ингибиторы поли(adp-рибозо)полимеразы

Формула изобретения

1. Соединение формулы (Ik)



или его фармацевтически приемлемая соль,

где R¹⁰¹, R¹⁰⁴ и R¹⁰⁵ представляют Н;

R¹⁰² представляет R¹¹, где R ¹¹ выбран из пирролидинила, оксазолила, имдазолидинила, изотиазолидинила, пиперидинила, пиперазинила и азепанила, причем R¹⁰² замещен одним или двумя (О) заместителями;

R¹⁰³ представляет фтор.

2. Соединение по п.1, где R¹¹ представляет собой пирролидинил; или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п.1, выбранное из следующих соединений:

1-(2-фтор-5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)пирролидин-2,5-дион;

4-(4-фтор-3-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(4-фтор-3-(2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(4-фтор-3-(2-оксоазепан-1-ил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

1-(2-фтор-5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)пиперидин-2,6-дион;

4-(4-фтор-3-(2-оксоимидазолидин-1-ил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(4-фтор-3-(2-оксопиперидин-1-ил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он; или

4-(4-фтор-3-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

и их фармацевтически приемлемые соли.

4. Соединение, представляющее собой 1-(2-фтор-5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-пирролидин-2,5-дион; или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношениии поли(АDР-рибозо)полимеразы (PARP), включающая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый эксципиент.

6. Способ лечения рака у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически приемлемого количества соединения по п.1.

7. Способ уменьшения объема опухоли у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически приемлемого количества соединения по п.1.

8. Способ по п.6, дополнительно включающий лучевую терапию.

9 Способ по п.6, дополнительно включающий введение химиотерапевтического лекарственного средства, выбранного из темозоломида, дакарбазина, циклофосфамида, кармустина, мелфалана, ломустина, карбоплатина, цисплатина, 5-FU+/-лейковорина, гемцитабина, метотрексата, блеомицина, иринотекана, камптотецина или топотекана.

Описание изобретения к патенту

СВЯЗАННЫЕ ЗАЯВКИ

Настоящее изобретение заявляет приоритет заявки на патент США № 60/882317, зарегистрированной 28 декабря 2006 года.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к ингибиторам поли(ADP-рибозо)полимеразы, способам их получения и способам лечения пациентов с их использованием.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Поли(ADP-рибозо)полимераза (PARP) имеет большое значение для содействия репарации ДНК, контроля транскрипции РНК, опосредования некроза клеток и регулирования иммунной реакции. Такая активность делает ингибиторы PARP целевыми соединениями для лечения ряда расстройств. Ингибиторы PARP показали эффективность в лечении таких заболеваний, как ишемическое и реперфузионное повреждение, воспалительное заболевание, ретровирусные инфекции, инфаркт миокарда, удар и другие невральные травмы, трансплантация органов, реперфузия глаза, почки, кишечника и скелетной мышцы, артрит, подагра, воспалительная болезнь кишечника, воспалительные болезни ЦНС, такие как рассеянный склероз и аллергический энцефалит, сепсис, септический шок, геморрагический коллапс, пневмосклероз и увеит, диабет и болезнь Паркинсона, гепатотоксичность после передозировки ацетоминофена, сердечная и почечная токсичности в результате действия противоопухолевых лекарственных средств, содержащих доксорубицин и платину, и кожное поражение, вторичное по отношению к сернистым ипритам. Было также показано, что ингибиторы PARP усиливают действие лучевой или химиотерапии, повышая некроз раковых клеток, ограничивая рост опухолевых клеток, уменьшая метастазы и продлевая длительность жизни животных, в организме которых имеется опухоль. В заявке на патент США 2002/0183325 A1 описываются производные фталазинона в качестве ингибиторов PARP. В заявке на патент США 2004/0023968 A1 описываются производные фталазинона в качестве ингибиторов PARP. В заявке на патент США 2005/0085476 A1 описываются конденсированные производные пиридазина в качестве ингибиторов PARP. В заявке на патент США 2005/0059663 A1 описываются производные фталазинона в качестве ингибиторов PARP. В заявке на патент США 2006/0063767 A1 описываются производные фталазинона в качестве ингибиторов PARP. В заявке на патент США 2006/0142293 A1 описываются производные фталазинона в качестве ингибиторов PARP. В заявке на патент США 2006/0149059 A1 описываются производные фталазинона в качестве ингибиторов PARP. В заявке на патент США 2007/0093489 A1 описываются производные фталазинона в качестве ингибиторов PARP.

Следовательно, в терапии существует потребность в ингибиторах PARP. Такие соединения могут применяться для лечения пациентов, страдающих раком, а также могут дополнительно расширить область выбора лекарственных средств, доступных для таких пациентов.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Таким образом, один вариант осуществления данного изобретения относится к соединениям, ингибирующим активность поли(ADP-рибозо)полимеразы, которые соответствуют формуле I

и их фармацевтически приемлемым солям, где

A¹ представляет собой R¹ или R², где A¹ является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, выбранными из OH, CN, C₁-алкила, C₂-алкила, C₃-алкила, C₄-алкила, C₅-алкила, циклоалкана, OR ^A или NR^AR^A;

R ^A представляет собой H или алкил;

R ¹ представляет собой циклоалкан или циклоалкен, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с R ^1A;

R^1A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R² представляет собой гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с R^2A;

R^2A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

A² представляет собой OR⁴, NHR⁴, N(R ⁴)₂, SR⁴, S(O)R⁴, SO ₂R⁴ или R⁵;

где каждый R⁴ представляет собой C₁-алкил, C₂ -алкил или C₃-алкил, каждый из которых замещен R ¹⁰;

R⁵ представляет собой C ₁-алкил, C₂-алкил, C₃-алкил, C ₄-алкил или C₅-алкил, каждый из которых замещен R¹⁰ и является дополнительно незамещенным или дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из OR¹⁰, NHR¹⁰, N(R¹⁰)₂ , SR¹⁰, S(O)R¹⁰, SO₂R¹⁰ или CF₃;

где каждый R¹⁰ представляет собой R^10A, R^10B или R ^10C; каждый из которых должен присоединяться к атому углерода;

R^10A представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном; каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном;

R^10B представляет собой

каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном; каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном;

R^10C представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил; каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном;

где каждый R¹⁰ независимо является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из R¹¹, OR¹¹, SR¹¹ , S(O)R¹¹, SO₂R¹¹, NH₂ , NHR¹¹, N(R¹¹)₂, C(O)R ¹¹, C(O)OR¹¹, C(O)NH₂, C(O)NHR ¹¹, C(O)N(R¹¹)₂, NHC(O)R¹¹ , NR¹¹C(O)R¹¹, NHSO₂R¹¹ , NR¹¹SO₂R¹¹, NHC(O)OR¹¹ , NR¹¹C(O)OR¹¹, NHSO₂NH ₂, NHSO₂NHR¹¹, NHSO₂N(R ¹¹)₂, SO₂NH₂, SO₂ NHR¹¹, SO₂N(R¹¹)₂ , NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR¹¹, NHC(O)N(R ¹¹)₂, NR¹¹C(O)N(R¹¹) ₂, NO₂, OH, (O), C(O)H, C(O)OH, CN, CF₃ , OCF₃, CF₂CF₃, F, Cl, Br или I;

где каждый R¹¹ представляет собой R¹², R¹³, R¹⁴ или R¹⁵ ;

R¹² представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном; каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном;

R¹³ представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном; каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном;

R ¹⁴ представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил; каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном; каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном;

R¹⁵ представляет собой алкил, алкенил или алкинил; каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R ¹⁶, OR¹⁶, SR¹⁶, S(O)₂R ¹⁶, C(O)OH, NH₂, NHR¹⁶ N(R¹⁶ )₂, C(O)R¹⁶, C(O)NH₂, C(O)NHR ¹⁶, C(O)N(R¹⁶)₂, NHC(O)R¹⁶ , NR¹⁶C(O)R¹⁶, NHC(O)OR¹⁶, NR ¹⁶C(O)OR¹⁶, OH, F, Cl, Br или I;

где каждый R¹⁶ представляет собой R¹⁷ или R^17A;

R¹⁷ представляет собой алкил, алкенил или алкинил; каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R¹⁸, C(O)OH, NH₂, NHR¹⁸ или N(R¹⁸)₂, C(O)R¹⁸, C(O)NH ₂, C(O)NHR¹⁸, C(O)N(R¹⁸)₂ , NHC(O)R¹⁸, NR¹⁸C(O)R¹⁸, F, Cl, Br или I;

R^17A представляет собой фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном;

где каждый R¹⁸ представляет собой фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил;

где каждый из фрагментов, представленных как R¹², R¹³, R¹⁴, R^17A и R¹⁸ , независимо является незамещенным или замещен одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из R ¹⁹, OR¹⁹, SR¹⁹, S(O)R¹⁹ , SO₂R¹⁹, C(O)R¹⁹, CO(O)R ¹⁹, OC(O)R¹⁹, OC(O)OR¹⁹, NH₂ , NHR¹⁹, N(R¹⁹)₂, NHC(O)R ¹⁹, NR¹⁹C(O)R¹⁹, NHS(O)₂ R¹⁹, NR¹⁹S(O)₂R¹⁹ , NHC(O)OR¹⁹, NR¹⁹C(O)OR¹⁹, NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR¹⁹, NHC(O)N(R¹⁹ )₂, NR¹⁹C(O)NHR¹⁹, NR¹⁹ C(O)N(R¹⁹)₂, C(O)NH₂, C(O)NHR ¹⁹, C(O)N(R¹⁹)₂, C(O)NHOH, C(O)NHOR ¹⁹, C(O)NHSO₂R¹⁹, C(O)NR¹⁹ SO₂R¹⁹, SO₂NH₂, SO ₂NHR¹⁹, SO₂N(R¹⁹) ₂, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH₂, C(N)NHR¹⁹ , C(N)N(R¹⁹)₂, CNOH, CNOCH₃, OH, (O), CN, N₃, NO₂, CF₃, CF ₂CF₃, OCF₃, OCF₂CF ₃, F, Cl, Br или I;

где каждый R¹⁹ представляет собой R²⁰, R²¹, R²² или R²³;

R²⁰ представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном; каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном;

R ²¹ представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном; каждый из которых является неконденсированным или конденсированным с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном;

R²² представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил; каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном; каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном;

R ²³ представляет собой алкил, алкенил или алкинил; каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R²⁴, OR ²⁴, SR²⁴, S(O)₂R²⁴, C(O)OH, NH₂, NHR²⁴ N(R²⁴)₂ , C(O)R²⁴, C(O)NH₂, C(O)NHR²⁴ , C(O)N(R²⁴)₂, NHC(O)R²⁴, NR ²⁴C(O)R²⁴, NHC(O)OR²⁴, NR²⁴ C(O)OR²⁴, NHS(O)₂R²⁴, NR ²⁴S(O)₂R²⁴, OH, F, Cl, Br или I;

где каждый R²⁴ представляет собой R ^24A или R^24B;

R^24A представляет собой фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном;

R^24B представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R ²⁵, OR²⁵, SR²⁵, S(O)₂R ²⁵, C(O)OH, NH₂, NHR²⁵ N(R²⁵ )₂, C(O)R²⁵, C(O)NH₂, C(O)NHR ²⁵, C(O)N(R²⁵)₂, NHC(O)R²⁵ , NR²⁵C(O)R²⁵, NHC(O)OR²⁵, NR ²⁵C(O)OR²⁵, OH, F, Cl, Br или I;

где каждый R²⁵ представляет собой алкил, фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил; каждый из которых является незамещенным или замещен NH₂ , NH(CH₃), N(CH₃)₂, OH или OCH ₃;

где каждый из фрагментов, представленных как R²⁰, R²¹, R²² и R^24A , независимо является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R²⁶, OR ²⁶, алкенила, алкинила, фенила, OH, (O), C(O)OH, CN, CF ₃, OCF₃, CF₂CF₃, F, Cl, Br или I; и

R²⁶ представляет собой алкил.

Еще один вариант осуществления изобретения включает фармацевтические композиции, включающие соединение формулы I и наполнитель.

Еще один вариант осуществления изобретения включает способы ингибирования PARP у млекопитающего, включающие введение указанному млекопитающему терапевтически приемлемого количества соединения формулы I.

Еще один вариант осуществления изобретения включает способы лечения рака у млекопитающего, включающие введение указанному млекопитающему терапевтически приемлемого количества соединения формулы I

или его соли, где

A ¹ представляет собой R¹ или R², где A¹ является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, выбранными из OH, CN, C₁-алкила, C ₂-алкила, C₃-алкила, C₄-алкила, C ₅-алкила, циклоалкана, OR^A или NR^A R^A;

R^A представляет собой H или алкил;

R¹ представляет собой циклоалкан или циклоалкен, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с R^1A;

R^1A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R² представляет собой гетероциклоалкан или гетероциклоалкен; каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с R ^2A;

R^2A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

A² представляет собой OR⁴, NHR⁴, N(R⁴)₂, SR⁴ , S(O)R⁴, SO₂R⁴ или R⁵ ;

где каждый R⁴ представляет собой C₁-алкил, C₂-алкил или C₃-алкил; каждый из которых замещен R¹⁰;

R ⁵ представляет собой C₁-алкил, C₂ -алкил, C₃-алкил, C₄-алкил или C₅ -алкил; каждый из которых замещен R¹⁰ и является дополнительно незамещенным или дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из OR¹⁰, NHR ¹⁰, N(R¹⁰)₂, SR¹⁰, S(O)R ¹⁰, SO₂R¹⁰ или CF₃;

где каждый R¹⁰ представляет собой R ^10A, R^10B или R^10C; каждый из которых должен присоединяться к атому углерода;

R ^10A представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном; каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероцклоалкеном.

R^10B представляет собой

каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном; каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном;

R^10C представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил; каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном;

где каждый R¹⁰ независимо является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из R¹¹, OR¹¹, SR¹¹ , S(O)R¹¹, SO₂R¹¹, NH₂ , NHR¹¹, N(R¹¹)₂, C(O)R ¹¹, C(O)OR¹¹, C(O)NH₂, C(O)NHR ¹¹, C(O)N(R¹¹)₂, NHC(O)R¹¹ , NR¹¹C(O)R¹¹, NHSO₂R¹¹ , NR¹¹SO₂R¹¹, NHC(O)OR¹¹ , NR¹¹C(O)OR¹¹, NHSO₂NH ₂, NHSO₂NHR¹¹, NHSO₂N(R ¹¹)₂, SO₂NH₂, SO₂ NHR¹¹, SO₂N(R¹¹)₂ , NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR¹¹, NHC(O)N(R ¹¹)₂, NR¹¹C(O)N(R¹¹) ₂, NO₂, OH, (O), C(O)H, C(O)OH, CN, CF₃ , OCF₃, CF₂CF₃, F, Cl, Br или I;

где каждый R¹¹ представляет собой R¹², R¹³, R¹⁴ или R¹⁵ ;

R¹² представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном; каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном;

R¹³ представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном; каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном;

R ¹⁴ представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил; каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном; каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном;

R¹⁵ представляет собой алкил, алкенил или алкинил; каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R ¹⁶, OR¹⁶, SR¹⁶, S(O)₂R ¹⁶, C(O)OH, NH₂, NHR¹⁶ N(R¹⁶ )₂, C(O)R¹⁶, C(O)NH₂, C(O)NHR ¹⁶, C(O)N(R¹⁶)₂, NHC(O)R¹⁶ , NR¹⁶C(O)R¹⁶, NHC(O)OR¹⁶, NR ¹⁶C(O)OR¹⁶, OH, F, Cl, Br или I;

где каждый R¹⁶ представляет собой R¹⁷ или R^17A;

R¹⁷ представляет собой алкил, алкенил или алкинил; каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R¹⁸, C(O)OH, NH₂, NHR¹⁸ или N(R¹⁸)₂, C(O)R¹⁸, C(O)NH ₂, C(O)NHR¹⁸, C(O)N(R¹⁸)₂ , NHC(O)R¹⁸, NR¹⁸C(O)R¹⁸, F, Cl, Br или I;

R^17A представляет собой фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном;

где каждый R¹⁸ представляет собой фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил;

где каждый из фрагментов, представленных как R¹², R¹³, R¹⁴, R^17A и R¹⁸ , независимо является незамещенным или замещен одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из R ¹⁹, OR¹⁹, SR¹⁹, S(O)R¹⁹ , SO₂R¹⁹, C(O)R¹⁹, CO(O)R ¹⁹, OC(O)R¹⁹, OC(O)OR¹⁹, NH₂ , NHR¹⁹, N(R¹⁹)₂, NHC(O)R ¹⁹, NR¹⁹C(O)R¹⁹, NHS(O)₂ R¹⁹, NR¹⁹S(O)₂R¹⁹ , NHC(O)OR¹⁹, NR¹⁹C(O)OR¹⁹, NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR¹⁹, NHC(O)N(R¹⁹ )₂, NR¹⁹C(O)NHR¹⁹, NR¹⁹ C(O)N(R¹⁹)₂, C(O)NH₂, C(O)NHR ¹⁹, C(O)N(R¹⁹)₂, C(O)NHOH, C(O)NHOR ¹⁹, C(O)NHSO₂R¹⁹, C(O)NR¹⁹ SO₂R¹⁹, SO₂NH₂, SO ₂NHR¹⁹, SO₂N(R¹⁹) ₂, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH₂, C(N)NHR¹⁹ , C(N)N(R¹⁹)₂, CNOH, CNOCH₃, OH, (O), CN, N₃, NO₂, CF₃, CF ₂CF₃, OCF₃, OCF₂CF ₃, F, Cl, Br или I;

где каждый R¹⁹ представляет собой R²⁰, R²¹, R²² или R²³;

R²⁰ представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном; каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном;

R ²¹ представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном; каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном;

R²² представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил; каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном; каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном;

R²³ представляет собой алкил, алкенил или алкинил; каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R²⁴, OR²⁴, SR²⁴ , S(O)₂R²⁴, C(O)OH, NH₂, NHR ²⁴ N(R²⁴)₂, C(O)R²⁴, C(O)NH ₂, C(O)NHR²⁴, C(O)N(R²⁴)₂ , NHC(O)R²⁴, NR²⁴C(O)R²⁴, NHC(O)OR ²⁴, NR²⁴C(O)OR²⁴, NHS(O)₂ R²⁴, NR²⁴S(O)₂R²⁴ , OH, F, Cl, Br или I;

где каждый R²⁴ представляет собой R^24A или R^24B;

R^24A представляет собой фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном;

R^24B представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R²⁵, OR²⁵, SR²⁵ , S(O)₂R²⁵, C(O)OH, NH₂, NHR ²⁵ N(R²⁵)₂, C(O)R²⁵, C(O)NH ₂, C(O)NHR²⁵, C(O)N(R²⁵)₂ , NHC(O)R²⁵, NR²⁵C(O)R²⁵, NHC(O)OR ²⁵, NR²⁵C(O)OR²⁵, OH, F, Cl, Br или I;

где каждый R²⁵ представляет собой алкил, фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил; каждый из которых является незамещенным или замещен NH₂, NH(CH₃), N(CH₃ )₂, OH или OCH₃;

где каждый из фрагментов, представленных как R²⁰, R²¹ , R²² и R^24A, независимо является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R²⁶, OR²⁶, алкенила, алкинила, фенила, OH, (O), C(O)OH, CN, CF₃, OCF₃, CF ₂CF₃, F, Cl, Br или I; и

R ²⁶ представляет собой алкил.

Еще один вариант осуществления изобретения включает способы уменьшения объема опухоли у млекопитающего, включающие введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I.

Еще один вариант осуществления изобретения включает применение соединения формулы I для получения лекарственного средства для лечения рака.

Еще один вариант осуществления изобретения включает способ лечения лейкемии, рака толстой кишки, глиобластомы, лимфомы, меланомы, карциномы молочной железы или цервикальной карциномы у млекопитающего, способ включает введение указанному млекопитающему терапевтически приемлемого количества соединения формулы I.

Еще один вариант осуществления изобретения включает применение соединения формулы I для получения лекарственного средства для лечения лейкемии, рака толстой кишки, глиобластомы, лимфомы, меланомы, карциномы молочной железы или цервикальной карциномы.

Еще один вариант осуществления изобретения включает способы потенциирования цитотоксической терапии рака у млекопитающего, включающие введение указанному млекопитающему терапевтически приемлемого количества соединения формулы I.

Еще один вариант осуществления изобретения включает способы потенциирования лучевой терапии у млекопитающего, включающие введение указанному млекопитающему терапевтически приемлемого количества соединения формулы I.

Еще один вариант осуществления изобретения включает способы лечения у млекопитающего ишемического реперфузионного повреждения, связанного с инфарктом миокарда, ударом, невральной травмой или трансплантацией органов, способы включают введение указанному млекопитающему терапевтически приемлемого количества соединения формулы I.

Еще один вариант осуществления изобретения включает способы лечения у млекопитающего реперфузии глаза, почки, подагры и скелетной мышцы, способы включают введение указанному млекопитающему терапевтически приемлемого количества соединения формулы I.

Еще один вариант осуществления изобретения включает способы лечения у млекопитающего артрита, подагры, воспалительной болезни кишечника, воспалительной болезни ЦНС, рассеянного склероза, аллергического энцефалита, сепсиса, септического шока, геморрагического коллапса, пневмосклероза или увеита, способы включают введение указанному млекопитающему терапевтически приемлемого количества соединения формулы I.

Еще один вариант осуществления изобретения включает способ лечения у млекопитающего ревматоидного артрита или септического шока, способ включает введение указанному млекопитающему терапевтически приемлемого количества соединения формулы I.

Еще один вариант осуществления изобретения включает способы лечения у млекопитающего диабета или болезни Паркинсона, включающие введение указанному млекопитающему терапевтически приемлемого количества соединения формулы I.

Еще один вариант осуществления изобретения включает способы лечения у млекопитающего гипогликемии, включающие введение указанному млекопитающему терапевтически приемлемого количества соединения формулы I.

Еще один вариант осуществления изобретения включает способы лечения у млекопитающего ретровирусной инфекции, включающие введение указанному млекопитающему терапевтически приемлемого количества соединения формулы I.

Еще один вариант осуществления изобретения включает способы лечения у млекопитающего гепатотоксичности после передозировки ацетоминофена, включающие введение указанному млекопитающему терапевтически приемлемого количества соединения формулы I.

Еще один вариант осуществления изобретения включает способ лечения у млекопитающего сердечной или почечной токсичностей от противоопухолевых лекарственных средств, содержащих доксорубицин или платину, способ включает введение указанному млекопитающему терапевтически приемлемого количества соединения формулы I.

Еще один вариант осуществления изобретения включает способы лечения у млекопитающего кожного поражения, вторичного по отношению к сернистым ипритам, способы включают введение указанному млекопитающему терапевтически приемлемого количества соединения формулы I.

Еще один вариант осуществления изобретения включает следующие соединения:

2-фтор-5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензойная кислота;

4-(3-амино-4-фторбензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-((2-фтор-5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)амино)-4-оксобутановая кислота;

1-(2-фтор-5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)пирролидин-2,5-дион;

4-(3-(1,4-диазепан-1-илкарбонил)-4-фторбензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(3-(аминометил)-4-фторбензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(3-((диметиламино)метил)-4-фторбензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(4-фтор-3-((изопропиламино)метил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(3-((циклогексиламино)метил)-4-фторбензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(4-фтор-3-((тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)метил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(4-фтор-3-((метил-((1-метилпирролидин-3-ил)метил)амино)метил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2H)-он;

4-(4-фтор-3-((метил-(((2R)-1-метилпирролидин-2-ил)метил)амино)метил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2H)-он;

4-(3-((циклопропиламино)метил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(3-((изопропиламино)метил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(3-(морфолин-4-илметил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(3-(пирролидин-1-илметил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(3-((циклогексиламино)метил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(3-((метиламино)метил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(3-((этиламино)метил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(3-((4-метилпиперидин-1-ил)метил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(3-(((2-(4-(трифторметил)фенил)этил)амино)метил)бензил)-5,6,7,8- тетрагидрофталазин-1(2H)-он;

4-(3-((циклогексил(метил)амино)метил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(3-((2-этилпирролидин-1-ил)метил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2H)-он;

4-(4-((циклопропиламино)метил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2H)-он;

4-(4-((изопропиламино)метил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(4-(морфолин-4-илметил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2H)-он;

4-(4-(пирролидин-1-илметил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(4-((циклогексиламино)метил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(4-((4-фенилпиперидин-1-ил)метил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(4-((метиламино)метил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(4-((этиламино)метил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(4-((4-метилпиперидин-1-ил)метил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(4-(((2-(3-(трифторметил)фенил)этил)амино)метил)бензил)-5,6,7,8- тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(4-((циклогексил(метил)амино)метил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(4-((2-метилпирролидин-1-ил)метил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(4-((4-метил-1,4-диазепан-1-ил)метил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(3-((4-метил-1,4-диазепан-1-ил)метил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(4-фтор-3-пиримидин-2-илбензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(4-фтор-3-пиридин-3-илбензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(4-фтор-3-пиридин-4-илбензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

N,N-диэтил-2'-фтор-5'-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)-1,1'-бифенил-2-карбоксамид;

N-(2-фтор-5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-3-пиперидин-1-илпропанамид;

N-(2-фтор-5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропанамид;

2-амино-N-(2-фтор-5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)ацетамид;

3-циклогексил-N-(2-фтор-5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)пропанамид;

N-(2-фтор-5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)пиперидин-3-карбоксамид;

4-(4-фтор-3-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

N-(2-фтор-5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)азетидин-3-карбоксамид;

N-(2-(изопропиламино)этил)-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид;

N-(2-фтор-5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-2-морфолин-4-илацетамид;

N-(2-морфолин-4-илэтил)-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид;

3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)-N-(2-пирролидин-1-илэтил)бензамид;

4-(3-((2-метилпирролидин-1-ил)карбонил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

N-азепан-1-ил-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид;

4-(3-(пиперазин-1-илкарбонил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

N-азетидин-3-ил-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид;

3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)-N-пиперидин-3-илбензамид;

N-(4-(диметиламино)фенил)-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид;

N-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид;

4-(3-((4-(изоксазол-5-илкарбонил)пиперазин-1-ил)карбонил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(3-((4-фенилпиперидин-1-ил)карбонил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)-N-(пиперидин-2-илметил)бензамид;

3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)-N-(пиперидин-4-илметил)бензамид;

3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)-N-(2-пиперидин-1-илэтил)бензамид;

N-(1-метилазетидин-3-ил)-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид;

метил 4-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)пиридин-2-карбоксилат;

N-метил-4-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)пиридин-2-карбоксамид;

4-((2-(метилтио)пиримидин-4-ил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-((2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-((2-(метилсульфинил)пиримидин-4-ил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-((3-бромпиридин-4-ил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-((6-бромпиридин-3-ил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-((2-бромпиридин-3-ил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

метил 6-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)пиридин-2-карбоксилат;

N-этил-4-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)пиридин-2-карбоксамид;

N-изопропил-4-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)пиридин-2-карбоксамид;

N-циклогексил-4-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)пиридин-2-карбоксамид;

N-((1-метилпиперидин-2-ил)метил)-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид;

N-((1-метилпиперидин-4-ил)метил)-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид;

N-метил-6-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)пиридин-2-карбоксамид;

N-этил-6-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)пиридин-2-карбоксамид;

N-изопропил-6-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)пиридин-2-карбоксамид;

N-циклопропил-6-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)пиридин-2-карбоксамид;

N-циклогексил-6-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)пиридин-2-карбоксамид;

метил 3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)пиридин-2-карбоксилат;

метил 5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)пиридин-2-карбоксилат;

4-((5-бромтиен-2-ил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-((3-бромтиен-2-ил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(3-аминобензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(3-бромбензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(тиен-2-илметил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

метил 5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)тиофен-2-карбоксилат;

N-метил-5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)пиридин-2-карбоксамид;

N-этил-5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)пиридин-2-карбоксамид;

N-метил-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)пиридин-2-карбоксамид;

N-этил-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)пиридин-2-карбоксамид;

N,N-диметил-N'-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)сульфамид;

N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-3-пиперидин-1-илпропанамид;

4-хлор-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)бутанамид;

4-(3-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-((2-(2-оксоазетидин-1-ил)пиридин-4-ил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-((2-(2-оксопирролидин-1-ил)пиридин-4-ил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-((2-бромпиридин-4-ил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-((6-(2-оксопирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-((6-(2-оксоазетидин-1-ил)пиридин-3-ил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

N-(5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)бензамид;

N-(5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)изоникотинамид;

N-(5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)никотинамид;

4-((5'-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)-2,2'-бипиридин-5-ил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

N-метил-5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)тиофен-2-карбоксамид;

N¹-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)глицинамид;

N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)азетидин-2-карбоксамид;

N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)азетидин-3-карбоксамид;

N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)метансульфонамид;

N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)пропан-2-сульфонамид;

N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)бензолсульфонамид;

N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)пиридин-3-сульфонамид;

N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)фуран-2-сульфонамид;

1-метил-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-1H-имидазол-4-сульфонамид;

N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)тиофен-2-сульфонамид;

4-циано-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)бензолсульфонамид;

N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)нафталин-1-сульфонамид;

4-((6-бромпиридин-2-ил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-((6-(2-оксопирролидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

N-(6-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)бензамид;

4-((3'-((изопропиламино)метил)-1,1'-бифенил-3-ил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-((3'-((циклопентиламино)метил)-1,1'-бифенил-3-ил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-((3'-((2-метилпирролидин-1-ил)метил)-1,1'-бифенил-3-ил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-((3'-((циклопропиламино)метил)-1,1'-бифенил-3-ил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-((3'-((циклобутиламино)метил)-1,1'-бифенил-3-ил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-((2-бром-1-оксидопиридин-4-ил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-((1-оксид-2-(2-оксопирролидин-1-ил)пиридин-4-ил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

метил 5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)тиофен-3-карбоксилат;

4-(3-((4-(2-(2-(2-аминоэтокси)этокси)этил)-1,4-диазепан-1-ил)карбонил)-4-фторбензил)фталазин-1(2Н)-он;

1-метил-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)циклопропанкарбоксамид;

2-метил-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)циклопропанкарбоксамид;

3-этокси-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)пропанамид;

5-оксо-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-L-пролинамид;

5-оксо-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-D-пролинамид;

N¹-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид;

2-(бензилокси)-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)ацетамид;

N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-3-фенилпропанамид;

3-(2,5-диметоксифенил)-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)пропанамид;

N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-1-фенилциклопропанкарбоксамид;

(2S)-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-2-фенилбутанамид;

N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-4-фенилбутанамид;

2-(3-метилфенокси)-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)ацетамид;

2-(2-метилфенокси)-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)ацетамид;

2-(4-метилфенокси)-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)ацетамид;

(2R)-2-метокси-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-2-фенилацетамид;

(2S)-2-метокси-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-2-фенилацетамид;

N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-3-феноксипропанамид;

N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-4-тиен-2-илбутанамид;

1-ацетил-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)пиперидин-4-карбоксамид;

2-(3,5-дифторфенил)-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)ацетамид;

N²-ацетил-N¹-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-L-лейцинамид;

N¹-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-N ²,N²-дипропил-L-аланинамид;

4-оксо-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-4-фенилбутанамид;

N-(2-оксо-2-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фениламино)этил)бензамид;

3-(3-метоксифенил)-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)пропанамид;

3-(4-метоксифенил)-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)пропанамид;

2-(3,4-диметилфенокси)-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)ацетамид;

(2R)-2-гидрокси-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-4-фенилбутанамид;

N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-4-феноксибутанамид;

4-оксо-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-4-тиен-2-илбутанамид;

2-((4-метилпиримидин-2-ил)тио)-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)ацетамид;

3-(2-хлорфенил)-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)пропанамид;

3-(4-хлорфенил)-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)пропанамид;

3-метил-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-2-фенилпентанамид;

2-(4-хлор-2-метилфенокси)-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)ацетамид;

N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-N'-фенилпентандиамид;

4-(4-метоксифенил)-4-оксо-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)бутанамид;

N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-2,2-дифенилацетамид;

N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-3-(фенилсульфонил)пропанамид;

N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-2-(3-феноксифенил)ацетамид;

4-этил-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)бензамид;

3-фтор-2-метил-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)бензамид;

5-фтор-2-метил-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)бензамид;

3-фтор-4-метил-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)бензамид;

2,3-дифтор-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)бензамид;

2,4-дифтор-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)бензамид;

2,5-дифтор-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)бензамид;

3,5-дифтор-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)бензамид;

N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-4-пропилбензамид;

4-изопропил-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)бензамид;

2-этокси-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)бензамид;

4-изопропокси-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)бензамид;

4-(диэтиламино)-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)бензамид;

4-бутокси-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)бензамид;

2-фтор-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-5-(трифторметил)бензамид;

2-хлор-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-5-(трифторметил)бензамид;

N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-2-фурамид;

N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-3-фурамид;

2,5-диметил-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-3-фурамид;

N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)тиофен-2-карбоксамид;

N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)тиофен-3-карбоксамид;

3-метил-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)тиофен-2-карбоксамид;

5-метил-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)тиофен-2-карбоксамид;

N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-1H-пиррол-2-карбоксамид;

1-метил-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-1H-пиррол-2-карбоксамид;

2,5-диметил-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-1H-пиррол-3-карбоксамид;

1,2,5-триметил-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид;

N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-1,3-тиазол-2-карбоксамид;

N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-1,3-тиазол-4-карбоксамид;

N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-1,3-тиазол-5-карбоксамид;

N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)изоксазол-5-карбоксамид;

3,5-диметил-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)изоксазол-4-карбоксамид;

N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)никотинамид;

N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)изоникотинамид;

3-гидрокси-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)пиридин-2-карбоксамид;

2-гидрокси-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)никотинамид;

6-гидрокси-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)никотинамид;

N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-2-пиридин-2-илацетамид;

N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-2-пиридин-3-илацетамид;

5-метил-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)пиразин-2-карбоксамид;

N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-1Н-индол-3-карбоксамид;

5-метил-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоксамид;

6-хлор-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-2H-хромен-3-карбоксамид;

N³,N³-диметил-N¹ -(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-бета-аланинамид;

4-(2-(3-бромфенил)этил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(2-(3-бром-4-фторфенил)этил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(2,2,2-трифтор-1-фенилэтил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

2-гидрокси-4-метил-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)бензамид;

4-ацетил-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)бензамид;

3-метокси-4-метил-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)бензамид;

4-этокси-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)бензамид;

3-фтор-4-метокси-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)бензамид;

N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-1-нафтамид;

N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-2-нафтамид;

5-хлор-2-гидрокси-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)бензамид;

4-трет-бутил-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)бензамид;

4-(ацетиламино)-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)бензамид;

N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-4-пропоксибензамид;

1-гидрокси-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-2-нафтамид;

2-хлор-5-(метилтио)-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)бензамид;

3,4-диэтокси-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)бензамид;

2-бензил-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)бензамид;

2-анилино-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)бензамид;

2-бензоил-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)бензамид;

N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-2-(2-фенилэтил)бензамид;

5-бром-2-хлор-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)бензамид;

2-(4-метилбензоил)-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)бензамид;

2-йод-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)бензамид;

3-йод-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)бензамид;

4-йод-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)бензамид;

N-(2'-фтор-5'-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)-1,1'-бифенил-3-ил)ацетамид;

4-((6-фтор-3'-(метилсульфонил)-1,1'-бифенил-3-ил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-((6-фтор-3'-(пирролидин-1-илкарбонил)-1,1'-бифенил-3-ил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-((6-фтор-4'-(пирролидин-1-илкарбонил)-1,1'-бифенил-3-ил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

2'-фтор-5'-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)-1,1'-бифенил-3-карбоксамид;

2'-фтор-N,N-диметил-5'-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)-1,1'-бифенил-4-карбоксамид;

4-(3,3,3-трифтор-2-фенилпропил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(2-фенилэтил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(2-(3-бромфенил)пропил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

трет-бутил 2-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат;

4-бензил 1-трет-бутил 2-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)пиперазин-1,4-дикарбоксилат;

4-(2-(3-нитрофенил)этил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(2-(3-аминофенил)этил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(пиперазин-2-илметил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(2-(3-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил)этил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

N-(3-(2-(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)этил)фенил)-2-феноксиацетамид;

4-(2-(6-фтор-3'-(морфолин-4-илкарбонил)-1,1'-бифенил-3-ил)этил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

метил 3-(2-(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)этил)бензоат;

метил 3-(1-метил-2-(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)этил)бензоат;

4-(2-(6-фтор-4'-(морфолин-4-илкарбонил)-1,1'-бифенил-3-ил)этил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(2-(6-фтор-2'-(пирролидин-1-илкарбонил)-1,1'-бифенил-3-ил)этил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(2-(6-фтор-3'-(пирролидин-1-илкарбонил)-1,1'-бифенил-3-ил)этил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

N-циклопропил-2'-фтор-5'-(2-(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)этил)-1,1'-бифенил-3-карбоксамид;

N-(2-(диметиламино)этил)-2'-фтор-5'-(2-(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)этил)-1,1'-бифенил-3-карбоксамид;

2'-фтор-5'-(2-(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)этил)-1,1'-бифенил-3-карбоксамид;

N-(2'-фтор-5'-(2-(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)этил)-1,1'-бифенил-3-ил)метансульфонамид;

N-(2'-фтор-5'-(2-(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)этил)-1,1'-бифенил-3-ил)ацетамид;

4-(2-(6-фтор-3'-(морфолин-4-илкарбонил)-1,1'-бифенил-3-ил)пропил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(2-(6-фтор-3'-(пирролидин-1-илкарбонил)-1,1'-бифенил-3-ил)пропил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

N-циклопропил-2'-фтор-5'-(1-метил-2-(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)этил)-1,1'-бифенил-3-карбоксамид;

4-(3-амино-4-хлорбензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(3-амино-4-метоксибензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(3-амино-4-гидроксибензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(3-амино-4-метилбензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

N-(2-(диметиламино)этил)-3'-(1-метил-2-(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)этил)-1,1'-бифенил-3-карбоксамид;

3'-(1-метил-2-(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)этил)-1,1'-бифенил-3-карбоксамид;

N-(3'-(1-метил-2-(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)этил)-1,1'-бифенил-3-ил)ацетамид;

3'-(1-(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)этил)-1,1'-бифенил-3-карбоксамид;

N-(3'-(1-(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)этил)-1,1'-бифенил-3-ил)ацетамид;

N-(2-(диметиламино)этил)-3'-(1-(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)этил)-1,1'-бифенил-3-карбоксамид;

3-(1-метил-2-(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)этил)бензойная кислота;

N-(2-фтор-5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-4-(4-метоксифенил)-4-оксобутанамид;

1-(2-фтор-5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-3,4-диметил-1Н-пиррол-2,5-дион;

3-(2-фтор-5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-3-азабицикло(3.1.0)гексан-2,4-дион;

4-((4-(феноксиацетил)пиперазин-2-ил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(2-(3-бром-4-фторфенил)пропил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-оксо-N-(3-(2-(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)этил)фенил)-4-фенилбутанамид;

2'-фтор-5'-(1-метил-2-(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)этил)-1,1'-бифенил-3-карбоксамид;

N-(2'-фтор-5'-(1-метил-2-(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)этил)-1,1'-бифенил-3-ил)ацетамид;

N-((2'-фтор-5'-(1-метил-2-(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)этил)-1,1'-бифенил-3-ил)метил)метансульфонамид;

2-(2-фтор-5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)гексагидро-1Н-изоиндол-1,3(2H)-дион;

1-(2-фтор-5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-3,3-диметилпирролидин-2,5-дион;

4-(4-фтор-3-(2-метил-5-оксопирролидин-1-ил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(4-фтор-3-(2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(4-фтор-3-(2-оксоазепан-1-ил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

1-(2-фтор-5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)пиперидин-2,6-дион;

4-(4-фтор-3-(2-оксоимидазолидин-1-ил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(3-(1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил)-4-фторбензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(4-фтор-3-(2-оксоазетидин-1-ил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(4-фтор-3-(2-оксопиперидин-1-ил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

N-(3-фурилметил)-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид;

3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)-N-(тиен-2-илметил)бензамид;

3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)-N-(тиен-3-илметил)бензамид;

3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)-N-(пиридин-3-илметил)бензамид;

3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)-N-(пиридин-4-илметил)бензамид;

N-(2-(диметиламино)этил)-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид;

N-(3-(диметиламино)пропил)-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид;

3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)-N-(3-пирролидин-1-илпропил)бензамид;

3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)-N-(3-пиперидин-1-илпропил)бензамид;

N-(3-морфолин-4-илпропил)-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид;

N-(2-(1Н-индол-3-ил)этил)-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид;

3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)-N-1,3-тиазол-2-илбензамид;

бензил 2-оксо-2-(3-(2-(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)этил)фениламно)этилкарбамат;

4-оксо-N-(3-(2-(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)этил)фенил)-4-(4-феноксифенил)бутанамид;

бензил 3-(((3-(2-(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)этил)фенил)амино)карбонил)пиперидин-1-карбоксилат;

2-(4-метилфенокси)-N-(3-(2-(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)этил)фенил)ацетамид;

2-(4-метоксифенокси)-N-(3-(2-(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)этил)фенил)ацетамид;

4-(4-фтор-3-(3-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(4-фтор-3-(2-оксотетрагидропиримидин-1(2H)-ил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(3-(3-трет-бутил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-фторбензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(4-фтор-3-((1S,4R)-3-оксо-2-азабицикло(2.2.1)гепт-2-ил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

N-(2-этилфенил)-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид;

N-(3-этилфенил)-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид;

N-(4-этилфенил)-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид;

3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)-N-(2-пропилфенил)бензамид;

N-(2-изопропилфенил)-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид;

N-(4-изопропилфенил)-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид;

N-(3-трет-бутилфенил)-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид;

N-(4-трет-бутилфенил)-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид;

N-1,1'-бифенил-4-ил-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид;

N-(2-фтор-4-метилфенил)-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид;

N-(3-фтор-4-метилфенил)-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид;

N-(4-фтор-2-метилфенил)-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид;

N-(4-фтор-3-метилфенил)-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид;

N-(3-хлор-4-метилфенил)-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид;

N-(4-хлор-3-метилфенил)-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид;

N-(3-бром-4-метилфенил)-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид;

N-(4-бром-3-метилфенил)-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид;

N-(3-фтор-4-метоксифенил)-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид;

N-(3-метокси-5-(трифторметил)фенил)-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид;

N-(2-гидрокси-6-метилфенил)-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид;

N-(3-гидрокси-2-метилфенил)-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид;

N-(3-гидрокси-4-метилфенил)-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид;

N-(2-метокси-5-метилфенил)-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид;

N-(3-метокси-4-метилфенил)-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид;

N-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид;

N-(2-этоксифенил)-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид;

3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)-N-(4-пропоксифенил)бензамид;

N-(5-трет-бутил-2-метоксифенил)-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид;

N-(5-(ацетиламино)-2-метоксифенил)-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид;

N-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид;

N-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид;

N-(3-(метилтио)фенил)-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид;

N-(4-(метилтио)фенил)-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид;

3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)-N-(4-пиперидин-1-илфенил)бензамид;

N-(4-морфолин-4-илфенил)-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид;

N-(2-анилинофенил)-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид;

N-(4-((4-метоксифенил)амино)фенил)-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид;

3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)-N-хинолин-6-илбензамид;

N-(5-гидрокси-1-нафтил)-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид;

N-1H-индазол-6-ил-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид;

8-(4-фторбензил)пиридо(2,3-d)пиридазин-5(6H)-он;

8-(3-хлор-4-фторбензил)пиридо(2,3-d)пиридазин-5(6H)-он;

(3aR)-8-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)-2,3,3a,4-тетрагидро-1H-пирроло(2,1-c)(1,4)бензоксазин-1-он;

N-(2-фтор-5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-N-метилметансульфонамид;

N-(2-фтор-5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-2-гидрокси-2-метилпропанамид;

(3aS)-8-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)-2,3,3a,4-тетрагидро-1H-пирроло(2,1-c)(1,4)бензоксазин-1-он;

3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)-N-(2-фенилэтил)бензамид;

N-(2-(2-метилфенил)этил)-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид;

N-(2-(3-метилфенил)этил)-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид;

N-(2-(4-метилфенил)этил)-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид;

3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)-N-(2-пиридин-2-илэтил)бензамид;

3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)-N-(2-пиридин-3-илэтил)бензамид;

3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)-N-(2-пиридин-4-илэтил)бензамид;

N-(2-(2-метоксифенил)этил)-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид;

N-(2-(3-метоксифенил)этил)-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид;

N-(2-(4-метоксифенил)этил)-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид;

N-(2-(2-фторфенил)этил)-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид;

N-(2-(3-фторфенил)этил)-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид;

N-(2-(4-фторфенил)этил)-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид;

N-(2-(2-хлорфенил)этил)-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид;

N-(2-(3-хлорфенил)этил)-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид;

N-(2-(4-хлорфенил)этил)-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид;

N-(2-(3-бромфенил)этил)-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид;

N-(2-(4-бромфенил)этил)-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид;

N-(2-(1,1'-бифенил-4-ил)этил)-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид;

3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)-N-(2-(3-(трифторметил)фенил)этил)бензамид;

3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)-N-(2-(4-(трифторметил)фенил)этил)бензамид;

3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)-N-(2-(4-феноксифенил)этил)бензамид;

N-(2-(3,4-диметилфенил)этил)-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид;

N-(2-(2,4-диметилфенил)этил)-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид;

N-(2-(2,5-диметилфенил)этил)-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид;

N-(2-(3-этокси-4-метоксифенил)этил)-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид;

N-(2-(4-этокси-3-метоксифенил)этил)-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид;

N-(2-(2,3-диметоксифенил)этил)-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид;

N-(2-(2,4-диметоксифенил)этил)-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид;

N-(2-(2,5-диметоксифенил)этил)-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид;

N-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид;

N-(2-(3,5-диметоксифенил)этил)-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид;

N-(2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)этил)-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид;

N-(2-(2,3-дихлорфенил)этил)-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид;

N-(2-(3,4-дихлорфенил)этил)-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид;

N-(2-(2,6-дихлорфенил)этил)-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид;

(3aS,4R,7S,7aR)-5-(2-фтор-5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-2,2-диметилтетрагидро-4,7-метано(1,3)диоксоло(4,5-c)пиридин-6(3aH)-он;

4-(1-(3-бром-4-фторфенил)этил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(1-(4-фтор-3-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил)этил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

8-(4-фторбензил)-2,3,4,6-тетрагидропиридо(2,3-d)пиридазин-5(1Н)-он;

8-(3-бром-4-фторбензил)пиридо(2,3-d)пиридазин-5(6H)-он;

N-(2-(диметиламино)этил)-N-этил-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид;

N-(2-(диэтиламино)этил)-N-метил-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид;

N-бензил-N-этил-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид;

N-бензил-N-изопропил-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид;

N-бензил-N-бутил-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид;

N,N-дибензил-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид;

N-бензил-N-(2-гидроксиэтил)-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид;

N-метил-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)-N-(2-пиридин-2-илэтил)бензамид;

N-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)-N-метил-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид;

4-(3-((4-гидроксипиперидин-1-ил)карбонил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

1-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензоил)пиперидин-3-карбоксамид;

1-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензоил)пиперидин-4-карбоксамид;

4-(3-((4-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензимидазол-1-ил)пиперидин-1-ил)карбонил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(3-((4-метилпиперазин-1-ил)карбонил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(3-((4-этилпиперазин-1-ил)карбонил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензоил)пиперазин-1-карбальдегид;

4-(3-((4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(3-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)карбонил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(3-((4-фенилпиперазин-1-ил)карбонил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(3-((4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)карбонил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(3-((4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)карбонил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(3-((4-(2-(2-гидроксиэтокси)этил)пиперазин-1-ил)карбонил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(3-((4-(2-фторфенил)пиперазин-1-ил)карбонил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(3-((4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил)карбонил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(3-((4-(2-хлорфенил)пиперазин-1-ил)карбонил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(3-((4-метил-1,4-диазепан-1-ил)карбонил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(3-(1,1-диоксидо-1,2-тиазинан-2-ил)-4-фторбензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

8-(4-фтор-3-(2-оксоазетидин-1-ил)бензил)пиридо(2,3-d)пиридазин-5(6H)-он;

8-(3-хлор-4-фторбензил)-2,3,4,6-тетрагидропиридо(2,3-d)пиридазин-5(1Н)-он;

4-(1-(4-фтор-3-(2-оксоазетидин-1-ил)фенил)этил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

1-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)пирролидин-2,5-дион;

N-(2-фтор-5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-2-(2-оксопирролидин-1-ил)ацетамид;

N-(2-фтор-5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-5-метил-1-фенил-1H-пиразол-4-карбоксамид;

N-(2-фтор-5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-5-оксогексанамид;

N-(2-фтор-5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-3-метоксипропанамид;

N-(2-фтор-5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-N'-фенилпентандиамид;

бензил 2-(диметиламино)-5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенилкарбамат;

8-(4-фтор-3-(2-оксоазетидин-1-ил)бензил)-2,3,4,6-тетрагидропиридо(2,3-d)пиридазин-5(1Н)-он;

4-(3-бром-4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(4-фтор-3-(2-оксоазетидин-1-ил)фенил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

2-фтор-5-((5-оксо-5,6-дигидропиридо(2,3-d)пиридазин-8-ил)метил)бензамид;

8-(3-амино-4-фторбензил)пиридо(2,3-d)пиридазин-5(6H)-он;

8-(4-фтор-3-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил)-2,3,4,6-тетрагидропиридо(2,3-d)пиридазин-5(1Н)-он;

метил 2-фтор-5-((5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидропиридо(2,3-d)пиридазин-8-ил)метил)бензоат;

8-(3-амино-4-фторбензил)-2,3,4,6-тетрагидропиридо(2,3-d)пиридазин-5(1Н)-он;

2-фтор-5-((5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидропиридо(2,3-d)пиридазин-8-ил)метил)бензойная кислота;

N-этил-2-фтор-5-((5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидропиридо(2,3-d)пиридазин-8-ил)метил)бензамид;

N-циклобутил-2-фтор-5-((5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидропиридо(2,3-d)пиридазин-8-ил)метил)бензамид;

2-фтор-5-((5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидропиридо(2,3-d)пиридазин-8-ил)метил)-N-(2-пирролидин-1-илэтил)бензамид;

8-(4-фтор-3-((4-(морфолин-4-илкарбонил)пиперазин-1-ил)карбонил)бензил)-2,3,4,6-тетрагидропиридо(2,3-d)пиридазин-5(1H)-он;

N-(2-фтор-5-((5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидропиридо(2,3-d)пиридазин-8-ил)метил)фенил)-N'-фенилпентандиамид;

1-(2-фтор-5-((5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидропиридо(2,3-d)пиридазин-8-ил)метил)фенил)пирролидин-2,5-дион;

N-(2-фтор-5-((5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидропиридо(2,3-d)пиридазин-8-ил)метил)фенил)-3-метоксипропанамид;

N-(2-фтор-5-((5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидропиридо(2,3-d)пиридазин-8-ил)метил)фенил)-5-оксогексанамид;

N-(2-фтор-5-((5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидропиридо(2,3-d)пиридазин-8-ил)метил)фенил)-3-феноксипропанамид;

N-(2-фтор-5-((5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидропиридо(2,3-d)пиридазин-8-ил)метил)фенил)-4-оксо-4-фенилбутанамид;

2-(4-(бензилокси)фенокси)-N-(2-фтор-5-((5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидропиридо(2,3-d)пиридазин-8-ил)метил)фенил)ацетамид;

N-(2-фтор-5-((5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидропиридо(2,3-d)пиридазин-8-ил)метил)фенил)-2-(4-метоксифенокси)ацетамид;

N-циклопропил-2-фтор-5-((5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидропиридо(2,3-d)пиридазин-8-ил)метил)бензамид;

8-(3-((4-(2-этоксиэтил)пиперазин-1-ил)карбонил)-4-фторбензил)-2,3,4,6-тетрагидропиридо(2,3-d)пиридазин-5(1H)-он;

2-фтор-5-((5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидропиридо(2,3-d)пиридазин-8-ил)метил)-N-(2-пиперидин-1-илэтил)бензамид;

2-фтор-5-((5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидропиридо(3,2-d)пиридазин-8-ил)метил)-N-(2-оксо-2-(пиперидин-1-ил)этил)бензамид;

4-(4-фтор-3-((4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)карбонил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он; и

4-(4-фтор-3-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

и их терапевтически приемлемые соли, пролекарства, сложные эфиры, амиды, соли пролекарств, соли сложных эфиров и соли амидов.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изменяемые фрагменты соединений представлены в описании с помощью идентификаторов (заглавные буквы с верхними цифровыми и/или буквенными индексами) и могут быть конкретно воплощены в различных вариантах осуществления изобретения.

Это означает, что подходящие валентности сохраняются для всех сочетаний, приведенных в описании, и что одновалентные фрагменты, содержащие более одного атома, присоединяются через свободные валентности, находящиеся с левой стороны.

Подразумевается также, что конкретный вариант осуществления изменяемого фрагмента может быть идентичным другому конкретному варианту осуществления изменяемого фрагмента или может отличаться от него.

В описаниях схем и примеров использовались следующие аббревиатуры:

BOC	ди-трет-бутилдикарбонат
С-18	диметилоктадецилсилан
DCI	десорбционная (прямая) химическая ионизация
DME	1,2-диметоксиэтан,
ДМСО	диметилсульфоксид,
ESI	ионизация в электроспрее

HATU	гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония,
ВЭЖХ	высокоэффективная жидкостная хроматография
МС	масс-спектроскопия
ТФУК	трифторуксусная кислота

В настоящем описании в данных ¹Н ЯМР символ « » относится к химическому сдвигу в ¹Н ЯМР спектре.

В настоящем описании в данных ¹ Н ЯМР аббревиатура «уш.» относится к уширенному ¹Н ЯМР сигналу.

В настоящем в данных ¹Н ЯМР аббревиатура «д» относится к дублетному ¹Н ЯМР пику.

В настоящем описании в данных ¹Н ЯМР аббревиатура «дд» относится к дублету дублетных ¹Н ЯМР пиков.

В настоящем описании в данных ¹Н ЯМР аббревиатура «м» относится к мультиплетному ¹Н ЯМР пику.

В настоящем описании в данных ¹Н ЯМР аббревиатура «кв.» относится к квартетному ¹ Н ЯМР пику.

В настоящем описании в данных ¹Н ЯМР аббревиатура «с» относится к синглетному ¹Н ЯМР пику.

В настоящем описании в данных ¹Н ЯМР аббревиатура «т» относится к триплетному ¹Н ЯМР пику.

Термин «алкенил», когда используется в настоящем описании, означает одновалентные углеводородные фрагменты с прямой или разветвленной цепью, содержащие одну или несколько двойных углерод-углеродных связей, такие как C₂-алкенил, C₃-алкенил, C₄-алкенил, C₅-алкенил, C₆-алкенил и т.п.

Термин «алкил», когда используется в настоящем описании, означает одновалентные углеводородные фрагменты с прямой или разветвленной цепью, такие как C₁-алкил, C₂-алкил, C₃-алкил, C₄-алкил, C₅-алкил, C₆-алкил и т.п.

Термин «алкинил», когда используется в настоящем описании, означает одновалентные углеводородные фрагменты с прямой или разветвленной цепью, содержащие одну или несколько тройных углерод-углеродных связей, такие как C₂-алкинил, C₃-алкинил, C₄-алкинил, C₅-алкинил, C₆-алкинил и т.п.

Термин «циклоалкан», когда используется в настоящем описании, означает углеводородные насыщенные циклические или бициклические фрагменты, такие как C₄-циклоалкан, C₅-циклоалкан, C₆-циклоалкан, C₇ -циклоалкан, C₈-циклоалкан, C₉-циклоалкан, C₁₀-циклоалкан, C₁₁-циклоалкан, C₁₂ -циклоалкан и т.п.

Термин «циклоалкил», когда используется в настоящем описании, означает одновалентные углеводородные насыщенные циклические и бициклические фрагменты, такие как C₃-циклоалкил, C₄-циклоалкил, C₅-циклоалкил, C₆-циклоалкил, C₇ -циклоалкил, C₈-циклоалкил, C₉-циклоалкил, C₁₀-циклоалкил, C₁₁-циклоалкил, C₁₂ -циклоалкил и т.п.

Термин «циклоалкен», когда используется в настоящем описании, означает углеводородные циклические и бициклические фрагменты, содержащие одну или несколько двойных углерод-углеродных связей, такие как C₅-циклоалкен, C₆-циклоалкен, C₇-циклоалкен, C₈ -циклоалкен, C₁₀-циклоалкен, C₁₀-циклоалкен, C₁₁-циклоалкен, C₁₂-циклоалкен и т.п.

Термин «циклоалкенил», когда используется в настоящем описании, означает углеводородные моновалентные циклические фрагменты, содержащие одну или несколько двойных углерод-углеродных связей, такие как C₄-циклоалкенил, C₅-циклоалкенил, C₆-циклоалкенил, C₇-циклоалкенил, C ₈-циклоалкенил, C₉-циклоалкенил, C₁₀ -циклоалкенил, C₁₁-циклоалкенил, C₁₂-циклоалкенил и т.п.

Термин «гетероарен», когда используется в настоящем описании, означает фуран, имидазол, изотиазол, изоксазол, 1,2,3-оксадиазол, 1,2,5-оксадиазол, 1,3,4-оксадиазол, оксазол, пиразин, пиразол, пиридазин, пиридин, пиримидин, пиррол, тиазол, 1,3,4-тиадиазол, тиофен, триазин и 1,2,3-триазол.

Термин «гетероарил», когда используется в настоящем описании, означает фуранил, имидазолил, изотиазолил, изоксазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридинил, пиримидинил, пирролил, тетразолил, тиазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиофенил, триазинил и 1,2,3-триазолил.

Термин «гетероциклоалкан», когда используется в настоящем описании, означает циклоалкан, содержащий один, два или три фрагмента СН₂, замененные фрагментами, независимо выбранными из O, S, S(O), SO₂ или NH, и один или два фрагмента СН, не замененные или замененные атомом N, а также циклоалкан, содержащий один, два или три фрагмента СН₂, не замененные или замененные фрагментами, независимо выбранными из O, S, S(O), SO₂ или NH, и один или два фрагмента СН, замененные атомом N.

Термин «гетероциклоалкен», когда используется в настоящем описании, означает циклоалкен, содержащий один, два или три фрагмента, замененные фрагментами, независимо выбранными из O, S, S(O), SO₂ или NH, и один или два фрагмента СН, не замененные или замененные атомом N, а также циклоалкен, содержащий один, два или три фрагмента СН₂, не замененные или замененные фрагментами, независимо выбранными из O, S, S(O), SO₂ или NH, и один или два СН-фрагмента, замененные атомом N.

Термин «гетероциклоалкил», когда используется в настоящем описании, означает циклоалкил, содержащий один, два или три фрагмента СН₂, замененные фрагментами, независимо выбранными из O, S, S(O), SO₂ или NH, или один или два фрагмента СН, не замененные или замененные атомом N, а также циклоалкил, содержащий один, два или три фрагмента СН₂, не замененные или замененные фрагментами, независимо выбранными из O, S, S(O), SO₂ или NH, и один или два СН-фрагмента, замененные атомами N.

Термин «гетероциклоалкенил», когда используется в настоящем описании, означает циклоалкенил, содержащий один, два или три фрагмента СН₂, замененные фрагментами, независимо выбранными из O, S, S(O), SO₂ или NH, и один или два фрагмента СН, не замененные или замененные атомом N, а также циклоалкенил, содержащий один, два или три фрагмента СН₂, не замененные или замененные фрагментами, независимо выбранными из O, S, S(O), SO₂ или NH, и один или два фрагмента СН, замененный(е) атомом N.

Термин «циклический фрагмент», когда используется в настоящем описании, означает бензол, циклоалкан, циклоалкил, циклоалкен, циклоалкенил, гетероарен, гетероарил, гетероциклоалкан, гетероциклоалкил, гетероциклоалкен, гетероциклоалкенил и фенил.

Соединения согласно настоящему изобретению могут содержать асимметрично замещенные атомы углерода в R или S конфигурации, где термины «R» или «S» принимают значения, определенные в публикации Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-10. Соединения, содержащие асимметрично замещенные атомы углерода, с равным количеством R- и S-конфигураций являются рацемическими при этих атомах. Атомы, обладающие избытком одной конфигурации относительно другой, определяют избыточную конфигурацию, предпочтительно с избытком примерно 85-90%, более предпочтительно с избытком примерно 95-99%, еще более предпочтительно с избытком более примерно 99%. Соответственно, считается, что настоящее изобретение включает рацемические смеси, относительные и абсолютные диастереоизомеры и их соединения.

Соединения согласно настоящему изобретению могут также содержать двойные углерод-углеродные связи или двойные углерод-азотные связи в Z- или Е-конфигурации, где термин «Z» означает наличие более двух заместителей на одной стороне углерод-углеродной или углерод-азотной двойной связи, а термин «Е» означает наличие более двух заместителей на противоположных сторонах углерод-углеродной или углерод-азотной двойной связи. Соединения согласно настоящему изобретению могут также существовать в виде смеси «Z» и «Е» изомеров.

Соединения согласно настоящему изобретению, содержащие группы NH, C(O)H, C(O)OH, C(O)NH₂, OH или SH, могут содержать присоединенные к этим группам фрагменты, образующие пролекарства. Фрагменты, образующие пролекарства, удаляются в результате метаболических процессов in vivo и высвобождают соединения, содержащие свободные группы NH, C(O)H, C(O)OH, C(O)NH₂, OH или SH. Пролекарства могут применяться для регулирования таких фармакокинетических свойств соединений как растворимость и/или гидрофобность, абсорбция в желудочно-кишечном тракте, биологическая доступность, проницаемость в ткани и скорость клиренса.

Метаболиты соединений формулы I, полученные в результате метаболических процессов in vitro или in vivo, также могут обладать способностью лечения заболеваний, вызванных или усиленных нерегулируемой или чрезмерно выраженной поли(ADP-рибозо)полимеразой.

Некоторые соединения, которые являются предшественниками соединений формулы I, могут метаболизироваться in vitro или in vivo с образованием соединений формулы I и, таким образом, также могут применяться для лечения заболеваний, вызванных или усиленных неконтролируемой или чрезмерно выраженной поли(ADP-рибозо)полимеразой.

Соединения формулы I могут существовать в форме кислотно-аддитивных солей, основно-аддитивных солей или цвиттерионов. Соли соединений формулы I образуются в процессе их выделения или последующей очистки. Кислотно-аддитивные соли представляют собой соли, полученные в результате взаимодействия соединения формулы I с кислотой. Соответственно, подразумевается, что соли соединений формулы I, включая ацетат, адипат, альгинат, бикарбонат, цитрат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат (бесулат), бисульфат, бутират, камфорат, кафорсульфонат, диглюконат, формат, фумарат, глицерофосфат, глутамат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, лактобионат, лактат, малеат, мезитиленсульфонат, метансульфонат, нафтиленсульфонат, никотинат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, фосфат, пикрат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоцианат, трихлорацетат, трифторацетат кислоты, пара-толуолсульфонат и ундеканоат, входят в объем настоящего изобретения. Основно-аддитивные соли соединений представляют собой соли, полученные в результате взаимодействия соединений формулы I с бикарбонатом, карбонатом, гидроксидом или фосфатом таких катионов, как литий, натрий, калий, кальций и магний.

Соединения формулы I могут вводиться, например, буккально, офтальмически, перорально, осмотически, парентерально (внутримышечно, интраперитонеально, интрастернально, внутривенно, подкожно), ректально, местно, чрескожно и вагинально.

Терапевтически эффективные количества соединения формулы I зависят от лечения реципиента, заболевания, подлежащего лечению, и его тяжести, композиции, включающей соединение формулы I, времени введения, способа введения, продолжительности лечения, эффективности, скорости клиренса и от того, вводится ли совместно другое лекарственное средство или нет. Количество соединения формулы I для получения композиции, предназначенной для ежедневного введения пациенту в разовой дозе или в небольших дозах, повторяемых через определенные интервалы времени, составляет от примерно 0,001 до примерно 200 мг/кг массы тела. Композиции в разовой дозе содержат указанные количества или кратные им количества.

Соединения формулы I могут вводиться вместе с наполнителем или без него. Наполнители включают, например, вещества, использующиеся для инкапсулирования, и другие добавки, такие как ускорители абсорбции, антиоксиданты, связующиеся вещества, буферные добавки, вещества для получения покрытий, красители, разбавители, дезинтегрирующие добавки, эмульгаторы, экстендеры, наполнители, вкусовые добавки, увлажнители, добавки, повышающие скольжение, отдушки, консерванты, дисперсанты, добавки, высвобождающие действующее вещество, стерилизаторы, подслащивающие вещества, солюбилизаторы, смачивающие агенты и их смеси.

Соединения формулы I могут быть помечены радиоактивным изотопом, таким как углерод (т.е. ¹³ С), водород (т.е. ³Н), азот (т.е. ¹⁵N), фосфор (т.е. ³²Р), сера (т.е. ³⁵S), йод (т.е. ¹²⁵I) и т.п. Радиоактивные изотопы могут вводиться в соединения формулы I посредством взаимодействия соединений формулы I с реагентом получения радиоактивного соединения или введением в их синтез промежуточного соединения, меченного радиоактивным изотопом. Соединения формулы I, меченные радиоактивным изотопом, могут применяться как в прогностических, так и в диагностических областях применения, а также для in vivo и in vitro визуализации.

Соединения формулы I могут вводиться в устройства, такие как, но без ограничения, артериовенозные имплантаты, биллиарные стенты, обходные сосудистые шунты, катетеры, шунты центральной нервной системы, коронарные стенты, баллоны для доставки лекарственных средств, периферийные стенты и стенты мочеточников, каждый из которых может использоваться в таких зонах (но без ограничения), как сосудистая сеть для введения соединения формулы I в выбранные ткани или органы организма. Одним из критериев оценки эффективности соединений формулы I является уменьшение или удаление тромбов, ассоциированных с устройством, и осложнений, связанных с ними.

Соединения формулы I могут применяться в качестве радиосенсибилизаторов, которые повышают эффективность лучевой терапии. Примеры лучевой терапии включают, но без ограничения, лучевую терапию с облучением внешними пучками, дистанционную лучевую терапию, близкофокусную лучевую терапию или лучевую терапию с герметизированным и негерметизированным источником излучения.

Наполнители для получения композиций, включающих соединение формулы I и предназначенных для перорального введения, включают, например, агар, альгиновую кислоту, гидроксид алюминия, бензиловый спирт, бензилбензоат, 1,3-бутиленгликоль, карбомеры, касторовое масло, целлюлозу, ацетат целлюлозы, масло какао, кукурузный крахмал, кукурузное масло, масло из семян хлопка, кросс-повидон, диглицериды, этанол, этилцеллюлозу, этиллаурат, этилолеат, сложные эфиры жирных кислот, желатин, масло из проростков пшеницы, глюкозу, глицерин, масло земляного ореха, гидроксипропилметилцеллюлозу, изопропанол, изотонический солевой раствор, лактозу, гидроксид магния, стеарат магния, мальт, маннит, моноглицериды, оливковое масло, арахисовое масло, фосфат калия, картофельный крахмал, повидон, пропиленгликоль, раствор Рингера, сафлоровое масло, кунжутное масло, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, фосфаты натрия, натрий-лаурилсульфат, сорбит натрия, соевое масло, стеариновые кислоты, стеарилфумарат, сахарозу, поверхностно-активные вещества, тальк, трагакант, тетрагидрофурфуриловый спирт, триглицериды, воду и их смеси. Наполнители для получения композиций, включающих соединения формулы I и предназначенных для офтальмического или перорального введения, включают, например, 1,3-бутиленгликоль, касторовое масло, кукурузное масло, масло из семян хлопка, этанол, сложные сорбитанэфиры жирных кислот, масло проростков пшеницы, масло земляного ореха, глицерин, изопропанол, оливковое масло, полиэтиленгликоли, пропиленгликоль, кунжутное масло, воду и их смеси. Наполнители для получения композиций, включающих соединение формулы I и предназначенных для введения осмотически, включают, например, хлорфторуглеводороды, этанол, воду и их смеси. Наполнители для получения композиций, включающих соединение формулы I и предназначенных для парентерального введения, включают, например, 1,3-бутандиол, касторовое масло, кукурузное масло, масло из семян хлопка, декстрозу, масло проростков пшеницы, масло земляного ореха, липосомы, олеиновую кислоту, оливковое масло, арахисовое масло, раствор Рингера, сафлоровое масло, кунжутное масло, соевое масло, раствор хлорида натрия фармакопеи США или изотонический раствор хлорида натрия, воду или их смеси. Наполнители для получения композиций, включающих соединение формулы I и предназначенных для введения ректально или вагинально, включают, например, масло какао, полиэтиленгликоль, воск и их смеси.

Ожидается, что соединения формулы I также могут применяться с алкилирующими агентами, ингибиторами развития кровеносных сосудов, антителами, антиметаболитами, антимитотическими средствами, антипролиферативными средствами, ингибиторами аврора-киназы, ингибиторами Bcr-Abl киназы, модификаторами биологического ответа, ингибиторами циклинзависимых киназ, ингибиторами клеточного цикла, ингибиторами циклооксигеназы-2, ингибиторами рецепторов вирусного онкогенного гомолога лейкемии (ErbB2), ингибиторами фактора роста, ингибиторами белков теплового шока (HSP)-90, ингибиторами гистон-деацетилазы (HDAC), гормональными терапевтическими средствами, иммунологическими лекарственными средствами, интеркалирующими антибиотиками, ингибиторами киназы, ингибиторами мишени рапомицина млекопитающих, ингибиторами метоген-активируемой внеклеточной сигнал-регулируемой киназы, нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами (NSAID), химиотерапевтическими лекарственными средствами, содержащими платину, ингибиторами polo-подобной киназы, ингибиторами протеасом, аналогами пурина, аналогами пиримидина, ингибиторами рецепторной тирозинкиназы, ретиноидами/дельтоидами, растительными алкалоидами, ингибиторами топоизомеразы и т.п.

Алкилирующие агенты включают алтретамин, AMD-473, AP-5280, апазиквуон (apaziquone), бендамустин, бросталлицин, бусульфан, карбоквуон, кармустин (BCNU), хлорамбуцил, Cloretazine (VNP 40101M), циклофосфамид, декарбазин, эстрамустин, фотемустин, глюфосфамид, ифосфамид, KW-2170, ломустин (CCNU), мафосфамид, мелфалан, митобронитол, митолактол, нимустин, азотистый иприт N-оксид, ранимустин, темозоломид, тиотепу, треосульфан, трофосфамид и т.п.

Ингибиторы развития кровеносных сосудов включают ингибиторы эндотелиальных клеточно-специфических рецепторных тирозинкиназ (Tie-2), ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста-2 (EGFR), ингибиторы рецептора инсулинового фактора роста-2 (IGFR-2), ингибиторы матриксной металлопротеиназы-2 (ММР-2), ингибиторы матриксной металлопротеиназы-9 (ММР-9), ингибиторы рецепторов тромбоцитарного фактора роста (PDGFR), ингибиторы тромбоспондиновых аналогов рецептора тирозинкиназы фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR) и т.п.

Ингибиторы ауроракиназы включают AZD-1152, MLN-8054, VX-680 и т.п.

Ингибиторы Bcr-Abl киназы включают DASATINIB^® (BMS-354825), GLEEVEC^® (иматиниб) и т.п.

Ингибиторы CDK включают AZD-5438, BMI-1040, BMS-032, BMS-387, CVT-2584, флавопиридол, GPC-286199, MCS-5A, PD0332991, PHA-690509, селициклиб (CYC-202, R-росковитин), ZK-304709 и т.п.

Ингибиторы СОХ-2 (циклооксигеназы-2) включают ABT-963, ARCOXIA^® (эторисоксиб), BEXTRA^® (валдекоксиб), BMS347070, CELEBREX (селекоксиб), COX-189 (лумиракоксиб), CT-3, DERAMAXX ^® (деракоксиб), JTE-522, 4-метил-2-(3,4-диметилфенил)-1-(4-сульфамоилфенил-1H-пиррол), MK-663 (эторикоксиб), NS-398, парекоксиб, RS-57067, SC-58125, SD-8381, SVT-2016, S-2474, T-614, VIOXX^® (рофекоксиб) и т.п.

Ингибиторы EGFR включают ABX-EGF, анти-EGFr иммунолипосомы, EGF-вакцину, EMD-7200, ERBITUX^® (цетуксимаб), HR3, IgA антитела, IRESSA^® (гефитиниб), TARCEVA^® (эрлотиниб или OSI-774), TP-38, белок слияния EGFR, TYKERB^® (лапатиниб) и т.п.

Ингибиторы ErbB2 рецепторов включают CP-724-714, CI-1033 (канертиниб), Herceptin^® (трастузумаб), TYKERB^® (лапатиниб), OMNITARG^® (2C4, петузумаб), TAK-165, GW-572016 (ионафарниб), GW-282974, EKB-569, PI-166, dHER2 (HER2 вакцина), APC-8024 (HER-2 вакцина), биспецифическое антитело к HER/2neu, B7.her2IgG3, AS HER2 трифункциональные биспецифические антитела, mAB AR-209, mAB 2B-1 и т.п.

Ингибиторы гистон-деацетилазы включают депсипептид, LAQ-824, МС-275, трапоксин, субероиланилидгидроксамовую кислоту (SAHA), TSA, вальпроевую кислоту и т.п.

Ингибиторы HSP-90 включают 17-AAG-nab, 17-AAG, CNF-101, CNF-1010, CNF-2024, 17-DMAG, гелданамицин, IPI-504, KOS-953, MYCOGRAB^®, NCS-683664, PU24FC1, PU-3, радицикол, SNX-2112, STA-9090 VER49009 и т.п.

Ингибиторы MEK включают ARRY-142886, ARRY-438162, PD-325901, PD-98059 и т.п.

Ингибиторы mTOR включают AP-23573, CCI-779, еверолимус, RAD-001, рапамицин, темсиролимус и т.п.

Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства включают AMIGESIC^® (салсалат), DOLOBID ^® (дифлунисал), MOTRIN^® (ибупрофен), ORUDIS^® (кетопрофен), RELAFEN^® (набуметон), FELDENE^® (пироксикам) ибупрофен-крем, ALEVE^® и NAPROSYN^® (напроксен), VOLTAREN^® (диклофенак), INDOCIN^® (индометацин), CLINORIL^® (сулиндак), TOLECTIN ^® (толметин), LODINE^® (этодолак), TORADOL^® (кеторолак), DAYPRO^® (оксапрозин) и т.п.

Ингибиторы PDGFR включают C-451, CP-673, CP-868596 и т.п.

Химиотерапевтические лекарственные средства, содержащие платину, включают цисплатин, ELOXATIN^® (оксалиплатин) эптаплатин, лобаплатин, недаплатин, PARAPLATIN^® (карбоплатин), сатраплатин и т.п.

Ингибиторы polo-подобной киназы включают BI-2536 и т.п.

Аналоги тромбоспондина включают ABT-510, ABT-567, ABT-898, TSP-I и т.п.

Ингибиторы VEGFR включают AVASTIN^® (бевацизумаб), ABT-869, AEE-788, ANGIOZYME , акситиниб (AG-13736), AZD-2171, CP-547632, IM-862, макуген (Macugen) (пегаптамиб), NEXAVAR^® (сорафениб, BAY43-9006), пазопаниб (GW-786034), (PTK-787, ZK-222584), SUTENT ^® (сунитиниб, SU-11248), ловушку VEGF, ваталаниб, ZACTIMA (вандетаниб, ZD-6474) и т.п.

Антиметаболиты включают ALIMTA^® (пеметрексед-динатрий, LY231514, MTA), 5-азацитидин, XELODA^® (капецитабин), кармофур, LEUSTAT^® (кладрибин), клофарабин, цитарабин, цитарабин-окфосфат, цитозин-арабинозид, децитабин, дефероксамин, доксифлуридин, эфлорнитин, EICAR, эноцитабин, этнилцитидин, флударабин, гидроксимочевину, 5-фторурацил (5-ФУ) сам по себе или в сочетании с лейковорином, GEMZAR^® (гемцитабин), гидроксимочевину, ALKERAN^® (мелфалан), меркаптопурин, 6-меркаптопурин-рибозид, метотрексат, микофеноловую кислоту, неларабин, нолатрексед, окфосат, пелитрексол, пентостатин, ралтитрексед, рибавирин, триапин, триметрексат, S-1, тиазофурин, тегафур, TS-1, видарабин, UFT и т.п.

Антибиотики включают интеркалирующие антибиотики акларубицин, актиномицин D, амрубицин, аннамицин, адриамицин, BLENOXANE ^® (блеомицин), даунорубицин, CAELYX^® или MYOCET^® (доксорубицин), элсамитруцин, эпирбуцин, гларбуицин, ZAVEDOS^® (идарубицин), митомицин C, неморубицин, неокарзиностатин, пепломицин, пирарубицин, ребеккамицин, стималамер, стрептозоцин, VALSTAR^® (валрубицин), зиностатин и т.п.

Ингибиторы топоизомеразы включают акларубицин, 9-аминокамптотецин, амонафид, амсакрин, бекатекарин, белотекан, BN-80915, CAMPTOSAR^® (иринотекан-гидрохлорид), камптотецин, CARDIOXANE^® (дексразоксин), дифломотекан, эдотекарин, ELLENCE^® или PHARMORUBICIN^® (эпирубицин), этопозид, эксатекан, 10-гидроксикамптотецин, гиматекан, луртотекан, митоксантрон, оратецин, пирарбуцин, пиксантрон, рубитекан, собузоксан, SN-38, тафлупозид, топотекан и т.п.

Антитела включают AVASTIN^® (бевацизумаб), CD40-специфические антитела, chTNT-1/B, деносумаб, ERBITUX^® (цетуксимаб), HUMAX-CD4^® (занолимумаб), IGFlR-специфические антитела, линтузумаб, PANOREX^® (эдреколомаб), RENCAREX^® (WX G250), RITUXAN^® (ритуксимаб), тицилимумаб, трастузимаб и т.п.

Гормональные терапевтические лекарственные средства включают ARIMIDEX^® (анастрозол), AROMASIN^® (эксеместан), арзоксифен, CASODEX^® (бикалутамид), CETROTIDE^® (цетрореликс), дегареликс, деслорелин, DESOPAN^® (трилостан), дексаметазон, DROGENIL ^®, (флутамид), EVISTA^® (ралоксифен), фадрозол, FARESTON^® (торемифен), FASLODEX ^® (фулвестрант), FEMARA^®, (летрозол), форместан, глюкокортикоиды, HECTOROL^® или RENAGEL ^® (доксеркалциферол), ласофоксифен, леупролид-ацетат, MEGACE^® (мегестерол), MIFEPREX^® (мифепристон), NILANDRON (нилутамид), NOLVADEX^® (тамоксифен-цитрат), PLENAXIS (абареликс), предизон, PROPECIA^® (финастерид), рилостан, SUPREFACT^® (бусерелин), TRELSTAR ^® (релизинг-фактор лутенизирующего гормона (luteinizing hormone releasing hormone - LHRH)), вантас, VETORYL^® , (трилостан или модрастан), ZOLADEX^® (фосрелин, гозерелин) и т.п.

Дельтоиды и ретиноиды включают сеокальцитол (EB1089, CB1093), лексакальцитрол (KH1060), фенретинид, PANRETIN^® (алиретиноин), ATRAGEN^® (липосомный третиноин), TARGRETIN^® (бексаротен), LGD-1550 и т.п.

Растительные алкалоиды включают, но без ограничения, винкристин, винбластин, виндезин, винорелбин и т.п.

Ингибиторы протеасом включают VELCADE ^® (бортезомиб), MG132, NPI-0052, PR-171 и т.п.

Примеры иммунологических лекарственных средств включают интерфероны и другие лекарственные средства, повышающие иммунитет. Интерфероны включают интерферон альфа, интерферон альфа-2a, интерферон альфа-2b, интерферон бэта, интерферон гамма-1a, ACTIMMUNE ^® (интерферон гамма-1b) или интерферон гамма-n1, их сочетания и т.п. Другие лекарственные средства включают ALFAFERONE ^®, BAM-002, BEROMUN^® (тазонермин), BEXXAR^® (тозитумомаб), CamPath^® (алемтузумаб), CTLA4 (цитотоксический лимфоцитный антиген 4), декарбазин, денилейкин, эпратузумаб, GRANOCYTE^® (ленограстим), лентинан, лейкоцитарный альфа-интерферон, имиквимод, MDX-010, меланомная вакцина, митумомаб, молграмостим, MYLOTARG (гемтузумаб озогамицин), NEUPOGEN^® (филграстим), OncoVAC-CL, OvaRex^® (ореговомаб), пемтумомаб (Y-muHMFG1), PROVENGE^®, саргарамостим, сизофилан, тецелейкин, TheraCys^®, убенимекс, VIRULIZIN ^®, Z-100, WF-10, PROLEUKIN^® (альдеслейкин), ZADAXIN^® (тимальфазин), ZENAPAX^® (даклизумаб), ZEVALIN^® (90Y-Ибритумомаб тиуксетан) и т.п.

Модификаторы биологического ответа представляют собой лекарственные средства, которые модифицируют защитные механизмы живых организмов или биологические реакции, такие как выживание, рост или дифференцирование клеток ткани, для направления их на выработку противоопухолевой активности и включают крестин, лентинан, сизофиран, пицибанил PF-3512676 (CpG-8954), убенимекс и т.п.

Аналоги пиримидина включают цитарабин (ара C), цитозин-арабинозид, доксифлуридин, FLUDARA^® (флударабин), 5-ФУ (5-фторурацил), флоксуридин, GEMZAR^® (гемцитабин), TOMUDEX ^® (ратитрексед), TROXATYL (триацетилуридин-троксацитабин) и т.п.

Аналоги пурина включают LANVIS^® (тиогуанин) и PURI-NETHOL^® (меркаптопурин).

Антимитотические агенты включают батабулин, эпотилон D (KOS-862), N-(2-((4-гидроксифенил)амино)пиридин-3-ил)-4-метоксибензолсульфонамид, иксабепилон (BMS 247550), паклитаксел, TAXOTERE^® (доцетаксел), PNU100940 (109881), патупилон, XRP-9881, винфлунин, ZK-EPO и т.п.

Соединения согласно настоящему изобретению предназначены для применения в качестве радиосенсибилизирующего вещества, которое повышает эффективность лучевой терапии. Примеры лучевой терапии включают, но без ограничения, радиотерапию с внешним пучком излучения, дистанционную лучевую терапию, короткофокусную лучевую терапию и лучевую терапию с герметизированным и негерметизированным источником излучения.

Кроме того, соединения формулы I могут объединяться с другими химиотерапевтическими агентами, такими как ABRAXANE (ABI-007), ABT-100 (ингибитор фарнезилтрансферазы), ADVEXIN ^®, ALTOCOR^® или MEVACOR^® (ловастатин), AMPLIGEN^® (поли I:поли C12U, синтетическая РНК), APTOSYN (эксисулинд), AREDIA^® (памидроновая кислота), арглабин, L-аспарагиназа, атаместан (1-метил-3,17-дионандроста-1,4-диен), AVAGE^® (тазаротне), AVE-8062, BEC2 (митумомаб), кахектин или кахексин (фактор некроза опухоли), канваксин (вакцина), CeaVac (противораковая вакцина), CELEUK^® (целмолейкин), CEPLENE^® (дигидрохлорид гистамина), CERVARIX (вакцина против вируса паллиломы человека), CHOP^® (C: CYTOXAN^® (циклофосфамид); H: ADRIAMYCIN ^® (гидроксидоксорубицин); O: винкристин (ONCOVIN ^®); P: преднизон), CyPat , комбрестатин A4P, DAB(389)EGF или TransMID-107R (дифтерийные токсины), дакарбазин, дактиномицин, 5,6-диметилксантенон-4-уксусная кислота (DMXAA), энилурацил, EVIZON (скваламинлактат), DIMERICINE^® (T4N5 липосомный лосьон), дискодермолид, DX-8951f (эксатекан-мезилат), энзастаурин, EPO906, GARDASIL^® (квадривалентная рекомбинантная вакцина против вируса папилломы человека (типы 6, 11, 16, 18)), гастриммун, генасенс, GMK (ганглиозидная конъюгатная вакцина), GVAX^® (вакцина против рака предстательной железы), галофугинон, гистерелин, гидроксикарбамид, ибандроновая кислота, IGN-101, IL-13-PE38, IL-13-PE38QQR (бесудотокс цинтредекина), IL-13-синегнойный экзотоксин, интерферон- , интерферон- , JUNOVAN или MEPACT (мифамуртид), лонафарниб, 5,10-метилентетрагидрофолат, милтефозин (гексадецилфосфохолин), NEOVASTAT^® (AE-941), NEUTREXIN^® (триметрексат-глюкуронат), NIPENT^® (пентостатин), ONCONASE^® (рибонуклеазный фермент), ONCOPHAGE^® (вакцина против меланомы), OncoVAX (IL-2 вакцина), ORATHECIN (рубитекан), OSIDEM^® (лекарственное средство на основе антитела, действующее на клеточном уровне), OvaRex ^® MAb (моноклональное антитело мыши), падитаксел, PANDIMEX (агликоновые сапонины, выделенные из жень-шеня и включающие 20(S)протопанаксадиол (aPPD) и 20(S)протопанаксатриол (aPPT)), панитумумаб, PANVAC^®-VF (вакцина против рака, проходящая клинические испытания), пегаспаргаза, ПЭГ-интерферон A, феноксодиол, прокарбазин, ребимастат, REMOVAB^® (катумаксомаб), REVLIMID^® (леналидомид), RSR13 (эфапроксирал), SOMATULINE^® LA (ланреотид), SORIATANE ^® (ацитретин), стауроспорин (Streptomyces staurospores), талабостат (PT100), TARGRETIN^® (бексаротен), Taxoprexin^® (докозогексановая кислота-паклитаксел), TELCYTA (TLK286), темилифен, TEMODAR^® (темозоломид), тесмилифен, талидомид, THERATOPE^® (STn-KLH), тимитак (2-амино-3,4-дигидро-6-метил-4-оксо-5-(4-пиридилтио)хиназолин-дигидрохлорид), TNFerade (аденовектор: носитель ДНК, содержащий ген фактора- некроза опухоли), TRACLEER^® или ZAVESCA ^® (босентан), третиноин (ретин-A), тетрандрин, TRISENOX ^® (триоксид мышьяка), VIRULIZIN^®, украин (производное алкалоидов из чистотела большого), витаксин (антитело к сосудистому интегрину альфа-v/бета-3), XCYTRIN ^® (мотексафин гадолиния), XINLAY (атрасентан), XYOTAX (паклитаксел полиглумекс), YONDELIS (трабектедин), ZD-6126, ZINECARD^® (дексразоксан), зомета (золендроновая кислота), зорубицин и т.п.

В одном варианте осуществления изобретения соединения формулы I применяются в способе лечения рака у млекопитающего, включающем введение указанному млекопитающему терапевтически приемлемого количества соединения формулы I в сочетании с химиотерапевтическим лекарственным средством, выбранным из темозоломида, дакарбазина, циклофосфамида, кармустина, мелфалана, ломустина, карбоплатина, цисплатина, 5-FU+/- лейковорина, гемцитабина, метотрексата, блеомицина, иринотекана, камптотецина или топотекана.

Ожидается, что соединения формулы I также должны ингибировать рост клеток детского рака или детской неоплазии, таких как эмбриональная рабдомиосаркома, детский острый лимфолейкоз, детский острый миелоидный лейкоз, детская альвеолярная рабдомиосаркома, детская анапластическая эпендимома, детская анапластическая крупноклеточная лимфома, детская анапластическая медуллобластома, детская атипическая тератоидная/рабдоидная опухоль центральной нервной системы, детская бифенотипическая острая лейкемия, детская лимфома Буркитта, детские карционы семейства опухолей Юинга, в том числе примитивные нейроэктодермальные опухоли, детская диффузная анапластическая опухоль Вильмса, детская опухоль Вильмса с благоприятной гистологией, детская глиобластома, детская медуллобластома, детская нейробластома, детская опухоль, состоящая преимущественно из миелоцитов и развившаяся из нейробластомы, пре-В-клеточные детские карциномы (такие как детский лейкоз), детская псевдосаркома, детская рабдосаркома почек, детская рабдомиосаркома и детские Т-клеточные злокачественные опухоли, такие как лимфома и рак кожи, и т.п. (заявка на патент США сер. № 10/988388, Cancer Res., 2000, 60, 6101-10), а также ингибировать аутоиммунные расстройства, такие как синдром приобретенного иммунодефицита, аутоиммунный лимфопролиферативный синдром, гемолитическая анемия, воспалительные заболевания, тромбоцитопения и т.п. (Current Allergy and Asthma Reports 2003, 3:378-384; Br. J. Haematol. 2000 Sep.; 110(3): 584-90; Blood 2000 Feb 15;95(4): 1283-92; New England Journal of Medicine 2004 Sep; 351(14): 1409-1418).

Количественное определение ингибирования ферментной PARP

Никотинамид[2,5',8-3H]адениндинуклеотид и SPA-гранулы, покрытые стрептавидином, закуплены в Amersham Biosiences. Рекомбинантная поли(ADP-рибозо)полимераза (PARP) человека, выделенная очисткой из E.coli и 6-Biotin-17-NAD ⁺, закуплена в Trevigen. NAD⁺, гистон, аминобензамид, 3-аминобензамид и ДНК из тимуса теленка (dcДНК) закуплены в Sigma. Олигонуклеотид основного замкнутого типа, содержащий МСАТ последовательность, закуплен в Qiagen. Олигонуклеотиды растворяют в 1 мМ аннелирующего буфера (10 мМ Tris HCl, pH 7,5, 1 мМ EDTA и 50 мМ NaCl), раствор выдерживают в течение 5 минут при 95°C и затем аннелируют при 45°C в течение 45 минут. Гистон H1 (электрофоретически чистый - 95%) закуплен в Roche. Биотинилированный гистон H1 получают обработкой белка сульфон-NHS-LC-биотином, полученным из Pierce. Реакцию биотинилирования проводят посредством медленного добавления с периодическими перерывами 3 эквивалентов 10 мМ сульфо-NHS-LC-биотина к 100 мкМ гистона H1 в фосфатно-буферном солевом растворе (pH 7,5) при 4°C с осторожным вихревым перемешиванием в течение 1 минуты и последующим инкубированием при 4°C в течение 1 часа. Микропланшеты, покрытые стрептавидином (FlashPlate Plus), закуплены в Perkin Elmer.

Количественное определение ингибирования фермента PARP1 проводят в опытном буферном растворе PARP, содержащем 50 мМ Tris (pH 8,0), 1 мМ DTT, 4 мМ MgCl ₂. В реакциях PARP принимают участие 1,5 мкМ [³ H]-NAD⁺ (1,6 мкCi/ммоль), 200 нМ биотинилированного гистона H1, 200 нМ slДНК и 1 нМ PARP фермента. Аутореакции с обнаружением при использовании SPA-гранул проводят в 100-мкл объемах в белых 96-луночных планшетах. Реакции инициируют добавлением 50 мкл субстратной смеси 2X NAD⁺ к 50 мкл 2X ферментной смеси, содержащей PARP и ДНК. Эти реакции заканчивают добавлением 150 мкл 1,5 мМ бензамида (~1000-кратная концентрация относительно его IC₅₀). 170 мкл реакционных смесей, в которых прекращено взаимодействие, переносят на стрептавидиновые флэш-планшеты, инкубируют их в течение 1 часа и затем считывают с использованием сцинтилляционного счетчика TopCount. Значения EC₅₀ для типичных соединений согласно настоящему изобретению представлены в таблице 1.

Количественное определение ингибирования клеточной PARP:

C41 клетки обрабатывают соединением согласно изобретению в течение 30 минут в 96-луночном планшете. После этого активируют PARP, повреждая ДНК добавлением 1 мМ H ₂O₂, и выдерживают смесь в течение 10 минут. Затем клетки промывают один раз ледяным PBS и закрепляют предварительно замороженной смесью метанол:ацетон (7:3) при -20°C в течение 10 минут. После сушки воздухом планшеты снова гидратируют с помощью PBS и блокируют 5% обезжиренным сухим молоком в смеси PBS-TWEEN20® (Sigma, St. Louis, MO) (0,05%) (блокирующий раствор) в течение 30 минут при комнатной температуре. Клетки инкубируют с анти-PAR антителом 10H (1:50) в блокирующем растворе при 37°C в течение 60 минут, затем промывают смесью PBS-TWEEN20® 5 раз и инкубируют со связанным антителом козла к мышиному флуоресцин-5(6)-изотиоцианату (1:50) и 1 мкг/мл 4',6-диамидино-2-фенилиндола (DAPI) в блокирующем растворе при 37°C в течение 60 минут. После промывания 5 раз смесью PBS-TWEEN20® проводят анализ с использованием FMAX FLUORESCENCE MICROPLATE READER® (Molecular Devices, Sunnyvalle, CA), установленного на длину волны возбуждения 490 нм и длину волны эмиссии 528 нм флуоресцин-5(6)-изотиоцианата (FITC) или длину волны возбуждения 355 нм и длину волны эмиссии 460 нм (DAPI). Активность PARP (FITC сигнал) количественно приводят в соответствие с количеством клеток (DAPI).

В данном опыте определяют образование клеточной поли-ADP-рибозы под действием PARP внутри клеток и показывают, что соединения согласно изобретению ингибируют PARP в интактных клетках. Вследствие возможности изменения условий проведения клеточного анализа в каждом опыте в качестве компаратора используют 2-(1-пропилпиперидин-4-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид, и данные представляют в виде соотношения EC₅₀ испытываемого соединения к EC₅₀ 2-(1-пропилпиперидин-4-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида, полученного в конкретном опыте. Среднее значение EC₅₀ 2-(1-пропилпиперидин-4-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида для всех проведенных опытов составляет 0,0032 мкМ (n=270) и обычно находится в интервале от 0,001 до 0,013 мкМ (относительная EC ₅₀ = EC₅₀ испытываемого соединения/EC₅₀ сравнительного соединения). Полученные значения EC₅₀ (нМ) представлены в таблице 1.

Для количественного определения ингибирования ферментной PARP и количественного определения ингибирования клеточной PARP, описанных выше, выбирают некоторые соединения формулы I, где A¹ представляет собой R¹, где R ¹ представляет собой незамещенный циклогексан, который является неконденсированным, и A² представляет собой R⁵, R⁵ представляет собой C₁ -алкил. Соединения, не соответствующие формуле I, в которых в положении А² находится связь, также используют для количественного определения ингибирования ферментной PARP и количественного определения ингибирования клеточной PARP, описанных выше. Результаты экспериментов представлены в таблице 2 ниже.

Некоторые соединения формулы I, в которых A¹ представляет собой R¹, где R ¹ представляет собой незамещенный циклогексан, который является неконденсированным, и A² представляет собой R⁵, где R⁵ представляет собой C₁ -алкил, где R⁵ замещен R¹⁰, где R¹⁰ представляет собой фенил, либо замещенный в пара-положении F, как показано в формуле (Is):

, либо не содержащий заместитель F в пара-положении, также выбирают для применения в опыте количественного определения ингибирования ферментной PARP и в опыте количественного определения ингибирования клеточной PARP, описанных выше.

Соединения согласно настоящему изобретению в качестве ингибиторов PARP обладают широким спектром терапевтического действия в отношении ишемического реперфузионного повреждения воспалительных заболеваний, дегенеративных заболеваний, а также защитным действием от неблагоприятных эффектов цитотоксичных соединений и потенциацией цитотоксической терапии рака. В частности, соединения согласно настоящему изобретения потенциируют лучевую и химиотерапию, повышая некроз раковых клеток, ограничивая рост опухоли, уменьшая метастазы и увеличивая срок выживания млекопитающих, в организме которых имеется опухоль. Соединения формулы I могут использоваться для лечения лейкемии, рака прямой кишки, глиобластом, лимфом, меланом, карцином молочной железы и цервикальных карцином.

Другие терапевтические применения включают лечение ретровирусной инфекции, артрита, подагры, воспалительной болезни кишечника, воспалительных болезней ЦНС, рассеянного склероза, аллергического энцефалита, сепсиса, септического шока, геморрагического коллапса, пневмосклероза, увеита, диабета, болезни Паркинсона, инфаркта миокарда, удара, другой невральной травмы, трансплантации органа, реперфузии глаза, реперфузии почки, реперфузии пищеварительного тракта, реперфузии скелетной мышцы, гепатотоксичности после передозировки ацетоминофена, сердечной и почечной токсичностей в результате действия противоопухолевых средств на основе доксорубицина и платины и кожного поражения, вторичного по отношению к сернистым ипритам (G. Chen et al., Cancer Chemo. Pharmacol. 22 (1988), 303; C. Thiemermann et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94 (1997), 679-683 D. Weltin et al. Int. J. Immunopharmacol. 17 (1995), 265- 271; H. Kröger et al., Inflammation 20 (1996), 203-215; W. Ehrlich et al., Rheumatol. Int. 15 (1995), 171-172; C. Szabo et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95 (1998), 3867-3872; S. Cuzzocrea et al., Eur. J. Pharmacol. 342 (1998), 67-76; V. Burkhart et al., Nature Medicine (1999), 5314-19).

Соединения формулы I

В одном варианте осуществления изобретения соединения формулы I представляют собой соединение формулы

или их соли, где

A ¹ представляет собой R¹ или R², где A¹ является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, выбранными из OH, CN, C₁-алкила, C ₂-алкила, C₃-алкила, C₄-алкила, C ₅-алкила, циклоалкана, OR^A или NR^A R^A;

R^A представляет собой H или алкил;

R¹ представляет собой циклоалкан или циклоалкен, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с R^1A;

R^1A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R ² представляет собой гетероциклоалкан или гетероциклоалкен, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с R^2A;

R^2A представляет собой бензол, гетероарен, циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

A² представляет собой OR⁴, NHR⁴, N(R⁴)₂ , SR⁴, S(O)R⁴, SO₂R⁴ или R⁵;

где каждый R⁴ представляет собой С₁-алкил, C₂-алкил или C₃-алкил; каждый из которых замещен R¹⁰ ;

R⁵ представляет собой С₁ -алкил, C₂-алкил, C₃-алкил, C₄ -алкил или C₅-алкил; каждый из которых замещен R ¹⁰, и является дополнительно незамещенным или дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из OR¹⁰, NHR¹⁰, N(R¹⁰)₂ , SR¹⁰, S(O)R¹⁰, SO₂R¹⁰ или CF₃;

где каждый R¹⁰ представляет собой R^10A, R^10B или R ^10C; каждый из которых должен присоединяться к атому углерода;

R^10A представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном; каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном;

R^10B представляет собой

каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном; каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном;

R^10C представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил; каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном;

где каждый R¹⁰ независимо является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из R¹¹, OR¹¹, SR¹¹ , S(O)R¹¹, SO₂R¹¹, NH₂ , NHR¹¹, N(R¹¹)₂, C(O)R ¹¹, C(O)OR¹¹, C(O)NH₂, C(O)NHR ¹¹, C(О)N(R¹¹)₂, NHC(O)R¹¹ , NR¹¹C(O)R¹¹, NHSO₂R¹¹ , NR¹¹SO₂R¹¹, NHC(O)OR¹¹ , NR¹¹C(O)OR¹¹, NHSO₂NH ₂, NHSO₂NHR¹¹, NHSO₂N(R ¹¹)₂, SO₂NH₂, SO₂ NHR¹¹, SO₂N(R¹¹)₂ , NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR¹¹, NHC(O)N(R ¹¹)₂, NR¹¹C(O)N(R¹¹) ₂, NO₂, OH, (O), C(O)H, C(O)OH, CN, CF₃ , OCF₃, CF₂CF₃, F, Cl, Br или I;

где каждый R¹¹ представляет собой R¹², R¹³, R¹⁴ или R¹⁵ ;

R¹² представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном; каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном;

R¹³ представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном; каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном;

R ¹⁴ представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил; каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном; каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном;

R¹⁵ представляет собой алкил, алкенил или алкинил; каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R ¹⁶, OR¹⁶, SR¹⁶, S(O)₂R ¹⁶, C(O)OH, NH₂, NHR¹⁶ N(R¹⁶ )₂, C(O)R¹⁶, C(O)NH₂, C(O)NHR ¹⁶, C(O)N(R¹⁶)₂, NHC(O)R¹⁶ , NR¹⁶C(O)R¹⁶, NHC(O)OR¹⁶, NR ¹⁶C(O)OR¹⁶, OH, F, Cl, Br или I;

где каждый R¹⁶ представляет собой R¹⁷ или R^17A;

R¹⁷ представляет собой алкил, алкенил или алкинил; каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R¹⁸, C(O)OH, NH₂, NHR ¹⁸ или N(R¹⁸)₂, C(O)R¹⁸ , C(O)NH₂, C(O)NHR¹⁸, C(O)N(R¹⁸ )₂, NHC(O)R¹⁸, NR¹⁸C(O)R ¹⁸, F, Cl, Br или I;

R^17A представляет собой фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном;

где каждый R¹⁸ представляет собой фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил;

где каждый из фрагментов, представленных как R¹², R¹³, R¹⁴, R^17A и R¹⁸ , независимо является незамещенным или замещен одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из R ¹⁹, OR¹⁹, SR¹⁹, S(O)R¹⁹ , SO₂R¹⁹, C(O)R¹⁹, CO(O)R ¹⁹, OC(O)R¹⁹, OC(O)OR¹⁹, NH₂ , NHR¹⁹, N(R¹⁹)₂, NHC(O)R ¹⁹, NR¹⁹C(O)R¹⁹, NHS(O)₂ R¹⁹, NR¹⁹S(O)₂R¹⁹ , NHC(O)OR¹⁹, NR¹⁹C(O)OR¹⁹, NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR¹⁹, NHC(O)N(R¹⁹ )₂, NR¹⁹C(O)NHR¹⁹, NR¹⁹ C(O)N(R¹⁹)₂, C(O)NH₂, C(O)NHR ¹⁹, C(O)N(R¹⁹)₂, C(O)NHOH, C(O)NHOR ¹⁹, C(O)NHSO₂R¹⁹, C(O)NR¹⁹ SO₂R¹⁹, SO₂NH₂, SO ₂NHR¹⁹, SO₂N(R¹⁹) ₂, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH₂, C(N)NHR¹⁹ , C(N)N(R¹⁹)₂, CNOH, CNOCH₃, OH, (O), CN, N₃, NO₂, CF₃, CF ₂CF₃, OCF₃, OCF₂CF ₃, F, Cl, Br или I;

где каждый R¹⁹ представляет собой R²⁰, R²¹, R²² или R²³;

R²⁰ представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном; каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном;

R ²¹ представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном; каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном;

R²² представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил; каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном; каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном;

R²³ представляет собой алкил, алкенил или алкинил; каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R²⁴, OR²⁴, SR²⁴ , S(O)₂R²⁴, C(O)OH, NH₂, NHR ²⁴ N(R²⁴)₂, C(O)R²⁴, C(O)NH ₂, C(O)NHR²⁴, C(O)N(R²⁴)₂ , NHC(O)R²⁴, NR²⁴C(O)R²⁴, NHC(O)OR ²⁴, NR²⁴C(O)OR²⁴, NHS(O)₂ R²⁴, NR²⁴S(O)₂R²⁴ , OH, F, Cl, Br или I;

где каждый R²⁴ представляет собой R^24A или R^24B;

R^24A представляет собой фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном;

R^24B представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R²⁵, OR²⁵, SR²⁵ , S(O)₂R²⁵, C(O)OH, NH₂, NHR ²⁵ N(R²⁵)₂, C(O)R²⁵, C(O)NH ₂, C(O)NHR²⁵, C(O)N(R²⁵)₂ , NHC(O)R²⁵, NR²⁵C(O)R²⁵, NHC(O)OR ²⁵, NR²⁵C(O)OR²⁵, OH, F, Cl, Br или I;

где каждый R²⁵ представляет собой алкил, фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил; каждый из которых является незамещенным или замещен NH₂, NH(CH₃), N(CH₃ )₂, OH или OCH₃;

где каждый из фрагментов, представленных как R²⁰, R²¹ , R²² и R^24A, независимо является незамещенными или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R²⁶, OR²⁶, алкенила, алкинила, фенила, OH, (O), C(O)OH, CN, CF₃, OCF₃, CF ₂CF₃, F, Cl, Br или I; и

R ²⁶ представляет собой алкил.

Варианты осуществления формулы I

Выбранные подгруппы соединений, представляющих интерес, которые попадают в область соединений формулы I, представлены в различных вариантах осуществления, описанных ниже, где A¹, R¹, R^A , R^1A, R², R^2A, A² , R⁴, R⁵, R¹⁰, R^10A , R^10B, R^10C, R¹¹, R¹² , R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶ , R¹⁷, R^17A, R¹⁸, R¹⁹ , R²⁰, R²¹, R²², R²³ , R²⁴, R^24A, R^24B, R²⁵ и R²⁶ могут принимать значения, которые определены в описании соединений формулы I и в различных вариантах осуществления изобретения, представленных в данном описании изобретения.

Варианты осуществления A¹

В одном варианте осуществления формулы I A¹ представляет собой R¹ или R², где R¹ представляет собой неконденсированный циклоалкан и R² представляет собой неконденсированный гетероциклоалкан, где A¹ является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, выбранными из OH, CN, С₁-алкила, C₂-алкила, C₃-алкила, C₄-алкила, C₅-алкила, циклоалкана, OR^A или NR^AR^A; где R^A представляет собой H или алкил. В другом варианте осуществления формулы I A¹ представляет собой R ¹ или R², где R¹ представляет собой циклогексан и R² представляет собой пиперидинил, где A¹ является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, выбранными из С₁-алкила, C₂ -алкила или C₃-алкила. В еще одном варианте осуществления формулы I A¹ представляет собой R¹ или R², где R¹ представляет собой незамещенный циклогексан и R² представляет собой незамещенный пиперидинил. В еще одном варианте осуществления формулы I A¹ представляет собой R¹, и R¹ представляет собой незамещенный циклогексан, который представлен формулой (Ia):

Варианты осуществления A ²

В одном варианте осуществления формулы I A² представляет собой OR⁴, NHR⁴ , N(R⁴)₂, SR⁴, S(O)R⁴ , SO₂R⁴ или R⁵; где каждый R ⁴ представляет собой С₁-алкил, C₂ -алкил или C₃-алкил; каждый из которых замещен R ¹⁰, как представлено в описании формулы I; и R⁵ представляет собой С₁-алкил, C₂-алкил или C₃-алкил, где R⁵ является замещенным, как представлено в описании формулы I. В другом варианте осуществления формулы I A² представляет собой R⁵ и R ⁵ представляет собой С₁-алкил, C₂ -алкил или C₃-алкил, где R⁵ является замещенным, как представлено в описании формулы I. В еще одном варианте осуществления формулы I A² представляет собой R⁵, где R⁵ представляет собой С₁-алкил, который замещен R¹⁰, и является дополнительно незамещенным или дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из NHR¹⁰, N(R¹⁰) ₂, SR¹⁰, S(O)R¹⁰, SO₂R ¹⁰ или CF₃, где R¹⁰ принимает значения, определенные в описании формулы I. В еще одном варианте осуществления формулы I A² представляет собой R⁵, где R⁵ представляет собой С₁-алкил, замещенный R¹⁰, как представлено в описании формулы I, и является дополнительно незамещенным, как показано в формуле (Ib):

В еще одном варианте осуществления формулы I A ² представляет собой R⁵, где R⁵ представляет собой C₂-алкил, замещенный R¹⁰, как представлено в описании формулы I, и является дополнительно незамещенным, как показано в формулах (Ic) и (Id):

В еще одном варианте осуществления формулы I A ² представляет собой R⁵, где R⁵ представляет собой C₃-алкил, замещененный R¹⁰, как представлено в описании формулы I, и является дополнительно незамещенным. В еще одном варианте осуществления формулы I A² представляет собой R⁵, где R⁵ представляет собой С ₁-алкил или C₂-алкил, каждый из которых замещен R¹⁰, как представлено в описании формулы I, и дополнительно замещен CF₃.

Варианты осуществления R¹⁰

В одном варианте осуществления формулы I R¹⁰ представляет собой R^10A, R^10B или R^10C, где R^10A представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с гетероциклоалканом, который представляет собой конденсированный гетероциклоалкан, R^10B представляет собой

и R^10C представляет собой гетероциклоалкил, который является неконденсированным, где R¹⁰ является необязательно замещенным, как представлено в описании формулы I. В другом варианте осуществления формулы I R¹⁰ представляет собой R^10A, R^10B или R^10C, где R^10A представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с гетероциклоалканом, который представляет собой конденсированный гетероциклоалкан, R^10B представляет собой

и R^10C представляет собой гетероциклоалкил, который является неконденсированным; где R¹⁰ замещен F и является дополнительно незамещенным или дополнительно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R ¹¹, OR¹¹, SR¹¹, S(O)R¹¹ , SO₂R¹¹, NH₂, N(R¹¹ )₂, C(O)R¹¹, C(O)OR¹¹, C(O)NHR ¹¹, C(O)N(R¹¹)₂, NHC(O)R¹¹ , NHSO₂R¹¹, NR¹¹SO₂ R¹¹, NHC(O)OR¹¹, NHSO₂N(R ¹¹)₂, NO₂, OH, (O), C(O)OH, F, Cl или Br, где R¹¹ принимает значения, определенные в описании формулы I. В еще одном варианте осуществления формулы I R¹⁰ представляет собой R^10A, R^10B или R^10C, где R^10A представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с гетероциклоалканом, который представляет собой конденсированный гетероциклоалкан, R^10B представляет собой

и R^10C представляет собой гетероциклоалкил, который является неконденсированным; где R¹⁰ является замещенным F и является дополнительно незамещенным или дополнительно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R¹¹, OR¹¹, SR¹¹, S(O)R ¹¹, SO₂R¹¹, NH₂, N(R ¹¹)₂, C(O)R¹¹, C(O)OR¹¹ , C(O)NHR¹¹, C(О)N(R¹¹)₂, NHC(O)R ¹¹, NHSO₂R¹¹, NR¹¹SO ₂R¹¹, NHC(O)OR¹¹, NHSO₂ N(R¹¹)₂, NO₂, OH, (O), C(O)OH, F, Cl или Br; где каждый R¹¹ представляет собой R ¹², R¹³, R¹⁴ или R¹⁵; где R¹² представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном; R¹³ представляет собой гетероарил, который является неконденсированным; R ¹⁴ представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил; каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, циклоалканом, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном; каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом; и R¹⁵ представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R¹⁶, OR ¹⁶, SR¹⁶, S(O)₂R¹⁶, C(O)OH, NH₂, NHR¹⁶ N(R¹⁶)₂ , C(O)R¹⁶, C(O)NHR¹⁶, NHC(O)R¹⁶ , NHC(O)OR¹⁶, OH, F, Cl, Br или I, где R¹⁶ принимает значения, определенные в описании формулы I. В еще одном варианте осуществления формулы I R¹⁰ представляет собой R^10A, R^10B или R^10C, где R^10A представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с гетероциклоалканом, который представляет собой конденсированный гетероциклоалкан,

R ^10B представляет собой и R^10C представляет собой гетероциклоалкил, который является неконденсированным; где R¹⁰ является замещенным F и является дополнительно незамещенным или дополнительно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R¹¹, OR¹¹, SR¹¹, S(O)R ¹¹, SO₂R¹¹, NH₂, N(R ¹¹)₂, C(O)R¹¹, C(O)OR¹¹ , C(O)NHR¹¹, C(O)N(R¹¹)₂, NHC(O)R ¹¹, NHSO₂R¹¹, NR¹¹SO ₂R¹¹, NHC(O)OR¹¹, NHSO₂ N(R¹¹)₂, NO₂, OH, (O), C(O)OH, F, Cl или Br; где каждый R¹¹ представляет собой R ¹², R¹³, R¹⁴ или R¹⁵; где R¹² представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном; R¹³ представляет собой гетероарил, который является неконденсированным; R ¹⁴ представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил; каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, циклоалканом, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном; каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом; и R¹⁵ представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R¹⁶, OR ¹⁶, SR¹⁶, S(O)₂R¹⁶, C(O)OH, NH₂, NHR¹⁶ N(R¹⁶)₂ , C(O)R¹⁶, C(O)NHR¹⁶, NHC(O)R¹⁶ , NHC(O)OR¹⁶, OH, F, Cl, Br или I; где каждый R ¹⁶ представляет собой R¹⁷ или R^17A ; R¹⁷ представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен R¹⁸; R^17A представляет собой фенил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом или гетероциклоалканом; и R¹⁸ представляет собой фенил или гетероциклоалкил, который является неконденсированным; где фрагменты, представленные как R¹², R¹³ , R¹⁴, R^17A и R¹⁸, независимо являются незамещенными или замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R¹⁹, OR¹⁹, SR ¹⁹, SO₂R¹⁹, C(O)R¹⁹, CO(O)R ¹⁹, NHR¹⁹, N(R¹⁹)₂, NHC(O)R ¹⁹, NHS(O)₂R¹⁹, C(O)NH₂ , C(O)NHR¹⁹, C(O)N(R¹⁹)₂, C(O)H, OH, (O), CN, CF₃, F, Cl, Br или I, где R¹⁹ принимает значения, определенные в описании формулы I. В еще одном варианте осуществления формулы I R¹⁰ представляет собой R^10A, R^10B или R^10C, где R^10A представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с гетероциклоалканом, который представляет собой конденсированный гетероциклоалкан, R^10B представляет собой

и R^10C представляет собой гетероциклоалкил, который является неконденсированным; где R¹⁰ замещен F и является дополнительно незамещенным или дополнительно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R ¹¹, OR¹¹, SR¹¹, S(O)R¹¹ , SO₂R¹¹, NH₂, N(R¹¹ )₂, C(O)R¹¹, C(O)OR¹¹, C(O)NHR ¹¹, C(О)N(R¹¹)₂, NHC(O)R¹¹ , NHSO₂R¹¹, NR¹¹SO₂ R¹¹, NHC(O)OR¹¹, NHSO₂N(R ¹¹)₂, NO₂, OH, (O), C(O)OH, F, Cl или Br; где каждый R¹¹ представляет собой R¹² , R¹³, R¹⁴ или R¹⁵; где R ¹² представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном; R¹³ представляет собой гетероарил, который является неконденсированным;

R¹⁴ представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил; каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, циклоалканом, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном; каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом; и R¹⁵ представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R¹⁶, OR¹⁶, SR ¹⁶, S(O)₂R¹⁶, C(O)OH, NH₂ , NHR¹⁶ N(R¹⁶)₂, C(O)R¹⁶ , C(O)NHR¹⁶, NHC(O)R¹⁶, NHC(O)OR¹⁶ , OH, F, Cl, Br или I; где каждый R¹⁶ представляет собой R¹⁷ или R^17A; R¹⁷ представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен R ¹⁸; R^17A представляет собой фенил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом или гетероциклоалканом; R¹⁸ представляет собой фенил или гетероциклоалкил, который является неконденсированным; где фрагменты, представленные как R¹², R¹³, R¹⁴, R^17A и R¹⁸, независимо являются незамещенными или замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R¹⁹, OR¹⁹, SR ¹⁹, SO₂R¹⁹, C(O)R¹⁹, CO(O)R ¹⁹, NHR¹⁹, N(R¹⁹)₂, NHC(O)R ¹⁹, NHS(O)₂R¹⁹, C(O)NH₂ , C(O)NHR¹⁹, C(O)N(R¹⁹)₂, C(O)H, OH, (O), CN, CF₃, F, Cl, Br или I; где каждый R ¹⁹ представляет собой R²⁰, R²¹, R ²² или R²³; R²⁰ представляет собой фенил, который является неконденсированным; R²¹ представляет собой гетероарил, который является неконденсированным; R ²² представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил; каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом; и R²³ представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен R²⁴, OR²⁴ , NHR²⁴ N(R²⁴)₂, NHS(O) ₂R²⁴ или OH, где R²⁴ принимает значения, определенные в описании формулы I. В еще одном варианте осуществления формулы I R¹⁰ представляет собой R^10A, R^10B или R^10C, где R^10A представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с гетероциклоалканом, который представляет собой конденсированный гетероциклоалкан; R^10B представляет собой

, и R^10C представляет собой гетероциклоалкил, который является неконденсированным; где R¹⁰ замещен F и является дополнительно незамещенным или дополнительно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R ¹¹, OR¹¹, SR¹¹, S(O)R¹¹ , SO₂R¹¹, NH₂, N(R¹¹ )₂, C(O)R¹¹, C(O)OR¹¹, C(O)NHR ¹¹, C(О)N(R¹¹)₂, NHC(O)R¹¹ , NHSO₂R¹¹, NR¹¹SO₂ R¹¹, NHC(O)OR¹¹, NHSO₂N(R ¹¹)₂, NO₂, OH, (O), C(O)OH, F, Cl или Br; где каждый R¹¹ представляет собой R¹² , R¹³, R¹⁴ или R¹⁵; где R ¹² представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном; R¹³ представляет собой гетероарил, который является неконденсированным;

R¹⁴ представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил; каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, циклоалканом, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном; каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом; и R¹⁵ представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R¹⁶, OR¹⁶, SR ¹⁶, S(O)₂R¹⁶, C(O)OH, NH₂ , NHR¹⁶ N(R¹⁶)₂, C(O)R¹⁶ , C(O)NHR¹⁶, NHC(O)R¹⁶, NHC(O)OR¹⁶ , OH, F, Cl, Br или I; где каждый R¹⁶ представляет собой R¹⁷ или R^17A; R¹⁷ представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен R ¹⁸; R^17A представляет собой фенил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом или гетероциклоалканом; R¹⁸ представляет собой фенил или гетероциклоалкил, который является неконденсированным; где фрагменты, представленные как R¹², R¹³, R¹⁴, R^17A и R¹⁸, независимо являются незамещенными или замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R¹⁹, OR¹⁹, SR ¹⁹, SO₂R¹⁹, C(O)R¹⁹, CO(O)R ¹⁹, NHR¹⁹, N(R¹⁹)₂, NHC(O)R ¹⁹, NHS(O)₂R¹⁹, C(O)NH₂ , C(O)NHR¹⁹, C(O)N(R¹⁹)₂, C(O)H, OH, (O), CN, CF₃, F, Cl, Br или I; где каждый R ¹⁹ представляет собой R²⁰, R²¹, R ²² или R²³; R²⁰ представляет собой фенил, который является неконденсированным; R²¹ представляет собой гетероарил, который является неконденсированным; R ²² представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом; и R²³ представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен R²⁴, OR²⁴ , NHR²⁴ N(R²⁴)₂, NHS(O) ₂R²⁴ или OH; где каждый R²⁴ представляет собой R^24A или R^24B; R^24A представляет собой фенил, циклоалкил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, который является неконденсированным или конденсирован с гетероциклоалканом; R^24B представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен OR²⁵, OH, F, Cl, Br или I; R²⁵ представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен NH₂; где фрагменты, представленные как R ²⁰, R²¹, R²², и R^24A, независимо являются незамещенными или замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R²⁶, OR ²⁶ (O), F, Cl, Br или I; и R²⁶ представляет собой алкил. В еще одном варианте осуществления формулы I R ¹⁰ представляет собой R^10A, R^10B или R^10C, где R^10A представляет собой или , R^10B представляет собой или и R¹⁰ представляет собой , где R¹⁰ является необязательно замещенным, как представлено в описании формулы I. В еще одном варианте осуществления формулы I R¹⁰ представляет собой R^10A, где R^10A представляет собой фенил, который является неконденсированным, где R¹⁰ является необязательно замещенным, как представлено в описании формулы I. В еще одном варианте осуществления формулы I R¹⁰ представляет собой R^10A, где R^10A представляет собой фенил, который является неконденсированным, где R¹⁰ замещен F и является дополнительно незамещенным или дополнительно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R¹¹, OR¹¹, SR¹¹, S(O)R ¹¹, SO₂R¹¹, NH₂, N(R ¹¹)₂, C(O)R¹¹, C(O)OR¹¹ , C(O)NHR¹¹, C(O)N(R¹¹)₂, NHC(O)R ¹¹, NHSO₂R¹¹, NR¹¹SO ₂R¹¹, NHC(O)OR¹¹, NHSO₂ N(R¹¹)₂, NO₂, OH, (O), C(O)OH, F, Cl или Br; где каждый R¹¹ представляет собой R ¹², R¹³, R¹⁴ или R¹⁵; где R¹² представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном; R¹³ представляет собой гетероарил, который является неконденсированным;

R¹⁴ представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил; каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, циклоалканом, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном; каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом; и R¹⁵ представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R¹⁶, OR ¹⁶, SR¹⁶, S(O)₂R¹⁶, C(O)OH, NH₂, NHR¹⁶ N(R¹⁶)₂ , C(O)R¹⁶, C(O)NHR¹⁶, NHC(O)R¹⁶ , NHC(O)OR¹⁶, OH, F, Cl, Br или I; где каждый R ¹⁶ представляет собой R¹⁷ или R^17A ; R¹⁷ представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен R¹⁸; R^17A представляет собой фенил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом или гетероциклоалканом; R¹⁸ представляет собой фенил или гетероциклоалкил, который является неконденсированным; где фрагменты, представленные как R¹², R¹³ , R¹⁴, R^17A и R¹⁸, независимо являются незамещенными или замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R¹⁹, OR¹⁹, SR ¹⁹, SO₂R¹⁹, C(O)R¹⁹, CO(O)R ¹⁹, NHR¹⁹, N(R¹⁹)₂, NHC(O)R ¹⁹, NHS(O)₂R¹⁹, C(O)NH₂ , C(O)NHR¹⁹, C(O)N(R¹⁹)₂, C(O)H, OH, (O), CN, CF₃, F, Cl, Br или I; где каждый R ¹⁹ представляет собой R²⁰, R²¹, R ²² или R²³; R²⁰ представляет собой фенил, который является неконденсированным; R²¹ представляет собой гетероарил, который является неконденсированным; R ²² представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил; каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом; и R²³ представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен R²⁴, OR²⁴ , NHR²⁴ N(R²⁴)₂, NHS(O) ₂R²⁴ или OH; где каждый R²⁴ представляет собой R^24A или R^24B; R^24A представляет собой фенил, циклоалкил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, который является неконденсированным или конденсирован с гетероциклоалканом; R^24B представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен OR²⁵, OH, F, Cl, Br или I; R²⁵ представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен NH₂; где фрагменты, представленные как R ²⁰, R²¹, R²² и R^24A, независимо являются незамещенными или замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R²⁶, OR²⁶ (O), F, Cl, Br или I; и R²⁶ представляет собой алкил. В еще одном варианте осуществления формулы I R¹⁰ представляет собой R^10A, где R^10A представляет собой фенил, который является неконденсированным, где R¹⁰ замещен F и дополнительно замещен NHC(O)R¹¹, где R¹¹ представляет собой R¹⁵, где R¹⁶ является необязательно замещенным, как представлено в описании формулы I. В еще одном варианте осуществления формулы I R ¹⁰ представляет собой R^10A, где R^10A представляет собой фенил, который является неконденсированным, где R¹⁰ замещен F и дополнительно замещен R¹¹ , где R¹¹ представляет собой R¹² или R ¹⁴, где R¹⁴ представляет собой гетероциклоалкил, который является незамещенным или замещен одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из R¹⁹ , OR¹⁹, SR¹⁹, SO₂R¹⁹ , C(O)R¹⁹, CO(O)R¹⁹, NHR¹⁹, N(R¹⁹)₂, NHC(O)R¹⁹, NHS(O) ₂R¹⁹, C(O)NH₂, C(O)NHR¹⁹ , C(O)N(R¹⁹)₂, C(O)H, OH, (O), CN, CF ₃, F, Cl, Br или I, где R¹⁹ принимает значения, определенные в описании формулы I. В еще одном варианте осуществления формулы I R¹⁰ представляет собой R^10A, где R^10A представляет собой фенил, который является неконденсированным, где R¹⁰ замещен F и дополнительно замещен R¹¹, где R¹¹ представляет собой фенил, пирролидинил, азабицикло(3.1.0)гексанил, гексагидро-1H-изоиндолил, оксазолидинил, азепанил, пиперидинил, имидазолидинил, тиазолидинил, тиазинил, азетидинил, тетрагидропиримидинил или азабицикло(2.2.1)гепт-2-ил; каждый из которых независимо является незамещенным или замещен одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из R¹⁹, OR¹⁹, SR¹⁹, SO₂ R¹⁹, C(O)R¹⁹, CO(O)R¹⁹, NHR ¹⁹, N(R¹⁹)₂, NHC(O)R¹⁹ , NHS(O)₂R¹⁹, C(O)NH₂, C(O)NHR ¹⁹, C(O)N(R¹⁹)₂, C(O)H, OH, (O), CN, CF₃, F, Cl, Br или I, где R¹⁹ принимает значения, определенные в описании формулы I. В еще одном варианте осуществления формулы I R¹⁰ представляет собой R ^10A, где R^10A представляет собой фенил, который является неконденсированным, где R¹⁰ замещен F и дополнительно замещен R¹¹, где R¹¹ представляет собой фенил, пирролидинил, азабицикло(3.1.0)гексанил, гексагидро-1H-изоиндолил, оксазолидинил, азепанил, пиперидинил, имидазолидинил, тиазолидинил, тиазинил, азетидинил, тетрагидропиримидинил или азабицикло(2.2.1)гепт-2-ил; каждый из которых независимо является замещенным одним или двумя (O). В еще одном варианте осуществления формулы I R¹⁰ представляет собой R^10A, где R^10A представляет собой фенил, который является неконденсированным, где R¹⁰ замещен F и дополнительно замещен R¹¹, где R ¹¹ представляет собой R¹⁴, где R¹⁴ представляет собой гетероциклоалкил, который является незамещенным или замещен одним или двумя (O). В еще одном варианте осуществления формулы I R¹⁰ представляет собой R^10A, где R^10A представляет собой фенил, который является неконденсированным, где R¹⁰ замещен F и дополнительно замещен R¹¹, где R¹¹ представляет собой R¹⁴, R¹⁴ представляет собой пирролидинил, который замещен одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из R¹⁹, OR¹⁹, SR ¹⁹, SO₂R¹⁹, C(O)R¹⁹, CO(O)R ¹⁹, NHR¹⁹, N(R¹⁹)₂, NHC(O)R ¹⁹, NHS(O)₂R¹⁹, C(O)NH₂ , C(O)NHR¹⁹, C(O)N(R¹⁹)₂, C(O)H, OH, (O), CN, CF₃, F, Cl, Br или I, где R¹⁹ принимает значения, определенные в описании формулы I, где R ¹⁴ замещен, по меньшей мере, одним (O). В еще одном варианте осуществления формулы I R¹⁰ представляет собой R ^10A, где R^10A представляет собой фенил, который является неконденсированным, где R¹⁰ замещен F и дополнительно замещен R¹¹, где R¹¹ представляет собой R¹⁴, где R¹⁴ представляет собой пирролидинил который замещен одним или двумя (O).

Варианты осуществления множественных заместителей

Далее представлены дополнительные варианты соединений формулы I. За исключением особо оговоренных случаев, заместители принимают значения, определенные в описании формулы I.

В одном варианте осуществления формулы I R¹ представляет собой циклоалкан, который является неконденсированным; R ² представляет собой гетероциклоалкан, который является неконденсированным, и A² представляет собой R ⁵.

Варианты осуществления, где A ¹ представляет собой циклогексан, A² представляет собой R⁵

В одном варианте осуществления формулы I A¹ представляет собой R¹, где R¹ представляет собой незамещенный циклогексан, который является неконденсированным, и A² представляет собой R⁵, который принимает значения, определенные в описании формулы I. В другом варианте осуществления формулы I A¹ представляет собой R¹, где R¹ представляет собой незамещенный циклогексан, который является неконденсированным, A² представляет собой R⁵, R⁵ представляет собой С₁ -алкил, C₂-алкил или C₃-алкил, где R ⁵ замещен, как представлено в описании формулы I. В еще одном варианте осуществления формулы I A¹ представляет собой R¹, где R¹ представляет собой незамещенный циклогексан, который является неконденсированным, и A² представляет собой R⁵, R⁵ представляет собой С₁-алкил, C₂-алкил или C₃ -алкил, где R¹⁰ представляет собой R^10A , где R^10A представляет собой фенил, который является неконденсированным и замещен F и дополнительно замещен NHC(O)R ¹¹, где R¹¹ представляет собой R¹⁵ . В еще одном варианте осуществления формулы I A¹ представляет собой R¹, где R¹ представляет собой незамещенный циклогексан, который является неконденсированным, A² представляет собой R⁵, R⁵ представляет собой С₁-алкил, C₂-алкил или C₃-алкил, где R¹⁰ представляет собой R^10A, где R^10A представляет собой фенил, который является неконденсированным, замещен F и дополнительно замещен NHC(O)R¹¹, где R¹¹ представляет собой R¹⁵, где R¹⁵ представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R¹⁶, OR¹⁶, SR ¹⁶, S(O)₂R¹⁶, C(O)OH, NH₂ , NHR¹⁶ N(R¹⁶)₂, C(O)R¹⁶ , C(O)NHR¹⁶, NHC(O)R¹⁶, NHC(O)OR¹⁶ , OH, F, Cl, Br или I; где каждый R¹⁶ представляет собой R¹⁷ или R^17A; R¹⁷ представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R¹⁸ ; R^17A представляет собой фенил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом или гетероциклоалканом; где каждый R¹⁸ представляет собой фенил или гетероциклоалкил; где каждый из фрагментов, представленных как R^17A и R¹⁸, независимо является незамещенным или замещен одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из R¹⁹, OR¹⁹, SR¹⁹, SO₂ R¹⁹, C(O)R¹⁹, CO(O)R¹⁹, NHR ¹⁹, N(R¹⁹)₂, NHC(O)R¹⁹ , NHS(O)₂R¹⁹, C(O)NH₂, C(O)NHR ¹⁹, C(O)N(R¹⁹)₂, C(O)H, OH, (O), CN, CF₃, F, Cl, Br или I; где каждый R¹⁹ представляет собой R²⁰, R²¹, R²² или R²³; R²⁰ представляет собой фенил, который является неконденсированным; R²¹ представляет собой гетероарил, который является неконденсированным; R ²² представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил; каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом; R²³ представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R²⁴, OR²⁴, NHR ²⁴ N(R²⁴)₂, NHS(O)₂R ²⁴ или OH; где каждый R²⁴ представляет собой R^24A или R^24B; R^24A представляет собой незамещенный фенил, циклоалкил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с гетероциклоалканом; R^24B представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из OR²⁵ или OH; где каждый R ²⁵ представляет собой алкил, незамещенный или замещенный NH₂; где каждый R²⁰ является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R²⁶, OR²⁶, (O), F, Cl, Br или I; и R ²⁶ представляет собой алкил. В еще одном варианте осуществления формулы I A¹ представляет собой R¹, где R¹ представляет собой незамещенный циклогексан, который является неконденсированным, и A² представляет собой R⁵, R⁵ представляет собой C₁ -алкил, C₂-алкил или C₃-алкил, где R ¹⁰ замещен F и дополнительно замещен R¹⁴, где каждый R¹⁰ независимо является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из R¹¹, OR¹¹, SR¹¹, S(O)R¹¹ , SO₂R¹¹, NH₂, NHR¹¹ , N(R¹¹)₂,, C(O)R¹¹, C(O)OR ¹¹, C(O)NH₂, C(O)NHR¹¹, C(О)N(R ¹¹)₂, NHC(O)R¹¹, NR¹¹C(O)R ¹¹, NHSO₂R¹¹, NR¹¹SO ₂R¹¹, NHC(O)OR¹¹, NR¹¹ C(O)OR¹¹, NHSO₂NH₂, NHSO ₂NHR¹¹, NHSO₂N(R¹¹) ₂, SO₂NH₂, SO₂NHR ¹¹, SO₂N(R¹¹)₂, NHC(O)NH ₂, NHC(O)NHR¹¹, NHC(O)N(R¹¹) ₂, NR¹¹C(O)N(R¹¹)₂, NO ₂, OH, (O), C(O)H, C(O)OH, CN, CF₃, OCF ₃, CF₂CF₃, F, Cl, Br или I; где R ¹⁴ представляет собой пирролидинил, азетидинил, пирролил, 1,3-оксазолидинил, азепанил, пиперидинил, имидазолидинил, тетрагидропиримидин(2H)-ил, азабицикло(2.2.1)гептил или 1,6-дигидропиридазил; каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном; каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном; и где фрагмент, представленный как R ¹⁴, замещен одним или двумя заместителями (O). В еще одном варианте осуществления формулы I A¹ представляет собой R¹, где R¹ представляет собой незамещенный циклогексан, который является неконденсированным, и A² представляет собой R⁵, R⁵ представляет собой С₁-алкил, C₂-алкил или C₃ -алкил, где R⁵ замещен R¹⁰ и является дополнительно незамещенным или дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из NHR¹⁰, N(R ¹⁰)₂, SR¹⁰, S(O)R¹⁰, SO ₂R¹⁰ или CF₃, где R¹⁰ принимает значения, определенные в описании формулы I. В еще одном варианте осуществления формулы I A¹ представляет собой R¹, где R¹ представляет собой незамещенный циклогексан, который является неконденсированным, и A² представляет собой R⁵, R⁵ представляет собой С₁-алкил, C₂-алкил или C₃ -алкил, где R⁵ замещен R¹⁰ и является дополнительно незамещенным или дополнительно замещен одним CF₃, где R¹⁰ принимает значения, определенные в описании формулы I. В еще одном варианте осуществления формулы I A ¹ представляет собой R¹, где R¹ представляет собой незамещенный циклогексан, который является неконденсированным, и A² представляет собой R⁵, выбранный из фрагментов формул (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii) или (Ij):

В одном варианте осуществления формулы (Ii) R¹⁰ представляет собой R^10A, R ^10B или R^10C; каждый из которых должет присоединяться к атому углерода; R^10A представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с гетероциклоалканом, который конденсирован с гетероциклоалканом; R^10B представляет собой или ;

R^10C представляет собой гетероциклоалкил, который является неконденсированным; где R¹⁰ замещен C(O)R¹¹, C(O)NHR¹¹, C(O)N(R¹¹ )₂ или NHC(O)R¹¹ и является дополнительно незамещенным или дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из R¹¹, OR ¹¹, SR¹¹, S(O)R¹¹, SO₂ R¹¹, NH₂, N(R¹¹)₂ , C(O)R¹¹, C(O)OR¹¹, C(O)NHR¹¹ , C(O)N(R¹¹)₂, NHC(O)R¹¹, NHSO ₂R¹¹, NR¹¹SO₂R¹¹ , NHC(O)OR¹¹, NHSO₂N(R¹¹) ₂, NO₂, OH, (O), C(O)OH, F, Cl, Br или I; где каждый R¹¹ представляет собой R¹², R ¹³, R¹⁴ или R¹⁵; R¹² представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном; R¹³ представляет собой гетероарил, который является неконденсированным; R¹⁴ представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил; каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, циклоалканом, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном; каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом; R ¹⁵ представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R¹⁶, OR¹⁶, SR¹⁶, S(O) ₂R¹⁶, C(O)OH, NH₂, NHR¹⁶ N(R¹⁶)₂, C(O)R¹⁶, C(O)NHR ¹⁶, NHC(O)R¹⁶, NHC(O)OR¹⁶, OH, F, Cl, Br или I; где каждый R¹⁶ представляет собой R ¹⁷ или R^17A; R¹⁷ представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен R¹⁸ ; R^17A представляет собой фенил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом или гетероциклоалканом; R¹⁸ представляет собой фенил или гетероциклоалкил, который является неконденсированным; где фрагменты, представленные как R¹², R¹³, R¹⁴, R^17A и R¹⁸, независимо являются незамещенными или замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R ¹⁹, OR¹⁹, SR¹⁹, SO₂R ¹⁹, C(O)R¹⁹, CO(O)R¹⁹, NHR¹⁹ , N(R¹⁹)₂, NHC(O)R¹⁹, NHS(O) ₂R¹⁹, C(O)NH₂, C(O)NHR¹⁹ , C(O)N(R¹⁹)₂, C(O)H, OH, (O), CN, CF ₃, F, Cl, Br или I; где каждый R¹⁹ представляет собой R²⁰, R²¹, R²² или R ²³; R²⁰ представляет собой фенил, который является неконденсированным; R²¹ представляет собой гетероарил, который является неконденсированным; R²² представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом; R²³ представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R²⁴, OR²⁴, NHR²⁴ N(R ²⁴)₂, NHS(O)₂R²⁴, OH, F, Cl, Br или I; где каждый R²⁴ представляет собой R^24A или R^24B; R^24A представляет собой фенил, циклоалкил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил; каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с гетероциклоалканом; R^24B представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен OR²⁵, OH, F, Cl, Br или I; R²⁵ представляет собой алкил, каждый из которых является незамещенным или замещен NH₂; где фрагменты, представленные как R²⁰, R²¹ , R²², и R^24A, независимо являются незамещенными или замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R²⁶, OR²⁶, (O), F, Cl, Br или I; и R ²⁶ представляет собой алкил. В еще одном варианте осуществления формулы I A¹ представляет собой R¹, где R¹ представляет собой незамещенный циклогексан, который является неконденсированным, и A² представляет собой R⁵, R⁵ представляет собой C₁ -алкил, где R⁵ является замещенным R¹⁰, и R¹⁰ принимает значения, определенные в описании формулы I, как показано в формуле (Ie) В еще одном варианте формулы I A¹ представляет собой R¹, где R¹ представляет собой незамещенный циклогексан, который является неконденсированным, A² представляет собой R⁵, R⁵ представляет собой неразветвленный C₂-алкил, где R⁵ замещен R¹⁰, R¹⁰ принимает значения, определенные в описании формулы I, как показано в формуле (If).

Варианты осуществления формулы (Ie)

В одном варианте осуществления формулы (Ie) R¹⁰ представляет собой R^10A, R ^10B или R^10C, где R^10A представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с гетероциклоалканом, который представляет собой конденсированный гетероциклоалкан, R^10B представляет собой

и R^10C представляет собой гетероциклоалкил, который является неконденсированным; где R ¹⁰ замещен, как представлено в описании формулы I. В другом варианте осуществления формулы формулы (Ie) R¹⁰ представляет собой R^10A, R^10B или R^10C, где R^10A представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с гетероциклоалканом, который представляет собой конденсированный гетероциклоалкан, R^10B представляет собой

и R^10C представляет собой гетероциклоалкил, который является неконденсированным; где R¹⁰ замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R ¹¹, OR¹¹, SR¹¹, S(O)R¹¹ , SO₂R¹¹, NH₂, N(R¹¹ )₂, C(O)R¹¹, C(O)OR¹¹, C(O)NHR ¹¹, C(О)N(R¹¹)₂, NHC(O)R¹¹ , NHSO₂R¹¹, NR¹¹SO₂ R¹¹, NHC(O)OR¹¹, NHSO₂N(R ¹¹)₂, NO₂, OH, (O), C(O)OH, F, Cl или Br; где R¹¹ принимает значения, определенные в описании формулы I. В еще одном варианте осуществления формулы (Ie) R¹⁰ представляет собой R^10A, R ^10B или R^10C, где R^10A представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с гетероциклоалканом, который представляет собой конденсированный с гетероциклоалканом, R^10B представляет собой

и R^10C представляет собой гетероциклоалкил, который является неконденсированным; где R¹⁰ замещен F и является дополнительно незамещенным или дополнительно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R ¹¹, OR¹¹, SR¹¹, S(O)R¹¹ , SO₂R¹¹, NH₂, N(R¹¹ )₂, C(O)R¹¹, C(O)OR¹¹, C(O)NHR ¹¹, C(О)N(R¹¹)₂, NHC(O)R¹¹ , NHSO₂R¹¹, NR¹¹SO₂ R¹¹, NHC(O)OR¹¹, NHSO₂N(R ¹¹)₂, NO₂, OH, (O), C(O)OH, F, Cl или Br; где R¹¹ принимает значения, определенные в описании формулы I. В еще одном варианте осуществления формулы (Ie) R¹⁰ представляет собой R^10A, R ^10B или R^10C, где R^10A представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с гетероциклоалканом, который представляет собой конденсированный гетероциклоалкан, R^10B представляет собой и R^10C представляет собой гетероциклоалкил, который является неконденсированным; где R¹⁰ замещен F и является дополнительно незамещенным или дополнительно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R ¹¹, OR¹¹, SR¹¹, S(O)R¹¹ , SO₂R¹¹, NH₂, N(R¹¹ )₂, C(O)R¹¹, C(O)OR¹¹, C(O)NHR ¹¹, C(О)N(R¹¹)₂, NHC(O)R¹¹ , NHSO₂R¹¹, NR¹¹SO₂ R¹¹, NHC(O)OR¹¹, NHSO₂N(R ¹¹)₂, NO₂, OH, (O), C(O)OH, F, Cl или Br; где R¹¹ представляет собой R¹², R¹³, R¹⁴ или R¹⁵; R¹² представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном; R¹³ представляет собой гетероарил, который является неконденсированным; R¹⁴ представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил; каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, циклоалканом, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном; каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом; R¹⁵ представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R¹⁶, OR¹⁶, SR¹⁶, S(O) ₂R¹⁶, C(O)OH, NH₂, NHR¹⁶ N(R¹⁶)₂, C(O)R¹⁶, C(O)NHR ¹⁶, NHC(O)R¹⁶, NHC(O)OR¹⁶, OH, F, Cl, Br или I; где каждый R¹⁶ представляет собой R ¹⁷ или R^17A; R¹⁷ представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен R¹⁸ ; R^17A представляет собой фенил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом или гетероциклоалканом; R¹⁸ представляет собой фенил или гетероциклоалкил, который является неконденсированным; где фрагменты, представленные как R¹², R¹³, R¹⁴, R^17A и R¹⁸, независимо являются незамещенными или замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R ¹⁹, OR¹⁹, SR¹⁹, SO₂R ¹⁹, C(O)R¹⁹, CO(O)R¹⁹, NHR¹⁹ , N(R¹⁹)₂, NHC(O)R¹⁹, NHS(O) ₂R¹⁹, C(O)NH₂, C(O)NHR¹⁹ , C(O)N(R¹⁹)₂, C(O)H, OH, (O), CN, CF ₃, F, Cl, Br или I; где каждый R¹⁹ представляет собой R²⁰, R²¹, R²² или R ²³; R²⁰ представляет собой фенил, который является неконденсированным; R²¹ представляет собой гетероарил, который является неконденсированным; R²² представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил; каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом; R²³ представляет собой алкил который является незамещенным или замещен R²⁴, OR²⁴, NHR²⁴ N(R²⁴ )₂, NHS(O)₂R²⁴ или OH; где каждый R²⁴ представляет собой R^24A или R^24B ; R^24A представляет собой фенил, циклоалкил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, который является неконденсированным или конденсирован с гетероциклоалканом; R^24B представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен OR ²⁵, OH, F, Cl, Br или I; R²⁵ представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен NH₂ ; где фрагменты, представленные как R²⁰, R²¹ , R²², и R^24A, независимо являются незамещенными или замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R²⁶, OR²⁶ (O), F, Cl, Br или I; и R ²⁶ представляет собой алкил. В еще одном варианте осуществления формулы (Ie) R¹⁰ представляет собой R^10A , R^10B или R^10C, где R^10A представляет собой фенил, который является неконденсированным, R^10B представляет собой и R^10C представляет собой , где R¹⁰ является необязательно замещенным, как представлено в описании формулы I. В еще одном варианте осуществления формулы (Ie) R¹⁰ представляет собой R^10A , R^10B или R^10c, как представлено в описании формул (Ik), (Il), (Im), (In), (Io) или (Ip)

где R¹⁰¹, R¹⁰² , R¹⁰³, R¹⁰⁴ и R¹⁰⁵ независимо выбраны из R¹¹, OR¹¹, SR¹¹, S(O)R¹¹, SO₂R¹¹, NH₂ , N(R¹¹)₂, C(O)R¹¹, C(O)OR ¹¹, C(O)NHR¹¹, C(O)N(R¹¹)₂ , NHC(O)R¹¹, NHSO₂R¹¹, NR ¹¹SO₂R¹¹, NHC(O)OR¹¹, NHSO₂N(R¹¹)₂, NO₂ , OH, (O), C(O)OH, F, Cl или Br; где R¹¹ принимает значения, определенные в описании формулы I.

В еще одном варианте осуществления формулы (Ie) R¹⁰ представляет собой R^10A или R^10B, как представлено в описании формул (Ik), (Il), (Im), (In), (Io) или (Ip). В еще одном варианте осуществления формулы (Ie) R¹⁰ представляет собой фенил, как показано в формуле (Ik)

где R¹⁰¹, R¹⁰² , R¹⁰³, R¹⁰⁴ и R¹⁰⁵ независимо выбраны из H, R¹¹, OR¹¹, SR¹¹ , S(O)R¹¹, SO₂R¹¹, NH₂ , N(R¹¹)₂, C(O)R¹¹, C(O)OR ¹¹, C(O)NHR¹¹, C(О)N(R¹¹)₂ , NHC(O)R¹¹, NHSO₂R¹¹, NR ¹¹SO₂R¹¹, NHC(O)OR¹¹, NHSO₂N(R¹¹)₂, NO₂ , OH, (O), C(O)OH, F, Cl или Br; где R¹¹ принимает значения, определенные в описании формулы I. В еще одном варианте осуществления формулы (Ik), по меньшей мере, один из R¹⁰¹ , R¹⁰², R¹⁰³, R¹⁰⁴ и R¹⁰⁵ представляет собой F и, по меньшей мере, один представляет собой R¹¹, где R¹¹ представляет собой фенил, пирролил, азабицикло(3.1.0)гексанил, гексагидро-1H-изоиндолил, 1,3-оксазолидинил, азепанил, пиперидинил, имидазолидинил, тиазолидинил, тиазинил, азетидинил, 1,6-дигидропиридазил, тетрагидропиримидин(2H)-ил или азабицикло(2.2.1)гепт-2-ил; каждый из которых независимо является незамещенным или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из R¹⁹, OR¹⁹, SR ¹⁹, SO₂R¹⁹, C(O)R¹⁹, CO(O)R ¹⁹, NHR¹⁹, N(R¹⁹)₂, NHC(O)R ¹⁹, NHS(O)₂R¹⁹, C(O)NH₂ , C(O)NHR¹⁹, C(O)N(R¹⁹)₂, C(O)H, OH, (O), CN, CF₃, F, Cl, Br или I; где каждый R ¹⁹ представляет собой R²⁰, R²¹, R ²² или R²³; R²⁰ представляет собой фенил, который является неконденсированным; R²¹ представляет собой гетероарил, который является неконденсированным; R ²² представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом; R²³ представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R²⁴, OR²⁴, NHR ²⁴N(R²⁴)₂, NHS(O)₂R ¹⁹, OH, F, Cl, Br или I; где каждый R²⁴ представляет собой R^24A или R^24B; R^24A представляет собой фенил, циклоалкил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил; каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с гетероциклоалканом; R^24B представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен OR²⁵, OH, F, Cl, Br или I; R²⁵ представляет собой алкил, каждый из которых является незамещенным или замещен NH₂; где фрагменты, представленные как R²⁰, R²¹ , R²² и R^24A, независимо являются незамещенными или замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R²⁶, OR²⁶, (O), F, Cl, Br или I; и R ²⁶ представляет собой алкил. В еще одном варианте осуществления формулы (Ik) R¹⁰¹, R¹⁰⁴ и R¹⁰⁵ представляют собой H, и R¹⁰² представляет собой R ¹¹, где R¹¹ выбран из пирролидинила, оксазолила, имидазолидинила, изотиазолидинила, пиперидинила и азепанила, где R¹⁰² замещен одним или двумя заместителями (O). В еще одном варианте осуществления формулы (Ik) R¹⁰¹ , R¹⁰⁴ и R¹⁰⁵ представляют собой H, и R ¹⁰² представляет собой R¹¹, где R¹¹ представляет собой пирролидинил.

Дополнительные варианты осуществления формулы (Ik)

В одном варианте осуществления формулы (Ik) R¹⁰² представляет собой NHC(O)R¹¹, как показано в формуле (Iq):

где R¹⁰¹, R¹⁰³ , R¹⁰⁴ и R¹⁰⁵ независимо выбраны из H, R¹¹, OR¹¹, SR¹¹, S(O)R¹¹ , SO₂R¹¹, NH₂, N(R¹¹ )₂, C(O)R¹¹, C(O)OR¹¹, C(O)NHR ¹¹, C(О)N(R¹¹)₂, NHC(O)R¹¹ , NHSO₂R¹¹, NR¹¹SO₂ R¹¹, NHC(O)OR¹¹, NHSO₂N(R ¹¹)₂, NO₂, OH, (O), C(O)OH, F, Cl или Br; где R¹¹ принимает значения, определенные в описании формулы I. В одном варианте осуществления формулы (Iq) R¹¹ представляет собой R¹⁵, где R¹⁶ является необязательно замещенным, как представлено в описании формулы I, и R¹⁰¹, R¹⁰³, R¹⁰⁴ и R¹⁰⁵ принимают значения, определенные в описании формулы (Iq). В другом варианте осуществления формулы (Iq) R ¹⁰³ представляет собой F, и R¹⁰¹, R¹⁰⁴ и R¹⁰⁵ независимо выбраны из H, R¹¹, OR ¹¹, SR¹¹, S(O)R¹¹, SO₂ R¹¹, NH₂, N(R¹¹)₂ , C(O)R¹¹, C(O)OR¹¹, C(O)NHR¹¹ , C(O)N(R¹¹)₂, NHC(O)R¹¹, NHSO ₂R¹¹, NR¹¹SO₂R¹¹ , NHC(O)OR¹¹, NHSO₂N(R¹¹) ₂, NO₂, OH, (O), C(O)OH, F, Cl или Br; и R ¹¹ представляет собой R¹⁵, где R¹⁶ является необязательно замещенным, как представлено в описании формулы I. В еще одном варианте осуществления формулы (Iq) один из R¹⁰¹, R¹⁰³, R¹⁰⁴ и R ¹⁰⁵ представляет собой F, R¹¹ представляет собой R¹⁵, где R¹⁶ является необязательно замещенным, как представлено в описании формулы I. В еще одном варианте осуществления формулы (Iq) R¹⁰¹, R¹⁰⁴ и R¹⁰⁵ представляют собой F. В еще одном варианте осуществления формулы (Iq) R¹⁰³ представляет собой F. В еще одном варианте осуществления формулы (Iq) один из R¹⁰¹, R¹⁰³ , R¹⁰⁴ и R¹⁰⁵ представляет собой F, R ¹¹ представляет собой R¹⁵, где R¹⁶ представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R¹⁶, OR¹⁶, SR¹⁶, S(O) ₂R¹⁶, C(O)OH, NH₂, NHR¹⁶ N(R¹⁶)₂, C(O)R¹⁶, C(O)NHR ¹⁶, NHC(O)R¹⁶, NHC(O)OR¹⁶, OH, F, Cl, Br или I; где каждый R¹⁶ представляет собой R ¹⁷ или R^17A; R¹⁷ представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R¹⁸; R ^17A представляет собой фенил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом или гетероциклоалканом; где каждый R¹⁸ представляет собой фенил или гетероциклоалкил; где каждый из фрагментов, представленных как R^17A и R¹⁸, независимо является незамещенным или замещен одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из R¹⁹, OR¹⁹, SR¹⁹, SO₂ R¹⁹, C(O)R¹⁹, CO(O)R¹⁹, NHR ¹⁹, N(R¹⁹)₂, NHC(O)R¹⁹ , NHS(O)₂R¹⁹, C(O)NH₂, C(O)NHR ¹⁹, C(O)N(R¹⁹)₂, C(O)H, OH, (O), CN, CF₃, F, Cl, Br или I; где каждый R¹⁹ представляет собой R²⁰, R²¹, R²² или R²³; R²⁰ представляет собой фенил, который является неконденсированным; R²¹ представляет собой гетероарил, который является неконденсированным; R ²² представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил; каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом; R²³ представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R²⁴, OR²⁴, NHR ²⁴ N(R²⁴)₂, NHS(O)₂R ²⁴ или OH; где каждый R²⁴ представляет собой R^24A или R^24B; R^24A представляет собой незамещенный фенил, циклоалкил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с гетероциклоалканом; R^24B представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из OR²⁵ или OH; где каждый R ²⁵ представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен NH₂; где каждый R²⁰ является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R²⁶, OR²⁶, (O), F, Cl, Br или I; и R²⁶ представляет собой алкил. В еще одном варианте осуществления формулы (Iq) R¹⁰³ представляет собой F, и R¹⁰¹, R¹⁰⁴ и R¹⁰⁵ каждый представляет собой H, R¹¹ представляет собой R¹⁵, где R¹⁶ является необязательно замещенным, как представлено в описании формулы I. В еще одном варианте осуществления формулы (Iq) R¹¹ представляет собой R¹² или R¹⁴, где R¹⁴ представляет собой гетероциклоалкил, который является незамещенным или замещен одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из R¹⁹ , OR¹⁹, SR¹⁹, SO₂R¹⁹ , C(O)R¹⁹, CO(O)R¹⁹, NHR¹⁹, N(R¹⁹)₂, NHC(O)R¹⁹, NHS(O) ₂R¹⁹, C(O)NH₂, C(O)NHR¹⁹ , C(O)N(R¹⁹)₂, C(O)H, OH, (O), CN, CF ₃, F, Cl, Br или I; где R¹⁹ принимает значения, определенные в описании формулы I. В еще одном варианте осуществления формулы (Iq) R¹¹ выбран из фенила, пирролидинила, азабицикло(3.1.0)гексанила, гексагидро-1H-изоиндолила, оксазолидинила, азепанила, пиперидинила, имидазолидинила, тиазолидинила, тиазинила, азетидинила, тетрагидропиримидинила или азабицикло(2.2.1)гепт-2-ила; каждый из которых независимо является незамещенным или замещен одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из R¹⁹, OR¹⁹, SR¹⁹, SO₂ R¹⁹, C(O)R¹⁹, CO(O)R¹⁹, NHR ¹⁹, N(R¹⁹)₂, NHC(O)R¹⁹ , NHS(O)₂R¹⁹, C(O)NH₂, C(O)NHR ¹⁹, C(O)N(R¹⁹)₂, C(O)H, OH, (O), CN, CF₃, F, Cl, Br или I; где R¹⁹ принимает значения, определенные в описании формулы I.

В одном варианте осуществления формулы (Ik) R¹⁰² представляет собой R¹¹, где R¹¹ представляет собой пирролидинил, как показано в формуле (Ir):

где R¹⁰¹, R¹⁰³ , R¹⁰⁴ и R¹⁰⁵ независимо выбраны из H, R¹¹, OR¹¹, SR¹¹, S(O)R¹¹ , SO₂R¹¹, NH₂, N(R¹¹ )₂, C(O)R¹¹, C(O)OR¹¹, C(O)NHR ¹¹, C(О)N(R¹¹)₂, NHC(O)R¹¹ , NHSO₂R¹¹, NR¹¹SO₂ R¹¹, NHC(O)OR¹¹, NHSO₂N(R ¹¹)₂, NO₂, OH, (O), C(O)OH, F, Cl или Br; где R¹¹ принимает значения, определенные в описании формулы I, и R²⁰¹, R²⁰², R ²⁰³ и R²⁰⁴ независимо представляют собой H, R¹⁹, OR¹⁹, SR¹⁹, SO₂ R¹⁹, C(O)R¹⁹, CO(O)R¹⁹, NHR ¹⁹, N(R¹⁹)₂, NHC(O)R¹⁹ , NHS(O)₂R¹⁹, C(O)NH₂, C(O)NHR ¹⁹, C(O)N(R¹⁹)₂, C(O)H, OH, (O), CN, CF₃, F, Cl, Br или I; где R¹⁹ принимает значения, определенные в описании формулы I. В одном варианте осуществления формулы (Ir) R¹⁰³ представляет собой F, и R¹⁰¹, R¹⁰⁴ и R¹⁰⁵ представляют собой H, где R²⁰¹, R²⁰², R²⁰³ и R²⁰⁴ независимо представляют собой H, R¹⁹ , OR¹⁹, SR¹⁹, SO₂R¹⁹ , C(O)R¹⁹, CO(O)R¹⁹, NHR¹⁹, N(R¹⁹)₂, NHC(O)R¹⁹, NHS(O) ₂R¹⁹, C(O)NH₂, C(O)NHR¹⁹ , C(O)N(R¹⁹)₂, C(O)H, OH, (O), CN, CF ₃, F, Cl, Br или I; где R¹⁹ принимает значения, определенные в описании формулы I. В еще одном варианте осуществления формулы (Ir) один или два из R²⁰¹, R²⁰² , R²⁰³ и R²⁰⁴ представляет(ют) собой (O). В другом варианте осуществления формулы (Ir) два из R²⁰¹ , R²⁰², R²⁰³ и R²⁰⁴ представляют собой (O). В еще одном варианте осуществления формулы (Ir) R ²⁰¹ и R²⁰⁴ представляют собой (O), и R²⁰² и R²⁰³ представляют собой H, как показано в формуле (Ir₁):

В одном варианте осуществления формулы (Ir₁) R¹⁰³ представляет собой F, и R ¹⁰¹, R¹⁰⁴ и R¹⁰⁵ независимо выбраны из H, R¹¹, OR¹¹, SR¹¹, S(O)R ¹¹, SO₂R¹¹, NH₂, N(R ¹¹)₂, C(O)R¹¹, C(O)OR¹¹ , C(O)NHR¹¹, C(O)N(R¹¹)₂, NHC(O)R ¹¹, NHSO₂R¹¹, NR¹¹SO ₂R¹¹, NHC(O)OR¹¹, NHSO₂ N(R¹¹)₂, NO₂, OH, (O), C(O)OH, F, Cl или Br; где R¹¹ принимает значения, определенные в описании формулы I.

В одном варианте осуществления формулы (Ik) R¹⁰³ представляет собой F, как показано в формуле (Is):

где R¹⁰¹, R¹⁰² , R¹⁰⁴ и R¹⁰⁵ независимо выбраны из H, R¹¹, OR¹¹, SR¹¹, S(O)R¹¹ , SO₂R¹¹, NH₂, N(R¹¹ )₂, C(O)R¹¹, C(O)OR¹¹, C(O)NHR ¹¹, C(O)N(R¹¹)₂, NHC(O)R¹¹ , NHSO₂R¹¹, NR¹¹SO₂ R¹¹, NHC(O)OR¹¹, NHSO₂N(R ¹¹)₂, NO₂, OH, (O), C(O)OH, F, Cl или Br; где R¹¹ принимает значения, определенные в описании формулы I. В еще одном варианте осуществления формулы (Is) R¹⁰¹, R¹⁰², R¹⁰⁴ и R ¹⁰⁵ независимо выбраны из H, R¹¹, OR¹¹ , SR¹¹, S(O)R¹¹, SO₂R¹¹ , NH₂, N(R¹¹)₂, C(O)R¹¹ , C(O)OR¹¹, C(O)NHR¹¹, C(O)N(R¹¹ )₂, NHC(O)R¹¹, NHSO₂R¹¹ , NR¹¹SO₂R¹¹, NHC(O)OR¹¹ , NHSO₂N(R¹¹)₂, NO₂ , OH, (O), C(O)OH, F, Cl или Br; где каждый R¹¹ представляет собой R¹², R¹³, R¹⁴ или R ¹⁵; где R¹² представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном; R¹³ представляет собой гетероарил, который является неконденсированным; R ¹⁴ представляет собой циклоалкил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил; каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, циклоалканом, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном; каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом; и R¹⁵ представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R¹⁶, OR ¹⁶, SR¹⁶, S(O)₂R¹⁶, C(O)OH, NH₂, NHR¹⁶ N(R¹⁶)₂ , C(O)R¹⁶, C(O)NHR¹⁶, NHC(O)R¹⁶ , NHC(O)OR¹⁶, OH, F, Cl, Br или I; где каждый R ¹⁶ представляет собой R¹⁷ или R^17A ; R¹⁷ представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен R¹⁸; R^17A представляет собой фенил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом или гетероциклоалканом; R¹⁸ представляет собой фенил или гетероциклоалкил, который является неконденсированным; где фрагменты, представленные как R¹², R¹³ , R¹⁴, R^17A и R¹⁸, независимо являются незамещенными или замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R¹⁹, OR¹⁹, SR ¹⁹, SO₂R¹⁹, C(O)R¹⁹, CO(O)R ¹⁹, NHR¹⁹, N(R¹⁹)₂, NHC(O)R ¹⁹, NHS(O)₂R¹⁹, C(O)NH₂ , C(O)NHR¹⁹, C(O)N(R¹⁹)₂, C(O)H, OH, (O), CN, CF₃, F, Cl, Br или I; где каждый R ¹⁹ представляет собой R²⁰, R²¹, R ²² или R²³; R²⁰ представляет собой фенил, который является неконденсированным; R²¹ представляет собой гетероарил, который является неконденсированным; R ²² представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил; каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом; и R²³ представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен R²⁴, OR²⁴ , NHR²⁴ N(R²⁴)₂, NHS(O) ₂R²⁴ или OH; где каждый R²⁴ представляет собой R^24A или R^24B; R^24A представляет собой фенил, циклоалкил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, который является неконденсированным или конденсирован с гетероциклоалканом; R^24B представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен OR²⁵, OH, F, Cl, Br или I; R²⁵ представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен NH₂; где фрагменты, представленные как R ²⁰, R²¹, R²² и R^24A, независимо являются незамещенными или замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R²⁶, OR²⁶ (O), F, Cl, Br или I; и R²⁶ представляет собой алкил. В еще одном варианте осуществления формулы (Is) R¹¹ выбран из фенила, пирролидинила, азабицикло(3.1.0)гексанила, гексагидро-1H-изоиндолила, оксазолидинила, азепанила, пиперидинила, имидазолидинила, тиазолидинила, тиазинила, азетидинила, тетрагидропиримидинила или азабицикло(2.2.1)гепт-2-ила; каждый из которых независимо является незамещенным или замещен одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из R¹⁹, OR ¹⁹, SR¹⁹, SO₂R¹⁹, C(O)R ¹⁹, CO(O)R¹⁹, NHR¹⁹, N(R¹⁹ )₂, NHC(O)R¹⁹, NHS(O)₂R ¹⁹, C(O)NH₂, C(O)NHR¹⁹, C(O)N(R ¹⁹)₂, C(O)H, OH, (O), CN, CF₃, F, Cl, Br или I; где R¹⁹ принимает значения, определенные в описании формулы I. В еще одном варианте осуществления формулы (Is) R¹⁰² представляет собой R¹¹, где R ¹¹ выбран из пирролидинила, оксазолила, имидазолидинила, изотиазолидинила, пиперидинила, пиперазинила и азепанила, где R¹⁰² замещен одним или двумя заместителями (O). В еще одном варианте осуществления формулы (Is) R¹⁰² представляет собой R¹¹, где R¹¹ выбран из пирролидинила, замещенного одним или двумя заместителями (O). В еще одном варианте осуществления формулы (Is) R¹⁰¹ , R¹⁰⁴ и R¹⁰⁵ представляют собой H, и R ¹⁰² выбран из R¹¹, OR¹¹, NHC(O)R ¹¹ или C(O)NHR¹¹; где R¹¹ принимает значения, определенные в описании формулы I. В еще одном варианте осуществления формулы (Is) R¹⁰¹, R¹⁰⁴ и R¹⁰⁵ представляют собой H, и R¹⁰² выбран из R¹¹, OR¹¹, NHC(O)R¹¹ или C(O)NHR¹¹; где R¹¹ представляет собой фенил, пирролидинил, азабицикло(3.1.0)гексанил, гексагидро-1H-изоиндолил, оксазолидинил, азепанил, пиперидинил, имидазолидинил, тиазолидинил, тиазинил, азетидинил, тетрагидропиримидинил или азабицикло(2.2.1)гепт-2-ил; каждый из которых независимо является незамещенным или замещен одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из R¹⁹, OR¹⁹, SR¹⁹, SO₂ R¹⁹, C(O)R¹⁹, CO(O)R¹⁹, NHR ¹⁹, N(R¹⁹)₂, NHC(O)R¹⁹ , NHS(O)₂R¹⁹, C(O)NH₂, C(O)NHR ¹⁹, C(O)N(R¹⁹)₂, C(O)H, OH, (O), CN, CF₃, F, Cl, Br или I, где R¹⁹ принимает значения, определенные в описании формулы I. В еще одном варианте осуществления формулы (Is) R¹⁰¹, R¹⁰⁴ и R¹⁰⁵ представляют собой H, и R¹⁰² выбран из R¹¹, OR¹¹, NHC(O)R¹¹ или C(O)NHR¹¹; где R¹¹ представляет собой фенил, пирролидинил, азабицикло(3.1.0)гексанил, гексагидро-1H-изоиндолил, оксазолидинил, азепанил, пиперидинил, имидазолидинил, тиазолидинил, тиазинил, азетидинил, тетрагидропиримидинил или азабицикло(2.2.1)гепт-2-ил; каждый из которых независимо является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R ¹⁹, OR¹⁹, SR¹⁹, SO₂R ¹⁹, C(O)R¹⁹, CO(O)R¹⁹, NHR¹⁹ , N(R¹⁹)₂, NHC(O)R¹⁹, NHS(O) ₂R¹⁹, C(O)NH₂, C(O)NHR¹⁹ , C(O)N(R¹⁹)₂, C(O)H, OH, (O), CN, CF ₃, F, Cl, Br или I, где R¹⁹ принимает значения, определенные в описании формулы I. В еще одном варианте осуществления формулы (Is) R¹⁰¹, R¹⁰⁴ и R¹⁰⁵ представляют собой H, и R¹⁰² выбран из R¹¹ , OR¹¹, NHC(O)R¹¹ или C(O)NHR¹¹ ; где R¹¹ представляет собой R¹⁵, и R ¹⁵ представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R¹⁶, OR¹⁶, SR¹⁶, S(O) ₂R¹⁶, C(O)OH, NH₂, NHR¹⁶ N(R¹⁶)₂, C(O)R¹⁶, C(O)NHR ¹⁶, NHC(O)R¹⁶, NHC(O)OR¹⁶, OH, F, Cl, Br или I; где каждый R¹⁶ представляет собой R ¹⁷ или R^17A; R¹⁷ представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен R¹⁸ ; R^17A представляет собой фенил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом или гетероциклоалканом; R¹⁸ представляет собой фенил или гетероциклоалкил, который является неконденсированным; где фрагменты, представленные как R¹², R¹³, R¹⁴, R^17A и R¹⁸, независимо являются незамещенными или замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R ¹⁹, OR¹⁹, SR¹⁹, SO₂R ¹⁹, C(O)R¹⁹, CO(O)R¹⁹, NHR¹⁹ , N(R¹⁹)₂, NHC(O)R¹⁹, NHS(O) ₂R¹⁹, C(O)NH₂, C(O)NHR¹⁹ , C(O)N(R¹⁹)₂, C(O)H, OH, (O), CN, CF ₃, F, Cl, Br или I; где каждый R¹⁹ представляет собой R²⁰, R²¹, R²² или R ²³; R²⁰ представляет собой фенил, который является неконденсированным; R²¹ представляет собой гетероарил, который является неконденсированным; R²² представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом; и R²³ представляет собой алкил который является незамещенным или замещен R²⁴, OR²⁴, NHR²⁴ N(R²⁴ )₂, NHS(O)₂R²⁴ или OH; где каждый R²⁴ представляет собой R^24A или R^24B ; R^24A представляет собой фенил, циклоалкил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, который является неконденсированным или конденсирован с гетероциклоалканом; R^24B представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен OR ²⁵, OH, F, Cl, Br или I; R²⁵ представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен NH₂ ; где фрагменты, представленные как R²⁰, R²¹ , R²² и R^24A, независимо являются незамещенными или замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R²⁶, OR²⁶ (O), F, Cl, Br или I; и R ²⁶ представляет собой алкил.

В одном варианте осуществления изобретения соединение формулы (Is) выбрано из следующего перечня:

2-фтор-5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензойная кислота;

4-(3-амино-4-фторбензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-((2-фтор-5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)амино)-4-оксобутановая кислота;

1-(2-фтор-5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)пирролидин-2,5-дион;

4-(3-(1,4-диазепан-1-илкарбонил)-4-фторбензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(3-(аминометил)-4-фторбензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(3-((диметиламино)метил)-4-фторбензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(4-фтор-3-((изопропиламино)метил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(3-((циклогексиламино)метил)-4-фторбензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(4-фтор-3-((тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)метил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2H)-он;

4-(4-фтор-3-((метил-((1-метилпирролидин-3-ил)метил)амино)метил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2H)-он;

4-(4-фтор-3-((метил-(((2R)-1-метилпирролидин-2-ил)метил)амино)метил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2H)-он;

4-(4-фтор-3-пиримидин-2-илбензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(4-фтор-3-пиридин-3-илбензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(4-фтор-3-пиридин-4-илбензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

N,N-диэтил-2'-фтор-5'-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)-1,1'-бифенил-2-карбоксамид;

N-(2-фтор-5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-3-пиперидин-1-илпропанамид;

N-(2-фтор-5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропанамид;

2-амино-N-(2-фтор-5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)ацетамид;

3-циклогексил-N-(2-фтор-5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)пропанамид;

N-(2-фтор-5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)пиперидин-3-карбоксамид;

4-(4-фтор-3-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

N-(2-фтор-5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)азетидин-3-карбоксамид;

N-(2-фтор-5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-2-морфолин-4-илацетамид;

N-(2'-фтор-5'-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)-1,1'-бифенил-3-ил)ацетамид;

4-((6-фтор-3'-(метилсульфонил)-1,1'-бифенил-3-ил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2H)-он;

4-((6-фтор-3'-(пирролидин-1-илкарбонил)-1,1'-бифенил-3-ил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2H)-он;

4-((6-фтор-4'-(пирролидин-1-илкарбонил)-1,1'-бифенил-3-ил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2H)-он;

N,N-диэтил-2'-фтор-5'-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)-1,1'-бифенил-3-карбоксамид;

2'-фтор-N,N-диметил-5'-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)-1,1'-бифенил-4-карбоксамид;

N-(2-фтор-5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-4-(4-метоксифенил)-4-оксобутанамид;

1-(2-фтор-5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-3,4-диметил-1H-пиррол-2,5-дион;

3-(2-фтор-5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-3-азабицикло(3.1.0)гексан-2,4-дион;

2-(2-фтор-5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)гексагидро-1H-изоиндол-1,3(2H)-дион;

1-(2-фтор-5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-3,3-диметилпирролидин-2,5-дион;

4-(4-фтор-3-(2-метил-5-оксопирролидин-1-ил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2H)-он;

4-(4-фтор-3-(2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(4-фтор-3-(2-оксоазепан-1-ил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

1-(2-фтор-5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)пиперидин-2,6-дион;

4-(4-фтор-3-(2-оксоимидазолидин-1-ил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2H)-он;

4-(3-(1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил)-4-фторбензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2H)-он;

4-(4-фтор-3-(2-оксоазетидин-1-ил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2H)-он;

4-(4-фтор-3-(2-оксопиперидин-1-ил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2H)-он;

4-(4-фтор-3-(3-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2H)-он;

4-(4-фтор-3-(2-оксотетрагидропиримидин-1(2H)-ил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2H)-он;

4-(3-(3-трет-бутил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-фторбензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2H)-он;

4-(4-фтор-3-((1S,4R)-3-оксо-2-азабицикло(2.2.1)гепт-2-ил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2H)-он;

N-(2-фтор-5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-N-метилметансульфонамид;

N-(2-фтор-5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-2-гидрокси-2-метилпропанамид;

(3aS,4R,7S,7aR)-5-(2-фтор-5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-2,2-диметилтетрагидро-4,7-метано(1,3)диоксоло(4,5-c)пиридин-6(3aH)-он;

4-(3-(1,1-диоксидо-1,2-тиазинан-2-ил)-4-фторбензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2H)-он;

N-(2-фтор-5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-2-(2-оксопирролидин-1-ил)ацетамид;

N-(2-фтор-5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-5-метил-1-фенил-1H-пиразол-4-карбоксамид;

N-(2-фтор-5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-5-оксогексанамид;

N-(2-фтор-5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-3-метоксипропанамид;

N-(2-фтор-5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-N'-фенилпентандиамид;

4-(4-фтор-3-((4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)карбонил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2H)-он; или

4-(4-фтор-3-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он.

В еще одном варианте осуществления изобретения соединение формулы (Is) выбрано из следующего перечня:

4-((2-фтор-5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)амино)-4-оксобутановая кислота;

1-(2-фтор-5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)пирролидин-2,5-дион;

4-(4-фтор-3-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

N-(2-фтор-5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропанамид;

3-(2-фтор-5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-3-азабицикло(3.1.0)гексан-2,4-дион;

1-(2-фтор-5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-3,3-диметилпирролидин-2,5-дион;

4-(4-фтор-3-(2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

4-(4-фтор-3-(3-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2H)-он;

4-(4-фтор-3-(2-оксоазепан-1-ил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он;

1-(2-фтор-5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)пиперидин-2,6-дион;

4-(3-(1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил)-4-фторбензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2H)-он;

4-(4-фтор-3-(2-оксопиперидин-1-ил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2H)-он; или

4-(4-фтор-3-((4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)карбонил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2H)-он.

В одном варианте осуществления формулы (Ik) R ¹⁰² представляет собой C(O)R¹¹, как показано в формуле (It):

где R¹¹ принимает значения, определенные в описании формулы I. В одном варианте осуществления формулы (It) R¹⁰¹, R¹⁰³, R¹⁰⁴ и R¹⁰⁵ представляют собой H. В другом варианте осуществления формулы (It) R¹⁰³ представляет собой F, и R¹⁰¹ , R¹⁰⁴ и R¹⁰⁵ представляют собой H. В еще одном варианте осуществления формулы (It) R¹¹ представляет собой R¹⁵, и R¹⁵ представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R¹⁶, OR¹⁶, SR ¹⁶, S(O)₂R¹⁶, C(O)OH, NH₂ , NHR¹⁶ N(R¹⁶)₂, C(O)R¹⁶ , C(O)NHR¹⁶, NHC(O)R¹⁶, NHC(O)OR¹⁶ , OH, F, Cl, Br или I; где каждый R¹⁶ представляет собой R¹⁷ или R^17A; R¹⁷ представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен R ¹⁸; R^17A представляет собой фенил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом или гетероциклоалканом; R¹⁸ представляет собой фенил или гетероциклоалкил, который является неконденсированным; где фрагменты, представленные как R¹², R¹³, R¹⁴, R^17A и R¹⁸, независимо являются незамещенными или замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R¹⁹, OR¹⁹, SR ¹⁹, SO₂R¹⁹, C(O)R¹⁹, CO(O)R ¹⁹, NHR¹⁹, N(R¹⁹)₂, NHC(O)R ¹⁹, NHS(O)₂R¹⁹, C(O)NH₂ , C(O)NHR¹⁹, C(O)N(R¹⁹)₂, C(O)H, OH, (O), CN, CF₃, F, Cl, Br или I; где каждый R ¹⁹ представляет собой R²⁰, R²¹, R ²² или R²³; R²⁰ представляет собой фенил, который является неконденсированным; R²¹ представляет собой гетероарил, который является неконденсированным; R ²² представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил; каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом; и R²³ представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен R²⁴, OR²⁴ , NHR²⁴ N(R²⁴)₂, NHS(O) ₂R²⁴ или OH; где каждый R²⁴ представляет собой R^24A или R^24B; R^24A представляет собой фенил, циклоалкил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, который является неконденсированным или конденсирован с гетероциклоалканом; R^24B представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен OR²⁵, OH, F, Cl, Br или I; R²⁵ представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен NH₂; где фрагменты, представленные как R ²⁰, R²¹, R²² и R^24A, независимо являются незамещенными или замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R²⁶, OR²⁶ (O), F, Cl, Br или I; и R²⁶ представляет собой алкил. В еще одном варианте осуществления формулы (It) R¹¹ представляет собой фенил, пирролидинил, азабицикло(3.1.0)гексанил, гексагидро-1H-изоиндолил, оксазолидинил, азепанил, пиперидинил, имидазолидинил, тиазолидинил, тиазинил, азетидинил, тетрагидропиримидинил или азабицикло(2.2.1)гепт-2-ил; каждый из которых независимо является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R¹⁹, OR¹⁹, SR ¹⁹, SO₂R¹⁹, C(O)R¹⁹, CO(O)R ¹⁹, NHR¹⁹, N(R¹⁹)₂, NHC(O)R ¹⁹, NHS(O)₂R¹⁹, C(O)NH₂ , C(O)NHR¹⁹, C(O)N(R¹⁹)₂, C(O)H, OH, (O), CN, CF₃, F, Cl, Br или I, где R¹⁹ принимает значения, определенные в описании формулы I.

В одном варианте осуществления формулы (Ik) R¹⁰² представляет собой C(O)NHR¹¹, как показано в формуле (Iu):

где R¹¹ принимает значения, определенные в описании формулы I. В одном варианте осуществления формулы (Iu) R¹⁰¹, R¹⁰³, R¹⁰⁴ и R¹⁰⁵ представляют собой H. В другом варианте осуществления формулы (Iu) R¹⁰³ представляет собой F, и R¹⁰¹ , R¹⁰⁴ и R¹⁰⁵ представляют собой H. В еще одном варианте осуществления формулы (Iu) R¹¹ представляет собой R¹⁵, и R¹⁵ представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R¹⁶, OR¹⁶, SR ¹⁶, S(O)₂R¹⁶, C(O)OH, NH₂ , NHR¹⁶ N(R¹⁶)₂, C(O)R¹⁶ , C(O)NHR¹⁶, NHC(O)R¹⁶, NHC(O)OR¹⁶ , OH, F, Cl, Br или I; где каждый R¹⁶ представляет собой R¹⁷ или R^17A; R¹⁷ представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен R ¹⁸; R^17A представляет собой фенил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом или гетероциклоалканом; R¹⁸ представляет собой фенил или гетероциклоалкил, который является неконденсированным; где фрагменты, представленные как R¹², R¹³, R¹⁴, R^17A и R¹⁸, независимо являются незамещенными или замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R¹⁹, OR¹⁹, SR ¹⁹, SO₂R¹⁹, C(O)R¹⁹, CO(O)R ¹⁹, NHR¹⁹, N(R¹⁹)₂, NHC(O)R ¹⁹, NHS(O)₂R¹⁹, C(O)NH₂ , C(O)NHR¹⁹, C(O)N(R¹⁹)₂, C(O)H, OH, (O), CN, CF₃, F, Cl, Br или I; где каждый R ¹⁹ представляет собой R²⁰, R²¹, R ²² или R²³; R²⁰ представляет собой фенил, который является неконденсированным; R²¹ представляет собой гетероарил, который является неконденсированным; R ²² представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом; и R²³ представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен R²⁴, OR²⁴ , NHR²⁴ N(R²⁴)₂, NHS(O) ₂R²⁴ или OH; где каждый R²⁴ представляет собой R^24A или R^24B; R^24A представляет собой фенил, циклоалкил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, который является неконденсированным или конденсирован с гетероциклоалканом; R^24B представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен OR²⁵, OH, F, Cl, Br или I; R²⁵ представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен NH₂; где фрагменты, представленные как R ²⁰, R²¹, R²² и R^24A, независимо являются незамещенными или замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R²⁶, OR²⁶ (O), F, Cl, Br или I; и R²⁶ представляет собой алкил. В еще одном варианте осуществления формулы (Iu) R¹¹ представляет собой фенил, пирролидинил, азабицикло(3.1.0)гексанил, гексагидро-1H-изоиндолил, оксазолидинил, азепанил, пиперидинил, имидазолидинил, тиазолидинил, тиазинил, азетидинил, тетрагидропиримидинил или азабицикло(2.2.1)гепт-2-ил; каждый из которых независимо является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R¹⁹, OR¹⁹, SR ¹⁹, SO₂R¹⁹, C(O)R¹⁹, CO(O)R ¹⁹, NHR¹⁹, N(R¹⁹)₂, NHC(O)R ¹⁹, NHS(O)₂R¹⁹, C(O)NH₂ , C(O)NHR¹⁹, C(O)N(R¹⁹)₂, C(O)H, OH, (O), CN, CF₃, F, Cl, Br или I, где R¹⁹ принимает значения, определенные в описании формулы I.

В одном варианте осуществления формулы (Ik) R¹⁰² представляет собой фенил, который является незамещенным или замещен одним или двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из R¹⁹, OR¹⁹, SR¹⁹, S(O)R ¹⁹, SO₂R¹⁹, C(O)R¹⁹, CO(O)R ¹⁹, OC(O)R¹⁹, OC(O)OR¹⁹, NH₂ , NHR¹⁹, N(R¹⁹)₂, NHC(O)R ¹⁹, NR¹⁹C(O)R¹⁹, NHS(O)₂ R¹⁹, NR¹⁹S(O)₂R¹⁹ , NHC(O)OR¹⁹, NR¹⁹C(O)OR¹⁹, NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR¹⁹, NHC(O)N(R¹⁹ )₂, NR¹⁹C(O)NHR¹⁹, NR¹⁹ C(O)N(R¹⁹)₂, C(O)NH₂, C(O)NHR ¹⁹, C(O)N(R¹⁹)₂, C(O)NHOH, C(O)NHOR ¹⁹, C(O)NHSO₂R¹⁹, C(O)NR¹⁹ SO₂R¹⁹, SO₂NH₂, SO ₂NHR¹⁹, SO₂N(R¹⁹) ₂, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH₂, C(N)NHR¹⁹ , C(N)N(R¹⁹)₂, CNOH, CNOCH₃, OH, (O), CN, N₃, NO₂, CF₃, CF ₂CF₃, OCF₃, OCF₂CF ₃, F, Cl, Br или I; где R¹⁹ принимает значения, определенные в описании формулы I.

В одном варианте осуществления формулы (Ik) R¹⁰² представляет собой гетероциклоалкил, который является незамещенным или замещен одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из R¹⁹, OR¹⁹, SR¹⁹, S(O)R ¹⁹, SO₂R¹⁹, C(O)R¹⁹, CO(O)R ¹⁹, OC(O)R¹⁹, OC(O)OR¹⁹, NH₂ , NHR¹⁹, N(R¹⁹)₂, NHC(O)R ¹⁹, NR¹⁹C(O)R¹⁹, NHS(O)₂ R¹⁹, NR¹⁹S(O)₂R¹⁹ , NHC(O)OR¹⁹, NR¹⁹C(O)OR¹⁹, NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR¹⁹, NHC(O)N(R¹⁹ )₂, NR¹⁹C(O)NHR¹⁹, NR¹⁹ C(O)N(R¹⁹)₂, C(O)NH₂, C(O)NHR ¹⁹, C(O)N(R¹⁹)₂, C(O)NHOH, C(O)NHOR ¹⁹, C(O)NHSO₂R¹⁹, C(O)NR¹⁹ SO₂R¹⁹, SO₂NH₂, SO ₂NHR¹⁹, SO₂N(R¹⁹) ₂, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH₂, C(N)NHR¹⁹ , C(N)N(R¹⁹)₂, CNOH, CNOCH₃, OH, (O), CN, N₃, NO₂, CF₃, CF ₂CF₃, OCF₃, OCF₂CF ₃, F, Cl, Br или I; где R¹⁹ принимает значения, определенные в описании формулы I.

Варианты осуществления, в которых A¹ представляет собой пиперидин, A² представляет собой R ⁵

В одном варианте осуществления формулы (I) A¹ представляет собой R², где R ² представляет собой незамещенный пиперидин, который является неконденсированным, и A² представляет собой R ⁵, который принимает значения, определенные в описании формулы I. В другом варианте осуществления формулы I A¹ представляет собой R², где R² представляет собой незамещенный пиперидин, который является неконденсированным, и A² представляет собой R⁵, R⁵ представляет собой С₁-алкил, C₂-алкил или C₃-алкил, где R⁵ замещен R¹⁰ и является дополнительно незамещенным или дополнительно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из NHR¹⁰, N(R¹⁰)₂, SR¹⁰ , S(O)R¹⁰, SO₂R¹⁰ или CF ₃, где R¹⁰ принимает значения, определенные в описании формулы I. В еще одном варианте осуществления формулы I A¹ представляет собой R², где R² представляет собой незамещенный пиперидин, который является неконденсированным, и A² представляет собой R ⁵, R⁵ представляет собой С₁-алкил, C₂-алкил или C₃-алкил, где R⁵ является замещенным R¹⁰ и является дополнительно незамещенным или дополнительно замещен одним CF₃, где R¹⁰ принимает значения, определенные в описании формулы I. В еще одном варианте осуществления формулы I A ¹ представляет собой R², где R² представляет собой незамещенный пиперидин, который является неконденсированным, A² представляет собой C₁-алкил и R ¹⁰ представляет собой фенил, как показано в формуле (Iv):

где R¹⁰¹, R¹⁰² , R¹⁰³, R¹⁰⁴ и R¹⁰⁵ независимо выбраны из H, R¹¹, OR¹¹, SR¹¹ , S(O)R¹¹, SO₂R¹¹, NH₂ , N(R¹¹)₂, C(O)R¹¹, C(O)OR ¹¹, C(O)NHR¹¹, C(O)N(R¹¹)₂ , NHC(O)R¹¹, NHSO₂R¹¹, NR ¹¹SO₂R¹¹, NHC(O)OR¹¹, NHSO₂N(R¹¹)₂, NO₂ , OH, (O), C(O)OH, F, Cl или Br; где каждый R¹¹ представляет собой R¹², R¹³, R¹⁴ или R ¹⁵; R¹² представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном; каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном; R¹³ представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном; каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном; R¹⁴ представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил; каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном; каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном; R¹⁵ представляет собой алкил, алкенил или алкинил; каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R¹⁶, OR¹⁶, SR¹⁶ , S(O)₂R¹⁶, C(O)OH, NH₂, NHR ¹⁶ N(R¹⁶)₂, C(O)R¹⁶, C(O)NH ₂, C(O)NHR¹⁶, C(O)N(R¹⁶)₂ , NHC(O)R¹⁶, NR¹⁶C(O)R¹⁶, NHC(O)OR ¹⁶, NR¹⁶C(O)OR¹⁶, OH, F, Cl, Br или I; где каждый R¹⁶ представляет собой R¹⁷ или R^17A; R¹⁷ представляет собой алкил, алкенил или алкинил; каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R¹⁸, C(O)OH, NH₂, NHR¹⁸ или N(R¹⁸)₂, C(O)R¹⁸, C(O)NH ₂, C(O)NHR¹⁸, C(O)N(R¹⁸)₂ , NHC(O)R¹⁸, NR¹⁸C(O)R¹⁸, F, Cl, Br или I; R^17A представляет собой фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном; где каждый R¹⁸ представляет собой фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил; где каждый из фрагментов, представленных как R¹², R¹³, R¹⁴, R^17A и R¹⁸, независимо является незамещенным или замещен одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, независимо выбранными из R¹⁹, OR¹⁹, SR¹⁹, S(O)R ¹⁹, SO₂R¹⁹, C(O)R¹⁹, CO(O)R ¹⁹, OC(O)R¹⁹, OC(O)OR¹⁹, NH₂ , NHR¹⁹, N(R¹⁹)₂, NHC(O)R ¹⁹, NR¹⁹C(O)R¹⁹, NHS(O)₂ R¹⁹, NR¹⁹S(O)₂R¹⁹ , NHC(O)OR¹⁹, NR¹⁹C(O)OR¹⁹, NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR¹⁹, NHC(O)N(R¹⁹ )₂, NR¹⁹C(O)NHR¹⁹, NR¹⁹ C(O)N(R¹⁹)₂, C(O)NH₂, C(O)NHR ¹⁹, C(O)N(R¹⁹)₂, C(O)NHOH, C(O)NHOR ¹⁹, C(O)NHSO₂R¹⁹, C(O)NR¹⁹ SO₂R¹⁹, SO₂NH₂, SO ₂NHR¹⁹, SO₂N(R¹⁹) ₂, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH₂, C(N)NHR¹⁹ , C(N)N(R¹⁹)₂, CNOH, CNOCH₃, OH, (O), CN, N₃, NO₂, CF₃, CF ₂CF₃, OCF₃, OCF₂CF ₃, F, Cl, Br или I; где каждый R¹⁹ представляет собой R²⁰, R²¹, R²² или R ²³; R²⁰ представляет собой фенил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном; каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном; R²¹ представляет собой гетероарил, который является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном; каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном; R²² представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил; каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном; каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном; R²³ представляет собой алкил, алкенил или алкинил; каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R²⁴, OR²⁴, SR²⁴ , S(O)₂R²⁴, C(O)OH, NH₂, NHR ²⁴ N(R²⁴)₂, C(O)R²⁴, C(O)NH ₂, C(O)NHR²⁴, C(O)N(R²⁴)₂ , NHC(O)R²⁴, NR²⁴C(O)R²⁴, NHC(O)OR ²⁴, NR²⁴C(O)OR²⁴, NHS(O)₂ R²⁴, NR²⁴S(O)₂R²⁴ , OH, F, Cl, Br или I; где каждый R²⁴ представляет собой R^24A или R^24B; R^24A представляет собой фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых является неконденсированным или конденсирован с бензолом, гетероареном, циклоалканом, циклоалкеном, гетероциклоалканом или гетероциклоалкеном; R^24B представляет собой алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R²⁵, OR²⁵, SR²⁵ , S(O)₂R²⁵, C(O)OH, NH₂, NHR ²⁵ N(R²⁵)₂, C(O)R²⁵, C(O)NH ₂, C(O)NHR²⁵, C(O)N(R²⁵)₂ , NHC(O)R²⁵, NR²⁵C(O)R²⁵, NHC(O)OR ²⁵, NR²⁵C(O)OR²⁵, OH, F, Cl, Br или I; где каждый R²⁵ представляет собой алкил, фенил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил; каждый из которых является незамещенным или замещен NH₂ , NH(CH₃), N(CH₃)₂, OH или OCH ₃; где каждый из фрагментов, представленных как R²⁰ , R²¹, R²² и R^24A, независимо является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R²⁶, OR²⁶, алкенила, алкинила, фенила, OH, (O), C(O)OH, CN, CF₃, OCF ₃, CF₂CF₃, F, Cl, Br или I; и R ²⁶ представляет собой алкил. В еще одном варианте осуществления соединение формулы (Iv) выбрано из следующих соединений:

8-(4-фторбензил)-2,3,4,6-тетрагидропиридо(2,3-d)пиридазин-5(1H)-он;

8-(4-фтор-3-(2-оксоазетидин-1-ил)бензил)-2,3,4,6-тетрагидропиридо(2,3-d)пиридазин-5(1H)-он;

8-(3-хлор-4-фторбензил)-2,3,4,6-тетрагидропиридо(2,3-d)пиридазин-5(1H)-он;

8-(4-фтор-3-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил)-2,3,4,6-тетрагидропиридо(2,3-d)пиридазин-5(1H)-он;

метил 2-фтор-5-((5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидропиридо(2,3-d)пиридазин-8-ил)метил)бензоат;

8-(3-амино-4-фторбензил)-2,3,4,6-тетрагидропиридо(2,3-d)пиридазин-5(1H)-он;

2-фтор-5-((5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидропиридо(2,3-d)пиридазин-8-ил)метил)бензойная кислота;

N-этил-2-фтор-5-((5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидропиридо(2,3-d)пиридазин-8-ил)метил)бензамид;

N-циклобутил-2-фтор-5-((5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидропиридо(2,3-d)пиридазин-8-ил)метил)бензамид;

2-фтор-5-((5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидропиридо(2,3-d)пиридазин-8-ил)метил)-N-(2-пирролидин-1-илэтил)бензамид;

8-(4-фтор-3-((4-(морфолин-4-илкарбонил)пиперазин-1-ил)карбонил)бензил)-2,3,4,6-тетрагидропиридо(2,3-d)пиридазин-5(1H)-он;

N-(2-фтор-5-((5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидропиридо(2,3-d)пиридазин-8-ил)метил)фенил)-N'-фенилпентандиамид;

1-(2-фтор-5-((5-оксо-l,2,3,4,5,6-гексагидропиридо(2,3-d)пиридазин-8-ил)метил)фенил)пирролидин-2,5-дион;

N-(2-фтор-5-((5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидропиридо(2,3-d)пиридазин-8-ил)метил)фенил)-3-метоксипропанамид;

N-(2-фтор-5-((5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидропиридо(2,3-d)пиридазин-8-ил)метил)фенил)-5-оксогексанамид;

N-(2-фтор-5-((5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидропиридо(2,3-d)пиридазин-8-ил)метил)фенил)-3-феноксипропанамид;

N-(2-фтор-5-((5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидропиридо(2,3-d)пиридазин-8-ил)метил)фенил)-4-оксо-4-фенилбутанамид;

2-(4-(бензилокси)фенокси)-N-(2-фтор-5-((5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидропиридо(2,3-d)пиридазин-8-ил)метил)фенил)ацетамид;

N-(2-фтор-5-((5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидропиридо(2,3-d)пиридазин-8-ил)метил)фенил)-2-(4-метоксифенокси)ацетамид;

N-циклопропил-2-фтор-5-((5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидропиридо(2,3-d)пиридазин-8-ил)метил)бензамид;

8-(3-((4-(2-этоксиэтил)пиперазин-1-ил)карбонил)-4-фторбензил)-2,3,4,6-тетрагидропиридо(2,3-d)пиридазин-5(1H)-он; или

2-фтор-5-((5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидропиридо(2,3-d)пиридазин-8-ил)метил)-N-(2-пиперидин-1-илэтил)бензамид.

Схемы

Исходные вещества, используемые в данном изобретении, являются коммерчески доступными или могут быть получены традиционными способами, хорошо известными специалистам данной области техники. Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены с использованием способов, представленных на общих схемах синтеза и в методиках экспериментов, подробно описанных ниже. Общие схемы синтеза представлены для иллюстрации и не предназначены для ограничения области изобретения.

Схема 1

Как показано на схеме 1, бициклический ангидрид (1) может восстанавливаться до спирта (2) при использовании восстановителя, такого как (но без ограничения) боргидрид натрия. Реакция обычно проводится в растворителе, таком как (но без ограничения) тетрагидрофуран, при температуре в интервале от температуры ниже комнатной температуры до температуры кипения растворителя. Превращение (2) в соль фосфония (3) может проводиться посредством взаимодействия первого с триалкилфосфином, таким как (но без ограничения) три-н-бутилфосфин, в присутствии бромистоводородной кислоты. Реакция обычно проводится в растворителе, таком как (но без ограничения) уксусная кислота, при кипячении с обратным холодильником. Реакция (3) с нитробензальдегидом формулы (4), где R^11A представляет собой заместитель на R¹⁰, как описано в изобретении, в присутствии основания, такого как (но без ограничения) триэтиламин, будет приводить к получению лактона формулы (5). Реакция обычно проводится в растворителе, таком как (но без ограничения) дихлорметан, при комнатной температуре. Восстановление нитрогруппы соединения формулы (5) c помощью восстановителя, такого как (но без ограничения) железный порошок и NH₄Cl, будет приводить к получению соответствующего анилина формулы (6). Реакция обычно проводится в растворителе, таком как (но без ограничения) этанол, при кипячении с обратным холодильником. Взаимодейтвие анилина формулы (6) с гидразином будет приводить к получению тетрагидрофталазинона формулы (7). Реакция обычно проводится в растворителе, таком как (но без ограничения) этанол, при повышенной температуре. Реакция соединения формулы (7) либо с ангидридом формулы (8), либо с кислотой формулы (11) в стандартных условиях связывания пептида, известных специалистам данной области техники и подробно описанных в литературе, будет приводить к получению соединений формулы (9) и (12) соответственно. Кислота (9) может дополнительно превращаться в амид формулы (10) с использованием стандартных условий связывания пептида, включающих применение 1,1'-карбонилдиимидазола (CDI) в качестве связывающего агента.

Схема 2

Альтернативно, как показано на схеме 2, соль фосфония (3) может подвергаться взаимодействию с цианобензальдегидом формулы (13) для получения лактона формулы (14). Реакция обычно проводится в основных условиях в растворителе, таком как (но без ограничения) дихлорметан, при комнатой температуре. Гидролиз нитрила формулы (14) до соответствующей кислоты с последующим добавлением гидразина будет приводить к получению тетрагидрофталазинона формулы (15) . Стадия гидролиза обычно проводится с водным основанием, таким как (но без ограничения) гидроксид натрия, при повышенных температурах. Вторая стадия проводится также в водной среде при повышенных температурах. Связывание кислоты формулы (15) с амином формулы (16), где каждый R¹¹ принимает значения, определенные в описании формулы, или представляет собой Н или гетероциклический амин R¹⁴, в стандартных условиях связывания пептидов, известных специалисту данной области техники и подробно описанных в литературе, будет приводить к получению амида формулы (17). Альтернативно, соединение формулы (14) может подвергаться превращению в тетрагидрофталазинон с использованием гидразина, как описано выше, с последующим восстановлением до первичного амина формулы (18) в стандартных условиях восстановления в присутствии никеля Ренея. Обработка соединений формулы (18) альдегидом R¹⁶CHO или кетоном R¹⁶C(O)R¹⁶ в стандартных условиях реакции восстановительного аминирования и затем необязательно вторым альдегидом R¹⁶CHO или кетоном R¹⁶C(O)R ¹⁶ будет приводить к получению вторичных или третичных аминов формулы (19) (где каждый R¹⁶ может представлять собой Н, как определено в описании формулы (I)).

Схема 3

Способом, аналогичным представленному на схеме 1, соль фосфония (3) может подвергаться взаимодействию с бензальдегидом формулы (20), где R^11B представляет собой алкил, такой как (но без ограничения) этил, и R^11A принимает значения, определенные выше в описании схемы 1. Взаимодействие соединения формулы (21) с гидразином, как описано в схеме 1, с последующим гидролизом при использовании водной кислоты, такой как (но без ограничения) серная кислота, будет приводить к получению соединения формулы (22). Реакция обычно проводится при повышенных температурах в растворителе, таком как (но без ограничения) этанол. Взаимодействие соединения формулы (22) с амином формулы (23) в условиях реакции восстановительного аминирования, известных специалистам данной области техники и подробно описанных в литературе, будет приводить к получению тетрагидрофталазинона формулы (19).

Схема 4

Как показано на схеме 4, соль фосфония (3) может подвергаться взаимодействию с бромбензальдегидом формулы (24) с получением соединения формулы (25) в условиях, определенных в описании схемы 1. Взаимодействие соединения формулы (25) с гидразином, как определено в описании схемы 1, будет приводить к получению тетрагидрофталазинона формулы (26), который может связываться со станнаном формулы (27) или боратом формулы (28) с получением соединения формулы (29), где R¹¹ представляет собой замещенный или незамещенный фенил или гетероарил. Условия связывания включают условия, хорошо известные специалистам данной области техники и подробно описанные в литературе как условия связывания по методу Сузуки и Стилла.

Схема 5

Бензилбромид формулы (30), где R¹¹ принимает значения, описанные выше, может подвергаться превращению в реактив Гриньяра и затем добавляться к сложному диэфиру (31) для получения кето-эфира формулы (32), как показано на схеме 5. Добавление реактива Гриньяра обычно проводится при охлаждении с последующим нагревом реакционной смеси до комнатной температуры. Реакция обычно проводится в растворителе, таком как (но без ограничения) тетрагидрофуран, простой эфир и т.п. или их смеси. Реактив Гриньяра является коммерчески доступным или может быть получен из Mg в стандартных условиях, описанных в литературе. Добавление гидразина к соединению формулы (32) в условиях, определенных в описании схемы 1, при комнатной температуре будет приводить к получению фталазинона формулы (33). Бромид может подвергаться превращению в сложный эфир формулы (34) в условиях реакции карбоксилирования в присутствии палладиевого катализатора. Для превращения помимо монооксида углерода и метанола обычно необходимо применение палладиевого катализатора и основания, такого как (но без ограничения) триэтиламин. Обычные палладиевые катализаторы включают [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) дихлорметан и т.п. Реакция обычно проводится при повышенных температурах, и для взаимодействия может быть необходимо применение растворителя, такого как (но без ограничения) N,N-диметилформамид. Сложный эфир формулы (34) может подвергаться превращению в первичный амид формулы (35) при использовании аммиака с последующей перегруппировкой Гофмана с бромом и водным гидроксидом калия с получением анилина формулы (36). Для первой стадии обычно требуется повышенная температура, а на второй стадии для добавления реагента необходимы пониженная температура и последующий нагрев. Пиридиновый цикл может подвергаться восстановлению с применением катализатора в таких условиях каталитического восстановления, как (но без ограничения) газообразный водород и платина-на-углероде, с получением соединения формулы (37). Образование амида с использованием хлорангидрида формулы R¹¹C(O)Cl или кислоты формулы R¹¹C(O)OH в стандартных условиях пептидного связывания, известных специалисту данной области техники и подробно описанных в литературе, будет приводить к получению соединений формулы (38). Альтернативно, сложный эфир формулы (34) может подвергаться восстановлению до соединения формулы (39) в условиях, описанных выше, с последующим гидролизом и получением кислоты формулы (40). Обычные условия гидролиза включают (но без ограничения) применение водного основания, такого как гидроксид лития, и повышенные температуры. Образование амида с использованием первичного или вторичного амина формулы NH ₂R¹¹ или NH(R¹¹)₂ в стандартных условиях пептидного связывания, известных специалисту в данной области техники и подробно описанных в литературе, будет приводить к получению амида формулы (41).

Заявители изобретения считают, что приведенные далее примеры обеспечивают наиболее практически применимое и понятное описание методик и концептуальных аспектов настоящего изобретения. Названия типичных соединений согласно настоящему изобретению соответствуют ACD/ChemSketch Version 5.06 (от 5 июня 2001 года, Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario) за исключением соединений примеров 160, 320 и 487, названия которых соответствуют ChemDraw®Ver. 9.0.5 (CambridgeSoft, Cambrige, MA). Промежуточные соединения названы в соответствии со стандартной номенклатурой IUPAC.

ПРИМЕР 1

2-фтор-5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензойная кислота

ПРИМЕР 1A

3-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидро-2-бензофуран-1(3Н)-он

К раствору ангидрида 1-циклогексен-1,2-дикарбоновой кислоты (25,2 г) в тетрагидрофуране (125 мл) при 0°С добавляют боргидрид натрия (1,51 г). Смесь нагревают до комнатной температуры и выдерживают при комнатной температуре в течение 30 минут, кипятят с обратным холодильником в течение 5 часов, охлаждают, обрабатывают 1N соляной кислотой и концентрируют. Концентрат распределяют между этилацетатом и насыщенным раствором соли, органический слой промывают насыщенным раствором соли и водой и концентрируют. Концентрат очищают флэш-хроматографией (50% этилацетат в гексане).

ПРИМЕР 1B

Бромид трибутил(3-оксо-1,3,4,5,6,7-гексагидро-2-бензофуран-1-ил)фосфония

Раствор соединения, полученного в примере 1A (3 г), в уксусной кислоте (10 мл) при комнатной температуре обрабатывают три-н-бутилфосфином (4,81 мл) и 33% бромистоводородной кислотой в уксусной кислоте (3,34 мл), кипятят с обратным холодильником в течение 21 часов, охлаждают и концентрируют. Концентрат очищают флэш-хроматографией на силикагеле (10% метанол в дихлорметане).

ПРИМЕР 1C

2-фтор-5-((3-оксо-4,5,6,7-тетрагидроизобензофуран-1(3Н)-илиден)метил)бензонитрил

К раствору соединения, полученного в примере 1B (3,05 г), в дихлорметане (30 мл) добавляют 2-фтор-5-формилбензонитрил (1,08 г) и триэтиламин (1,02 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов и концентрируют. Концентрат распределяют между этилацетатом и насыщенным раствором соли. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и концентрируют. Концентрат очищают флэш-хроматографией на силикагеле (50% этилацетат в гексане).

ПРИМЕР 1D

2-фтор-5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензойная кислота

К суспензии соединения, полученного в примере 1C (1,46 г), в воде (15 мл) добавляют 50% гидроксид натрия. Смесь нагревают до 90°C и выдерживают при данной температуре в течение 1 часа. После охлаждения смеси до 70°C добавляют гидразин моногидрат (0,54 мл) и раствор перемешивают при 70°C в течение 7 часов. Раствор охлаждают до комнатной температуры и значение pH доводят до 4 с помощью 6N соляной кислоты. Осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. ¹H ЯМР (ДМСО- d₆): 1,55-1,69 (м, 4H), 2,31-2,42 (м, 4H), 3,93 (с, 2H), 7,24 (дд, J=10,8, 8,5 Гц, 1H), 7,40-7,48 (м, 1H), 7,68 (дд, J=6,9, 2,2 Гц, 1H), 12,61 (с, 1H), 13,22 (уш. с, 1H).

ПРИМЕР 2

4-(3-амино-4-фторбензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

ПРИМЕР 2A

3-(4-фтор-3-нитробензилиден)-4,5,6,7-тетрагидроизобензофуран-

1(3Н)-он

Соединение, указанное в заглавии данного примера, получают в соответствии с методикой примера 1C, используя 4-фтор-3-нитробензальдегид вместо 2-фтор-5-формилбензонитрила.

ПРИМЕР 2B

3-(3-амино-4-фторбензилиден)-4,5,6,7-тетрагидроизобензофуран-1(3Н)-он

Раствор соединения, полученного в примере 2A (2,25 г), и хлорида аммония (0,83 г) в этаноле (35 мл) и воде (25 мл) при 70°С обрабатывают порошкообразным железом (4,35 г), перемешивают в течение 3 часов и фильтруют через диатомовую землю (CELITE®, World Minerals, Santa Barbara, CA) с горячим этанолом. Фильтрат концентрируют, полученный концентрат перемешивают с водой в течение 30 минут и фильтруют. Твердый осадок промывают водой и сушат.

ПРИМЕР 2C

4-(3-амино-4-фторбензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

К раствору соединения, полученного в примере 2B (1,42 г), в этаноле (10 мл) добавляют гидразин моногидрат (0,27 мл). Смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 1 часа, охлаждают до 0°С и фильтруют. Твердый продукт промывают водой и сушат. ¹Н ЯМР (CD₃ OD): 1,63-1,75 (м, 4H), 2,36-2,45 (м, 2H), 2,46-2,53 (м, 2H), 3,84 (с, 2H), 6,42-6,49 (м, 1H), 6,64 (дд, J=8,6, 2,2 Гц, 1H), 6,86 (дд, J=11,2, 8,1 Гц, 1H).

ПРИМЕР 3

4-((2-фтор-5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)амино)-4-оксобутановая кислота

К раствору соединения, полученного в примере 2 (872 мг), в ацетонитриле добавляют янтарный ангидрид (370 мг). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 17 часов, охлаждают и концентрируют. Полученный концентрат очищают ВЭЖХ (сорбент Zorbax® C-18 ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], 0-100% ацетонитрил/вода с 0,1% трифторуксусной кислоты). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 1,53-1,66 (м, 4H), 2,30-2,43 (м, 4H), 2,55-2,67 (м, 2H), 3,26-3,31 (м, 2H), 3,85 (с, 2H), 6,85-6,99 (м, 1H), 7,15 (дд, J=10,8, 8,5 Гц, 1H), 7,74 (д, J=6,4 Гц, 1H), 9,70 (уш. с, 1H), 12,09 (уш. с, 1H), 12,61 (с, 1H).

ПРИМЕР 4

1-(2-фтор-5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)пирролидин-2,5-дион

К смеси соединения, полученного в примере 3 (905 мг), дихлорметана (30 мл) и N,N-диметилформамида (6 мл) добавляют 1,1'-карбонилдиимидазол (785 мг). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов и концентрируют. Полученный концентрат очищают ВЭЖХ (сорбент Zorbax® C-18 ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], 0-100% ацетонитрил/вода с 0,1% трифторуксусной кислоты). ¹H ЯМР (ДМСО-d ₆): 1,57-1,69 (м, 4H), 2,32-2,42 (м, 4H), 2,78-2,89 (м, 4H), 3,93 (с, 2H), 7,09-7,13 (м, 1H), 7,32-7,33 (м, 1H), 7,34 (д, J=1,2 Гц, 1H), 12,62 (с, 1H).

ПРИМЕР 5

4-(3-(1,4-диазепан-1-илкарбонил)-4-фторбензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

ПРИМЕР 5A

трет-бутил 4-(2-фтор-5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензоил)-1,4-диазепан-1-карбоксилат

К соединению, полученному в примере 1 (294 мг), в смеси N,N-диметилформамид/пиридин (1:1) (6 мл) добавляют 1,1'-карбонилдиимидазол (166 мг). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут и добавляют трет-бутил 1-гомопиперазинкарбоксилат (189 мкл). Смесь перемешивают в течение 18 часов и концентрируют. Концентрат очищают флэш-хроматографией на силикагеле (5% метанол в этилацетате).

ПРИМЕР 5B

4-(3-(1,4-диазепан-1-илкарбонил)-4-фторбензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

К раствору соединения, полученного в примере 5A (330 мг), в дихлорметане (8 мл) при 0°С добавляют трифторуксусную кислоту (8 мл). Раствор нагревают до комнатной температуры и добавляют ацетонитрил. Смесь концентрируют. Полученный концентрат очищают ВЭЖХ (сорбент Zorbax® C-18 ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], 0-100% ацетонитрил/вода с 0,1% трифторуксусной кислоты). Продукт растворяют в смеси метанол/дихлорметан, обрабатывают 1M раствором соляной кислоты в диэтиловом эфире и фильтруют с получением указанного в заглавии соединения в форме гидрохлоридной соли. ¹H ЯМР (CD₃OD): 1,70-1,76 (м, 4H), 2,02-2,11 (м, 2H), 2,52 (д, J=27,5 Гц, 4H), 3,32-3,36 (м, 2H), 3,40-3,46 (м, 2H), 3,51 (т, J=6,1 Гц, 2H), 3,95-4,01 (м, 2H), 4,06 (с, 2H), 7,19 (т, J=9,0 Гц, 1H), 7,29-7,34 (м, 1H), 7,36-7,41 (м, 1H).

ПРИМЕР 6

4-(3-(аминометил)-4-фторбензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

ПРИМЕР 6A

Соединение данного примера получают в соответствии с методикой примера 2C, используя соединение, полученное в примере 1С, вместо соединения, полученного в примере 2B.

ПРИМЕР 6B

4-(3-(аминометил)-4-фторбензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

К раствору соединения примера 6A (1,5 г) в 20% растворе аммиака в метаноле (150 мл) добавляют никель Ренея (15 г). Смесь встряхивают в атмосфере водорода (60 фунтов на кв. дюйм) при температуре окружающей среды в течение 2 часов, фильтруют и концентрируют. Полученный концентрат очищают ВЭЖХ (сорбент Zorbax® C-18 ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], 0-100% ацетонитрил/вода с 0,1% трифторуксусной кислоты) с получением указанного в заглавии соединения в форме трифторуксусной соли. ¹Н ЯМР (CD ₃OD): 1,55-1,65 (м, 4H), 2,33-2,41 (м, 4H), 3,90 (с, 2H), 4,04 (с, 2H), 7,21-7,25 (м, 1H), 7,27-7,29 (м, 1H), 7,31 (д, J=7,0 Гц, 1H), 8,20-8,27 (уш, с, 2H).

ПРИМЕР 7

4-(3-((диметиламино)метил)-4-фторбензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

К раствору соединения примера 6 (75 мг) в метаноле (8 мл) добавляют 37% (мас.) раствор формальдегида в воде (39 мкл) и триэтиламин (36 мкл). Раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 часа. В раствор добавляют цианоборгидрид натрия (49 мг) и хлорид цинка (35 мг), реакционную смесь перемешивают в течение 60 часов и концентрируют. Полученный концентрат растворяют в смеси трифторуксусная кислота/метанол и очищают ВЭЖХ (сорбент Zorbax® C-18 ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], 0-100% ацетонитрил/вода с 0,1% трифторуксусной кислоты). Продукт растворяют в смеси метанол/дихлорметан и обрабатывают 1М раствором соляной кислоты в диэтиловом эфире, получая указанное в заглавии соединение в виде гидрохлоридной соли. ¹H ЯМР (CD ₃OD): 1,68-1,80 (м, 4H), 2,50-2,60 (м, 4H), 2,88 (с, 6H), 4,10 (с, 2H), 4,39 (с, 2H), 7,22-7,27 (м, 1H), 7,40-7,44 (м, 1H), 7,46 (дд, J=6,9, 2,0 Гц, 1H).

ПРИМЕР 8

4-(4-фтор-3-((изопропиламино)метил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Соединение, указанное в заглавии данного примера, получают в форме гидрохлоридной соли в соответствии с методикой примера 7, используя ацетон вместо формальдегида. ¹ H ЯМР (CD₃OD): 1,39 (д, J=6,7 Гц, 6H), 1,68-1,77 (м, 4H), 2,43-2,59 (м, 4H), 3,41-3,50 (м, 1H), 4,05 (с, 2H), 4,24 (с, 2H), 7,18-7,24 (м, 1H), 7,35-7,38 (м, 1H), 7,38-7,42 (м, 1H).

ПРИМЕР 9

4-(3-((циклогексиламино)метил)-4-фторбензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Соединение, указанное в заглавии, получают в форме гидрохлоридной соли в соответствии с методикой примера 7, используя циклогексанон вместо формальдегида. ¹H ЯМР (CD ₃OD): 1,32-1,46 (м, 4H), 1,68-1,81 (м, 6H), 1,84-1,94 (м, 2H), 2,13-2,22 (м, 2H), 2,43-2,61 (м, 4H), 3,08-3,18 (м, 1H), 4,07 (с, 2H), 4,26 (с, 2H), 7,18-7,23 (м, 1H), 7,35-7,39 (м, 1H), 7,40-7,43 (м, 1H).

ПРИМЕР 10

4-(4-фтор-3-((тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)метил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2H)-он

Соединение, указанное в заглавии, получают в форме гидрохлоридной соли в соответствии с методикой примера 7, используя тетрагидро-4H-пиран-4-он вместо формальдегида. ¹H ЯМР (CD₃OD): 1,66-1,76 (м, 6H), 2,04-2,14 (м, 2H), 2,40-2,57 (м, 4H), 3,40-3,51 (м, 3H), 4,03 (с, 2H), 4,05 (д, J=4,6 Гц, 2H), 4,29 (с, 2H), 7,18-7,25 (м, 1H), 7,36-7,39 (м, 1H), 7,40 (д, J=1,8 Гц, 1H).

ПРИМЕР 11

4-(4-фтор-3-((метил((1-метилпирролидин-3-ил)метил)амино)метил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

К раствору соединения, полученного в примере 6 (75 мг), в метаноле (8 мл) добавляют трет-бутиловый эфир 3-формилпирролидин-1-карбоновой кислоты (104 мг) и триэтиламин (36 мкл). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 часа. К смеси добавляют цианоборгидрид натрия (49 мг) и хлорид цинка (35 мг). Смесь перемешивают в течение 60 часов, добавляют трифторуксусную кислоту, снова перемешивают в течение часа и концентрируют. Полученный концентрат растворяют в смеси воде/ацетонитрил и очищают ВЭЖХ (сорбент Zorbax® C-18 ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], 0-100% ацетонитрил/вода с 0,1% трифторуксусной кислоты). Остаток обрабатывают, как описано выше, 37% (мас.) раствором формальдегида в воде (39 мкл), затем 1M раствором соляной кислоты в диэтиловом эфире, получая указанное в заглавии соединение в форме HCl соли. ¹H ЯМР (CD ₃OD): 1,69-1,74 (м, 6H), 1,80-1,88 (м, 3H), 2,10-2,20 (м, 2H), 2,44-2,58 (м, 6H), 3,10 (дд, J=11,4, 7,5 Гц, 2H), 3,22-3,26 (м, 1H), 3,34-3,38 (м, 2H), 3,52-3,56 (м, 1H), 4,03 (с, 2H), 4,31 (с, 2H), 7,18-7,23 (м, 1H), 7,35-7,39 (м, 1H), 7,49 (дд, J=6,9, 2,0 Гц, 1H).

ПРИМЕР 12

4-(4-фтор-3-((метил(((2R)-1-метилпирролидин-2-ил)метил)амино)метил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Соединение, указанное в заглавии, получают в форме гидрохлоридной соли в соответствии с методикой примера 11, используя N-(трет-бутоксикарбонил)-D-пролиналь вместо трет-бутилового эфира 3-формилпирролидин-1-карбоновой кислоты. ¹H ЯМР (CD₃OD): 1,74-1,83 (м, 4H), 1,95-2,07 (м, 1H), 2,10-2,28 (м, 2H), 2,52-2,70 (м, 5H), 2,91 (с, 3H), 3,04 (с, 3H), 3,21-3,29 (м, 1H), 3,63-3,69 (м, 1H), 3,73-3,81 (м, 1H), 3,90-4,00 (м, 1H), 4,05-4,13 (м, 1H), 4,20 (с, 2H), 4,50-4,62 (м, 2H), 7,27 (т, J=9,1 Гц, 1H), 7,44-7,49 (м, 1H), 7,64 (д, J=5,2 Гц, 1H).

ПРИМЕР 13

4-(3-((циклопропиламино)метил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

ПРИМЕР 13A

3-(3-(диэтоксиметил)бензилиден)-4,5,6,7-тетрагидроизобензофуран-1(3Н)-он

Соединение, указанное в заглавии данного примера, получают в соответствии с методикой примера 1C, используя 3-(диэтоксиметил)бензальдегид вместо 2-фтор-5-формилбензонитрила.

ПРИМЕР 13B

4-(3-(диэтоксиметил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Соединение, указанное в заглавии данного примера, получают в соответствии с методикой примера 2C, используя соединение, полученное в примере 13A, вместо соединения, полученного в примере 2B.

ПРИМЕР 13C

3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензальдегид

К раствору соединения, полученного в примере 13B (681 мг), в смеси этанол/вода (1:1, 20 мл) добавляют концентрированную серную кислоту (0,4 мл). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 16 часов. Смесь охлаждают и концентрируют, полученный концентрат растирают с насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Твердый продукт отфильтровывают, промывают водой и сушат.

ПРИМЕР 13D

4-(3-((циклопропиламино)метил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Раствор соединения, полученного в примере 13C (80 мг), и циклопропиламина (51 мг) в метаноле (8 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. К смеси добавляют цианоборгидрид натрия (57 мг) и полученный раствор перемешивают в течение 18 часов и концентрируют. Полученный концентрат растворяют в смеси метанол/трифторуксусная кислота и очищают ВЭЖХ (сорбент Zorbax® C-18 ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], 0-100% ацетонитрил/вода с 0,1% трифторуксусной кислоты). Продукт растворяют в смеси метанол/дихлорметан, обрабатывают 1М раствором соляной кислоты в диэтиловом эфире и концентрируют с получением указанного в заглавии соединения в виде гидрохлоридной соли. ¹H ЯМР (CD₃OD): 0,82-0,92 (м, 4H), 1,65-1,77 (м, 4H), 2,41-2,60 (м, 4H), 2,69-2,79 (м, 1H), 4,11 (с, 2H), 4,28 (с, 2H), 7,31 (д, J=6,7 Гц, 1H), 7,34-7,40 (м, 2H), 7,41-7,45 (м, 1H).

ПРИМЕР 14

4-(3-((изопропиламино)метил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Соединение, указанное в заглавии данного примера, получают в форме гидрохлоридной соли в соответствии с методикой примера 13, используя изопропиламин вместо циклопропиламина. ¹H ЯМР (CD₃OD): 1,38 (д, J=6,7 Гц, 6H), 1,68-1,79 (м, 4H), 2,41-2,65 (м, 4H), 3,38-3,48 (м, 1H), 4,12 (с, 2H), 4,17 (с, 2H), 7,31 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,35-7,38 (м, 1H), 7,38-7,41 (м, 1H), 7,41-7,46 (м, 1H).

ПРИМЕР 15

4-(3-(морфолин-4-илметил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Соединение, указанное в заглавии данного примера, получают в форме гидрохлоридной соли в соответствии с методикой примера 13, используя морфолин вместо циклопропиламина. ¹H ЯМР (CD₃OD): 1,67-1,78 (м, 4H), 2,39-2,57 (м, 4H), 3,13-3,24 (м, 2H), 3,32-3,39 (м, 2H), 3,71-3,80 (м, 2H), 4,03 (дд, J=13,3, 3,2 Гц, 2H), 4,08 (с, 2H), 4,34 (с, 2H), 7,37 (д, J=6,7 Гц, 1H), 7,39-7,42 (м, 1H), 7,41-7,44 (м, 1H), 7,44-7,48 (м, 1H).

ПРИМЕР 16

4-(3-(пирролидин-1-илметил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Соединение, указанное в заглавии данного примера, получают в форме гидрохлоридной соли в соответствии с методикой примера 13, используя пирролидин вместо циклопропиламина. ¹H ЯМР (CD₃OD): 1,67-1,79 (м, 4H), 1,95-2,07 (м, 2H), 2,11-2,24 (м, 2H), 2,44-2,65 (м, 4H), 3,09-3,26 (м, 2H), 3,41-3,54 (м, 2H), 4,15 (с, 2H), 4,35 (с, 2H), 7,32-7,37 (м, 1H), 7,39-7,47 (м, 3H).

ПРИМЕР 17

4-(3-((циклогексиламино)метил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Соединение, указанное в заглавии данного примера, получают в форме гидрохлоридной соли в соответствии с методикой примера 13, используя циклогексиламин вместо циклопропиламина, ¹H ЯМР (CD₃OD): 1,20-1,27 (м, 1H), 1,31-1,45 (м, 4H), 1,66-1,78 (м, 5H), 1,85-1,93 (м, 2H), 2,12-2,20 (м, 2H), 2,45-2,60 (м, 4H), 3,08 (дд, J=14,6, 7,6 Гц, 1H), 4,11 (с, 2H), 4,19 (с, 2H), 7,32 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,34-7,38 (м, 1H), 7,38-7,42 (м, 1H), 7,41-7,45 (м, 1H).

ПРИМЕР 18

4-(3-((метиламино)метил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Соединение, указанное в заглавии данного примера, получают в форме гидрохлоридной соли в соответствии с методикой примера 13, используя 2M раствор метиламина в метаноле вместо циклопропиламина. ¹H ЯМР (CD₃OD): 1,69-1,78 (м, 4H), 2,45-2,59 (м, 4H), 2,70 (с, 3H), 4,13 (с, 2H), 4,16 (с, 2H), 7,30-7,33 (м, 1H), 7,33-7,37 (м, 1H), 7,37-7,40 (м, 1H), 7,43 (т, J=7,4 Гц, 1H).

ПРИМЕР 19

4-(3-((этиламино)метил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Соединение, указанное в заглавии данного примера, получают в форме гидрохлоридной соли в соответствии с методикой примера 13, используя 2M раствор этиламина в метаноле вместо циклопропиламина. ¹H ЯМР (CD₃OD): 1,33 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,66-1,80 (м, 4H), 2,42-2,62 (м, 4H), 3,10 (кв., J=7,4 Гц, 2H), 4,13 (с, 2H), 4,16 (с, 2H), 7,31 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,34-7,37 (м, 1H), 7,38-7,40 (м, 1H), 7,41-7,45 (м, 1H).

ПРИМЕР 20

4-(3-((4-метилпиперидин-1-ил)метил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Соединение, указанное в заглавии данного примера, получают в форме гидрохлоридной соли в соответствии с методикой примера 13, используя 4-метилпиперидин вместо циклопропиламина. ¹H ЯМР (CD₃OD): 0,99 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,39-1,54 (м, 2H), 1,67-1,76 (м, 5H), 1,83-1,95 (м, 2H), 2,44-2,63 (м, 4H), 2,92-3,04 (м, 2H), 3,35-3,46 (м, 2H), 4,15 (с, 2H), 4,26 (с, 2H), 7,34-7,37 (м, 1H), 7,40-7,44 (м, 2H), 7,44-7,47 (м, 1H).

ПРИМЕР 21

4-(3-(((2-(4-(трифторметил)фенил)этил)амино)метил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Соединение, указанное в заглавии данного примера, получают в форме гидрохлоридной соли в соответствии с методикой примера 13, используя 3-(трифторметил)фенетиламин вместо циклопропиламина. ¹H ЯМР (CD₃OD): 1,64-1,72 (м, 4H), 2,40-2,57 (м, 4H), 3,06-3,14 (м, 2H), 3,27-3,29 (м, 2H), 4,07 (с, 2H), 4,22 (с, 2H), 7,33 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,35-7,38 (м, 1H), 7,38-7,42 (м, 1H), 7,44 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,55 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,55-7,58 (м, 1H), 7,59 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,60-7,62 (м, 1H).

ПРИМЕР 22

4-(3-((циклогексил(метил)амино)метил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Соединение, указанное в заглавии данного примера, получают в форме гидрохлоридной соли в соответствии с методикой примера 13, используя N-метилциклогексиламин вместо циклопропиламина. ¹H ЯМР (CD₃OD): 1,23-1,40 (м, 3H), 1,53-1,65 (м, 2H), 1,67-1,79 (м, 5H), 1,90-2,00 (м, 2H), 2,02-2,18 (м, 2H), 2,40-2,49 (м, 2H), 2,49-2,58 (м, 2H), 2,71 (с, 3H), 3,16-3,28 (м, 1H), 4,07 (с, 2H), 4,17 (д, J=12,9 Гц, 1H), 4,45 (д, J=13,2 Гц, 1H), 7,34-7,36 (м, 1H), 7,37-7,39 (м, 1H), 7,41 (с, 1H), 7,43-7,49 (м, 1H).

ПРИМЕР 23

4-(3-((2-этилпирролидин-1-ил)метил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Соединение, указанное в заглавии данного примера, получают в форме гидрохлоридной соли в соответствии с методикой примера 13, используя 2-этилпирролидин вместо циклопропиламина. ¹H ЯМР (CD₃OD): 0,94 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,52-1,63 (м, 1H), 1,69-1,77 (м, 4H), 1,78-1,87 (м, 2H), 1,91-2,04 (м, 1H), 2,05-2,17 (м, 1H), 2,31-2,44 (м, 1H), 2,45-2,64 (м, 4H), 3,19-3,28 (м, 1H), 3,34-3,47 (м, 2H), 4,15 (с, 2H), 4,21 (д, J=12,9 Гц, 1H), 4,50 (д, J=13,2 Гц, 1H), 7,33-7,38 (м, 1H), 7,40-7,44 (м, 2H), 7,44-7,48 (м, 1H).

ПРИМЕР 24

4-(4-((циклопропиламино)метил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

ПРИМЕР 24A

3-(4-(диэтоксиметил)бензилиден)-4,5,6,7-тетрагидроизобензофуран-1(3Н)-он

Соединение, указанное в заглавии данного примера, получают в соответствии с методикой примера 1C, используя 4- (диэтоксиметил)бензальдегид вместо 2-фтор-5-формилбензонитрила.

ПРИМЕР 24B

4-(4-(диэтоксиметил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Соединение, указанное в заглавии данного примера, получают в соответствии с методикой примера 2C, используя соединение, полученное в примере 24A, вместо соединения, полученного в примере 2B.

ПРИМЕР 24C

4-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензальдегид

Соединение, указанное в заглавии данного примера, получают в соответствии с методикой примера 13C, используя соединение, полученное в примере 24B, вместо соединения, полученного в примере 13B.

ПРИМЕР 24D

4-(4-((циклопропиламино)метил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Соединение, указанное в заглавии данного примера, получают в форме гидрохлоридной соли в соответствии с методикой примера 13D, используя соединение, полученное в примере 24C, вместо соединения, полученного в примере 13C. ¹H ЯМР (CD₃OD): 0,82-0,88 (м, 2H), 0,89-0,94 (м, 2H), 1,62-1,77 (м, 4H), 2,35-2,44 (м, 2H), 2,45-2,55 (м, 2H), 2,70-2,82 (м, 1H), 4,02 (с, 2H), 4,27 (с, 2H), 7,30 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,43 (д, J=8,0 Гц, 2H).

ПРИМЕР 25

4-(4-((изопропиламино)метил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Соединение, указанное в заглавии данного примера, получают в форме гидрохлоридной соли в соответствии с методикой примера 13D, используя соединение, полученное в примере 24C, вместо соединения, полученного в примере 13C, и 2-пропиламин вместо циклопропиламина. ¹H ЯМР (CD₃OD): 1,38 (д, J=6,4 Гц, 6H), 1,65-1,72 (м, 4H), 2,37-2,45 (м, 2H), 2,46-2,52 (м, 2H), 3,39-3,50 (м, 1H), 4,01 (с, 2H), 4,17 (с, 2H), 7,31 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,44 (д, J=8,0 Гц, 2H).

ПРИМЕР 26

4-(4-(морфолин-4-илметил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Соединение, указанное в заглавии данного примера, получают в форме гидрохлоридной соли в соответствии с методикой примера 13D, используя соединение, полученное в примере 24C, вместо соединения, полученного в примере 13C, и морфолин вместо циклопропиламина. ¹H ЯМР (CD₃OD): 1,65-1,76 (м, 4H), 2,43-2,48 (м, 2H), 2,49-2,58 (м, 2H), 3,13-3,24 (м, 2H), 3,33-3,37 (м, 2H), 3,36-3,41 (м, 1H), 3,70-3,80 (м, 2H), 3,99-4,03 (м, 1H), 4,06 (с, 2H), 4,34 (с, 2H), 7,35 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,49 (д, J=8,0 Гц, 2H).

ПРИМЕР 27

4-(4-(пирролидин-1-илметил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Соединение, указанное в заглавии данного примера, получают в форме гидрохлоридной соли в соответствии с методикой примера 13D, используя соединение, полученное в примере 24C, вместо соединения, полученного в примере 13C, и пирролидин вместо циклопропиламина. ¹H ЯМР (CD₃OD): 1,63-1,76 (м, 4H), 1,94-2,06 (м, 2H), 2,10-2,24 (м, 2H), 2,37-2,46 (м, 2H), 2,46-2,55 (м, 2H), 3,11-3,23 (м, 2H), 3,38-3,58 (м, 2H), 4,02 (с, 2H), 4,34 (с, 2H), 7,33 (д, J=7,7 Гц, 2H), 7,46 (д, J=8,0 Гц, 2H).

ПРИМЕР 28

4-(4-((циклогексиламино)метил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Соединение, указанное в заглавии данного примера, получают в форме гидрохлоридной соли в соответствии с методикой примера 13D, используя соединение, полученное в примере 24C, вместо соединения, полученного в примере 13C, и циклогексиламин вместо циклопропиламина. ¹H ЯМР (CD₃OD): 1,21-1,29 (м, 1H), 1,33-1,43 (м, 4H), 1,64-1,75 (м, 5H), 1,86-1,93 (м, 2H), 2,13-2,21 (м, 2H), 2,37-2,44 (м, 2H), 2,49 (т, J=4,9 Гц, 2H), 3,05-3,16 (м, 1H), 4,01 (с, 2H), 4,18 (с, 2H), 7,30 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,43 (д, J=8,0 Гц, 2H).

ПРИМЕР 29

4-(4-((4-фенилпиперидин-1-ил)метил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Соединение, указанное в заглавии данного примера, получают в форме гидрохлоридной соли в соответствии с методикой примера 13D, используя соединение, полученное в примере 24C, вместо соединения, полученного в примере 13C, и 4-фенилпиперидин вместо циклопропиламина. ¹H ЯМР (CD₃OD): 1,64-1,76 (м, 4H), 1,93-2,03 (м, 2H), 2,05-2,15 (м, 2H), 2,40-2,49 (м, 2H), 2,48-2,55 (м, 2H), 2,81-2,94 (м, 1H), 3,10-3,23 (м, 2H), 3,54-3,64 (м, 2H), 4,04 (с, 2H), 4,33 (с, 2H), 7,19-7,22 (м, 1H), 7,24 (д, J=7,1 Гц, 2H), 7,28-7,33 (м, 2H), 7,36 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,51 (д, J=7,7 Гц, 2H).

ПРИМЕР 30

4-(4-((метиламино)метил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Соединение, указанное в заглавии данного примера, получают в форме гидрохлоридной соли в соответствии с методикой примера 13D, используя соединение, полученное в примере 24C, вместо соединения, полученного в примере 13C, и 2M раствор метиламина в метаноле вместо циклопропиламина. ¹H ЯМР (CD ₃OD): 1,64-1,73 (м, 4H), 2,38-2,44 (м, 2H), 2,47-2,54 (м, 2H), 2,71 (с, 3H), 4,02 (с, 2H), 4,15 (с, 2H), 7,31 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,43 (д, J=8,0 Гц, 2H).

ПРИМЕР 31

4-(4-((этиламино)метил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Соединение, указанное в заглавии данного примера, получают в форме гидрохлоридной соли в соответствии с методикой примера 13D, используя соединение, полученное в примере 24C, вместо соединения, полученного в примере 13C, и 2M раствор этиламина в метаноле вместо циклопропиламина. ¹H ЯМР (CD ₃OD): 1,32 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,64-1,72 (м, 4H), 2,37-2,44 (м, 2H), 2,45-2,52 (м, 2H), 3,10 (кв, J=7,4 Гц, 2H), 4,01 (с, 2H), 4,15 (с, 2H), 7,30 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,43 (д, J=8,0 Гц, 2H).

ПРИМЕР 32

4-(4-((4-метилпиперидин-1-ил)метил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Соединение, указанное в заглавии данного примера, получают в форме гидрохлоридной соли в соответствии с методикой примера 13D, используя соединение, полученное в примере 24C, вместо соединения, полученного в примере 13C, и 4-метилпиперидин вместо циклопропиламина. ¹H ЯМР (CD₃OD): 0,99 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,33-1,48 (м, 2H), 1,66-1,75 (м, 5H), 1,85-1,95 (м, 2H), 2,40-2,48 (м, 2H), 2,48-2,57 (м, 2H), 2,90-3,05 (м, 2H), 3,44 (д, J=12,3 Гц, 2H), 4,04 (с, 2H), 4,25 (с, 2H), 7,33 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,46 (д, J=8,0 Гц, 2H).

ПРИМЕР 33

4-(4-(((2-(3-(трифторметил)фенил)этил)амино)метил)бензил-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Соединение, указанное в заглавии данного примера, получают в форме гидрохлоридной соли в соответствии с методикой примера 13D, используя соединение, полученное в примере 24C, вместо соединения, полученного в примере 13C, и 3-(трифторметил)фенетиламин вместо циклопропиламина. ¹Н ЯМР (CD₃OD): 1,62-1,72 (м, 4H), 2,38-2,44 (м, 2H), 2,46-2,52 (м, 2H), 3,06-3,14 (м, 2H), 3,27-3,35 (м, 2H), 4,02 (с, 2H), 4,22 (с, 2H), 7,31 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,45 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,53-7,57 (м, 2H), 7,57-7,62 (м, 2H).

ПРИМЕР 34

4-(4-((циклогексил(метил)амино)метил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Соединение, указанное в заглавии данного примера, получают в форме гидрохлоридной соли в соответствии с методикой примера 13D, используя соединение, полученное в примере 24C, вместо соединения, полученного в примере 13C, и N-метилциклогексиламин вместо циклопропиламина. ¹H ЯМР (CD₃OD): 1,20-1,31 (м, 1H), 1,32-1,44 (м, 2H), 1,54-1,63 (м, 2H), 1,65-1,75 (м, 5H), 1,91-2,01 (м, 2H), 2,05-2,18 (м, 2H), 2,39-2,46 (м, 2H), 2,47-2,53 (м, 2H), 2,71 (с, 3H), 3,23-3,29 (м, 1H), 4,03 (с, 2H), 4,13 (д, J=13,2 Гц, 1H), 4,47 (д, J=13,2 Гц, 1H), 7,34 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,43-7,46 (м, 2H).

ПРИМЕР 35

4-(4-((2-метилпирролидин-1-ил)метил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Соединение, указанное в заглавии данного примера, получают в форме гидрохлоридной соли в соответствии с методикой примера 13D, используя соединение, полученное в примере 24C, вместо соединения, полученного в примере 13C, и 2-метилпирролидин вместо циклопропиламина. ¹H ЯМР (CD₃OD): 1,39 (д, J=6,7 Гц, 3H), 1,66-1,78 (м, 5H), 1,93-2,02 (м, 1H), 2,03-2,13 (м, 1H), 2,29-2,38 (м, 1H), 2,39-2,45 (м, 2H), 2,47-2,53 (м, 2H), 3,15-3,27 (м, 1H), 3,34-3,40 (м, 1H), 3,51-3,62 (м, 1H), 4,02 (с, 2H), 4,09-4,17 (м, 1H), 4,43-4,55 (м, 1H), 7,33 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,46 (д, J=8,3 Гц, 2H).

ПРИМЕР 36

4-(4-((4-метил-1,4-диазепан-1-ил)метил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Соединение, указанное в заглавии данного примера, получают в форме гидрохлоридной соли в соответствии с методикой примера 13D, используя соединение, полученное в примере 24C, вместо соединения, полученного в примере 13C, и 1-метилгомопиперазин вместо циклопропиламина. ¹H ЯМР (CD₃OD): 1,68-1,79 (м, 4H), 2,29-2,42 (м, 2H), 2,46-2,53 (м, 2H), 2,53-2,62 (м, 2H), 2,97 (с, 3H), 3,35-3,44 (м, 1H), 3,47-3,65 (м, 2H), 3,67-3,96 (м, 5H), 4,11 (с, 2H), 4,46 (с, 2H), 7,35 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,59 (д, J=8,0 Гц, 2H).

ПРИМЕР 37

4-(3-((4-метил-1,4-диазепан-1-ил)метил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Соединение, указанное в заглавии данного примера, получают в форме гидрохлоридной соли в соответствии с методикой примера 13D, используя 1-метилгомопиперазин вместо циклопропиламина. ¹H ЯМР (CD₃OD): 1,68-1,81 (м, 4H), 2,29-2,41 (м, 2H), 2,44-2,53 (м, 2H), 2,55-2,64 (м, 2H), 2,98 (с, 3H), 3,33-3,40 (м, 1H), 3,40-3,56 (м, 2H), 3,58-3,72 (м, 1H), 3,73-3,97 (м, 4H), 4,15 (с, 2H), 4,46 (с, 2H), 7,37 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,46 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,51 (д, J=6,1 Гц, 2H).

ПРИМЕР 38

4-(4-фтор-3-пиримидин-2-илбензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

ПРИМЕР 38A

3-(3-бром-4-фторбензилиден)-4,5,6,7-тетрагидроизобензофуран-1(3Н)-он

Соединение, указанное в заглавии данного примера, получают в соответствии с методикой примера 1C, используя 3-бром-4-фторбензальдегид вместо 2-фтор-5-формилбензонитрила.

ПРИМЕР 38B

4-(3-бром-4-фторбензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Соединение, указанное в заглавии данного примера, получают в соответствии с методикой примера 2D, используя соединение, полученное в примере 38A, вместо соединения, полученного в примере 2B.

ПРИМЕР 38C

4-(4-фтор-3-пиримидин-2-илбензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

К соединению, полученному в примере 38B (75 мг), в N,N-диметилформамиде (8 мл) добавляют 2-трибутилстаннилпиримидин (81 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (20 мг), три-о-толилфосфин (20 мг) и триэтиламин (92 мкл). Смесь перемешивают при 70°С в течение 17 часов. После охлаждения смесь фильтруют и фильтрат концентрируют. Полученный концентрат очищают ВЭЖХ (сорбент Zorbax® C-18 ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], 0-100% ацетонитрил/вода с 0,1% трифторуксусной кислоты). Продукт растворяют в смеси метанол/дихлорметан, обрабатывают 1М раствором соляной кислоты в диэтиловом эфире и концентрируют с получением указанного в заглавии соединения в форме гидрохлоридной соли. ¹H ЯМР (CD₃ OD): 1,69-1,78 (м, 4H), 2,48-2,60 (м, 4H), 4,11 (с, 2H), 7,27 (дд, J=10,8, 8,5 Гц, 1H), 7,43-7,50 (м, 1H), 7,61 (т, J=5,1 Гц, 1H), 7,87 (дд, J=7,1, 2,4 Гц, 1H), 9,01 (д, J=5,1 Гц, 2H).

ПРИМЕР 39

4-(4-фтор-3-пиридин-3-илбензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

К соединению, полученному в примере 38B (75 мг), 3-пиридинбороновой кислоты (54 мг) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладию(II) (28 мг) в смеси 1,2-диметоксиэтан/вода/этанол (7:3:2, 3 мл) добавляют 2M раствор карбоната натрия (0,22 мл). Смесь перемешивают в микроволновом реакторе CEM Explorer® (Matthews, NC) в течение 10 минут при 150°C. После охлаждения смесь фильтруют и фильтрат концентрируют. Полученный концентрат очищают ВЭЖХ (сорбент Zorbax® C-18 ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], 0-100% ацетонитрил/вода с 0,1% трифторуксусной кислоты). Продукт растворяют в смеси метанол/дихлорметан, обрабатывают 1М раствором соляной кислоты в диэтиловом эфире и концентрируют с получением указанного в заглавии соединения в форме гидрохлоридной соли. ¹H ЯМР (CD₃ OD): 1,70-1,80 (м, 4H), 2,50-2,62 (м, 4H), 4,17 (с, 2H), 7,33 (дд, J=10,7, 8,5 Гц, 1H), 7,40-7,48 (м, 1H), 7,60 (дд, J=7,3, 1,8 Гц, 1H), 8,22 (дд, J=8,2, 5,8 Гц, 1H), 8,87 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,90 (д, J=5,5 Гц, 1H), 9,12 (с, 1H).

ПРИМЕР 40

4-(4-фтор-3-пиридин-4-илбензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Соединение, указанное в заглавии данного примера, получают в форме гидрохлоридной соли в соответствии с методикой примера 39, используя 4-пиридинбороновую кислоту вместо 3-пиридинбороновой кислоты. ¹H ЯМР (CD₃OD): 1,68-1,84 (м, 4H), 2,46-2,64 (м, 4H), 4,15 (с, 2H), 7,35 (дд, J=11,0, 8,5 Гц, 1H), 7,48-7,53 (м, 1H), 7,69 (дд, J=7,2, 2,0 Гц, 1H), 8,32 (д, J=5,8 Гц, 2H), 8,91 (д, J=6,7 Гц, 2H).

ПРИМЕР 41

N,N-диэтил-2'-фтор-5'-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)-1,1'-бифенил-2-карбоксамид

Соединение, указанное в заглавии данного примера, получают в форме гидрохлоридной соли в соответствии с методикой примера 39, используя (2-(N,N-диэтиламинокарбонил)фенил)бороновую кислоту вместо 3-пиридинбороновой кислоты. ¹H ЯМР (CD₃OD): 0,83 (т, J=7,2 Гц, 3H), 0,93 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,72-1,83 (м, 4H), 2,51-2,66 (м, 4H), 2,73-3,01 (м, 2H), 3,02-3,25 (м, 2H), 4,11 (с, 2H), 7,13-7,17 (м, 1H), 7,17-7,19 (м, 1H), 7,26-7,31 (м, 1H), 7,38-7,41 (м, 2H), 7,47-7,50 (м, 1H), 7,51-7,54 (м, 1H).

ПРИМЕР 42

N-(2-фтор-5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-3-пиперидин-1-илпропанамид

К 3-(1-пиперидинил)пропионовой кислоте (28 мг) в дихлорметане (3 мл) добавляют оксалилхлорид (24 мкл) и каплю N,N-диметилформамида. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и концентрируют. Полученный концентрат растворяют в дихлорметане (3 мл) и добавляют к раствору соединения, полученного в примере 2C (50 мг), в тетрагидрофуране (3 мл). Добавляют также триэтиламин (31 мкл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов и концентрируют. Полученный концентрат очищают ВЭЖХ (сорбент Zorbax® C-18 ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], 0-100% ацетонитрил/вода с 0,1% трифторуксусной кислоты). Продукт растворяют в смеси метанол/дихлорметан, обрабатывают 1М раствором соляной кислоты в диэтиловом эфире и концентрируют, получая указанное в заглавии соединение в форме гидрохлоридной соли. ¹H ЯМР (CD₃OD): 1,50-1,59 (м, 1H), 1,68-1,75 (м, 4H), 1,76-1,87 (м, 3H), 1,92-2,01 (м, 2H), 2,41-2,57 (м, 4H), 2,94-2,98 (м, 2H), 2,98-3,03 (м, 2H), 3,45 (т, J=6,9 Гц, 2H), 3,57 (д, J=12,2 Гц, 2H), 3,99 (с, 2H), 6,99-7,05 (м, 1H), 7,11 (дд, J=10,4, 8,5 Гц, 1H), 7,81 (дд, J=7,3, 1,8 Гц, 1H).

ПРИМЕР 43

N-(2-фтор-5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропанамид

Соединение, указанное в заглавии данного примера, получают в форме гидрохлоридной соли в соответствии с методикой примера 42, используя 3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропионовую кислоту вместо 3-(1-пиперидинил)пропионовой кислоты. ¹H ЯМР (CD₃OD): 1,65-1,79 (м, 4H), 2,38-2,58 (м, 4H), 3,03 (с, 3H), 3,07 (т, J=6,7 Гц, 2H), 3,60-3,65 (м, 2H), 3,65-3,68 (м, 3H), 3,70-3,89 (м, 4H), 3,97-4,06 (м, 1H), 4,00 (с, 2H), 6,99-7,04 (м, 1H), 7,12 (дд, J=10,7, 8,5 Гц, 1H), 7,83 (дд, J=7,3, 1,8 Гц, 1H).

ПРИМЕР 44

2-амино-N-(2-фтор-5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)ацетамид

Раствор соединения, полученного в примере 2 (50 мг), и Boc-L-глицин-N-гидроксисукцинимидного эфира (54 мг) в тетрагидрофуране (4 мл) перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 часов и концентрируют. К полученному твердому остатку в дихлорметане (2 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (1 мл), смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 часа и концентрируют. Полученный концентрат очищают ВЭЖХ (сорбент Zorbax® C-18 ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], 0-100% ацетонитрил/вода с 0,1% трифторуксусной кислоты), получая указанное в заглавии соединение в форме трифторацетатной соли. ¹H ЯМР (CD₃OD): 1,65-1,74 (м, 4H), 2,38-2,55 (м, 4H), 3,89 (с, 2H), 3,96 (с, 2H), 7,00-7,06 (м, 1H), 7,09-7,16 (м, 1H), 7,87 (дд, J=7,4, 2,1 Гц, 1H).

ПРИМЕР 45

3-циклогексил-N-(2-фтор-5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)пропанамид

Соединение, указанное в заглавии данного примера, получают в соответствии с методикой примера 42, используя циклогексанпропионовую кислоту вместо 3-(1-пиперидинил)пропионовой кислоты. ¹ H ЯМР (CD₃OD): 0,90-1,00 (м, 2H), 1,16-1,33 (м, 4H), 1,53-1,61 (м, 2H), 1,63-1,68 (м, 1H), 1,70-1,74 (м, 5H), 1,74-1,82 (м, 3H), 2,39-2,46 (м, 4H), 2,48-2,51 (м, 2H), 3,94 (с, 2H), 6,96-7,01 (м, 1H), 7,07 (дд, J=10,7, 8,5 Гц, 1H), 7,69 (дд, J=7,2, 1,7 Гц, 1H).

ПРИМЕР 46

N-(2-фтор-5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)пиперидин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заглавии данного примера, получают в форме трифторацетатной соли в соответствии с методикой примера 42, используя 1-(трет-бутоксикарбонил)-3-пиперидинкарбоновую кислоту вместо 3-(1-пиперидинил)пропионовой кислоты. ¹ H ЯМР (CD₃OD): 1,66-1,76 (м, 4H), 1,79-1,87 (м, 1H), 1,89-2,03 (м, 2H), 2,12 (дд, J=9,3, 4,9 Гц, 1H), 2,38-2,56 (м, 4H), 2,96-3,04 (м, 1H), 3,08-3,15 (м, 1H), 3,17-3,25 (м, 2H), 3,33-3,35 (м, 1H), 3,95 (с, 2H), 6,99-7,06 (м, 1H), 7,07-7,15 (м, 1H), 7,71 (дд, J=7,5, 2,0 Гц, 1H).

ПРИМЕР 47

4-(4-фтор-3-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

К раствору соединения, полученного в примере 2 (200 мг), в дихлорметане (5 мл) добавляют 4-хлорбутаноилхлорид (103 мг) и триэтиламин (0,12 мл). Раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 часов и концентрируют. Полученный концентрат растворяют в этаноле (2 мл) и добавляют 21% (мас.) к раствору этоксида натрия в этаноле (0,47 мл). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 часов, обрабатывают 2M раствором соляной кислоты (1 мл) и концентрируют. Полученный концентрат очищают ВЭЖХ (сорбент Zorbax® C-18 ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], 0-100% ацетонитрил/вода с 0,1% трифторуксусной кислоты). ¹H ЯМР (CD₃OD): 1,66-1,77 (м, 4H), 2,15-2,27 (м, 2H), 2,40-2,51 (м, 4H), 2,51-2,58 (м, 2H), 3,78-3,86 (м, 2H), 3,97 (с, 2H), 7,11-7,15 (м, 1H), 7,16-7,19 (м, 1H), 7,22-7,27 (м, 1H).

ПРИМЕР 48

N-(2-фтор-5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)азетедин-3-карбоксамид

Соединение, указанное в заглавии данного примера, получают в форме трифторацетатной соли в соответствии с методикой примера 42, используя 1-(трет-бутоксикарбонил)-3-азетединкарбоновую кислоту вместо 3-(1-пиперидинил)пропионовой кислоты. ¹ H ЯМР (CD₃OD): 1,64-1,78 (м, 4H), 2,40-2,49 (м, 2H), 2,47-2,55 (м, 2H), 3,81-3,93 (м, 1H), 3,96 (с, 2H), 4,20-4,33 (м, 4H), 6,99-7,06 (м, 1H), 7,07- 7,15 (м, 1H), 7,87 (дд, J=7,3, 2,2 Гц, 1H).

ПРИМЕР 49

N-(2-(изопропиламино)этил)-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид

ПРИМЕР 49A

Метил 3-((3-оксо-4,5,6,7-тетрагидроизобензофуран-1(3H)-илиден)метил)бензоат

Соединение, указанное в заглавии данного примера, получают в соответствии с методикой примера 1C, используя метил-3-формилбензоат вместо 2-фтор-5-формилбензонитрила.

ПРИМЕР 49B

3-((3-оксо-4,5,6,7-тетрагидроизобензофуран-1(3Н)-илиден)метил)бензойная кислота

Соединение, полученное в примере 49A (6,09 г), в смеси тетрагидрофуран/вода (1:1, 60 мл) при температуре окружающей среды обрабатывают моногидратом гидрохлорида лития (1,8 г) и перемешивают в течение 16 часов. Смесь подкисляют 2N соляной кислотой и распределяют между этилацетатом и насыщенным раствором соли. Органический слой промывают водой и концентрируют, концентрат очищают флэш-хроматографией на силикагеле (этилацетат).

ПРИМЕР 49C

3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензойная кислота

Соединение, указанное в заглавии данного примера, получают в соответствии с методикой примера 2C, используя соединение, полученное в примере 49B, вместо соединения, полученного в примере 2B.

ПРИМЕР 49D

N-(2-(изопропиламино)этил)-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид

К раствору соединения, полученного в примере 49C (75 мг), в N,N-диметилформамиде (3 мл) добавляют N-изопропилэтилендиамин (27 мг), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (50 мг), 1-гидроксибензотриазол гидрат (35 мг) и триэтиламин (0,11 мл). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 часов и распределяют между насыщенным раствором соли и водой. Органические фазы промывают насыщенным раствором соли и концентрируют. Полученный концентрат очищают с помощью ВЭЖХ (сорбент Zorbax® C-18 ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], 0-100% ацетонитрил/вода с 0,1% трифторуксусной кислоты), получая указанное в заглавии соединение в форме трифторацетатной соли. ¹H ЯМР (CD₃OD): 1,34 (д, J=6,7 Гц, 6H), 1,65-1,74 (м, 4H), 2,37-2,44 (м, 2H), 2,47-2,54 (м, 2H), 3,23 (т, J=5,9 Гц, 2H), 3,39-3,47 (м, 1H), 3,67 (т, J=5,9 Гц, 2H), 4,05 (с, 2H), 7,41-7,44 (м, 2H), 7,71-7,74 (м, 2H).

ПРИМЕР 50

N-(2-фтор-5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-2-морфолин-4-илацетамид

Соединение, указанное в заглавии данного примера, получают в форме трифторацетатной соли в соответствии с методикой примера 41, используя морфолин-4-илуксусную кислоту вместо 3-(1-пиперидинил)пропионовой кислоты. ¹H ЯМР (CD₃OD): 1,65-1,73 (м, 4H), 2,38-2,46 (м, 2H), 2,46-2,52 (м, 2H), 3,34-3,52 (м, 4H), 3,90-4,03 (м, 6H), 4,19 (с, 2H), 7,03-7,09 (м, 1H), 7,10-7,17 (м, 1H), 7,85 (дд, J=7,3, 2,1 Гц, 1H).

ПРИМЕР 51

N-(2-морфолин-4-илэтил)-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид

ПРИМЕР 51A

3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензойная кислота

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 1, используя 3-формилбензонитрил вместо 2-фтор-5-формилбензонитрила в методике примера 1C. МС (DCI/NH₃) m/z 285 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 51B

N-(2-морфолин-4-илэтил)-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид

К раствору соединения, полученного в примере 51A (75 мг, 0,26 ммоль), в безводном дихлорметане (5 мл) добавляют 4-(2-аминоэтил)морфолин (68 мг, 0,52 ммоль), гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрипирролидинфосфония (271 мг, 0,52 ммоль) и N,N'-диизопропилэтиламин (0,18 ммоль, 1,04 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов и упаривают. Остаток разделяют ВЭЖХ (сорбент Zorbax® C-18 ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], 0,1% трифторуксусная кислота/CH₃CN/H₂O), получая указанное в заглавии соединение в форме соли трифторуксусной кислоты. МС (DCI/NH₃) m/z 397 (M+H)⁺; ¹Н ЯМР (500 МГц, CD₃OD): 1,64-1,75 (м, 4H), 2,37-2,45 (м, 2H), 2,45-2,55 (м, 2H), 3,15-3,27 (м, 2H), 3,40 (т, J=5,80 Гц, 2H), 3,63-3,71 (м, 2H), 3,74-3,81 (м, 4H), 4,02-4,13 (м, 4H), 7,42-7,46 (м, 2H), 7,71-7,75 (м, 2H).

ПРИМЕР 52

3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)-N-(2-пирролидин-1-илэтил)бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в форме соли трифторуксусной кислоты в соответствии с методикой примера 51, используя 1-(2-аминоэтил)пирролидин вместо 4-(2-аминоэтил)морфолина. МС (DCI/NH₃) m/z 381 (M+H)⁺; ¹ H ЯМР (500 МГц, CD₃OD): 1,65-1,74 (м, 4H), 1,97-2,08 (м, 2H), 2,13-2,22 (м, 2H), 2,39-2,45 (м, 2H), 2,46-2,54 (м, 2H), 3,10-3,20 (м, 2H), 3,42 (т, J=5,80 Гц, 2H), 3,73 (т, J=5,95 Гц, 2H), 3,75-3,82 (м, 2H), 4,05 (с, 2H), 7,42-7,46 (м, 2H), 7,70-7,74 (м, 2H).

ПРИМЕР 53

4-(3-((2-метилпирролидин-1-ил)карбонил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Указанное в заглавии соединение получают в форме соли трифторуксусной кислоты в соответствии с методикой примера 51, используя 2-метилпирролидин вместо 4-(2-аминоэтил)морфолина. МС (DCI/NH₃₎ m/z 352 (M+H)⁺; ¹ H ЯМР (500 МГц, CD₃OD): 0,86 (д, J=6,41 Гц, 1H), 1,33 (д, J=6,41 Гц, 2H), 1,60-1,67 (м, 2H), 1,70 (д, J=2,75 Гц, 3H), 1,73-1,80 (м, 1H), 1,90-1,99 (м, 1H), 2,11-2,22 (м, 1H), 2,39-2,47 (м, 2H), 2,46-2,56 (м, 2H), 3,43-3,51 (м, 1H), 3,57-3,67 (м, 1H), 4,02 (с, 2H), 4,21-4,28 (м, 1H), 7,24-7,33 (м, 2H), 7,33-7,36 (м, 1H), 7,37-7,42 (м, 1H).

ПРИМЕР 54

N-азепан-1-ил-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в форме соли трифторуксусной кислоты в соответствии с методикой примера 51, используя 1-аминогомопиперидин вместо 4-(2-аминоэтил)морфолина. МС (DCI/NH₃) m/z 381 (M+H)⁺; ¹ Н ЯМР (500 МГц, CD₃OD): 1,68-1,74 (м, 4H), 1,73-1,81 (м, 4H), 1,92-2,01 (м, 4H), 2,41-2,46 (м, 2H), 2,48-2,54 (м, 2H), 3,53-3,60 (м, 4H), 4,06 (с, 2H), 7,45-7,50 (м, 2H), 7,70-7,73 (м, 2H).

ПРИМЕР 55

4-(3-(пиперазин-1-илкарбонил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

ПРИМЕР 55A

трет-Бутил 4-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензоил)пиперазин-1-карбоксилат

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 51, используя трет-бутил 1-пиперазинкарбоксилат вместо 4-(2-аминоэтил)морфолина. МС (DCI/NH₃) m/z 453 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 55B

4-(3-(пиперазин-1-илкарбонил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

К раствору соединения, полученного в примере 55A (480 мг, 1,76 ммоль), в метиленхлориде (10 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (5 мл). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и концентрируют. Остаток очищают с помощью ВЭЖХ (сорбент Zorbax® C-18 ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], 0,1% трифторуксусная кислота/CH₃ CN/H₂O), получая указанное в заглавии соединение в форме соли трифторуксусной кислоты. МС (DCI/NH₃) m/z 353 (M+H)⁺; ¹H ЯМР (500 МГц, CD₃ OD): 1,68-1,74 (м, 4H), 2,43-2,48 (м, 2H), 2,48-2,54 (м, 2H), 3,19-3,29 (м, 3H), 3,67-3,97 (м, 5H), 4,04 (с, 2H), 7,30-7,33 (м, 1H), 7,33-7,36 (м, 1H), 7,36-7,39 (м, 1H), 7,44 (т, J=7,48 Гц, 1H).

ПРИМЕР 56

N-азетидин-3-ил-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в форме соли трифторуксусной кислоты в соответствии с методикой примера 55, используя 3-амино-1-N-Boc-азетедин вместо трет-бутил-1-пиперазинкарбоксилата. МС (DCI/NH₃) m/z 339 (M+H)⁺; ¹ H ЯМР (500 МГц, CD₃OD): 1,63-1,76 (м, 4H), 2,37-2,45 (м, 2H), 2,46-2,55 (м, 2H), 4,05 (с, 2H), 4,28-4,37 (м, 4H), 4,76-4,82 (м, 1H), 7,41-7,45 (м, 2H), 7,69-7,74 (м, 2H).

ПРИМЕР 57

3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)-N-пиперидин-3-илбензамид

Указанное в заглавии соединение получают в форме соли трифторуксусной кислоты в соответствии с методикой примера 55, используя (+/-)-3-амино-1-N-Boc-пиперидин вместо трет-бутил 1-пиперазинкарбоксилата. МС (DCI/NH₃) m/z 367 (M+H)⁺; ¹Н ЯМР (500 МГц, CD₃ OD): 1,68-1,72 (м, 4H), 1,72-1,77 (м, 1H), 1,80-1,89 (м, 1H), 2,02-2,15 (м, 2H), 2,37-2,46 (м, 2H), 2,47-2,54 (м, 2H), 2,85-3,00 (м, 2H), 3,33-3,39 (м, 1H), 3,52 (дд, J=12,21, 4,27 Гц, 1H), 4,04 (с, 2H), 4,18-4,26 (м, 1H), 7,40-7,43 (м, 2H), 7,66-7,71 (м, 2H).

ПРИМЕР 58

N-(4-(диметиламино)фенил)-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в форме соли трифторуксусной кислоты в соответствии с методикой примера 51, используя N,N-диметил-1,4-фенилендиамин вместо 4-(2- аминоэтил)морфолина. МС (DCI/NH₃) m/z 403 (M+H) ⁺; ¹H ЯМР (500 МГц, CD₃OD): 1,67-1,73 (м, 4H), 2,42-2,48 (м, 2H), 2,47-2,55 (м, 2H), 3,28 (с, 6H), 4,08 (с, 2H), 7,43-7,45 (м, 1H), 7,45-7,49 (м, 1H), 7,55 (д, J=8,85 Гц, 2H), 7,77-7,80 (м, 1H), 7,79-7,82 (м, 1H), 7,89-7,93 (м, 2H).

ПРИМЕР 59

N-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в форме соли трифторуксусной кислоты в соответствии с методикой примера 51, используя 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этиламин вместо 4-(2-аминоэтил)морфолина. МС (DCI/NH₃) m/z 410 (M+H) ⁺; ¹H ЯМР (500 МГц, CD₃OD): 1,67-1,73 (м, 4H), 2,41-2,46 (м, 2H), 2,48-2,54 (м, 2H), 2,82 (т, J=6,41 Гц, 2H), 2,87 (с, 3H), 2,89-3,09 (м, 3H), 3,17-3,26 (м, 2H), 3,33-3,41 (м, 1H), 3,57 (т, J=6,26 Гц, 2H), 4,04 (с, 2H), 4,72-4,83 (м, 2H), 7,39-7,44 (м, 2H), 7,63-7,66 (м, 1H), 7,66-7,69 (м, 1H).

ПРИМЕР 60

4-(3-((4-(изоксазол-5-илкарбонил)пиперазин-1-ил)карбонил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Раствор изоксазол-5-карбоновой кислоты (32 мг, 0,28 ммоль) в смеси безводного N,N-диметилформамида (2 мл) и пиридина (2 мл) обрабатывают 1,1'-карбонилдиимидазолом (48 мг, 0,30 ммоль) при 40°С в течение 2 часов. Добавляют соединение, полученное в примере 55 (50 мг, 0,14 ммоль), реакционную смесь нагревают до 60°С и выдерживают при указанной температуре в течение 3 часов. После охлаждения реакционную смесь упаривают на роторном испарителе и остаток очищают ВЭЖХ (сорбент Zorbax® C-18 ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], 0,1% трифторуксусная кислота/CH₃CN/H₂O), получая указанное в заглавии соединение в форме соли трифторуксусной кислоты. МС (DCI/NH₃) m/z 448 (M+H)⁺; ¹Н ЯМР (500 МГц, CD₃OD): 1,65-1,76 (м, 4H), 2,41-2,47 (м, 2H), 2,48-2,56 (м, 2H), 3,51-3,66 (м, 3H), 3,66-3,79 (м, 3H), 3,79-3,94 (м, 2H), 4,04 (с, 2H), 7,27-7,30 (м, 1H), 7,32-7,35 (м, 1H), 7,36-7,39 (м, 1H), 7,43 (т, J=7,48 Гц, 1H), 7,61-7,66 (м, 1H), 7,86-7,91 (м, 1H).

ПРИМЕР 61

4-(3-((4-фенилпиперидин-1-ил)карбонил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Указанное в заглавии соединение получают в форме соли трифторуксусной кислоты в соответствии с методикой примера 51, используя 4-фенилпиперидин вместо 4-(2-аминоэтил)морфолина. MC (DCI/NH₃) m/z 428 (M+H)⁺; ¹ H ЯМР (500 МГц, CD₃OD): 1,54-1,65 (м, 1H), 1,64-1,71 (м, 4H), 1,72-1,82 (м, 2H), 1,91-1,99 (м, 1H), 2,40-2,45 (м, 2H), 2,49-2,51 (м, 2H), 2,80-2,89 (м, 1H), 2,89-2,98 (м, 1H), 3,15-3,26 (м, 1H), 3,71-3,82 (м, 1H), 4,04 (с, 2H), 4,72-4,81 (м, 1H), 7,16-7,20 (м, 1H), 7,22-7,26 (м, 3H), 7,27-7,30 (м, 2H), 7,30-7,32 (м, 1H), 7,34 (д, J=7,93 Гц, 1H), 7,42 (т, J=7,63 Гц, 1H).

ПРИМЕР 62

3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)-N-(пиперидин-2-илметил)бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в форме соли трифторуксусной кислоты в соответствии с методикой примера 55, используя трет-бутил 2-(аминометил)пиперидин-1-карбоксилат вместо трет-бутил 1-пиперазинкарбоксилата. МС (DCI/NH₃ ) m/z 381 (M+H)⁺; ¹Н ЯМР (500 МГц, CD ₃OD): 1,46-1,56 (м, 2H), 1,60-1,78 (м, 6H), 1,79-1,93 (м, 2H), 2,38-2,47 (м, 2H), 2,47-2,55 (м, 2H), 3,14 (дд, J=13,27, 4,42 Гц, 2H), 3,46-3,52 (м, 1H), 3,55-3,64 (м, 1H), 4,04 (с, 2H), 4,91-5,05 (м, 1H), 7,27-7,32 (м, 1H), 7,35-7,40 (м, 2H), 7,43 (т, J=7,48 Гц, 1H).

ПРИМЕР 63

3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)-N-(пиперидин-4-илметил)бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в форме соли трифторуксусной кислоты в соответствии с методикой примера 55, используя трет-бутиловый эфир 4-аминометилпиперидин-1-карбоновой кислоты вместо трет-бутил 1-пиперазинкарбоксилата. МС (DCI/NH ₃) m/z 381 (M+H)⁺; ¹H ЯМР (500 МГц, CD₃OD): 1,40-1,52 (м, 2H), 1,64 -1,74 (м, 4H), 1,91-2,03 (м, 3H), 2,37-2,47 (м, 2H), 2,47-2,55 (м, 2H), 2,93-3,02 (м, 2H), 3,32-3,36 (м, 2H), 3,37-3,44 (м, 2H), 4,04 (с, 2H), 7,38-7,43 (м, 2H), 7,65-7,69 (м, 2H).

ПРИМЕР 64

3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)-N-(2-пиперидин-1-илэтил)бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в форме соли трифторуксусной кислоты в соответствии с методикой примера 51, используя 2-(пиперидин-1-ил)этанамин вместо 4-(2-аминоэтил)морфолина. МС (DCI/NH₃) m/z 395 (M+H)⁺; ¹ H ЯМР (500 МГц, CD₃OD): 1,50-1,58 (м, 1H), 1,67-1,73 (м, 4H), 1,76-1,88 (м, 3H), 1,97 (д, J=14,34 Гц, 2H), 2,38-2,47 (м, 2H), 2,46-2,54 (м, 2H), 2,93-3,04 (м, 2H), 3,32-3,37 (м, 2H), 3,68 (д, J=12,21 Гц, 2H), 3,74 (т, J=6,10 Гц, 2H), 4,05 (с, 2H), 7,42-7,45 (м, 2H), 7,70-7,74 (м, 2H).

ПРИМЕР 65

N-(1-метилазетидин-3-ил)-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид

К раствору соединения, полученного в примере 56 (25 мг, 0,07 ммоль), в метаноле (2 мл) добавляют формальдегид (37% раствор в воде, 16 мкл, 0,21 ммоль) и триэтиламин (10 мкл, 0,07 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, после чего добавляют цианоборгидрид натрия (13 мг, 0,21 ммоль) и хлорид цинка (10 мг). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов и концентрируют. Остаток растворяют в смеси ацетонитрила и воды (1:1) и очищают ВЭЖХ (сорбент Zorbax® C-18 ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], 0,1% трифторуксусная кислота/CH₃CN/H ₂O), получая указанное в заглавии соединение в форме соли трифторуксусной кислоты. МС (DCI/NH₃) m/z 353 (M+H) ⁺; ¹H ЯМР (500 МГц, CD₃OD): 1,63-1,74 (м, 4H), 2,36-2,45 (м, 2H), 2,46-2,53 (м, 2H), 3,01 (д, J=17,70 Гц, 3H), 4,06 (д, J=10,68 Гц, 2H), 4,21-4,28 (м, 1H), 4,31 (дд, J=11,44, 8,70 Гц, 1H), 4,56-4,66 (м, 2H), 5,51 (с, 1H), 7,41-7,44 (м, 1H), 7,44-7,48 (м, 1H), 7,70-7,78 (м, 2H).

ПРИМЕР 66

Метил 4-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)пиридин-2-карбоксилат

ПРИМЕР 66A

3-((2-бромпиридин-4-ил)метилен)-4,5,6,7-тетрагидроизобензофуран-1(3Н)-он

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 1C, используя 2-бромпиридин-4-карбальдегид вместо 2-фтор-5-формилбензонитрила. МС (DCI/NH₃) m/z 307 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 66B

4-((2-бромпиридин-4-ил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 2C, используя соединение, полученное в примере 66A, вместо соединения, полученного в примере 2B. МС (DCI/NH₃) m/z 321 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 66C

Метил 4-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)пиридин-2-карбоксилат

Смесь соединения, полученного в примере 66B (800 мг, 2,5 ммоль), дихлорметана дихлор(1,1'-ферроценилбис(дифенилфосфин))палладия(II) 125 мг, 0,15 ммоль) и триэтиламина(1 мл) в смеси метанола (40 мл) и N,N-диметилформамида (16 мл) нагревают до 110°С в атмосфере монооксида углерода в реакторе с давлением 30 фунтов на кв. дюйм в течение 16 часов. После охлаждения твердый продукт отфильтровывают и фильтрат упаривают. Твердый остаток промывают метанолом и сушат, получая указанное в заглавии соединение. МС (DCI/NH₃) m/z 300 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 67

N-метил-4-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)пиридин-2-карбоксамид

Раствор соединения, полученного в примере 66 (100 мг, 0,33 ммоль), в метаноле (5 мл) обрабатывают метиламином (2,0 N в метаноле, 2 мл) при 50°С в течение 24 часов и концентрируют. Остаток промывают метанолом и сушат, получая указанное в заглавии соединение. МС (DCI/NH₃) m/z 299 (M+H)⁺ .

ПРИМЕР 68

4-((2-(метилтио)пиримидин-4-ил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

ПРИМЕР 68A

3-((2-(метилтио)пиримидин-4-ил)метилен)-4,5,6,7-тетрагидроизобензофуран-1(3Н)-он

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 1C, используя 2-метилтио-4-пиримидинкарбоксальдегид вместо 2-фтор-5-формилбензонитрила. МС (DCI/NH₃) m/z 275 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 68B

4-((2-(метилтио)пиримидин-4-ил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 2C, используя соединение, полученное в примере 68A, вместо соединения, полученного в примере 2B. МС (DCI/NH₃) m/z 289 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 69

4-((2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

К суспензии соединения, полученного в примере 68 (280 мг, 1 ммоль), в метиленхлориде (5 мл) добавляют м-хлорпероксибензойную кислоту (256 мг, 1,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов и упаривают. Полученный твердый остаток разделяют флэш-хроматографией на силикагеле (80% этилацетат в гексане), получая указанное в заглавии соединение. МС (DCI/NH₃) m/z 321 (M+H)⁺; ¹ H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): 1,61-1,89 (м, 4Н), 2,37-2,71 (м, 4Н), 3,32 (с, 3H), 4,29 (с, 2H), 7,65 (д, J=5,09 Гц, 1Н), 8,88 (д, J=5,43 Гц, 1Н).

ПРИМЕР 70

4-((2-(метилсульфинил)пиримидин-4-ил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Указанное в заглавии соединение выделяют в качестве побочного продукта в примере 69. МС (ESI) m/z 305 (M+H) ⁺.

ПРИМЕР 71

4-((3-бромпиридин-4-ил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

ПРИМЕР 71A

3-((3-бромпиридин-4-ил)метилен)-4,5,6,7-тетрагидроизобензофуран-1(3H)-он

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 1C, используя 3-бромизоникотинальдегид вместо 2-фтор-5-формилбензонитрила. МС (DCI/NH₃) m/z 306 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 71B

4-((3-бромпиридин-4-ил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 2C, используя соединение, полученное в примере 71A, вместо соединения, полученного в примере 2B. МС (DCI/NH₃) m/z 321 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 72

4-((6-бромпиридин-3-ил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

ПРИМЕР 72 A

3-((6-бромпиридин-3-ил)метилен)-4,5,6,7-тетрагидроизобензофуран--1(3Н)-он

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 1C, используя 6-бромникотинальдегид вместо 2-фтор-5-формилбензонитрила. МС (DCI/NH₃) m/z 306 (M+H)+.

ПРИМЕР 72B

4-((6-бромпиридин-3-ил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 2C, используя соединение, полученное в примере 72A, вместо соединения, полученного в примере 2B. МС (DCI/NH₃) m/z 321 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 73

4-((2-бромпиридин-3-ил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

ПРИМЕР 73A

3-((2-бромпиридин-3-ил)метилен)-4,5,6,7-тетрагидроизобензофуран-1(3Н)-он

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 1C, используя 2-бромникотинальдегид вместо 2-фтор-5-формилбензонитрила. МС (DCI/NH₃) m/z 306 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 73B

4-((2-бромпиридин-3-ил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 2C, используя соединение, полученное в примере 72A, вместо соединения, полученного в примере 2B. МС (DCI/NH₃) m/z 321 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 74

Метил 6-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)пиридин-2-карбоксилат

ПРИМЕР 74A

3-((6-бромпиридин-2-ил)метилен)-4,5,6,7-тетрагидроизобензофуран-1(3Н)-он

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 1C, используя 6-бромпиридин-2-карбальдегид вместо 2-фтор-5-формилбензонитрила. МС (DCI/NH₃) m/z 300 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 74B

4-((6-бромпиридин-2-ил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 2C, используя соединение, полученное в примере 74A, вместо соединения, полученного в примере 2B. МС (DCI/NH₃) m/z 321 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 74C

Метил 6-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)пиколинат

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 66C, используя соединение, полученное в примере 74B, вместо соединения, полученного в примере 66B. МС (DCI/NH₃) m/z 300 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 75

N-этил-4-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)пиридин-2-карбоксамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 67, используя этиламин вместо метиламина. МС (ESI) m/z 313 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 76

N-изопропил-4-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)пиридин-2-карбоксамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 67, используя изопропиламин вместо метиламина. МС (ESI) m/z 327 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 77

N-циклогексил-4-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)пиридин-2-карбоксамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 67, используя циклогексанамин вместо метиламина. МС (ESI) m/z 367 (M+H)⁺; ¹ H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆): 1,23-1,45 (м, 6Н), 1,60-1,64 (м, 4Н), 1,65-1,86 (м, 5Н), 2,30-2,40 (м, 4Н), 4,03 (с, 2Н), 7,41 (дд, J=4,92, 1,86 Гц, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 8,41 (д, J=8,82 Гц, 1Н), 8,53 (д, J=5,09 Гц, 1Н), 12,64 (с, 1Н).

ПРИМЕР 78

N-метил-N-((1-метилпиперидин-2-ил)метил)-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в форме соли трифторуксусной кислоты в соответствии с методикой примера 65, используя соединение, полученное в примере 62, вместо соединения, полученного в примере 56. МС (DCI/NH₃) m/z 409 (M+H)⁺; ¹H ЯМР (500 МГц, CD ₃OD): 1,47-1,57 (м, 1H), 1,58-1,67 (м, 1H), 1,67-1,77 (м, 6H), 1,77-1,87 (м, 1H), 1,85-1,95 (м, 1H), 2,43-2,51 (м, 2H), 2,53-2,63 (м, 2H), 2,99 (с, 3H), 3,08 (с, 3H), 3,26 (дд, J=13,73, 3,36 Гц, 2H), 3,51-3,61 (м, 1H), 3,95 (дд, J=13,27, 11,44 Гц, 1H), 4,13 (с, 2H), 5,11-5,24 (м, 1H), 7,35-7,40 (м, 2H), 7,41-7,47 (м, 2H).

ПРИМЕР 79

N-((1-метилпиперидин-4-ил)метил)-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в форме соли трифторуксусной кислоты в соответствии с методикой примера 65, используя соединение, полученное в примере 63, вместо соединения, полученного в примере 56. МС (DCI/NH₃) m/z 395 (M+H)⁺; ¹H ЯМР (500 МГц, CD ₃OD): 1,49-1,61 (м, 2H), 1,69-1,78 (м, 4H), 1,90-1,98 (м, 1H), 1,97-2,08 (м, 2H), 2,43-2,53 (м, 2H), 2,54-2,65 (м, 2H), 2,85 (с, 3H), 2,95-3,04 (м, 2H), 3,32-3,38 (м, 2H), 3,53 (дд, J=10,53, 1,98 Гц, 2H), 4,15 (с, 2H), 7,39-7,41 (м, 1H), 7,43 (т, J=7,63 Гц, 1H), 7,68 (с, 1H), 7,70-7,73 (м, 1H).

ПРИМЕР 80

N-метил-6-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)пиридин-2-карбоксамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 67, используя соединение, полученное в примере 74, вместо соединения, полученного в примере 66. МС (ESI) m/z 299 (M+H)⁺; ¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): 1,61-1,81 (м, 4Н), 2,38-2,61 (м, 4Н), 2,95 (с, 3Н), 4,22 (с, 2Н), 7,41 (дд, J=7,46, 1,36 Гц, 1Н), 7,88 (т, J=7,63 Гц, 1Н), 7,91-7,98 (м, 1Н).

ПРИМЕР 81

N-этил-6-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)пиридин-2-карбоксамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 67, используя соединение, полученное в примере 74, вместо соединения, полученного в примере 66, и этиламин вместо метиламина. МС (ESI) m/z 313 (M+H)⁺ .

ПРИМЕР 82

N-изопропил-6-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)пиридин-2-карбоксамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 67, используя соединение, полученное в примере 74, вместо соединения, полученного в примере 66, и изопропиламин вместо метиламина. МС (ESI) m/z 327 (M+H)⁺ .

ПРИМЕР 83

N-циклопропил-6-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)пиридин-2-карбоксамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 67, используя соединение, полученное в примере 74, вместо соединения, полученного в примере 66, и циклопропиламин вместо метиламина. МС (ESI) m/z 325 (M+H) ⁺.

ПРИМЕР 84

N-циклогексил-6-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)пиридин-2-карбоксамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 67, используя соединение, полученное в примере 74, вместо соединения, полученного в примере 66, и циклогексиламин вместо метиламина. МС (ESI) m/z 367 (M+H) ⁺.

ПРИМЕР 85

Метил 3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)пиридин-2-карбоксилат

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 66C, используя соединение, полученное в примере 73B, вместо соединения, полученного в примере 66B. МС (DCI/NH₃) m/z 300 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 86

Метил 5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)пиридин-2-карбоксилат

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 66C, используя соединение, полученное в примере 72B, вместо соединения, полученного в примере 66B. МС (DCI/NH₃) m/z 300 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 87

4-((5-бромтиофен-2-ил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

ПРИМЕР 87A

3-((5-бромтиофен-2-ил)метилен)-4,5,6,7-тетрагидроизобензофуран-1(3Н)-он

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 1C, используя 5-бромтиофен-2-карбальдегид вместо 2-фтор-5-формилбензонитрил. МС (DCI/NH₃) m/z 312 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 87B

4-((5-бромтиофен-2-ил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 2C, используя соединение, полученное в примере 87A, вместо соединения, полученного в примере 2B. МС (DCI/NH₃) m/z 326 (M+H)+.

ПРИМЕР 88

4-((3-бромтиофен-2-ил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

ПРИМЕР 88A

3-((3-бромтиофен-2-ил)метилен)-4,5,6,7-тетрагидроизобензофуран-1(3Н)-он

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 1C, используя 3-бромтиофен-2-карбальдегид вместо 2-фтор-5-формилбензонитрила. МС (DCI/NH₃) m/z 312 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 88B

4-((3-бромтиофен-2-ил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 2C, используя соединение, полученное в примере 88A, вместо соединения, полученного в примере 2B. МС (DCI/NH₃) m/z 326 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 89

4-(3-аминобензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 2, используя 3-нитробензальдегид вместо 4-фтор-3-нитробензальдегида в методике получения соединения примера 2A. МС (DCI/NH₃) m/z 256 (M+H)⁺ ; ¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD): 1,62-1,75 (м, 4H), 2,37-2,44 (м, 2H), 2,46-2,54 (м, 2H), 3,86 (с, 2H), 6,46-6,54 (м, 2H), 6,57 (дд, J=7,93, 1,98 Гц, 1H), 7,01 (т, J=7,73 Гц, 1H).

ПРИМЕР 90

4-(3-бромбензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 2C, используя 3-бромбензальдегид вместо 4-фтор-3-нитробензальдегида. МС (DCI/NH₃) m/z 256 (M+H)⁺; ¹ Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD): 1,64-1,77 (м, 4H), 2,37-2,46 (м, 2H), 2,47-2,55 (м, 2H), 3,96 (с, 2H), 7,13-7,18 (м, 1H), 7,18-7,24 (м, 1H), 7,35-7,40 (м, 2H).

ПРИМЕР 91

4-(тиен-2-илметил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Смесь соединения, полученного в примере 87 (100 мг, 0,31 ммоль), и ацетамида (1 г) перемешивают при 180°С в течение ночи. После охлаждения смесь растворяют в метаноле и разделяют с помощью ВЭЖХ (сорбент Zorbax® C-8 [Agilent Technologies, Santa Clara, CA] 0,1% трифторуксусная кислота/CH ₃CN/H₂O), получая указанное в заглавии соединение. МС (DCI/NH₃) m/z 247 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 92

Метил-5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)тиофен-2-карбоксилат

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 66C, используя соединение, полученное в примере 87, вместо соединения, полученного в примере 66B. МС (DCI/NH₃) m/z 305 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 93

N-метил-5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)пиридин-2-карбоксамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 67, используя соединение, полученное в примере 86, вместо соединения, полученного в примере 66. МС (ESI) m/z 299 (M+H)⁺, ¹Н ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆): 1,51-1,73 (м, 4Н), 2,40 (д, J=14,92 Гц, 4Н), 2,81 (д, J=5,09 Гц, 3Н), 4,02 (с, 2Н), 7,75 (дд, J=7,97, 2,20 Гц, 1Н), 7,96 (д, J=8,14 Гц, 1Н), 8,49 (д, J=1,70 Гц, 1Н), 8,70 (д, J=4,75 Гц, 1Н), 12,60 (с, 1Н).

ПРИМЕР 94

N-этил-5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)пиридин-2-карбоксамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 67, используя соединение, полученное в примере 86, вместо соединения, полученного в примере 66, и этиламин вместо метиламина. МС (ESI) m/z 313 (M+H)⁺ .

ПРИМЕР 95

N-метил-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)пиридин-2-карбоксамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 67, используя соединение, полученное в примере 85, вместо соединения, полученного в примере 66. МС (ESI) m/z 299 (M+H)⁺, ¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆): 1,53-1,79 (м, 4Н), 2,29-2,44 (м, 4Н), 2,73 (д, J=5,16 Гц, 3Н), 4,35 (с, 2Н), 7,50 (дд, J=7,73, 4,56 Гц, 1Н), 7,66 (дд, J=7,93, 1,59 Гц, 1Н), 8,49 (дд, J=4,36, 1,59 Гц, 1Н), 8,65 (д, J=5,16 Гц, 1Н), 12,35 (с, 1Н).

ПРИМЕР 96

N-этил-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)пиридин-2-карбоксамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 67, используя соединение, полученное в примере 85, вместо соединения, полученного в примере 66, и этиламин вместо метиламина. МС (ESI) m/z 313 (M+H)⁺ .

ПРИМЕР 97

N,N-диметил-N'-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)сульфамид

К раствору соединения, полученного в примере 89 (50 мг, 02 ммоль), в дихлорметане (4 мл) добавляют диметилсульфамоилхлорид (31 мг, 0,22 ммоль) и пиридин (17 мл, 0,22 моль). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов и упаривают. Полученный остаток разделяют с помощью ВЭЖХ (сорбент Zorbax® C-18 ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], 0,1% трифторуксусная кислота/CH₃CN/H₂O), получая указанное в заглавии соединение в форме соли трифторуксусной кислоты. МС (DCI/NH₃) m/z 363 (M+H)⁺; ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): 1,64-1,76 (м, 4H), 2,37-2,46 (м, 2H), 2,47-2,54 (м, 2H), 2,72 (с, 6H), 3,95 (с, 2H), 6,91-6,96 (м, 1H), 7,02-7,06 (м, 2H), 7,19-7,24 (м, 1H).

ПРИМЕР 98

N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-3-пиперидин-1-илпропанамид

К раствору 3-(пиперидин-1-ил)пропановой кислоты (31 мг) в безводном дихлорметане (2 мл) добавляют оксалилхлорид (25,7 мкл) и каплю N,N-диметилформамида. Раствор перемешивают в течение 1 часа и концентрируют. Остаток снова растворяют в безводном дихлорметане (2 мл) и быстро добавляют к раствору соединения примера 89 (50 мг) в безводном тетрагидрофуране (2 мл). К смеси добавляют триэтиламин (32,8 мкл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь упаривают. Остаток распределяют между этилацетатом и насыщенным раствором соли. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли и упаривают. Твердый остаток разделяют с помощью ВЭЖХ (сорбент Zorbax® C-18 ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], 0,1% трифторуксусная кислота/CH₃CN/H₂O), получая указанное в заглавии соединение в форме соли трифторуксусной кислоты. МС (DCI/NH₃) m/z 395 (M+H)⁺; ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): 1,48-1,60 (м, 1H), 1,65-1,71 (м, 4H), 1,73-1,87 (м, 3H), 1,92-2,01 (м, 2H), 2,38-2,45 (м, 2H), 2,46-2,53 (м, 2H), 2,87 (т, J=6,60 Гц, 2H), 2,93-3,03 (м, 2H), 3,44 (т, J=6,75 Гц, 2H), 3,57 (д, J=12,58 Гц, 2H), 3,97 (с, 2H), 6,95-7,00 (м, 1H), 7,26 (т, J=7,83 Гц, 1H), 7,36-7,39 (м, 1H), 7,41-7,48 (м, 1H).

ПРИМЕР 99

4-хлор-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)бутанамид

Раствор соединения, полученного в примере 89 (150 мг, 0,59 ммоль), и 4-хлорбутаноилхлорида (83 мг, 0,59 ммоль) в дихлорметане (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов и упаривают. Остаток распределяют между этилацетатом и насыщенным раствором соли. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, получая указанное в заглавии соединение. МС (DCI/NH ₃) m/z 360 (M+H)⁺; ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD): 1,66-1,73 (м, 4H), 2,07-2,15 (м, 2H), 2,40-2,46 (м, 2H), 2,48-2,51 (м, 2H), 2,50-2,56 (м, 2H), 3,63 (т, J=6,44 Гц, 2H), 3,96 (с, 2H), 6,93 (д, J=7,67 Гц, 1H), 7,21-7,26 (м, 1H), 7,36 (с, 1H), 7,38-7,46 (м, 1H).

ПРИМЕР 100

4-(3-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Суспензию соединения, полученного в примере 90 (150 мг, 0,47 ммоль), пирролидин-2-она (80 мг, 0,94 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (43 мг, 0,05 ммоль), Xantphos (4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен) (41 мг, 0,07 ммоль) и карбоната цезия (214 мг, 0,66 ммоль) в безводном диоксане (2 мл) выдерживают в микроволновом реакторе CEM Explorer® (Matthews, NC) при 200°С в течение 30 минут. После охлаждения реакционную смесь упаривают. Остаток разделяют с помощью ВЭЖХ (сорбент Zorbax® C-18 ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], 0,1% трифторуксусная кислота/CH₃CN/H₂O), получая указанное в заглавии соединение в форме соли трифторуксусной кислоты. МС (DCI/NH₃) m/z 324 (M+H)⁺; ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): 1,65-1,75 (м, 4H), 2,11-2,23 (м, 2H), 2,41-2,47 (м, 2H), 2,48-2,53 (м, 2H), 2,57 (т, J=7,98 Гц, 2H), 3,83-3,92 (м, 2H), 3,99 (с, 2H), 7,01 (д, J=7,67 Гц, 1H), 7,31 (т, J=7,98 Гц, 1H), 7,38-7,42 (м, 1H), 7,51 (т, J=1,69 Гц, 1H).

ПРИМЕР 101

4-((2-(2-оксоазетидин-1-ил)пиридин-4-ил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

В трубчатый микроволновый реактор загружают трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (5,4 мг, 0,006 ммоль), Xantphos (4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен) (5,4 мг, 0,01 ммоль), соединение примера 103 (50 мг, 0,16 ммоль), азетидин-2-он (53 мг, 0,62 ммоль) и Cs₂CO₃ (70 мг, 0,21 ммоль). Добавляют безводный диоксан и полученную суспензию выдерживают в микроволновом реакторе CEM Explorer® (Matthews, NC) при 200°С в течение 30 минут. Смесь упаривают и полученный остаток распределяют между этилацетатом и насыщенным раствором соли. Органическую фазу упаривают. Полученный твердый остаток разделяют флэш-хроматографией на силикагеле (100% этилацетат), получая указанное в заглавии соединение. МС (DCI/NH₃) m/z 311 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 102

4-((2-(2-оксопирролидин-1-ил)пиридин-4-ил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 101, используя пирролин-2-он вместо азетидин-2-он. МС (ESI) m/z 339 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 103

4-((2-бромпиридин-4-ил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 66B. МС (DCI/NH₃) m/z 321 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 104

4-((6-(2-оксопирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 101, используя соединение, полученное в примере 72, вместо соединения, полученного в примере 103, и пирролин-2-он вместо азетидин-2-она. МС (ESI) m/z 325 (M+H) ⁺.

ПРИМЕР 105

4-((6-(2-оксоазетидин-1-ил)пиридин-3-ил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 101, используя соединение, полученное в примере 72, вместо соединения, полученного в примере 103. МС (ESI) m/z 311 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 106

N-(5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 101, используя соединение, полученное в примере 72, вместо соединения, полученного в примере 103, и бензамид вместо азетидин-2-она. МС (ESI) m/z 361 (M+H)⁺ ; ¹Н ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d ₆): 1,48-1,70 (м, 4Н), 2,41 (д, J=17,29 Гц, 4Н), 3,92 (с, 2Н), 7,86 (т, J=1,86 Гц, 3Н), 7,86-7,90 (м, 2Н), 7,99-8,06 (м, 1H), 8,12 (д, J=8,48 Гц, 1Н), 8,24 (д, J=2,37 Гц, 1Н), 10,72 (с, 1Н), 12,60 (с, 1Н).

ПРИМЕР 107

N-(5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)изоникотинамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 101, используя соединение, полученное в примере 72, вместо соединения, полученного в примере 103, и изоникотинамид вместо азетидин-2-он. МС (ESI) m/z 362 (M+H) ⁺; ¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d ₆): 1,65 (д, J=5,09 Гц, 4Н), 2,41 (д, J=16,28 Гц, 4Н), 3,93 (с, 2Н), 7,68 (дд, J=8,48, 2,37 Гц, 1Н), 7,90-8,00 (м, 2Н), 8,11 (д, J=8,48 Гц, 1Н), 8,27 (д, J=2,03 Гц, 1Н), 8,76-8,82 (м, 2Н), 11,12 (с, 1Н), 12,60 (с, 1Н).

ПРИМЕР 108

N-(5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)никотинамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 101, используя соединение, полученное в примере 72, вместо соединения, полученного в примере 103, и никотинамид вместо азетидин-2-он. МС (ESI) m/z 362 (M+H) ⁺.

ПРИМЕР 109

4-((5'-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)-2,2'-бипиридин-5-ил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Указанное в заглавии соединение является побочным продуктом в примере 108. МС (ESI) m/z 481 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 110

N-метил-5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)тиофен-2-карбоксамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 67, используя соединение, полученное в примере 92, вместо соединения, полученного в примере 66. МС (ESI) m/z 304 (M+H)⁺; ¹Н ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆): 1,63 (д, J=3,05 Гц, 4Н), 2,29-2,46 (м, 4Н), 2,72 (д, J=4,41 Гц, 3Н), 4,09 (с, 2Н), 6,88 (д, J=3,73 Гц, 1Н), 7,51 (д, J=3,73 Гц, 1Н), 8,31 (д, J=4,41 Гц, 1Н), 12,66 (с, 1Н).

ПРИМЕР 111

N¹-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)глицинамид

Раствор соединения, полученного в примере 89 (50 мг, 0,2 ммоль), и 2,5-диоксопирролидин-1-ил-2-(трет-бутоксикарбониламино)ацетат (59 мг, 0,22 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (4 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов и упаривают. Полученный твердый остаток растворяют в дихлорметане (4 мл) и обрабатывают трифторуксусной кислотой (2 мл) при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрируют и остаток разделяют ВЭЖХ (сорбент Zorbax® C-18 ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], 0,1% трифторуксусная кислота/CH₃CN/H₂ O), получая указанное в заглавии соединение в форме соли трифторуксусной кислоты. МС (DCI/NH₃) m/z 313 (M+H)⁺; ¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): 1,64-1,75 (м, 4H), 2,36-2,45 (м, 2H), 2,46-2,54 (м, 2H), 3,80 (с, 2H), 3,98 (с, 2H), 7,00 (д, J=7,80 Гц, 1H), 7,28 (т, J=7,97 Гц, 1H), 7,37-7,40 (м, 1H), 7,42-7,47 (м, 1H).

ПРИМЕР 112

N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)азетедин-2-карбоксамид

ПРИМЕР 112A

трет-бутил-2-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенилкарбамоил)азетедин-1-карбоксилат

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 98, используя 1-(трет-бутоксикарбонил)азетедин-2-карбоновую кислоту вместо 3-(пиперидин-1-ил)пропановой кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 439 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 112B

N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)азетедин-2-карбоксамид

Раствор соединения, полученного в примере 112A (64 мг), в дихлорметане (4 мл) обрабатывают трифторуксусной кислотой (2 мл) при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь упаривают и остаток очищают с помощью ВЭЖХ (сорбент Zorbax® C-18 ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], 0,1% трифторуксусная кислота/CH₃CN/H₂O), получая указанное в заглавии соединение в форме соли трифторуксусной кислоты. МС (DCI/NH₃) m/z 339 (M+H)⁺; ¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): 1,64-1,73 (м, 4H), 2,36-2,44 (м, 2H), 2,46-2,53 (м, 2H), 2,57-2,69 (м, 1H), 2,81-2,93 (м, 1H), 3,94-4,04 (м, 1H), 3,98 (с, 2H), 4,08-4,20 (м, 1H), 5,07 (дд, J=9,49, 7,80 Гц, 1H), 7,03 (д, J=8,14 Гц, 1H), 7,30 (т, J=7,80 Гц, 1H), 7,41 (т, J=1,70 Гц, 1H), 7,49 (дд, J=7,97, 1,53 Гц, 1H).

ПРИМЕР 113

N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)азетедин-3-карбоксамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 112, используя 1-(трет-бутоксикарбонил)азетедин-3-карбоновую кислоту вместо 1-(трет-бутоксикарбонил)азетедин-2-карбоновой кислоты. МС (DCI/NH₃) m/z 339 (M+H)⁺; ¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): 1,62-1,75 (м, 4H), 2,36-2,44 (м, 2H), 2,46-2,54 (м, 2H), 3,69-3,83 (м, 1H), 3,97 (с, 2H), 4,17-4,33 (м, 4H), 7,00 (дд, J=7,14, 1,19 Гц, 1H), 7,27 (т, J=7,93 Гц, 1H), 7,40 (т, J=1,59 Гц, 1H), 7,45-7,51 (м, 1H).

ПРИМЕР 114

N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)метансульфонамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 97, используя метансульфонилхлорид вместо диметилсульфамоилхлорида. МС (DCI/NH₃) m/z 334 (M+H)⁺; ¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d ₆): 1,53-1,67 (м, 4H), 2,29-2,42 (м, 4H), 2,95 (с, 3H), 3,88 (с, 2H), 6,92 (д, J=7,63 Гц, 1H), 7,00 (с, 1H), 7,06 (дд, J=7,93, 1,22 Гц, 1H), 7,26 (т, J=7,78 Гц, 1H), 9,68 (уш. с, 1H), 12,63 (уш. с, 1H).

ПРИМЕР 115

N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)пропан-2-сульфонамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 97, используя пропан-2-сульфонилхлорид вместо диметилсульфамоилхлорида. МС (DCI/NH₃) m/z 362 (M+H)⁺; ¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид- d₆): 1,19 (д, J=7,02 Гц, 6H), 1,53-1,66 (м, 4H), 2,25-2,33 (м, 2H), 2,34-2,41 (м, 2H), 3,08-3,22 (м, 1H), 3,87 (с, 2H), 6,88-6,91 (м, 1H), 7,01 (с, 1H), 7,08 (дд, J=8,24, 1,22 Гц, 1H), 7,23 (т, J=7,78 Гц, 1H), 9,68 (уш. с, 1H), 12,64 (уш. с, 1H).

ПРИМЕР 116

N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)бензолсульфонамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 97, используя бензолсульфонилхлорид вместо диметилсульфамоилхлорида. МС (DCI/NH₃) m/z 396 (M+H)⁺; ¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид- d₆): 1,48-1,60 (м, 4H), 2,10-2,21 (м, 2H), 2,29-2,39 (м, 2H), 3,78 (с, 2H), 6,83-6,87 (м, 2H), 6,92 (дд, J=8,09, 1,37 Гц, 1H), 7,15 (т, J=7,78 Гц, 1H), 7,48 (т, J=7,78 Гц, 2H), 7,58 (т, J=7,48 Гц, 1H), 7,64-7,69 (м, 2H), 10,24 (уш. с, 1H), 12,64 (уш. с, 1H).

ПРИМЕР 117

N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)пиридин-3-сульфонамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 97, используя пиридин-3-сульфонилхлорид гидрохлорид вместо диметилсульфамоилхлорида. МС (DCI/NH₃ ) m/z 397 (M+H)⁺; ¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид- d₆): 1,50-1,61 (м, 4H), 2,12-2,21 (м, 2H), 2,33-2,40 (м, 2H), 3,80 (с, 2H), 6,85 (с, 1H), 6,92 (д, J=7,63 Гц, 1H), 6,96 (дд, J=7,93, 1,22 Гц, 1H), 7,19 (т, J=7,78 Гц, 1H), 7,55 (дд, J=8,09, 4,73 Гц, 1H), 8,02-8,06 (м, 1H), 8,75 (дд, J=4,88, 1,53 Гц, 1H), 8,77 (д, J=1,83 Гц, 1H), 10,43 (уш. с, 1H), 12,63 (уш. с, 1H).

ПРИМЕР 118

N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)фуран-2-сульфонамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 97, используя фуран-2-сульфонилхлорид вместо диметилсульфамоилхлорида. МС (DCI/NH₃) m/z 386 (M+H)⁺; ¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид- d₆): 1,52-1,63 (м, 4H), 2,19-2,28 (м, 2H), 2,32-2,40 (м, 2H), 3,82 (с, 2H), 6,57 (дд, J=3,66, 1,83 Гц, 1H), 6,89 (д, J=1,53 Гц, 1H), 6,91 (д, J=7,63 Гц, 1H), 6,95-6,99 (м, 1H), 7,04 (д, J=3,36 Гц, 1H), 7,20 (т, J=7,78 Гц, 1H), 7,90 (дд, J=1,83, 0,92 Гц, 1H), 10,60 (уш. с, 1H), 12,65 (уш. с, 1H).

ПРИМЕР 119

1-метил-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-1H-имидазол-4-сульфонамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 97, используя 1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонилхлорид вместо диметилсульфамоилхлорида. МС (DCI/NH₃) m/z 400 (M+H)⁺. ¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид- d₆): 1,55-1,61 (м, 4H), 2,24-2,32 (м, 2H), 2,32-2,40 (м, 2H), 3,63 (с, 3H), 3,80 (с, 2H), 6,80 (д, J=7,93 Гц, 1H), 6,92 (с, 1H), 6,99 (дд, J=8,09, 1,37 Гц, 1H), 7,13 (т, J=7,78 Гц, 1H), 7,70 (д, J=1,22 Гц, 1H), 7,73 (д, J=1,22 Гц, 1H), 10,15 (уш. с, 1H), 12,64 (уш. с, 1H).

ПРИМЕР 120

N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)тиофен-2-сульфонамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 97, используя тиофен-2-сульфонилхлорид вместо диметилсульфамоилхлорида. МС (DCI/NH₃) m/z 402 (M+H)⁺; ¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид- d₆): 1,41-1,64 (м, 4H), 2,18-2,24 (м, 2H), 2,34-2,40 (м, 2H), 3,82 (с, 2H), 6,90-6,94 (м, 2H), 6,97 (д, J=7,93 Гц, 1H), 7,06 (дд, J=5,03, 3,81 Гц, 1H), 7,17-7,24 (м, 1H), 7,45 (дд, J=3,81, 1,37 Гц, 1H), 7,85 (дд, J=5,03, 1,37 Гц, 1H), 10,36 (уш. с, 1H), 12,65 (уш. с, 1H).

ПРИМЕР 121

4-циано-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)бензолсульфонамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 97, используя 4-цианобензол-1-сульфонилхлорид вместо диметилсульфамоилхлорида. МС (DCI/NH₃) m/z 421 (M+H)⁺; ¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид- d₆): 1,49-1,62 (м, 4H), 2,14-2,20 (м, 2H), 2,31-2,39 (м, 2H), 3,80 (с, 2H), 6,84 (с, 1H), 6,90 (д, J=7,63 Гц, 1H), 6,94 (дд, J=7,93, 1,22 Гц, 1H), 7,19 (т, J=7,93 Гц, 1H), 7,83 (д, J=8,85 Гц, 2H), 8,00 (д, J=8,54 Гц, 2H), 10,52 (уш. с, 1H), 12,65 (уш. с, 1H).

ПРИМЕР 122

N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)нафталин-1-сульфонамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 97, используя нафталин-1-сульфонилхлорид вместо диметилсульфамоилхлорида. МС (DCI/NH₃) m/z 421 (M+H)⁺; ¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид- d₆): 1,41-1,47 (м, 2H), 1,47-1,56 (м, 2H), 2,00-2,10 (м, 2H), 2,30-2,39 (м, 2H), 3,71 (с, 2H), 6,75-6,80 (м, 2H), 6,83-6,89 (м, 1H), 7,07 (т, J=7,78 Гц, 1H), 7,50-7,56 (м, 1H), 7,64 (т, J=7,02 Гц, 1H), 7,67-7,72 (м, 1H), 8,04 (д, J=7,63 Гц, 1H), 8,06-8,10 (м, 1H), 8,18 (д, J=8,24 Гц, 1H), 8,67 (д, J=8,54 Гц, 1H), 10,65 (уш. с, 1Н), 12,64 (уш. с, 1H).

ПРИМЕР 123

4-((6-бромпиридин-2-ил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 74B. МС (DCI/NH₃) m/z 321 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 125

4-((6-(2-оксопирролидин-1-ил)пиридин-2-ил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 101, используя соединение, полученное в примере 123, вместо соединения, полученного в примере 103, и пирролин-2-он вместо азетидин-2-она. МС (ESI) m/z 325 (M+H) ⁺.

ПРИМЕР 126

N-(6-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 101, используя соединение, полученное в примере 123, вместо соединения, полученного в примере 103, и бензиламид вместо азетидин-2-она. МС (ESI) m/z 361 (M+H) ⁺; ¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d ₆): 1,63 (м, 4Н), 2,40 (м, 4Н), 4,02 (с, 2Н), 6,95 (д, J=7,46 Гц, 1Н), 7,38-7,54 (м, 2Н), 7,50-7,62 (м, 1Н), 7,67-7,84 (м, 1Н), 7,90-8,12 (м, 3Н), 10,69 (с, 1Н), 12,61 (с, 1Н).

ПРИМЕР 127

4-((3'-((изопропиламино)метил)-1,1'-бифенил-3-ил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин- 1(2H)-он

ПРИМЕР 127 A

3'-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бифенил-3-карбальдегид

Суспензию соединения, полученного в примере 90 (500 мг, 1,57 ммоль), 3-формилфенилбороновой кислоты (352 мг, 2,35 ммоль), дихлор-бис(трифенилфосфин)палладия(II) (112 мг, 0,16 ммоль) и карбоната натрия (2M раствор, 3,13 ммоль, 1,6 мл) в смеси 1,2-диметоксиэтан/вода/этанол (7/3/3, 23 мл) продувают азотом, нагревают до 70°С и выдерживают при указанной температуре в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрируют на роторном испарителе. Сырой твердый продукт разделяют с помощью ВЭЖХ (сорбент Zorbax® C-18 ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], 0,1% трифторуксусная кислота/CH₃CN/H₂O), получая указанное в заглавии соединение. МС (DCI/NH₃) m/z 345 (M+H) ⁺.

ПРИМЕР 127B

4-((3'-((изопропиламино)метил)-1,1'-бифенил-3-ил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Указанное в заглавии соединение получают в форме соли трифторуксусной кислоты в соответствии с методикой примера 65, используя соединение, полученное в примере 127A, вместо формальдегида, и пропан-2-амин вместо соединения, полученного в примере 56. МС (DCI/NH₃) m/z 388 (M+H)⁺ ; ¹H ЯМР (500 МГц, CD₃OD): 1,41 (д, J=6,71 Гц, 6H), 1,64-1,76 (м, 4H), 2,43-2,48 (м, 2H), 2,48-2,53 (м, 2H), 3,42-3,52 (м, 1H), 4,06 (с, 2H), 4,27 (с, 2H), 7,22 (д, J=7,93 Гц, 1H), 7,41 (т, J=7,63 Гц, 1H), 7,45-7,50 (м, 2H), 7,51-7,56 (м, 2H), 7,64-7,69 (м, 1H), 7,71-7,74 (м, 1H).

ПРИМЕР 128

4-((3'-((циклопентиламино)метил)-1,1'-бифенил-3-ил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2H)-он

Указанное в заглавии соединение получают в форме соли трифторуксусной кислоты в соответствии с методикой примера 65, используя соединение, полученное в примере 127A, вместо формальдегида и циклопентанамин вместо соединения, полученного в примере 56. МС (DCI/NH₃) m/z 414 (M+H)⁺ .

ПРИМЕР 129

4-((3'-((2-метилпирролидин-1-ил)метил)-1,1'-бифенил-3-ил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Указанное в заглавии соединение получают в форме соли трифторуксусной кислоты в соответствии с методикой примера 65, используя соединение, полученное в примере 127A, вместо формальдегида и 2-метилпирролидин вместо соединения, полученного в примере 56. МС (DCI/NH₃) m/z 414 (M+H)⁺ .

ПРИМЕР 130

4-((3'-((циклопропиламино)метил)-1,1'-бифенил-3-ил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2H)-он

Указанное в заглавии соединение получают в форме соли трифторуксусной кислоты в соответствии с методикой примера 65, используя соединение, полученное в примере 127A, вместо формальдегида, и циклопропанамин вместо соединения, полученного в примере 56. МС (DCI/NH₃) m/z 386 (M+H)⁺ .

ПРИМЕР 131

4-((3'-((циклобутиламино)метил)-1,1'-бифенил-3-ил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2H)-он

Указанное в заглавии соединение получают в форме соли трифторуксусной кислоты в соответствии с методикой примера 65, используя соединение, полученное в примере 127A, вместо формальдегида и циклобутанамин вместо соединения, полученного в примере 56. МС (DCI/NH₃) m/z 400 (M+H)⁺ .

ПРИМЕР 132

4-((2-бром-1-оксидопиридин-4-ил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Раствор соединения, полученного в примере 103 (100 мг, 0,31 ммоль), в дихлорметане (15 мл) обрабатывают мета-хлорпероксибензойной кислотой (100 мг, 0,58 ммоль) при комнатной температуре в течение ночи и реакционную смесь упаривают. Остаток растворяют в метаноле и разделяют с помощью ВЭЖХ (сорбент Zorbax® C-18 ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], 0,1% трифторуксусная кислота/CH ₃CN/H₂O), получая указанное в заглавии соединение в форме соли трифторуксусной кислоты. МС (DCI/NH₃) m/z 336 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 133

4-((1-оксидо-2-(2-оксопирролидин-1-ил)пиридин-4-ил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 132, используя соединение, полученное в примере 102, вместо соединения, полученного в примере 103. МС (ESI) m/z 341 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 134

Метил 5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)тиофен-3-карбоксилат

ПРИМЕР 134A

3-((4-бромтиофен-2-ил)метилен)-4,5,6,7-тетрагидроизобензофуран-1(3Н)-он

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 1C, используя 5-бромтиофен-2-карбальдегид вместо 2-фтор-5-формилбензонитрила. МС (DCI/NH₃) m/z 312 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 134B

4-((4-бромтиофен-2-ил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 2C, используя соединение, полученное в примере 134A, вместо соединения, полученного в примере 2B. МС (DCI/NH₃) m/z 326 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 134C

Метил 5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)тиофен-3-карбоксилат

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 66, используя соединение, полученное в примере 134B, вместо соединения, полученного в примере 66B. МС (DCI/NH₃) m/z 305 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 135

4-(3-((4-(2-(2-(2-аминоэтокси)этокси)этил)-1,4-диазепан-1-ил)карбонил)-4-фторбензил)фталазин-1(2Н)-он

ПРИМЕР 135

трет-Бутил-2-(2-(2-(4-(2-фтор-5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензоил)-1,4-диазепан-1-ил)этокси)этокси)этилкарбамат

К раствору 2-(2-(трет-Boc-аминоэтокси)этокси)этилбромида (Toronto, 137 мг, 0,44 ммоль) в N,N-диметилформамиде (4 мл) добавляют соединение, полученное в примере 5 (84 мг, 0,22 ммоль), и карбонат калия (91 мг, 0,66 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 35°С и выдерживают при данной температуре в течение ночи, затем распределяют между этилацетатом и насыщенным раствором соли. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли и концентрируют. Остаток разделяют с помощью ВЭЖХ (сорбент Zorbax® C-18 ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], 250×2,54 колонка, подвижная фаза A: 0,1% трифторуксусная кислота в H₂O; B: 0,1% трифторуксусная кислота в CH₃CN; градиент 0-100%), получая указанное в заглавии соединение в форме соли трифторуксусной кислоты. МС (DCI/NH₃) m/z 612 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 135B

4-(3-((4-(2-(2-(2-аминоэтокси)этокси)этил)-1,4-диазепан-1-ил)карбонил)-4-фторбензил)фталазин-1(2Н)-он

К суспензии соединения, полученного в примере 135A (43 мг, 0,06 ммоль), в дихлорметане (5 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (1 мл) при комнатной температуре. Раствор выдерживают при комнатной температуре в течение 1 часа и упаривают. Остаток очищают ВЭЖХ (сорбент Zorbax® C-18 ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], колонка 250×2,54, подвижная фаза A: 0,1% трифторуксусная кислота в H₂O; B: 0,1% трифторуксусная кислота в CH₃CN; градиент 0-100%), получая указанное в заглавии соединение в форме соли трифторуксусной кислоты. Соль трифторуксусной кислоты растворяют в смеси метиленхлорида и метанола и обрабатывают 1М раствором HCl в эфире. Удаление летучих растворителей приводит к получению указанного в заглавии соединения в форме HCl соли. МС (DCI/NH₃) m/z 338 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 136

1-метил-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)циклопропанкарбоксамид

Раствор соединения, полученного в примере 89 (20 мг, 0,08 ммоль), 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты (10 мг, 0,096 ммоль), HATU (2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуран гексафторфосфат метанаминий) (38 мг, 0,1 ммоль) и триэтиламина (20 мг, 0,2 ммоль) в диметилацетамиде (2,5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов и затем упаривают. Остаток растворяют в смеси диметилсульфоксид/метанол (1:1) и разделяют с помощью ВЭЖХ (аналитическая колонка Waters Sunfire® C-8 [Milford, MA], 0,1% трифторуксусная кислота/вода/CH₃ CN), получая указанное в заглавии соединение. МС (DCI/NH ₃) m/z 338 (M+H)⁺; ¹H ЯМР (500 МГц, D₂O/диметилсульфоксид-d₆): 0,57-0,69 (м, 2H), 1,02-1,10 (м, 2H), 1,38 (с, 3H), 1,57-1,65 (м, 4H), 2,29-2,44 (м, 4H), 3,87 (с, 2H), 6,89 (д, J=7,63 Гц, 1H), 7,23 (т, J=7,93 Гц, 1H), 7,42 (с, 1H), 7,46 (д, J=8,24 Гц, 1H).

ПРИМЕР 137

2-метил-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)циклопропанкарбоксамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 136, используя 2-метилциклопропанкарбоновую кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 338 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 138

3-этокси-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)пропанамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 136, используя 3-этоксипропановую кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 356 (M+H)⁺; ¹Н ЯМР (500 МГц, D₂O/диметилсульфоксид-d₆): ¹Н ЯМР (500 МГц, растворитель): 1,08 (т, J=7,02 Гц, 3H), 1,54-1,64 (м, 4H), 2,32-2,42 (м, 4H), 2,51 (т, J=6,26 Гц, 2H), 3,43 (кв, J=7,02 Гц, 2H), 3,64 (т, J=6,26 Гц, 2H), 3,88 (с, 2H), 6,90 (д, J=7,63 Гц, 1H), 7,24 (т, J=7,78 Гц, 1H), 7,36 (с, 1H), 7,48 (д, J=7,93 Гц, 1H).

ПРИМЕР 139

5-оксо-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-L-пролинамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 136, используя (S)-5-оксопирролидин-2-карбоновую кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 367 (M+H)⁺; ¹H ЯМР (500 МГц, D₂O/диметилсульфоксид-d₆): 1,56-1,66 (м, 4H), 1,93-2,03 (м, 1H), 2,14-2,27 (м, 2H), 2,32-2,43 (м, 5H), 3,96 (с, 2H), 4,19 (дд, J=8,70, 4,42 Гц, 1H), 6,94 (д, J=7,63 Гц, 1H), 7,27 (т, J=7,93 Гц, 1H), 7,40 (с, 1H), 7,49 (д, J=7,93 Гц, 1H).

ПРИМЕР 140

5-оксо-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-D-пролинамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 136, используя (R)-5-оксопирролидин-2-карбоновую кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 367 (M+H)⁺; ¹Н ЯМР (500 МГц, D₂O/диметилсульфоксид-d₆): 1,56-1,66 (м, 4H), 1,93-2,02 (м, 1H), 2,13-2,25 (м, 2H), 2,32-2,42 (м, 5H), 3,89 (с, 2H), 4,18 (дд, J=8,70, 4,42 Гц, 1H), 6,94 (д, J=7,63 Гц, 1H), 7,27 (т, J=7,93 Гц, 1H), 7,39 (с, 1H), 7,49 (д, J=8,24 Гц, 1H).

ПРИМЕР 141

N¹-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 136, используя 1-карбамоилциклопропанкарбоновую кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 367 (M+H)⁺; ¹Н ЯМР (500 МГц, D₂O/диметилсульфоксид-d₆): 1,35-1,44 (м, 4H), 1,55-1,67 (м, 4H), 2,31-2,44 (м, 4H), 3,88 (с, 2H), 6,91 (д, J=7,63 Гц, 1H), 7,26 (т, J=7,78 Гц, 1H), 7,40 (с, 1H), 7,43 (д, J=7,93 Гц, 1H).

ПРИМЕР 142

2-(бензилокси)-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)ацетамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 136, используя 2-(бензилокси)уксусную кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 404 (M+H)⁺; ¹H ЯМР (500 МГц, D₂O/диметилсульфоксид-d₆): 1,56-1,64 (м, 4H), 2,32-2,42 (м, 4H), 3,89 (с, 2H), 4,06 (с, 2H), 4,60 (с, 2H), 6,93 (д, J=7,63 Гц, 1H), 7,26 (т, J=7,78 Гц, 1H), 7,31-7,34 (м, 1H), 7,36-7,42 (м, 5H), 7,50 (д, J=7,93 Гц, 1H).

ПРИМЕР 143

N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-3-фенилпропанамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 136, используя 3-фенилпропановую кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 388 (M+H)⁺; ¹H ЯМР (500 МГц, D₂O/диметилсульфоксид-d₆): 1,55-1,65 (м, 4H), 2,32-2,42 (м, 4H), 2,60 (т, J=7,63 Гц, 2H), 2,89 (т, J=7,63 Гц, 2H), 3,87 (с, 2H), 6,89 (д, J=7,63 Гц, 1H), 7,18 (т, J=7,17 Гц, 1H), 7,21-7,26 (м, 3H), 7,28 (т, J=7,48 Гц, 2H), 7,32 (с, 1H), 7,45 (д, J=8,24 Гц, 1H).

ПРИМЕР 144

3-(2,5-диметоксифенил)-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)пропанамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 136, используя 3-(2,5-диметоксифенил)пропановую кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 448 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 145

N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-1-фенилциклопропанкарбоксамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 136, используя 1-фенилциклопропанкарбоновую кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 400 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 146

(2S)-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-2-фенилбутанамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 136, используя (S)-2-фенилбутановую кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 402 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 147

N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-4-фенилбутанамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 136, используя 4-фенилбутановую кислоту место 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 402 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 148

2-(3-метилфенокси)-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)ацетамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 136, используя 2-(м-толилокси)уксусную кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 404 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 149

2-(2-метилфенокси)-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)ацетамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 136, используя 2-(o-толилокси)уксусную кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 404 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 150

2-(4-метилфенокси)-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)ацетамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 136, используя 2-(п-толилокси)уксусную кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. MC (DCI/NH ₃) m/z 404 (M+H)⁺; ¹H ЯМР (500 МГц, D₂O/диметилсульфоксид-d₆): 1,56-1,65 (м, 4H), 2,23 (с, 3H), 2,33-2,44 (м, 4H), 3,89 (с, 2H), 4,61 (с, 2H), 6,88 (д, J=8,54 Гц, 2H), 6,94 (д, J=7,63 Гц, 1H), 7,11 (д, J=8,24 Гц, 2H), 7,27 (т, J=7,78 Гц, 1H), 7,41 (с, 1H), 7,50 (д, J=8,24 Гц, 1H).

ПРИМЕР 151

(2R)-2-метокси-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-2-фенилацетамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 136, используя (R)-2-метокси-2-фенилуксусную кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 404 (M+H)⁺; ¹Н ЯМР (500 МГц, D₂O/диметилсульфоксид-d₆): 1,53-1,66 (м, 4H), 2,29-2,44 (м, 4H), 3,35 (с, 3H), 3,87 (с, 2H), 4,81 (с, 1H), 6,91 (д, J=7,63 Гц, 1H), 7,25 (т, J=7,93 Гц, 1H), 7,33-7,36 (м, 1H), 7,39 (т, J=7,17 Гц, 2H), 7,45-7,49 (м, 3H), 7,52 (д, J=8,24 Гц, 1H).

ПРИМЕР 152

(2S)-2-метокси-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-2-фенилацетамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 136, используя (S)-2-метокси-2-фенилуксусную кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 404 (M+H)⁺; ¹H ЯМР (500 МГц, D₂O/диметилсульфоксид-d₆): 1,53-1,66 (м, 4H), 2,30-2,42 (м, 4H), 3,34 (с, 3H), 3,87 (с, 2H), 4,81 (с, 1H), 6,91 (д, J=7,63 Гц, 1H), 7,25 (т, J=7,93 Гц, 1H), 7,32-7,36 (м, 1H), 7,39 (т, J=7,17 Гц, 2H), 7,44-7,49 (м, 3H), 7,51 (д, J=8,24 Гц, 1H).

ПРИМЕР 153

N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-3-феноксипропанамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 136, используя 3-феноксипропановую кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 404 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 154

N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-4-тиен-2-илбутанамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 136, используя 4-(тиофен-2-ил)бутановую кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 408 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 155

1-ацетил-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)пиперидин-4-карбоксамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 136, используя 1-ацетилпиперидин-4-карбоновую кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 409 (M+H)⁺; ¹H ЯМР (500 МГц, D₂O/диметилсульфоксид-d₆): 1,36-1,46 (м, 1H), 1,52-1,67 (м, 5H), 1,79 (т, J=14,19 Гц, 2H), 2,02 (с, 3H), 2,30-2,43 (м, 4H), 2,56-2,63 (м, 1H), 3,06 (т, J=12,97 Гц, 1H), 3,85-3,90 (м, 2H), 3,97 (с, 2H), 4,39 (д, J=13,43 Гц, 1H), 6,89 (д, J=7,63 Гц, 1H), 7,24 (т, J=7,78 Гц, 1H), 7,38 (с, 1H), 7,48 (д, J=8,24 Гц, 1H).

ПРИМЕР 156

2-(3,5-дифторфенил)-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)ацетамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 136, используя 2-(3,5-дифторфенил)уксусную кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 410 (M+H)⁺; ¹H ЯМР (500 МГц, D₂O/диметилсульфоксид-d₆): 1,53-1,67 (м, 4H), 2,31-2,42 (м, 4H), 3,67 (с, 2H), 3,88 (с, 2H), 6,91 (д, J=7,63 Гц, 1H), 7,04 (д, J=6,41 Гц, 1H), 7,07-7,13 (м, 1H), 7,25 (т, J=7,93 Гц, 1H), 7,36 (с, 1H), 7,46 (д, J=8,24 Гц, 1H).

ПРИМЕР 157

N ²-ацетил-N¹-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-L-лейцинамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 136, используя (S)-2-ацетамидо-4-метилпентановую кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 411 (M+H)⁺; ¹H ЯМР (500 МГц, D₂O/диметилсульфоксид-d₆): 0,88 (д, J= 6,71 Гц, 3H), 0,90 (д, J= 6,71 Гц, 3H), 1,43-1,53 (м, 2H), 1,56-1,66 (м, 5H), 1,87 (с, 3Н), 2,29-2,43 (м, 4H), 3,88 (с, 2H), 4,39 (дд, J=9,61, 5,34 Гц, 1H), 6,91 (д, J=7,63 Гц, 1H), 7,25 (т, J=7,78 Гц, 1H), 7,38 (с, 1H), 7,49 (д, J=8,24 Гц, 1H).

ПРИМЕР 158

N ¹-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-N ²,N²-дипропил-L-аланинамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 136, используя (S)-2-(дипропиламино)пропановую кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 411 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 159

4-оксо-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-4-фенилбутанамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 136, используя 4-оксо-4-фенилбутановую кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. MC (DCI/NH ₃) m/z 411 (M+H)⁺; ¹H ЯМР (500 МГц, D₂O/диметилсульфоксид-d₆): 1,55-1,66 (м, 4H), 2,31-2,42 (м, 4H), 2,70 (т, J=6,26 Гц, 2H), 3,32 (т, J=6,26 Гц, 2H), 3,87 (с, 2H), 6,88 (д, J=7,63 Гц, 1H), 7,23 (т, J=7,93 Гц, 1H), 7,37 (с, 1H), 7,45 (д, J=8,24 Гц, 1H), 7,55 (т, J=7,63 Гц, 2H), 7,66 (т, J=7,32 Гц, 1H), 7,99 (т, J=6,41 Гц, 2H).

ПРИМЕР 160

N-(2-оксо-2-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фениламино)этил)бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 136, используя 2-бензамидоуксусную кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 417 (M+H)⁺; ¹H ЯМР (500 МГц, D₂O/диметилсульфоксид-d₆): 1,55-1,66 (м, 4H), 2,31-2,40 (м, 4H), 3,89 (с, 2H), 4,04 (с, 2H), 6,92 (д, J=7,93 Гц, 1H), 7,26 (т, J=7,93 Гц, 1H), 7,38 (с, 1H), 7,47 (д, J=8,24 Гц, 1H), 7,49-7,54 (м, 2H), 7,58 (т, J=7,32 Гц, 1H), 7,85-7,90 (м, 2H).

ПРИМЕР 161

3-(3-метоксифенил)-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)пропанамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 136, используя 3-(3-метоксифенил)пропановую кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 418 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 162

3-(4-метоксифенил)-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)пропанамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 136, используя 3-(4-метоксифенил)пропановую кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 418 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 163

2-(3,4-диметилфенокси)-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)ацетамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 136, используя 2-(3,4-диметилфенокси)уксусную кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 418 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 164

(2R)-2-гидрокси-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-4-фенилбутанамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 136, используя (R)-2-гидрокси-4-фенилбутановую кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 418 (M+H)⁺; ¹Н ЯМР (500 МГц, D₂O/диметилсульфоксид-d₆): 1,55-1,65 (м, 4H), 1,80-1,90 (м, 1H), 1,95-2,03 (м, 1H), 2,31-2,44 (м, 4H), 2,69 (т, J=7,93 Гц, 2H), 3,88 (с, 2H), 3,96 (с, 1H), 4,01 (дд, J=8,09, 4,12 Гц, 1H), 6,91 (д, J=7,63 Гц, 1H), 7,17-7,23 (м, 3H), 7,25 (т, J=7,78 Гц, 1H), 7,29 (т, J=7,48 Гц, 2H), 7,49 (с, 1H), 7,53 (д, J=7,93 Гц, 1H).

ПРИМЕР 165

N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-4-феноксибутанамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 136, используя 4-феноксибутановую кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 418 (M+H)⁺; ¹H ЯМР (500 МГц, D₂O/диметилсульфоксид-d₆): 1,55-1,67 (м, 4H), 1,96-2,06 (м, 2H), 2,31-2,42 (м, 4H), 2,47 (т, J=7,48 Гц, 2H), 3,88 (с, 2H), 3,99 (т, J=6,26 Гц, 2H), 6,87-6,91 (м, 2H), 6,91-6,96 (м, 2H), 7,24 (т, J=7,78 Гц, 1H), 7,26-7,30 (м, 2H), 7,36 (с, 1H), 7,48 (д, J=8,24 Гц, 1H).

ПРИМЕР 166

4-оксо-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-4-тиен-2-илбутанамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 136, используя 4-оксо-4-(тиофен-2-ил)бутановую кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 422 (M+H)⁺; ¹H ЯМР (500 МГц, D₂O/диметилсульфоксид-d₆): 1,55-1,65 (м, 4H), 2,32-2,42 (м, 4H), 2,69 (т, J=6,41 Гц, 2H), 3,26 (т, J=6,41 Гц, 2H), 3,87 (с, 2H), 6,88 (д, J=7,63 Гц, 1H), 7,23 (т, J=7,93 Гц, 1H), 7,25-7,29 (м, 1H), 7,37 (с, 1H), 7,44 (д, J=8,24 Гц, 1H), 7,97 (д, J=4,88 Гц, 1H), 7,99 (д, J=2,75 Гц, 1H).

ПРИМЕР 167

2-((4-метилпиримидин-2-ил)тио)-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)ацетамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 136, используя 2-(4-метилпиримидин-2-илтио)уксусную кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 422 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 168

3-(2-хлорфенил)-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)пропанамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 136, используя 3-(2-хлорфенил)пропановую кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 422 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 169

3-(4-хлорфенил)-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)пропанамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 136, используя 3-(4-хлорфенил)пропановую кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 422 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 170

3-метил-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-2-фенилпентанамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 136, используя 3-метил-2-фенилпентановую кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 430 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 171

2-(4-хлор-2-метилфенокси)-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)ацетамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 136, используя 2-(4-хлор-2-метилфенокси)уксусную кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 438 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 172

N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-N'-фенилпентандиамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 136, используя 5-оксо-5-(фениламино)пентановую кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 445 (M+H)⁺; ¹Н ЯМР (500 МГц, D₂O/диметилсульфоксид-d₆): 1,55-1,65 (м, 4H), 1,84-1,94 (м, 2H), 2,31-2,42 (м, 8H), 3,87 (с, 2H), 6,89 (д, J=7,63 Гц, 1H), 7,05 (т, J=7,32 Гц, 1H), 7,24 (т, J=7,93 Гц, 1H), 7,30 (т, J=8,09 Гц, 2H), 7,36 (с, 1H), 7,48 (д, J=8,24 Гц, 1H), 7,57 (д, J=7,63 Гц, 2Н).

ПРИМЕР 173

4-(4-метоксифенил)-4-оксо-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)бутанамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 136, используя 4-(4-метоксифенил)-4-оксобутановую кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 446 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 174

N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-2,2-дифенилацетамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 136, используя 2,2-дифенилуксусную кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 450 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 175

N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-3-(фенилсульфонил)пропанамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 136, используя 3-(фенилсульфонил)пропановую кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 452 (M+H)⁺; ¹H ЯМР (500 МГц, D₂O/диметилсульфоксид-d₆): 1,52-1,70 (м, 4H), 2,29-2,42 (м, 4H), 2,66 (т, J=7,32 Гц, 2H), 3,59 (т, J=7,32 Гц, 2H), 3,87 (с, 2H), 6,90 (д, J=7,32 Гц, 1H), 7,20-7,26 (м, 2H), 7,37 (д, J=8,54 Гц, 1H), 7,66 (т, J=7,63 Гц, 2H), 7,74 (т, J=7,48 Гц, 1H), 7,91 (д, J=7,32 Гц, 2H).

ПРИМЕР 176

N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-2-(3-феноксифенил)ацетамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 136, используя 2-(3-феноксифенил)уксусную кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 466 (M+H)⁺; ¹H ЯМР (500 МГц, D₂O/диметилсульфоксид-d₆): 1,54-1,65 (м, 4H), 2,29-2,42 (м, 4H), 3,60 (с, 2H), 3,87 (с, 2H), 6,86-6,92 (м, 2H), 6,98-7,03 (м, 3H), 7,10 (д, J=7,93 Гц, 1H), 7,16 (т, J=7,48 Гц, 1H), 7,24 (т, J=7,78 Гц, 1H), 7,32-7,37 (м, 2H), 7,38-7,42 (м, 2H), 7,46 (д, J=8,24 Гц, 1H).

ПРИМЕР 177

4-этил-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 136, используя 4-этилбензойную кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 388 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 178

3-фтор-2-метил-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 136, используя 3-фтор-2-метилбензойную кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 392 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 179

5-фтор-2-метил-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 136, используя 5-фтор-2-метилбензойную кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 392 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 180

3-фтор-4-метил-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 136, используя 3-фтор-4-метилбензойную кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 392 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 181

2,3-дифтор-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 136, используя 2,3-дифторбензойную кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 396 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 182

2,4-дифтор-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 136, используя 2,4-дифторбензойную кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 396 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 183

2,5-дифтор-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 136, используя 2,5-дифторбензойную кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 396 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 184

3,5-дифтор-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 136, используя 3,5-дифторбензойную кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 396 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 185

N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-4-пропилбензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 136, используя 4-пропилбензойную кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 402 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 186

4-изопропил-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 136, используя 4-изопропилбензойную кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 402 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 187

2-этокси-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 136, используя 4-этоксибензойную кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 404 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 188

4-изопропокси-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 136, используя 4-изопропоксибензойную кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 418 (M+H)⁺; ¹H ЯМР (500 МГц, D₂O/диметилсульфоксид-d₆): 1,30 (д, J=6,10 Гц, 6H), 1,53-1,67 (м, 4H), 2,33-2,46 (м, 4H), 3,91 (с, 2H), 4,67-4,80 (м, 1H), 6,94 (д, J=7,63 Гц, 1H), 7,02 (д, J=8,85 Гц, 2H), 7,29 (т, J=7,78 Гц, 1H), 7,55 (с, 1H), 7,62 (д, J=8,24 Гц, 1H), 7,89 (д, J=8,85 Гц, 2H).

ПРИМЕР 189

4-(диэтиламино)-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 136, используя 4-(диэтиламино)бензойную кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 431 (M+H)⁺; ¹H ЯМР (500 МГц, D₂O/диметилсульфоксид-d₆): 1,11 (т, J=7,02 Гц, 6H), 1,57-1,66 (м, 4H), 2,34-2,44 (м, 4H), 3,45 (кв, J=7,02 Гц, 4H), 3,91 (с, 2H), 6,87 (д, J=8,85 Гц, 2H), 6,91 (д, J=7,63 Гц, 1H), 7,27 (т, J=7,93 Гц, 1H), 7,55 (с, 1H), 7,62 (д, J=8,24 Гц, 1H), 7,85 (д, J=8,85 Гц, 2H).

ПРИМЕР 190

4-бутокси-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 136, используя 4-бутоксибензойную кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 432 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 191

2-фтор-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-5-(трифторметил)бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 136, используя 2-фтор-5-(трифторметил)бензойную кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 446 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 192

2-хлор-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-5-(трифторметил)бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 136, используя 2-хлор-5-(трифторметил)бензойную кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 461 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 193

N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-2-фурамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 136, используя фуран-2-карбоновую кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 350 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 194

N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-3-фурамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 136, используя фуран-3-карбоновую кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 350 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 195

2,5-диметил-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-3-фурамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 136, используя 2,5-диметилфуран-3-карбоновую кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 378 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 196

N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)тиофен-2-карбоксамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 136, используя тиофен-2-карбоновую кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 366 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 197

N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)тиофен-3-карбоксамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 136, используя тиофен-3-карбоновую кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 366 (M+H)⁺; ¹H ЯМР (500 МГц, D₂O/диметилсульфоксид-d₆): 1,54-1,66 (м, 4H), 2,32-2,44 (м, 4H), 3,92 (с, 2H), 6,96 (д, J=7,63 Гц, 1H), 7,30 (т, J=7,93 Гц, 1H), 7,53 (с, 1H), 7,59-7,65 (м, 3H), 8,31 (дд, J=2,75, 1,53 Гц, 1H).

ПРИМЕР 198

3-метил-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)тиофен-2-карбоксамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 136, используя 3-метилтиофен-2-карбоновую кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 380 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 199

5-метил-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)тиофен-2-карбоксамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 136, используя 5-метилтиофен-2-карбоновую кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 380 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 200

N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 136, используя пиррол-3-карбоновую кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 349 (M+H)⁺; ¹H ЯМР (500 МГц, D₂O/диметилсульфоксид-d₆): 1,56-1,66 (м, 4H), 2,33-2,44 (м, 4H), 3,91 (с, 2H), 6,18 (дд, J=3,51, 2,29 Гц, 1H), 6,92 (д, J=7,63 Гц, 1H), 6,98 (д, J=1,53 Гц, 1H), 7,03-7,07 (м, 1H), 7,27 (т, J=7,93 Гц, 1H), 7,53 (с, 1H), 7,60 (д, J=7,93 Гц, 1H).

ПРИМЕР 201

1-метил-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-1H-пиррол-2-карбоксамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 136, используя 1-метил-1Н-пиррол-2-карбоновую кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 363 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 202

2,5-диметил-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 136, используя 2,5-диметил-1Н-пиррол-3-карбоновую кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 377 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 203

1,2,5-триметил-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 136, используя 1-метил-1Н-пиррол-3-карбоновую кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 363 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 204

N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-1,3-тиазол-2-карбоксамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 136, используя тиазол-2-карбоновую кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 367 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 205

N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-1,3-тиазол-4-карбоксамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 136, используя тиазол-4-карбоновую кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 367 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 206

N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-1,3-тиазол-5-карбоксамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 136, используя тиазол-5-карбоновую кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 367 (M+H)⁺; ¹H ЯМР (500 МГц, D₂O/диметилсульфоксид-d₆): 1,54-1,67 (м, 2H), 2,32-2,44 (м, 2H), 3,92 (с, 2H), 7,00 (д, J=7,63 Гц, 1H), 7,32 (т, J=7,93 Гц, 1H), 7,49 (с, 1H), 7,59 (д, J=8,24 Гц, 1H), 8,66 (с, 1H), 9,27 (с, 1H).

ПРИМЕР 208

N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)изоксазол-5-карбоксамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 136, используя изоксазол-5-карбоновую кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 351 (M+H)⁺; ¹H ЯМР (500 МГц, D₂O/диметилсульфоксид-d₆): 1,54-1,68 (м, 4H), 2,33-2,45 (м, 4H), 3,93 (с, 2H), 7,03 (д, J=7,63 Гц, 1H), 7,22 (д, J=2,14 Гц, 1H), 7,34 (т, J=7,93 Гц, 1H), 7,54 (с, 1H), 7,63 (д, J=7,93 Гц, 1H), 8,77 (д, J=1,83 Гц, 1H).

ПРИМЕР 209

3,5-диметил-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)изоксазол-4-карбоксамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 136, используя 3,5-диметилизоксазол-4-карбоновую кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 379 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 210

N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)никотинамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 136, используя никотиновую кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (DCI/NH₃ ) m/z 361 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 211

N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)изоникотинамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 136, используя изоникотиновую кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 361 (M+H)⁺; ¹H ЯМР (500 МГц, D₂O/диметилсульфоксид-d₆): 1,57-1,68 (м, 4H), 2,33-2,45 (м, 4H), 3,94 (с, 2H), 7,04 (д, J=7,63 Гц, 1H), 7,36 (т, J=7,78 Гц, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,66 (д, J=8,24 Гц, 1H), 8,10 (д, J=6,41 Гц, 2H), 8,90 (д, J=6,10 Гц, 2H).

ПРИМЕР 212

3-гидрокси-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)пиридин-2-карбоксамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 136, используя 3-гидроксипиколиновую кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 377 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 213

2-гидрокси-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)никотинамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 136, используя 2-гидроксиникотиновую кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 377 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 214

6-гидрокси-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)никотинамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 136, используя 6-гидроксиникотиновую кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 377 (M+H)⁺; ¹H ЯМР (500 МГц, D₂O/диметилсульфоксид-d₆): 1,53-1,65 (м, 4H), 2,32-2,43 (м, 4H), 3,91 (с, 2H), 6,45 (д, J=10,07 Гц, 1H), 6,95 (д, J=7,63 Гц, 1H), 7,29 (т, J=7,93 Гц, 1H), 7,46 (с, 1H), 7,57 (д, J=8,24 Гц, 1H), 7,98 (дд, J=9,76, 2,75 Гц, 1H), 8,16 (д, J=2,14 Гц, 1H).

ПРИМЕР 215

N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-2-пиридин-2-илацетамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 136, используя 2-(пиридин-2-ил)уксусную кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 375 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 216

N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-2-пиридин-3-илацетамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 136, используя 2-(пиридин-3-ил)уксусную кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 375 (M+H)⁺; ¹H ЯМР (500 МГц, D₂O/диметилсульфоксид-d₆): 1,54-1,66 (м, 4H), 2,30-2,42 (м, 4H), 3,88 (с, 2H), 3,98 (с, 2H), 6,94 (д, J=7,32 Гц, 1H), 7,27 (т, J=7,93 Гц, 1H), 7,38 (с, 1H), 7,46 (д, J=8,85 Гц, 1H), 8,04 (дд, J=7,93, 5,80 Гц, 1H), 8,52 (д, J=8,24 Гц, 1H), 8,81 (д, J=5,49 Гц, 1H), 8,85 (с, 1H).

ПРИМЕР 217

5-метил-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)пиразин-2-карбоксамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 136, используя 5-метилпиразин-2-карбоновую кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 376 (M+H)⁺; ¹Н ЯМР (500 МГц, D₂O/диметилсульфоксид-d₆): 1,54-1,69 (м, 4H), 2,34-2,46 (м, 4H), 2,63 (с, 3H), 3,93 (с, 2H), 7,00 (д, J=7,63 Гц, 1H), 7,33 (т, J=8,09 Гц, 1H), 7,68-7,74 (м, 2H), 8,68 (с, 1H), 9,13 (д, J=1,22 Гц, 1H).

ПРИМЕР 218

N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-1Н-индол-3-карбоксамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 136, используя 1Н-индол-3-карбоновую кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 399 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 219

5-метил-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-1-фенил-1H-пиразол-4-карбоксамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 136, используя 5-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 440 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 220

6-хлор-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-2H-хромен-3-карбоксамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 136, используя 6-хлор-2H-хромен-3-карбоновую кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 448 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 221

N³,N³-диметил-N ¹-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-бета-аланинамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 136, используя 3-(диметиламино)пропановую кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 355 (M+H)⁺; ¹H ЯМР (500 МГц, D₂O/диметилсульфоксид-d₆): 1,55-1,66 (м, 4H), 2,30-2,43 (м, 4H), 2,77-2,93 (м, 10H), 3,93 (с, 2H), 6,74 (с, 1H), 6,90 (дд, J=8,09, 1,37 Гц, 1H), 7,06 (д, J=7,63 Гц, 1H), 7,37 (т, J=7,78 Гц, 1H).

ПРИМЕР 222

4-(2-(3-бромфенил)этил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

ПРИМЕР 222A

2-(3-бромфенил)-N-метокси-N-метилацетамид

К раствору 2-(3-бромфенил)уксусной кислоты (4,4 г, 20,56 ммоль) в N,N-диметилформамиде (125 мл) последовательно добавляют N,O-диметилгидроксиамин (4,5 г, 46,26 ммоль), триэтиламин (10 мл), гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (8,9 г, 46,26 ммоль) и 1-гидроксибензотриазол (6,24 г, 46,26 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и распределяют между этилацетатом и насыщенным раствором соли. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (50% этилацетат в гексане), получая указанное в заглавии соединение. МС (DCI/NH₃) m/z 258 (M+H)⁺ .

ПРИМЕР 222B

2-(3-бромфенил)ацетальдегид

Раствор соединения, полученного в примере 222A (2,5 г, 9,7 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (50 мл) обрабатывают LiAlH₄ (0,37 г, 9,7 ммоль) при 0°С в течение 10 минут и гасят водой. Смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным раствором хлорида аммония. Органическую фазу промывают водой и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (20% этилацетат в гексане), получая указанное в заглавии соединение. МС (DCI/NH₃) m/z 199 (M+H)⁺ .

ПРИМЕР 222C

3-(2-(3-бромфенил)этилиден)-4,5,6,7-тетрагидроизобензофуран-1(3Н)-он

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 1C, используя соединение, полученное в примере 222B, вместо 2-фтор-5-формилбензонитрила. МС (DCI/NH ₃) m/z 319 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 222D

4-(2-(3-бромфенил)этил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 2C, используя соединение, полученное в примере 222C, вместо соединения, полученного в примере 2B. МС (DCI/NH₃) m/z 333 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 223

4-(2-(3-бром-4-фторфенил)этил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

ПРИМЕР 223A

2-(3-бром-4-фторфенил)ацетальдегид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 222, используя 2-(3-бром-4-фторфенил)уксусную кислоту вместо 2-(3-бромфенил)уксусной кислоты в примере 223B. МС (DCI/NH₃) m/z 216 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 223B

4-(2-(3-бром-4-фторфенил)этил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 1C, используя соединение, полученное в примере 223A, вместо 2-фтор-5-формилбензонитрила. МС (DCI/NH ₃) m/z 351 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 224

4-(2,2,2-трифтор-1-фенилэтил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

ПРИМЕР 224A

3-(2,2,2-трифтор-1-фенилэтилиден)-4,5,6,7-тетрагидроизобензофуран-1(3Н)-он

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 1C, используя 2,2,2-трифтор-1-фенилэтанон вместо 2-фтор-5-формилбензонитрила. МС (DCI/NH₃) m/z 295 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 224B

4-(2,2,2-трифтор-1-фенилэтил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 2C, используя соединение, полученное в примере 224A, вместо соединения, полученного в примере 2B. МС (DCI/NH₃) m/z 309 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 225

2-гидрокси-4-метил-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 136, используя 2-гидрокси-4-метилбензойную кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 390 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 226

4-ацетил-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 136, используя 4-ацетилбензойную кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 402 (M+H)⁺; ¹Н ЯМР (500 МГц, D₂O/диметилсульфоксид-d₆): 1,54-1,69 (м, 4H), 2,34-2,46 (м, 4H), 2,64 (с, 3H), 3,93 (с, 2H), 6,99 (д, J=7,63 Гц, 1H), 7,32 (т, J=7,93 Гц, 1H), 7,57 (с, 1H), 7,65 (д, J=7,93 Гц, 1H), 8,01-8,05 (м, 2H), 8,05-8,10 (м, 2H).

ПРИМЕР 227

3-метокси-4-метил-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 136, используя 3-метокси-4-метилбензойную кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 404 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 228

4-этокси-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 136, используя 4-этоксибензойную кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 404 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 229

3-фтор-4-метокси-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 136, используя 3-фтор-4-метоксибензойную кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 408 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 230

N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-1-нафтамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 136, используя 1-нафтойную кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (DCI/NH₃ ) m/z 410 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 231

N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-2-нафтамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 136, используя 2-нафтойную кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (DCI/NH₃ ) m/z 410 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 232

5-хлор-2-гидрокси-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 136, используя 2-гидрокси-5-метилбензойную кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 390 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 233

4-трет-бутил-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 136, используя 4-трет-бутилбензойную кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 416 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 234

4-(ацетиламино)-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 136, используя 4-ацетамидобензойную кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 417 (M+H)⁺; ¹Н ЯМР (500 МГц, D₂O/диметилсульфоксид-d₆): 1,53-1,68 (м, 4H), 2,10 (с, 3H), 2,33-2,44 (м, 4H), 3,92 (с, 2H), 6,95 (д, J=7,93 Гц, 1H), 7,30 (т, J=7,93 Гц, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,63 (д, J=7,63 Гц, 1H), 7,70 (д, J=8,85 Гц, 2H), 7,90 (д, J=8,85 Гц, 2H).

ПРИМЕР 235

N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-4-пропоксибензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 136, используя 4-пропоксибензойную кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 418 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 236

1-гидрокси-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-2-нафтамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 136, используя 1-гидрокси-2-нафтойную кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 426 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 237

2-хлор-5-(метилтио)-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 136, используя 2-хлор-5-(метилтио)бензойную кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 440 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 238

3,4-диэтокси-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 136, используя 3,4-диэтоксибензойную кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 448 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 239

2-бензил-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 136, используя 2-бензилбензойную кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 450 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 240

2-анилино-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в форме соли трифторуксусной кислоты в соответствии с методикой примера 136, используя 2-(фениламино)бензойную кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (DCI/NH₃) m/z 451 (M+H)⁺; ¹H ЯМР (500 МГц, D ₂O/диметилсульфоксид-d₆): 1,55-1,68 (м, 4H), 2,31-2,45 (м, 4H), 3,91 (с, 2H), 6,91-6,99 (м, 3H), 7,13 (д, J=7,63 Гц, 2H), 7,27-7,34 (м, 4H), 7,38-7,42 (м, 1H), 7,49 (с, 1H), 7,58 (д, J=8,85 Гц, 1H), 7,71-7,75 (м, 1H).

ПРИМЕР 241

2-бензоил-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 136, используя 2-бензоилбензойную кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 464 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 242

N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-2-(2-фенилэтил)бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 136, используя 2-фенетилбензойную кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 464 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 243

5-бром-2-хлор-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 136, используя 5-бром-2-хлорбензойную кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 472 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 244

2-(4-метилбензоил)-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 136, используя 2-(4-метилбензоил)бензойную кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 478 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 245

2-йод-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 136, используя 2-йодбензойную кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 486 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 246

3-йод-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 136, используя 3-йодбензойную кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 486 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 247

4-йод-N-(3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 136, используя 4-йодбензойную кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 486 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 248

N-(2'-фтор-5'-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)-1,1'-бифенил-3-ил)ацетамид

Указанное в заглавии соединение получают в форме свободного основания в соответствии с методикой примера 39, используя 3-ацетамидофенилбороновую кислоту вместо 3-пиридинбороновой кислоты, но исключая последнюю стадию получения HCl соли. МС (DCI/NH₃) m/z 392 (M+H)⁺; ¹Н ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆): 1,58-1,67 (м, 4H), 2,05 (с, 3H), 2,33-2,39 (м, 2H), 2,40-2,46 (м, 2H), 3,95 (с, 2H), 7,16 (д, J=7,02 Гц, 1H), 7,18-7,21 (м, 1H), 7,22-7,27 (м, 1H), 7,30 (дд, J=7,63, 2,14 Гц, 1H), 7,38 (т, J=7,93 Гц, 1H), 7,59 (д, J=7,32 Гц, 1H), 7,76 (с, 1H), 10,04 (уш. с, 1H), 12,61 (уш. с, 1H).

ПРИМЕР 249

4-((6-фтор-3'-(метилсульфонил)-1,1'-бифенил-3-ил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Указанное в заглавии соединение получают в форме свободного основания в соответствии с методикой примера 39, используя 3-(метилсульфонил)фенилбороновую кислоту вместо 3-пиридинбороновой кислоты, но исключая последнюю стадию получения HCl соли. МС (DCI/NH₃) m/z 413 (M+H)⁺; ¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆ ): 1,57-1,73 (м, 4H), 2,34-2,41 (м, 2H), 2,41-2,48 (м, 2H), 3,28 (с, 3H), 3,98 (с, 2H), 7,24-7,28 (м, 1H), 7,28-7,33 (м, 1H), 7,47 (дд, J=7,63, 2,14 Гц, 1H), 7,77 (т, J=7,78 Гц, 1H), 7,90 (д, J=7,93 Гц, 1H), 7,96-8,00 (м, 1H), 8,04 (с, 1H), 12,61 (уш. с, 1H).

ПРИМЕР 250

4-((6-фтор-3'-(пирролидин-1-илкарбонил)-1,1'-бифенил-3-ил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Указанное в заглавии соединение получают в форме свободного основания в соответствии с методикой примера 39, используя 3-(пирролидин-1-карбонил)фенилбороновую кислоту вместо 3-пиридинбороновой кислоты, но исключая последнюю стадию получения HCl соли. МС (DCI/NH₃) m/z 432 (M+H) ⁺.

ПРИМЕР 251

4-((6-фтор-4'-(пирролидин-1-илкарбонил)-1,1'-бифенил-3-ил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Указанное в заглавии соединение получают в форме свободного основания в соответствии с методикой примера 39, используя 4-(пирролидин-1-карбонил)фенилбороновую кислоту вместо 3-пиридинбороновой кислоты, но исключая последнюю стадию получения HCl соли. МС (DCI/NH₃) m/z 432 (M+H) ⁺; ¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d ₆): 1,57-1,68 (м, 4H), 1,78-1,93 (м, 4H), 2,32-2,39 (м, 2H), 2,40-2,47 (м, 2H), 3,39-3,53 (м, 4H), 3,95 (с, 2H), 7,21-7,24 (м, 1H), 7,24-7,31 (м, 1H), 7,39 (дд, J=7,63, 1,86 Гц, 1H), 7,55-7,59 (м, 2H), 7,60-7,64 (м, 2H), 12,60 (уш. с, 1H).

ПРИМЕР 252

2'-фтор-5'-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)-1,1'-бифенил-3-карбоксамид

Указанное в заглавии соединение получают в форме свободного основания в соответствии с методикой примера 39, используя 3-карбамоилфенилбороновую кислоту вместо 3-пиридинбороновой кислоты, но исключая последнюю стадию получения HCl соли. МС (DCI/NH₃) m/z 378 (M+H)⁺; ¹Н ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆): 1,55-1,72 (м, 4H), 2,33-2,41 (м, 2H), 2,41-2,47 (м, 2H), 3,97 (с, 2H), 7,19-7,24 (м, 1H), 7,24-7,30 (м, 1H), 7,42 (дд, J=7,63, 2,14 Гц, 1H), 7,44 (с, 1H), 7,56 (т, J=7,78 Гц, 1H), 7,68 (д, J=7,63 Гц, 1H), 7,88-7,92 (м, 1H), 8,02 (с, 1H), 8,07 (с, 1H), 12,61 (с, 1H).

ПРИМЕР 253

2'-фтор-N,N-диметил-5'-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)-1,1'-бифенил-4-карбоксамид

Указанное в заглавии соединение получают в форме свободного основания в соответствии с методикой примера 39, используя 4-(диметилкарбамоил)фенилбороновую кислоту вместо 3-пиридинбороновой кислоты, но исключая последнюю стадию получения HCl соли. МС (DCI/NH₃) m/z 406 (M+H)⁺. ¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆): 1,56-1,69 (м, 4H), 2,31-2,40 (м, 2H), 2,40-2,47 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 3,00 (с, 3H), 3,96 (с, 2H), 7,20-7,24 (м, 1H), 7,24-7,30 (м, 1H), 7,40 (дд, J=7,48, 1,98 Гц, 1H), 7,49-7,52 (м, 1H), 7,56-7,59 (м, 2H), 7,60-7,65 (м, 1H), 12,61 (уш. с, 1H).

ПРИМЕР 254

4-(3,3,3-трифтор-2-фенилпропил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

ПРИМЕР 254A

3-(1,1,1-трифтор-3-фенилпропан-2-илиден)-4,5,6,7-тетрагидроизобензофуран-1(3Н)-он

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 1C, используя 1,1,1-трифтор-3-фенилпропан-2-он вместо 2-фтор-5-формилбензонитрила. МС (DCI/NH₃) m/z 309 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 254B

4-(3,3,3-трифтор-2-фенилпропил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 2C, используя соединение, полученное в примере 254A, вместо соединения, полученного в примере 2B. МС (DCI/NH₃) m/z 323 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 255

4-(2-фенилэтил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Указанное в заглавии соединение получают в качестве побочного продукта в соответствии с методикой примера 101, используя соединение, полученное в примере 222, вместо соединения, полученного в примере 103. МС (DCI/NH₃) m/z 255 (M+H) ⁺.

ПРИМЕР 256

4-(2-(3-бромфенил)пропил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

ПРИМЕР 256A

2-(3-бромфенил)-N-метокси-N-метилпропанамид

Раствор соединения, полученного в примере 222A (3,5 г, 13,56 ммоль), в безводном тетрагидрофуране (50 мл) обрабатывают 1N раствором дицианамида натрия в тетрагидрофуране (16 мл, 16,27 ммоль) при -78°С в течение 1 часа. К смеси шприцем добавляют йодметан (3,85 г, 27,1 ммоль) и смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры в течение 2 часов. Смесь упаривают и остаток распределяют между этилацетатом и насыщенным раствором соли. Органическую фазу упаривают, остаток очищают флэш-хроматографией (30% этилацетат в гексане), получая указанное в заглавии соединение. МС (DCI/NH₃) m/z 273 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 256B

2-(3-бромфенил)пропаналь

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 222B, используя соединение, полученное в примере 256A, вместо соединения, полученного в примере 222A. МС (DCI/NH₃) m/z 214 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 256C

3-(2-(3-бромфенил)пропилиден)-4,5,6,7-тетрагидроизобензофуран-1(3Н)-он

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 1C, используя соединение, полученное в примере 256B, вместо 2-фтор-5-формилбензонитрила. МС (DCI/NH ₃) m/z 334 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 256D

4-(2-(3-бромфенил)пропил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 2C, используя соединение, полученное в примере 256C, вместо соединения, полученного в примере 2B. МС (DCI/NH₃) m/z 348 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 257

трет-Бутил 2-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат

ПРИМЕР 257A

4-бензил-1-трет-бутил-2-(метокси(метил)карбамоил)пиперазин-1,4-дикарбоксилат

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 222A, используя 4-(бензилоксикарбонил)-1-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-2-карбоновую кислоту вместо 2-(3-бромфенил)уксусной кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 408 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 257B

4-бензил 1-трет-бутил 2-формилпиперазин-1,4-дикарбоксилат

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 222B, используя соединение, полученное в примере 257A, вместо соединения, полученного в примере 222A. МС (DCI/NH₃) m/z 349 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 257C

4-бензил-1-трет-бутил 2-((3-оксо-4,5,6,7-тетрагидроизобензофуран-1(3Н)-илиден)метил)пиперазин-1,4-дикарбоксилат

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 1C, используя соединение, полученное в примере 257B, вместо 2-фтор-5-формилбензонитрила. МС (DCI/NH ₃) m/z 469 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 257D

4-бензил-1-трет-бутил 2-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)пиперазин-1,4-дикарбоксилат

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 2C, используя соединение, полученное в примере 257C, вместо соединения, полученного в примере 2B. МС (DCI/NH₃) m/z 483 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 257E

трет-бутил 2-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат

Раствор соединения, полученного в примере 257D (0,77 г, 1,6 ммоль), в тетрагидрофуране (100 мл) обрабатывают 10% палладием-на-углероде (85 мг, 0,8 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере водорода (баллон) в течение ночи. Катализатор удаляют фильтрацией и фильтрат упаривают. Остаток очищают флэш-хроматографией (метанол в CH₂Cl₂, элюирование с градиентом: 0-15%), получая указанное в заглавии соединение. МС (DCI/NH ₃) m/z 349 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 258

4-бензил 1-трет-бутил 2-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)пиперазин-1,4-дикарбоксилат

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 257D. МС (DCI/NH₃ ) m/z 483 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 259

4-(2-(3-нитрофенил)этил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

ПРИМЕР 259A

N-метокси-N-метил-2-(3-нитрофенил)ацетамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 222A, используя 3-нитробензойную кислоту вместо 2-(3-бромфенил)уксусной кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 225 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 259B

2-(3-нитрофенил)ацетальдегид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 222B, используя соединение, полученное в примере 259A, вместо соединения, полученного в примере 222A.

ПРИМЕР 259C

3-(2-(3-нитрофенил)этилиден)-4,5,6,7-тетрагидроизобензофуран-1(3Н)-он

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 1C, используя соединение, полученное в примере 259B, вместо 2-фтор-5-формилбензонитрила. МС (DCI/NH ₃) m/z 286 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 259D

4-(2-(3-нитрофенил)этил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 2C, используя соединение, полученное в примере 259C, вместо соединения, полученного в примере 2B. МС (DCI/NH₃) m/z 300 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 260

4-(2-(3-аминофенил)этил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Суспензию соединения, полученного в примере 259 (110 мг, 0,17 ммоль), в метаноле (20 мл) обрабатывают никелем Ренея (20 мг) при комнатной температуре в атмосфере водорода (баллон) в течение ночи. Твердый продукт отфильтровывают и фильтрат концентрируют, получая указанное в заглавии соединение. МС (DCI/NH ₃) m/z 270 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 261

4-(пиперазин-2-илметил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Раствор соединения, полученного в примере 258 (35 мг, 0,1 ммоль), в трифторуксусной кислоте (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и упаривают. Остаток очищают с помощью ВЭЖХ (сорбент Zorbax® C-18 ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], 0,1% трифторуксусная кислота/CH ₃CN/H₂O), получая указанное в заглавии соединение в форме соли трифторуксусной кислоты. МС (DCI/NH₃) m/z 249 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 262

4-(2-(3-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил)этил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

К раствору соединения, полученного в примере 260 (100 мг, 0,37 ммоль), в метиленхлориде (5 мл) добавляют 4-хлорбутирилхлорид (52,3 мг, 0,37 ммоль) и триэтиламин (0,12 мл, 0,45 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают. Остаток растворяют в абсолютном этаноле (5 мл) и обрабатывают этоксидом натрия (0,2 мл, 21% (мас.) в этаноле) при комнатной температуре в течение 16 часов. Добавляют 1 мл 2N HCl и смесь снова упаривают. Остаток разделяют с помощью ВЭЖХ (сорбент Zorbax® C-18 ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], 0,1% трифторуксусная кислота/CH₃CN/H₂O), получая указанное в заглавии соединение в форме соли трифторуксусной кислоты. МС (DCI/NH₃) m/z 338 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 263

N-(3-(2-(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)этил)фенил)-2-феноксиацетамид

Раствор 2-феноксиуксусной кислоты (28 мг, 0,186 ммоль) в безводном дихлорметане (3 мл) обрабатывают оксалилхлоридом (35,3 мг, 0,186 ммоль) с добавлением капли N,N-диметилформамида при комнатной температуре в течение 1 часа и концентрируют. Остаток снова растворяют в безводном дихлорметане (5 мл). К полученному раствору добавляют суспензию соединения примера 260 (50 мг, 0,186 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (2 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают. Остаток очищают с помощью ВЭЖХ (сорбент Zorbax® C-18 ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], 0,1% трифторуксусная кислота/CH₃CN/H₂O), получая указанное в заглавии соединение в форме соли трифторуксусной кислоты. МС (DCI/NH₃) m/z 404 (M+H)⁺; ¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆): 1,60-1,70 (м, 4Н), 2,35-2,39 (м, 2Н), 2,42-2,50 (м, 2Н), 2,66-2,93 (м, 4Н), 4,68 (с, 2Н), 6,82-7,09 (м, 4Н), 7,23 (т, J=7,80 Гц, 1Н), 7,24-7,38 (м, 2Н), 7,40-7,60 (м, 2Н), 10,01 (с, 1Н), 12,54 (с, 1Н).

ПРИМЕР 264

4-(2-(6-фтор-3'-(морфолин-4-илкарбонил)-1,1'-бифенил-3-ил)этил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

В емкость для микроволновой обработки загружают соединение примера 223 (50 мг, 0,14 ммоль), дихлор-бис(трифенилфосфин)палладий(II) (10 мг, 0,014 ммоль), 3-(морфолин-4-карбонил)фенилбороновую кислоту (40 мг, 0,17 ммоль), смесь ДМЭ/вода/этанол (7:3:2, 3 мл) и раствор карбоната натрия (2M, 0,1 мл), полученную смесь выдерживают в микроволновом реакторе CEM Explorer® (Matthews, NC) при 150°С в течение 15 минут. После охлаждения реакционную смесь разбавляют метанолом (20 мл) и фильтруют. Фильтрат упаривают и остаток разделяют ВЭЖХ (сорбент Zorbax® C-18 ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], 0,1% трифторуксусная кислота/CH ₃CN/H₂O), получая указанное в заглавии соединение. МС (DCI/NH₃) m/z 462 (M+H)⁺; ¹ H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆): 1,60-1,67 (м, 4Н), 2,35-2,39 (м, 2Н), 2,44-2,50 (м, 2Н), 2,75-3,01 (м, 4Н), 3,44-3,73 (м, 8Н), 7,17-7,28 (м, 1Н), 7,27-7,34 (м, 1Н), 7,38-7,47 (м, 1Н), 7,50-7,67 (м, 4Н), 12,55 (с, 1Н).

ПРИМЕР 265

Метил 3-(2-(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)этил)бензоат

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 66, используя соединение, полученное в примере 222, вместо соединения, полученного в примере 66B. МС (DCI/NH₃) m/z 313 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 266

Метил 3-(1-метил-2-(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)этил)бензоат

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 66, используя соединение, полученное в примере 256, вместо соединения, полученного в примере 66B. МС (DCI/NH₃) m/z 237 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 267

4-(2-(6-фтор-4'-(морфолин-4-илкарбонил)-1,1'-бифенил-3-ил)этил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 264, используя 4-(морфолин-4-карбонил)фенилбороновую кислоту вместо 3-(морфолин-4- карбонил)фенилбороновой кислоты. МС (DCI/NH₃) m/z 462 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 268

4-(2-(6-фтор-2'-(пирролидин-1-илкарбонил)-1,1'-бифенил-3-ил)этил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 264, используя 2-(пирролидин-1-карбонил)фенилбороновую кислоту вместо 3-(морфолин-4- карбонил)фенилбороновой кислоты. МС (DCI/NH₃) m/z 446 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 269

4-(2-(6-фтор-3'-(пирролидин-1-илкарбонил)-1,1'-бифенил-3-ил)этил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 264, используя 3-(пирролидин-1-карбонил)фенилбороновую кислоту вместо 3-(морфолин-4- карбонил)фенилбороновой кислоты. МС (DCI/NH₃) m/z 446 (M+H)⁺; ¹ Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 1,64-1,81 (м, 4Н), 1,83-2,03 (м, 4Н), 2,43-2,47 (м, 2Н), 2,56-2,59 (м, 2Н), 2,76-2,88 (м, 2Н), 2,93-3,06 (м, 2Н), 3,48 (т, J=6,54 Гц, 2Н), 3,67 (т, J=6,74 Гц, 2Н), 7,01-7,11 (м, 1Н), 7,11-7,21 (м, 1Н), 7,29 (дд, J=7,54, 2,38 Гц, 1Н), 7,39-7,54 (м, 2Н), 7,55-7,62 (м, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 10,10 (с, 1Н).

ПРИМЕР 270

N-циклопропил-2'-фтор-5'-(2-(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)этил)-1,1'-бифенил-3-карбоксамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 264, используя 3-(циклопропилкарбамоил)фенилбороновую кислоту вместо 3-(морфолин-4-карбонил)фенилбороновой кислоты. МС (DCI/NH₃) m/z 432 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 271

N-(2-(диметиламино)этил)-2'-фтор-5'-(2-(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)этил)-1,1'-бифенил-3-карбоксамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 264, используя 3-(2-(диметиламино)этилкарбамоил)фенилбороновую кислоту вместо 3-(морфолин-4-карбонил)фенилбороновой кислоты. МС (DCI/NH₃) m/z 463 (M+H)⁺; ¹ Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 2,28-2,39 (м, 2Н), 2,35 (м, 3Н), 2,45 (с, 6Н), 2,60-2,69 (м, 2Н), 2,73-2,82 (м, 2Н), 2,87 (т, J=7,14 Гц, 2Н), 3,01 (т, J=7,14 Гц, 2Н), 3,54-3,64 (м, 1Н), 3,69 (кв, J=5,29 Гц, 2Н), 6,95-7,10 (м, 1Н), 7,10-7,20 (м, 1Н), 7,35-7,53 (м, 2Н), 7,65-7,80 (м, 2Н), 7,79-7,88 (м, 1Н).

ПРИМЕР 272

2'-фтор-5'-(2-(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)этил)-1,1'-бифенил-3-карбоксамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 264, используя 3-карбамоилфенилбороновую кислоту вместо 3-(морфолин-4-карбонил)фенилбороновой кислоты. МС (DCI/NH₃) m/z 392 (M+H)⁺; ¹ Н ЯМР (500 МГц, пиридин-d₅): 1,54 (с, 4Н), 2,27 (с, 2Н), 2,70 (с, 2Н), 2,76-2,95 (м, 2Н), 2,98-3,21 (м, 2Н), 7,19-7,27 (м, 2Н), 7,31 (с, 1Н), 7,49 (д, J=7,02 Гц, 1Н), 7,82 (д, J=7,32 Гц, 1Н), 8,42 (д, J=7,63 Гц, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 9,02 (с, 1Н), 14,05 (с, 1Н).

ПРИМЕР 273

N-(2'-фтор-5'-(2-(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)этил)-1,1'-бифенил-3-ил)метансульфонамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 264, используя 3-(метилсульфонамидо)фенилбороновую кислоту вместо 3-(морфолин-4-карбонил)фенилбороновой кислоты. МС (DCI/NH₃) m/z 442 (M+H)⁺; ¹ Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 2,31-2,48 (м, 4Н), 2,59 (м, 4Н), 2,77-2,96 (м, 4Н), 3,02 (т, J=7,80 Гц, 3Н), 6,92-7,03 (м, 1Н), 7,02-7,12 (м, 1Н), 7,10-7,22 (м, 2Н), 7,27-7,33 (м, 1Н), 7,32-7,47 (м, 2Н), 10,96 (с, 1Н).

ПРИМЕР 274

N-(2'-фтор-5'-(2-(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)этил)-1,1'-бифенил-3-ил)ацетамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 264, используя 3-ацетамидофенилбороновую кислоту вместо 3-(морфолин-4-карбонил)фенилбороновой кислоты. МС (DCI/NH₃) m/z 406 (M+H)⁺; ¹ Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 2,06-2,21 (м, 4Н), 2,25 (с, 3Н), 2,34 (м, 2Н), 2,58 (м, 2Н), 2,80-2,94 (м, 2Н), 2,92-3,06 (м, 2Н), 6,93-7,10 (м, 2Н), 7,10-7,19 (м, 1Н), 7,23 (д, J=4,36 Гц, 1Н), 7,27-7,33 (м, 1Н), 7,38 (т, J=7,73 Гц, 1Н), 7,67-7,76 (м, 1Н), 11,25 (с, 1Н).

ПРИМЕР 275

4-(2-(6-фтор-3'-(морфолин-4-илкарбонил)-1,1'-бифенил-3-ил)пропил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 264, используя соединение, полученное в примере 293, вместо соединения, полученного в примере 223. МС (DCI/NH₃) m/z 476 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 276

4-(2-(6-фтор-3'-(пирролидин-1-илкарбонил)-1,1'-бифенил-3-ил)пропил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 264, используя соединение, полученное в примере 293, вместо соединения, полученного в примере 223, и 3-(пирролидин-1-карбонил)фенилбороновую кислоту вместо 3-(морфолин-4-карбонил)фенилбороновой кислоты. МС (DCI/NH₃) m/z 460 (M+H)⁺; ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 1,36 (д, J=6,74 Гц, 3Н), 1,61-1,78 (м, 4Н), 1,76-2,06 (м, 4Н), 2,26-2,45 (м, 2Н), 2,49-2,67 (м, 2Н), 2,84 (м, 2Н), 3,21-3,36 (м, 1Н), 3,40-3,57 (м, 2Н), 3,59-3,83 (м, 2Н), 7,13-7,23 (м, 1Н), 7,36 (т, J=7,93 Гц, 1Н), 7,40-7,51 (м, 3Н), 7,55-7,64 (м, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 9,98 (с, 1Н).

ПРИМЕР 277

N-циклопропил-2'-фтор-5'-(1-метил-2-(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)этил)-1,1'-бифенил-3-карбоксамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 264, используя соединение, полученное в примере 293, вместо соединения, полученного в примере 223, и 3-(циклопропилкарбамоил)фенилбороновую кислоту вместо 3-(морфолин-4-карбонил)фенилбороновой кислоты. МС (DCI/NH₃) m/z 446 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 278

4-(3-амино-4-хлорбензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 2, используя 4-хлор-3-нитробензальдегид вместо 4-фтор-3-нитробензальдегида. МС (DCI/NH₃) m/z 290 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 279

4-(3-амино-4-метоксибензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 2, используя 4-метокси-3-нитробензальдегид вместо 4-фтор-3-нитробензальдегида. МС (DCI/NH₃) m/z 286 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 280

4-(3-амино-4-гидроксибензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 2, используя 4-гидрокси-3-нитробензальдегид вместо 4-фтор-3-нитробензальдегида. МС (DCI/NH₃) m/z 272 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 281

4-(3-амино-4-метилбензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 2, используя 4-метил-3-нитробензальдегид вместо 4-фтор-3-нитробензальдегида. МС (DCI/NH₃) m/z 270 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 282

N-(2-(диметиламино)этил)-3'-(1-метил-2-(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)этил)-1,1'-бифенил-3-карбоксамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 264, используя соединение, полученное в примере 256, вместо соединения, полученного в примере 223, и 3-(2-(диметиламино)этилкарбамоил)фенилбороновую кислоту вместо 3-(морфолин-4-карбонил)фенилбороновой кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 459 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 283

3'-(1-метил-2-(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)этил)-1,1'-бифенил-3-карбоксамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 264, используя соединение, полученное в примере 256, вместо соединения, полученного в примере 223, и 3-карбамоилфенилбороновую кислоту вместо 3-(морфолин-4-карбонил)фенилбороновой кислоты. МС (DCI/NH₃) m/z 388 (M+H)⁺; ¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): 1,40 (д, J=7,14 Гц, 3Н), 1,53-1,81 (м, 4Н), 2,25-2,59 (м, 4Н), 2,91 (д, J=7,14 Гц, 2Н), 3,31-3,41 (м, 1Н), 7,23 (д, J=7,54 Гц, 1Н), 7,36 (т, J=7,93 Гц, 1Н), 7,42-7,51 (м, 2Н), 7,50-7,59 (м, 1Н), 7,73 (д, J=7,93 Гц, 1Н), 7,79-7,91 (м, 1Н), 8,09 (с, 1Н).

ПРИМЕР 284

N-(3'-(1-метил-2-(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)этил)-1,1'-бифенил-3-ил)ацетамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 264, используя соединение, полученное в примере 256, вместо соединения, полученного в примере 223, и 3-ацетамидофенилбороновую кислоту вместо 3-(морфолин-4-карбонил)фенилбороновой кислоты. МС (DCI/NH₃) m/z 402 (M+H)⁺; ¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): 1,40 (д, J=7,12 Гц, 3Н), 1,50-1,78 (м, 4Н), 2,16 (с, 3Н), 2,36-2,53 (м, 4Н), 2,83 (м, 1Н), 2,88 (д, J=7,46 Гц, 2Н), 7,16-7,23 (м, 1Н), 7,22-7,29 (м, 1Н), 7,29-7,36 (м, 2Н), 7,36-7,45 (м, 2Н), 7,47-7,67 (м, 1Н), 7,72 (т, J=1,86 Гц, 1Н).

ПРИМЕР 285

3'-(1-(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)этил)-1,1'-бифенил-3-карбоксамид

ПРИМЕР 285A

1-бром-3-(1-бромэтил)бензол

Раствор 3-бромэтилбензола (2 г, 11 ммоль), N-бромсукцинимида (91,9 г, 11 ммоль) и азо-бис-изобутиронитрила (10 мг, 0,06 ммоль) в хлороформе (30 мл) перемешивают при 65°С в атмосфере азота в течение 18 часов. После охлаждения реакционную смесь упаривают и остаток распределяют между этилацетатом и насыщенным раствором соли. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и упаривают. Остаток разделяют флэш-хроматографией на силикагеле (10% этилацетат в гексане), получая указанное в заглавии соединение. МС (DCI/NH₃) m/z 262 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 285B

Бромид (1-(3-бромфенил)этил)трифенилфосфония

Раствор соединения, полученного в примере 285A (1,0 г, 3,8 ммоль), и трифенилфосфина (1,1 г, 4,2 ммоль) в толуоле (15 мл) нагревают в атмосфере азота до 120°С и выдерживают в этих условиях в течение трех дней. После охлаждения до комнатной температуры твердый продукт собирают фильтрацией, промывают толуолом и сушат, получая указанное в заглавии соединение.

ПРИМЕР 285C

3-(1-(3-бромфенил)этилиден)-4,5,6,7-тетрагидроизобензофуран-1(3Н)-он

Суспензию соединения, полученного в примере 285B (1,88 г, 3,4 ммоль), в тетрагидрофуране (100 мл) обрабатывают трет-бутоксидом калия (1N раствор в тетрагидрофуране, 3,4 мл, 3,4 ммоль) при -78°С в течение 1 часа и затем дают возможность смеси нагреться до 0°С в течение 30 минут. После этого добавляют раствор 4,5,6,7-тетрагидроизобензофуран-1,3-диона (0,54 г, 3,4 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают при комнатной температуре в течение дополнительных 4 часов. Смесь гасят водой и распределяют между этилацетатом и насыщенным раствором соли. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли и упаривают. Остаток разделяют флэш-хроматографией (20% этилацетат в гексане), получая указанное в заглавии соединение. МС (DCI/NH₃) m/z 320 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 285D

4-(1-(3-бромфенил)этил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 2C, используя соединение, полученное в примере 285C, вместо соединения, полученного в примере 2B. МС (DCI/NH₃) m/z 334 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 285E

3'-(1-(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)этил)-1,1'-бифенил-3-карбоксамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 264, используя соединение, полученное в примере 285D, вместо соединения, полученного в примере 223, и 3-карбамоилфенилбороновую кислоту вместо 3-(морфолин-4-карбонил)фенилбороновой кислоты. МС (DCI/NH₃) m/z 374 (M+H)⁺; ¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD): 1,59 (д, J=7,12 Гц, 3Н), 1,61-1,81 (м, 4Н), 2,10-2,22 (м, 1H), 2,39-2,55 (м, 2Н), 2,61-2,73 (м, 1H), 4,32 (кв, J=6,78 Гц, 1H), 7,08-7,21 (м, 1Н), 7,35-7,43 (м, 1Н), 7,48-7,59 (м, 3H), 7,75 (д, J=7,80 Гц, 1Н), 7,80-7,87 (м, 1Н), 8,06-8,11 (м, 1H).

ПРИМЕР 286

N-(3'-(1-(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)этил)-1,1'-бифенил-3-ил)ацетамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 264, используя соединение, полученное в примере 285D, вместо соединения, полученного в примере 223, и 3-ацетамидофенилбороновую кислоту вместо 3-(морфолин-4-карбонил)фенилбороновой кислоты. МС (DCI/NH₃) m/z 388 (M+H)⁺; ¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD): 1,58 (д, J=7,12 Гц, 3Н), 1,60-1,82 (м, 4Н), 2,14 (с, 3Н), 2,10-2,23 (м, 1H), 2,47-2,55 (м, 2Н), 2,60-2,73 (м, 1H), 4,30 (кв, J=6,78 Гц, 1Н), 7,15 (д, J=7,46 Гц, 1Н), 7,23-7,30 (м, 1Н), 7,31-7,40 (м, 2Н), 7,41-7,47 (м, 1Н), 7,47-7,56 (м, 1Н), 7,56-7,69 (м, 1Н), 7,77 (т, J=1,86 Гц, 1Н).

ПРИМЕР 287

N-(2-(диметиламино)этил)-3'-(1-(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)этил)-1,1'-бифенил-3-карбоксамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 264, используя соединение, полученное в примере 285D, вместо соединения, полученного в примере 223, и 3-(2-(диметиламино)этилкарбамоил)фенилбороновую кислоту вместо 3-(морфолин-4-карбонил)фенилбороновой кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 445 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 288

3-(1-метил-2-(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)этил)бензойная кислота

Раствор соединения, полученного в примере 266 (50 мг, 0,16 ммоль), в тетрагидрофуране (10 мл) обрабатывают раствором LiOH·H₂O (100 мг, 4 ммоль) в воде (4 мл) при 50°С в течение ночи. Смесь упаривают и остаток очищают ВЭЖХ (сорбент Zorbax® C-18 ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], 0,1% трифторуксусная кислота/CH ₃CN/H₂O), получая указанное в заглавии соединение. МС (DCI/NH₃) m/z 313 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 289

N-(2-фтор-5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-4-(4-метоксифенил)-4-оксобутанамид

К раствору 4-(4-метоксифенил)-4-оксобутановой кислоты (29 мг, 0,14 ммоль) в диоксане (1,5 мл) добавляют 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилураний гексафторфосфат метанаминия (HATU) (42 мг) и N,N'-диизопропилэтиламин (32 мкл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут, после чего добавляют соединение примера 2 (25 мг, 0,091 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов и концентрируют. Сырой продукт разделяют ВЭЖХ (сорбент Zorbax® C-18 ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], 0,1% трифторуксусная кислота/CH₃CN/H₂ O), получая указанное в заглавии соединение в форме соли трифторуксусной кислоты. МС (DCI/NH₃) m/z 464 (M+H)⁺; ¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆): 1,53-1,66 (м, 4H), 2,29-2,40 (м, 4H), 2,74 (т, J=6,41 Гц, 2H), 3,25 (т, J=6,56 Гц, 2H), 3,84 (с, 2H), 3,85 (с, 3H), 6,88-6,96 (м, 1H), 7,05 (д, J=8,85 Гц, 2H), 7,12-7,20 (м, 1H), 7,74 (д, J=6,41 Гц, 1H), 7,97 (д, J=9,15 Гц, 2H), 9,75 (уш. с, 1H), 12,60 (уш. с, 1H).

ПРИМЕР 290

1-(2-фтор-5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-3,4-диметил-1Н-пиррол-2,5-дион

К раствору соединения, полученного в примере 2 (100 мг, 0,37 ммоль), в уксусной кислоте (8 мл) добавляют 3,4-диметилфуран-2,5-дион (46 мг, 0,37 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 80°С и выдерживают при данной температуре в течение 16 часов, затем упаривают. Остаток разделяют ВЭЖХ (сорбент Zorbax® C-18 ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], 0,1% трифторуксусная кислота/CH₃CN/H₂O), получая указанное в заглавии соединение в форме соли трифторуксусной кислоты. МС (DCI/NH₃) m/z 382 (M+H)⁺; ¹Н ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆): 1,56-1,68 (м, 4H), 1,98 (с, 6H), 2,30-2,43 (м, 4H), 3,93 (с, 2H), 7,18 (дд, J=7,02, 1,53 Гц, 1H), 7,31-7,35 (м, 2H), 12,63 (уш. с, 1H).

ПРИМЕР 291

3-(2-фтор-5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-3-азабицикло(3.1.0)гексан-2,4-дион

К суспензии соединения, полученного в примере 2 (210 мг, 0,77 ммоль), в ацетонитриле (8 мл) добавляют 3-оксабицикло(3.1.0)гексан-2,4-дион (95 мг, 0,85 ммоль) и полученную смесь перемешивают при 80°С в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждают и упаривают на роторном испарителе. Полученный твердый остаток растворяют в диоксане (4 мл) и обрабатывают гексафторфосфатом O-(бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилурония (380 мг, 0,99 ммоль) и N,N'-диизопропилэтиламином (0,3 мл, 1,69 ммоль) при комнатной температуре в течение дополнительных 16 часов. Реакционную смесь концентрируют и разделяют ВЭЖХ (сорбент Zorbax® C-18 ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], 0,1% трифторуксусная кислота/CH₃CN/H₂O), получая указанное в заглавии соединение в форме соли трифторуксусной кислоты. МС (DCI/NH₃) m/z 368 (M+H)⁺; ¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆ ): 1,57-1,64 (м, 4H), 1,66-1,72 (м, 2H), 2,32-2,41 (м, 4H), 2,75 (дд, J=7,82, 3,22 Гц, 2H), 3,91 (с, 1H), 7,16 (д, J=7,36 Гц, 1H), 7,27-7,29 (м, 1H), 7,29-7,32 (м, 1H), 12,61 (уш. с, 1H).

ПРИМЕР 292

4-((4-(феноксиацетил)пиперазин-2-ил)метил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Раствор соединения, полученного в примере 258 (138 мг, 0,29 ммоль), в метиленхлориде (10 мл) обрабатывают трифторуксусной кислотой (2 мл) при 40°С в течение 2 часов, затем упаривают. Остаток очищают ВЭЖХ (сорбент Zorbax® C-18 ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], 0,1% трифторуксусная кислота/CH ₃CN/H₂O), получая указанное в заглавии соединение в виде ТФУ соли. МС (DCI/NH₃) m/z 383 (M+H)⁺ .

ПРИМЕР 293

4-(2-(3-бром-4-фторфенил)пропил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

ПРИМЕР 293A

2-(3-бром-4-фторфенил)-N-метокси-N-метилацетамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 222A, используя 2-(3-бром-4-фторфенил)уксусную кислоту вместо 2-(3-бромфенил)уксусной кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 276 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 293B

2-(3-бром-4-фторфенил)-N-метокси-N-метилпропанамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 256A, используя соединение, полученное в примере 293A, вместо соединения, полученного в примере 222A. МС (DCI/NH₃) m/z 291 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 293C

2-(3-бром-4-фторфенил)пропаналь

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 256B, используя соединение, полученное в примере 293B, вместо соединения, полученного в примере 256A. МС (DCI/NH₃) m/z 232 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 293D

3-(2-(3-бром-4-фторфенил)пропилиден)-4,5,6,7-тетрагидроизобензофуран-1(3Н)-он

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 1C, используя 293C вместо 2-фтор-5-формилбензонитрила. МС (DCI/NH₃) m/z 352 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 293E

4-(2-(3-бром-4-фторфенил)пропил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 2C, используя соединение, полученное в примере 293D, вместо соединения, полученного в примере 2B. МС (DCI/NH₃) m/z 366 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 294

4-оксо-N-(3-(2-(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)этил)фенил)-4-фенилбутанамид

Смесь 4-оксо-4-фенилбутановой кислоты (50 мг, 0,28 ммоль), гексафторфосфата 2-(3H-(1,2,3)триазоло(4,5-b)пиридин-3-ил)-1,1,3,3-тетраметилизоурония(V) (106 мг, 0,28 ммоль) и основания Ханига (120 мг, 0,9 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (0,5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 10 минут, затем одной порцией добавляют соединение примера 260 (50 мг, 0,18 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение дополнительного 1 часа, после чего разбавляют 5 мл метанола. Твердый продукт собирают фильтрацией, промывают метанолом и сушат, получая указанное в заглавии соединение. МС (DCI/NH₃) m/z 430 (M+H) ⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d ₆): 1,54-1,77 (м, 4Н), 2,30-2,42 (м, 2Н), 2,42-2,49 (м, 2Н), 2,65-2,79 (м, 4Н), 2,79-2,89 (м, 2Н), 3,30-3,38 (м, 2Н), 6,90 (д, J=7,80 Гц, 1Н), 7,19 (т, J=7,80 Гц, 1Н), 7,38-7,49 (м, 2Н), 7,54 (т, J=7,46 Гц, 2Н), 7,61-7,69 (м, 1Н), 7,99 (т, J=6,61 Гц, 2Н), 9,96 (с, 1Н), 12,52 (с, 1Н).

ПРИМЕР 295

2'-фтор-5'-(1-метил-2-(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)этил)-1,1'-бифенил-3-карбоксамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 264, используя соединение, полученное в примере 293, вместо соединения, полученного в примере 223, и 3-карбамоилфенилбороновую кислоту вместо 3-(морфолин-4-карбонил)фенилбороновой кислоты. МС (DCI/NH₃) m/z 406 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 296

N-(2'-фтор-5'-(1-метил-2-(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)этил)-1,1'-бифенил-3-ил)ацетамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 264, используя соединение, полученное в примере 293, вместо соединения, полученного в примере 223, и 3-ацетамидофенилбороновую кислоту вместо 3-(морфолин-4-карбонил)фенилбороновой кислоты. МС (DCI/NH₃) m/z 420 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 297

N-((2'-фтор-5'-(1-метил-2-(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)этил)-1,1'-бифенил-3-ил)метил)метансульфонамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 264, используя соединение, полученное в примере 293, вместо соединения, полученного в примере 223, и 3-(метилсульфонамидометил)фенилбороновую кислоту вместо 3-(морфолин-4-карбонил)фенилбороновой кислоты. МС (DCI/NH₃) m/z 470 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 298

2-(2-фтор-5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)гексагидро-1H-изоиндол-1,3(2H)-дион

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 291, используя гексагидроизобензофуран-1,3-дион вместо оксабицикло(3.1.0)гексан-2,4-диона. МС (DCI/NH₃ ) m/z 410 (M+H)⁺; ¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид- d₆): 1,31-1,53 (м, 5H), 1,57-1,68 (м, 4H), 1,66-1,78 (м, 3H), 1,76-1,92 (м, 2H), 2,29-2,43 (м, 4H), 3,93 (с, 2H), 7,12-7,17 (м, 1H), 7,28-7,33 (м, 1H), 7,33-7,37 (м, 1H), 12,63 (уш. с, 1H).

ПРИМЕР 299

1-(2-фтор-5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)-3,3-диметилпирролидин-2,5-дион

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 291, используя 3,3-диметилдигидрофуран-2,5-дион вместо оксабицикло(3.1.0)гексан-2,4-диона. МС (DCI/NH₃ ) m/z 384 (M+H)⁺; ¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид- d₆): 1,31 (с, 6H), 1,54-1,70 (м, 4H), 2,30-2,44 (м, 4H), 2,78 (с, 2H), 3,94 (с, 2H), 7,19 (д, J=7,46 Гц, 1H), 7,30-7,33 (м, 1H), 7,35 (с, 1H), 12,62 (уш. с, 1H).

ПРИМЕР 300

4-(4-фтор-3-(2-метил-5-оксопирролидин-1-ил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

ПРИМЕР 300A

4-фтор-3-(2-метил-5-оксопирролидин-1-ил)бензальдегид

В круглодонную колбу объемом 100 мл загружают 3-бром-4-фторбензальдегид (1,0 г, 4,93 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (450 мг, 0,493 ммоль), Xantphos (4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен) (428 мг, 0,739 ммоль) и карбонат цезия (2,4 г, 7,39 ммоль). Смесь продувают азотом и добавляют безводный диоксан (15 мл) и 5-метилпирролидинон (0,586 г, 5,91 ммоль). Реакционную смесь снова продувают азотом, нагревают до 100°С и выдерживают при данной температуре в течение 20 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушат над MgSO₄, фильтруют и упаривают. Остаток разделяют флэш-хроматографией (50% этилацетат в гексане), получая указанное в заглавии соединение. МС (DCI/NH₃) m/z 222 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 300B

4-(4-фтор-3-(2-метил-5-оксопирролидин-1-ил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2H)-он

Раствор соединения, полученного в примере 1B (486 мг, 1,16 ммоль), в примере 300A (265 мг) и триэтиламин (0,16 мл) в дихлорметане (8 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов и упаривают. Остаток растворяют в этаноле (5 мл) и обрабатывают гидразинмоногидратом (0,11 мл) при 80°С в течение 2 часов. Смеси дают возможность охладиться, затем твердый осадок отфильтровывают и сушат, получая указанное в заглавии соединение. МС (DCI/NH₃) m/z 356 (M+H)⁺ ; ¹Н ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d ₆): 1,02 (д, J=6,14 Гц, 3H), 1,57-1,63 (м, 4H), 1,64-1,72 (м, 1H), 2,27-2,34 (м, 1H), 2,34-2,40 (м, 4H), 2,41-2,46 (м, 2H), 3,90 (с, 2H), 4,08 (кв., J=6,44 Гц, 1H), 7,10-7,14 (м, 1H), 7,14-7,18 (м, 1H), 7,20-7,27 (м, 1H), 12,61 (с, 1H).

ПРИМЕР 301

4-(4-фтор-3-(2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

ПРИМЕР 301A

4-фтор-3-(2-оксооксазолидин-3-ил)бензальдегид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 300A, используя оксазолидин-2-он вместо 5-метилпирролидинона. МС (DCI/NH₃) m/z 210 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 301B

4-(4-фтор-3-(2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 300B, используя соединение, полученное в примере 301A, вместо соединения, полученного в примере 300A. МС (DCI/NH₃) m/z 344 (M+H)⁺; ¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆ ): 1,55-1,75 (м, 4H), 2,30-2,45 (м, 4H), 3,90 (с, 2H), 3,98 (т, J=7,93 Гц, 2H), 4,45 (дд, J=8,72, 7,14 Гц, 2H), 7,11-7,17 (м, 1H), 7,25 (дд, J=10,91, 8,53 Гц, 1H), 7,36 (дд, J=7,54, 2,38 Гц, 1H), 12,61 (уш. с, 1H).

ПРИМЕР 302

4-(4-фтор-3-(2-оксоазепан-1-ил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

ПРИМЕР 302A

4-фтор-3-(2-оксоазепан-1-ил)бензальдегид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 300A, используя азепан-2-он вместо 5-метилпирролидинона. МС (DCI/NH₃) m/z 236 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 302B

4-(4-фтор-3-(2-оксоазепан-1-ил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 300B, используя соединение, полученное в примере 302A, вместо соединения, полученного в примере 300A. МС (DCI/NH₃) m/z 370 (M+H)⁺; ¹Н ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆ ): 1,54-1,65 (м, 4H), 1,65-1,80 (м, 6H), 2,32-2,45 (м, 4H), 2,54-2,63 (м, 2H), 3,57-3,72 (м, 2H), 3,88 (с, 2H), 7,04-7,12 (м, 2H), 7,13-7,22 (м, 1H), 12,61 (уш. с, 1H).

ПРИМЕР 303

1-(2-фтор-5-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)фенил)пиперидин-2,6-дион

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 291, используя дигидро-2H-пиран-2,6(3H)-дион вместо оксабицикло(3.1.0)гексан-2,4-диона. МС (DCI/NH₃ ) m/z 370 (M+H)⁺; ¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид- d₆): 1,53-1,69 (м, 4H), 1,84-1,97 (м, 1H), 1,98-2,11 (м, 1H), 2,29-2,42 (м, 4H), 2,75 (т, J=6,44 Гц, 4H), 3,90 (с, 2H), 7,04 (д, J=7,80 Гц, 1H), 7,24 (с, 1H), 7,26 (д, J=1,36 Гц, 1H), 12,63 (с, 1H).

ПРИМЕР 304

4-(4-фтор-3-(2-оксоимидазолидин-1-ил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

ПРИМЕР 304A

4-фтор-3-(2-оксоимидазолидин-1-ил)бензальдегид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 300A, используя имидазолидин-2-он вместо 5-метилпирролидинона. МС (DCI/NH₃) m/z 209 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 304B

4-(4-фтор-3-(2-оксоимидазолидин-1-ил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 300B, используя соединение, полученное в примере 304A, вместо соединения, полученного в примере 300A. МС (DCI/NH₃) m/z 343 (M+H)⁺; ¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆ ): 1,55-1,69 (м, 4H), 2,31-2,44 (м, 4H), 3,39 (т, J=7,97 Гц, 2H), 3,75-3,83 (м, 2H), 3,86 (с, 2H), 6,86 (уш. с, 1H), 6,94-7,03 (м, 1H), 7,16 (дд, J=11,19, 8,48 Гц, 1H), 7,31 (дд, J=7,63, 2,20 Гц, 1H), 12,61 (уш. с, 1H).

ПРИМЕР 305

4-(3-(1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил)-4-фторбензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

К раствору соединения, полученного в примере 2 (150 мг, 0,55 ммоль), в дихлорметане (5 мл) добавляют 3-хлорпропан-1-сульфонилхлорид (97 мг, 0,55 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 16 часов. Реакционную смесь упаривают и полученный твердый остаток растворяют в диоксане (3 мл). К полученному раствору добавляют этоксид натрия (0,14 мл, 21% (мас.) в этиловом спирте), раствор нагревают до 80°С и выдерживают при данной температуре в течение 16 часов. После охлаждения реакционную смесь упаривают. Остаток разделяют ВЭЖХ (сорбент Zorbax® C-18 ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], 0,1% трифторуксусная кислота/CH ₃CN/H₂O), получая указанное в заглавии соединение в форме свободного основания. МС (DCI/NH₃) m/z 378 (M+H)⁺; ¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид- d₆): 1,56-1,70 (м, 4H), 2,33-2,47 (м, 6H), 3,40 (т, J=7,29 Гц, 2H), 3,72 (т, J=6,44 Гц, 2H), 3,90 (с, 2H), 7,09-7,16 (м, 1H), 7,23 (д, J=8,48 Гц, 1H), 7,25-7,28 (м, 1H), 12,61 (уш. с, 1H).

ПРИМЕР 306

4-(4-фтор-3-(2-оксоазетидин-1-ил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

ПРИМЕР 306A

4-фтор-3-(2-оксоазетидин-1-ил)бензальдегид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 300A, используя азетидин-2-он вместо 5-метилпирролидинона. МС (DCI/NH₃) m/z 194 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 306B

4-(4-фтор-3-(2-оксоазетидин-1-ил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 300B, используя соединение, полученное в примере 306A, вместо соединения примера 300A. МС (DCI/NH₃) m/z 328 (M+H)⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆): 1,55-1,68 (м, 4H), 2,31-2,43 (м, 4H), 3,11 (т, J=4,58 Гц, 2H), 3,82 (кв, J=4,41 Гц, 2H), 3,86 (с, 2H), 6,86-6,94 (м, 1H), 7,18 (дд, J=11,87, 8,48 Гц, 1H), 7,74 (дд, J=7,63, 2,20 Гц, 1H), 12,60 (уш. с, 1H).

ПРИМЕР 307

4-(4-фтор-3-(2-оксопиперидин-1-ил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

ПРИМЕР 307A

4-фтор-3-(2-оксопиперидин-1-ил)бензальдегид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 300A, используя пиперидин-2-он вместо 5-метилпирролидинона. МС (DCI/NH₃) m/z 222 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 307B

4-(4-фтор-3-(2-оксопиперидин-1-ил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 300B, используя соединение, полученное в примере 307A, вместо соединения, полученного в примере 300A. МС (DCI/NH₃) m/z 356 (M+H)⁺; ¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆ ): 1,54-1,67 (м, 4H), 1,77-1,93 (м, 4H), 2,31-2,44 (м, 6H), 3,44-3,53 (м, 2H), 3,88 (с, 2H), 7,10-7,14 (м, 1H), 7,15 (д, J=6,35 Гц, 1H), 7,17-7,23 (м, 1H), 12,62 (с, 1H).

ПРИМЕР 308

N-(3-фурилметил)-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид

ПРИМЕР 308A

Метил 3-((3-оксо-4,5,6,7-тетрагидроизобензофуран-1(3H)-илиден)метил)бензоат

Раствор соединения, полученного в примере 1В (25,8 г, 61,5 ммоль), метил-3-формилбензоат (10,01 г, 61,0 ммоль), и триэтиламин (8,7 мл, 62,4 ммоль) в дихлорметане (125 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов и упаривают. Остаток смешивают со смесью этилацетата и воды. Твердый осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат, получая указанное в заглавии соединение. МС (DCI/NH₃) m/z 285 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 308B

3-((3-оксо-4,5,6,7-тетрагидроизобензофуран-1(3Н)-илиден)метил)бензойная кислота

Раствор соединения, полученного в примере 308A (9,9 г, 35 ммоль), в смеси тетрагидрофуран/вода (1:1, 100 мл) обрабатывают моногидратом гидроксида лития (2,93 г, 70 ммоль) при комнатной температуре в течение 16 часов. К смеси добавляют этилацетат (100 мл) и 2M раствор HCl (100 мл). Объединенные органические фракции упаривают и сушат в вакууме, получая указанное в заглавии соединение. МС (DCI/NH₃ ) m/z 271 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 308C

3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензойная кислота

Раствор соединения, полученного в примере 308B (9,0 г, 33,33 ммоль), в абсолютном этаноле (120 мл) нагревают с гидразинмоногидратом (3,3 мл, 66,66 ммоль) до 80°С и выдерживают при данной температуре в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры твердый осадок отфильтровывают и сушат, получая указанное в заглавии соединение. МС (DCI/NH ₃) m/z 285 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 308D

3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензоилхлорид

Раствор соединения, полученного в примере 308C (2,73 г, 9,6 ммоль), в безводном тетрагидрофуране (30 мл) обрабатывают оксалилхлоридом (1,3 мл, 14,4 ммоль) и двумя каплями N,N-диметилформамида при комнатной температуре в течение 10 минут и при 50°С в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрируют и сушат, получая указанное в заглавии соединение. МС (DCI/NH₃) m/z 303 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 308E

N-(3-фурилметил)-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид

Раствор соединения, полученного в примере 308D (19 мг, 0,06 ммоль), фуран-3-илметанамина (0,07 ммоль) и триэтиламина (14,6 мг, 0,14 ммоль) в тетрагидрофуране (1,0 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь упаривают. Остаток растворяют в смеси диметилсульфоксид/метанол (1:1) и очищают ВЭЖХ (аналитическая колонка Waters Sunfire® C-8 [Milford, MA]/0,1% трифторуксусная кислота/вода/100% CH ₃CN), получая указанное в заглавии соединение. МС (DCI/NH ₃) m/z 363 (M+H)⁺; ¹H ЯМР (500 МГц, D₂O/диметилсульфоксид-d₆): 1,54-1,69 (м, 4H), 2,32-2,45 (м, 4H), 3,96 (с, 2H), 4,29 (с, 2H), 6,41-6,49 (м, 1H), 7,32-7,37 (м, 1H), 7,41 (т, J=7,63 Гц, 1H), 7,52-7,60 (м, 2H), 7,64-7,72 (м, 2H).

ПРИМЕР 309

3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)-N-(тиен-2-илметил)бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя тиофен-2-илметанамин вместо фуран-3-илметанамина. МС (DCI/NH₃) m/z 380 (M+H)⁺; ¹Н ЯМР (500 МГц, D₂O/диметилсульфоксид- d₆): 1,56-1,70 (м, 4H), 2,32-2,43 (м, 4H), 3,97 (с, 2H), 4,61 (с, 2H), 6,97 (дд, J=5,03, 3,51 Гц, 1H), 7,02 (д, J=2,44 Гц, 1H), 7,34-7,39 (м, 2H), 7,42 (т, J=7,63 Гц, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,70 (д, J=7,93 Гц, 1H).

ПРИМЕР 310

3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)-N-(тиен-3-илметил)бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя тиофен-3-илметанамин вместо фуран-3-илметанамина. МС (DCI/NH₃) m/z 380 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 311

3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)-N-(пиридин-3-илметил)бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя пиридин-3-илметанамин вместо фуран-3-илметанамина. МС (DCI/NH₃) m/z 375 (M+H)⁺; ¹H ЯМР (500 МГц, D₂O/диметилсульфоксид- d₆): 1,53-1,70 (м, 4H), 2,31-2,45 (м, 4H), 3,98 (с, 2H), 4,61 (с, 2H), 7,37-7,41 (м, 1H), 7,45 (т, J=7,63 Гц, 1H), 7,69 (с, 1H), 7,74 (д, J=7,63 Гц, 1H), 7,91 (дд, J=7,93, 5,49 Гц, 1H), 8,37 (д, J=7,93 Гц, 1H), 8,72 (д, J=5,19 Гц, 1H), 8,78 (с, 1H).

ПРИМЕР 312

3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)-N-(пиридин-4-илметил)бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя пиридин-4-илметанамин вместо фуран-3-илметанамина. МС (DCI/NH₃) m/z 375 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 313

N-(2-(диметиламино)этил)-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя N¹ ,N¹-диметилэтан-1,2-диамин вместо фуран-3-илметанамина. МС (DCI/NH₃) m/z 355 (M+H)⁺; ¹ H ЯМР (500 МГц, D₂O/диметилсульфоксид-d ₆): 1,56-1,66 (м, 4H), 2,33-2,44 (м, 4H), 2,84 (с, 6H), 3,26 (т, J=5,95 Гц, 2H), 3,60 (т, J=5,95 Гц, 2H), 3,98 (с, 2H), 7,38-7,41 (м, 1H), 7,45 (т, J=7,63 Гц, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,71 (д, J=7,93 Гц, 1H).

ПРИМЕР 314

N-(3-(диметиламино)пропил)-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя N¹ ,N¹-диметилпропан-1,3-диамин вместо фуран-3-илметанамина. МС (DCI/NH₃) m/z 369 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 315

3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)-N-(3-пирролидин-1-илпропил)бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя 3-(пирролидин-1-ил)пропан-1-амин вместо фуран-3-илметанамина. МС (DCI/NH₃) m/z 395 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 316

3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)-N-(3-пиперидин-1-илпропил)бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя 3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-амин вместо фуран-3-илметанамина. МС (DCI/NH₃) m/z 409 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 317

N-(3-морфолин-4-илпропил)-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя 3-морфолинопропан-1-амин вместо фуран-3-илметанамина. МС (DCI/NH₃) m/z 411 (M+H)⁺; ¹H ЯМР (500 МГц, D₂O/диметилсульфоксид- d₆): 1,56-1,68 (м, 4H), 1,87-1,97 (м, 2H), 2,31-2,45 (м, 4H), 3,08 (т, J=12,05 Гц, 2H), 3,11-3,17 (м, 2H), 3,33 (т, J=6,71 Гц, 2H), 3,42 (д, J=12,51 Гц, 2H), 3,65 (т, J=12,05 Гц, 2H), 3,96-4,02 (м, 2H), 3,97 (с, 2H), 7,35-7,39 (м, 1H), 7,43 (т, J=7,63 Гц, 1H), 7,65 (с, 1H), 7,69 (д, J=7,93 Гц, 1H).

ПРИМЕР 318

N-(2-(1Н-индол-3-ил)этил)-3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя 2-(1Н-индол-3-ил)этанамин вместо фуран-3-илметанамина. МС (DCI/NH₃) m/z 427 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 319

3-((4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил)-N-1,3-тиазол-2-илбензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя тиазол-2-амин вместо фуран-3-илметанамина. МС (DCI/NH₃) m/z 367 (M+H)⁺; ¹H ЯМР (500 МГц, D₂O/диметилсульфоксид- d₆): 1,59-1,68 (м, 4H), 2,35-2,46 (м, 4H), 4,01 (с, 2H), 7,28 (д, J=3,66 Гц, 1H), 7,45-7,48 (м, 1H), 7,50 (т, J=7,48 Гц, 1H), 7,56 (д, J=3,66 Гц, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,93 (д, J=7,63 Гц, 1H).

ПРИМЕР 320

Бензил 2-оксо-2-(3-(2-(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)этил)фениламино)этилкарбамат

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 294, используя 2-(бензилоксикарбониламино)уксусную кислоту вместо 4-оксо-4-фенилбутановой кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 461 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 321

4-оксо-N-(3-(2-(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)этил)фенил)-4-(4-феноксифенил)бутанамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 294, используя 4-оксо-4-(4-феноксифенил)бутановую кислоту вместо 4-оксо-4-фенилбутановой кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 522 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 322

Бензил 3-[({3-[2-(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)этил]фенил}амино)карбонил]пиперидин-1-карбоксилат

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 294, используя 1-(бензилоксикарбонил)пиперидин-3-карбоновую кислоту вместо 4-оксо-4-фенилбутановой кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 515 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 323

2-(4-метилфенокси)-N-{3-[2-(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)этил]фенил}ацетамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 294, используя 2-(п-толилокси)уксусную кислоту вместо 4-оксо-4-фенилбутановой кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 418 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 324

2-(4-метоксифенокси)-N-(3-(2-(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)этил)фенил)ацетамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 294, используя 2-(4-метоксифенокси)уксусную кислоту вместо 4-оксо-4-фенилбутановой кислоты. МС (DCI/NH ₃) m/z 434 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 325

4-[4-фтор-3-(3-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)бензил]-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

ПРИМЕР 325A

4-фтор-3-(3-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)бензальдегид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 300A, используя 1-метилимидазолидин-2-он вместо 5-метилпирролидинона. МС (DCI/NH₃) m/z 223 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 325B

4-[4-фтор-3-(3-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)бензил]-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 300B, используя соединение, полученное в примере 325A, вместо соединения, полученного в примере 300A. МС (DCI/NH₃) m/z 357 (M+H)⁺; ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): 1,54-1,69 (м, 4H), 2,32-2,43 (м, 4H), 2,74 (с, 3H), 3,39-3,44 (м, 2H), 3,67-3,76 (м, 2H), 3,86 (с, 2H), 6,97-7,05 (м, 1H), 7,17 (дд, J=11,19, 8,48 Гц, 1H), 7,31 (дд, J=7,63, 2,20 Гц, 1H), 12,60 (с, 1H).

ПРИМЕР 326

4-[4-фтор-3-(2-оксотетрагидропиримидин-1(2H)-ил)бензил]-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

ПРИМЕР 326A

4-фтор-3-(2-оксотетрагидропиримидин-1(2H)-ил)бензальдегид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 300A, используя тетрагидропиримидин-2(1Н)-он вместо 5-метилпирролидинона. МС (DCI/NH₃) m/z 223 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 326B

4-[4-фтор-3-(2-оксотетрагидропиримидин-1(2H)-ил)бензил]-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 300B, используя соединение, полученное в примере 326A, вместо соединения, полученного в примере 300A. МС (DCI/NH₃) m/z 357 (M+H)⁺; ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): 1,57-1,68 (м, 4H), 1,87-2,00 (м, 2H), 2,33-2,43 (м, 4H), 3,23 (т, J=5,76 Гц, 2H), 3,44-3,52 (м, 2H), 3,86 (с, 2H), 6,60 (с, 1H), 7,00-7,07 (м, 1H), 7,09-7,18 (м, 2H), 12,61 (с, 1H).

ПРИМЕР 327

4-[3-(3-трет-бутил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-фторбензил]-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2H)-он

ПРИМЕР 327A

3-(3-трет-бутил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-фторбензальдегид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 300A, используя 1-трет-бутилимидазолидин-2-он вместо 5-метилпирролидинона. МС (DCI/NH₃) m/z 265 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 327B

4-[3-(3-трет-бутил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-4-фторбензил]-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2H)-он

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 300B, используя соединение, полученное в примере 327A, вместо соединения, полученного в примере 300A. МС (DCI/NH₃) m/z 399 (M+H)⁺; ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): 1,3 (с, 9H), 1,53-1,68 (м, 4H), 2,31-2,45 (м, 4H), 3,43-3,48 (м, 2H), 3,58-3,69 (м, 2H), 3,86 (с, 2H), 6,95-7,02 (м, 1H), 7,15 (дд, J=11,36, 8,31 Гц, 1H), 7,28 (дд, J=7,46, 2,03 Гц, 1H), 12,59 (с, 1H).

ПРИМЕР 328

4-{4-фтор-3-[(1,4R)-3-оксо-2-азабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]бензил}-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

ПРИМЕР 328A

4-фтор-3-((1S,4R)-3-оксо-2-азабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)бензальдегид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 300A, используя (1S,4R)-2-азабицикло[2.2.1]гептан-3-он вместо 5-метилпирролидинона. МС (DCI/NH₃) m/z 234 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 328B

4-{4-фтор-3-[(1S,4R)-3-оксо-2-азабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]бензил}-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 300B, используя соединение, полученное в примере 328A, вместо соединения, полученного в примере 300A. МС (DCI/NH₃) m/z 368 (M+H)⁺; ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): 1,49-1,56 (м, 2H), 1,57-1,65 (м, 4H), 1,69-1,76 (м, 1H), 1,79-1,86 (м, 1H), 1,89-1,96 (м, 1H), 1,97-2,03 (м, 1H), 2,32-2,45 (м, 4H), 2,74-2,82 (м, 1H), 3,87 (с, 2H), 4,25 (с, 1H), 7,01-7,08 (м, 1H), 7,16-7,23 (м, 1H), 7,23-7,28 (м, 1H), 12,59 (уш. с, 1H).

ПРИМЕР 329

N-(2-этилфенил)-3-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил]бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя 2-этиланилин вместо фуран-3-илметанамина. МС (DCI/NH₃) m/z 388 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 330

N-(3-этилфенил)-3-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил]бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя 3-этиланилин вместо фуран-3-илметанамина. МС (DCI/NH₃) m/z 388 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 331

N-(4-этилфенил)-3-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил]бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя 4-этиланилин вместо фуран-3-илметанамина. МС (DCI/NH₃) m/z 388 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 332

3-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил]-N-(2-пропилфенил)бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя 2-пропиланилин вместо фуран-3-илметанамина. МС (DCI/NH₃) m/z 402 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 333

N-(2-изопропилфенил)-3-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил]бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя 2-изопропиланилин вместо фуран-3-илметанамина. МС (DCI/NH₃) m/z 402 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 334

N-(4-изопропилфенил)-3-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил]бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя 4-изопропиланилин вместо фуран-3-илметанамина. МС (DCI/NH₃) m/z 402 (M+H)⁺; ¹H ЯМР (500 МГц, D₂O/ДМСО- d₆): 1,20 (д, J=7,02 Гц, 6H), 1,55-1,72 (м, 4H), 2,34-2,47 (м, 4H), 2,82-2,96 (м, 1H), 4,01 (с, 2H), 7,23 (д, J=8,24 Гц, 2H), 7,39 (д, J=7,63 Гц, 1H), 7,47 (т, J=7,63 Гц, 1H), 7,63 (д, J=8,54 Гц, 2H), 7,74 (с, 1H), 7,80 (д, J=7,93 Гц, 1H).

ПРИМЕР 335

N-(3-трет-бутилфенил)-3-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил]бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя 3-трет-бутиланилин вместо фуран-3-илметанамина. МС (DCI/NH₃) m/z 416 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 336

N-(4-трет-бутилфенил)-3-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил]бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя 4-трет-бутиланилин вместо фуран-3-илметанамина. МС (DCI/NH₃) m/z 416 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 337

N-1,1'-бифенил-4-ил-3-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил]бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя бифенил-4-амин вместо фуран-3-илметанамина. МС (DCI/NH₃) m/z 436 (M+H)⁺; ¹H ЯМР (500 МГц, D₂O/ДМСО- d₆): 1,57-1,70 (м, 4H), 2,34-2,48 (м, 4H), 4,02 (с, 2H), 7,36 (т, J=7,32 Гц, 1H), 7,42 (д, J=7,93 Гц, 1H), 7,45-7,48 (м, 2H), 7,49-7,52 (м, 1H), 7,66-7,71 (м, 4H), 7,78 (с, 1H), 7,81-7,87 (м, 3H).

ПРИМЕР 338

N-(2-фтор-4-метилфенил)-3-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил]бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя 2-фтор-4-метиланилин вместо фуран-3-илметанамина. МС (DCI/NH₃) m/z 392 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 339

N-(3-фтор-4-метилфенил)-3-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил]бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя 3-фтор-4-метиланилин вместо фуран-3-илметанамина. МС (DCI/NH₃) m/z 392 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 340

N-(4-фтор-2-метилфенил)-3-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил]бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя 4-фтор-2-метиланилин вместо фуран-3-илметанамина. МС (DCI/NH₃) m/z 392 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 341

N-(4-фтор-3-метилфенил)-3-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил]бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя 4-фтор-3-метиланилин вместо фуран-3-илметанамина. МС (DCI/NH₃) m/z 392 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 342

N-(3-хлор-4-метилфенил)-3-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил]бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя 3-хлор-4-метиланилин вместо фуран-3-илметанамина. МС (DCI/NH₃) m/z 408 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 343

N-(4-хлор-3-метилфенил)-3-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил]бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя 4-хлор-3-метиланилин вместо фуран-3-илметанамина. МС (DCI/NH₃) m/z 408 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 344

N-(3-бром-4-метилфенил)-3-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил]бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя 3-бром-4-метиланилин вместо фуран-3-илметанамина. МС (DCI/NH₃) m/z 452 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 345

N-(4-бром-3-метилфенил)-3-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил]бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя 4-бром-3-метиланилин вместо фуран-3-илметанамина. МС (DCI/NH₃) m/z 452 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 346

N-(3-фтор-4-метоксифенил)-3-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил]бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя 3-фтор-4-метоксианилин вместо фуран-3-илметанамина. МС (DCI/NH₃) m/z 408 (M+H)⁺; ¹H ЯМР (500 МГц, D₂O/ДМСО- d₆): 1,55-1,69 (м, 4H), 2,33-2,49 (м, 4H), 3,83 (с, 3H), 4,01 (с, 2H), 7,16 (т, J=9,31 Гц, 1H), 7,40 (д, J=7,93 Гц, 1H), 7,44-7,50 (м, 2H), 7,69 (дд, J=13,58, 2,59 Гц, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,79 (д, J=7,93 Гц, 1H).

ПРИМЕР 347

N-[3-метокси-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил]бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя 3-метокси-5-(трифторметил)анилин вместо фуран-3-илметанамина. МС (DCI/NH₃) m/z 458 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 348

N-(2-гидрокси-6-метилфенил)-3-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил]бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя 2-амино-3-метилфенол вместо фуран-3-илметанамина. МС (DCI/NH₃) m/z 390 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 349

N-(3-гидрокси-2-метилфенил)-3-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил]бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя 3-амино-2-метилфенол вместо фуран-3-илметанамина. МС (DCI/NH₃) m/z 390 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 350

N-(3-гидрокси-4-метилфенил)-3-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил]бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя 2-амино-5-метилфенол вместо фуран-3-илметанамина. MC (DCI/NH₃) m/z 390 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 351

N-(2-метокси-5-метилфенил)-3-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил]бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя 2-метокси-5-метиланилин вместо фуран-3-илметанамина. МС (DCI/NH₃) m/z 404 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 352

N-(3-метокси-4-метилфенил)-3-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил]бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя 5-метокси-2-метиланилин вместо фуран-3-илметанамина. МС (DCI/NH₃) m/z 404 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 353

N-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-3-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил]бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя 5-амино-2-метоксифенол вместо фуран-3-илметанамина. МС (DCI/NH₃) m/z 406 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 354

N-(2-этоксифенил)-3-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил]бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя 2-этоксианилин вместо фуран-3-илметанамина. МС (DCI/NH₃) m/z 404 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 355

3-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил]-N-(4-пропоксифенил)бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя 4-пропоксианилин вместо фуран-3-илметанамина. МС (DCI/NH₃) m/z 418 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 356

N-(5-трет-бутил-2-метоксифенил)-3-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил]бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя 5-трет-бутил-2-метоксианилин вместо фуран-3-илметанамина. МС (DCI/NH₃) m/z 446 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 357

N-[5-(ацетиламино)-2-метоксифенил]-3-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил]бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя N-(3-амино-4-метоксифенил)ацетамид вместо фуран-3-илметанамина. МС (DCI/NH₃) m/z 447 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 358

N-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил-3-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил]бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-амин вместо фуран-3-илметанамина. MC (DCI/NH₃) m/z 418 (M+H)⁺; ¹H ЯМР (500 МГц, D₂O/ДМСО- d₆): 1,56-1,68 (м, 4H), 2,34-2,48 (м, 4H), 4,00 (с, 2H), 4,15-4,32 (м, 4H), 6,84 (д, J=8,85 Гц, 1H), 7,16 (дд, J=8,85, 2,44 Гц, 1H), 7,34 (д, J=2,44 Гц, 1H), 7,38 (д, J=7,93 Гц, 1H), 7,46 (т, J=7,63 Гц, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,77 (д, J=7,63 Гц, 1H).

ПРИМЕР 359

N-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-3-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил]бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя 5-хлор-2,4-диметоксианилин вместо фуран-3-илметанамина. МС (DCI/NH₃) m/z 454 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 360

N-[3-(метилтио)фенил]-3-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил]бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя 3-(метилтио)анилин вместо фуран-3-илметанамина. МС (DCI/NH₃) m/z 406 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 361

N-[4-(метилтио)фенил]-3-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил]бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя 4-(метилтио)анилин вместо фуран-3-илметанамина. МС (DCI/NH₃) m/z 406 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 362

3-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил]-N-(4-пиперидин-1-илфенил)бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя 4-(пиперидин-1-ил)анилин вместо фуран-3-илметанамина. МС (DCI/NH₃) m/z 443 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 363

N-(4-морфолин-4-илфенил)-3-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил]бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя 4-морфолиноанилин вместо фуран-3-илметанамина. МС (DCI/NH₃) m/z 445 (M+H)⁺; ¹H ЯМР (500 МГц, D₂O/ДМСО- d₆): 1,57-1,68 (м, 4H), 2,34-2,46 (м, 4H), 3,15-3,23 (м, 4H), 3,79-3,82 (м, 4H), 4,01 (с, 2H), 7,10 (д, J=9,15 Гц, 2H), 7,39 (д, J=7,63 Гц, 1H), 7,45-7,50 (м, 1H), 7,66 (д, J=9,15 Гц, 2H), 7,72-7,77 (м, 1H), 7,80 (д, J=7,93 Гц, 1H).

ПРИМЕР 364

N-(2-анилинофенил)-3-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил]бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя N¹ -фенилбензол-1,2-диамин вместо фуран-3-илметанамина. МС (DCI/NH ₃) m/z 451 (M+H)⁺; ¹H ЯМР (500 МГц, D₂O/ДМСО-d₆): 1,54-1,69 (м, 4H), 2,31-2,44 (м, 4H), 3,95 (с, 2H), 6,78 (т, J=7,32 Гц, 1H), 6,86 (д, J=7,63 Гц, 2H), 7,02-7,09 (м, 1H), 7,15-7,23 (м, 3H), 7,28-7,32 (м, 1H), 7,35-7,39 (м, 1H), 7,42 (т, J=7,63 Гц, 1H), 7,59 (д, J=7,32 Гц, 1H), 7,63 (с, 1H), 7,69 (д, J=7,63 Гц, 1H).

ПРИМЕР 365

N-{4-[(4-метоксифенил)амино]фенил}-3-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил]бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя N¹ -(4-метоксифенил)бензол-1,2-диамин вместо фуран-3-илметанамина. МС (DCI/NH₃) m/z 481 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 366

3-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил]-N-хинолин-6-илбензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя хинолин-7-амин вместо фуран-3-илметанамина. МС (DCI/NH₃) m/z 411 (M+H)⁺; ¹H ЯМР (500 МГц, D₂O/ДМСО- d₆): 1,57-1,72 (м, 4H), 2,36-2,49 (м, 4H), 4,04 (с, 2H), 7,44-7,50 (м, 1H), 7,54 (т, J=7,63 Гц, 1H), 7,82 (с, 1H), 7,88 (дд, J=8,24, 5,19 Гц, 2H), 8,19 (д, J=9,15 Гц, 1H), 8,27 (дд, J=9,15, 2,14 Гц, 1H), 8,74 (д, J=2,44 Гц, 1H), 8,88 (д, J=7,93 Гц, 1H), 9,04 (д, J=4,88 Гц, 1H).

ПРИМЕР 367

N-(5-гидрокси-1-нафтил)-3-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил]бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя 5-аминонафталин-1-ол вместо фуран-3-илметанамина. МС (DCI/NH₃) m/z 426 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 368

N-1Н-индазол-6-ил-3-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил]бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя 1Н-индазол-6-амин вместо фуран-3-илметанамина. МС (DCI/NH₃) m/z 400 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 369

8-(4-фторбензил)пиридо[3,2-d]пиридазин-5(6H)-он

ПРИМЕР 369A

Метил 2-(2-(4-фторфенил)ацетил)никотинат

К раствору диметилпиридин-2,3-дикарбоксилата (1,0 г, 5,1 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляют с помощью шприца хлорид (4-фторбензил)магния (0,25 M в тетрагидрофуране, 20 мл, 5,1 ммоль) при -78°C. Реакционную смесь перемешивают при указанной температуре в течение 30 минут и затем гасят добавлением воды. Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и распределяют ее между этилацетатом и насыщенным раствором соли. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли и упаривают. Остаток очищают флэш-хроматографией (15% этилацетат в гексане), получая указанное в заглавии соединение. МС (DCI/NH ₃) m/z 274 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 369B

8-(4-фторбензил)пиридо[3,2-d]пиридазин-5(6H)-он

Раствор соединения, полученного в примере 369A (0,46 г, 1,68 ммоль), в этаноле (20 мл) обрабатывают гидразином (108 мг, 3,37 ммоль) при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь концентрируют до примерно 5 мл. Твердый осадок собирают фильтрацией, промывают этанолом и сушат, получая указанное в заглавии соединение. МС (DCI/NH₃) m/z 256 (M+H) ⁺.

ПРИМЕР 370

8-(3-хлор-4-фторбензил)пиридо[3,2-d]пиридазин-5(6H)-он

ПРИМЕР 370A

Метил 2-(2-(3-хлор-4-фторфенил)ацетил)никотинат

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 369A, используя хлорид (2-хлор-4-фторбензил)магния вместо хлорида (4-фторбензил)магния. МС (DCI/NH₃) m/z 308 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 370B

8-(3-хлор-4-фторбензил)пиридо[3,2-d]пиридазин-5(6H)-он

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 369B, используя соединение, полученное в примере 370A, вместо соединения, полученного в примере 369A. МС (DCI/NH₃) m/z 290 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 371

(3aR)-8-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил]-2,3,3a,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1-он

ПРИМЕР 371А

(R)-1-оксо-2,3,3a,4-тетрагидро-1Н-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин-8-карбальдегид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 300A, используя (R)-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-он вместо 5-метилпирролидинона. МС (DCI/NH₃) m/z 232 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 371B

(3aR)-8-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил]-2,3,3a,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1-он

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 300B, используя соединение, полученное в примере 371A, вместо соединения, полученного в примере 300A. МС (DCI/NH₃) m/z 352 (M+H)⁺; ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): 1,54-1,63 (м, 4H), 1,64-1,72 (м, 1H), 2,13-2,22 (м, 1H), 2,23-2,31 (м, 1H), 2,33-2,44 (м, 4H), 2,54-2,64 (м, 1H), 3,72 (т, J=10,17 Гц, 1H), 3,78-3,84 (м, 2H), 3,91-4,05 (м, 1H), 4,48 (дд, J=10,51, 3,05 Гц, 1H), 6,77-6,82 (м, 1H), 6,84-6,89 (м, 1H), 8,26 (д, J=2,03 Гц, 1H), 12,58 (уш. с, 1H).

ПРИМЕР 372

N-{2-фтор-5-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил]фенил}-N-метилметансульфонамид

ПРИМЕР 372A

N-(2-фтор-5-формилфенил)-N-метилметансульфонамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 300A, используя N-метилметансульфонамид вместо 5-метилпирролидинона. МС (DCI/NH₃) m/z 232 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 372B

N-{2-фтор-5-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил]фенил}-N-метилметансульфонамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 300B, используя соединение, полученное в примере 372A, вместо соединения, полученного в примере 300A. МС (DCI/NH₃) m/z 366 (M+H)⁺; ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): 1,57-1,71 (м, 4H), 2,34-2,47 (м, 4H), 3,13 (с, 6H), 3,93 (с, 2H), 7,25 (дд, J=8,33, 1,98 Гц, 1H), 7,51 (д, J=7,93 Гц, 1H), 7,58 (д, J=1,98 Гц, 1H), 12,62 (уш. с, 1H).

ПРИМЕР 373

N-{2-фтор-5-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил]фенил}-2-гидрокси-2-метилпропанамид

ПРИМЕР 373A

N-(2-фтор-5-формилфенил)-2-гидрокси-2-метилпропанамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 300A, используя 5,5-диметилоксазолидин-2,4-дион вместо 5-метилпирролидинона. МС (DCI/NH₃) m/z 226 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 373B

N-{2-фтор-5-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил]фенил}-2-гидрокси-2-метилпропанамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 300B, используя соединение, полученное в примере 373A, вместо соединения, полученного в примере 300A. МС (DCI/NH₃) m/z 360 (M+H)⁺; ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): 1,34 (с, 6H), 1,53-1,70 (м, 4H), 2,29-2,45 (м, 4H), 3,87 (с, 2H), 6,85-7,02 (м, 1H), 7,20 (дд, J=10,91, 8,53 Гц, 1H), 7,91 (дд, J=7,54, 1,98 Гц, 1H), 9,24 (с, 1H), 12,62 (с, 1H).

ПРИМЕР 374

(3aS)-8-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил]-2,3,3a,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1-он

ПРИМЕР 374A

(S)-1-оксо-2,3,3a,4-тетрагидро-1Н-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин-8-карбальдегид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 300A, используя (S)-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-он вместо 5-метилпирролидинона. МС (DCI/NH₃) m/z 232 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 374B

(3aS)-8-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил]-2,3,3a,4-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1-он

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 300A, используя соединение, полученное в примере 374A, вместо соединения, полученного в примере 300B. МС (DCI/NH₃) m/z 352 (M+H)⁺; ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): 1,54-1,62 (м, 4H), 1,63-1,76 (м, 1H), 2,13-2,22 (м, 1H), 2,23-2,31 (м, 2H), 2,32-2,40 (м, 4H), 3,72 (т, J=10,31 Гц, 1H), 3,81 (с, 2H), 3,90-4,04 (м, 1H), 4,48 (дд, J=10,71, 3,17 Гц, 1H), 6,77-6,83 (м, 1H), 6,84-6,91 (м, 1H), 8,26 (д, J=1,98 Гц, 1H), 12,58 (уш. с, 1H).

ПРИМЕР 375

3-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил]-N-(2-фенилэтил)бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя 2-фенилэтанамин вместо фуран-3-илметанамина. МС (DCI/NH₃) m/z 388 (M+H)⁺; ¹H ЯМР (500 МГц, D₂O/ДМСО- d₆): 1,56-1,69 (м, 4H), 2,33-2,45 (м, 4H), 2,84 (т, J=7,48 Гц, 2H), 3,43-3,51 (м, 2H), 3,96 (с, 2H), 7,21 (т, J=7,17 Гц, 1H), 7,23-7,26 (м, 2H), 7,27-7,32 (м, 2H), 7,32-7,36 (м, 1H), 7,40 (т, J=7,63 Гц, 1H), 7,60 (с, 1H), 7,64 (д, J=7,93 Гц, 1H).

ПРИМЕР 376

N-[2-(2-метилфенил)этил]-3-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил]бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя 2-o-толилэтанамин вместо фуран-3-илметанамина. МС (DCI/NH₃) m/z 402 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 377

N-[2-(3-метилфенил)этил]-3-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил]бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя 2-м-толилэтанамин вместо фуран-3-илметанамина. МС (DCI/NH₃) m/z 402 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 378

N-[2-(4-метилфенил)этил]-3-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил]бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя 2-п-толилэтанамин вместо фуран-3-илметанамина. МС (DCI/NH₃) m/z 402 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 379

3-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил]-N-(2-пиридин-2-илэтил)бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя 2-(пиридин-2-ил)этанамин вместо фуран-3-илметанамина. МС (DCI/NH₃) m/z 389 (M+H)⁺; ¹H ЯМР (500 МГц, D₂O/ДМСО- d₆): 1,57-1,68 (м, 4H), 2,31-2,43 (м, 4H), 3,24 (т, J=6,56 Гц, 2H), 3,69 (т, J=6,41 Гц, 2H), 3,95 (с, 2H), 7,33-7,37 (м, 1H), 7,40 (т, J=7,63 Гц, 1H), 7,53 (с, 1H), 7,57 (д, J=7,63 Гц, 1H), 7,86-7,89 (м, 1H), 7,90-7,94 (м, 1H), 8,40-8,49 (м, 1H), 8,75 (д, J=4,88 Гц, 1H).

ПРИМЕР 380

3-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил]-N-(2-пиридин-3-илэтил)бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя 3-(пиридин-2-ил)этанамин вместо фуран-3-илметанамина. МС (DCI/NH₃) m/z 389 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 381

3-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил]-N-(2-пиридин-4-илэтил)бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя 4-(пиридин-2-ил)этанамин вместо фуран-3-илметанамина. МС (DCI/NH₃) m/z 389 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 382

N-[2-(2-метоксифенил)этил]-3-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил]бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя 2-(2-метоксифенил)этанамин вместо фуран-3-илметанамина. МС (DCI/NH₃) m/z 418 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 383

N-[2-(3-метоксифенил)этил]-3-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил]бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя 3-(2-метоксифенил)этанамин вместо фуран-3-илметанамина. МС (DCI/NH₃) m/z 418 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 384

N-[2-(4-метоксифенил)этил]-3-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил]бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя 4-(2-метоксифенил)этанамин вместо фуран-3-илметанамина. МС (DCI/NH₃) m/z 418 (M+H)⁺; ¹Н ЯМР (500 МГц, D₂O/ДМСО- d₆): 1,55-1,68 (м, 4H), 2,32-2,45 (м, 4H), 2,77 (т, J=7,48 Гц, 2H), 3,37-3,47 (м, 2H), 3,71 (с, 3H), 3,96 (с, 2H), 6,83-6,88 (м, 2H), 7,14-7,20 (м, 2H), 7,32-7,36 (м, 1H), 7,40 (т, J=7,63 Гц, 1H), 7,61 (с, 1H), 7,64 (д, J=7,63 Гц, 1H).

ПРИМЕР 385

N-[2-(2-фторфенил)этил]-3-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил]бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя 2-(2-фторфенил)этанамин вместо фуран-3-илметанамина. МС (DCI/NH₃) m/z 406 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 386

N-[2-(3-фторфенил)этил]-3-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил]бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя 2-(3-фторфенил)этанамин вместо фуран-3-илметанамина. МС (DCI/NH₃) m/z 406 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 387

N-[2-(4-фторфенил)этил]-3-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил]бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя 2-(4-фторфенил)этанамин вместо фуран-3-илметанамина. МС (DCI/NH₃) m/z 406 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 388

N-[2-(2-хлорфенил)этил]-3-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил]бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя 2-(2-хлорфенил)этанамин вместо фуран-3-илметанамина. МС (DCI/NH₃) m/z 422 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 389

N-[2-(3-хлорфенил)этил]-3-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил]бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя 2-(3-хлорфенил)этанамин вместо фуран-3-илметанамина. МС (DCI/NH₃) m/z 422 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 390

N-[2-(4-хлорфенил)этил]-3-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил]бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя 2-(4-хлорфенил)этанамин вместо фуран-3-илметанамина. МС (DCI/NH₃) m/z 422 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 391

N-[2-(3-бромфенил)этил]-3-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил]бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя 2-(3-бромфенил)этанамин вместо фуран-3-илметанамина. МС (DCI/NH₃) m/z 467 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 392

N-[2-(4-бромфенил)этил]-3-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил]бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя 2-(4-бромфенил)этанамин вместо фуран-3-илметанамина. МС (DCI/NH₃) m/z 467 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 393

N-[2-(1,1'-бифенил-4-ил)этил]-3-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил]бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя 2-(бифенил-4-ил)этанамин вместо фуран-3-илметанамина. МС (DCI/NH₃) m/z 464 (M+H)⁺; ¹Н ЯМР (500 МГц, D₂O/ДМСО- d₆): 1,54-1,67 (м, 4H), 2,30-2,44 (м, 4H), 2,89 (т, J=7,48 Гц, 2H), 3,52 (т, J=7,32 Гц, 2H), 3,96 (с, 2H), 7,33-7,37 (м, 4H), 7,41 (т, J=7,63 Гц, 1H), 7,44-7,50 (м, 2H), 7,59 (д, J=8,24 Гц, 2H), 7,64 (д, J=8,24 Гц, 2H), 7,64-7,68 (м, 2H).

ПРИМЕР 394

3-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил]-N-{2-[3-(трифторметил)фенил]этил}бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя 2-(3-(трифторметил)фенил)этанамин вместо фуран-3-илметанамина. МС (DCI/NH₃) m/z 456 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 395

3-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил]-N-{2-[4-(трифторметил)фенил]этил}бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя 2-(4-(трифторметил)фенил)этанамин вместо фуран-3-илметанамина. МС (DCI/NH₃) m/z 456 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 396

3-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил]-N-[2-(4- феноксифенил)этил]бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя 2-(4-феноксифенил)этанамин вместо фуран-3-илметанамина. МС (DCI/NH ₃) m/z 480 (M+H)⁺; ¹H ЯМР (500 МГц, D₂O/ДМСО-d₆): 1,55-1,66 (м, 4H), 2,32-2,43 (м, 4H), 2,83 (т, J=7,32 Гц, 2H), 3,48 (т, J=7,32 Гц, 2H), 3,96 (с, 2H), 6,91-6,94 (м, 2H), 6,96 (д, J=7,63 Гц, 2H), 7,12 (т, J=7,48 Гц, 1H), 7,26 (д, J=8,54 Гц, 2H), 7,32-7,35 (м, 1H), 7,35-7,38 (м, 2H), 7,38-7,43 (м, 1H), 7,62 (с, 1H), 7,64 (д, J=7,63 Гц, 1H).

ПРИМЕР 397

N-[2-(3,4-диметилфенил)этил]-3-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил]бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя 2-(3,4-диметилфенил)этанамин вместо фуран-3-илметанамина. МС (DCI/NH₃) m/z 416 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 398

N-[2-(2,4-диметилфенил)этил]-3-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил]бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя 2-(2,4-диметилфенил)этанамин вместо фуран-3-илметанамина. МС (DCI/NH₃) m/z 416 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 399

N-[2-(2,5-диметилфенил)этил]-3-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил]бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя 2-(2,5-диметилфенил)этанамин вместо фуран-3-илметанамина. МС (DCI/NH₃) m/z 416 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 400

N-[2-(3-этокси-4-метоксифенил)этил]-3-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил]бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя 2-(3-этокси-4-метоксифенил)этанамин вместо фуран-3-илметанамина. МС (DCI/NH₃) m/z 462 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 401

N-[2-(4-этокси-3-метоксифенил)этил]-3-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил]бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя 2-(4-этокси-3-метоксифенил)этанамин вместо фуран-3-илметанамина. МС (DCI/NH₃) m/z 462 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 402

N-[2-(2,3-диметоксифенил)этил]-3-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил]бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя 2-(2,3-диметоксифенил)этанамин вместо фуран-3-илметанамина. МС (DCI/NH₃) m/z 448 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 403

N-[2-(2,4-диметоксифенил)этил]-3-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил]бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя 2-(2,4-диметоксифенил)этанамин вместо фуран-3-илметанамина. МС (DCI/NH₃) m/z 448 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 404

N-[2-(2,5-диметоксифенил)этил]-3-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил]бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя 2-(2,5-диметоксифенил)этанамин вместо фуран-3-илметанамина. МС (DCI/NH₃) m/z 448 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 405

N-[2-(3,4-диметоксифенил)этил]-3-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил]бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя 2-(3,4-диметоксифенил)этанамин вместо фуран-3-илметанамина. МС (DCI/NH₃) m/z 448 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 406

N-[2-(3,5-диметоксифенил)этил]-3-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил]бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя 2-(3,5-диметоксифенил)этанамин вместо фуран-3-илметанамина. МС (DCI/NH₃) m/z 448 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 407

N-[2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)этил]-3-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил]бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя 2-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)этанамин вместо фуран-3-илметанамина. МС (DCI/NH₃) m/z 432 (M+H)⁺; ¹Н ЯМР (500 МГц, D₂O/ДМСО- d₆): 1,54-1,72 (м, 4H), 2,32-2,44 (м, 4H), 2,75 (т, J=7,32 Гц, 2H), 3,43 (т, J=7,32 Гц, 2H), 3,96 (с, 2H), 5,94 (с, 2H), 6,70 (дд, J=7,93, 1,53 Гц, 1H), 6,80 (с, 1H), 6,81-6,83 (м, 1H), 7,32-7,36 (м, 1H), 7,40 (т, J=7,63 Гц, 1H), 7,61 (с, 1H), 7,64 (д, J=7,93 Гц, 1H).

ПРИМЕР 408

N-[2-(2,3-дихлорфенил)этил]-3-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил]бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя 2-(2,3-дихлорфенил)этанамин вместо фуран-3-илметанамина. МС (DCI/NH₃) m/z 457 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 409

N-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]-3-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил]бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя 2-(3,4-дихлорфенил)этанамин вместо фуран-3-илметанамина. МС (DCI/NH₃) m/z 457 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 410

N-[2-(2,6-дихлорфенил)этил]-3-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил]бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя 2-(2,6-дихлорфенил)этанамин вместо фуран-3-илметанамина. МС (DCI/NH₃) m/z 457 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 411

(3aS,4R,7S,7aR)-5-{2-фтор-5-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил]фенил}-2,2-диметилтетрагидро-4,7-метано[1,3]диоксоло[4,5-c]пиридин-6(3aH)-он

ПРИМЕР 411A

3-[(3aS,4R,7S,7aR)-2,2-диметил-6-оксотетрагидро-4,7-метано[1,3]диоксоло[4,5-c]пиридин-5(4H)-ил]-4-фторбензальдегид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 300A, используя (1S,2R,6S,7R)-4,4-диметил-3,5-диокса-8-азатрицикло[5.2.1.0(2,6)]декан-9-он вместо 5-метилпирролидинона. МС (DCI/NH₃) m/z 306 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 411B

(3aS,4R,7S,7aR)-5-{2-фтор-5-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил]фенил}-2,2-диметилтетрагидро-4,7-метано[1,3]диоксоло[4,5-c]пиридин-6(3aH)-он

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 300B, используя соединение, полученное в примере 411A, вместо соединения, полученного в примере 300B. МС (DCI/NH₃) m/z 440 (M+H)⁺; ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): 1,29-1,34 (м, 3H), 1,42 (с, 3H), 1,55-1,67 (м, 4H), 2,01-2,11 (м, 1H), 2,12-2,21 (м, 1H), 2,32-2,45 (м, 4H), 2,77-2,84 (м, 1H), 3,88 (с, 2H), 4,16-4,24 (м, 1H), 4,58-4,64 (м, 1H), 4,64-4,69 (м, 1H), 7,02-7,09 (м, 1H), 7,22 (дд, J=11,19, 8,48 Гц, 1H), 7,31 (дд, J=7,46, 2,03 Гц, 1H), 12,59 (с, 1H).

ПРИМЕР 412

4-(1-(3-бром-4-фторфенил)этил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

ПРИМЕР 412A

1-(3-бром-4-фторфенил)этанол

Раствор 1-(3-бром-4-фторфенил)этанона (15,0 г, 69 ммоль) в тетрагидрофуране (200 мл) обрабатывают боргидридом натрия (5,3 г, 138 ммоль) при 0°С. После добавления компонентов ледяную баню удаляют, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения смеси медленно добавляют 1N HCl (10 мл) и реакционную смесь упаривают. Остаток распределяют между этилацетатом и насыщенным раствором соли. Органическую фазу промывают водой и упаривают. Остаток очищают флэш-хроматографией (30% этилацетат в гексане), получая указанное в заглавии соединение. МС (DCI/NH ₃) m/z 220 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 412B

2-бром-4-(1-бромэтил)-1-фторбензол

К раствору соединения, полученного в примере 412A (1,5 г, 6,8 ммоль), и трифенилфосфина (1,9 г, 7,2 ммоль) в диметилформамиде (20 мл) добавляют с помощью шприца бром (1,1 г, 6,8 ммоль). После добавления реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение дополнительных 15 минут и распределяют между водой (100 мл) и этилацетатом (200 мл). Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли и упаривают. Остаток очищают флэш-хроматографией (2,6% этилацетат в гексане), получая указанное в заглавии соединение. МС (DCI/NH₃) m/z 282 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 412B

Бромид (1-(3-бром-4-фторфенил)этил)трифенилфосфония

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 285B, используя соединение, полученное в примере 412A, вместо соединения, полученного в примере 285A.

ПРИМЕР 412C

3-(1-(3-бром-4-фторфенил)этилиден)-4,5,6,7-тетрагидроизобензофуран-1(3Н)-он

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 285C, используя соединение, полученное в примере 412B, вместо соединения, полученного в примере 285B. МС (DCI/NH₃) m/z 338 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 412D

4-(1-(3-бромфенил)этил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 2C, используя соединение, полученное в примере 412C, вместо соединения, полученного в примере 2B. МС (DCI/NH₃) m/z 352 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 413

4-(1-(4-фтор-3-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил)этил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 101, используя соединение, полученное в примере 412, вместо соединения, полученного в примере 103, и пирролин-2-он вместо азетидин-2-она. МС (ESI) m/z 356 (M+H) ⁺; ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆ ): 1,42 (д, J=6,74 Гц, 3Н), 1,46-1,70 (м, 4Н), 1,93-2,16 (м, 4Н), 2,29-2,67 (м, 6Н), 4,25 (кв, J=6,74 Гц, 1Н), 7,07-7,15 (м, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 7,19-7,29 (м, 1Н), 12,70 (с, 1Н).

ПРИМЕР 414

8-(4-фторбензил)-1,2,3,4-тетрагидропиридо[3,2-d]пиридазин-5(6H)-он

Смесь соединения примера 369 (150 мг, 0,6 ммоль), 5% платины на углероде (30 мг), концентрированной HCl (50 мкл) и диметилформамида (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода с давлением 50 фунтов на кв. дюйм в течение 16 часов. Смесь фильтруют и фильтрат упаривают. Полученный твердый остаток очищают ВЭЖХ (сорбент Zorbax® C-18 ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], 0,1% ТФУК/CH₃CN/H ₂O), получая указанное в заглавии соединение в форме ТФУ соли. МС (ESI) m/z 260 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 415

8-(3-бром-4-фторбензил)пиридо[3,2-d]пиридазин-5(6H)-он

ПРИМЕР 415A

Метил 2-(2-(3-бром-4-фторфенил)ацетил)никотинат

Смесь магниевой стружки (880 мг, 37 ммоль) и 2-бром-4-(бромметил)-1-фторбензола (1,0 г, 3,7 ммоль) в безводном диэтиловом эфире (15 мл) обрабатывают твердым йодом. Затем смесь осторожно нагревают до температуры кипения растворителя и кипятят с обратным холодильником до исчезновения окраски смеси, после чего нагрев продолжают еще в течение часа. Суспензию охлаждают до комнатной температуры и переносят ее с помощью канюли в раствор диметил пиридин-2,3-дикарбоксилата (1,0 г, 5,1 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) при -78°C. Реакционную смесь выдерживают при указанной тнмпературе в течение 30 минут и гасят добавлением воды. Смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры, затем распределяют между этилацетатом и насыщенным раствором соли. Органическую фазу промывают насыщенным расвором соли и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией (15% этилацетат в гексане), получая указанное в заглавии соединение. МС (DCI/NH₃) m/z 353 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 415B

8-(3-бром-4-фторбензил)пиридо[3,2-d]пиридазин-5(6H)-он

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 369B, используя соединение, полученное в примере 415A, вместо соединения, полученного в примере 369A. МС (DCI/NH₃) m/z 335 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 418

N-[2-(диметиламино)этил]-N-этил-3-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил]бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя N¹ -этил-N²,N²-диметилэтан-1,2-диамин вместо фуран-3-илметанамина. МС (DCI/NH₃) m/z 383 (M+H) ⁺.

ПРИМЕР 419

N-[2-(диэтиламино)этил]-N-метил-3-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил]бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя N¹ ,N¹-диэтил-N²-метилэтан-1,2-диамин вместо фуран-3-илметанамина. МС (DCI/NH₃) m/z 397 (M+H) ⁺.

ПРИМЕР 420

N-бензил-N-этил-3-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил]бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя N-бензилэтанамин вместо фуран-3-илметанамина. МС (DCI/NH₃) m/z 402 (M+H)⁺; ¹H ЯМР (500 МГц, D₂O/пиридин- d₅): 0,97-1,11 (м, 3H), 1,36-1,57 (м, 4H), 2,22-2,30 (м, 2H), 2,50-2,66 (м, 2H), 3,27-3,45 (м, 2H), 3,98 (с, 2H), 4,61-4,74 (м, 2H), 7,26-7,31 (м, 1H), 7,32-7,40 (м, 6H), 7,42-7,47 (м, 1H), 7,52 (с, 1H).

ПРИМЕР 421

N-бензил-N-изопропил-3-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил]бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя N-бензилпропан-2-амин вместо фуран-3-илметанамина. МС (DCI/NH₃) m/z 416 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 422

N-бензил-N-бутил-3-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил]бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя N-бензилбутан-1-амин вместо фуран-3-илметанамина. МС (DCI/NH₃) m/z 430 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 423

N,N-дибензил-3-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил]бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя дибензиламин вместо фуран-3-илметанамина. МС (DCI/NH₃) m/z 464 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 424

N-бензил-N-(2-гидроксиэтил)-3-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил]бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя 2-(бензиламино)этанол вместо фуран-3-илметанамина. МС (DCI/NH₃) m/z 418 (M+H)⁺; ¹H ЯМР (500 МГц, D₂O/пиридин- d₅): 1,40-1,54 (м, 4H), 2,21-2,33 (м, 2H), 2,50-2,61 (м, 2H), 3,62-3,78 (м, 2H), 3,89-4,02 (м, 2H), 3,96 (с, 2H), 4,82-4,97 (м, 2H), 7,25-7,29 (м, 1H), 7,30-7,36 (м, 5H), 7,36-7,43 (м, 1H), 7,43-7,47 (м, 1H), 7,50 (д, J=7,32 Гц, 1H).

ПРИМЕР 426

N-метил-3-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил]-N-(2-пиридин-2-илэтил)бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя N-метил-2-(пиридин-2-ил)этанамин вместо фуран-3-илметанамина. MC (DCI/NH₃) m/z 403 (M+H)⁺; ¹Н ЯМР (500 МГц, D₂O/пиридин- d₅): 1,42-1,52 (м, 4H), 2,24-2,34 (м, 2H), 2,51-2,62 (м, 2H), 2,97 (с, 3H), 3,07-3,21 (м, 2H), 3,83-3,94 (м, 2H), 3,99 (с, 2H), 7,12 (дд, J=7,32, 5,49 Гц, 1H), 7,14-7,20 (м, 1H), 7,28-7,32 (м, 2H), 7,32-7,37 (м, 1H), 7,37-7,45 (м, 1H), 7,57 (т, J=7,63 Гц, 1H), 8,55 (д, J=3,66 Гц, 1H).

ПРИМЕР 427

N-[2-(3,4-диметоксифенил)этил]-N-метил-3-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил]бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя 2-(3,4-диметоксифенил)-N-метилэтанамин вместо фуран-3-илметанамина. МС (DCI/NH₃) m/z 462 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 428

4-{3-[(4-гидроксипиперидин-1-ил)карбонил]бензил}-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя пиперидин-4-ол вместо фуран-3-илметанамина. МС (DCI/NH₃) m/z 368 (M+H)⁺; ¹H ЯМР (500 МГц, D₂O/пиридин- d₅): 1,42-1,52 (м, 4H), 1,63-1,75 (м, 2H), 1,87-1,98 (м, 2H), 2,27-2,35 (м, 2H), 2,54-2,62 (м, 2H), 3,25-3,40 (м, 2H), 4,01 (с, 2H), 4,01-4,04 (м, 2H), 4,05-4,07 (м, 1H), 7,35 (т, J=7,17 Гц, 1H), 7,37-7,40 (м, 1H), 7,40-7,44 (м, 1H), 7,51 (с, 1H).

ПРИМЕР 429

1-{3-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил]бензоил}пиперидин-3-карбоксамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя пиперидин-3-карбоксамид вместо фуран-3-илметанамина. МС (DCI/NH₃) m/z 395 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 430

1-{3-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил]бензоил}пиперидин-4-карбоксамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя пиперидин-4-карбоксамид вместо фуран-3-илметанамина. МС (DCI/NH₃) m/z 395 (M+H)⁺; ¹H ЯМР (500 МГц, D₂O/пиридин-d ₅): 1,41-1,55 (м, 4H), 1,82-1,97 (м, 4H), 2,27-2,37 (м, 2H), 2,54-2,61 (м, 2H), 2,63-2,73 (м, 1H), 2,94-3,06 (м, 2H), 4,00 (с, 2H), 4,16-4,32 (м, 2H), 7,32-7,36 (м, 1H), 7,36-7,40 (м, 2H), 7,48-7,51 (м, 1H).

ПРИМЕР 434

4-(3-{[4-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-1-ил)пиперидин-1-ил]карбонил}бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя 1-(пиперидин-4-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-2(3H)-он вместо фуран-3-илметанамина. МС (DCI/NH₃) m/z 484 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 435

4-{3-[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]бензил}-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя 1-метилпиперазин вместо фуран-3-илметанамина. МС (DCI/NH₃) m/z 367 (M+H)⁺; ¹H ЯМР (500 МГц, D₂O/пиридин- d₅): 1,46-1,52 (м, 4H), 2,24 (с, 3H), 2,29-2,34 (м, 2H), 2,37-2,42 (м, 4H), 2,54-2,62 (м, 2H), 3,61-3,73 (м, 4H), 4,02 (с, 2H), 7,35-7,39 (м, 1H), 7,39-7,43 (м, 2H), 7,51 (с, 1H).

ПРИМЕР 436

4-{3-[(4-этилпиперазин-1-ил)карбонил]бензил}-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя 1-этилпиперазин вместо фуран-3-илметанамина. МС (DCI/NH₃) m/z 381 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 437

4-{3-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил]бензоил}пиперазин-1-карбальдегид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя пиперазин-1-карбальдегид вместо фуран-3-илметанамина. МС (DCI/NH₃) m/z 381 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 438

4-{3-[(4-ацетилпиперазин-1-ил)карбонил]бензил}-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя 1-(пиперазин-1-ил)этанон вместо фуран-3-илметанамина. МС (DCI/NH₃) m/z 395 (M+H)⁺; ¹H ЯМР (500 МГц, D₂O/пиридин-d ₅): 1,44-1,57 (м, 4H), 2,09 (с, 3H), 2,28-2,39 (м, 2H), 2,51-2,66 (м, 2H), 3,39-3,73 (м, 8H), 4,03 (с, 2H), 7,36-7,39 (м, 1H), 7,43 (т, J=7,02 Гц, 2H), 7,54 (с, 1H).

ПРИМЕР 439

4-(3-{[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя 2-(пиперазин-1-ил)этанол вместо фуран-3-илметанамина. МС (DCI/NH₃) m/z 397 (M+H)⁺; ¹H ЯМР (500 МГц, D₂O/пиридин- d₅): 1,42-1,55 (м, 4H), 2,27-2,37 (м, 2H), 2,50-2,62 (м, 6H), 2,69 (т, J=5,80 Гц, 2H), 3,54-3,75 (м, 4H), 3,89 (т, J=5,80 Гц, 2H), 4,02 (с, 2H), 7,35-7,38 (м, 1H), 7,39-7,43 (м, 2H), 7,50 (с, 1H).

ПРИМЕР 440

4-{3-[(4-фенилпиперазин-1-ил)карбонил]бензил}-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя 1-фенилпиперазин вместо фуран-3-илметанамина. МС (DCI/NH₃) m/z 429 (M+H)⁺; ¹H ЯМР (500 МГц, D₂O/пиридин- d₅): 1,44-1,57 (м, 4H), 2,27-2,42 (м, 2H), 2,52-2,66 (м, 2H), 3,08-3,20 (м, 4H), 3,68-3,83 (м, 4H), 4,04 (с, 2H), 6,91 (т, J=7,32 Гц, 1H), 6,98 (д, J=7,93 Гц, 2H), 7,28-7,34 (м, 2H), 7,37-7,41 (м, 1H), 7,44 (т, J=7,48 Гц, 1H), 7,46-7,49 (м, 1H), 7,57 (с, 1H).

ПРИМЕР 441

4-{3-[(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)карбонил]бензил}-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя 1-(пиридин-2-ил)пиперазин вместо фуран-3-илметанамина. МС (DCI/NH₃) m/z 430 (M+H)⁺; ¹H ЯМР (500 МГц, D₂O/пиридин- d₅): 1,46-1,55 (м, 4H), 2,29-2,40 (м, 2H), 2,52-2,65 (м, 2H), 3,53-3,63 (м, 4H), 3,64-3,78 (м, 4H), 4,03 (с, 2H), 6,66 (дд, J=6,71, 4,58 Гц, 1H), 6,73 (д, J=8,54 Гц, 1H), 7,37-7,41 (м, 1H), 7,43 (д, J=7,63 Гц, 1H), 7,45-7,48 (м, 1H), 7,49-7,54 (м, 1H), 7,57 (с, 1H), 8,29 (дд, J=4,88, 1,22 Гц, 1H).

ПРИМЕР 442

4-{3-[(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)карбонил]бензил}-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя 2-(пиперазин-1-ил)пиримидин вместо фуран-3-илметанамина. МС (DCI/NH₃) m/z 431 (M+H)⁺; ¹Н ЯМР (500 МГц, D₂O/пиридин- d₅): 1,42-1,59 (м, 4H), 2,26-2,40 (м, 2H), 2,50-2,66 (м, 2H), 3,62-3,74 (м, 4H), 3,82-3,91 (м, 4H), 4,03 (с, 2H), 6,55 (т, J=4,73 Гц, 1H), 7,38 (д, J=5,80 Гц, 1H), 7,40-7,45 (м, 1H), 7,45-7,49 (м, 1H), 7,57 (с, 1H), 8,38 (д, J=4,88 Гц, 2H).

ПРИМЕР 443

4-[3-({4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]пиперазин-1-ил}карбонил)бензил]-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя 2-(2-(пиперазин-1-ил)этокси)этанол вместо фуран-3-илметанамина. МС (DCI/NH₃) m/z 441 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 444

4-(3-{[4-(2-фторфенил)пиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя 1-(2-фторфенил)пиперазин вместо фуран-3-илметанамина. МС (DCI/NH₃) m/z 447 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 445

4-(3-{[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2H)-он

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя 1-(4-фторфенил)пиперазин вместо фуран-3-илметанамина. МС (DCI/NH₃) m/z 447 (M+H)⁺; ¹H ЯМР (500 МГц, D₂O/пиридин- d₅): 1,44-1,56 (м, 4H), 2,30-2,39 (м, 2H), 2,53-2,63 (м, 2H), 3,02-3,12 (м, 4H), 3,68-3,81 (м, 4H), 4,05 (с, 2H), 6,93-6,97 (м, 2H), 7,04-7,09 (м, 2H), 7,37-7,41 (м, 1H), 7,44 (т, J=7,32 Гц, 1H), 7,46-7,51 (м, 1H), 7,57 (с, 1H).

ПРИМЕР 446

4-(3-{[4-(2-хлорфенил)пиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя 1-(2-хлорфенил)пиперазин вместо фуран-3-илметанамина. МС (DCI/NH₃) m/z 463 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 447

4-{3-[(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)карбонил]бензил}-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 308, используя 1-метил-4-(пиперазин-1-ил)азепан вместо фуран-3-илметанамина. МС (DCI/NH₃) m/z 381 (M+H)⁺; ¹Н ЯМР (500 МГц, D₂O/пиридин- d₅): 1,44-1,48 (м, 1H), 1,48-1,51 (м, 4H), 1,92-2,01 (м, 2H), 2,28-2,36 (м, 2H), 2,51-2,55 (м, 2H), 2,58 (с, 3H), 2,64 (т, J=5,65 Гц, 1H), 2,84-2,94 (м, 2H), 3,64-3,71 (м, 3H), 3,88-3,92 (м, 1H), 4,01 (с, 2H), 7,33-7,39 (м, 1H), 7,39-7,41 (м, 1H), 7,41-7,45 (м, 1H), 7,51 (с, 1H).

ПРИМЕР 448

4-[3-(1,1-диоксидо-1,2-тиазинан-2-ил)-4-фторбензил]-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2H)-он

ПРИМЕР 448A

3-(1,1-диоксидо-1,2-тиазинан-2-ил)-4-фторбензальдегид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 300A, используя 1,4-бутансультам вместо 5-метилпирролидинона. МС (DCI/NH₃) m/z 258 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 448B

4-[3-(1,1-диоксидо-1,2-тиазинан-2-ил)-4-фторбензил]-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 300B, используя соединение, полученное в примере 448A, вместо соединения, полученного в примере 300A. МС (DCI/NH₃) m/z 392 (M+H)⁺; ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): 1,57-1,71 (м, 4H), 1,75-1,87 (м, 2H), 2,13-2,24 (м, 2H), 2,34-2,46 (м, 4H), 3,16-3,28 (м, 2H), 3,46-3,58 (м, 2H), 3,92 (с, 2H), 7,23 (дд, J=8,13, 2,18 Гц, 1H), 7,48 (д, J=7,93 Гц, 1H), 7,57 (д, J=1,59 Гц, 1H), 12,61 (уш. с, 1H).

ПРИМЕР 449

8-[4-фтор-3-(2-оксоазетидин-1-ил)бензил]пиридо[2,3-d]пиридазин-5(6H)-он

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 101, используя соединение, полученное в примере 415, вместо соединения, полученного в примере 103. МС (ESI) m/z 325 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 450

8-(3-хлор-4-фторбензил)-2,3,4,6-тетрагидропиридо[2,3-d]пиридазин-5(1Н)-он

Указанное в заглавии соединение получают в виде ТФУ соли в соответствии с методикой примера 414, используя соединение, полученное в примере 370, вместо соединения, полученного в примере 369. МС (ESI) m/z 294 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 451

4-(1-(4-фтор-3-(2-оксоазетидин-1-ил)фенил)этил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 101, используя соединение, полученное в примере 412, вместо соединения, полученного в примере 103. МС (ESI) m/z 342 (M+H)⁺; ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): 1,41 (д, J=7,12 Гц, 3Н), 1,44-1,67 (м, 4Н), 1,84-2,08 (м, 1Н), 2,34 (м, 2Н), 2,53-2,74 (м, 1Н), 3,11 (т, J=4,58 Гц, 2Н), 3,72-3,88 (м, 2Н), 4,22 (кв., J=6,78 Гц, 1Н), 6,81-6,95 (м, 1Н), 7,18 (дд, J=11,87, 8,48 Гц, 1Н), 7,76 (дд, J=7,46, 2,37 Гц, 1Н), 12,70 (с, 1Н).

ПРИМЕР 452

1-{3-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил]фенил}пирролидин-2,5-дион

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 2, 3 и 4, используя 3-нитробензальдегид вместо 4-фтор-3-нитробензальдегида. МС (DCI/NH₃) m/z 256 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 453

N-{2-фтор-5-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил]фенил}-2-(2-оксопирролидин-1-ил)ацетамид

Указанное в заглавии соединение получают в виде ТФУ соли в соответствии с методикой примера 136, используя соединение, полученное в примере 2, вместо соединения, полученного в примере 89, и 2-(2-оксопирролидин-1-ил)уксусную кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (DCI/NH₃) m/z 356 (M+H)⁺. МС (DCI/NH₃) m/z 399 (M+H) ⁺; ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆ ): 1,53-1,67 (м, 4H), 1,89-2,06 (м, 2H), 2,26 (т, J=7,97 Гц, 2H), 2,31-2,43 (м, 4H), 3,39-3,47 (м, 2H), 3,86 (с, 2H), 4,07 (с, 2H), 6,93-6,99 (м, 1H), 7,18 (дд, J=10,85, 8,48 Гц, 1H), 7,71 (дд, J=7,46, 2,03 Гц, 1H), 9,82 (уш. с, 1H), 12,61 (уш. с, 1H).

ПРИМЕР 454

N-{2-фтор-5-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил]фенил}-5-метил-1-фенил-1H-пиразол-4-карбоксамид

Указанное в заглавии соединение получают в виде ТФУ соли в соответствии с методикой примера 136, используя соединение, полученное в примере 2, вместо соединения, полученного в примере 89, и 5-метил-1-фенил-1H-пиразол-4-карбоновую кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (DCI/NH₃ ) m/z 356 (M+H)⁺. МС (DCI/NH₃) m/z 458 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 455

N-{2-фтор-5-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил]фенил}-5-оксогексанамид

Указанное в заглавии соединение получают в виде ТФУ соли в соответствии с методикой примера 136, используя соединение, полученное в примере 2, вместо соединения, полученного в примере 89, и 5-оксогексановую кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (DCI/NH₃) m/z 386 (M+H)⁺; ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): 1,53-1,65 (м, 4H), 1,67-1,80 (м, 2H), 2,08 (с, 3H), 2,28-2,34 (м, 2H), 2,34-2,41 (м, 4H), 2,42-2,49 (м, 2H), 3,85 (с, 2H), 6,82-6,96 (м, 1H), 7,15 (дд, J=10,85, 8,48 Гц, 1H), 7,67 (дд, J=7,46, 1,70 Гц, 1H), 9,60 (уш. с, 1H), 12,61 (уш. с, 1H).

ПРИМЕР 456

N-{2-фтор-5-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил]фенил}-3-метоксипропанамид

Указанное в заглавии соединение получают в виде ТФУ соли в соответствии с методикой примера 136, используя соединение, полученное в примере 2, вместо соединения, полученного в примере 89, и 3-метоксипропановую кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (DCI/NH₃) m/z 360 (M+H)⁺; ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): 1,55-1,66 (м, 4H), 2,30-2,43 (м, 4H), 2,60 (т, J=6,10 Гц, 2H), 3,23 (с, 3H), 3,59 (т, J=6,27 Гц, 2H), 3,86 (с, 2H), 6,85-6,99 (м, 1H), 7,16 (дд, J=10,85, 8,48 Гц, 1H), 7,74 (дд, J=7,46, 1,70 Гц, 1H), 9,64 (уш. с, 1H), 12,61 (уш. с, 1H).

ПРИМЕР 457

N-{2-фтор-5-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил]фенил}-N'-фенилпентандиамид

Указанное в заглавии соединение получают в виде ТФУ соли в соответствии с методикой примера 136, используя соединение, полученное в примере 2, вместо соединения, полученного в примере 89, и 5-оксо-5-(фениламино)пентановую кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (DCI/NH₃) m/z 463 (M+H)⁺; ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО- d₆): 1,55-1,67 (м, 4H), 1,83-1,94 (м, 2H), 2,31-2,40 (м, 6H), 2,40-2,45 (м, 2H), 3,85 (с, 2H), 6,89-6,96 (м, 1H), 6,98-7,06 (м, 1H), 7,15 (дд, J=10,85, 8,48 Гц, 1H), 7,24-7,32 (м, 2H), 7,59 (д, J=7,46 Гц, 2H), 7,71 (дд, J=7,97, 1,53 Гц, 1H), 9,67 (уш. с, 1H), 9,88 (уш. с, 1H), 12,62 (уш. с, 1H).

ПРИМЕР 458

Бензил 2-(диметиламино)-5-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил]фенилкарбамат

ПРИМЕР 458 A

4-(диметиламино)-N-метокси-N-метил-3-нитробензамид

К раствору 4-фтор-3-нитробензойной кислоты (5 г, 27,0 ммоль) в диметилформамиде (100 мл) добавляют N,O-диметилгидроксиламин гидрохлорид (5,93 г, 60,8 ммоль) и триэтиламин (17,0 мл, 122 ммоль). К смеси добавляют 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (11,65 г, 60,8 ммоль) и гидроксибензотриазол (9,31 г, 60,8 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь концентрируют и распределяют между этилацетатом (150 мл) и насыщенным раствором соли (150 мл). Органические слои концентрируют на роторном испарителе и сырой продукт очищают флэш-хроматографией (элюирование: 40% этилацетат в гексанах), получая указанное в заглавии соединение. МС (DCI/NH₃) m/z 254 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 458B

3-амино-4-(диметиламино)-N-метокси-N-метилбензамид

Раствор соединения, полученного в примере 458A (2,34 г, 9,24 ммоль), в тетрагидрофуране (40 мл) обрабатывают никелем Ренея (2,0 г, никель Ренея 2800, суспензия в воде) при комнатной температуре в атмосфере водорода (баллон) в течение 16 часов. Катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают. Остаток используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

ПРИМЕР 458C

Бензил 2-(диметиламино)-5-(метокси(метил)карбамоил)фенилкарбамат

К раствору соединения, полученного в примере 458B, в смеси тетрагидрофурана (20 мл) и воды (20 мл) добавляют карбонат цезия (6,02 г, 18,58 ммоль) и бензилхлорформат (1,5 мл, 10,16 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов и затем упаривают. Остаток распределяют между этилацетатом (100 мл) и насыщенным раствором соли (75 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли и концентрируют. Полученное масло очищают флэш-хроматографией (элюирование: 40% этилацетат в гексанах), получая указанное в заглавии соединение. МС (DCI/NH₃) m/z 358 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 458D

Бензил 2-(диметиламино)-5-формилфенилкарбамат

Раствор соединения, полученного в примере 458C (2,89 г, 8,1 ммоль), в безводном тетрагидрофуране (20 мл) обрабатывают алюмогидридом лития (1,0 M раствор в тетрагидрофуране, 8,1 мл, 8,1 ммоль) при 0°С в течение 10 минут. Реакцию гасят водой и смесь распределяют между этилацетатом и разбавленным раствором HCl. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и концентрируют на роторном испарителе. Полученное масло очищают флэш-хроматографией (элюирование: 20% этилацетат в гексанах), получая указанное в заглавии соединение. МС (DCI/NH₃ ) m/z 299 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 458E

Бензил 2-(диметиламино)-5-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагидрофталазин-1-ил)метил]фенилкарбамат

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 300B, используя соединение, полученное в примере 458D, вместо соединения, полученного в примере 300A. МС (DCI/NH₃) m/z 433 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 459

8-(4-фтор-3-(2-оксоазетидин-1-ил)бензил)-1,2,3,4-тетрагидропиридо[3,2-d]пиридазин-5(6H)-он

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 414, используя соединение, полученное в примере 449, вместо соединения, полученного в примере 369. МС (ESI) m/z 329 (M+H)⁺; ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): 1,61-1,76 (м, 2Н), 2,33 (т, J=6,35 Гц, 2Н), 3,12 (т, J=4,56 Гц, 2Н), 3,17 (м, 2Н), 3,77 (с, 2Н), 3,81 (кв., J=4,36 Гц, 2Н), 6,32 (с, 1Н), 6,87-7,01 (м, 1Н), 7,17 (дд, J=11,90, 8,33 Гц, 1Н), 7,78 (дд, J=7,54, 2,38 Гц, 1Н), 11,80 (с, 1Н).

ПРИМЕР 460

4-(3-бром-4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

ПРИМЕР 460A

3-(3-бром-4-фторфенил)-3-метокси-4,5,6,7-тетрагидроизобензофуран-1(3Н)-он

К раствору 2-бром-1-фтор-4-йодбензола (13,23 г, 44 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (30 мл) добавляют хлорид изопропилмагния (2,0 M раствор в тетрагидрофуране, 24,18 мл, 48,4 ммоль) при -20°С. После добавления реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 3 часов и добавляют к раствору 3,4,5,6-тетрагидрофталевого ангидрида (6,08 г, 40 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (60 мл) при -78°С. Смесь перемешивают в течение 2 часов, затем добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония и полученную реакционную смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. В реакционную смесь добавляют безводный сульфат магния и смесь фильтруют. Фильтрат концентрируют. Тионилхлорид (10,4 мл, 142 моль) по каплям добавляют в метанол (40 мл) при -10°С и раствор перемешивают при 0°С в течение 30 минут. После этого к полученному раствору тионилхлорида добавляют остаток фильтрата в безводном метаноле (15 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем упаривают. Остаток растворяют в метиленхлориде (40 мл) и обрабатывают триэтиламином (5,58 мл) при 0°С в течение 1 часа. Добавляют воду и смесь промывают раствором гидрокарбоната натрия, насыщенным раствором соли и водой. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Остаток разделяют флэш-хроматографией (этилацетат в гексане, элюирование с градиентом: 10-35%), получая указанное в заглавии соединение. МС (DCI/NH ₃) m/z 341, 343 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 460B

4-(3-бром-4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Раствор соединения, полученного в примере 460A (9,5 г, 27,8 ммоль), и моногидрат гидразина (1,76 мл, 36,2 ммоль) в этаноле (70 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов. После охлаждения до комнатной температуры твердый продукт собирают фильтрацией, промывают этанолом и сушат, получая указанное в заглавии соединение. МС (DCI/NH₃) m/z 323, 325 (M+H) ⁺; ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆ ): 1,57-1,65 (м, 2Н), 1,66-1,74 (м, 2Н), 2,34 (т, J=5,75 Гц, 2Н), 2,45 (т, J=6,15 Гц, 2Н), 7,45 (т, J=8,72 Гц, 1Н), 7,49-7,55 (м, 1Н), 7,80 (дд, J=6,74, 2,38 Гц, 1Н), 12,85 (уш. с, 1H).

ПРИМЕР 461

4-[4-фтор-3-(2-оксоазетидин-1-ил)фенил]-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

ПРИМЕР 461A

2-(бензилоксиметил)-4-(3-бром-4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

К раствору соединения, полученного в примере 460 (2,0 г, 6,19 ммоль), в безводном диметилформамиде (30 мл) добавляют трет-бутоксид калия (1M раствор в тетрагидрофуране, 6,50 мл, 6,5 ммоль). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут и добавляют бензилхлорметиловый эфир (1,163 г, 7,43 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасят водой и распределяют между водой и этилацетатом. Органическую фазу промывают водой и упаривают. Остаток разделяют флэш-хроматографией (этилацетат в гексане, элюирование с градиентом: 20-60%), получая указанное в заглавии соединение. МС (DCI/NH₃) m/z 443 (M+H) ⁺.

ПРИМЕР 461B

2-(бензилоксиметил)-4-(4-фтор-3-(2-оксоазетидин-1-ил)фенил)-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

В трубчатый микроволновый реактор загружают соединение примера 461A (137 мг, 0,309 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (28,3 мг, 0,031 ммоль), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (Xantphos) (26,9 мг, 0,046 ммоль), 2-азетидинон (44 мг, 0,619 ммоль) и трехосновный фосфат калия (98 мг, 0,464 ммоль). Добавляют безводный диоксан (3 мл). Суспензию продувают азотом и закрывают микроволновой перегородкой. Реакционную смесь выдерживают в микроволновом реакторе CEM Explorer® (Matthews, NC) при 200°С в течение 50 минут. После охлаждения реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным раствором соли. Органическую фазу промывают водой и упаривают. Остаток разделяют флэш-хроматографией (этилацетат в гексане, элюирование с градиентом: 20-70%), получая указанное в заглавии соединение. МС (DCI/NH₃) m/z 434 (M+H) ⁺.

ПРИМЕР 461C

4-[4-фтор-3-(2-оксоазетидин-1-ил)фенил]-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

К раствору соединения, полученного в примере 461B (140 мг, 0,323 ммоль), в метаноле (10 мл) в атмосфере азота добавляют 20% гидроксид палладия-на-углероде (80 мг). Полученную суспензию продувают водородом и перемешивают в атмосфере водорода (баллон) при 50°С в течение 4 часов. Смесь фильтруют и фильтрат упаривают. Остаток перекристаллизовывают из метанола (4 мл), получая указанное в заглавии соединение. Маточную жидкость разделяют ВЭЖХ (сорбент Zorbax® C-18 ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], 250×2,54 колонка, подвижная фаза A: 0,1% ТФУ в H₂O; B: 0,1% ТФУ в CH₃CN; градиент 0-100%), получая дополнительное количество указанного в заглавии соединения. МС (DCI/NH₃) m/z 314 (M+H)⁺; ¹ Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆), 1,57-1,63 (м, 2Н), 1,67-1,74 (м, 2Н), 2,33 (т, J=5,83 Гц, 2Н), 2,45 (т, J=6,14 Гц, 2Н), 3,14-3,18 (м, 2Н), 3,86-3,90 (м, 2Н), 7,16-7,21 (м, 1Н), 7,34 (дд, J=11,66, 8,59 Гц, 1Н), 7,93 (дд, J=7,52, 2,30 Гц, 1Н), 12,89 (с, 1Н).

ПРИМЕР 462

2-фтор-5-[(5-оксо-5,6-дигидропиридо[2,3-d]пиридазин-8-ил)метил]бензамид

ПРИМЕР 462A

Метил 2-фтор-5-((5-оксо-5,6-дигидропиридо[3,2-d]пиридазин-8-ил)метил)бензоат

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 66C, используя соединение, полученное в примере 415, вместо соединения, полученного в примере 66B. МС (DCI/NH₃) m/z 314 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 462B

2-фтор-5-[(5-оксо-5,6-дигидропиридо[2,3-d]пиридазин-8-ил)метил]бензамид

Раствор соединения, полученного в примере 462A (1 г, 3,2 ммоль), в 7N растворе аммиака в метаноле (5 мл) выдерживают при 70°С в течение ночи и охлаждают до комнатной температуры. Твердый продукт собирают фильтрацией, промывают метанолом и сушат, получая указанное в заглавии соединение. МС (DCI/NH₃ ) m/z 299 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 463

8-(3-амино-4-фторбензил)пиридо[2,3-d]пиридазин-5(6H)-он

Смесь 1,5N водного раствора KOH (2 мл) и 3 г льда обрабатывают бромом (80 мг, 0,5 ммоль) при -10°С в течение 10 минут. К смеси добавляют соединение, полученное в примере 462 (100 мг, 0,3 ммоль). Реакционную смесь дополнительно перемешивают при -10°С в течение 10 минут и затем нагревают до 65°С и выдерживают при указанной температуре в течение 1 часа. После охлаждения смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным раствором соли. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли и упаривают до объема, равного примерно 10 мл. Твердый продукт собирают фильтрацией, промывают метанолом и сушат, получая указанное в заглавии соединение. МС (DCI/NH₃ ) m/z 271 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 464

8-[4-фтор-3-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-2,3,4,6-тетрагидропиридо[2,3-d]пиридазин-5(1Н)-он

ПРИМЕР 464A

6-(бензилоксиметил)-8-(3-бром-4-фторбензил)пиридо[3,2-d]пиридазин-5(6H)-он

Раствор соединения, полученного в примере 415 (1 г, 3 ммоль), в безводном диметилформамиде (100 мл) обрабатывают трет-бутоксидом калия (1N раствор в тетрагидрофуране, 3 мл, 3 ммоль) при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляют бензилоксихлорметан (0,6 г, 3,6 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасят водой и реакционную смесь распределяют между этилацетатом и насыщенным раствором соли. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и упаривают. Остаток очищают флэш-хроматографией (85% этилацетат в гексане), получая указанное в заглавии соединение. МС (DCI/NH ₃) m/z 454 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 464B

6-(бензилоксиметил)-8-(4-фтор-3-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил)пиридо[3,2-d]пиридазин-5(6H)-он

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 101, используя соединение, полученное в примере 464A, вместо соединения, полученного в примере 103. МС (ESI) m/z 459 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 464C

8-[4-фтор-3-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-2,3,4,6-тетрагидропиридо[2,3-d]пиридазин-5(1Н)-он

Смесь соединения примера 464B (130 мг, 0,28 ммоль), 5% платины-на-углероде (25 мг), 5% Pd(OH)₂ на углероде (25 мг), концентрированной водной HCl (66 мкл) и диметилформамида (10 мл) перемешивают в реакторе высокого давления при комнатной температуре в атмосфере водорода с давлением 40 фунтов на кв. дюйм в течение 48 часов. Летучие компоненты удаляют, остаток разделяют ВЭЖХ (сорбент Zorbax® C-18 ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], 0,1% ТФУК/CH₃CN/H ₂O), получая указанное в заглавии соединение в виде ТФУ соли. МС (ESI) m/z 343 (M+H)⁺; ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): 1,57-1,81 (м, 2Н), 2,01-2,18 (м, 2Н), 2,26-2,46 (м, 4Н), 3,17 (м, 2Н), 3,72 (т, J=6,94 Гц, 2Н), 3,84 (с, 2Н), 6,39 (с, 1Н), 7,16-7,19 (м, 1Н), 7,18-7,25 (м, 1Н), 7,29 (дд, J=7,54, 1,98 Гц, 1Н), 11,89 (с, 1Н).

ПРИМЕР 465

Метил-2-фтор-5-[(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидропиридо[2,3-d]пиридазин-8-ил)метил]бензоат

Указанное в заглавии соединение получают в виде ТФУ соли в соответствии с методикой примера 414, используя соединение, полученное в примере 462A, вместо соединения, полученного в примере 369. МС (ESI) m/z 318 (M+H)⁺; ¹ Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): 1,61-1,75 (м, 2Н), 2,34 (т, J=6,15 Гц, 2Н), 3,17 (м, 2Н), 3,44 (с, 3Н), 3,84 (с, 2Н), 6,39 (с, 1Н), 7,27 (дд, J=10,91, 8,53 Гц, 1Н), 7,46-7,56 (м, 1Н), 7,76 (дд, J=7,14, 2,38 Гц, 1Н), 11,84 (с, 1Н).

ПРИМЕР 467

8-(3-амино-4-фторбензил)-2,3,4,6-тетрагидропиридо[2,3-d]пиридазин-5(1Н)-он

Указанное в заглавии соединение получают в виде ТФУ соли в соответствии с методикой примера 414, используя соединение, полученное в примере 463, вместо соединения, полученного в примере 369. МС (ESI) m/z 275 (M+H)⁺; ¹ Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): 1,62-1,74 (м, 2Н), 2,35 (т, J=6,27 Гц, 2Н), 3,10-3,23 (м, 2Н), 3,69 (с, 2Н), 4,91 (с, 2Н), 6,25 (с, 1Н), 6,45-6,54 (м, 1Н), 6,64 (дд, J=8,82, 2,03 Гц, 1Н), 6,92 (дд, J=11,53, 8,48 Гц, 1Н), 11,93 (с, 1Н).

ПРИМЕР 468

2-фтор-5-[(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидропиридо[2,3-d]пиридазин-8-ил)метил]бензойная кислота

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 288, используя соединение, полученное в примере 465, вместо соединения, полученного в примере 266. МС (ESI) m/z 304 (M+H)⁺; ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): 1,61-1,77 (м, 2Н), 2,34 (т, J=6,10 Гц, 2Н), 3,06-3,25 (м, 2Н), 3,84 (с, 2Н), 6,36 (с, 1Н), 7,22 (дд, J=10,85, 8,48 Гц, 1Н), 7,39-7,52 (м, 1Н), 7,73 (дд, J=7,12, 2,37 Гц, 1Н), 11,82 (с, 1Н) 13,19 (с, 1Н).

ПРИМЕР 470

N-этил-2-фтор-5-[(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидропиридо[2,3-d]пиридазин-8-ил)метил]бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в форме ТФУ соли в соответствии с методикой примера 48, используя соединение, полученное в примере 468, вместо соединения, полученного в примере 48C, и этиламин вместо 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид. МС (ESI) m/z 331 (M+H)⁺; ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): 1,09 (т, J=7,14 Гц, 3Н), 1,58-1,74 (м, 2Н), 2,34 (т, J=6,15 Гц, 2Н), 3,12-3,20 (м, 2Н), 3,20-3,29 (м, 2Н), 3,82 (с, 2Н), 6,39 (с, 1Н), 7,19 (дд, J=10,31, 8,33 Гц, 1Н), 7,30-7,38 (м, 1Н), 7,47 (дд, J=6,74, 2,38 Гц, 1Н), 8,17-8,29 (м, 1Н), 11,88 (с, 1Н).

ПРИМЕР 471

N-циклобутил-2-фтор-5-[(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидропиридо[2,3-d]пиридазин-8-ил)метил]бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в виде ТФУ соли в соответствии с методикой примера 48, используя соединение, полученное в примере 468, вместо соединения, полученного в примере 48C, и циклобутанамин вместо 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида. МС (ESI) m/z 357 (M+H)⁺; ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): 1,56-1,77 (м, 4Н), 1,90-2,10 (м, 2Н), 2,12-2,28 (м, 2Н), 2,33 (т, J=6,35 Гц, 2Н), 3,05-3,25 (м, 2Н), 3,81 (с, 2Н), 4,27-4,45 (м, 1Н), 6,35 (с, 1Н), 7,18 (дд, J=10,31, 8,33 Гц, 1Н), 7,26-7,37 (м, 1Н), 7,42 (дд, J=6,74, 2,38 Гц, 1Н), 8,49 (д, J=7,54 Гц, 1Н), 11,84 (с, 1Н).

ПРИМЕР 472

2-фтор-5-[(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидропиридо[2,3-d]пиридазин-8-ил)метил]-N-(2-пирролидин-1-илэтил)бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в виде ТФУ соли в соответствии с методикой примера 48, используя соединение, полученное в примере 468, вместо соединения, полученного в примере 48C, и 2-(пирролидин-1-ил)этанамин вместо 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида. МС (ESI) m/z 400 (M+H)⁺; ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): 1,63-1,76 (м, 2Н), 1,76-1,93 (м, 2Н), 1,93-2,10 (м, 2Н), 2,34 (т, J=6,10 Гц, 2Н), 2,61-2,76 (м, 2Н), 2,96-3,12 (м, 2Н), 3,12-3,22 (м, 2Н), 3,25-3,40 (м, 2Н), 3,52-3,68 (м, 2Н), 3,84 (с, 2Н), 6,35 (с, 1H), 7,25 (дд, J=10,85, 8,48 Гц, 1Н), 7,33-7,49 (м, 1Н), 7,57 (дд, J=7,12, 2,37 Гц, 1Н), 8,31-8,50 (м, 1Н), 11,84 (с, 1Н).

ПРИМЕР 473

8-(4-фтор-3-{[4-(морфолин-4-илкарбонил)пиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-2,3,4,6-тетрагидропиридо[2,3-d]пиридазин-5(1H)-он

Указанное в заглавии соединение получают в форме ТФУ соли в соответствии с методикой примера 48, используя соединение, полученное в примере 468, вместо соединения, полученного в примере 48C, и морфолино(пиперазин-1-ил)метанон вместо 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида. МС (ESI) m/z 485 (M+H)⁺; ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): 1,60-1,78 (м, 2Н), 2,35 (т, J=6,15 Гц, 2Н), 3,05-3,28 (м, 12Н), 3,51-3,58 (м, 4Н), 3,60-3,70 (м, 2Н), 3,82 (с, 2Н), 6,41 (с, 1Н), 7,16-7,29 (м, 2Н), 7,29-7,37 (м, 1Н), 11,92 (с, 1Н).

ПРИМЕР 474

N-{2-фтор-5-[(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидропиридо[2,3-d]пиридазин-8-ил)метил]фенил}-N'-фенилпентандиамид

Указанное в заглавии соединение получают в форме ТФУ соли в соответствии с методикой примера 136, используя соединение, полученное в примере 467, вместо соединения, полученного в примере 89, и 5-оксо-5-(фениламино)пентановую кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (ESI) m/z 464 (M+H) ⁺; ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆ ): 1,62-1,75 (м, 2Н), 1,81-1,96 (м, 2Н), 2,34 (т, J=7,12 Гц, 4Н), 2,42 (т, J=8,14 Гц, 2Н), 3,09-3,22 (м, 2Н), 3,77 (с, 2Н), 6,30 (с, 1Н), 6,93-7,07 (м, 1Н), 7,14 (дд, J=10,85, 8,48 Гц, 1Н), 7,22-7,34 (м, 3Н), 7,59 (д, J=7,80 Гц, 2Н), 7,68-7,77 (м, 1Н), 9,62 (с, 1Н), 9,87 (с, 1Н), 11,82 (с, 1Н).

ПРИМЕР 475

1-{2-фтор-5-[(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидропиридо[2,3-d]пиридазин-8-ил)метил]фенил}пирролидин-2,5-дион

ПРИМЕР 475A

4-(2-фтор-5-((5-оксо-5,6-дигидропиридо[3,2-d]пиридазин-8-ил)метил)фениламино)-4-оксобутановая кислота

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 3, используя соединение, полученное в примере 463, вместо соединения, полученного в примере 2. МС (ESI) m/z 371 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 475B

1-(2-фтор-5-((5-оксо-5,6-дигидропиридо[3,2-d]пиридазин-8-ил)метил)фенил)пирролидин-2,5-дион

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 4, используя соединение, полученное в примере 475 A, вместо соединения, полученного в примере 3. МС (ESI) m/z 353 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 475C

1-{2-фтор-5-[(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидропиридо[2,3-d]пиридазин-8-ил)метил]фенил}пирролидин-2,5-дион

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 414, используя соединение, полученное в примере 475B, вместо соединения, полученного в примере 369. МС (ESI) m/z 357 (M+H)⁺; ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): 1,58-1,78 (м, 2Н), 2,33 (т, J=6,27 Гц, 2Н), 2,72-2,90 (м, 4Н), 3,07-3,23 (м, 2Н), 3,84 (с, 2Н), 6,34 (с, 1Н), 7,13 (дд, J=6,95, 2,20 Гц, 1Н), 7,27-7,37 (м, 1Н), 7,37-7,43 (м, 1Н), 11,83 (с, 1Н).

ПРИМЕР 476

N-{2-фтор-5-[(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидропиридо[2,3-d]пиридазин-8-ил)метил]фенил}-3-метоксипропанамид

Указанное в заглавии соединение получают в форме ТФУ соли в соответствии с методикой примера 136, используя соединение, полученное в примере 467, вместо соединения, полученного в примере 89, и 3-метоксипропановую кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (ESI) m/z 361 (M+H)⁺; ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): 1,63-1,74 (м, 2Н), 2,33 (т, J=6,15 Гц, 2Н), 2,60 (т, J=6,15 Гц, 2Н), 3,09-3,21 (м, 2Н), 3,24 (с, 3Н), 3,59 (т, J=6,15 Гц, 2Н), 3,77 (с, 2Н), 6,33 (с, 1Н), 6,93-7,05 (м, 1Н), 7,14 (дд, J=10,91, 8,53 Гц, 1Н), 7,69-7,80 (м, 1Н), 9,63 (с, 1Н), 11,85 (с, 1Н).

ПРИМЕР 477

N-{2-фтор-5-[(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидропиридо[2,3-d]пиридазин-8-ил)метил]фенил}-5-оксогексанамид

Указанное в заглавии соединение получают в виде ТФУ соли в соответствии с методикой примера 136, используя соединение, полученное в примере 467, вместо соединения, полученного в примере 89, и 5-оксогексановую кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (ESI) m/z 387 (M+H)⁺; ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): 1,64-1,80 (м, 4Н), 2,08 (с, 3Н), 2,27-2,39 (м, 4Н), 2,42-2,50 (м, 2Н), 3,10-3,23 (м, 2Н), 3,77 (с, 2Н), 6,34 (с, 1Н), 6,94-7,04 (м, 1Н), 7,13 (дд, J=10,85, 8,48 Гц, 1Н), 7,66-7,71 (м, 1Н), 9,58 (с, 1Н), 11,86 (с, 1Н).

ПРИМЕР 478

N-{2-фтор-5-[(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидропиридо[2,3-d]пиридазин-8-ил)метил]фенил}-3-феноксипропанамид

Указанное в заглавии соединение получают в виде ТФУ соли в соответствии с методикой примера 136, используя соединение, полученное в примере 467, вместо соединения, полученного в примере 89, и 3-феноксипропановую кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (ESI) m/z 423 (M+H)⁺; ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): 1,55-1,74 (м, 2Н), 2,33 (т, J=6,15 Гц, 2Н), 2,84 (т, J=6,15 Гц, 2Н), 3,08-3,21 (м, 2Н), 3,78 (с, 2Н), 4,24 (т, J=6,15 Гц, 2Н), 6,36 (с, 1Н), 6,88-6,96 (м, 3Н), 6,97-7,05 (м, 1Н), 7,16 (дд, J=10,91, 8,53 Гц, 1Н), 7,25-7,31 (м, 2Н), 7,77 (дд, J=7,54, 1,98 Гц, 1Н), 9,79 (с, 1Н), 11,89 (с, 1Н).

ПРИМЕР 479

N-{2-фтор-5-[(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидропиридо[2,3-d]пиридазин-8-ил)метил]фенил}-4-оксо-4-фенилбутанамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 136, используя соединение, полученное в примере 467, вместо соединения, полученного в примере 89, и 4-оксо-4-фенилбутановую кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (ESI) m/z 435 (M+H)⁺; ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): 1,63-1,73 (м, 2Н), 2,32 (т, J=5,95 Гц, 2Н), 2,75-2,79 (м, 2Н), 3,08-3,19 (м, 2Н), 3,27-3,36 (м, 2Н), 3,75 (с, 2Н), 6,27 (с, 1Н), 6,91-7,04 (м, 1Н), 7,14 (дд, J=10,91, 8,53 Гц, 1Н), 7,54 (т, J=7,54 Гц, 2Н), 7,59-7,69 (м, 1Н), 7,70-7,77 (м, 1Н), 7,94-8,03 (м, 2Н), 9,74 (с, 1Н), 11,78 (с, 1Н).

ПРИМЕР 481

2-[4-(бензилокси)фенокси]-N-{2-фтор-5-[(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидропиридо[2,3-d]пиридазин-8-ил)метил]фенил}ацетамид

Указанное в заглавии соединение получают в виде ТФУ соли в соответствии с методикой примера 136, используя соединение, полученное в примере 467, вместо соединения, полученного в примере 89, и 2-(4-(бензилокси)фенокси)уксусную кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (ESI) m/z 515 (M+H) ⁺; ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆ ): 1,53-1,81 (м, 2Н), 2,22-2,39 (м, 2Н), 3,07-3,21 (м, 2Н), 3,78 (с, 2Н), 4,66 (с, 2Н), 5,04 (с, 2Н), 6,34 (с, 1Н), 6,83-6,99 (м, 4Н), 7,02-7,10 (м, 1Н), 7,14-7,23 (м, 1Н), 7,30-7,37 (м, 2Н), 7,37-7,46 (м, 3Н), 7,65 (дд, J=7,54, 1,98 Гц, 1Н), 9,77 (с, 1Н), 11,84 (с, 1Н).

ПРИМЕР 483

N-{2-фтор-5-[(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидропиридо[2,3-d]пиридазин-8-ил)метил]фенил}-2-(4-метоксифенокси)ацетамид

Указанное в заглавии соединение получают в виде ТФУ соли в соответствии с методикой примера 136, используя соединение, полученное в примере 467, вместо соединения, полученного в примере 89, и 2-(4-метоксифенокси)уксусную кислоту вместо 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (ESI) m/z 438 (M+H)⁺; ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): 1,63-1,75 (м, 2Н), 2,33 (т, J=6,27 Гц, 2Н), 3,08-3,24 (м, 2Н), 3,70 (с, 3Н), 3,79 (с, 2Н), 4,66 (с, 2Н), 6,35 (с, 1Н), 6,84-6,96 (м, 4Н), 7,01-7,11 (м, 1Н), 7,18 (дд, J=10,85, 8,48 Гц, 1Н), 7,66 (дд, J=7,63, 2,20 Гц, 1Н), 9,73 (с, 1Н), 11,85 (с, 1Н).

ПРИМЕР 484

N-циклопропил-2-фтор-5-[(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидропиридо[2,3-d]пиридазин-8-ил)метил]бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в виде ТФУ соли в соответствии с методикой примера 48, используя соединение, полученное в примере 468, вместо соединения, полученного в примере 48С, и циклопропанамин вместо 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида. МС (ESI) m/z 343 (M+H)⁺; ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): 0,44-0,59 (м, 2Н), 0,63-0,76 (м, 2Н), 1,60-1,78 (м, 2Н), 2,34 (т, J=6,35 Гц, 2Н), 2,74-2,90 (м, 1Н), 3,09-3,22 (м, 2Н), 3,81 (с, 2Н), 6,39 (с, 1Н), 7,03-7,25 (м, 1Н), 7,25-7,37 (м, 1Н), 7,42 (дд, J=6,74, 2,38 Гц, 1Н), 8,33 (д, J=3,97 Гц, 1Н), 11,89 (с, 1Н).

ПРИМЕР 485

8-(3-{[4-(2-этоксиэтил)пиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-2,3,4,6-тетрагидропиридо[2,3-d]пиридазин-5(1Н)-он

Указанное в заглавии соединение получают в виде ТФУ соли в соответствии с методикой примера 48, используя соединение, полученное в примере 468, вместо соединения, полученного в примере 48С, и 1-(2-этоксиэтил)пиперазин вместо 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида. МС (ESI) m/z 444 (M+H)⁺; ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): 1,09 (т, J=9,0 Гц, 3Н), 1,61-1,76 (м, 2Н), 2,56-2,69 (м, 2Н), 3,01-3,11 (м, 2Н), 3,11-3,24 (м, 4Н), 3,35-3,43 (м, 4Н), 3,43-3,61 (м, 4Н), 3,82 (с, 2Н), 6,35 (с, 1Н), 7,18-7,26 (м, 1Н), 7,28-7,34 (м, 1Н), 7,34-7,41 (м, 1Н), 11,84 (с, 1Н).

ПРИМЕР 486

2-фтор-5-[(5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидропиридо[2,3-d]пиридазин-8-ил)метил]-N-(2-пиперидин-1-илэтил)бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 48, используя соединение, полученное в примере 468, вместо соединения, полученного в примере 48С, и 2-(пиперидин-1-ил)этанамин вместо 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида. МС (ESI) m/z 414 (M+H)⁺; ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): 1,33-1,49 (м, 2Н), 1,50-1,64 (м, 4Н), 1,62-1,75 (м, 2Н), 2,33 (т, J=6,35 Гц, 2Н), 2,54-2,82 (м, 4Н), 3,10-3,20 (м, 2Н), 3,20-3,35 (м, 2Н), 3,37-3,55 (м, 2Н), 3,82 (с, 2Н), 6,35 (с, 1Н), 7,20 (дд, J=10,51, 8,53 Гц, 1Н), 7,33-7,44 (м, 1Н), 7,53 (дд, J=7,14, 2,38 Гц, 1Н), 8,51 (дд, J=4,36, 1,59 Гц, 1Н), 11,83 (с, 1Н).

ПРИМЕР 487

2-фтор-5-((5-оксо-1,2,3,4,5,6-гексагидропиридо[3,2-d]пиридазин-8-ил)метил)-N-(2-оксо-2(пиперидин-1-ил)этил)бензамид

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 48, используя соединение, полученное в примере 468, вместо соединения, полученного в примере 48С, и 2-амино-1-(пиперидин-1-ил)этанон вместо 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида. МС (ESI) m/z 428 (M+H)⁺; ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): 1,44 (м, 2Н), 1,48-1,65 (м, 4Н), 1,65-1,79 (м, 2Н), 2,33 (т, J=6,27 Гц, 2Н), 3,10-3,24 (м, 2Н), 3,34-3,42 (м, 2Н), 3,41-3,50 (м, 2Н), 3,84 (с, 2Н), 4,13 (д, J=5,09 Гц, 2Н), 6,00-6,50 (м, 1Н), 7,05-7,28 (м, 1Н), 7,32-7,53 (м, 1Н), 7,63 (дд, J=7,12, 2,37 Гц, 1Н), 8,17 (кв., J=5,09 Гц, 1Н), 11,82 (с, 1Н).

ПРИМЕР 490

4-{4-фтор-3-[(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)карбонил]бензил}-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

К раствору соединения по примеру 1 (100 мг, 0,33 ммоль) в диметилацетамиде (5 мл) добавляют 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат метанаминия (HATU) (126 мг, 0,33 ммоль) и триэтиламин (92 мкл, 0,66 ммоль) и перемешивают в течение 20 минут при комнатной температуре. Затем добавляют дигидрохлорид (пиперазин-1-ил)пиримидина (78 мг, 0,33 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. После концентрирования остаток масла очищают с помощью ВЭЖХ (сорбент Zorbax® C-18 ODS [Agilent Technologies, Santa Clara, CA], 0-1% TFA/CH₃CN/H ₂O) с получением указанного в заглавии продукта. МС (DCI/NH ₃) m/z 449 (M+H)⁺; ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): 1,53-1,71 (м, 4Н), 2,32-2,44 (м, 4Н), 3,24-3,39 (м, 2Н), 3,67-3,78 (м, 4Н), 3,79-3,88 (м, 2Н), 3,93 (с, 2Н), 6,67 (т, J=4,75 Гц, 1Н), 7,21-7,23 (м, 1Н), 7,24-7,28 (м, 1Н),7,30-7,35 (м, 1Н), 8,39 (д, J=4,75 Гц, 2Н), 12,62 (уш.с, 1Н).

ПРИМЕР 491

4-(4-фтор-3-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил-5,6,7,8-тетрагидрофталазин-1(2Н)-он

Указанное в заглавии соединение получают в соответствии с методикой примера 461, используя 2-пирролидинон вместо 2-азитидинона, полученного в примере 461В. МС (DCI/NH ₃) m/z 328 (M+H)⁺; ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): 1,73-1,79 (м, 2Н), 1,83-1,90 (м, 2Н), 2,22-2,29 (м, 2Н), 2,55-2,60 (м, 4Н), 2,69 (т, J=5,83 Гц, 2Н), 3,91 (т, J=7,06 Гц, 2Н), 7,35-7,41 (м, 1Н), 7,48-7,52 (м, 1Н), 7,60-7,64 (м, 1Н).

Подразумевается, что представленные выше примеры являются иллюстративными примерами изобретения и не предназначены для ограничения его объема описанными вариантами осуществления. Подразумевается также, что модификации и изменения, очевидные для специалиста в данной области техники, относятся к области и сущности изобретения, которые определены в прилагаемой формуле изобретения.