсацией метиламина с N¹-бензилоксикарбонил-N²-/2-(R)-(бензилоксиаминокарбонил)метил-1-оксо-4-метилпентил/-(S)-пиперазиновой кислотой (33 мг, получение см. ссылочный пример 101) каталитическим восстановлением удаляют защитные группы. Продукт очищают препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (размер 20 х 20 см, толщина 0,5 мм) с применением смеси хлороформ-метанол (13:1) в качестве проявляющего растворителя и смеси этилацетат-метанол (10: 1) в качестве элюента с получением целевого соединения (11 мг).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) ч/млн: 0,89 (3Н, д, J 5,9 Гц), 0,93 (3Н, д, J 5,9 Гц), 1,22 (1Н, м), 1,36-1,97 (5Н, сложный пик), 2,05 (1Н, м), 2,28 (1Н, дд, J 13,2 и 2,6 Гц), 2,49 (1Н, дд, J 13,2 и 7,9 Гц), 2,77-3,11 (2Н, сложный пик), 2,78 (3. д, J 4 Гц), 3,96 (1Н, ш.д, J 5,3 Гц), 4,71 (1Н, д, J 6,9 Гц), 5,06 (1Н, ш. д, J 1,3 Гц), 6,85 (1Н, ш. с), 9,58-10,2 (1Н, ш. с).

ИК-спектр поглощения (пленка жидкости) см^-1: 3270 (м), 2960 (м), 1650 (с), 1625 (с).

Масс-спектр /M+H/⁺ 315.

МС-спектр высокого разрешения: /M+H/⁺ 315,2019

(C₁₄H₂₇N₄O₄); выч. величина 315,2032.

-10,6^o (с 1, EtOH).

Пример 37. N²-/2-(R)-(Гидроксиаминокарбонил)метил-1-оксогептил/-(R)-пиперазиновой кислоты N-метиламид

По приведенной в примере 1 методике в N-метиламиде, полученном конденсацией метиламина с N¹-бензилоксикарбонил-N²-/2-(R)-(бензилоксиаминокарбонил)метил-1-оксогептил/-(R)-пиперазиновой кислотой (59 мг, получение см. ссылочный пример 30) каталитическим восстановлением удаляют защитные группы. Продукт очищают препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (размер 20 х 20 см, толщина 0,5 мм) с применением смеси хлороформ-метанол (13:1) в качестве проявляющего растворителя и смеси этилацетат-метанол (10:1) в качестве элюента с получением целевого соединения (19 мг).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) ч/млн: 0,88 (3Н, т, J 6,6 Гц), 1,01-1,8 (11Н, сложный пик), 2,28 (1Н, ш. д, J 12,5 Гц), 2,33-2,9 (3Н, сложный пик), 2,77 (3Н, ш. с), 3,05 (1Н, ш. д, J 12,5 Гц) 3,99 (1Н, м), 4,2 (1Н, ш. д, J 11,2 Гц), 5,11 (1Н, ш. с), 7,64 (1Н, ш. с).

ИК-спектр поглощения (пленка) см^-1: 3255 (м), 2929 (с), 1637 (с).

Масс-спектр /M/⁺ 328.

МС-спектр высокого разрешения: /M/⁺ 328,2108

(C₁₅H₂₈N₄O₄); выч. величина 328,211.

+70,9^o (с 1, EtOH).

Пример 38. N²-/2-(R)-(Гидроксиаминокарбонил)метил-1-оксогептил/-(R)-пиперазиновой кислоты N,N-диметиламид

По приведенной в примере 1 методике в N,N-диметиламиде, полученном конденсацией диметиламина с N¹-бензилоксикарбонил-N²-/2-(R)-(бензилоксиаминокарбонил)метил-1-оксогептил/-(R)-пиперазиновой кислотой (42 мг, получение см. ссылочный пример 30), каталитическим восстановлением удаляют защитные группы. Продукт очищен препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (размер 20 х 20 см, толщина 0,5 мм) с применением смеси хлороформ-метанол (13:1) в качестве проявляющего растворителя и смеси этилацетат-метанол (10:1) в качестве элюента с получением целевого соединения (18 мг).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) ч/млн: 0,87 (1Н, т, J 6,6 Гц), 1,14-1,75 (10Н, сложный пик), 1,81-2,05 (2Н, сложный пик), 2,28 (2Н, д, J 7,3 Гц), 2,7 (1Н, м), 2,95 (3Н, с), 3,11 (1Н, м, перекрывание с 3,09 ч/млн), 4,1 (1Н, м), 4,95 (1Н, дд, J 11,2 и 1,3 Гц), 5,43 (1Н, дд, J 5,3 и 3,3 Гц), 7,53-7,82 (1Н, ш. с), 8,68-8,92 (1Н, ш.с).

ИК-спектр поглощения (пленка) см^-1: 3261 (с), 2929 (с), 1622 (с).

Масс-спектр /M/⁺ 342.

МС-спектр высокого разрешения: /M/⁺ 342,225

(C₁₆H₃₀N₄O₄); выч. величина 342,2267.

+25,6^o (с 1, EtOH).

Пример 39. N²-/2-(S)-(Гидроксиаминокарбонил)метил-1-оксогептил/-(S)-пиперазиновой кислоты N-метиламид

По приведенной в примере 1 методике в N-метиламиде, полученном конденсацией метиламина с N¹-бензилоксикарбонил-N²-/2-(S)-(бензилоксиаминокарбонил)метил-1-оксогептил/-(S)-пиперазиновой кислотой (41 мг, получение см. ссылочный пример 106), каталитическим восстановлением удаляют защитные группы. Продукт очищают препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (размер 20 х 20 см, толщина 0,5 мм) с применением смеси хлороформ-метанол (13:1) в качестве проявляющего растворителя и смеси этилацетат-метанол (10:1) в качестве элюента с получением целевого соединения (8 мг).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) ч/млн: 0,88 (3Н, т, J 6,6 Гц), 1,03-2,05 (11Н, сложный пик), 2,18-2,91 (4Н, сложный пик), 2,81 (3Н, д, J 4 Гц), 3,06 (1Н, д, J 13,2 Гц), 3,79-4,12 (2Н, сложный пик) 5,12 (1Н, д, J 4 Гц), 7,37 (1Н, д, J 4 Гц), 8,02-9,53 (16, ш.с).

ИК-спектр поглощения (пленка) см^-1: 3250 (м), 2930 (с), 1635 (с).

Масс-спектр /M-H₂O/⁺ 310.

МС-спектр высокого разрешения: /M-H₂O/⁺ 310,2006

(C₁₅H₂₆N₄O₃); выч. величина 310,2005.

-70,2^o (с 0,28, EtOH).

Пример 40. N²-/2-(S)-(Гидроксиаминокарбонил)метил-1- оксопентил/-(S)-пиперазиновой кислоты трет-бутиловый эфир

По приведенной в примере 1 методике в N¹-бензилоксикарбонил- N²-/2-(S)-(бензилоксиаминокарбонил)метил-1-оксопентил/-(S)- пиперазиновой кислоты трет-бутиловом эфире (40 мг, получение см. ссылочный пример 105) каталитическим восстановлением удаляют защитные группы. Продукт очищают препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (размер 20 х 20 см, толщина 0,5 мм) с применением смеси хлороформ-метанол (13:1) в качестве проявляющего растворителя и смеси этилацетат-метанол (10:1) в качестве элюента с получением целевого соединения (16 мг).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) ч/млн: 0,87 (3Н, т, J 6,6 Гц), 1,17-1,98 (11Н, сложный пик), 1,48 (9Н, с), 2,05-2,5 (3Н, сложный пик), 2,72 (1Н, дк, J 2,3 и 12,9 Гц), 3,08 (1Н, дд, J 13,7 и 1,9 Гц), 4 (1Н, м), 4,16 (1Н, д, J 12,5 Гц), 5,19 (1Н, д, J 4 Гц), 8,78-9,33 (1Н, ш. с).

ИК-спектр поглощения (пленка) см^-1: 3245 (м), 2940 (с), 1725 (с), 1650 (с), 1630 (с).

Масс-спектр /M/⁺ 371.

МС-спектр высокого разрешения: /M/⁺ 371,2408

(C₁₈H₃₃N₃O₅); выч. величина 371,2421.

-30,2^o (с 0,48, EtOH).

Ссылочный пример 1. N-Бензилоксикарбонил-L-изолейцина (N-метил-N-метокси)амид

Раствор N-бензилоксикарбонил-L-изолейцина (15 г) в дихлорметане (200 мл) охлаждают до 0^oC, после чего к нему последовательно добавляют гидрохлорид N, 0 диметилгидроксиламина (5,8 г), дициклогексилкарбодиимид (ДЦК, 11,7 г), диизопропилэтиламин (10 мл) и 4-диметиламинопиридин (70 мл) и полученную смесь перемешивают 2,3 ч при 0^oC. После фильтрования осадка реакционную смесь переносят в соляную кислоту и экстрагируют этилацетатом. Органический экстракт последовательно промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия. После отгонки растворителя при пониженном давлении остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента смеси гексан-этилацетат (5:2) и получением 16,9 г целевого соединения в виде бесцветных кристаллов. Перекристаллизацией из водного метанола получают бесцветные кристаллы с т. пл. 64-66^oC.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) ч/млн: 0,88 (3Н, т, J 7,3 Гц), 0,93 (3Н, д, J 6,8 Гц), 1,12 (1Н, м), 1,57 (1Н, м), 1,73 (1Н, м), 3,22 (3Н, с), 3,79 (3Н, с), 4,67 (1Н, ш. Т, J 8,1 Гц), 5,06 (1Н, д, J 12,5 Гц), 5,13 (1Н, J 12,5 Гц), 5,35 (1Н, ш. д, J 9,8 Гц), 7,73-7,41 (5Н, сложный пик).

ИК-спектр поглощения (пленка жидкости) см^-1: 3306 (м), 1719 (с), 1654 (с).

МС-спектр высокого разрешения /M+H/⁺ 309,1804

(C₁₆H₂₅N₂O₄); выч. величина 309,1813.

-4,68^o (с 2,01, CHCl₃).

Ссылочный пример 2. (4S,5S)-4-бензилоксикарбониламино-5-метил-3-оксогептан

К охлажденному до -15^oC раствору N-бензилоксикарбонил-L-изолейцил-(N-метил-N-метокси)амина (1,71 г) в тетрагидрофуране (40 мл) в атмосфере азота по каплям прибавляют тетрагидрофурановый раствор этилмагнийбромида (16 мл, 0,99 М) и полученную смесь перемешивают 0,6 ч и еще 0,6 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь переносят в 5%-ный водный раствор гидросульфата натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический экстракт последовательно промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия. После отгонки растворителя при пониженном давлении остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента смесей гексан-этилацетат (4:1 и 2:1) и получением 861 мг (56,2%). Из элюата выделено 508 мг исходного N-бензилоксикарбонил-L-изолейцил-(N-метил-N-метокси)амина. Перекристаллизацией целевого соединения из водного метанола получают бесцветные кристаллы с т.пл. 57-58^oC.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) ч/млн: 0,88 (3Н, т, J 7,3 Гц), 0,98 (3Н, д, J 6,8 Гц), 1,08 (3Н, т, J 7,3 Гц), 1,27 (1Н, м), 1,9 (1Н, м), 2,52 (1Н, дд, J 7,3 и 3,9 Гц), 4,36 (1Н, дд, J 8,5 и 4,6 Гц), 5,09 (2Н, с), 5,36 (1Н, ш. д, J 8,3 Гц), 7,24-7,4 (5Н, сложный пик).

ИК-спектр поглощения (пленка жидкости) см^-1: 3270 (м), 1710 (с).

МС-спектр высокого разрешения: /M+H/⁺ 278,175

(C₁₆H₂₄NO₃); выч. величина 278,1756.

Ссылочный пример 3. 4-(S)-Изопропил-3-(1-оксогептил)-2-оксазолидинон

Раствор-4-(S)-изопропил-2-оксазолидинона (5,04 г) в тетрагидрофуране (125 мл) охлаждают в атмосфере азота до -78^oC. Затем к раствору по каплям прибавляют н-бутиллитий (16 мл, 1,65 М в гексане). К полученной смеси после 10 мин перемешивания добавляют гептаноилхлорид (6,4 мл) и перемешивание продолжают еще 1,5 ч при той же температуре. Затем реакционную смесь переносят в 5% -ный водный раствор хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом. Органический экстракт последовательно промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия. После отгонки растворителя при пониженном давлении остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента смеси гексан-этилацетат (8:1) и получением в виде бесцветного масла целевого соединения (9,69 г).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) d ч/млн: 0,82-0,97 (3Н, т, перекрывание с 0,92 ч/млн), 0,87 (3Н, д, J 6,8 Гц), 0,92 (3Н, д, J 6,8 Гц), 1,22-1,45 (6Н, сложный пик), 1,58-1,75 (2Н, сложный пик), 2,38 (1Н, д, геп, J 3,4 и 6,8 Гц), 2,77-3,06 (2Н, сложный пик), 4,19 (1Н, дд, J 8,3 и 3,4 Гц), 4,26 (1Н, т, J 8,3 Гц), 4,43 (1Н, дт, J 8,3 и 3,4 Гц).

ИК-спектр поглощения (пленка жидкости) см^-1: 1784 (с), 1703 (с).

МС-спектр высокого разрешения: /M/⁺ 241,1675.

(C₁₃H₂₃NO₃); выч. величина 241,1677.

Ссылочный пример 4. 4-(S)-Изопропил-3-/2-(R)-трет-бутоксикарбонилметил-1-оксогептил)-2-оксазолидинон

Раствор 4-(S)-изопропил-3-(1-оксогептил)-2-оксазолидинона (519 мг) в тетрагидрофуране (15 мл) охлаждают до -15^oC, затем в атмосфере азота добавляют 0,58 М раствор (39 мл) диизопропиламида лития в тетрагидрофуране и полученную смесь перемешивают 10 мин при -78^oC. После этого добавляют раствор третбутилового эфира бромуксусной кислоты (1,7 мл) в тетрагидрофуране (5 мл) и температуру оставляют постепенно в течение 5,5 ч повышаться до -55^oC при перемешивании. Реакционную смесь переносят в 5%-ный водный раствор хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом. Органический экстракт последовательно промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия. После отгонки растворителя при пониженном давлении остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента смеси гексан-этилацетат (10:1) и получением 697 мг (91,2%) целевого соединения. Перекристаллизацией из водного метанола получают кристаллы с т.пл. 51-53^oC.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) d ч/млн: 0,86 (3Н, т, J 6,4 Гц), 0,91 (3Н, д, J 6,3 Гц), 0,93 (3Н, д, J 6,3 Гц), 1,14-1,51 (7Н, сложный пик), 1,41 (9Н, с), 1,62 (1Н, м), 2,38 (1Н, д, геп, J 3,4 и 6,3 Гц), 2,43 (1Н, дд, J 16,6 и 4,9 Г3), 2,74 (1Н, дд, J 16,6 и 10,3 Гц), 4,15 (1Н, м), 4,2 (1Н, дд, J 7,9 и 3,4 Гц), 4,25 (1Н, т, J 7,9 Гц), 4,43 (1Н, дт, J 7,9 и 3,4 Гц).

ИК-спектр поглощения (таблетка KBr) см^-1: 1763 (с), 1730 (с), 1702 (с).

МС-спектр высокого разрешения: /M+H/⁺ 356,2449

(C₁₉H₃₄NO₅), выч. величина 356,2437.

+50,8 (с 1,03, CHCl₃).

Ссылочный пример 5. 2-(R)-(трет-Бутоксикарбонилметил)гептановая кислота

Раствор 4-(S)-3-/2-(R)-(трет-бутоксикарбонилметил)-1-оксогептил/-2- оксазолидинона (691 мг, получение см. ссылочный пример 4) в 40 мл смеси тетрагидрофуран-вода (3: 1) охлаждают до 0^oC и затем последовательно прибавляют гидрат гидроксида лития (165 мг) и 31%-ный водный раствор перекиси водорода. Полученную смесь перемешивают 1,5 ч при 0^oC, после чего добавляют 1,5 н. водный раствор сульфида натрия. После нескольких минут перемешивания реакционную смесь переносят в 1 н. водный раствор гидроксида натрия с последующим промыванием дихлорметаном. Добавлением соляной кислоты в водном слое устанавливают pH 1-2 и смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат над сульфатом натрия и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Очисткой остатка колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью гексан-этилацетат (8:1) получают в виде бесцветного масла 452 мг (95,1%) целевого соединения.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) ч/млн: 0,88 (3Н, т, J 7,4 Гц), 1,21-1,41 (6Н, сложный пик), 1,45 (9Н, с), 1,52 (1Н, м), 1,65 (1Н, м), 2,38 (1Н, дд, J 16,5 и 5,3 Гц), 2,62 (1Н, дд, J 16,5 и 9,2 Гц), 2,8 (1Н, м).

ИК-спектр поглощения (пленка жидкости) см^-1: 1734 (с), 1709 (с).

МС-спектр высокого разрешения: /M+H/⁺ 245,1752

(C₁₃H₂₅O₄); выч. величина 245,1752.

+14,5^o (с 1,97, EtOH).

Ссылочный пример 6. трет-Бутиловый эфир-3-(R)-бензилоксикарбонилоктановой кислоты

К раствору 1-(R)-(трет-бутоксикарбонилметил)гептановой кислоты (440 мг, получение см. ссылочный пример 5) в 18 мл диметилформамида (ДМФА) последовательно добавляют гидрокарбонат натрия (305 мг) и бензилбромид (1 мл) и полученную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь переносят в воду и экстрагируют этилацетатом. Органический экстракт последовательно промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия. После отгонки растворителя при пониженном давлении остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента смеси гексан-этилацетат (20:1) и получением в виде бесцветного масла 476 мг целевого соединения.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) ч/млн: 0,85 (3Н, т, J 6,6 Гц), 1,17-1,32 (6Н, сложный пик), 1,41 (9Н, с), 1,5 (1Н, м), 1,61 (1Н, м), 2,36 (1Н, дд, J 16,5 и 5,3 Гц), 2,65 (1Н, дд, J 16,5 и 9,2 Гц), 2,83 (1Н, м), 5,09 (1Н, д, J 12,5 Гц), 5,09 (1Н, д, J 12,5 Гц), 5,18 (1Н, д, J 12,5 Гц), 7,24-7,42 (5Н, сложный пик).

ИК-спектр поглощения (пленка жидкости) см^-1: 1731 (с).

МС-спектр высокого разрешения: /M+H/⁺ 335,223

(C₂₀H₃₁O₄); выч. величина 335,2223.

+0,22^o (с 7,9, CHCl₃).

Ссылочный пример 7. 3-(R)-Бензилоксикарбонилоктановая кислота

К трет-бутиловому эфиру 3-(R)-бензилоксикарбонилоктановой кислоты (983 мг, получение см. ссылочный пример 6) добавляют 4 М раствор хлористого водорода в диоксане (15 мл) и полученную смесь перемешивают в течение ночи. Смесь переносят в воду и экстрагируют этилацетатом. Органический экстракт сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Очисткой остатка колоночной хроматографией на силикагель с элюированием смесью хлороформ-метанол (30:1) получают в виде бесцветного масла 838 мг целевого соединения.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) ч/млн: 0,85 (3Н, т, J 6,6 Гц), 1,1-1,38 (6Н, сложный пик), 1,42-1,77 (2Н, сложный пик), 2,48 (1Н, дд, J 16,5 и 4,6 Гц), 2,78 (1Н, дд, J 16,5 и 9,2 Гц), 2,88 (1Н, м), 5,14 (2Н, с), 7,23-7,48 (5Н, сложный пик), 7,6-9,5 (1Н, м).

ИК-спектр поглощения (пленка жидкости) см^-1: 1735 (с), 1712 (с).

МС-спектр высокого разрешения: /M/⁺ 278,1527 (C₁₆H₂₂O₄); выч. величина 278,1518.

+2,4 (с 0,99, EtOH).

Ссылочный пример 8. 2,2,2-Трихлорэтиловый эфир 3-(R)-бензилоксикарбонилоктановой кислоты

К раствору 3-(R)-бензилоксикарбонилоктановой кислоты (671 мг, получение см. ссылочный пример 7) в бензоле (10 мл) добавляют оксалилхлорид (2 мл) в атмосфере азота и полученную смесь перемешивают 2 ч при 60^oC. После добавления бензола смесь концентрируют при пониженном давлении. После отгонки непрореагировавшего оксалилхлорида остаток растворяют в тетрагидрофуране (13 мл) в атмосфере азота, раствор охлаждают до -15^oC, после чего последовательно добавляют трихлорэтанол (1,7 мл) и пиридин (0,23 мл). Реакционную смесь перемешивают 3,3 ч при -15^oC, затем переносят в 0,5 н. соляную кислоту, после чего водную смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Очисткой остатка колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью гексан-этилацетат (15: 1) получают в виде бесцветного масла 793 мг целевого соединения.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) / ч/млн: 0,85 (3Н, т, J 6,6 Гц), 1,12-1,39 (6Н, сложный пик), 1,47-1,79 (2Н, сложный пик), 2,6 (1Н, дд, J 15,5 и 3,3 Гц), 2,89 (1Н, дд, J 15,5 и 9,2 Гц), 4,64 (1Н, д, J 11,9 Гц), 4,72 (1Н, д, J 11,9 Гц), 5,1 (1Н, д, J 11,9 Гц), 5,18 (1Н, д, J 11,9 Гц), 7,23-7,42 (5Н, сложный пик).

ИК-спектр поглощения (пленка жидкости) см^-1: 1757 (с), 1736 (с).

МС-спектр высокого разрешения: /M+H/⁺ 409,0734 (C₁₈H₂₄O₄Cl₃); выч. величина 409,074.

-1^o (с 6, CHCl₃).

Ссылочный пример 9. 2-(R)-(2,2,2-Трихлорэтоксикарбонил)метилгептановая кислота

В 8 мл метанола растворяют 2,2,2-трихлорэтиловый эфир 3-(R)-бензилоксикарбонилоктановой кислоты (924 мг, получение см. ссылочный пример 8) и каталитически восстанавливают перемешиванием раствора 2 ч в атмосфере водорода и в присутствии 10% палладия на угле (52 мг). По окончании реакции катализатор удаляют фильтрованием через целит и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Очисткой остатка колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью хлороформа с метанолом (30:1) получают в виде бесцветного масла целевое соединение (678 мг).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) ч/млн: 0,89 (3Н, т, J 6,5 Гц), 1,18-1,47 (6Н, сложный пик), 1,47-1,82 (2H, сложный пик), 2,61 (1Н, дд, J 15,2 и 2,9 Гц), 2,88 (1Н, дд, J 15,2 и 9,3 Гц), 2,94 (1Н, м), 4,72 (1Н, д, J 12 Гц), 4,79 (1Н, д, J 12 Гц).

ИК-спектр поглощения (пленка жидкости) см^-1: 1758 (с), 1709 (с).

МС-спектр высокого разрешения: /M+H/⁺ 319,0261

(C₁₁H₁₈O₄Cl₃₄); выч. величина 319,0271.

+11,1^o (с 3,96, EtOH).

Ссылочный пример 10. N¹-Бензилоксикарбонил-N²-/1-оксо-2-(R)-2,2,2-трихлорэтоксикарбонил)метилгептил/-(S)-пиперазиновой кислоты трет-бутиловый эфир

К раствору 2-(R)-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонил)метилгептановой кислоты (573 мг, получение см. ссылочный пример 9) в бензоле (10 мл) в атмосфере азота добавляют оксалилхлорид (0,6 мл) и полученную смесь перемешивают 2 ч при 50^oC. После добавления сухого бензола смесь концентрируют при пониженном давлении с удалением избытка оксалилхлорида. Полученный в результате остаток (хлорангидрид) растворяют в тетрагидрофуране (4 мл) и полученный раствор в атмосфере азота прибавляют по каплям к охлажденному до -15^oC раствору третбутилового эфира (S)-N¹-бензилоксикарбонилпиперазиновой кислоты (584 мг) и N-метилморфолина (0,37 мл) в тетрагидрофуране (7 мл). Полученную смесь перемешивают в течение ночи и в этом промежутке времени температура смеси постепенно повышается до комнатной. Реакционную смесь переносят в 0,2 н. соляную кислоту и экстрагируют этилацетатом. Органический экстракт последовательно промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После отгонки растворителя при пониженном давлении остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента смеси гексан-этилацетат (6:1) и получением в виде бесцветного масла 1004 мг целевого соединения.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) ч/млн: 0,8 (3Н, т, J 6,6 Гц), 0,85-2,12 (12Н, сложный пик), 1,43 (9Н, с), 2,61 (1Н, дд, J 17,2 и 3,3 Гц), 2,94 (1Н, дд, J 17,2 и 10 Гц), 3,13 (1Н, м), 3,42 (1Н, м), 4,28 (1Н, ш. д, J 11,3 Гц), 4,61 (1Н, д, J 11,9 Гц), 4,77 (1Н, д, J 11,9 Гц), 5,13 (1Н, д, J 11,9 Гц), 5,21 (1Н, д, J 11,9 Гц), 5,27 (1Н, дд, J 4,6 и 3,9 Гц), 7,22-7,41 (5Н, сложный пик).

ИК-спектр поглощения (пленка жидкости) см^-1: 1739 (с), 1676 (с).

МС-спектр высокого разрешения: /M/⁺ 620,1799.

(C₂₈H₃₉N₂O₇Cl₃); выч. величина 620,1822.

-7,5^o (с 2,04, CHCl₃).

Ссылочный пример 11. N¹-Бензилоксикарбонил-N²-/2- (R)-карбоксиметил-1-оксогептил/-(S)-пиперазиновой кислоты трет-бутиловый эфир

К раствору трет-бутилового эфира N¹-бензилоксикарбонил-N²-/1-оксо-2-(R)-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонил)метилгептил/-(S)-пиперазиновой кислоты (920 мг, получение см. ссылочный пример 10) в тетрагидрофуране добавляют 1 н. водный раствор ацетата аммония (2,5 мл) и цинк (1,93 г) и полученную смесь интенсивно перемешивают 4 ч при комнатной температуре. По окончании реакции цинк отфильтровывают, фильтрат переносят в 5%-ный водный раствор гидрокарбоната калия и затем экстрагируют этилацетатом. Органический экстракт последовательно промывают водой и насыщенный водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После отгонки растворителя остаток очищают колоночной хроматографией с элюированием смесью хлороформ-метанол (20:1) и получением в виде бесцветного масла целевого соединения (632 мг).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) ч/млн: 0,8 (3Н, т, J 6,3 Гц), 0,85-2,12 (12Н, сложный пик), 1,43 (9Н, с), 2,48 (1Н, дд, J 17,2 и 4 Гц), 2,82 (1Н, дд, J 17,2 и 11,1 Гц), 3,09 (1Н, м), 3,42 (1Н, м), 4,25 (1Н, м), 5,12 (1Н, д, J 11,9 Гц), 5,21 (1Н, д, J 11,9 Гц), 5,27 (1Н, дд, J 4,6 и 4 Гц), 7,19-7,41 (5Н, сложный пик).

ИК-спектр поглощения (пленка жидкости) см^-1: 1737 (с), 1714 (с), 1675 (с).

МС-спектр высокого разрешения: /M+H/⁺ 491,2724.

(C₂₆H₃₉N₂O₇); выч. величина 491,2756.

-23,1^o (с 1,03, EtOH).

Ссылочный пример 12. N¹-Бензилоксикарбонил-N²-/2-(R)-(бензилоксиаминокарбонил)-метил-1-оксогептил/-(S)-пиперазиновой кислоты трет-бутиловый эфир

В 20 мл смеси тетрагидрофуран-ДМФА (3:1) растворяют трет-бутиловый эфир N¹-бензилоксикарбонил-N²-/2-(R)-карбоксиметил-1- оксогептил/-(S)-пиперазиновой кислоты (598 мг, получение см. ссылочный пример 11). Раствор охлаждают до -15^oC и к нему последовательно добавляют 0-бензилгидроксиламин (202 мг), диэтилцианофосфонат (ДЭЦФ, 0,28 мл) и триэтиламин (0,34 мл), после чего полученную смесь перемешивают 2,1 ч. Реакционную смесь переносят в 1 н. соляную кислоту и экстрагируют этилацетатом. Органический экстракт последовательно промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После отгонки растворителя при пониженном давлении остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента смеси хлороформа с метанолом (60:1) и получением целевого соединения (452 мг) и непрорегагировавшего исходного соединения (эфир пиперазиновой кислоты, 164 мг).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) ч/млн: 0,79 (3Н, т, J 6,8 Гц), 0,82-2,1 (12Н, сложный пик), 1,42 (9Н, с), 2,1-2,46 (2Н, сложный пик), 3,19 (1Н, м), 3,42 (1Н, м), 4,24 (1Н, ш. д, J 11,7 Гц), 4,82 (1Н, д, J 11,2 Гц), 4,89 (1Н, д, J 11,2 Гц), 5,12 (1Н, д, J 12,2 Гц), 5,2 (1Н, д, J 12,2 Гц), 5,26 (1Н, т, J 3,9 Гц), 7,2-7,38 (10Н, сложный пик), 7,99 (1Н, м).

ИК-спектр поглощения (пленка жидкости) см^-1: 3426 (м), 1734 (с), 1674 (с).

МС-спектр высокого разрешения: /M+H/⁺ 596,3328

(C₃₃H₄₆N₃O₇); выч. величина 396,3335.

-30,7^o (с 1,03, CHCl₃).

Ссылочный пример 13. N¹-Бензилоксикарбонил-N²-/2-(R)-(бензилоксиаминокарбонил)-метил-1-оксогептил/-(S)-пиперазиновая кислота

К раствору трет-бутилового эфира N¹-бензилоксикарбонил- N²-/2-(R)-(бензилоксиаминокарбонил)метил-1-оксогептил/-(S)- пиперазиновой кислоты (421 мг, получение см. ссылочный пример 12) в дихлорметане добавляют трифторуксусную кислоту (1,5 мл) и полученную смесь перемешивают 2,6 ч при комнатной температуре. По окончании реакции к реакционной смеси добавляют толуол и смесь концентрируют при пониженном давлении. Очисткой остатка колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента смеси хлороформ-метанол (15:1) получают в виде бесцветного масла целевое соединение (351 мг).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) ч/млн: 0,5-3,4 (17Н, сложный пик), 4,11 (1Н, м), 4,81 (1Н, д, J 11,2 Гц), 4,88 (1Н, д, J 11,2 Гц), 4,99-5,38 (3Н, сложный пик), 7,05-7,55 (сложный пик, 10Н).

ИК-спектр поглощения (пленка жидкости) см^-1: 3224 (м), 1719 (с), 1672 (с).

Ссылочный пример 14. N-Бензилоксикарбонил-L-валина (N-метил-N-метокси)амид

Заглавное соединение (2,21 г) получено при приведенной в ссылочном примере 1 методике, но использованием в качестве исходного соединения N-бензилоксикарбонил-L-валина (2,11 г).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) d ч/млн: 0,92 (3Н, д, J 6,6 Гц), 0,97 (3Н, д, J 6,6 Гц), 2,01 (1Н, м), 3,21 (3Н, с), 3,78 (3Н, с), 4,63 (1Н, дд, J 9,2 и 7,3 Гц), 5,06 (1Н, д, J 12,5 Гц), 5,13 (1Н, д, J 12,5 Гц), 5,42 (1Н, ш. д, J 9,2 Гц), 7,24-7,42 (5Н, сложный пик).

ИК-спектр поглощения (пленка жидкости) см^-1: 3310 (м), 2975 (м), 1720 (с), 1655 (с).

+4,4^o (с 1, CHCl₃).

Ссылочный пример 15. 4-(S)-Бензилоксикарбониламино-5-метил-3-оксогексан

По приведенной в ссылочном примере 2 методике, но использованием в качестве исходного соединения (N-метил-N-метокси)-амид N-бензилоксикарбонил-L-валина (2,21 г) получено целевое соединение (0,882 г) с т.пл. 49-50^oC после перекристаллизации из гексана.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) ч/млн: 0,77 (3Н, д, J 6,6 Гц), 1 (3Н, д, J 6,6 Гц), 1,06 (3Н, т, J 7,3 Гц), 2,18 (1Н, м), 2,5 (2Н, м), 4,36 (1Н, дд, J 8,6 и 4 Гц), 5,06 (1Н, д, J 12,5 Гц), 5,11 (1Н, д, J 12,5 Гц), 5,53 (1Н, ш. д, J 8,6 Гц), 7,23-7,42 (5Н, сложный пик).

ИК-спектр поглощения (пленка жидкости) см^-1: 3342 (м), 2967 (м), 1712 (с).

МС-спектр высокого разрешения: /M+H/⁺ 264,1609

(C₁₅H₂₂NO₃); выч. величина 264,16.

+74,9 (с 0,99, CHCl₃).

Ссылочный пример 16. N¹-Бензилоксикарбонил-N²-/2-(R)- бензилоксиаминокарбонил)-метил-1-оксогептил/-(S)-пиперазиновой кислоты (4S)-5-метил-3-оксогексан-4-иламид

В 2 мл тетрагидрофурана растворяют 4-(S)-бензилоксикарбониламино-5-метил-3-оксогексан (61 мг, получение см. ссылочный пример 15) и каталитически восстанавливают путем перемешивания 40 мин в атмосфере водорода и в присутствии 10% палладия на угле (6 мг). После удаления катализатора фильтрованием фильтрат концентрируют при пониженном давлении и получат в виде сырого продукта 4-(S)-амино-5-метил-3-оксогексан.

В 6,4 мл смеси тетрагидрофуран-диметилформамид (5: 3) растворяют N¹-бензилоксикарбонил-N²-/2-(R)-(бензилоксиаминокарбонил) метил-1-оксогептил/-(S)-пиперазиновую кислоту (46 мг, получение см. ссылочный пример 13). Раствор охлаждают до 0^oC и к нему добавляют ДЭЦФ (0,06 мл) и раствор вышеописанного сырого 4-(S)-амино-5-метил-3-оксогексана в тетрагидрофуране (4 мл), после чего полученную смесь перемешивают 4,7 ч. По окончании реакции реакционную смесь переносят в воду и экстрагируют этилацетатом. Органический экстракт последовательно промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После отгонки растворителя при пониженном давлении остаток очищают препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (размер 20 х 20 см, толщина 2 мм) с применением в качестве проявляющего растворителя смеси хлороформ-метанол (10:1) и получением целевого соединения (75 мг).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) ч/млн: 0,66-0,93 (9Н, сложный пик), 1,03 (3Н, т, J 7,4 Гц), 1,08-2,6 (17Н, сложный пик), 3,13 (1Н, м), 3,73 (1Н, м), 4,12 (1Н, м), 4,4 (1Н, ш. дд, J 7,8 и 5,6 Гц), 4,82 (1Н, д, J 12,6 Гц), 4,89 (1Н, д, J 12,6 Гц), 4,95 (1Н, м), 5,18 (1Н, д, J 12,3 Гц), 5,25 (1Н, д, J 12,3 Гц), 7,24-7,38 (10Н, сложный пик), 7,95-8,22 (2Н, сложный пик).

Ссылочный пример 17. N¹-Бензилоксикарбонил-N²-/2-(R)- (бензилоксиаминокарбонил)-метил-1-оксогептил/-(S)-пиперазиновой кислоты (4S, 5S)-5-метил-3-оксогептан-4-иламид

По приведенной в ссылочном примере 16 методике, но использованием (4S, 5S)-4-бензилоксикарбониламино-5-метил-3-оксогептана (83 мг, получение см. ссылочный пример 2) и N¹-бензилоксикарбонил-N²-/2-(R)- (бензилоксиаминокарбонил)метил-1-оксогептил/-(S)-пиперазиновой кислоты (115 мг) получено целевое соединение (85 мг).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) d ч/млн: 0,66-2,12 (23Н, сложный пик), 1,02 (3Н, т, J 7,3 Гц), 1,34 (3Н, т, J 7,3 Гц), 2,28 (1Н, м), 2,46 (2Н, ш. К, J 7,3 Гц), 3,12 (1Н, м), 4,11 (1Н, м), 4,21 (1Н, т, J 7 Гц), 4,82 (1Н, д, J 12,2 Гц), 4,87 (1Н, д, J 12,2 Гц), 4,92 (1Н, м), 5,17 (1Н, д, J 11,7 Гц), 5,25 (1Н, д, J 11,7 Гц), 7,24-7,48 (10Н, сложный пик), 8,12 (1Н, м), 8,27 (1Н, м).

ИК-спектр поглощения (пленка жидкости) см^-1: 3303 (м), 1714 (м), 1667 (с), 1626 (с), 1530 (м).

МС-спектр высокого разрешения: /M+H/⁺ 665,3897.

(C₃₇H₅₃N₄O₇); выч. величина 665,3913.

Ссылочный пример 18. N-Бензилоксикарбонил-D-изолейцина (N-метил-N-метокси)амид

По приведенной в ссылочном примере 1 методике, но использованием в качестве исходного соединения N-бензилоксикарбонил-D-изолейцин (1,65 г) получено целевое соединение (1,56 г) в виде бесцветных кристаллов с т.пл. 64-66^oC после перекристаллизации из водного метанола.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) s ч/млн: 0,88 (3Н, т, J 7,3 Гц), 0,93 (3Н, д, J 6,8 Гц), 1,12 (1Н, м), 1,57 (1Н, м), 1,73 (1Н, м), 3,22 (3Н, с), 3,79 (3Н, с), 4,67 (1Н, дд, J 9,8 и 8,1 Гц), 5,06 (1Н, д, J 12,5 Гц), 5,13 (1Н, д, J 12,5 Гц), 5,35 (1Н, ш. д, J 9,8 Гц), 7,23-7,41 (5Н, сложный пик).

ИК-спектр поглощения (пленка жидкости) см^-1: 3306 (м), 2965 (м), 1719 (с), 1654 (с).

МС-спектр высокого разрешения: /M+H/⁺ 309,1804

(C₁₆H₂₅N₂O₄); выч. величина 309,1813.

+4,54^o (с 2,05, CHCl₃).

Ссылочный пример 19. (4R,5R)-4-Бензилоксикарбониламино-5-метил-3-оксогептан

По приведенной в ссылочном примере 2 методике, но использованием в качестве исходного соединения (N-метил-N-метокси)-амид N-бензилоксикарбонил-D-изолейцина получено целевое соединение (0,675 г) с т.пл. 57-58^oC после перекристаллизации из водного метанола.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) ч/млн: 0,88 (3Н, т, J 7,3 Гц), 0,98 (3Н, д, J 6,8 Гц), 1,04 (1Н, м), 1,08 (3Н, т, J 7,3 Гц), 1,27 (1Н, м), 1,9 (1Н, м), 2,52 (2Н, м), 4,36 (1Н, дд, J 8,3 и 4,6 Гц), 5,09 (2Н, с), 5,36 (1Н, ш. д, J 8,3 Гц), 7,24-7,9 (5Н, сложный пик).

ИК-спектр поглощения (пленка жидкости) см^-1: 3270 (м), 2966 (м), 1710 (с).

МС-спектр высокого разрешения: /M+H/⁺ 278,175

(C₁₆H₂₄NO₃); выч. величина 278,1756.

-72,2^o (с 1, CHCl₃).

Ссылочный пример 20. N¹-Бензилоксикарбонил-N²-/2-(R)- (бензилоксиаминокарбонил)-метил-1-оксогептил/-(S)-пиперазиновой кислоты (4R, 5R)-5-метил-3-оксогептан-4-иламид

По приведенной в ссылочном примере 16 методике, но использованием в качестве исходных соединений (4R,5R)-4-бензилоксикарбониламино-4-метил-3-оксогептан (82, получение см. ссылочный пример 19) и N¹-бензилоксикарбонил-N²-/2-(R)- (бензилоксиаминокарбонил)метил-1-оксогептил/-(S)-пиперазиновую кислоту (95 мг, получение см. ссылочный пример 13) получено целевое соединение, содержащее небольшое количество примесей, но которое можно было использовать в последующей реакции (ссылочный пример 109) без дополнительной очистки.

Ссылочный пример 21. N-Бензилоксикарбонил-L-лейцина (N-метил-N-метокси)амид

По приведенной в ссылочном примере 1 методике, но использованием в качестве исходного соединения N-бензилоксикарбонил-L-лейцин (2,45 г) получено целевое соединение (2,61 г).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) ч/млн: 0,93 (3Н, д, J 6,6 Гц), 0,97 (3Н, д, J 6,6 Гц), 1,47 (2Н, т, J 6,6 Гц), 1,72 (1Н, м), 3,2 (3Н, с), 3,79 (3Н, с), 4,79 (1Н, м), 5,06 (1Н, д, J 12,5 Гц), 5,12 (1Н, д, J 12,5 Гц), 5,37 (1Н, д, J 9,2), 7,23-7,41 (5Н, сложный пик).

ИК-спектр поглощения (пленка жидкости) см^-1: 3306 (м), 2958 (м), 1720 (с), 1660 (с).

МС-спектр высокого разрешения: /M/⁺ 308,1742

(C₁₆H₂₄N₂O₄); выч. величина 308,1736.

-8,4^o (с 1,01, CHCl₃).

Ссылочный пример 22. 4-(S)-Бензилоксикарбониламино-6-метил-3-оксогептан

По приведенной в ссылочном примере 2 методике, но использованием в качестве исходного соединения (N-метил-N-метокси)амида N-бензилоксикарбонил-L-лейцина (2,49 г) получено целевое соединение(1,36 г).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) ч/млн: 0,92 (3Н, д, J 6,6 Гц), 0,98 (3Н, д, J 6,6 Гц), 1,08 (3Н, т, J 7,3 Гц), 1,37 (1Н, ддд, J 14,3, 9,5 и 5 Гц), 1,55 (1Н, ддд, J 14,3, 9,2 и 4,1 Гц), 1,71 (1Н, м), 2,54 (2Н, м), 4,42 (1Н, м), 5,09 (2Н, с), 5,37 (1Н, ш. д, J 7,3 Гц), 7,24-7,45 (5Н, сложный пик).

ИК-спектр поглощения (пленка) см^-1: 3337 (м), 2959 (м), 1713 (с).

МС-спектр высокого разрешения: /M-C₂H₅-CO/⁺ 220,1358

(C₁₃H₁₈NO₂); выч. величина 220,1338.

+32,9^o (с 0,99, CHCl₃)

Ссылочный пример 23. N¹-Бензилоксикарбонил-N²-/2-(R)-(бензилоксиаминокарбонил)-метил-1-оксогептил/-(S)-пиперазиновой кислоты (4S)-6-метил-3-оксогептан-4-иламид

По приведенной в ссылочном примере 16 методике, но применением в качестве исходных соединений 4-(S)-бензилоксикарбониламино-6-метил-3-оксогептана (57 мг, получение см. ссылочный пример 22) и N¹-бензилоксикарбонил-N²-/2-(R)-бензилоксиаминокарбонил)метил-1-оксогептил/-(S)-пиперазиновую кислоту (42 мг, получение см. ссылочный пример 13) получено целевое соединение, содержащее небольшое количество примесей, но которое может быть использовано в последующей реакции (пример 2) без дополнительной очистки.

Ссылочный пример 24. 2-(S)-N¹-Бензилоксикарбонил-N²-/2-(R)-бензилоксиаминокарбонил)метил-1-оксогептил/-(S)-пиперазинил/аминоизовалериановой кислоты N-метил-N-метоксиамид

По приведенной в ссылочном примере 16 методике, но применением в качестве исходных соединений (N-метил-N-метокси)амид N-бензилоксикарбонил-L-валина (96 мг, получение см. ссылочный пример 14) и N¹-бензилоксикарбонил-N²-/2-(R)-(бензилоксиаминокарбонил)метил-1-оксогептил/-(S)-пиперазинкарбоновую кислоты (48 мг, получение см. ссылочный пример 13) получено целевое соединение (40 мг), содержащее небольшое количество примесей, но которое может быть использовано в последующей реакции (пример 1) без дополнительной очистки.

Ссылочный пример 25. Метил-2-(S)-N¹-бензилоксикарбонил- N²-/2(R)-(бензилоксиаминокарбонил)метил-1-оксогептил/-(S)- пиперазинил/аминоизовалерат

В 3,6 мл смеси тетрагидрофуран-диметилформамид (3: 1) растворяют N¹-бензилоксикарбонил-N²-/2-(R)-(бензилоксиаминокарбонил) метил-1-оксогептил/-(S)-пиперазиновую кислоту (41 мг, получение см. ссылочный пример 13). Раствор охлаждают до 0^oC и к нему в атмосфере азота последовательно добавляют гидрохлорид метилового эфира L-валина (39 мг), триэтиламина (0,025 мл) и ДЭЦФ (0,04 мл), полученную смесь перемешивают в течение ночи, и в течение этого времени температура постепенно повышается до комнатной. По окончании реакции реакционную смесь переносят в 5-ный водный раствор гидросульфата натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический экстракт последовательно промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным водным сульфатом натрия. После отгонки растворителя при пониженном давлении остаток очищают препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (размер 20 х 20 см, толщина 0,5 мм) с применением смеси хлороформ-метанол (15:1) в качестве проявляющего растворителя и получением целевого соединения (49 мг), содержащего небольшое количество примесей, но которое может быть использовано в последующей реакции без дополнительной очистки.

Ссылочный пример 26. трет-Бутил-2-(S)-/N¹-бензилоксикарбонил-N²-/2-(R)-(бензилоксиаминокарбонил)метил-1-оксогептил/-(S)- пиперазинил/аминоизовалерат

По приведенной в ссылочном примере 25 методике, но применением в качестве исходных соединений гидрохлорид трет-бутилового эфира валина (45 мг) и N¹-бензилоксикарбонил-N²-/2-(R)-(бензилоксиаминокарбонил)метил-1-оксогептил-/(S)-пиперазинкарбоновую кислоту (37 мг, получение см. ссылочный пример 13) получено целевое соединение (42 мг), содержащее небольшое количество примесей, но которое может быть использовано в последующей реакции (пример 5) без дополнительной очистки.

Ссылочный пример 27. N¹-Бензилокси-N²-/1-оксо-2-(R)-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонилметил)гептил/-(R)-пиперазиновой кислоты трет-бутиловый эфир

По приведенной в ссылочном примере 10 методике, но применением в качестве исходных соединений 2-(R)-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонилметил)гептановой кислоты (246 мг) и (R)-N¹-бензилоксикарбонилпиперазиновой кислоты трет-бутилового эфира (246 мг) получено целевое соединение (267 мг).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) ч/млн: 0,85 (3Н, т, J 6,6 Гц), 0,97-2,14 (12Н, сложный пик), 1,43 (3Н, с), 2,5 (1Н, дд, J 17,5 и 4,9 Гц), 2,95 (1Н, дд, J 17,5 и 9,9 Гц), 2,97 (1Н, м), 3,28 (1Н, м), 4,4 (1Н, м), 4,58 (1Н, д, J 12,5 Гц), 4,85 (1Н, д, J 12,5 Гц), 5,1 (1Н, д, J 12,5 Гц), 5,21 (1Н, д, J 12,5 Гц), 5,29 (1Н, ш. д, J 4,3 Гц), 7,22-7,42 (5Н, сложный пик).

ИК-спектр поглощения (пленка жидкости) см^-1: 2931 (м), 1735 (с), 1677 (с).

МС-спектр высокого разрешения: /M+H/⁺ 620,1833

(C₂₈H₃₉N₂O₇³⁵Cl₃); выч. величина 620,1823.

Ссылочный пример 28. N¹-Бензилоксикарбонил-N²-/2-(R)-карбоксиметил-1-оксогептил/-(R)-пиперазиновой кислоты трет-бутиловый эфир

Целевое соединение (533 мг) получено по методике, приведенной в ссылочном примере 11, но использованием трет-бутилового эфира N¹-бензилоксикарбонил-N²-/1-оксо-2-(R)-(2,2,2- трихлорэтоксикарбонилметил//гептил/-(R)-пиперазиновой кислоты (694 мг).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) s ч/млн: 0,84 (3Н, т, J 6,6 Гц), 0,94-2,17 (12Н, сложный пик), 1,42 (9Н, с), 2,37 (1Н, м), 2,8-3,9 (2Н, сложный пик), 3,18 (1Н, м), 4,39 (1Н, м), 5-5,36 (3Н, сложный пик), 7,18-7,42 (5Н, сложный пик).

ИК-спектр поглощения (пленка жидкости) см^-1: 3190 (м), 2932 (с), 1735 (с), 1679 (с).

МС-спектр высокого разрешения: /M+H-H₂O/⁺ 473,2672

(C₂₆H₃₇N₂O₆); выч. величина 473,2652.

Ссылочный пример 29. N¹-Бензилоксикарбонил-N²-/2-(R)-(бензилоксиаминокарбонил)-метил-1-оксогептил/-(R)-пиперазиновой кислоты трет-бутиловый эфир

По приведенной в ссылочном примере 12 методике, но применением в качестве исходных соединений трет-бутилового эфира N¹- бензилоксикарбонил-N²-/2-(R)-карбоксиметил-L-оксогептил/-(R)-пиперазиновой кислоты и (517 мг, получение см. ссылочный пример 28) и 0-бензилгидроксиламин (203 мг) получено целевое соединение (421 мг).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) d ч/млн: 0,87 (3Н, т, J 6,6 Гц), 0,93-2,38 (14Н, сложный пик), 1,42 (9Н, с), 2,81-3,32 (2Н, сложный пик), 4,32 (1Н, м), 4,75-4,95 (2Н, сложный пик), 5,1 (1Н, д, J 11,9 Гц), 5,2 (1Н, д, J 11,9 Гц), 5,27 (1Н, м), 7,22-7,46 (10Н, сложный пик).

ИК-спектр поглощения (пленка жидкости) см^-1: 3252 (м), 2931 (с), 1735 (с), 1675 (с).

МС-спектр высокого разрешения: /M+H/⁺ 596,3327

(C₃₃H₄₆N₃O₇); выч. величина 596,3335.

+37,1^o (с 1, EtOH).

Ссылочный пример 30. N¹-Бензилоксикарбонил-N²-/2-(R)-(бензилоксиаминокарбонил)-метил-1-оксогептил/-(R)-пиперазиновая кислота

Целевое соединение (43) получено по методике, приведенной в ссылочном примере 13, но использованием трет-бутилового эфира N¹-бензилоксикарбонил-N²-/2-(R)-(бензилоксиаминокарбонил) метил-1-оксогептил/-(R)-пиперазинкарбоновой кислоты (56 мг, получение см. ссылочный пример 29).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) ч/млн: 0,83 (3Н, т, J 5,8 Гц), 0,97-2,2 (15Н, сложный пик), 3,14 (1Н, м), 4,24 (1Н, м), 4,7-4,95 (2Н, ш. с), 5,02-5,33 (3Н, сложный пик), 7,18-7,48 (10Н, сложный пик).

ИК-спектр поглощения (пленка жидкости) см^-1: 3230 (м), 2940 (м), 1720 (с), 1655 (с).

+21,4^o (с 1, EtOH).

Ссылочный пример 31. N¹-Бензилоксикарбонил-N²-/2-(R)-(бензилоксиаминокарбонил)-метил-1-оксогептил/-(R)-пиперазиновой кислоты (4S, 5S)-5-метил-3-оксогептан-4-иламид

По методике, приведенной в ссылочном примере 16, но применением в качестве исходных соединений (4S,5S)-4-бензилоксикарбониламино-5-метил-3-оксогептан (61 мг, получением см. ссылочный пример 2) и N¹-бензилоксикарбонил-N²-/2-(R)-(бензилоксиаминокарбонил) метил-1-оксогептил/-(R)-пиперазиновую кислоту (74 мг, получение см. ссылочный пример 30) получено целевое соединение (67 мг), содержащее небольшое количество примесей, но которое может быть использовано в последующей реакции (ссылочный пример 110) без дополнительной очистки.

Ссылочный пример 32. N¹-Бензилоксикарбонил-N²-/2-(R)-(бензилоксиаминокарбонил)-метил-1-оксогептил/-(R)-пиперазиновой кислоты (4R, 5R)-5-метил-3-оксогептан-4-иламид

По методике, приведенной в ссылочном примере 16, но использованием (4R, 5R)-4-бензилоксикарбониламино-5-метил-3-оксогептана (55 мг, получение см. ссылочный пример 19) и N¹-бензилоксикарбонил-N²-/2-(R)- (бензилоксиаминокарбонил)метил-1-оксогептил/-(R)-пиперазиновой кислоты (72 мг, получение см. ссылочный пример 30) получено целевое соединение (54 мг), содержащее небольшое количество примесей, но которое может быть использовано в последующей реакции (ссылочный пример 111) без дополнительной очистки.

Ссылочный пример 33. N¹-Бензилоксикарбонил-N²-/3-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонил)-пропионил/-(S)-пиперазиновой кислоты трет-бутиловый эфир

По приведенной в ссылочном примере 10 методике, но применением в качестве исходных соединений моно-2,2,2-трихлорэтилсукцинат (0,253 г) и трет-бутиловый эфир (S)-N¹-бензилоксикарбонилпиперазиновой кислоты (0,323 г) получено целевое соединение (0,582 г).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) ч/млн: 1,41 (9Н, с), 1,48-2,13 (4Н, сложный пик), 2,38-3,21 (5Н, сложный пик), 4,66 (1Н, д, J 12 Гц), 4,79 (1Н, д, J 12 Гц), 4,92-5,42 (3Н, сложный пик), 7,25-7,4 (5Н, сложный пик).

ИК-спектр поглощения (пленка жидкости) см^-1: 2977 (м), 1731 (с), 1683 (с).

МС-спектр высокого разрешения: /M/⁺ 550,1028

(C₂₃H₂₉N₂O₇³⁵Cl₃); выч. величина 550,104.

-21,1^o (с 1,01, CHCl₃).

Ссылочный пример 34. N¹-Бензилоксикарбонил-N²-(3-карбоксипропионил)-(S)-пиперазиновой кислоты трет-бутиловый эфир

По методике, приведенной в ссылочном примере 11, но использованием в качестве исходного соединения трет-бутиловый эфир N¹-бензилоксикарбонил-N²-/3-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонил) пропионил/-(S)-пиперазиновой кислоты (0,543 г) получено целевое соединение (0,381 г).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) ч/млн: 1,41 (9Н, с), 1,55 (1Н, м), 1,78 (1Н, м), 1,88-2,11 (2Н, сложный пик), 2,33-2,89 (5Н, сложный пик), 3,01 (1Н, м), 4,91-5,44 (3Н, сложный пик), 7,22-7,45 (5Н, сложный пик).

ИК-спектр поглощения (пленка жидкости) см^-1: 3195 (м), 2978 (м), 1730 (с), 1683 (с).

МС-спектр высокого разрешения: /M+H/⁺ 421,2019

(C₂₁H₂₉N₂O₇); выч. величина 421,1975.

Ссылочный пример 35. N¹-Бензилоксикарбонил-N²-(3-бензилоксиаминокарбонилпропионил)-(S)-пиперазиновой кислоты трет-бутиловый эфир

По методике, приведенной в ссылочном примере 12, но использованием в качестве исходных соединений трет-бутилового эфира N¹-бензилоксикарбонил-N²-(3-карбоксипропионил)-(S)-пиперазиновой кислоты (350 мг, получение см. ссылочный пример 34) и 0-бензилгидроксиламин (161 мг) полученно целевое соединение (458 мг), содержащее небольшое количество примесей, но которое может быть использовано в последующих реакциях (пример 7 и ссылочный пример 36) без дополнительной очистки.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) s ч/млн: 1,42 (9Н, с), 1,5-2,12 (4Н, сложный пик), 2,48 (2Н, м), 2,48 (2Н, м), 2,8 (2Н, м), 3,09 (2Н, м), 4,87 (2Н, с), 4,96-5,41 (3Н, сложный пик), 7,21-7,47 (10Н, сложный пик).

ИК-спектр поглощения (пленка жидкости) см^-1: 3240 (м), 2990 (м), 1725 (с), 1675 (с).

МС-спектр высокого разрешения: /M+H/⁺ 526,2546

(C₂₈H₃₆N₃O₇); выч. величина 526,2552.

Ссылочный пример 36. N¹-Бензилоксикарбонил-N²-(3-бензилоксиаминокарбонилпропионил)-(S)-пиперазиновая кислота

По методике, приведенной в ссылочном примере 13, но использованием в качестве исходного соединения трет-бутиловый эфир N¹-бензилоксикарбонил-N²-(3-карбоксипропионил)-(S)-пиперазиновой кислоты (369, получение см. ссылочный пример 34) получено целевое соединение (299 мг).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) s ч/млн: 1,6 (1Н, м), 1,69-2,6 (6Н, сложный пик), 3,31 (1Н, м), 4,87 (2Н, ш, с), 3,1-3,32 (3Н, сложный пик), 7,18-7,47 (10Н, сложный пик).

ИК-спектр поглощения (пленка жидкости) см^-1: 3250 (м), 1720 (с), 1670 (с).

-12,8^o (с 2,01, EtOH).

Ссылочный пример 37. N¹-Бензилоксикарбонил-N²-(3-бензилоксиаминокарбонилпропионил)-(S)-пиперазиновой кислоты (4S,5S)-5-метил-3-оксогептан-4-иламид

По методике, приведенной в ссылочном примере 16, но использованием (4S, 5S)-4-бензилоксикарбониламино-5-метил-3-оксогептана (110 мг) и N¹-бензилоксикарбонил-N²-(3-бензилоксиаминокарбонилпропионил)-(S)-пиперазиновой кислоты (159 мг, получение см. ссылочный пример 36) получено целевое соединение (128 мг).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) ч/млн: 0,86 (3Н, д, J 6,6 Гц), 1,01-2 (7Н, сложный пик), 1,02 (3Н, т, J 7,2 Гц), 1,38 (3Н, т, J 7,2 Гц), 2,02-2,69 (4Н, сложный пик), 2,48 (2Н, к, J 7,2 Гц), 2,81 (1Н, м), 3,32 (1Н, м), 4,48 (1Н, дд, J 7,3 и 6,6 Гц), 4,89 (2Н, с), 5,1 (1Н, м), 5,15 (1Н, д, J 12,5 Гц), 5,25 (1Н, д, J 12,5 Гц), 7,25-7,5 (10Н, сложный пик), 7,98 (1Н, ш. д, J 8 Гц), 8,65 (1Н, ш.с).

ИК-спектр поглощения (пленка жидкости) см^-1: 3320 (м), 2975 (м), 1720 (с), 1700 (с), 1675 (с).

МС-спектр высокого разрешения: /M+H/⁺ 595,3134

(C₃₂H₄₃N₄O₇); выч. величина 595,3131.

Ссылочный пример 38. 4-(S)-Изопропил-3-(1-оксо-4-метилпентил)-2-оксазолидинон

По методике, приведенной в ссылочном примере 3, но применением в качестве исходных соединений 4-(S)-изопропил-2-оксазолидинон (3,46 г) и изокапроилхлорид (3,98 г) получено целевое соединение (5,21 г).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) s ч/млн: 0,83-1 (12Н, сложный пик), 1,45-1,72 (3Н, сложный пик), 2,37 (1Н, дгеп, J 4 и 7,9 Гц), 2,78-3,08 (2Н, сложный пик), 4,21 (1Н, дд, J 7,9 и 4 Гц), 4,27 (1Н, т, J 7,9 Гц), 4,44 (1Н, дт, J 7,9 и 4 Гц).

ИК-спектр поглощения (пленка жидкости) см^-1: 2970 (с), 1780 (с), 1700 (с).

МС-спектр высокого разрешения: /M/⁺ 227,1522

(C₁₂H₂₁NO₃); выч. величина 227,1521.

+76,3^o (с 1, CHCl₃).

Ссылочный пример 39. 4-(S)-Изопропил-3-/2-(R)-трет-бутоксикарбонилметил-1-оксо-4-метилпентил/-2-оксазолидинон

По методике, приведенной в ссылочном примере 4, но использованием в качестве исходных соединений 4-(S)-изопропил-3-(1-оксо-4-метилпентил)-2-оксазолидинон (5,17 г, получение см. ссылочный пример 38) и трет-бутиловый эфир бромуксусной кислоты (18,5 мл) получено 6,16 г целевого соединения с т. пл. 143-144^oC после перекристаллизации из водного метанола.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) / ч/млн: 0,86-0,97 (12Н, сложный пик), 1,3 (1Н, м), 1,42 (9Н, с), 1,45-1,66 (3Н, сложный пик), 2,38 (1Н, м), 2,44 (1Н, дд, J 16,5 и 5,3 Гц), 2,68 (1Н, дд, J 16,5 и 9,9 Гц), 4,18-4,31 (2Н, сложный пик), 4,42 (1Н, дт, J 7,9 и 4 Гц).

ИК-спектр поглощения (пленка) см^-1: 2960 (м), 1764 (с), 1732 (с), 1700 (с).

МС-спектр высокого разрешения: /M+H/⁺ 342,227

(C₁₈H₃₂NO₃); выч. величина 342,228

+41,6^o (с 1, CHCl₃).

Ссылочный пример 40. 2-(R)-(трет-Бутоксикарбонилметил)-4-метилпентановая кислота

По методике, приведенной в ссылочном примере 5, но применением в качестве исходного соединения 4-(S)-изопропил-3-/2-(R)-трет- бутоксикарбонилметил-1-оксо-4-метилпентил/-2-оксазолидинон (6,14 г, получение см. ссылочный пример 39) полученно целевое соединение.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) ч/млн: 0,91 (3Н, д, J= 6,6 Гц), 0,94 (3Н, д, J 6,6 Гц), 1,29 (1Н, м), 1,43 (9Н, с), 1,53-1,77 (1Н, сложный пик), 2,37 (1Н, дд, J 16,3 и 5,3 Гц), 2,59 (1Н, дд, J 16,3 и 9,2 Гц), 2,85 (1Н, м).

ИК-спектр поглощения (пленка жидкости) см^-1: 2960 (с), 1731 (с), 1710 (с).

+14,1^o (с 1, EtOH).

Ссылочный пример 41. Трет-Бутиловый эфир 3-(R)-бензилоксикарбонил-5-метилгексановой кислоты

По методике, приведенной в ссылочном примере 6, но применением в качестве исходного соединения 2-(R)-(трет-бутоксикарбонилметил)-4-метилпентановой кислоты (2,88 г, получение см. ссылочный пример 40) получено целевое соединение (2,17 г).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) ч/млн: 0,86 (3Н, д, J 6,6 Гц), 0,91 (3Н, д, J 6,6 Гц), 1,29 (1Н, м), 1,41 (9Н, с), 1,49-1,68 (2Н, сложный пик), 2,35 (1Н, дд, J 16,6 и 5,9 Гц), 2,62 (1Н, дд, J 16,6 и 8,4 Гц), 2,9 (1Н, м), 5,1 (1Н, д, J 12,5 Гц), 5,16 (1Н, д, J 12,5 Гц), 7,25-7,4 (5Н, сложный пик).

ИК-спектр поглощения (пленка жидкости) см^-1: 2959 (м), 1732 (с).

МС-спектр высокого разрешения: /M+H/⁺ 321,2051

(C₁₉H₂₉O₄); выч. величина 321,2066.

+2,4^o (с 4,96, CHCl₃).

Ссылочный пример 42. 3-(R)-Бензилоксикарбонил-5-метилгексановая кислота

По методике, приведенной в ссылочном примере 7, но использованием в качестве исходного соединения трет-бутиловый эфир 3-(R)-бензилоксикарбонил-5-метилгексановой кислоты (2,1 г, получение см. ссылочный пример 41) получено целевое соединение (1,73 г).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) ч/млн: 0,87 (3Н, д, J 6,6 Гц), 0,92 (3Н, д, J 6,6 Гц), 1,31 (1Н, м), 1,46-1,69 (2Н, сложный пик), 2,48 (1Н, дд, J 17 и 4,6 Гц), 2,76 (1Н, дд, J 17 и 9,6 Гц), 2,94 (1Н, м), 5,12 (1Н, д, J 12,9 Гц), 5,16 (1Н, д, J 12,9 Гц), 7,23-7,42 (5Н, сложный пик).

ИК-спектр поглощения (пленка жидкости) см^-1: 2959 (м), 1736 (с), 1713 (с).

МС-спектр высокого разрешения: /M/⁺ 264,135

(C₁₅H₂₀O₄); выч. величина 264,1362.

+6,8^o (с 1, EtOH).

Ссылочный пример 43. 2,2,2-Трихлорэтиловый эфир 3-(R)-берзилоксикарбонил-5-метил-гексановой кислоты

По методике, приведенной в ссылочном примере 8, но использованием в качестве исходного соединения 3-(R)-бензилоксикарбонил-5-метилгексановой кислоты (1,7 г, получение см. ссылочный пример 42) получено целевое соединение (2,2 г).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) ч/млн: 0,88 (3Н, д, J 6,6 Гц), 0,92 (3Н, д, J 6,6 Гц), 1,38 (1Н, м), 1,48-1,72 (2Н, м), 2,67 (1Н, м), 2,87 (1Н, м), 3,01 (1Н, м), 4,64 (1Н, д, J 12,9 Гц), 4,74 (1Н, д, J 12,9 Гц), 5,11 (1Н, д, J 13,2 Гц), 5,16 (1Н, д, J 23,2 Гц), 7,23-7,43 (5Н, сложный пик).

ИК-спектр поглощения (пленка жидкости) см^-1: 2958 (м), 1758 (с), 1736 (с).

+1,9^oC (с 4,03, CHCl₃).

Ссылочный пример 44. 2-(R)-(2,2,2-Трихлорэтоксикарбонил)метил-4-метилпентановая кислота

По методике, приведенной в ссылочном примере 9, но применением в качестве исходного соединения 2,2,2-трихлорэтиловый эфир 3-(R)-бензилоксикарбонил-5-метилгексановой кислоты (1,79 г, получение см. ссылочный пример 43) получено целевое соединение (1,12 г).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) ч/млн: 0,93 (3Н, д, J 6,6 Гц), 0,96 (3Н, д, J 6,6 Гц), 1,4 (1Н, м), 1,55-1,79 (2Н, сложный пик), 2,61 (1Н, дд, J 16,5 и 4,6 Гц), 2,85 (1Н, дд, J 16,5 и 9,2 Гц), 2,97 (1Н, м), 4,72 (1Н, д, J 12,2 Гц), 4,79 (1Н, д, J 12,2 Гц).

ИК-спектр поглощения (пленка) см^-1: 2960 (м), 1758 (с), 1710 (с).

МС-спектр высокого разрешения: /M+H/⁺ 305,01

(C₁₀H₁₆O₄³⁵Cl₃); выч. величина 305,0114.

+11,4^o (с 1,08, EtOH).

Ссылочный пример 45. N¹-Бензилоксикарбонил-N²-/2-(R)-карбоксиметил-4-метил-1-оксопентил/-(S)-пиперазиновой кислоты трет-бутиловый эфир

По методике, приведенной в ссылочном примере 11, но применением в качестве исходного соединения трет-бутиловый эфир N¹-бензилоксикарбонил-N²-/1-оксо-2-(R)-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонил)метил-4-метилпентил/-(S)-пиперазиновой кислоты (477 мг, получением см. ссылочный пример 107) получено целевое соединение (477 мг).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) ч/млн: 0,83 (3Н, д, J 6,6 Гц), 0,9 (3Н, д, J 6,6 Гц), 1,11-1,62 (4Н, сложный пик), 1,43 (9Н, с), 1,7-2,12 (3Н, сложный пик), 2,52 (1Н, дд, J 17,8 и 3,3 Гц), 2,77 (1Н, дд, J 17,8 и 10,6 Гц), 3,17 (1Н, ш. т, J 10,6 Гц), 3,36 (1Н, ш. т, J 10,9 Гц), 4,24 (1Н, м), 5,13 (1Н, д, J 12,2 Гц), 5,2 (1Н, д, J 12,2 Гц), 5,26 (1Н, дд, J 4,6 и 4 Гц), 7,22-7,46 (5Н, сложный пик).

ИК-спектр поглощения (пленка) см^-1: 3186 (м), 1736 (с), 1677 (с).

МС-спектр высокого разрешения: /M+H/⁺ 477,2612.

(C₂₅H₃₇N₂O₇); выч. величина 477,2601

-19,6^o (с 1,01, EtOH).

Ссылочный пример 46. N¹-Бензилоксикарбонил-N²-/2-(R)-(бензилоксиаминокарбонил)-метил-4-метил-1-оксопентил/-(S)-пиперазиновой кислоты третбутиловый эфир

По методике, приведенной в ссылочном примере 12, но применением в качестве исходных соединений трет-бутиловый эфир N¹-бензилкарбонил-N²-/2-(R)-карбоксиметил-4-метил-1-оксопентил/-(S)-пиперазиновой кислоты (459 мг, получение см. ссылочный пример 45) и 0-бензилгидроксиламин (234 мг) получено целевое соединение (427 мг), содержащее небольшое количество примесей, но которое может быть использовано в последующей реакции (пример 11) без дополнительной очистки.

Ссылочный пример 47. N¹-Бензилоксикарбонил-N²-/2-(R)-(бензилоксиаминокарбонил)-метил-1-оксогептил/-(S)-пиперазинкарбоновой кислоты N-метил-амид

По приведенной в ссылочном примере 25 методике, но применением в качестве исходных соединений N¹-бензилоксикарбонил-N²-/2-(R)- (бензилоксиаминокарбонил)метил-1-оксогептил/-(S)-пиперазиновой кислоты (39 мг) и гидрохлорида метиламина (17 мг) получено целевое соединение (14 мг), содержащее небольшое количество примесей, но которое может быть использовано в последующей реакции (ссылочный пример 48) без дополнительной очистки.

Ссылочный пример 48. N²-/2-(R)-(Гидроксиаминокарбонил)метил-1-оксогептил/-(S)-пиперазиновой кислоты N-метиламид

По методике, приведенной в примере 1, в N-метиламиде N¹-бензилоксикарбонил-N²-/2-(R)-(бензилоксиаминокарбонил)метил-1-оксогептил/-(S)- пиперазиновой кислоты (14 мг, получение см. ссылочный пример 47) каталитическим восстановлением удаляют защитные группы. Продукт очищен препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (размер 20 х 20 см, толщина 0,5 мм) с двукратным применением в качестве проявляющего растворителя смеси хлороформ-метанол (15:1) и получением целевого соединения (5 мг).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) ч/млн: 0,87 (3Н, т, J 6,6 Гц), 1-2,13 (12Н, сложный пик), 2,3 (1Н, м), 2,52 (1Н, ш. Т, J 12,5 Гц), 2,79 (3Н, д, J 5,5 Гц), 2,82 (1Н, м), 3,02 (1Н ш. д, J 13,2 Гц), 3,85 (1Н, м), 4,61 (1Н, д, J 11,9 Гц), 5,05 (1Н, ш, с), 6,59 (1Н, ш. с).

ИК-спектр поглощения (пленка жидкости) см^-1: 3270 (м), 2940 (м), 1655 (с), 1625 (с).

МС-спектр высокого разрешения: /M/⁺ 328.

-8,8^o (с 0,45, EtOH).

Ссылочный пример 49. 4-(S)-Изопропил-3-(1-оксодецил)-2-оксазолидинон

Целевое соединение (9,85 г) получено по методике, приведенной в ссылочном примере 3, но использованием в качестве исходных соединений 4-(S)-изопропил-2-оксазолидинона (4,74 г) и деканоилхлорида (7,35 г).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) ч/млн: 0,88 (3Н, т, J 6,8 Гц), 0,87 93Н, д, J 6,6 Гц), 0,92 (3Н, д, J 6,6 Гц), 1,17-1,43 (12Н, сложный пик), 1,59-1,73 (2Н, сложный пик), 2,37 (1Н, д, геп. J 3,3 и 6,6 Гц), 2,78-3,05 (2Н, сложный пик), 4,2 (1Н, дд, J 9,2 и 3,3 Гц), 4,26 (1Н, дд, J 9,2 и 7,9 Гц), 4,44 (1Н, д, т, J 7,9 и 3,3 Гц).

ИК-спектр поглощения (пленка жидкости) см^-1: 2927 (с), 1785 (с), 1703 (с).

МС-спектр высокого разрешения: /M/⁺ 283,2144

(C₁₆H₂₉NO₃); выч. величина 283,2147.

+61,4^o (с 1, CHCl₃).

Ссылочный пример 50. 4-(S)-Изопропил-3-/2-(R)-трет-бутоксикарбонилметил-1-оксодецил)-2-оксазолидинон

По методике, приведенной в ссылочном примере 4, но применением в качестве исходных соединений 4-(S)-изопропил-3-(1-оксодецил)-2-оксазолидинон 9,85 г, получение см. ссылочный пример 49) и третбутиловый эфир бромуксусной кислоты (25,4 мл) получено целевое соединение (9,17 г) с т.пл. 58-59^oC.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) ч/млн: 0,87 (3Н, т, J 6,8 Гц), 0,88 (3Н, д, J 6,6 Гц), 0,93 (3Н, д, J 6,6 Гц), 1,13-1,37 (12Н, сложный пик), 1,41 (9Н, с), 1,53-1,7 (2Н, сложный пик), 2,38 (1Н, д. геп, J 3,3 и 6,6 Гц), 2,43 (1Н, дд, J 16,6 и 4,7 Гц), 2,74 (1Н, дд, J 16,6 и 10,6 Гц), 2,43 (1Н, дд, J 16,6 и 4,7 Гц), 2,74 (1Н, дд, J 16,6 и 10,6 Гц), 4,08-4,3 (3Н, сложный пик), 4,44 (1Н, дт, J 7,3 и 3,3 Гц).

ИК-спектр поглощения (пленка жидкости) см^-1: 2925 (м), 1764 (с), 1730 (с), 1702 (с).

МС-спектр высокого разрешения: /M+H/⁺ 398,291

(C₂₂H₄₀NO₅); выч. величина 398,2907.

+46,6^o (с 1, CHCl₃).

Ссылочный пример 51. 2-(R)-(трет-Бутоксикарбонилметил)декановая кислота

По методике, приведенной в ссылочном примере 5, но использованием в качестве исходного соединения 4-(S)-изопропил-3-/2-(R)-третбутоксикарбонилметил-1-оксодецил/-2-оксазолидинон (9,08 г, получение см. ссылочный пример 50) получено целевое соединение (6,14 г).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) ч/млн: 0,88 (3Н, т, J 6,6 Гц), 1,18-1,4 (12Н, сложный пик), 1,43 (9Н, с), 1,51 (1Н, м), 1,67 (1Н, м), 2,38 (1Н, дд, J 16,5 и 5,3 Гц), 2,61 (1Н, дд, J 16,5 и 9,2 Гц), 2,8 (1Н, м).

ИК-спектр поглощения (пленка жидкости) см^-1: 2858 (с), 1733 (с), 1709 (с).

МС-спектр высокого разрешения: /M+H/⁺ 287,2213

(C₁₆H₃₁O₄); выч. величина 287,2223.

+14,2^o (с 1, EtOH).

Ссылочный пример 52. трет-Бутиловый эфир 3-(R)-бензилоксикарбонилундекановой кислоты

По методике, приведенной в ссылочном примере 6, но применением в качестве исходного соединения 2-(R)-(трет-бутоксикарбонилметил)декановой кислоты (4,64 г, получение см. ссылочный пример 51) получено целевое соединение (5,69 г).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) ч/млн: 0,87 (3Н, т, J 6,6 Гц), 1,1-1,34 (12Н, сложный пик), 1,41 (9Н, с), 1,5 (1Н, м), 1,61 (1Н, м), 2,36 (1Н, дд, J 16,2 и 5,3 Гц), 2,64 (1Н, дд, J 16,2 и 9,2 Гц), 2,83 (1Н, м), 2,83 (1Н, м), 5,09 (1Н, д, J 12,5 Гц), 5,17 (1Н, д, J 12,5 Гц), 7,28-7,44 (5Н, сложный пик).

ИК-спектр поглощения (пленка жидкости) см^-1: 2956 (м), 1733 (с).

МС-спектр высокого разрешения: /M+H/⁺ 377,2658

(C₂₃H₂₇O₄); выч. величина 377,2692.

+1,1^o (с 1, CHCl₃).

Ссылочный пример 53. 3-(R)-Бензилоксикарбонилундекановая кислота

По методике, приведенной в ссылочном примере 7, но применением в качестве исходного соединения трет-бутилового эфира 3-(R)-бензилоксикарбонилундекановой кислоты (5,62 г, получение см. ссылочный пример 52) получено целевое соединение (4,07 г).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) ч/млн: 0,87 (3Н, т, J 6,6 Гц), 1,1-1,38 (12Н, сложный пик), 1,44-1,73 (2Н, сложный пик), 2,49 (1Н, дд, J 16,2 и 4,3 Гц), 2,79 (1Н, дд, J 16,2 и 9,6 Гц), 2,87 (1Н, м), 5,12 (1Н, д, J 13,2 Гц), 5,17 (1Н, д, J 13,2 Гц), 7,13-7,43 (5Н, сложный пик).

ИК-спектр поглощения (пленка жидкости) см^-1: 2927 (с), 1737 (с), 1713 (с).

МС-спектр высокого разрешения: /M/⁺ 320,1989

(C₁₉H₂₈O₄); выч. величина 320,1987.

+3,3^o (с 1, EtOH).

Ссылочный пример 54. 2,2,2-Трихлорэтиловый эфир 3-(R)-бензилоксикарбонилундекановой кислоты

По методике, приведенной в ссылочном примере 8, но применением в качестве исходного соединения 3-(R)-бензилоксикарбонилундекановой кислоты (3,65 г, получение см. ссылочный пример 53) получено целевое соединение (3,18 г).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) ч/млн: 0,88 (3Н, т, J 6,6 Гц), 1,14-1,38 (12Н, сложный пик), 1,48-1,79 (2Н, сложный пик), 2,6 (1Н, дд, J 15,2 и 4 Гц), 2,9 (1Н, дд, J 15,2 и 9,2 Гц), 2,96 (1Н, м), 4,65 (1Н, д, J 12,9 Гц), 4,73 (1Н, д, J 12,9 Гц), 5,1 (1Н, д, J 12,2 Гц), 5,18 (1Н, д, J 12,2 Гц), 7,28-7,43 (5Н, сложный пик).

ИК-спектр поглощения (пленка) см^-1: 2927 (с), 1737 (с), 1713 (с).

МС-спектр высокого разрешения: /M/⁺ 452,1099

(C₂₁H₂₉O₄³⁵Cl₂³⁷Cl); выч. величина 452,1102.

-0,44^o (с 5, CHCl₃).

Ссылочный пример 55. 2-(R)-(2,2,2-Трихлорэтоксикарбонил)метилдекановая кислота

По методике, приведенной в ссылочном примере 9, но применением в качестве исходного соединения 2,2,2-трихлорэтилового эфира 3-(R)-бензилоксикарбонилундекановой кислоты (3,08 г, получение см. ссылочный пример 54) получено целевое соединение (1,87 г).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) ч/млн: 0,88 (3Н, т, J 6,6 Гц), 1,17-1,46 (12Н, сложный пик), 1,51-1,82 (2Н, сложный пик), 2,61 (1Н, дд, J 15,1 и 3 Гц), 2,91-3,1 (2Н, сложный пик), 4,72 (1Н, д, J 12,2 Гц), 4,79 (1Н, д, J 12,2 Гц).

ИК-спектр поглощения (пленка жидкости) см^-1: 2928 (с), 1759 (с), 1710 (с).

МС-спектр высокого разрешения: /M+H/⁺ 361,0736

(C₁₄H₂₄O₄³⁵Cl₃); выч. величина 361,074.

+11,5^o (с 1, ETOH).

Ссылочный пример 56. N¹-Бензилоксикарбонил-N²-/1-оксо-2-(R)-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонил)метилдецил/-(S)-пиперазиновой кислоты трет-бутиловый эфир

По методике, приведенной в ссылочном примере 10, но применением в качестве исходных соединений 2-(R)-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонил)метилдекановой кислоты (583 мг, получение см. ссылочный пример 55) и трет-бутилового эфира (S)-N¹-бензилоксикарбонилпиперазиновой кислоты (490 мг) получено целевое соединение (704 мг).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) ч/млн: 0,88 (3Н, т, J 6,6 Гц), 0,93-2,14 (18Н, сложный пик), 1,43 (9Н, с), 2,6 (1Н, дд, J 17,5 и 3,6 Гц), 2,95 (1Н, дд, J 17,6 и 10,9 Гц), 3,14 (1Н, м), 3,42 (1Н, ш. т, J 11,3 Гц), 4,27 (1Н, ш. д, J 12,5 Гц), 4,61 (1Н, д, J 12,2 Гц), 4,78 (1Н, д, J 12,2 Гц), 5,14 (1Н, д, J 11,9 Гц), 5,21 (1Н, д, J 11,9 Гц), 5,27 (1Н, т, J 4,3 Гц), 7,23-7,4 (5Н, сложный пик).

ИК-спектр поглощения (пленка жидкости) см^-1: 2929 (м), 1740 (с), 1677 (с).

МС-спектр высокого разрешения: /M+2H/⁺ 664,2264

(C₃₁H₄₅O₇³⁵Cl₃); выч. величина 664,2263.

6,8^o (с 1, CHCl₃).

Ссылочный пример 57. N¹-Бензилоксикарбонил-N²-/2-(R)-карбоксиметил-1-оксидецил/-(S)-пиперазиновой кислоты трет-бутиловый эфир.

По методике, приведенной в ссылочном примере 11, но применением в качестве исходного соединения трет-бутилового эфира N¹- бензилоксикарбонил-N²-/1-оксо-2-(R)-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонил) метилдецил/-(S)-пиперазиновой кислоты (645 мг, получение см. ссылочный пример 56) получено целевое соединение (455 мг).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) ч/млн: 0,88 (3Н, т, J 6,6 Гц), 0,93-2,11 (18Н, сложный пик), 1,43 (9Н, с), 2,49 (1Н, дд, J 17,2 и 3,3 Гц), 2,82 (1Н, дд, J 17,2 и 11,2 Гц), 3,09 (1Н, м), 3,32 (1Н, дд, J 14,2 и 10,7 Гц), 4,25 (1Н, ш. д, J 8,5 Гц), 5,13 (1Н, д, J 12,5 Гц), 5,2 (1Н, д, J 12,5 Гц), 5,27 (1Н, д, J 4,3 Гц), 7,2-7,4 (5Н, сложный пик).

ИК-спектр поглощения (пленка жидкости) см^-1: 3189 (м), 2929 (м), 1736 (с), 1678 (с).

МС-спектр высокого разрешения: /M+H/⁺ 533,3249

(C₂₉H₄₅N₂O₇); выч. величина 533,3227.

-21,3^o (с 1, EtOH).

Ссылочный пример 58. N¹-Бензилоксикарбонил-N²-/2-(R)-(бензилоксиаминокарбонил)-метил-1-оксодецил/-(S)-пиперазинкарбоксилат

По методике, приведенной в ссылочном примере 12, но применением в качестве исходного соединения трет-бутилового эфира N¹- бензилоксикарбонил-N²-/2-(R)-карбоксиметил-1-оксодецил/-(S)-пиперазиновой кислоты (437 мг, получение см. ссылочный пример 57) получено целевое соединение (490 мг).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) ч/млн: 0,87 (3Н, т, J 6,6 Гц), 0,92-2,52 (18Н, сложный эфир), 1,43 (9Н, с), 2,1-2,46 (2Н, сложный пик), 3,2 (1Н, м), 3,41 (1Н, м), 4,24 (1Н, м), 4,82 (1Н, д, J 11,6 Гц), 4,89 (1Н, д, J 11,6 Гц), 5,12 (1Н, д, J 12,5 Гц), 5,2 (1Н, д, J 12,5 Гц), 5,27 (1Н, т, J 2,4 Гц), 7,22-7,48 (10Н, сложный пик), 8,12 (1Н, м).

ИК-спектр поглощения (пленка жидкости) см^-1: 3255 (м), 2928 (с), 1733 (с), 1675 (с).

МС-спектр высокого разрешения: /M+H-трет-Bu/ 581,3104

(C₃₂H₄₃N₃O₇); выч. величина 581,3101.

-34,3 (с 1, CHCl₃).

Ссылочный пример 59. N¹-Бензилоксикарбонил-N²-/2-(R)-(бензилоксиаминокарбонил)-метил-1-оксодецил/-(S)-пиперазиновая кислота

По методике, приведенной в ссылочном примере 13, но применением в качестве исходного соединения трет-бутилового эфира N¹-бензилоксикарбонил-N²-/2-(R)-(бензилоксиаминокарбонил)-метил-1-оксодецил/-(S)-пиперазиновой кислоты (433 мг, получение см. ссылочный пример 58) получено целевое соединение (379 мг).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) ч/млн: 0,88 (3Н, т, J 6,6 Гц), 0,92-2,59 (20Н, сложный пик), 2,51-3,18 (2Н, сложный пик), 4,1 (1Н, ш. д, J 12,5 Гц), 4,83 (1Н, т, J 4,5 Гц), 4,93 (1Н, д, J 11,2 Гц), 5 (1Н, д, J 11,2 Гц), 5,01 (1Н, д, J 11,9 Гц), 5,18 (1Н, д, J 11,9 Гц), 7,14 (1Н, ш. с), 7,2-7,51 (10Н, сложный пик), 12,3 (1Н, ш, с).

ИК-спектр поглощения (ГТ пленка) см^-1: 3228 (м), 2927 (с), 1705 (с), 1672 (с), 1604 (с).

-29^o (с 1, EtOH).

Ссылочный пример 60. N¹-Бензилоксикарбонил-N²-/2-(R)-(бензилоксиаминокарбонил)-метил-1-оксодецил/-(S)-пиперазиновой кислоты N-метиламид

По методике, приведенной в ссылочном примере 25, но применением в качестве исходных соединений трет-бутилового эфира N¹-бензилоксикарбонил-N²/2-(R)-(бензилоксиаминокарбонил)-метил-1-оксодецил/-(S)-пиперазиновой кислоты (44 мг, получение см. ссылочный пример 59) и гидрохлорида метиламина получено целевое соединение (15 мг).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) / ч/млн: 0,88 (3Н, т, J 6,6 Гц), 0,98-2,59 (20Н, сложный пик), 2,7 (3Н, д, J 4,6 Гц), 3,08 (1Н, м), 3,67 (1Н, м), 4,11 (1Н, м), 4,83 (1Н, д, J 11,2 Гц), 4,88 (1Н, д, J 11,2 Гц), 5,13 (1Н, т, J 5,3 Гц), 5,21 (2Н, с), 7,25-7,49 (10Н, сложный пик), 7,71 (1Н, м), 8,18 (1Н, м).

ИК-спектр поглощения (пленка) см^-1: 3345 (м), 3225 (м), 2945 (с), 1695 (с), 1670 (с).

Масс-спектр m/z /M-H₂O/⁺ 576.

Ссылочный пример 61. 4-(S)-Изопропил-3-(1-оксооктил)-2-оксазолидинон

По методике, приведенной в ссылочном примере 3, но применением в качестве исходных соединений 4-(S)-изопропил-2-оксазолидинона (5,06 г) и октаноилхлорида (6,67 г) получено целевое соединение (9,39 г).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) d ч/млн: 0,87 (3Н, д, J 6,6 Гц), 0,88 (3Н, т, перекрывание с 0,87 и 0,92 ч/млн), 0,92 (3Н, д, J 6,6 Гц), 1,09-1,42 (8Н, сложный пик), 1,5-1,73 (2Н, сложный пик), 2,38 (1Н, м), 2,7-3,06 (2Н, сложный пик), 4,2 (1Н, дд, J 9,2 и 3,3 Гц), 4,26 (1Н, т, J 9,2 Гц), 4,44 (1Н, дт, J 9,2 и 3,3 Гц).

ИК-спектр поглощения (пленка жидкости) см^-1: 2929 (м), 1784 (с), 1702 (с).

Масс-спектр /M/⁺ 255.

МС-спектр высокого разрешения: /M/⁺ 255,1832

(C₁₄H₂₅O₃N); выч. величина 255,1835.

+74,9^o (с 1, CHCl₃).

Ссылочный пример 62. 4-(S)-Изопропил-3-/2-(R)-трет-бутоксикарбонилметил-1-оксооктил/-2-оксазолидинон

По методике, приведенной в ссылочном примере 4, но применением 4-(S)-изопропил-3-(1-оксооктил)-2-оксазолидинона (5,51 г) и трет-бутилового эфира бромуксусной кислоты (17 мл) получено целевое соединение (4,13 г).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) ч/млн: 0,87 (3Н, т, J 7,3 Гц), 0,91 (3Н, д, J 6,3 Гц), 0,93 (3Н, д, J 6,3 Гц), 1,15-1,5 (9Н, сложный пик), 1,41 (9Н, с), 1,62 (1Н, м), 2,36 (1Н, м), 2,42 (1Н, дд, J 16,6 и 4,4 Гц), 2,74 (1Н, дд, J 16,6 и 10,3 Гц), 4,08- 4,3 (3Н, сложный пик), 4,43 (1Н, дт, J 7,6 и 3,7 Гц).

ИК-спектр поглощения (пленка жидкости, таблетка КB) см^-1: 2931 (м), 1764 (с), 1730 (с), 1703 (с).

Масс-спектр /M+H/⁺ 370.

МС-спектр высокого разрешения: /M+H/⁺ 370,2587

(C₂₀H₃₆NO₅); выч. величина 370,2593.

Т.пл. 50-51^oC (H₂O MeOH).

+51,9^o (с 1, CHCl₃).

Ссылочный пример 63. трет-Бутиловый эфир 3-(R)-бензилоксикарбонилнонановой кислоты

В тетрагидрофуране растворяют 4-(S)-изопропил-3-/2-(R)-третбутоксикарбонилметил-1-оксооктил/-2-оксазолидинон (3,98 г, получение см. ссылочный пример 62). Раствор охлаждают до 0^oC и к нему добавляют раствор бензилоксида лития (42 мл) /приготовлен при охлаждении льдом из тетрагидрофурана (30 мл), бензилового спирта (2,4 мл) и 1,66 М раствора (9,8 мл бутиллития в гексане) и полученную смесь перемешивают 40 мин при 0^oC. Реакционную смесь переносят в 5% -ный водный раствор гидросульфата калия и экстрагируют этилацетатом. Органический экстракт последовательно промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия. После отгонки растворителя при пониженном давлении остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента смеси гексан-этилацетат (20: 1) с получением в виде масла целевого соединения (3,86 г).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) ч/млн: 0,86 (3Н, т, J 6,6 Гц)6 1,1-1,72 (10Н, сложный пик), 1,41 (9Н, с), 2,36 (1Н, дд, J 16,2 и 5,3 Гц), 2,64 (1Н, дд, J 16,2 и 9,2 Гц), 2,83 (1Н, м), 5,09 (1Н, д, J 12,5 Гц), 5,17 (1Н, д, J 12,5 Гц), 7,26-7,41 (5Н, сложный пик).

ИК-спектр поглощения (пленка жидкости) см^-1: 2931 (м), 1732 (с).

Масс-спектр /M+H трет Bu/⁺ 292.

МС-спектр высокого разрешения: /M+H трет Bu/⁺292,1677

(C₁₂H₂₄O₄); выч. величина 292,1675.

+0,38^o (с 6,9, CHCl₃).

Ссылочный пример 64. 3-(R)-Бензилоксикарбонилнонановая кислота

По методике, приведенной в ссылочном примере 7, но применением трет-бутилового эфира 3-(R)-бензилоксикарбонилнонановой кислоты (3,86 г, получение см. ссылочный пример 63) получено целевое соединение (2,73 г).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) ч/млн: 0,86 (3Н, т, J 6,6 Гц), 1,09-1,37 (8Н, сложный пик), 1,41-1,78 (2Н, сложный пик), 2,49 (1Н, дд, J 16,3 и 4,4 Гц), 2,79 (1Н, дд, J 6,3 и 9,3 Гц), 2,88 (1Н, м), 5,12 (1Н, д, J 12,2 Гц), 5,17 (1Н, д, J 12,2 Гц), 7,23-7,42 (5Н, сложный пик).

ИК-спектр поглощения (пленка жидкости) см^-1: 2930 (м), 1736 (с), 1712 (с).

Масс-спектр /M/⁺ 292.

МС-спектр высокого разрешения: /M/⁺ 292,1679

(C₁₇H₂₄O₄); выч. величина 292,1675.

+2^o (с 2, EtOH).

Ссылочный пример 65. 2,2,2-Трихлорэтиловый эфир 3-(R)-бензилоксикарбонилнонановой кислоты

По методике, приведенной в ссылочном примере 8, но использованием 3-(R)-бензилоксикарбонилнонановой кислоты (2,7 г, получение см. ссылочный пример 64) и трихлорэтанола (1,7 мл) получено заглавное соединение (3,17 г).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) ч/млн: 0,86 (3Н, т, J 6,8 Гц), 1,11-1,37 (8Н, сложный пик), 1,48-1,78 (2Н, сложный пик), 2,6 (1Н, дд, J 15,9 и 3,7 Гц), 2,89 (1Н, дд, J 15,9 и 9 Гц), 2,96 (1Н, м), 4,65 (1Н, д, J 12 Гц), 4,72 (1Н, д, J 12 Гц), 5,1 (1Н, д, J 12,4 Гц), 5,18 (1Н, д, J 12,4 Гц), 7,25-7,42 (5Н, сложный пик).

ИК-спектр поглощения (пленка жидкости) см^-1: 2930 (м), 1758 (с), 1736 (с).

Масс-спектр /M/⁺ 422.

МС-спектр высокого разрешения: /M/⁺ 422,0826.

(C₁₉H₂₅O₄(³⁵Cl)₃); выч. величина 422,0819.

-0,99^o (с 5,9, EtOH).

Ссылочный пример 66. 2-(R)-(2,2,2-Трихлорэтоксикарбонил)метилоктановая кислота

По методике, приведенной в ссылочном примере 9, но применением 2,2,2-трихлорэтилового эфира 3-(R)-бензилоксикарбонилнонановой кислоты (3,12 г, получение см. ссылочный пример 65) получено целевое соединение (2,39 г).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) ч/млн: 0,88 (3Н, т, J 6,8 Гц), 1,18-1,45 (8Н, сложный пик), 1,49-1,81 (2Н, сложный пик), 2,61 (1Н, дд, J 15,1 и 2,9 Гц), 2,88 (1Н, дд, J 15,1 и 9,3 Гц), 2,94 (1Н, м), 4,72 (1Н, д, J 12,2 Гц), 4,79 (1Н, д, J 12,2 Гц).

ИК-спектр поглощения (пленка жидкости) см^-1: 2930 (м), 1759 (с), 1710 (с).

Масс-спектр /M+H/⁺ 333.

МС-спектр высокого разрешения: /M+H/⁺ 333,0453

(C₁₂H₂₀O₄³⁵(Cl)₃); выч. величина 333,0428.

-11,7^o (с 4, EtOH).

Ссылочный пример 67. N¹-Бензилоксикарбонил-N²-/1-оксо-2-(R)-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонил)метилоктил/-(S)-пиперазиновой кислоты трет-бутиловый эфир

По методике, приведенной в ссылочном примере 10, но использованием хлорангидрида 2-(R)-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонил)метилоктановой кислоты (464 мг, получение см. ссылочный пример 66) и трет-бутилового эфира (S)-N¹-бензилоксикарбонилпиперазиновой кислоты получено целевое соединение (772 мг).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) ч/млн: 0,84 (3Н, т, J 6,6 Гц), 0,9-2,12 (14Н, сложный пик), 1,43 (9Н, с), 2,6 (1Н, дд, J 17,2 и 4 Гц), 2,97 (1Н, дд, J 17,2 и 9,2 Гц), 3,13 (1Н, м), 4,28 (1Н, м), 4,61 (1Н, д, J 11,9 Гц), 4,78 (1Н, д, J 11,9 Гц), 5,13 (1Н, д, J 11,9 Гц), 5,21 (1Н, д, J 11,9 Гц), 5,27 (1Н, дд, J 4,6 и 4 Гц), 7,24-7,41 (5Н, сложный пик).

ИК-спектр поглощения (пленка жидкости) см^-1: 2931 (м), 1736 (с), 1677 (с).

Масс-спектр /M/⁺ 634.

МС-спектр высокого разрешения: /M/⁺ 636,1935

(C₂₉H₄₁O₇N₂(³⁵Cl)₂ (³⁷Cl)); выч. величина 636,195.

-6,9^o (с 2, CHCl₃).

Ссылочный пример 68. N¹-Бензилоксикарбонил-N²-/2-(R)-карбоксиметил-1-оксооктил/-(S)-пиперазиновой кислоты трет-бутиловый эфир

По методике, приведенной в ссылочном примере 11, но применением трет-бутилового эфира N¹-бензилоксикарбонил-N²-/1-оксо-2-(R)-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонил)метилоктил/-(S)-пиперазиновой кислоты (765 мм получение см. ссылочный пример 67) получено целевое соединение (495 мг).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCI₃) ч/млн: 0,83 (3Н, т, J 6,6 Гц), 0,96-2,12 (14Н, сложный пик), 1,43 (9Н, с), 2,48 (1Н, дд, J 17,2 и 3,6 Гц), 2,82 (1Н, дд, J 17,2 и 10,6 Гц), 3,08 (1Н, м), 3,12 (1Н, м), 4,25 (1Н, м), 5,13 (1Н, д, J 12,2 Гц), 5,2 (1Н, д, J 12,2 Гц), 5,27 (1Н, дд, J 4,6 и 4 Гц), 7,22-,48 (5Н, сложный пик).

ИК-спектр поглощения (пленка жидкости) см^-1: 3186 (м), 2931 (м), 1736 (с), 1678 (с).

Масс-спектр /M+H/⁺ 505.

МС-спектр высокого разрешения: /M+H/⁺ 505,2913

(C₂₂H₄₁O₇N₂); выч. величина 505,2914.

-23,5^o (с 1, EtOH).

Ссылочный пример 69. N¹-Бензилоксикарбонил-N²-/2-(R)-(бензилоксиаминокарбонил)-метил-1-оксооктил/-(S)-пиперазиновой кислоты трет-бутиловый эфир

По методике, приведенной в ссылочном примере 12, но применением трет-бутилового эфира N¹-бензилоксикарбонил-N²-/2-(R)-карбоксиметил-1-оксооктил/-(S)-пиперазиновой кислоты (485 мг, получение см. ссылочный пример 68) и 0-бензилгидроксиламина получено целевое соединение (577 мг).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCI₃) ч/млн: 0,83 (3Н, т, J 6,6 Гц), 0,88-2,08 (15Н, сложный пик), 1,42 (9Н, с), 2,3 (1Н, м), 3,2 (1Н, м), 3,43 (1Н, с), 4,24 (1Н, м), 4,82 (1Н, д, J 11,6 Гц), 4,88 (1Н, д, J 11,6 Гц), 5,13 (1Н, д, J 12,2 Гц), 5,2 (1Н, д, J 12,2 Гц), 5,25 (1Н, ш. т. J 4 Гц).

ИК-спектр поглощения (пленка жидкости) см^-1: 3251 (м), 2931 (м), 1735 (с), 1675 (с).

Масс-спектр /M/⁺ 609.

МС-спектр высокого разрешения: /M/⁺ 609,3395

(C₃₄H₄₇O₇N₃); выч. величина 609,3414.

-37,8^o (с 1, CHCl₃).

Ссылочный пример 70. N¹-Бензилоксикарбонил-N²-/2-(R)-(бензилоксиаминокарбонил)-метил-1-оксооктил/-(S)-пиперазиновая кислота

По методике, приведенной в ссылочном примере 13, но применением трет-бутилового эфира N¹-бензилоксикарбонил-N²-/2-(R)- (бензилоксиаминокарбонил)метил-1-оксооктил/-(S)-пиперазиновой кислоты (565 мг, получение см. ссылочный пример 69) получено целевое соединение (458 мг).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) ч/млн: 0,87 (3Н, т, J 6,6 Гц), 0,92-2,62 (16Н, сложный пик), 2,82-3,29 (2Н, сложный пик), 4,1 (1Н, м), 4,71-5,4 (5Н, сложный пик), 7-7,58 (10Н, сложный пик), 8,02 (1Н, ш.с).

ИК-спектр поглощения (пленка жидкости) см^-1: 3227 (м), 2930 (с), 1718 (с), 1672 (с), 1608 (с).

Масс-спектр /M-C₆H₅/⁺ 476.

-17,3^o (с 1, EtOH).

Ссылочный пример 71. 4-(S)-Изопропил-3-(1-оксононил)-2-оксазолидинон

По методике, приведенной в ссылочном примере 3, но применением 4-(S)-изопропил-2-оксазолидинона (4,99 г) и нонаноилхлорида (7,16 г) получено целевое соединение (10, 12 г).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) ч/млн: 0,87 (3Н, д, J 7,3 Гц), 0,88 (3Н, т, J 6,8 Гц), 0,92 (3Н, д, J 7,3 Гц), 1,18-1,45 (12Н, сложный пик), 1,56-1,75 (2Н, сложный пик), 2,38 (1Н, д, геп. J 3,3 и 7,3 Гц), 2,78-3,07 (2Н, сложный пик), 4,2 (1Н, дд, J 9,2 и 3,3 Гц), 4,26 (1Н, т, J 9,2 Гц), 4,44 (1Н, дт, J 7,9 и 3,3 Гц).

ИК-спектр поглощения (пленка жидкости) см^-1: 2928 (м), 1785 (с), 1703 (с).

Масс-спектр /M/⁺ 269.

МС-спектр высокого разрешения: /M/⁺ 269,2001

(C₁₅H₂₇O₃N); выч. величина 269,1991.

+67,4^o (с 1, CHCl₃).

Ссылочный пример 72. 4-(S)-Изопропил-3-/2-(R)-трет-бутоксикарбонилметил-1-оксононил/-2-оксазолидинон

По методике, приведенной в ссылочном примере 4, но применением 4-(S)-изопропил-3-(1-оксононил)-2-оксазолидинона (10,09 г, получение см. ссылочный пример 71) и трет-бутилового эфира бромуксусной кислоты (30 мл) получено целевое соединение (12,62 г).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) ч/млн: 0,87 (3Н, т, J 6,9 Гц), 0,91 (3Н, д, J 6,6 Гц), 0,93 (3Н, д, J 6,6 Гц), 1,17-1,5 (11Н, сложный пик), 1,41 (9Н, с), 1,6 (1Н, м), 2,37 (1Н, м), 2,43 (1Н, дд, J 16,5 и 4 Гц), 2,74 (1Н, дд, J 16,5 и 9,9 Гц), 4,09-4,31 (3Н, сложный пик), 4,43 (дт, J 7,9 и 4 Гц).

ИК-спектр поглощения (пленка жидкости, таблетка KB) см^-1: 2925 (м), 1763 (с), 1731 (с), 1704 (с).

Масс-спектр /M+H/⁺ 384.

МС-спектр высокого разрешения: /M+H/⁺ 384,2752

(C₂₁H₃₈O₅N); выч. величина 384,275.

Т.пл. 49-51^oC.

48,5^o (с 1, CHCl₃).

Ссылочный пример 73. трет-Бутиловый эфир 3-(R)-бензилоксикарбонилдекановой кислоты

По методике, приведенной в ссылочном примере 63, но применением 4-(S)-изопропил-3-/2-(R)-трет-бутоксикарбонилметил-1-оксононил/-2- оксазолидинона (12,44 г, получение см. ссылочный пример 72) получено целевое соединение (10,88 г).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) ч/млн: 0,87 (3Н, т, J 6,6 Гц), 1,14-1,33 (10Н, сложный пик), 1,4 (9Н, с), 1,49 (1Н, м), 1,62 (1Н, м), 2,36 (1Н, дд, J 16,5 и 6,5 Гц), 2,64 (1Н, дд, J 16,5 и 9,2 Гц), 2,84 (1Н, м), 5,09 (1Н, д, J 12,2 Гц), 7,29-7,4 (5Н, сложный пик).

ИК-спектр поглощения (пленка жидкости) см^-1: 2929 (с), 1736 (с).

Масс-спектр /M+H/⁺ 363.

МС-спектр высокого разрешения: /M+H/⁺ 363,2525

(C₂₂H₃₅O₄); выч. величина 363,2525.

Ссылочный пример 74. 3-(R)-бензилоксикарбонилдекановая кислота

По методике, приведенной в ссылочном примере 7, но применением трет-бутилового эфира 3-(R)-бензилоксикарбонилдекановой кислоты (10,5 г, получение см. ссылочный пример 73) получено целевое соединение (8,29 г).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) d ч/млн: 0,87 (3Н, т, J 6,6 Гц), 1,1-1,38 (10Н, сложный пик), 1,42-1,77 (2Н, сложный пик), 2,48 (1Н, дд, J 16,2 и 4,6 Гц), 2,79 (1Н, дд, J 16,5 и 9,2 Гц), 2,88 (1Н, м), 5,12 (1Н, д, J 12,5 Гц), 5,17 (1Н, д, J 12,5 Гц), 7,25-7,42 (5. сложный пик).

+3^o (с 1, EtOH).

Ссылочный пример 75. 2,2,2-Трихлорэтиловый эфир 3-(R)-бензилоксикарбонилдекановой кислоты

По методике, приведенной в ссылочном примере 8, но применением 3-(R)-бензилоксикарбонилдекановой кислоты (8,26 г, получение см. ссылочный пример 74) и трихлорэтанола (11,5 мл) получено целевое соединение (11,44 г).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) ч/млн: 0,87 (3Н, т, J 6,6 Гц), 1,1-1,39 (10Н, сложный пик), 1,46-1,82 (2Н, сложный пик), 2,6 (1Н, дд, J 15,2 и 4 Гц), 2,89 (1Н, дд, J 15,2 и 9,2 Гц), 2,96 (1Н, м), 4,65 (1Н, д, J 12,2 Гц), 4,72 (1Н, д, J 12,2 Гц), 5,1 (1Н, д, J 11,9 гц), 5,18 (1Н, д, J 11,9 Гц), 7,25-7,45 (5Н, сложный пик).

Масс-спектр /M/⁺ 436.

МС-спектр высокого разрешения: /M/⁺ 436,0992.

(C₂₀H₂₇O₄(³⁵Cl)₃); выч. величина 436,0974.

-0,69^o (с 4,1, CHCl₃).

Ссылочный пример 76. 2-(R)-(2,2,2-Трихлорэтоксикарбонил)метилнонановая кислота

По методике, приведенной в ссылочном примере 9, но применением 2,2,2-трихлорэтилового эфира 3-(R)-бензилоксикарбонилдекановой кислоты (11,39 г, получение см. ссылочный пример 65) получено целевое соединение (7,66 г).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) ч/млн: 0,88 (3Н, т, J 6,8 Гц), 1,15-1,45 (10Н, сложный пик), 1,5-1,82 (2Н, сложный пик), 2,61 (1Н, дд, J 15,1 и 3,4 Гц), 2,8-3,01 (2Н, сложный пик), 4,72 (1Н, д, J 11,7 Гц), 4,79 (1Н, д, J 11,7 Гц).

ИК-спектр поглощения (пленка жидкости) см^-1: 2929 (с), 1759 (с), 1710 (с).

Масс-спектр /M+H/⁺ 347.

МС-спектр высокого разрешения: /M+H/⁺ 347,0604.

(C₁₃H₂₂O₄(³⁵Cl)₃); выч. величина 347,0584.

+11,8^o (с 1, EtOH).

Ссылочный пример 77. N¹-Бензилоксикарбонил-N²-/1-оксо-2-(R)-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонил)метилнонил/-(S)-пиперазиновой кислоты трет-бутиловый эфир

По методике, приведенной в ссылочном примере 10, но использованием хлорангидрида 1-(R)-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонил)-метилнонановой кислоты (376 мг, получением см. ссылочный пример 76) и третбутилового эфира (S)-N¹-бензилоксикарбонилпиперазинкарбоновой кислоты (349 мг) получено целевое соединение (542 мг).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) ч/млн: 0,87 (3Н, т, J 6,6 Гц), 0,95-1,68 (13Н, сложный пик), 1,43 (9Н, с), 1,73-2,16 (3Н, сложный пик), 2,6 (1Н, дд, J 17,2 и 3,6 Гц), 2,94 (1Н, дд, J 16,2 и 10,6 Гц), 3,12 (1Н, м), 3,43 (1Н, м), 4,28 (1Н, м), 4,61 (1Н, д, J 12 Гц), 4,77 (1Н, д, J 12 Гц), 5,14 (1Н, д, J 12,5 Гц), 5,27 (1Н, т, J 4,3 Гц), 7,24-7,41 (5Н, сложный пик).

ИК-спектр поглощения (пленка жидкости) см^-1: 2930 (с), 1733 (с), 1678 (с).

Масс-спектр /M/⁺ 648.

МС-спектр высокого разрешения: /M/⁺ 648,2146.

(C₃₀H₄₃O₇N₂(³⁵Cl)₃); выч. величина 648,2136.

-7,3^o (с 1, CHCl₃).

Ссылочный пример 78. N¹-Бензилоксикарбонил-N²-/2-(R)-карбоксиметил-1-оксононил/-(S)-пиперазиновой кислоты трет-бутиловый эфир

По методике, приведенной в ссылочном примере 11, но использованием трет-бутилового эфира N¹-бензилоксикарбонил-N²-/1-оксо-2-(R)-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонил)метилнонил/-(S)-пиперазинкарбоновой кислоты (541 мг, получение см. ссылочный пример 77) получено целевое соединение (304 мг).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) ч/млн: 0,86 (3Н, т, J 7 Гц), 0,91-2,11 (16Н, сложный пик), 1,43 (9Н, с), 2,48 (1Н, дд, J 17,2 и 3,3 Гц), 2,81 (1Н, дд, J 17,2 и 10,6 Гц), 3,06 (1Н, м), 3,32 (1Н, ш. т, J 11,2 Гц), 4,24 (1Н, м), 5,13 (1Н, д, J 11,9 Гц), 5,2 (1Н, д, J 11,9 Гц), 5,27 (1Н, ш. т, J 4 Гц), 7,23-7,41 (5Н, сложный пик).

ИК-спектр поглощения (пленка жидкости) см^-1: 3184 (м), 2929 (с), 1733 (с), 1640 (с).

Масс-спектр /M+H/⁺ 519.

МС-спектр высокого разрешения: /M+H/⁺ 519,3064.

(C₂₈H₄₃O₇N₂); выч. величина 519,307.

Ссылочный пример 79. N¹-Бензилоксикарбонил-N²-/2-(R)-(бензилоксиаминокарбонил)-метил-1-оксононил/-(S)-пиперазиновой кислоты трет-бутиловый эфир

По методике, приведенной в ссылочном примере 12, но использованием трет-бутилового эфира N¹-бензилоксикарбонил-N²-/2-(R)-карбоксиметил-1-оксононил/-(S)-пиперазиновой кислоты (300 мг, получение см. ссылочный пример 78) и 0-бензилгидроксиламина получено целевое соединение (347 мг).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) d ч/млн: 0,86 (3Н, т, J 7,1 Гц), 0,9-2,08 (16Н, сложный пик), 1,43 (9Н, с), 2,1-2,5 (2Н, сложный пик), 3,2 (1Н, м), 3,42 (1Н, м), 4,25 (1Н, м), 4,82 (1Н, д, J 11,2 Гц), 4,89 (1Н, д, J 11,2 Гц), 5,13 (1Н, д, J 12,4 Гц), 5,2 (1Н, д, J 12,4 Гц), 5,26 (1Н, дд, J 4,4 и 3,4 Гц).

ИК-спектр поглощения (пленка жидкости) см^-1: 3252 (м), 2929 (с), 1735 (с), 1675 (с).

Масс-спектр /M+H/⁺ 624.

МС-спектр высокого разрешения: /M+H/⁺ 624,3658

(C₃₅H₅₀O₇N₃); выч. величина 624,3648.

-41,8^o (с 1, CHCl₃).

Ссылочный пример 80. N¹-Бензилоксикарбонил-N²-/2-(R)-(бензилоксиаминокарбонил)-метил-1-оксононил/-(S)-пиперазиновая кислота

По методике, приведенной в ссылочном примере 13, но использованием трет-бутилового эфира N¹-бензилоксикарбонил-N²-/2-(R)- (бензилоксиаминокарбонил)метил-1-оксононил/-(S)-пиперазиновой кислоты (339 мг, получение см. ссылочный пример 79) получено целевое соединение (249 мг).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) ч/млн: 0,89 (3Н, т, J 6,7 Гц), 0,92-2,07 (16Н, сложный пик), 2,1-2,52 (2Н, сложный пик), 2,88-3,22 (2Н, сложный пик), 4,1 (1Н, м), 4,68-5,33 (5Н, сложный пик), 7-7,5 (10Н, сложный пик), 12,3 (1Н, м).

ИК-спектр поглощения (пленка жидкости) см^-1: 3220 (м), 2928 (с), 1713 (с), 1672 (с), 1601 (с).

Масс-спектр /M-NH-Bn/ 445.

-23,1^o (с 1, EtOH).

Ссылочный пример 81. 4-(S)-Изопропил-3-(1-оксододецил)-2-оксазолидинон

По методике, приведенной в ссылочном примере 3, но применением 4-(S)-изопропил-2-оксазолидинона (5,39 г) и додеканоилхлорида (9,46 г) получено в виде бесцветного масла целевое соединение (11,3 г).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) / ч/млн: 0,87 (3Н, д, J 6,9 Гц), 0,88 (3Н, т, J перекрыванию с 0,87 и 0,92 ч/млн), 0,92 (3Н, д, J 6,9 Гц), 1,17-1,43 (16Н, сложный пик), 1,53-1,78 (2Н, сложный пик), 2,38 (1Н, д, геп. J 3,3 и 6,9 Гц), 2,77-3,07 (2Н, сложный пик), 4,2 (1Н, дд, J 8,6 и 3,3 Гц), 4,26 (1Н, т, J 8,6 Гц), 4,44 (1Н, дт, J 8,6 и 3,3 Гц).

ИК-спектр поглощения (пленка жидкости) см^-1: 2925 (с), 1785 (с), 1704 (с).

Масс-спектр /M+H/⁺ 312.

МС-спектр высокого разрешения: /M+H/⁺ 312,2532

(C₁₈H₃₄O₃N); выч. величина 312,2539.

+54,1^o (с 1, CHCl₃).

Ссылочный пример 82. 4-(S)-Изопропил-3-/2-(R)-трет-бутоксикарбонилметил-1-оксододецил/-2-оксазолидинон

По методике, приведенной в ссылочном примере 4, но применением 4-(S)-изопропил-3-(1-оксододецил)-2-оксазолидинона (11,27 г, получение см. ссылочный пример 81) и трет-бутилового эфира бромуксусной кислоты (30 мл) получено целевое соединение (14,1 г).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) ч/млн: 0,88 (3Н, т, J 7,3 Гц), 0,91 (3Н, д, J 6,6 Гц), 0,93 (3Н, д, J 6,6 Гц), 1,11-1,51 (17Н, сложный пик), 1,41 (9Н, с), 1,61 (1Н, м), 2,37 (1Н, м), 2,42 (1Н, дд, J 16,6 и 4,4 Гц), 2,74 (1Н, дд, J 16,6 и 10,3 Гц), 4,09-4,3 (3Н, сложный пик), 4,43 (1Н, дт, J 7,8 и 3,7 Гц).

ИК-спектр поглощения (пленка жидкости, таблетка KBr) см^-1: 2992 (с), 1764 (с), 1730 (с), 1700 (с).

Масс-спектр /M+H-трет-Bu/⁺ 369.

МС-спектр высокого разрешения: /M+H-трет-Bu/⁺ 369,2505

(C₂₀4₃₅O₅N); выч. величина 369,2515.

Т.пл. 42-43^oC (H₂O MeO).

+45^oC (с 1, CHCl₃).

Ссылочный пример 83. Трет-Бутиловый эфир 3-(R)-бензилоксикарбонилтридекановой кислоты

По методике, приведенной в ссылочном примере 63, но использованием 4-(S)-изопропил-3-/2-(R)-трет-бутоксикарбонилметил-1-оксододецил/-2- оксазолидинона (13,67 г, получение см. ссылочный пример 82) получено целевое соединение (11,92 г).

C₂₅H₄₀O₄ (MB 404).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) ч/млн: 0,88 (3Н, т, J 6,6 Гц), 1,15-1,71 (18Н, сложный пик), 1,4 (9Н, с), 2,36 (1Н, дд, J 16,2 и 5,3 Гц), 2,64 (1Н, дд, J 16,2 и 9,2 Гц), 2,83 (1Н, м), 5,09 (1Н, д, J 12,5 Гц), 5,17 (1Н, д, J 12,5 Гц), 7,27-7,4 (5Н, сложный пик).

ИК-спектр поглощения (пленка жидкости) см^-1: 2927 (с), 1734 (с).

Масс-спектр /M+H-трет-Bu/⁺348.

МС-спектр высокого разрешения: /M+H-трет-Bu/⁺ 348,2318

(C₂₁H₃₂O₄); выч. величина 348,2301.

+0,76^o (с 5, CHCl₃).

Ссылочный пример 84. 3-(R)-Бензилоксикарбонилтридекановая кислота

По методике, приведенной в ссылочном примере 7, но применением трет-бутилового эфира 3-(R)-бензилоксикарбонилтридекановой кислоты (11,62 г, получение см. ссылочный пример 83) получено целевое соединение (9,41 г).

C₂₁H₃₂O₄ (MB 348).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) ч/млн: 0,88 (3Н, т, J 6,6 Гц), 1,12-1,35 (16Н, сложный пик), 1,4-1,75 (2Н, сложный пик), 2,49 (1Н, дд, J 16,1 и 4,4 Гц), 2,79 (1Н, дд, J 16,1 и 9,3 Гц), 2,88 (1Н, м), 5,12 (1Н, д, J 12,7 Гц), 5,17 (1Н, д, J 12,7 Гц), 7,25-7,41 (5Н, сложный пик).

ИК-спектр поглощения (пленка жидкости) см^-1: 2926 (с), 1737 (с), 1713 (с).

Масс-спектр /M/⁺ 348.

МС-спектр высокого разрешения: /M/⁺ 348,2308

(C₂₁H₃₂O₄); выч. величина 348,23.

+2,8^o (с 1, EtOH).

Ссылочный пример 85. 2,2,2-Трихлорэтиловый эфир 3-(R)-бензилоксикарбонилтридекановой кислоты

По методике, приведенной в ссылочном примере 8, но применением 3-(R)-бензилоксикарбонилтридекановой кислоты (9,35 г, получение см. ссылочный пример 84) и трихлорэтанола (11 мл) получено целевое соединение (10,86 г).

C₂₃H₃₃O₄Cl₃ (MB 478, Cl 35).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) ч/млн: 0,88 (3Н, т, J 6,6 Гц), 1,13-1,39 (16Н, сложный пик), 1,48-1,79 (2Н, сложный пик), 2,6 (1Н, дд, J 15,1 и 3,4 Гц), 2,81-3,02 (2Н, сложный пик), 4,65 (1Н, д, J 12 Гц), 4,72 (1Н, д, J 12 Гц), 5,1 (1Н, д, J 12,4 Гц), 5,18 (1Н, д, J 12,4 Гц), 7,28-7,42 (5Н, сложный пик).

ИК-спектр поглощения (пленка жидкости) см^-1: 2926 (с), 1759 (с), 1737 (с).

МС-спектр /M/⁺ 478.

МС-спектр высокого разрешения: /M/⁺ 478,1428

(C₂₃H₃₃O₄(³⁵Cl)₃); выч. величина 478,1445.

-0,57^o (с 3, CHCl₃).

Ссылочный пример 86. 2-(R)-(2,2,2-Трихлорэтоксикарбонил)метилдодекановая кислота

По методике, приведенной в ссылочном примере 9, но применением 2,2,2-трихлорэтилового эфира 3-(R)-бензилоксикарбонилтридекановой кислоты (10,78 г, получение см. ссылочный пример 65) получено целевое соединение (7,01 г).

C₁₆H₂₇O₄Cl₃ (MB 338, Cl 35).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) ч/млн: 0,88 (3Н, т, J 6,5 Гц), 1,15-1,45 (16Н, сложный пик), 1,5-1,82 (2Н, сложный пик), 2,61 (1Н, дд, J 15,2 и 3,2 Гц), 2,8-3,01 (2Н, сложный пик), 4,72 (1Н, д, J 11,9 Гц), 4,79 (1Н, д, J 11,9 Гц).

ИК-спектр поглощения (пленка жидкости) см^-1: 2927 (с), 1759 (с), 1710 (с).

Масс-спектр /M+H/⁺ 389.

МС-спектр высокого разрешения: /M+H/⁺ 389,1036

(C₁₆H₂₈O₄(³⁵Cl)₃); выч. величина 389,1035.

+11,7^o (с 1, EtOH).

Ссылочный пример 87. N¹-Бензилоксикарбонил-N²-/1-оксо-2-(R)-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонил)метилдодецил/-(S)-пиперазиновой кислоты трет-бутиловый эфир

По методике, приведенной в ссылочном примере 10, но использованием хлорангидрида 2-(R)-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонил)метилдодекановой кислоты (329 мг, получение см. ссылочный пример 66) и трет-бутилового эфира (S)-N¹-бензилоксикарбонилпиперазинкарбоновой кислоты получено целевое соединение (492 мг).

C₃₃H₄₉O₇N₂Cl₃ (MB 690, Cl 35).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) ч/млн: 0,88 (3Н, т, J 6,6 Гц), 0,94-1,39 (18Н, сложный пик), 1,43 (9Н, с), 1,49-1,71 (2Н, сложный пик), 1,78-2,13 (2Н, сложный пик), 2,6 (1Н, дд, J 17,5 и 3,6 Гц), 2,94 (1Н, дд, J 17,5 и 10,9 Гц), 3,14 (1Н, м), 3,43 (1Н, м), 4,27 (1Н, м), 4,61 (1Н, д, J 11,9 Гц), 4,77 (1Н, д, J 11,9 Гц), 5,14 (1Н, д, J 11,9 Гц), 5,21 (1Н, д, J 11,9 Гц), 5,27 (1Н, т, J 4 Гц), 7,23-7,41 (5Н, сложный пик).

ИК-спектр поглощения (пленка жидкости) см^-1: 2927 (с), 1740 (с), 1677 (с).

Масс-спектр /M/⁺ 690.

МС-спектр высокого разрешения: /M/⁺ 690,2598

(C₃₃H₄₉O₇N₂(³⁵Cl)₃); выч. величина 690,2606.

-7^o (с 2, CHCl₃).

Ссылочный пример 88. N¹-Бензилоксикарбонил-N²-/2-(R)-карбоксиметил-1-оксододецил/-(S)-пиперазиновой кислоты трет-бутиловый эфир

По методике, приведенной в ссылочном примере 11, но использованием трет-бутилового эфира N¹-бензилоксикарбонил-N²-/1-оксо-2-(R)-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонил)метилдодецил/-(S)-пиперазиновой кислоты (489 мг, получение см. ссылочный пример 87) получено целевое соединение (407 мг).

C₃₁H₄₈O₇N₂ (MB 560).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) ч/млн: 0,88 (3Н, т, J 6,6 Гц), 0,94-2,11 (22Н, сложный пик), 1,43 (9Н, с), 2,48 (1Н, дд, J 17,5 и 3,6 Гц), 2,82 (1Н, дд, J 17,5 и 10,9 Гц), 3,07 (1Н, м), 3,31 (1Н, ш. т, J 10,1 Гц), 4,25 (1Н, м), 5,13 (1Н, д, J 11,8 Гц), 5,2 (1Н, д, J 11,8 Гц), 5,27 (1Н, дд, J 5,3 и 3,3 Гц), 7,23-7,4 (5Н, сложный пик).

ИК-спектр поглощения (пленка жидкости) см^-1: 3185 (м), 2927 (с), 1736 (с), 1678 (с).

Масс-спектр /M-трет-BuO/⁺ 487.

МС-спектр высокого разрешения: /M-трет-BuO/⁺ 487,282

(C₂₇H₃₉O₆N₂); выч. величина 487,2808.

/альфа/_D²⁶ -20,5^o (с 1, EtOH).

Ссылочный пример 89. N¹-Бензилоксикарбонил-N²-/2-(R)-(бензилоксиаминокарбонил)-метил-1-оксододецил/-(S)-пиперазиновой кислоты трет-бутиловый эфир

По методике, приведенной в ссылочном примере 12, но использованием трет-бутилового эфира N¹-бензилоксикарбонил-N²-/2-(R)-карбоксиметил-1-оксододецил/-(S)-пиперазиновой кислоты (403 мг, получение см. ссылочный пример 88) и 0-бензилгидроксиламина получено целевое соединение (463 мг).

C₃₈H₅₅O₇N₃ (MB 665).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCI₃) d ч/млн: 0,88 (3Н, т, J 6,6 Гц), 0,94-2,45 (24Н, сложный пик), 1,42 (9Н, с), 3,21 (1Н, м), 3,46 (1Н, м), 4,23 (1Н, м), 4,82 (1Н, д, J 11,2 Гц), 4,87 (1Н, д, J 11,2 Гц), 5,13 (1Н, д, J 12,5 Гц), 5,2 (1Н, д, J 12,5 Гц), 5,24 (1Н, м), 7,2-7,49 (10Н, сложный пик), 8,41 (1Н, м).

ИК-спектр поглощения (пленка жидкости) см^-1: 3252 (м), 2927 (с), 1733 (с), 1675 (с).

Масс-спектр /M+H/⁺ 666.

МС-спектр высокого разрешения: /M+H/⁺ 666,4136

(C₃₆H₅₆O₇N₃); выч. величина 666,4118.

-36,2^o (с 1, CHCl₃).

Ссылочный пример 90. N¹-Бензилоксикарбонил-N²-/2-(R)-(бензилоксиаминокарбонил)-метил-1-оксододецил/-(S)-пиперазиновая кислота

По методике, приведенной в ссылочном примере 13, но использованием трет-бутилового эфира N¹-бензилоксикарбонил-N²-/2-(R)- (бензилоксиаминокарбонил)метил-1-оксододецил/-(S)-пиперазиновой кислоты (457 мг, получение см. ссылочный пример 89) получено целевое соединение (370 мг).

C₃H₄₇O₇N₃ (MB 609).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) ч/млн: 0,88 (3Н, т), 0,96-1,38 (16Н, сложный пик), 1,38-1,69 (3Н, сложный пик), 1,82-2,06 (2Н, сложный пик), 2,21-2,59 (2Н, сложный пик), 2,9-3,18 (3Н, сложный пик), 4,11 (1Н, ш. д, J 12,5 Гц), 4,85 (ш. с), 4,89-5,08 (3Н, сложный пик), 5,17 (1Н, д, J 11,9 Гц), 7,02-7,51 (11Н, сложный пик), 12,32 (1Н, с).

ИК-спектр поглощения (жидкость, гранулы KBr): 3231 (м), 2926 (с), 1710 (с), 1672 (с), 1604 (с).

-28,1^o (с 1, EtOH).

Ссылочный пример 91. 4-(S)-Изопропил-3-/1-оксо-4-фенилбутил)-2-оксазолидинон

По методике, приведенной в ссылочном примере 3, но применением 4-(S)-изопропил-2-оксазолидинона (6,88 г) и 4-фенилбутирилхлорида (6,88 г) в виде бесцветного масла получено целевое соединение (10,23 г).

C₁₆H₂₁O₃N (MB 275).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) ч/млн: 0,86 (3Н, д, J 6,6 Гц), 0,91 (3Н, д, J 6,6 Гц), 1,85-2,21 (2Н, сложный пик), 2,36 (1Н, д, геп, J 6,6 и 4 Гц), 2,69 (2Н, т, J 7,9 Гц), 2,91 (1Н, дт, J 17,2 и 7,3 Гц), 3,02 (1Н, дт, J 17,2 и 7,3 Гц), 4,18 (1Н, дд, J 8,6 и 4 Гц), 4,24 (1Н, т, J 8,6 Гц), 4,41 (1Н, дт, J 8,6 и 4 Гц), 7,12-7,36 (5Н, сложный пик).

ИК-спектр поглощения (пленка жидкости) см^-1: 2964 (м), 1781 (с), 1701 (с).

Масс-спектр /M/⁺ 275. МС-спектр высокого разрешения: /M/⁺ 275,1507

(C₁₆H₂₁O₃N); выч. величина 275,1522.

+60,6^o (с 1, CHCl₃).

Ссылочный пример 92. 4-(S)-Изопропил-3-/2-(R)-трет-бутоксикарбонилметил-1-оксо-4-фенилбутил/-2-оксазолидинон

По методике, приведенной в ссылочном примере 4, но применением 4-(S)-изопропил-3-(1-оксо-4-фенилбутил)-2-оксазолидинона (8,83 г, получение см, ссылочный пример 91) и трет-бутилового эфира бромуксусной кислоты (25 мл) получено целевое соединение (7,35 г).

C₂₂H₃₁NO₅ (MB 389).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) ч/млн: 0,89 (3Н, д, J 6,9 Гц), 0,91 (3Н, д, J 6,9 Гц), 1,42 (9Н, с), 1,78 (1Н, м), 2,01 (1Н, м), 2,35 (1Н, м), 2,47 (1Н, дд, J 16,5 и 4,6 Гц), 2,57-2,74 (1Н, сложный пик), 2,81 (1Н, дд, J 16,5 и 9,9 Гц), 4,08-4,37 (4Н, сложный пик), 7,11-7,32 (5Н, сложный пик).

ИК-спектр поглощения (жидкость, таблетка KBr): 2978 (м), 1767 (с), 1730 (с), 1681 (с).

МС-спектр /M/⁺ 389.

МС-спектр высокого разрешения: /M/⁺ 389,2208

(C₂₂H₃₁O₅N): выч. величина 389,2202.

Т.пл. 64-66^o (N₂O MeOH).

+51,6^o (с 1, CHCl₃).

Ссылочный пример 93. трет-Бутиловый эфир 3-(R)-бензилоксикарбонил-5-фенилпентановой кислоты

По методике, приведенной в ссылочном примере 63, но использованием 4-(S)-изопропил-3-/2-(R)-трет-бутоксикарбонилметил-1-оксо-4-фенилбутил)-2-оксазолидинона (5,11 г, получение см. ссылочный пример 92) получено целевое соединение (4,45 г).

C₂₃H₂₈O₄ (MB 368).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) ч/млн: 1,4 (9Н, с), 1,83 (1Н, м), 1,97 (1Н, м), 2,41 (1Н, дд, J 16,5 и 3,3 Гц), 2,52-2,64 (2Н, сложный пик), 2,69 (1Н, дд, J 16,5 и 8,6 Гц), 2,89 (1Н, м), 5,11 (1Н, д, J 12,2 Гц), 5,19 (1Н, д, J 12,2 Гц), 7,06-7,44 (10Н, сложный пик).

ИК-спектр поглощения (пленка жидкости) см^-1: 2978 (м), 1731 (с), 1604 (м).

Масс-спектр /M/⁺ 368.

МС-спектр высокого разрешения: /M/⁺ 368,1997

(C₂₃H₂₈O₄); выч. величина 368,1988.

+13^o (с 4,2, CHCl₃).

Ссылочный пример 94. 3-(R)-Бензилоксикарбонил-5-ферилпентановая кислота

По методике, приведенной в ссылочном примере 7, но применением трет-бутилового эфира 3-(R)-бензилоксикарбонил-5-фенилпентановой кислоты (4,4 г, получение см. ссылочный пример 93) получено целевое соединение (3,17 г).

C₁₉H₂₀O₄ (MB 312).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) ч/млн: 1,77-2,1 (2Н, сложный пик), 2,53 (1Н, дд, J 15,5 и 3,6 Гц), 2,55-2,7 (2Н, сложный пик), 2,83 (1Н, дд, J 15,5 и 9,2 Гц), 2,92 (1Н, м), 5,12 (1Н, д, J 12,5 Гц), 5,18 (1Н, д, J 12,5 Гц), 7,06-7,42 (10Н, сложный пик).

ИК-спектр поглощения (пленка жидкости) см^-1: 3031 (м), 1736 (с), 1710 (с), 1604 (м).

Масс-спектр /M+H/⁺ 313.

МС-спектр высокого разрешения: /M+H/⁺ 313,1462

(C₁₉H₂₁O₄); выч. величина 313,144.

+16^o (с 1,4, EtOH).

Ссылочный пример 95. 2,2,2-Трихлорэтиловый эфир 3-(R)-бензилоксикарбонил-5-фенилпентановой кислоты

По методике, приведенной в ссылочном примере 8, но применением 3-(R)-бензилоксикарбонил-5-фенилпентановой кислоты (3,13 г, получение см. ссылочный пример 94) и трихлорэтанола (4,3 мл) получено целевое соединение (4,07 г).

C₂₁H₂₁O₄Cl₃ (MB 442, Cl 35).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) ч/млн: 1,8-2,12 (2Н, сложный пик), 2,51-2,83 (3Н, сложный пик), 2,88-3,09 (2Н, сложный пик), 4,66 (1Н, д, J 11,9 Гц), 4,71 (1Н, д, J 11,9 Гц), 5,12 (1Н, д, J 12,5 Гц), 5,19 (1Н, д, J 12,5 Гц), 7,04-7,45 (10Н, сложный пик).

ИК-спектр поглощения (пленка жидкости) см^-1: 2958 (м), 2947 (м), 1754 (с), 1733 (с).

Масс-спектр /M/⁺ 442.

МС-спектр высокого разрешения: /M/⁺ 442,0498

(C₂₁H₂₁O₄(³⁵Cl)₃); выч. величина 442,0505.

+9,8^o (с 3,1, CHCl₃).

Ссылочный пример 96. 2-(R)-(2,2,2-Трихлорэтоксикарбонил)метил-4-фенилмасляная кислота

По методике, приведенной в ссылочном примере 9, но применением 2,2,2-трихлорэтилового эфира 3-(R)-бензилоксикарбонил-5-фенилпентановой кислоты (4,01 г, получение см. ссылочный пример 95) получено целевое соединение (2,54 г).

C₁₄H₁₅O₄Cl₃ (MB 352, Cl 35).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) ч/млн: 1,92 (1Н, м), 2,1 (1Н, м), 2,56-2,8 (3Н, сложный пик), 2,83-3,08 (2Н, сложный пик), 4,72 (1Н, д, J 12,2 Гц), 4,78 (1Н, д, J 12,2 Гц), 7,11-7,38 (5Н, сложный пик).

ИК-спектр поглощения (пленка жидкости, таблетка KBr) см^-1: 3221 (м), 2951 (м), 1754 (с), 1731 (с), 1694 (с).

Масс-спектр /M/⁺ 352.

МС-спектр высокого разрешения: /M/⁺ 352,0013

(C₁₄H₁₅O₄(³⁵Cl)₃); выч. величина 352,0035.

+21,1^o (с 1,7, EtOH).

Ссылочный пример 97. N¹-Бензилоксикарбонил-N²-/1-оксо-2-(R)-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонил)метил-4-фенилбутибл)-(S)-пиперазиновой кислоты третбутиловый эфир

По методике, приведенной в ссылочном примере 10, но использованием хлорангидрида 2-(R)-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонил)метил-4-фенилмасляной кислоты (353 мг, получение см. ссылочный пример 96) и трет бутилового эфира (S)-N¹-бензилоксикарбонилпиперазиновой кислоты (8 мг) и получено целевое соединение (492 мг).

C₃₁H₃₇O₇Cl₃ (MB 654).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) ч/млн: 1,42 (9Н, с), 1,47-2,19 (6Н, сложный пик), 2,31-2,6 (2Н, сложный пик), 2,65 (1Н, дд, J 17,2 и 4 Гц), 3,02 (1Н, дд, J 17,2 и 10,6 Гц), 3,22 (1Н, м), 3,38 (1Н, м), 4,21 (1Н, м), 4,63 (1Н, д, J 11,9 Гц), 4,78 (1Н, д, J 11,9 Гц), 5,16 (2Н, с), 5,27 (1Н, м), 7,05-7,42 (10Н, сложный пик).

Масс-спектр /M+H/⁺ 655.

ИК-спектр поглощения (пленка жидкости) см^-1: 2955 (м), 1735 (с), 1676 (с).

МС-спектр высокого разрешения: /M+H/⁺ 655,1721

(C₃₁H₃₈O₇N₂(³⁵Cl)₃); выч. величина 655,1745.

-16,4^o (с 1, CHCl₃).

Ссылочный пример 98. N¹-Бензилоксикарбонил-N²-/2-(R)-карбоксиметил-1-оксо-4-фенилбутил/-(S)-пиперазиновой кислоты трет-бутиловый эфир

По методике, приведенной в ссылочном примере 11, но использованием трет-бутилового эфира N¹-бензилоксикарбонил-N²-/1-оксо-2-(R)-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонил)метил-4-фенилбутил/-(S-пиперазинкарбоновой кислоты (330 мг, получение см. ссылочный пример 97) получено целевое соединение (231 мг).

C₂₉H₃₆O₇N₂ (MB 524).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) ч/млн: 1,42 (9Н, с), 1,43-2,19 (6Н, сложный пик), 2,27-2,73 (2Н, сложный пик), 2,52 (1Н, дд, J 17,2 и 3,66 Гц), 2,88 (1Н, дд, J 17,2 и 10,6 Гц), 3,02-3,47 (2Н, сложный пик), 4,2 (1Н, м), 5,15 (2Н, с), 5,26 (1Н, ш. дд, J 4,6 и 3,3 Гц), 6,79-7,41 (10Н, сложный пик).

ИК-спектр поглощения (пленка жидкости) см^-1: 2977 (м), 1733 (с), 1676 (с).

Масс-спектр /M/⁺ 524.

МС-спектр высокого разрешения: /M+H/⁺ 525,2593.

(C₂₉H₃₇O₇N₂); выч. величина 525,2601.

/альфа/_D²⁶ -29,5^o (с 1, EtOH).

Ссылочный пример 99. N¹-Бензилоксикарбонил-N²-/2-(R)-(бензилоксиаминокарбонил)-метил-1-оксо-4-фенилбутил/-(S)-пиперазиновой кислоты третбутиловый эфир

По методике, приведенной в ссылочном примере 12, но использованием трет-бутиловогоэфираN¹-бензилоксикарбонил-N²-/2-(R)-карбоксиметил-1-оксо-4-фенилбутил/-(S)-пиперазиновой кислоты (228 мг, получение см. ссылочный пример 98) и 0-бензилгидроксиламина получено целевое соединение (260 мг).

C₃₆H₄₃O₇N₃ (MB 629).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) d ч/млн: 1,3-2,78 (10Н, сложный пик), 1,42 (9Н, с), 3,14-3,54 (2Н, сложный пик), 4,24 (1Н, м), 4,83 (1Н, д, J 11,7 Гц), 4,88 (1Н, д, J 11,7 Гц), 5,15 (2Н, с), 5,26 (1Н, м), 7,05-7,48 (15Н, сложный пик), 8,15 (1Н, м).

ИК-спектр поглощения (пленка жидкости) см^-1: 3252 (м), 2977 (м), 1732 (с), 1672 (с).

Масс-спектр /M+H/⁺ 630.

МС-спектр высокого разрешения: /M+H/⁺ 630,3162

(C₃₆H₄₄O₇N₃); выч. величина 630,3179.

Ссылочный пример 100. N¹-Бензилоксикарбонил-N²-/2-(R)-(бензилоксиаминокарбонил)-метил-1-оксо-4-фенилбутил/-(S)-пиперазиновой кислоты трет-бутиловый эфир

По методике, приведенной в ссылочном примере 13, но использованием трет-бутилового эфира N¹-бензилоксикарбонил-N²-/2-(R)- (бензилоксиаминокарбонил)метил-1-оксо-4-фенилбутил/-(S)-пиперазиновой кислоты (260 мг, получение см. ссылочный пример 99) получено целевое соединение (230 мг), содержащее примеси, но которое может быть применено в последующей реакции (пример 20) без дополнительной очистки.

Ссылочный пример 101. N¹-Бензилоксикарбонил-N²-/2-(R)-(бензилоксиаминокарбонил)-метил-4-метил-1-оксопентил/-(S)-пиперазиновая кислота

По методике, приведенной в ссылочном примере 13, но использованием трет-бутилового эфира N¹-бензилоксикарбонил-N²-/2-(R)- (бензилоксиаминокарбонил)метил-4-метил-1-оксопентил/-(S)-пиперазиновой кислоты (401 мг, получение см. ссылочный пример 46) получено целевое соединение (375 мг), содержащее небольшое количество примесей, но которое может быть применено в последующих реакциях (пример 32 и 36) без дополнительной очистки.

Ссылочный пример 102. 2-(S)-(2,2,2-Трихлорэтоксикарбонил)метилгептановая кислота

Целевое соединение получено использованием методик ссылочных примеров 3-9 синтеза соответствующих соединений, имеющих R-конфигурацию, и применением в качестве исходных соединений 4-(R)-изопропил-2-оксазолидинона и гептаноилхлорида.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) дельта ч/млн: 0,89 (3Н, т, J 6,5 Гц), 1,18-1,47 (6Н, сложный пик), 1,47-1,82 (2Н, сложный пик), 2,61 (1Н, дд, J 15,2 и 2,9 Гц), 2,88 (1Н, дд, J 15,2 и 9,3 Гц), 2,94 (1Н, м), 4,72 (1Н, д, J 12 Гц), 4,79 (1Н, д, J 12 Гц).

ИК-спектр поглощения (пленка жидкости) см^-1: 1758 (с), 1709 (с).

МС-спектр высокого разрешения: /M+H/⁺ 319,0261

(C₁₁H₁₈O₄Cl₃); выч. величина 319,0271.

-11,2^o (с 3,96).

Ссылочный пример 103. N¹-Бензилоксикарбонил-N²-/1-оксо-2-(S)-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонил)метилгептил-(S)-пиперазиновой кислоты трет-бутиловый эфир

По методике, приведенной в ссылочном примере 10, но использованием хлорангидрида 2-(S)-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонил)метилгептановой кислоты (413 мг, получение см. ссылочный пример 102) и трет-бутилового эфира (S)-N¹-бензилоксикарбонилпиперазиновой кислоты (420 мг) получено целевое соединение (675 мг).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) ч/млн: 0,85 (3Н, т, J 6,6 Гц), 0,97-2,14 (12Н, сложный пик), 1,43 (3Н, с), 2,5 (1Н, дд, J 17,5 и 4,9 Гц), 2,95 (1Н, дд, J 17,5 и 9,9 Гц), 2,97 (1Н, м), 3,28 (1Н, м), 4,4 (1Н, м), 4,58 (1н, д, J 12,5 Гц), 4,85 (1Н, д, J 12,5 Гц), 5,1 (1Н, д, J 12,5 Гц), 5,21 (1Н, д, J 12,5 Гц), 5,29 (1Н, ш. д, J 4,3 Гц), 7,22-7,42 (5Н, сложный пик).

ИК-спектр поглощения (пленка жидкости) см^-1: 2931 (м), 1735 (с), 1677 (с).

МС-спектр высокого разрешения: /M/⁺ 620,1833

(C₂₈H₃₉N₂O₇³⁵Cl₃); выч. величина 620,1823.

Ссылочный пример 104. N¹-Бензилоксикарбонил-N²-/2-(S)- карбоксиметил-1-оксогептил/-2(S)-пиперазиновой кислоты трет-бутиловый эфир

По методике, приведенной в ссылочном примере 11, но использованием трет-бутилового эфира N¹-бензилоксикарбонил-N²-/1-оксо-2-(S)-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонил)метилгептил/-(S)-пиперазиновой кислоты (670 мг, получение см. ссылочный пример 103) получено целевое соединение (489 мг).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) d ч/млн: 0,84 (3Н, т, J 6,6 Гц), 0,94-2,17 (12Н, сложный пик), 1,42 (9Н, с), 2,37 (1Н, м), 2,8-3,09 (2Н, сложный пик), 3,18 (1Н, м), 4,39 (1Н, м), 5-5,36 (3Н, сложный пик), 7,18-7,42 (5Н, сложный пик).

ИК-спектр поглощения (пленка жидкости) см^-1: 3190 (м), 2932 (с), 1735 (с), 1679 (с).

МС-спектр высокого разрешения: /M+H-H₂O/⁺ 473,2672

(C₂₆H₃₇N₂O₆); выч. величина 473,2652.

Ссылочный пример 105. N¹-Бензилоксикарбонил-N²-/2-(S)-(бензилоксиаминокарбонил)-метил-1-оксогептил/-(S)-пиперазиновой кислоты трет-бутиловый эфир

По методике, приведенной в ссылочном примере 12, но использованием трет-бутилового эфира N¹-бензилоксикарбонил-N²-/2-(S)-карбоксиметил-1-оксогептил/-(S)-пиперазиновой кислоты (489 мг, получение см. ссылочный пример 104 ) и 0-бензилгидроксиалмина получено целевое соединение (432 мг).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) d ч/млн: 0,87 (3Н, т, J 6,6 Гц), 0,93-2,38 (14Н, сложный пик), 1,42 (9Н, с), 2,81-3,32 (2Н, сложный пик), 4,32 (1Н, м), 4,75-4,95 (2Н, сложный пик), 5,1 (1Н, д, J 11,9 Гц), 5,2 (1Н, д, J 11,9 Гц), 5,27 (1Н, м), 7,22-7,46 (10Н, сложный пик).

ИК-спектр поглощения (пленка жидкости) см^-1: 3252 (м), 2931 (с), 1735 (с), 1675 (с).

МС-спектр высокого разрешения: /M+H/⁺ 496,3327

(C₃₃H₄₆N₃O₇); выч. величина 596,3335.

+37,1^o (с 1, EtOH).

Ссылочный пример 106. N¹-Бензилоксикарбонил-N²-/2-(S)-(бензилоксиаминокарбонил)-метил-1-оксогептил/-(S)-пиперазиновая кислота

По методике, приведенной в ссылочном примере 13, но использованием трет-бутилового эфира N¹-бензилоксикарбонил-N¹-/2-(S)- (бензилоксиаминокарбонил)-1-оксогептил/-(S)-пиперазиновой кислоты (377 мг, получение см. ссылочный пример 105) получено целевое соединение (301 мг).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) ч/млн: 0,83 (3Н, т, J 5,8 Гц), 0,97-2,2 (15Н, сложный пик), 3,14 (1Н, м), 4,24 (1Н, м), 4,7-4,95 (2Н, ш. с), 5,02-5,33 (3Н, сложный пик), 7,18-7,47 (10Н, сложный пик).

ИК-спектр поглощения (пленка жидкости) см^-1: 3230 (м), 2940 (м), 1720 (с), 1655 (с).

+21,4^o (с 1, EtOH).

Ссылочный пример 107. N¹-Бензилоксикарбонил-N²-/1-оксо-2-(R)-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонил)метил-4-метилпентил/-(S)-пиперазиновой кислоты третбутиловый эфир

По методике, приведенной в ссылочном примере 10, но использованием 2-(R)-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонил)метил-4-метилпентановой кислоты (405 мг, получение см. ссылочный пример 44) и трет-бутилового эфира (S)-N¹-бензилоксикарбонилпиперазиновой кислоты (421 мг) получено целевое соединение (632 мг).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) ч/млн: 0,87 (3Н, д, J 6,6 Гц), 0,94 (3Н, д, J 6,6 Гц), 1,1-1,71 (4Н, сложный пик), 1,43 (9Н, с), 1,73-2,15 (3Н, сложный пик), 2,62 (1Н, дд, J 17,2 и 3,8 Гц), 2,91 (1Н, дд, J 17,2 и 10,9 Гц), 3,23 (1Н, дд, J 10,5 и 7,7 Гц), 3,47 (1Н, дд, J 12,2 и 9,7 Гц), 4,28 (1Н, м), 4,61 (1Н, д, J 12,5 Гц), 4,77 (1Н, д, J 12,5 Гц), 5,14 (1Н, д, J 12,5 Гц), 5,21 (1Н, д, J 12,5 Гц), 5,26 (1Н, т, J 4,3 Гц), 7,27-7,42 (5Н, сложный пик).

ИК-спектр поглощения (пленка жидкости) см^-1: 2960 (м), 1735 (с), 1675 (с).

МС-спектр высокого разрешения: /M/⁺ 606,1664

(C₂₇H₃₇N₂O₇³⁵Cl₃); выч. величина 606,1667.

-4,3^o (с 1, CHCl₃).

Ссылочный пример 108. N²-/2-(R)-(Гидроксиаминокарбонил)метил-1-оксогептил/-(S)-пиперазиновой кислоты (4S,5S)-5-метил-3-оксогептан-4-иламид

По методике, приведенной в ссылочном примере 1, в (4S,5S)-5-метил-3-оксогептан-4-иламиде N¹-бензилоксикарбонил-N²-/2-(R)-(бензилоксиаминокарбонил)метил-1-оксогептил/-(S)- пиперазиновой кислоты (64 мг, получение см. ссылочный пример 17) каталитическим восстановлением удаляют защитные группы.

Продукт очищают препаративной тонкослойной хроматографией с обращением фаз на силикагеле (размер 20 х 20 см, толщина 0,25 мм) с применением смеси вода-метанол (4:6) в качестве проявляющего растворителя и метанола в качестве элюента с получением целевого соединения (35 мг), имеющего т.пл. 69-72^oC после перекристаллизации из смеси гексана с этилацетатом.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) ч/млн: 0,85 (3Н, т, J 6,7 Гц), 0,87 (3Н, т, J 6,1 Гц), 0,92 (3Н, д, J 6,7 Гц), 1-2 (15Н, сложный пик), 1,90 (3Н, т, J 7,3 Гц), 2,31 (1Н, дд, J 12 и 4,4 Гц), 2,49 (1Н, ш. Т, J 12 Гц), 2,55 (2Н, к, J 7,3 Гц), 2,83 (1Н, м), 3,01 (1Н, ш. д, J 12,8 Гц), 3,95 (1Н, м), 4,64 (1Н, дд, J 8,5 и 4,9 Гц), 4,75 (1Н, ш. д, J 12,8 Гц), 5,31 (1Н, ш. с), 7,38 (1Н, ш. с).

ИК-спектр поглощения (пленка жидкости) см^-1: 3303 (м), 1714 (м), 1667 (с), 1626 (с).

МС-спектр высокого разрешения: /M+H-H₂O/⁺ 424,3072

(C₂₂H₄₀N₄O₄); выч. величина 424,3055.

-3067^o (с 1,01, EtOH).

Ссылочный пример 109. N²-/2-(R)-(Гидроксиаминокарбонил)метил-1-оксогептил/-(S)-пиперазиновой кислоты (4R,5R)-5-метил-3-оксогептан-4-иламид

По методике, приведенной в ссылочном примере 1, в (4R,5R)-5-метил-3-оксо-гептан-4-иламиде N¹-бензилоксикарбонил- N²-/2-(R)-(бензилоксиаминокарбонил)метил-1-оксогептил/-(S)- пиперазиновой кислоты (37 мг, получение см. ссылочный пример 20) каталитическим восстановлением удаляют защитные группы. Продукт очищают препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (размер 20 х 20 см, толщина 0,5 мм) с применением смеси хлороформ-метанол (15:1) в качестве проявляющего растворителя и смеси этилацетат-метанол (10:1) в качестве элюента с получением целевого соединения (19 мг).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) ч/млн: 0,77-0,93 (6Н, сложный пик) 0,97 (3Н, д, J 6,6 Гц), 1,06 (3Н, т, J 7,3 Гц), 1,15-2,63 (17Н, сложный пик), 2,52 (2Н, к), 2,7-3,19 (2Н, сложный пик), 3,95 (1Н, м), 4,47-4,73 (2Н, сложный пик), 5,25 (1Н, с), 6,81 (1Н, д, J 8,6 Гц), 7,7-8,8 (1Н, ш.с), 9,54 (1Н, ш. с).

ИК-спектр поглощения (пленка жидкости) см^-1: 3274 (м), 2933 (с), 1718 (м), 1665 (с), 1628 (с).

Масс-спектр m/Z: /M/⁺ 440.

МС-спектр высокого разрешения: /M-H₃NO/⁺ 407,2791

(C₂₂H₃₇N₃O₄); выч. величина 407,2784.

+2,7^o (с 0,99, EtOH).

Ссылочный пример 110. N²-/2-(R)-(Гидроксиаминокарбонил)метил-1-оксогептил/-(R)-пиперазиновой кислоты (4S,5S)-5-метил-3-оксогептан-4-иламид

По методике, приведенной в ссылочном примере 1, в (4R,5R)-5-метил-3-оксогептан-4-иламиде N¹-бензилоксикарбонил-N²-/2-(R)-(бензилоксиаминокарбонил)метил-1-оксогептил/-(R)- пиперазиновой кислоты (67 мг, получение см. ссылочный пример 31) каталитическим восстановлением удаляют защитные группы. Продукт очищают препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (размер 20 х 20 см, толщина 0,5 см) с двукратным применением смеси хлороформ-метанол (20:1) в качестве проявляющего растворителя и смеси этилацетат-метанол (10: 1) в качестве элюента с получением целевого соединения (41 мг).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) ч/млн: 0,8-0,92 (6Н, сложный пик), 0,95 (3Н, д, J 6,6 Гц), 1,06 (3Н, т, J 7,3 Гц), 1,1-2,87 (15Н, сложный пик), 2,59 (2Н, к, J 7,3 Гц), 3,79 (1Н, ш. д, J 13,9 Гц), 4,02 (1Н, м), 4,35 (1Н, ш. д, J 12,5 Гц), 4,62 (1Н, дд, J 8,2 и 5,6 Гц), 5,29 (1Н, д, J 3,3 Гц), 7,64 (1Н, д, J 17,9 Гц), 9,43 (1Н, ш. с).

ИК-спектр поглощения (пленка жидкости) см^-1: 3270 (с), 2933 (с), 1716 (с), 1650 (с), 1630 (с).

МС-спектр высокого разрешения: /M/⁺ 440,3032

(C₂₂H₄₀N₄O₅); выч. величина 440,3299.

+47,2^o (с 1, EtOH).

Ссылочный пример 111. N²-/2-(R)-(2-гидроксиамино-2-окосэтил)-1-оксогептил/-(R)-пиперазиновой кислоты (4R,5R)-5-метил-3-оксогептан-4-иламид

По методике, приведенной в ссылочном примере 1, в (4R,5R)-5-метил-3-оксогептан-4-иламиде N¹-бензилоксикарбонил-N²-/2-(R)-(2-бензилоксиамино-2-оксоэтил)-1-оксогептил/-(R)-пиперазиновой кислоты (54 мг, получение см. ссылочный пример 32) каталитическим восстановлением удаляют защитные группы. Продукт очищают препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (размер 20 х 20 см, толщина 0,5 мм) с трехкратным применением в качестве проявляющего растворителя смеси хлороформ-метанол (25:1) и в качестве элюента смеси этилацетат-метанол (10:1) с получением целевого соединения (29 мг).

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl₃) ч/млн: 0,78-0,99 (9Н, сложный пик), 1,03 (3Н, т, J 7,3 Гц), 1,11-1,84 (13Н, сложный пик), 2,18 (1Н, м), 2,3-2,88 (6Н, сложный пик), 3,1 (1Н, ш, д, J 13,9 Гц), 3,82 (1Н, д, J 12,5 Гц), 4,19 (1Н, м), 4,64 (1Н, дд, J 8,6 и 7,9 Гц), 5,23 (1Н, д, J 4 Гц), 7,18 (1Н, ш. д, J 8,6 Гц), 7,79 (1Н, ш. с), 8,84 (1Н, ш.с).

ИК-спектр поглощения (пленка жидкости) см^-1: 3275 (м), 2945 (м), 1715 (м), 1655 (с), 1635 (с).

МС-спектр высокого разрешения: /M/⁺ 440,2991

(C₂₂H₄₀N₄O₅); выч. величина 440,2998.

+76,4^o (с 0,28, EtOH).

Препаративный пример 1. Препарат в виде жестких капсул

Смешивают 100 мг порошка соединения примера 3, 150 мг лактозы, 50 мг целлюлозы и 6 мг стеарата магния и полученной смесью заполняют стандартные 2- секционные твердые желатиновые капсулы. Единичные капсулы промывают и сушат.

Препаративный пример 2. Таблетированный препарат

Смешивают 100 мг порошка соединения примера 5, 0,2 мг коллоидной двуокиси кремния, 5 мг стеарата магния, 275 мг мелкокристаллической целлюлозы, 11 мг крахмала и 98,8 мг лактозы и прессуют обычными способами в таблетки соответствующего размера и массы. При необходимости на таблетки наносят покрытие.

Препаративный пример 3. Препарат инъектируемого агента

Соединение примера 21 (1,5% по объему) перемешивают с пропиленгликолем (10% по объему) и смесь растворяют в воде до постоянного объема для инъектирования и стерилизации.

Препаративный пример 4. Суспензионный препарат

В 5 мл приемлемой среды суспендируют 100 мг порошка соединения примера 34, 100 мг карбоксиметилцеллюлозы натрия, 5 мг бензоата натрия, 1 г сорбита (Japanese Pharmacopoeia) и 0,025 мл ванилина.