арилалифатические аминоамиды бензойной (замещенной бензойной), циклогексан- и 1-адамантанкарбоновых кислот, обладающие антиаритмической, местноанестезирующей и анальгетической активностью

Формула изобретения

Арилалифатические аминоамиды бензойной (замещенной бензойной), циклогексан- и 1-адамантанкарбоновых кислот общей формулы:



причем, когда R = C₆H₅, то R₁ = NC₄H₈O, а n = 4, или n = 6, или n = 7; R₁ = NC₅H₁₀, а n = 5; R₁ = NC₆H₁₂, а n = 6; R₁ = N(C₄H₉)₂, а n = 7;

R = C₆H₄Br-п, то R₁ = N(C₂H₅)₂, а n = 4, или n = 6, или n = 7; R₁ = NC₅H₁₀, а n = 6, n = 7; R₁ = NC₄H₈O, а n = 7; R₁ = N(C₄H₉)₂, а n = 7;

R = C₆H₄Cl-п, то R₁ = N(CH₃)₂, а n = 4; R₁ = NC₄H₈O, а n = 4; R₁ = NC₅H₁₀, а n = 7;

R = C₆H₄NO_2-п, то R₁ = N(C₂H₅)₂, а n = 7; P = C₆H₄NO_2-м, то R₁ = N(C₂H₅)₂, а n = 4; или n = 7; R₁ = NC₄H₈O, а n = 6; или n = 7; R₁ = NC₅H₁₀, а n = 6;

R = C₆H₄CH_3-п, то R₁ = NC₄H₈O, а n = 6; R₁ = NC₅H₁₀, а n = 6; R₁ = C₆H₁₁, то R₁ = NC₄H₈O, а n = 6; R₁ = NC₅H₁₀, а n = 6;

когда R = 1-адамантил, то R₁ = NC₄H₈O, а n = 6,

проявляющие антиаритмическую, местноанестезирующую и анальгетическую активности.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к биологически активным соединениям и касается создания новых средств, проявляющих антиаритмическое, местноанестезирующее и анальгетическое действие.

В настоящее время общепризнанным является тот факт, что нарушения ритма сердечной деятельности сопровождают практически все заболевания сердечно-сосудистой системы, обусловленные как органическими поражениями сердца, так и его функциональными расстройствами. Среди причин аритмий следует отметить в первую очередь ишемическую болезнь сердца, острый инфаркт миокарда, гипертоническую болезнь, миокардиты различной этиологии, ревматические пороки клапанов и ряд других заболеваний [Чазов Е.И., Руда М.Я. Развитие основных направлений в лечении больных инфарктом миокарда за последние 25 лет. Кардиология, 1989, т.29, N 11, с.11-14].

Известно, что нормализующее влияние на нарушенный ритм сердечных сокращений могут оказывать вещества, относящиеся к различным классам химических соединений и принадлежащие к различным фармакологическим группам - аминоэтиламиды ароматических кислот, анилиды и ряд других [Машковский М.Д. Лекарственные средства. В 2-х тт. М., Медицина, 1993.]. В качестве антиаритмических средств применяются новокаинамид, индерал, хинидин, этмозин и др., в качестве местноанестезирующих - новокаин, тримекаин и др., в качестве анальгетических средств - анальгин, бутадион и др.

Несмотря на успехи современной фармакологии в создании новых эффективных антиаритмических средств и широкое внедрение в медицинскую практику значительного числа бета-адреноблокаторов, антагонистов кальция и средств с преобладающим мембраностабилизирующим эффектом, проблема изыскания более современных антиаритмических препаратов полностью еще не решена, так как большинство новых средств угнетают сократительную функцию миокарда, вызывают нежелательные гемодинамические расстройства, ухудшают кровоснабжение миокарда [Замотаев И.П. Лозинский Л.Г., Сандомирский Б.Л. и др. Побочные действия антиаритмических средств: возможности предупреждения и коррекции. Кардиология, 1989, т.29, N 5, c.119-124].

В соответствии с вышеизложенным проблема адекватной терапии нарушений сердечного ритма является одной из самых важных в современной кардиологии, а поиск новых средств, обладающих высокой антиаритмической, местноанестезирующей, анальгетической активностью и лишенных нежелательных побочных эффектов, оправдан и важен для практической медицины [Каверина Н.В. Антиаритмические средства: состояние проблемы и перспективы. В сб. тезисов: Фундаментальные исследования как основа создания лекарственных средств. М., 1995, с. 180].

Известны близкие по структуре соединения с формулой



где NR₂ = пиперидил или диэтиламино, проявляющие антиаритмическую и антифибрилляторную активность [Машковский М.Д., Глушков Р.Г., Скачилова С.Я., Дородникова Е.В., Воронин В.Т., Желтухин И.К., Черкасова Е. М. Гидрохлориды 1-фенил-1-(n- нитробензоиламино)-5-N-пиперидино) или (N-диэтиламино)пентанов, проявляющие антиаритмическую и антифибрилляторную активность. А. с. 1833612. СССР.- N 43859472/-04. Заявл. 8.12.87. Опубл. 27.02.96. Бюл. N 6. ] . Однако они более токсичны, обладают меньшим спектром свойств и не проявляют местноанестезирующей и анальгетической активности.

Задача - создание соединений, обладающих высокой антиаритмической, местноанестезирующей и, кроме того, анальгетической активностью.

Предлагаются новые соединения, представленные формулой



где, когда R = С₆H₅, то R₁ = NC₄H₈O, a n-4 , n = 6 (2), n = 7 (3); R₁ = NC₅H₁₀, a n = 5 (4), R₁ = NC₆H₁₂, a n = 6 (5); R₁=N(C₄H₉)₉, a n = 7 (6);

когда R = С₆H₄Br-п, то R₁ = N(C₂H₅)₂, a n = 4 (7), n = 6 (8), n = 7 (9); R₁ = NC₅H₁₀, a n = 6 (10), n = 7 (11); R₁ = NC₄H₈O, a n = 7 (12); R₁ = N(C₄H₉)₂, a n = 7 (13);

когда R = С₆H₄Cl-п, то R₁ = N(CH₃)₂, a n = 4 (14); R₁ = NC₄H₈O, a n = 4 (15); R₁ = NC₅H₁₀, a n = 7 (16);

когда R = С₆H₄NO₂-п, то R₁ = N(С₂P₅)₂, a n = 7 (17);

когда R = С₆H₄NO₂-м, то R₁ = N(C₂H₅)₂, a n = 4 (18), n = 7 (19); R₁ = NC₄H₈O, a n = 6 (20), n = 7 (21); R₁ = NC₅H₁₀, a n = 6 (22);

когда R = С₆H₄CH₃-п, то R₁ = NC₄H₈O, a n = 6 (23); R₁ = NC₅H₁₀, a n = 6 (24);

когда R = С₆H₁₁, то R₁ = NC₄H₈O, a n = 6 (25); R₁ = NC₅H₁₀, a n = 6 (26);

когда R = 1-адамантил, то R₁ = NC₄H₈O, a n = 6 (27),

проявляющих антиаритмическую, местноанестезирующую и анальгетическую активности.

В собках даны номера соединений, указанных в схеме и в таблицах.

Указанные соединения и их свойства в литературе не описаны.

Предлагаемые вещества могут быть получены из хлоркислот по схеме 1. Аминоамиды (3, 6, 9, 11, 12, 13, 16, 17, 19, 21) получают из эфира 7-хлорэнантовой кислоты обычным способом через 7-хлоргептанол, 7-хлорамины, которые вводят в реакцию Марксера [Борисова Е.Я., Васильева Т.Т., Лукашова Л. А. , Минаева С. В. , Черкасова Е.М. Синтез аминоамидов и аминоспиртов из 1,1,1,7- тетрахлоргептана. ЖОрХ., 1975, т. 11, N 5, с.943-945], и затем из полученных аминоспиртов синтезируют по реакции конденсации с нитрилами в сильнокислой среде (путь А). Аминоамиды (1, 2, 4, 5, 7, 8, 10, 14, 15, 18, 20, 22) синтезируют из хлорангидридов 5-хлорвалериановой, 6-хлоркапроновой и 7-хлорэнантовой кислот через хлоркетоны, аминокетоны и аминоспирты [Борисова Е.Я., Черкасова Е.М., Петрова Г.П., Булгакова Е.И. Синтез жирноароматических аминогептанолов и аминононанолов. ЖОрХ., 1972, Т.8, 4, с.701-705]. Последние также реакцией с нитрилами в присутствии кислот переводят в конечные продукты (путь Б). Соединения (23-27)



получают из хлорангидрида 7-хлорэнантовой кислоты через хлоркетоны, аминокетоны, диамины [Борисова Е.Я., Комаров В.М., Черкашин М.И., Толстиков Г. А. Влияние строения на биологическую активность аминоамидов. Докл. АН СССР. , 1990, т.313, 3, с.616- 618]. Последние ацилированием хлорангидридами кислот переводят в конечные аминоамиды (путь В).

Физико-химические характеристики соединений формулы 1 - 27 представлены в табл. 1 (см. в конце описания).

Пример 1. 4.9 г (0.05M) 100%-ной серной кислоты добавляют по каплям при перемешивании к раствору 2.49 г (0.01 М) 5-(N- морфолино)-1-фенил-пентанола-1 в 1.5 г (0.015 М) бензонитрила, поддерживая температуру смеси в пределах 60-70^oC. Реакционную массу выдерживают 24 ч при комнатной температуре, затем выливают в 50 мл смеси 25%-ного водного аммиака со льдом, продукт высаливают поташом и экстрагируют смесью эфир-этилацетат (1:1), экстракт сушат сульфатом магния, растворитель отгоняют, остаток перекристаллизовывают из гексана. Получают 1.76 г (50.0%) 5-(N-морфолино)-1-фенил-1-бензоиламинопентана (соединение 1).

Пример 2. 7.85 г (0.08 М) 100%-ной серной кислоты добавляют по каплям при перемешивании к раствору 4.5 г (0.016 М) 7-(N-морфолино)-1-фенил-гептанола-1 в 3.35 г (0.032 М) бензонитрила, поддерживая температуру смеси в пределах 70-80^oC. Реакционную массу выдерживают 24 ч при комнатной температуре, затем выливают в 50 мл смеси 25%-ного водного аммиака со льдом, продукт высаливают поташом и экстрагируют смесью эфир-этилацетат (1:1), экстракт сушат сульфатом магния, растворитель отгоняют, остаток перекристаллизовывают из гексана. Получают 3.64 г (59%) 7-(N-морфолино)-1-фенил-1- бензоиламиногептана (соединение 2).

Пример 3. 8.9 г (0.09 М) 100%-ной серной кислоты добавляют по каплям при перемешивании к раствору 5.3 г (0.018 М) 8-(N-морфолино)-1-фенилоктанола-1 в 3.75 г (0.036 М) бензонитрила, поддерживая температуру смеси в пределах 70-80^oC. Реакционную массу выдерживают 24 ч при комнатной температуре, затем выливают в 50 мл смеси 25%-ного водного аммиака со льдом, продукт высаливают поташом и экстрагируют смесью эфир-этилацетат (1:1), экстракт сушат сульфатом магния, растворитель отгоняют, остаток перекристаллизовывают из гексана. Получают 4.2 г (58.5%) 8-(N-морфолино)-1-фенил-1- бензоиламинооктана (соединение 3).

Пример 4. 6.72 г (0.0686 М) 100%-ной серной кислоты добавляют по каплям при перемешивании к раствору 3.58 г (0.0137 М) 6-(N-пиперидино)-1-фенилгексанола-1 в 2.12 г (0.0206 М) бензонитрила, поддерживая температуру смеси в пределах 65-75^oC. Реакционную массу выдерживают 24 ч при комнатной температуре, затем выливают в 50 мл смеси 25%-ного водного аммиака со льдом, продукт высаливают поташом и экстрагируют смесью эфир-этилацетат (1:1), экстракт сушат сульфатом магния, растворитель отгоняют, остаток перекристаллизовывают из гексана. Получают 2.75 г (55.2%) 6-(N-пиперидино)-1-фенил- 1-бензоиламиногексана (соединение 4).

Пример 5. 7.35 г (0.075 М) 100%-ной серной кислоты добавляют по каплям при перемешивании к раствору 4.4 г (0.015 М) 7-(N- гексаметиленимино)-1-фенилгептанола-1 в 2.24 г (0.021 М) бензонитрила, поддерживая температуру смеси в пределах 70-80^oC. Реакционную массу выдерживают 24 ч при комнатной температуре, затем выливают в 50 мл смеси 25%-ного водного аммиака со льдом, продукт высаливают поташом и экстрагируют смесью эфир-этилацетат (1:1), экстракт сушат сульфатом магния, растворитель отгоняют, остаток перекристаллизовывают из гексана. Получают 4.83 г (81%) 7-(N-гексаметиленимино)-1-фенил-1-бензоиламиногептана (соединение 5).

Пример 6. 5.35 г (0.055 М) 100%-ной серной кислоты добавляют по каплям при перемешивании к раствору 3.64 г (0.011 М) 8-(N-дибутиламино)-1-фенилоктанола-1 в 1.69 г (0.016 М) бензонитрила, поддерживая температуру смеси в пределах 70-80^oC. Реакционную массу выдерживают 24 ч при комнатной температуре, затем выливают в 50 мл смеси 25%-ного водного аммиака со льдом, продукт высаливают поташом и экстрагируют смесью эфир-этилацетат (1:1), экстракт сушат сульфатом магния, растворитель отгоняют, остаток перекристаллизовывают из гексана. Получают 2.62 г (55%) 8-(N-дибутиламино)-1-фенил-1-бензоиламинооктана (соединение 6).

Пример 7. К раствору 1.97 г (0.0084 М) 5-(N-диэтиламино)-1- фенилпентанола-1 и 2.29 г (0.0126 М) п-бромбензонитрила в 4 мл уксусной кислоты при перемешивании добавляют 4.12 г (0.042 М) 100%-ной серной кислоты, поддерживая температуру смеси в пределах 40-50^oC. Реакционную массу выдерживают 24 ч при комнатной температуре, затем выливают в 50 мл ледяной воды, экстрагируют смесью эфир-этилацетат (1:1). Водный раствор подщелачивают насыщенным раствором гидроксида натрия и экстрагируют смесью эфир-этилацетат (1:1), экстракт сушат сульфатом магния, растворитель отгоняют, остаток перекристаллизовывают из гексана. Получают 2.3 г (65.7%) 5-(N-диэтиламино)-1-фенил-1-(п-бромбензоиламино)пентана (соединение 7).

Пример 8. К раствору 3.2 г (0.012 М) 7-(N-диэтиламино)-1- фенилгептанола-1 и 2.4 г (0.013 М) п-бромбензонитрила в 10 мл уксусной кислоты при перемешивании добавляют 8.24 г (0.084 М) 100%-ной серной кислоты, поддерживая температуру смеси в пределах 70-75^oC. Реакционную массу выдерживают 24 ч при комнатной температуре, затем выливают в 50 мл ледяной воды, экстрагируют смесью эфир-этилацетат (1:1). Водный раствор подщелачивают насыщенным раствором гидроксида натрия и экстрагируют смесью эфир-этилацетат (1:1), экстракт сушат сульфатом магния, растворитель отгоняют, остаток перекристаллизовывают из гексана. Получают 3.03 г (56%) 7-(N-диэтиламино)-1-фенил-1-(п-бромбензоиламино)гептана (соединение 8).

Пример 9. Из 4.8 г (0.017 М) 8-(N-диэтиламино)-1- фенилоктанола-1, 3.3 г (0.018 М) п-бромбензонитрила, 13 мл уксусной кислоты и 11.7 г (0.119 М) 100%-ной серной кислоты аналогично 8 получают 2.3 г (29%) 8-(N-диэтиламино)-1-фенил-1-(п-бромбензоиламино)октана (соединение 9).

Пример 10. Из 4.13 г (0.015 М) 7-(N-пиперидино)-1-фенил-гептанола-1, 2.9 г (0.016 М) п-бромбензонитрила, 11 мл уксусной кислоты и 10.3 г (0.105 М) 100%-ной серной кислоты аналогично 8 получают 4.6 г (67%) 7-(N-пиперидино)-1-фенил-1-(п- бромбензоиламино)гептана (соединение 10).

Пример 11. К раствору 2.9 г (0.01 M) 8-(N-пиперидино)-1- фенилоктанола-1 и 1.99 г (0.011 М) п-бромбензолнитрила в 8 мл уксусной кислоты при перемешивании добавляют 6.86 г (0.07 М) 100%-ной серной кислоты, поддерживая температуру в пределах 70-75^oC. Реакционную массу выдерживают 24 ч при комнатной температуре, затем выливают в 40 мл ледяной воды, экстрагируют смесью эфир-этилацетат (1:1). Водный раствор подщелачивают насыщенным раствором гидроксида натрия и экстрагируют смесью эфир-этилацетат (1:1), экстракт сушат сульфатом магния, растворитель отгоняют, остаток перекристаллизовывают из гептана. Получают 1.5 г (32%) 8-(N- пиперидино)-1-фенил-1-(п-бромбензоиламино)октана (соединение 11).

Пример 12. К раствору 4.0 г (0.014 М) 8-(N-морфолино)-1- фенилоктанола-1 и 2.69 г (0.015 М) п-бромбензонитрила в 12 мл уксусной кислоты при перемешивании добавляют 9.61 г (0.098 М) 100%-ной серной кислоты, поддерживая температуру смеси в пределах 70-75^oC. Реакционную массу выдерживают 24 ч при комнатной температуре, затем выливают в 50 мл ледяной воды, экстрагируют смесью эфир-этилацетат (1:1). Водный раствор подщелачивают насыщенным раствором гидроксида натрия и экстрагируют смесью эфир- этилацетат (1:1), экстракт сушат сульфатом магния, растворитель отгоняют, остаток перекристаллизовывают из гексана. Получают 2.01 г (31%) 8-(N-морфолино)-1-фенил-1-(п-бромбензоиламино)октана (соединение 12).

Пример 13. К раствору 4.1 г (0.012 М) 8-(N-дибутиламино)-1- фенилоктанола-1 и 2.35 г (0.013 М) п-бромбензонитрила в 11 мл уксусной кислоты при перемешивании добавляют 8.24 г (0.084 М) 100%-ной серной кислоты, поддерживая температуру смеси в пределах 70-75^oC. Реакционную массу выдерживают 24 ч при комнатной температуре, затем выливают в 50 мл ледяной воды, экстрагируют смесью эфир-этилацетат (1: 1). Водный раствор подщелачивают насыщенным раствором гидроксида натрия и экстрагируют смесью эфир-этилацетат (1:1), экстракт сушат сульфатом магния, растворитель отгоняют, остаток перекристаллизовывают из гексана. Получают 2.15 г (34%) 8-(N-дибутиламино)-1-фенил-1-(п-бромбензоиламино)октана (соединение 13).

Пример 14. Из 1.98 г (0.0084 М) 5-(N-диэтиламино)-1- фенилпентанола-1, 1.74 г (0.0126 М) п-хлорбензонитрила, 4 мл уксусной кислоты и 4.12 г (0.042 M) 100%-ной серной кислоты аналогично 13 получают 1.62 г (51.5%) 5-(N-диметиламино)-1-фенил-1-(п-хлорбензоиламино) пентана (соединение 14).

Пример 15. Из 2.49 г (0.01 М) 5-(N-морфолино)-1- фенилпентанола-1, 2.06 г (0.015 М) п-хлорбензонитрила, 4 мл уксусной кислоты и 4.9 г (0.05 М) 100%-ной серной кислоты аналогично 13 получают 2.37 г (55.3%) 5-(N-морфолино)-1-фенил-1-(п-хлорбензоиламино)пентана (соединение 15).

Пример 16. Из 4.89 г (0.017 М) 8-(N-пиперидино)-1-фенилоктанола-1, 2.5 г (0.018 М) п-хлорбензонитрила, 9 мл уксусной кислоты и 11.7 г (0.119 М) 100%-ной серной кислоты аналогично 11 получают 2.02 (28%) 8-(N-пиперидино)-1-фенил-1-(п-хлорбензоиламино)октана (соединение 16).

Пример 17. К раствору 3.05 г (0.011 М) 8-(N-диэтиламино)-1-фенилоктанола-1 и 2.22 г (0.015 М) п-нитробензонитрила в 10 мл уксусной кислоты при перемешивании добавляют 5.39 г (0.055 М) 100%-ной серной кислоты, поддерживая температуру смеси в пределах 70-80^oC. Реакционную массу 4 часа перемешивают при температуре 45-55^oC, выдерживают 18 ч при комнатной температуре, затем выливают в 50 мл ледяной воды, экстрагируют смесью эфир-этилацетат (1: 1). Водный раствор подщелачивают насыщенным раствором гидроксида натрия и экстрагируют смесью эфир-этилацетат (1:1), экстракт сушат сульфатом магния, растворитель отгоняют, остаток перекристаллизовывают из гексана. Получают 2.57 г (55%) 8-(N-диэтиламино)-1-фенил-1-(п-нитробензоиламино)октана (соединение 17).

Пример 18. К раствору 2.82 г (0.012 М) 5-(N-диэтиламино)-1- фенилпентанола-1 и 1.93 г (0.013 М) м-нитробензонитрила в 12 мл уксусной кислоты при перемешивании добавляют 8.24 г (0.084 М) 100%-ной серной кислоты, поддерживая температуру смеси в пределах 70-75^oC. Реакционную массу выдерживают 24 ч при комнатной температуре, затем выливают в 50 мл ледяной воды, экстрагируют смесью эфир-этилацетат (1: 1). Водный раствор подщелачивают насыщенным раствором гидроксида натрия и экстрагируют смесью эфир-этилацетат (1:1), экстракт сушат сульфатом магния, растворитель отгоняют, остаток перекристаллизовывают из гексана. Получают 2.73 г (59.4%) 5-(N-диэтиламино)-1- фенил-1-(м-нитробензоиламино)пентана (соединение 18).

Пример 19. К раствору 3.32 г (0.012 М) 8-(N-диэтиламино)-1-фенилоктанола-1 и 1.9 г (0.013 М) м-нитробензонитрила в 12 мл уксусной кислоты при перемешивании добавляют 8.24 г (0.084 М) 100%-ной серной кислоты, поддерживая температуру смеси в пределах 70-75^oC. Реакционную массу выдерживают 24 ч при комнатной температуре, затем выливают в 50 мл ледяной воды, экстрагируют смесью эфир-этилацетат (1: 1). Водный раствор подщелачивают насыщенным раствором гидроксида натрия и экстрагируют смесью эфир-этилацетат (1:1), экстракт сушат сульфатом магния, растворитель отгоняют, остаток перекристаллизовывают из гексана. Получают 1.53 г (30%) 8-(N-диэтиламино)-1-фенил-1-(м-нитробензоиламино)октана (соединение 19).

Пример 20. К раствору 3.5 г (0.013 М) 7-(N-морфолино)-1- фенилгептанола-1 и 2.1 г (0.014 М) м-нитробензонитрила в 16 мл уксусной кислоты при перемешивании добавляют 8.66 г (0.088 М) 100%-ной серной кислоты, поддерживая температуру смеси в пределах 70-75^oC. Реакционную массу выдерживают 24 ч при комнатной температуре, затем выливают в 50 мл ледяной воды, экстрагируют смесью эфир-этилацетат (1:1). Водный раствор подщелачивают насыщенным раствором гидроксида натрия и экстрагируют смесью эфир-этилацетат (1:1), экстракт сушат сульфатом магния, растворитель отгоняют, остаток перекристаллизовывают из гексана. Получают 3.27 г (61%) 7-(N-морфолино)-1-фенил-1-(м-нитробензоиламино)гептана (соединение 20).

Пример 21. Из 3.0 г (0.01 М) 8-(N-морфолино)-1-фенилоктанола-1, 1.7 г (0.011 М) м-нитробензонитрила, 14 мл уксусной кислоты и 6.87 г (0.07 М) 100%-ной серной кислоты аналогично 22 получают 1.45 г (32%) 8-(N-морфолино)-1-фенил-1-(м-нитробензоиламино)октана (соединение 21).

Пример 22. К раствору 3.31 г (0.012 М) 7-(N-пиперидино)-1-фенилгептанола-1 и 1.93 г (0.013 М) м-нитробензонитрила в 12 мл уксусной кислоты при перемешивании добавляют 8.24 г (0.084 М) 100%-ной серной кислоты, поддерживая температуру смеси в пределах 70-75^oC. Реакционную массу выдерживают 24 ч при комнатной температуре, затем выливают в 50 мл ледяной воды, экстрагируют смесью эфир-этилацетат (1:1). Водный раствор подщелачивают насыщенным раствором гидроксида натрия и экстрагируют смесью эфир-этилацетат (1:1), экстракт сушат сульфатом магния, растворитель отгоняют, остаток перекристаллизовывают из гексана. Получают 3.21 г (63%) 7-(N-пиперидино)-1-фенил-1-(м-нитробензоиламино)гептана (соединение 22).

Пример 23. Смесь 3.49 г (0.01 М) 1-амино-7-(N-морфолино)-1-фенилгептана дигидрохлорида в 20 мл 5%-ного водного раствора гидроксида натрия и 3 мл ацетона охлаждают до 2-5^oC и при интенсивном перемешивании прибавляют 1.93 г (0.0125 М) хлорангидрида п-толуиловой кислоты. Реакционную массу перемешивают до однородной суспензии в течение 2-5 ч, нагревают до 40^oC и охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 20 мл 2%-ного раствора гидроксида натрия, затем водой. Остаток сушат и кристаллизуют из гексана. Получают 2.96 г (75%) 7-(N-морфолино)-1-(п-толуил)амино-1-фенилгептана (соединение 23).

Пример 24. Из 3.46 г (0.01 М) 1-амино-7-(N-пиперидино)-1- фенилгептана дигидрохлорида и 1.93 г (0.0125 М) хлорангидрида п-толуиловой кислоты аналогично 23 получают 2.98 г (76%) 7-(N-пиперидино)-1-(п-толуил)-амино-1-фенилгептана (соединение 24).

Пример 25. Смесь 1.74 г (0.005 М) 1-амино-7-(N-морфолино)-1- фенилгептана дигидрохлорида в 10 мл 5%-ного водного раствора гидроксида натрия и 1.5 мл ацетона охлаждают до 2-5^oC и при интенсивном перемешивании прибавляют 0.88 г (0.006 М) хлорангидрида циклогексанкарбоновой кислоты. Реакционную массу перемешивают до однородной суспензии в течение 2-3 ч, нагревают до 40^oC и охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 10 мл 2%-ного раствора гидроксида натрия, затем водой. Остаток сушат и кристаллизуют из гексана. Получают 1.5 г (78%) 7-(N-морфолино)-1-фенил-1-циклогексилоксоаминогептана (соединение 25).

Пример 26. Из 4.16 г (0.012 М) 1-амино-7-(N-пиперидино)- 1-фенилгептана дигидрохлорида и 2.2 г (0.015 М) хлорангидрида циклогексанкарбоновой кислоты аналогично 25 получают 3.6 г (78%) 7-(N-пиперидино)-1-фенил-1-циклогексилоксоаминогептана (соединение 26).

Пример 27. Из 2.79 г (0.008 М) 1-амино-7-(N-морфолино)-1- фенилгептана дигидрохлорида и 1.98 г (0.01 М) хлорангидрида адамантан-1-карбоновой кислоты аналогично 25 получают 2.28 г (65%) 1-(адамантан-1-карбонил)-амино-7-(N-морфолино)-1-фенилгептана (соединение 27).

Исследование антиаритмического, местноанестезирующего и анальгетического действия N-замещенных аминоамидов выполнены на 2200 мышах линии BALB/c массой 18-20 г, 750 крысах линии Вистар массой 180-250 г, 55 кроликах породы Шиншилла массой 2500-3500 г.

При проведении этих исследований использовали различные дозы, способы (внутривенно, внутрибрюшинно) и режимы введения (профилактически и с лечебной целью) заявляемых соединений на различных моделях нарушения сердечного ритма под влиянием аконитина гидробромида (крысы), хлористого бария (кролики, крысы), хлористого кальция (крысы), строфантина К (морские свинки), адреналина гидрохлорида (крысы) и при ишемии миокарда при пипуитриновом коронароспазме у кроликов.

Исследование химических соединений при оценке их биологической активности, как правило, начинается с изучения их токсичности. Наиболее полно современным требованиям отвечает метод пробит-анализа по Литчфилду и Уилкоксону [Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Л., Медицина, 1963].

Определение токсичности изучаемых соединений проведено на 2200 мышах линии BALB/c, самцах и самках массой 18-20 г, при однократном внутрибрюшинном введении. Для определения токсичности применяли "двухэтапный метод", первым этапом которого является ориентировочное определение показателей ЛД₅₀ по методу Deichman, Le Blanc [Deichman W.B., Le Blanc T.J. Determination of the approximate lethal dose with about six animals. J.lndust.Hyg.Toxicol.,1943, v. 25, N 9, p.415-417]. После определения ориентировочной ЛД₅₀ ставили развернутый опыт для установления точных значений средней смертельной дозы, ее стандартной ошибки и других параметров токсичности с использованием метода пробит-анализа по Литчфилду и Уилкоксону.

Как показали проведенные исследования, большинство изучаемых N-замещенных аминоамидов является малотоксичными веществами при однократном в/б введении мышам. В сводной табл. 2 представлены показатели ЛД₅₀ заявляемых соединений (для мышей при в/б введении).

Первичное изучение антиаритмической активности соединений проводилось при внутривенном введении 0,1% раствора аконитина гидробромида наркотизированным уретаном крысам линии Вистар [Szekeres L. Experimental models for the study of antiarrhythmic agents. Progr.Pharmacol.,1979, т. 2, N 4, с. 25-31]. Введение аконитина гидробромида в дозе 50,0 мкг/кг вызывает желудочковую экстрасистолию, быстро переходящую в тахисистолию, трепетание, фибрилляцию желудочков, приводящих более чем в 95% случаев к гибели. Аритмия возникала через 1-2 мин после введения аконитина гидробромида. Гибель наступала на 12-15 мин. Этот вид аритмии смешанного предсердно-желудочкового типа близок расстройствам сердечного ритма, наблюдаемым в клинике при некоторых дистрофических и токсико-аллергических поражениях миокарда. Эффективность антиаритмического действия оценивали по выживаемости животных.

На наличие антиаритмической активности исследовано 19 соединений, относящихся к классу аминоамидов арилалифатического ряда. Результаты изучения антиаритмической активности этих веществ представлены в табл. 2. Оценка антиаритмического действия соединений проводилась по среднеэффективной дозе (ЕД₅₀) и антиаритмическому индексу (АИ).

Исследование антиаритмических свойств испытуемых соединений проводили в сравнении с известными и широко применяемыми в медицинской практике антиаритмическими средствами - хинидином, новокаинамидом, лидокаином и этацизином.

Сравнение антиаритмических свойств изучаемых соединений и широко используемых в медицине антиаритмиков свидетельствует о заметных преимуществах многих новых оригинальных соединений, принадлежащих к классу аминоамидов. Многие из них обладают меньшей токсичностью, большим терапевтическим индексом (ЛД₅₀ / ЕД₅₀)- важнейшими показателями, необходимыми для оценки целесообразности их дальнейшего изучения и перспективности клинических испытаний в качестве лекарственных средств для профилактики и лечения нарушений ритма сердца.

Введение N-замещенных аминоамидов в диапазоне испытанных доз 1/50-1/10 от ЛД₅₀ (для мышей при внутрибрюшинном введении) приводило к 100% выживаемости животных на модели аконитиновой аритмии. Изучаемые соединения в испытанных дозах в 3-4 раза увеличивали длительность скрытого периода аконитиновой аритмии или полностью предотвращали ее развитие. Детальная характеристика антиаритмической активности N-замещенных аминоамидов арилалифатического ряда в сравнении с известными антиаритмическими средствами представлена в табл. 2.

Анализ представленных данных показывает, что отличия в антиаритмической активности изучаемых веществ и препаратов сравнения на модели аконитиновой аритмии являются не только количественными, но и качественными. Так, при использовании средней эффективной или значительно ее превышающих доз новокаинамида отмечалась кратковременность его антиаритмического действия и было характерным возобновление аритмии, вследствие чего необходимо было повторное введение новокаинамида для устранения развившейся вновь аритмии. В то же время при назначении исследуемых функционально замещенных аминов эти эффекты не наблюдались. Кроме того, новокаинамид не влиял на фибрилляцию желудочков, в то время как введение изучаемых веществ прекращало уже развившуюся аритмию.

Терапевтический индекс изучаемых соединений на модели аконитиновой аритмии у крыс находился в пределах 38 - 5500. Полученные в экспериментах данные свидетельствуют о выраженных антиаритмических свойствах N-замещенных аминоамидов арилалифатического ряда и о перспективности дальнейшего, более углубленного изучения наиболее активных веществ этого подкласса.

Вследствие многообразия и сложности патогенетических механизмов нарушения ритма сердечной деятельности и в связи с отсутствием единого метода, позволяющего возможно полно и надежно охарактеризовать антиаритмические свойства препаратов, является целесообразным при выяснении особенностей и механизмов их действия использование нескольких, различных по причинам возникновения моделей аритмий у лабораторных животных.

Желудочковые нарушения ритма вызывали введением хлористого бария [Львов М.В. Влияние некоторых фармакологических веществ на хлористобариевую аритмию у кроликов. Ж. эксперим. и клин. медицины, 1973, т. 13, N 6, с.24-28], хлористого кальция [Malinow М. Nervous mechanisms in ventricular arrhythmias induced by calcium chloride in rat. Circulat.Res.,1953,v.l, 5, p.554-559], адреналина [Шаталов B.A., Дмитриева Н.В. Многопараметрическое описание экспериментальных аритмий как способ оценки специфического антиаритмического действия веществ. Хим.-фарм.журнал, 1986, т.20, N 3, с. 322-326], строфантина, при питуитриновом коронароспазме у кроликов [Крутько Н.Ф., Звягинцев Н.Ф., Ершов А.Г. Характер изменений сердечной деятельности при питуитриновой ишемии миокарда у животных. В кн.:Фармакологическая коррекция кровоснабжения, метаболизма и жизнеспособности ишемизированного миокарда. Воронеж, 1977 с.48-50]. Указанные модели нарушений ритма сердца широко используются в экспериментальной фармакологии при изучении потенциальных лекарственных средств, обладающих антиаритмическими свойствами.

Первая серия экспериментов при моделировании бариевой аритмии выполнена на крысах линии Вистар (самцы и самки, масса 180-200 г), которым под уретановым наркозом в/в вводили BaCl₂ в дозе 25 мг/кг. Эффективность антиаритмического действия изучаемых аминоамидов и препаратов сравнения оценивали по величине ЕД₅₀, той дозе препарата, которая предотвращала гибель 50% животных.

В этих опытах на крысах изучали антиаритмические свойства аминоамидов при однократном в/в профилактическом введении за 2 мин до введения бария хлорида.

В экспериментах на кроликах (самцы, самки, масса 2,5-3,0 кг) исследовали лечебные антиаритмические свойства аминоамидов в дозах 0.15-0.9 мг/кг при введении на фоне развившейся аритмии после введения бария хлорида. Данные об антиаритмической эффективности изученных соединении представлены в табл. 3 (см. в конце описания).

Проведенные исследования показали, что наименьшей ЕД₅₀, при в/в введении исследуемых соединений кроликам обладает соединение 16, средняя эффективная доза которого равна 0.15 мг/кг. По этому показателю соединение превосходило использованные препараты сравнения. По антиаритмическому индексу исследуемые вещества превосходили активность новокаинамида.

В опытах на наркотизированных крысах при в/в введении хлористого бария в дозе 25 мг/кг была подтверждена высокая антиаритмическая активность заявляемых соединений. Их введение в указанных дозах в 50% случаев предотвращало гибель животных.

Таким образом, на модели желудочковых нарушений сердечного ритма под влиянием хлористого бария у крыс и кроликов показана высокая антиаритмическая активность аминоамидов в диапазоне испытанных доз.

Далее антиаритмическая эффективность отобранных замещенных аминоамидов изучалась на модели хлоридкальциевой аритмии у крыс.

Через 10-15 с после в/в введения кальция хлорида крысам в дозе 300 мг/кг у животных развиваются типичные нарушения сердечного ритма, связанные с нарушением проводимости и возбудимости: частые политопные экстрасистолы, переходящие в желудочковую фибрилляцию, которая обычно заканчивалась остановкой сердца. Хлоридкальциевая аритмия моделирует грубые нарушения ритма сердца, которые, как правило, носят необратимый характер.

Оценка антиаритмических свойств заявляемых производных аминоамидов на модели хлоридкальциевой аритмии проведено по выживаемости наркотизированных (уретан 1,2 г/кг в/б) крыс Вистар (самцы и самки, масса 190-210 г), при профилактическом внутривенном введении соединений в бедренную вену в дозах 1/10 от ЛД₅₀ (для мышей при в/в введении) за 2-3 мин до введения аритмогена. При отсутствии эффекта дозу исследуемых соединений увеличивали. Начало аритмии, ее тяжесть и исход регистрировали электрокардиографически во II стандартном отведении. В качестве препаратов сравнения были использованы верапамил и этацизин в дозах 1.0, 3.0, 4.5 и 0.6, 1.2, 2.5 мг/кг соответственно.

В результате проведенных исследований установлено, что соединения 4 и 16 в дозе 1/10 от ЛД₅₀ (для мышей при в/в введении) при профилактическом введении заметно ослабляют тяжесть нарушений сердечного ритма и предотвращают гибель животных (табл. 4 в конце описания).

Проведенные исследования показали, что заявляемые соединения превосходят антиаритмическую активность использованных препаратов сравнения и предотвращают гибель животных от аритмии при введении доз меньших, чем у наиболее активного верапамила, причем без побочного аритмогенного действия.

Исследование эффективности верапамила в условиях хлоридкальциевой аритмии показало, что его внутривенное профилактическое введение в дозе 1.0 мг/кг (1/10 от ЛД₅₀ для мышей при в/в введении) не предотвращало гибели животных от фибрилляции желудочков, увеличение дозы препарата до 4.5 мг/кг или снижение аритмогенной дозы CaCl₂ с 300 до 250 мг/кг повышало выживаемость подопытных животных до 100%. Однако в/в введение верапамила в высоких дозах сопровождалось выраженной брадикардией и атриовентрикулярной блокадой. Введение этацизина в дозе 0.6 мг/кг (1/10 от ЛД₅₀ для мышей при в/в введении) также не предотвращало гибели животных от аритмии, вызванной хлоридом кальция. Повышение дозы этацизина до 2.5 мг/кг приводило к желудочковой тахикардии с атриовентрикулярной диссоциацией, приводящей к фибрилляции желудочков или атриовентрикулярной блокаде, которые, как правило, заканчивались гибелью животных.

Анализ полученных результатов свидетельствует о высокой эффективности на хлоридкальциевой модели заявляемых соединений.

Нарушения сердечного ритма часто встречаются и при клиническом применении сердечных гликозидов. В этой связи представляло практический интерес изучение эффективности антиаритмического действия аминоамидов на моделях нарушений ритма сердца при передозировке сердечных гликозидов.

Исследования выполнены на наркотизированных (уретан 1.4 г/кг в/б) морских свинках при передозировке строфантина К. В этой серии экспериментов установлено, что в/в введение (0.05% раствор 0,2 мл/мин) строфантина К в дозе 350 мкг/кг в 100% случаев вызывает аритмию, которая характеризуется синоаурикулярной блокадой, атриовентрикулярной диссоциацией с желудочковыми и предсердными экстрасистолами, мерцанием предсердий с блокадой одной из ножек пучка Гиса. При этом латентный период аритмии составлял 0,130,1 мин, длительность аритмии 16,41.6 мин, которая затем заканчивается восстановлением синусового ритма. Гибель животных на этой модели составляет около 30% (см. табл. 5).

Таким образом, на модели аритмии, вызванной в/в введением строфантина K в кардиотоксической дозе 350 мкг/кг на морских свинках, установлено лечебное антиаритмическое действие изучаемых соединений в диапазоне испытанных доз 0.25-7.0 мг/кг. Под влиянием 16 статистически достоверно по сравнению с контролем сокращалась продолжительность аритмии. На данной модели нарушений сердечного ритма исследуемые соединения превосходили по активности препараты сравнения - верапамил, новокаинамид и этацизин.

Также были исследованы антиаритмические свойства N-замещенных аминоамидов в условиях экспериментальной ишемии миокарда - при питуитриновом коронароспазме у кроликов.

Изучение антиаритмичеких свойств некоторых из заявляемых аминоамидов проводили на бодрствующих кроликах при в/в введении веществ через 1 мин после в/в введения питуитрина в дозе 1 ЕД/кг на фоне выраженных изменений сердечного ритма.

Анализ ЭКГ показал, что у контрольных кроликов, получавших питуитрин в дозе 1 ЕД/кг, развитие коронароспазма характеризовалось тяжелыми нарушениями сердечного ритма. Наблюдалась резкая брадикардия, синусовая аритмия, атриовентрикулярная блокада разной степени. У части животных возникала желудочковая экстрасистолия, иногда групповая, переходящая в пароксизмальную тахикардию желудочков. Значительные изменения наблюдались в конечной части желудочкового комплекса, что свидетельствует о развитии выраженной коронарной недостаточности. Из указанных нарушений ЭКГ наиболее длительное время отмечалась брадикардия.

У контрольных животных резко выраженные нарушения сердечного ритма наблюдались в течение 8.3 1.6 мин; значительная брадикардия с восстановленной периодичностью сердечного ритма - 26.5 12.4 мин, а полная нормализация ЭКГ-показателей происходила не ранее, чем через 48.2 5.3 мин.

При исследовании эффективности лечебного действия аминоамидов установлено, что под влиянием препаратов при в/в введении в дозах 0.1 - 1 мг/кг в 2.5-4 раза по сравнению с контролем сокращалась длительность нарушений сердечного ритма и выраженность их ЭКГ-проявлений (табл. 6 в конце описания).

При изучении действия исследуемых соединений установлено, что их введение на фоне развившихся нарушений сердечного ритма значительно уменьшало длительность аритмии, сокращало период выраженной брадикардии и способствовало более быстрому восстановлению нормального синусового ритма по сравнению с контролем.

При испытании эталонных препаратов - хинидина, этацизина и нитроглицерина показана высокая эффективность последнего лекарственного средства из группы антиангинальных лекарственных средств. Введение нитроглицерина сокращало длительность аритмии до 1.5-2 мин. Этацизин укорачивал продолжительность аритмии в 1.7 раза, а хинидин не оказывал влияния на длительность аритмии.

Таким образом, на модели нарушений сердечного ритма при питуитриновом коронароспазме у кроликов выявлена заметная антиаритмическая активность аминоамидов при лечебном в/в введении, превосходящая эффективность применяемых в медицинской практике антиаритмиков хинидина и этацизина.

Были исследованы антиаритмические свойства заявляемых аминоамидов на модели адреналиновой аритмии у крыс. Внутривенное введение адреналина вызывает изменения целого ряда электрофизиологических характеристик миокарда, которые проявляются в виде аритмий - экстрасистолии, синусовой брадиаритмии, фибрилляции.

Эксперименты по оценке антиаритмических свойств изучаемых соединений на модели адреналиновой аритмии проведены на крысах линии Вистар (самцы, самки), массой 200-220 г, наркотизированных уретаном (1.0 г/кг, в/б). Животным предварительно вводили тестирующую дозу адреналина - 30 мкг/кг в/в - и регистрировали на ЭКГ во II стандартном отведении длительность и характер наблюдаемых аритмий. Изучаемые соединения вводили через 30 мин после тест-иньекции адреналина в дозе 1/10 от ЛД₅₀ (для мышей при в/в введении). Данные полученных исследований приведены в табл. 7 (см. в конце описания).

Как показали проведенные исследования, введение изучаемых соединений полностью предотвращало появление экстрасистолии под действием адреналина. Под влиянием соединения 16 длительность синусовой брадиаритмии уменьшалась со 120 до 70 с, т. е. на 41.7%. Препараты сравнения, вводимые в эквитоксических дозах, оказались менее эффективными в условиях данной модели, чем заявляемые соединения. Так, при введении верапамила наблюдались различные изменения ЭКГ - брадикардия, брадиаритмия, атриовентрикулярная блокада. Введение обзидана в дозе 0.5 мг/кг почти не влияло на длительность синусовой брадикардии и в течение 10 с отмечалась экстрасистолия. Но при увеличении дозы до 4 мг/кг обзидан проявил высокую антиаритмическую активность: уменьшение длительности периода синусовой брадиаритмии составляло 76.9% и экстра-систостолия была полностью предотвращена.

Таким образом, на адреналиновой модели нарушения сердечного подтверждена высокая антиаритмическая активность изучаемых соединений.

В результате проведенных исследований выявлено, что в диапазоне испытанных доз аминоамиды проявляют выраженное антиаритмическое действие на модели аконитиновой аритмии у крыс, на модели бариевой аритмии у крыс и кроликов, на модели хлоридкальциевой аритмии у крыс, при нарушениях ритма сердца при передозировке сердечных гликозидов (строфантин К) у морских свинок, на адреналиновой модели нарушений сердечного ритма у крыс, а также при аритмиях при питуитриновом коронароспазме у кроликов.

Далее исследовалась местноанестезирующая активность на модели поверхностной анестезии (метод Ренье), для чего использовались ненаркотизированные кролики породы Шиншилла (самцы и самки, массой 2,5-3,0 кг). Порог чувствительности роговицы глаза кролика к тактильному воздействию определяли с помощью волосяной петли (нагрузка 50-100 мг), прикрепленной к деревянной палочке. Раздражение роговицы вызывали быстрыми и частыми ударами (4 раза/с) волосяной петли в центр роговицы. После определения нормальной фоновой чувствительности роговицы глаза к тактильному раздражению в раскрытый конъюктивальный мешок глаза кролика инстиллировали 2%-ные водные растворы исследуемых веществ в объеме 2-3 капель. Первое определение поверхностной анестезии проводили на 5 минуте и повторяли на 10, 20, 30, 45 и 60 минутах (всего 6 определений), отмечая каждый раз минимальное количество прикосновений волосяной петли (одинаковые по силе и частоте), вызывающих смыкание век. За индекс Ренье, характеризующий степень анестезии, принимали среднюю величину, вычисленную из суммы величин, полученных при испытании исследуемых веществ в течение 60 мин. Отсутствие мигательного рефлекса в течение 1 мин (100 прикосновений) расценивали как показатель полной анестезии. В качестве препарата сравнения использовали 2%-ный раствор тримекаина. Результаты исследования местноанестезирующей активности аминоамидов арилалифатического ряда представлены в табл. 8 (см. в конце описания)

Анализ эффективности местноанестезирующей активности свидетельствует о том, что заявляемые соединения обладают выраженными местноанестезирующими свойствами, превосходящими по эффективности и длительности действия известное средство для местной анестезии - тримекаин.

Для исследования анальгетической активности использовали тест Рандель-Селитто. Изучение влияния заявляемых соединений на болевую чувствительность у крыс определяли с помощью прибора, предназначенного для скрининга анальгетиков (Уго-Базиле, Италия).

Лапу животного укладывали на небольшой тефлоновый плинтус прибора, над которым располагается наконечник с закругленным концом с передачей на него болевого давления. При включении прибора с помощью ножной педали животное начинает ощущать нарастающее болевое давление на подушечку лапы. Как только боль становится заметной, животное отдергивает лапу, сила болевого давления в этот момент фиксируется на линейной шкале прибора.

Эксперименты проведены на 170 крысах - самцах линии Вистар (масса тела 180-200 г). Животные были разделены на группы по 10 крыс в каждой, I-ой и II-ой группам крыс вводился соответственно физиологический раствор и анальгин в дозе 100 мг/кг, другим группам крыс вводили изучаемые соединения в дозе 1/10 от ЛД₅₀ для мышей при внутрибрюшинном введении. Заявляемые соединения и препарат сравнения - анальгин вводили внутрибрюшинно за 30 мин до измерения болевой чувствительности.

Как показали проведенные эксперименты, некоторые вещества из заявляемых соединений обладают выраженными анальгетическими свойствами, сравнимыми с активностью анальгина (табл. 9).

Таким образом, проведенные исследования показали, что заявляемые аминоамиды являются малотоксичными веществами, обладают выраженной местноанестезирующей активностью и центральным анальгетическим действием, не уступающим по эффективности действия применяемым в настоящее время известным лекарственным средствам тримекаину и анальгину. Также эти соединения проявляют выраженные антиаритмические свойства, превосходящие используемые в медицинской практике лекарственные препараты - хинидин, новокаинамид, лидокаин и этацизин. Заявляемые соединения являются препаратами комбинированного действия и перспективны для разработки на их основе новых высокоэффективных лекарственных средств для местной анестезии, анальгезии и лечения нарушений сердечного ритма.