производные ароилпиперидина или их соли, фармацевтический препарат на их основе и способ их получения

Формула изобретения

1. Производные ароилпиперидина общей формулы I



где X и Y независимо друг от друга обозначают N или CH;

кольцо A представляет собой бензольное кольцо, незамещенное или замещенное одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, низшего алкоксила, галогена, нитрогруппы или трифторметила,

или их соли.

2. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из:

(2R, 4S)-N-[1-(3,5-бистрифторметилбензоил)-2-бензилпиперидин-4-ил] -хинолин-4-карбоксамида,

(2R, 4S)-N-[1-(3,5-бистрифторметилбензоил)-2-бензилпиперидин-4-ил] -хиназолин-4-карбоксамида,

(2R, 4S)-N-[1-(3,5-бистрифторметилбензоил)-2-(4-хлорбензил)-пиперидин-4-ил]-хинолин-4-карбоксамида,

(2R, 4S)-N-[1-(3,5-бистрифторметилбензоил)-2-(4-хлорбензил)-пиперидинил] -хиназолин-4-карбоксамида,

(2R, 4S)-N-[1-(3,5-бистрифторметилбензоил)-2-(4-хлорбензил)-пиперидинил] -изохинолин-1-карбоксамида,

(2R,4S)-N-[1-(3,5-бистрифторметилбензоил)-2-(4-нитробензил)-пиперидинил] -хиназолин-4-карбоксамида, или соответственно его соль.

3. Фармацевтический препарат, обладающий антагонистической активностью в отношении субстанции P, содержащий соединение согласно одному из п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемую соль.

4. Способ получения соединения по одному из п.1 или 2, отличающийся тем, что соединение формулы IIIa



где кольцо A имеет указанные в п.1 значения,

подвергают взаимодействию с соединением формулы IIIb



где X и Y имеют указанные в п.1 значения;

Q₁ означает гидроксильную группу, эфирную группу, галоген и группу формулы



или с его солью, и, по желанию, полученную заявленным способом смесь изомеров разделяют и желаемый изомер выделяют и/или полученное свободное основание (I) переводят в соль или полученную соль соединения (I) переводят в свободное основание (I) или в другую соль.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к новым N-(3,5-бистрифторметилбензоил)- 2-бензил-4-(азанафтоиламино)-пиперидинам формулы



где X и Y независимо друг от друга обозначают N или CH; кольцо A представляет собой бензольное кольцо, незамещенное или замещенное одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, низшего алкоксила, галогена, нитро и трифторметила; или их солям, способу их получения и фармацевтическому препарату, содержащему соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, который обладает антагонистической активностью в отношении субстанции P.

Соединения формулы I могут быть представлены, в частности, как фармацевтически приемлемые соли. С помощью основного центра пиперидинового кольца могут образовываться соли кислотного присоединения. В качестве кислотных компонентов могут рассматриваться, например, сильные неорганические кислоты, такие как минеральные кислоты, например серная, фосфорные кислоты, например ортофосфорная кислота, галогеноводородные кислоты, например хлористо-водородная кислота, или сильные органические карбоновые кислоты, замещенные при необходимости, например, галогеном низшие алканкарбоновые кислоты, например уксусная или трифторуксусная кислоты, при необходимости ненасыщенные двухосновные карбоновые кислоты, например щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, фталевая или терефталевая кислоты, оксикарбоновые кислоты, например аскорбиновая, гликолевая, молочная, яблочная, винная или лимонная кислоты, аминокислоты, например, аспарагиновая или глютаминовая, или бензойная кислота, или органические сульфокислоты, такие как, например, замещенные при необходимости галогеном низшие алкансульфокислоты, например метансульфокислота, или при необходимости замещенные, например, низшим алкилом арилсульфокислоты, например п-толуолсульфокислота. Кроме того, для терапевтического применения используются неподходящие соли, которые могут служить для выделения или очистки свободных соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей.

Так как соединения формулы (I) имеют по меньшей мере два оптически активных атома углерода, то они могут быть представлены соответственно в виде стереоизомеров, смесей стереоизомеров, а также в виде чистых (в основном) диастереомеров. Соответствующие стереоизомеры также входят в объем изобретения. Для терапевтического применения пригодны только фармацевтически применимые, нетоксичные соли, которые поэтому и являются наиболее предпочтительными.

Наиболее предпочтительными являются такие соединения формулы I, где кольцо A является замещенным.

Используемые здесь и далее понятия, во избежание различий в определениях, имеют нижеприведенные значения.

Термин "низший" обозначает, что соответствующие группы и соединения содержат 1-7, предпочтительно 1-4 атома углерода.

Низшим алкилом является, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил или соответствующий пентильный, гексильный или гептильный остаток, предпочтительно C₁-C₄-алкил.

Низшим алкоксилом является, например, метокси, этокси, н-пропилокси, изопропилокси, н-бутилокси, изобутилокси, втор-бутилокси, трет-бутилокси или соответствующий пентилоксильный, гексилоксильный или гептилоксильный остаток, предпочтительно C₁-C₄-алкоксил.

Галогеном является, в частности, галоген с порядковым номером до 35 и 35 включительно, то есть фтор, хлор или бром, кроме того, йод. Предпочтительным является хлор.

Субстанция P является естественным ундекапептидом семейства тахикининов. Она вырабатывается в организме млекопитающих и действует с фармакологической точки зрения как невропептид. Субстанция P играет существенную роль при различных заболеваниях, например болезненных состояниях, мигренях и некоторых нарушениях центральной нервной системы, таких как, например, состояние страха, рвота, шизофрения или депрессия, а также при определенных нарушениях двигательного аппарата, таких как, например, болезнь Паркинсона, а также при воспалениях, таких как, например, ревматический артрит, ирит, коньюнктивит, при заболеваниях органов дыхания, таких как астма или хронический бронхит, при заболеваниях желудочно-кишечного тракта, таких как, например, язвенный колит или болезнь Крона, или при гипертензии.

Целью многочисленных усилий является дальнейшее развитие в области антагонистов субстанции P и, в частности, нахождение подходящих антагонистов с широким спектром действия, которые проявляли бы как исключительную активность в живом организме и улучшенную возможность использования, так и повышенную химическую стабильность.

Широкие исследования в области фармакологии показали, что соединения согласно изобретению и их соли наиболее сильно противостоят субстанции P и тем самым препятствуют возникновению симптомов болезни, вызываемых субстанцией P.

Эффекты, направленные на подавление деятельности субстанции P, могут быть доказаны, как изложено ниже, с помощью известных специалисту методов тестирования. Такого рода эффекты проявляются как in vitro, так и in vivo. Так соединения формулы I или IA и их фармацевтически приемлемые соли in vitro подавляют вызываемое субстанцией P образование фосфоинозитола в клетках астроцитомы человека. При этом значение IC₅₀ оказывается равным примерно 1 нМ. Тестовой моделью доказательства такого блокирования может являться, например, метод тестирования Lee C.M. et al., как описано в J. Neurochem. 59, 406-414 (1992). Кроме того, сдерживается связь ³H-субстанции P с сетчаткой крупного рогатого скота в радиорецепторном анализе (H.Bittiger, Ciba Foundation Symposium 91, 196-199 (1982)). При этом значение IC₅₀ составляет приблизительно около 1 нМ. Так, например, для целевых соединений примеров 3, 4 и 5 in vitro были получены следующие значения: 7 нМ, 6 нМ, 6,9 нМ.

I. e. v.-введение сложного метилового эфира субстанции P в организм тушканчика вызывает изменение поведения. Этот эффект может быть приостановлен путем перорального введения соединений формулы I или IA и их солей в живой организм. Использованный в качестве метода тестирования способ (A. Vassout et al. ) был представлен на конгрессе "Субстанция P и родственные пептиды: клеточная и молекулярная физиология" в Уорчестере, Mass., 1990. При этом были получены значения ED₅₀ приблизительно от 0,1 мг/кг р.о. Тем самым обнаружилась их практическая полезность при лечении заболеваний центральной нервной системы.

Соединения формулы I или IA и их соли в опытах in vivo при дозировке приблизительно от 1,0 мг/кг i.v. (Lundberg и др. "Anlehnung an die Versuchsanordnung", Proc. Nat. Acad. Sci. (USA) 80, 1120-1124) подавляют вагально спровоцированные бронхоспазмы морских свинок, что свидетельствует об их пригодности при лечении астмы.

В отличие от соответствующих соединений, известных из публикации Европейской заявки на патент 532456 A1, соединения по изобретению обнаруживают не только четко выраженную повышенную активность in vivo, но и демонстрируют также значительно улучшенную химическую стабильность, например, в отношении кислорода, а также повышенную биологическую полезность при оральном введении.

Полученные согласно изобретению антагонисты субстанции P формулы I или IA и их фармацевтически приемлемые соли пригодны, следовательно, предпочтительно для терапевтического лечения вышеназванных патологических явлений и, следовательно, могут применяться в способе лечения заболеваний, вызванных действием субстанции P, путем введения терапевтически эффективной дозы соединения формулы I или IA или его фармацевтически приемлемой соли.

Соединения формулы I или IA или их фармацевтически приемлемые соли могут применяться для приготовления лекарственных препаратов для лечения заболеваний, вызванных действием субстанции P.

Кроме того, соединения формулы I или IA или их соли могут применяться в качестве биохимических вспомогательных веществ (tools), например, для идентификации и при необходимости точного определения других потенциальных антагонистов субстанции P.

Изобретение относится в первую очередь к соединениям формулы IA



где X обозначает CH или N, a Y представляет собой N; Z обозначает водород, галоген или нитро;

и их солям.

Изобретение относится прежде всего к соединениям формулы IA, где X обозначает N или CH, Y представляет собой N, а Z является галогеном, например, хлором; и их солям.

Главным образом, изобретение относится к соединениям формулы I, представленным в примерах, и их солям.

Соединения согласно изобретению могут быть получены способом, заключающимся в том, что

а) соединение формулы IIa



где X и Y имеют указанные значения, а кольцо A является незамещенным или, как указано выше, замещенным, подвергают взаимодействию с соединением формулы IIb



в которой Q₁ обозначает при необходимости этерифицированный гидроксил, например гидроксил, низший алкоксил, или при необходимости замещенный фенокси, или галоген, в частности хлор, или остаток формулы



или его солью.

Изобретение относится, кроме того, к способу получения соединения формулы I, согласно которому:

б) соединение формулы IIIa



где кольцо A имеет указанные выше значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы IIIb



где X и Y имеют приведенные выше значения, a Q₁ означает гидроксильную группу, эфирную группу, галоген, в частности хлор, или группу формулы



или с его солью.

По желанию, полученную вышеописанными способами смесь изомеров разделяют и желаемый изомер выделяют и/или полученное свободное основание (I) или (IA) переводят в соль, или полученную соль соединения (I) или (IA) переводят в свободное соединение (I) или (IA) или в другую соль.

Соли исходных соединений, имеющие центр с основным характером, например, формулы IIa или IIIa, являются соответствующими солями кислотного присоединения, в то время как соли исходных веществ, имеющие кислотную группу, например формулы IIb или IIIb, являются солями с основаниями, как было описано в связи с соответствующими солями соединений формулы I или IA.

Здесь и далее описанные в вариантах взаимодействия осуществляют обычным способом, например, в отсутствие или обычно в присутствии подходящего растворителя или разбавителя или их смеси, причем при необходимости при охлаждении, при комнатной температуре или нагревании, например в температурном диапазоне приблизительно от -80^oC до температуры кипения реакционной среды, предпочтительно примерно от -10^oC до +200^oC, и, если требуется, в закупоренном сосуде, под давлением, в атмосфере инертного газа и/или в безводных условиях.

Вариант а) способа или вариант б) способа:

Конденсация для получения соответствующей амидной связи может проводиться известным способом, например так, как описано в "Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie", 4-ое издание, том 15/II, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, "The Peptides" (Heraus, E.Gross und J.Meierhofer), том 1 и 2, Academic Press, London-New York, 1979/80 или M.Bodansky "Principles of Peptide Synthesis", Springer-Verlag, Berlin 1984.

Конденсацию можно проводить в присутствии одного из традиционных конденсирующих средств, к которым относятся, например, диимиды угольной кислоты, например диэтил-, дипропил-, N-этил-N"-(3-диметиламинопропил)-карбодиимид или, в частности, дициклогексилкарбодиимид, кроме того, подходящие карбонильные соединения, например карбонилдиимидазол, соединения 1,2-оксазолия, например, 3"-сульфонат 2-этил-5-фенил-1,2-оксазолия или перхлорат 2-трет-бутил-5-метилизоксазолия, или подходящее ациламиносоединение, например 2-этокси-1-этоксикарбонил -1,2-дигидрохинолин, а также активные производные фосфорной кислоты, например дифенилфосфорилазид, диэтилфосфорилцианид, фенил-N-фенилфосфорамидохлоридат, хлорангидрид бис-(2-оксо- 3-оксазолидинил)фосфиновой кислоты или гексафторфосфат 1-бензотриазолилокси- трис-(диметиламино)-фосфония.

По желанию добавляют органическое основание, например три (низший алкил)амин с многоатомным остатком, например этилдиизопропиламин, или гетероциклическое основание, например пиридин, 4-диметиламинопиридин или предпочтительно N-метилморфолин.

Конденсация галоидангидрида карбоновой кислоты, например, с соответствующим амином, может происходить также в присутствии подходящего основания без добавления надлежащего сочетающего компонента.

Конденсацию проводят предпочтительно в инертном, полярном, апротонном, преимущественно безводном растворителе или смеси растворителей, например в амиде карбоновой кислоты, например формамиде или диметилформамиде, галоидированном углеводороде, например хлористом метилене, тетрахлорметане или хлорбензоле, кетоне, например ацетоне, циклическом простом эфире, например тетрагидрофуране, сложном эфире, например этиловом эфире уксусной кислоты (этилацетате), или нитриле, например ацетонитриле, или в их смеси, при необходимости при пониженных или повышенных температурах, например в температурном диапазоне приблизительно от -40^oC до +100^oC, предпочтительно примерно от -10^oC до +50^oC, и при необходимости в атмосфере инертного газа, например в атмосфере азота.

Реакционноспособные производные кислот могут образовываться in situ.

Исходные соединения формулы IIb и IIIb известны и могут быть получены известными способами.

Соединения формулы IIIa могут быть получены известными способами. Например, соединение формулы



где Q₃, например, обозначает низший алкил или низший алкил, замещенный фенилом, N-алкилируют, например, путем взаимодействия с низшим алкоксигалогенметаном, таким как этоксихлорметан, в присутствии основания, и полученное таким образом соединение формулы IIId



где Q₄ обозначает, например, низший алкил, обрабатывают нитрилом, таким как, например, ацетонитрил, в присутствии сильной кислоты, такой как хлорсульфокислота. В полученном таким образом соединении формулы IIIe



группа -C(= O)-OQ₃ отщепляется после обработки бромисто-водородной кислотой.

Для получения чистых энантиомеров соединения в полученном таким образом соединении формулы IIIf



ацилируют вторичную аминогруппу оптически активным соединением, как например соответствующей О-ацилированной -оксикарбоновой кислотой или ее реакционноспособным производным, например, хлорангидридом O-ацетил-(+) миндальной кислоты, и полученную таким образом смесь диастереомеров разделяют известным способом, например методом хроматографии. После отщепления обеих N-ацильных групп, например, в результате кислотного гидролиза, например с использованием соляной кислоты, получают соединение формулы IIIg



4-аминогруппа соединений формулы IIIg является временно защищенной известным способом, например, путем взаимодействия с бензальдегидом. После этого вводят группу 3,5-бистрифторметилбензоила, например, как описано в варианте а) способа, путем сочетания с соединением формулы IIb, и отщепляют защитную группу 4 аминогруппы, например, в результате обработки кислотой, такой как соляная, и получают соответствующее соединение формулы IIIa.

Соединения формулы IIa могут быть получены известными способами. Например, берут соединение формулы IIIg и сочетают его, например, как описано для варианта б) способа, с соединением формулы IIIb в присутствии сочетающего реактива и вводят соответствующую (аза)нафтоиловую группу. Таким образом получают соответствующее соединение формулы IIa.

Изобретение иллюстрируется, в частности, примерами и относится также к новым соединениям, указанным в примерах, а также к способам их получения.

Полученные соли могут быть преобразованы известными способами в свободные соединения, например, в результате обработки основанием, таким как гидроокись щелочного металла, карбонат металла или кислая углекислая соль металла, или аммиак, или каким-то другим вышеназванным солеобразующим основанием, или кислотой, такой как минеральная, например хлористо-водородная, или какой-нибудь другой из вышеназванных солеобразующих кислот.

Полученные соли могут быть переведены известным способом в другие соли, такие как соли кислотного присоединения, например, в результате обработки подходящей солью металла, такой как соль натрия, бария или серебра и другой кислотой в подходящем растворителе, в котором образующаяся неорганическая соль является нерастворимой и, таким образом, осаждается из реакционной смеси, и основные соли в результате высвобождения свободных кислот и нового отложения солей.

Соединения формулы I или IA, включая их соли, могут быть получены также в виде гидратов или включать используемые для кристаллизации растворители.

По причине тесной связи между новыми соединениями в свободной форме и в форме их солей здесь и далее под свободными соединениями и их солями целесообразно понимать при необходимости также соответствующие соли или свободные соединения.

Полученные смеси диастереомеров и рацематов по причине различий физико-химических свойств компонентов могут разделяться известными способами на чистые диастереомеры или рацематы, например, хроматографическим способом и/или методом дробной кристаллизации.

Полученные рацематы можно, кроме того, разделять известными способами на оптические изомеры, например, в результате перекристаллизации из оптически активного растворителя с помощью микроорганизмов или в результате превращения полученной смеси диастереомеров или рацемата с помощью оптически активного вспомогательного соединения, например, соответственно содержащихся в соединениях формулы I или IA кислых групп, групп с основным характером или функционально изменяющихся групп с помощью оптически активной кислоты, основания или оптически активного спирта, в смеси солей дистереомеров или функциональных производных, таких как сложный эфир, в результате разделения их на диастереомеры, из которых можно высвободить желаемый энантиомер обычным способом. Подходящими для этих целей основаниями, кислотами или спиртами являются, например, оптически активные алкалоидные основания, такие как стрихнин, цинхонин или бруцин, или D- или L-(1-фенил)-этиламин, 3-пипеколин, эфедрин, амфетамин и аналогичные, доступные для получения искусственным путем основания, оптически активные карбоновые кислоты или сульфокислоты, такие как хинная кислота или D- или L-винная кислота, D- или L-ди-о-толуолвинная кислота, D- или L-яблочная кислота, D- или L-миндальная кислота, или D- или L-сульфокамфарная кислота, или оптически активные спирты, такие как борнеол или D- или E-(1-фенил)этанол.

Изобретение относится также к таким формам выполнения способа, согласно которым на какой-то стадии способа в виде полупродукта используют имеющееся в продаже соединение и осуществляют недостающие стадии или используют исходное вещество в форме соли или, в частности, образуют в условиях реакции.

Новые исходные вещества, разработанные специально для получения согласно изобретению соединений, в частности выбор исходных веществ, способствующий получению охарактеризованных как наиболее предпочтительные соединений формулы I или IA, способ их получения и их применение в качестве полупродуктов, также составляют предмет изобретения, включая соединение (2R^*,4S^*)-N-[1- (3,5- бистрифторметилбензоил)-2-(4- нитробензил)-пиперидин-4-ил] - ацетамид.

Новые соединения формулы I или IA могут, например, использоваться в качестве фармацевтических препаратов, содержащих терапевтически эффективное количество активного вещества, при необходимости вместе с неорганическими или органическими, твердыми или жидкими, фармацевтически применимыми носителями, пригодными для энтерального, например орального, или парентерального введения. Так, применяются таблетки или желатиновые капсулы, содержащие биологически активное вещество вместе с разбавителями, например лактозой, декстрозой, сахарозой, маннитом, сорбитом, целлюлозой, и/или смазкой, например двуокисью кремния, тальком, стеариновой кислотой или ее солями, такими как стеарат магния или кальция, и/или полиэтиленгликолем. Таблетки могут также содержать связующие вещества, например кремнекислый магний-алюминий, крахмалы, такие как кукурузный, пшеничный, рисовый или марантовый крахмал, желатин, трагант, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия и/или поливинилпирролидон, и, если желательно, шипучие вещества, например крахмалы, агар, альгиновая кислота или ее соль, например альгинат натрия, и/или шипучие смеси, или абсорбенты, красители, вкусовые добавки и подсластители. Кроме того, новые соединения формулы I или IA могут использоваться в виде препаратов парентерального введения или в виде настоек. Последние представляют собой преимущественно изотонические водные растворы или суспензии, причем они могут быть приготовлены непосредственно перед употреблением, например, это относится к лиофилизированным препаратам, содержащим только биологически активное вещество или в сочетании с носителем, например маннитом. Фармацевтические препараты могут быть стерильными и/или содержать вспомогательные вещества, например, консерванты, стабилизаторы, смачивающие агенты и/или эмульгаторы, солютизирующие агенты, соли, регулирующие осмотическое давление, и/или буферы. Предложенные фармацевтические препараты, которые по желанию могут содержать другие фармакологически эффективные вещества, получают известными способами, например традиционными способами смешивания, гранулирования, дражирования, растворения или лиофилизации, и содержат приблизительно от 0,1% до 100%, в частности приблизительно от 1% до 50% активного вещества, а лиофилизаты примерно до 100% активного вещества.

Изобретение относится также к применению соединений формулы I и IA, предпочтительно в виде фармацевтических препаратов. Дозировка может зависеть от различных факторов, таких как способ введения, вид особи, возраст и/или индивидуальное состояние. Ежедневные дозы введения оральным способом составляют приблизительно от 0,25 до 10 мг/кг, а для теплокровных с весом тела примерно 70 кг составляют предпочтительно от 20 мг до 500 мг.

Следующие примеры служат для иллюстрации изобретения; температуры даны в градусах по Цельсию, давление в мбар.

Пример 1

(2R, 4S)-N-[1-(3,5 -бистрифторметилбензоил)-2- бензилпиперидин-4-ил] - хинолин-4-карбоксамид

К раствору, приготовленному из 4,16 г (9,67 ммоль) (2R,4S)-2-бензил-1-(3,5 -бистрифторметилбензоил)-4-пиперидинамина (EP 532456 A1, пример 38f), 1,84 г (10,6 ммоль) хинолин-4-карбоновой кислоты и 3 мл (21,3 ммоль) триэтиламина в 30 мл хлористого метилена, при 0^oC добавляют 2,95 г (11,6 ммоль) хлорангидрида бис-(2-оксо-3-оксазолидинил)-фосфиновой кислоты и через 10 минут удаляют ледяную ванну. Реакционную смесь перемешивают в течение 4 часов при комнатной температуре, после чего разбавляют хлористым метиленом, органическую фазу экстрагируют с 10%-ным водным раствором лимонной кислоты и 1 н. раствором углекислого калия, промывают рассолом, высушивают сульфатом магния и выпаривают до сухого состояния. Сырой продукт хроматографируют на силикагеле (растворитель хлористый метилен/ацетон, 7:3). Методом кристаллизации из хлористого метилена/простого эфира/гексана получают целевое соединение в виде кристаллов белого цвета. Точка плавления: 187^oC; DC (тонкослойная хроматография): хлористый метилен/ацетон (7:3); R_f = 0,48, FD-MS: М⁺ = 585; []_D = +9,9 (с=1, хлористый метилен). Анализ: рассч. C = 63,59%; H = 4,30%; N = 7,18%; F = 19,47%; найдено C = 63,50%; H = 4,40%; N = 7,16%; F = 19,45%.

Пример 2

(2R, 4S)-N-[1-(3,5 -бистрифторметилбензоил)-2- бензилпиперидин -4-ил]-хиназолин-4-карбоксамид

По аналогии с примером 1, 252 мг (1,45 ммоль) (2R,4S)-2-бензил-1-(3,5 -бистрифторметилбензоил)-4-пиперидинамина в 5 мл хлористого метилена подвергают взаимодействию с 368 мг (1,45 ммоль) хлорангидрида бис-(2-оксо-3-оксазолидинил)-фосфиновой кислоты, 440 мг (4,35 ммоль) триэтиламина и 566 мг (1,32 ммоль) хиназолин-4-карбоновой кислоты. Получают соединение, указанное в заголовке, в виде кристаллов белого цвета. Точка плавления: 92-172^oC; DC: гексан/этилацетат (1:1); R_f = 0,37, FD-MS: М⁺ = 586; []_D = +1,3 (c = 0,98, хлористый метилен).

Пример 3

(2R, 4S)-N-[1-(3,5 -бистрифторметилбензоил)-2-(4-хлообензил)- пиперидин-4-ил]-хинолин-4-карбоксамид

К раствору, приготовленному из 0,915 г (4,01 ммоль) гидрохлорида хлорангидрида хинолин-4-карбоновой кислоты (Nicolai Е., Gungor T., Goyard J., Cure G. , Fouquet A., Teulon J.M., Delchambre C., Cloarec A., Eur. J. Med. Chem. 1992, 27, 977) и 10 мл хлористого метилена, при 0^oC добавляют по каплям раствор 1,70 г (3,65 ммоль) (2R,4S)-1-(3,5 -бистрифторметилбензоил)-2-(4- хлорбензил)-пиперидин-4-амина и 1,5 мл (10,96 ммоль) триэтиламина в 3 мл хлористого метилена. Через 15 часов добавляют еще 228 мг (1,0 ммоль) гидрохлорида хлорангидрида хинолин-4-карбоновой кислоты и 0,1 мл (1,0 ммоль) триэтиламина и перемешивают в течение 3 часов. В смесь добавляют 1 н. раствор соляной кислоты и экстрагируют с этиловым эфиром уксусной кислоты. Органическую фазу промывают 1 н. раствором едкого натра и рассолом, высушивают с сульфатом натрия и концентрируют. В результате кристаллизации остатка из толуола получают целевое соединение в виде кристаллов белого цвета. Точка плавления 204-207^oC (переход фазы 135-140^oC); DC: этилацетат: R_f = 0,48; FD-MS: М⁺ = 619 (621).

Исходный материал можно получить, например, следующим образом:

а) метиловый эфир N-[1-(4-хлорбензил)-бут-3- енил]-N- этоксиметил-карбаминовой кислоты

Суспензию 10,0 г гидрида натрия (80% в минеральном масле, 333 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (THF) в атмосфере аргона кипятят с обратным потоком. В течение 1 часа по каплям добавляют раствор, содержащий 60,5 г (238 ммоль) метилового эфира [1-(4-хлорбензил)-бут- 3-енил] -карбаминовой кислоты (McCarty F.J., Rosenstock P.D., Paolini J.P., Micucci D.D., Ashton L., Bennetts W.W., J. Med. Chem. 1968, 11(3), 534) и 50 мл сухого тетрагидрофурана, после чего смесь кипятят с обратным потоком еще 2 часа, пока не прекратится выделение газа. Смесь охлаждают до 0^oC и добавляют по каплям хлорметилэтиловый эфир так, чтобы температура реакции не превышала 5^oC. После этого смесь медленно нагревают до 25^oC и перемешивают в течение 12 часов. Избыток гидрида натрия осторожно уничтожают в результате добавления 1 мл воды, прежде чем добавить ее большее количество. Фазы разделяют, а водную фазу еще раз экстрагируют с простым трет-бутилметиловым эфиром. Объединенные органические фазы промывают рассолом, высушивают сульфатом натрия и выпаривают. Сырой продукт перегоняют при давлении 0,1 мбар. Точка плавл. 120-125^oC. DC: этилацетат/гексан (1:6); R_f = 0,34; FD-MS: M⁺ = 311 (313).

б) метиловый эфир (2R^*,4S^*)-4-ацетиламино-2-(4- хлорбензил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты

При температуре -40^oC в 500 мл ацетонитрила помещают 20,6 мл (308 ммоль) хлорсульфокислоты. По каплям добавляют раствор, приготовленный из 48,0 г (154 ммоль) метилового эфира N-[1-(4-хлорбензил)-бут-3-енил]-N-этоксиметилкарбаминовой кислоты и 50 мл ацетонитрила так, чтобы температура реакции не поднималась выше -10^oC. После этого перемешивают еще 20 минут при температуре -15^oC, прежде чем добавить 370 мл 2 н. раствора едкого натра и 100 мл 10%-ного водного раствора кислого углекислого натрия. Фазы разделяют, а водную фазу экстрагируют еще дважды толуолом. Объединенные органические фазы высушивают сульфатом натрия. В результате кристаллизации сырого продукта из толуола получают целевое соединение в виде кристаллов белого цвета. Точка плавл. 169-170^oC. DC: хлористый метилен/метанол/аммиак конц. (90:9:1); R_f = 0,42; FD-MS: М⁺ = 325.

в) (2R^*,4S^*)-N-[2-(4-хлорбензил)-пиперидин-4-ил]- ацетамид

30,0 г (92,3 ммоль) метилового эфира (2R^*,4S^*)-4- ацетиламино-2-(4-хлорбензил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты смешивают с 51,8 мл 33%-ного бромистого водорода в уксусной кислоте. Через 16 часов в смесь добавляют 200 мл воды и дважды промывают толуолом. Водную фазу обрабатывают основанием, ее дважды экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу высушивают углекислым калием и выпаривают в ротационном испарителе. Целевое соединение кристаллизуется как гидрохлорид из EtOH/этилацетата. Точка плавл. 288-289^oC. DC: хлористый метилен/метанол/аммиак конц. (90:9:1). R_f = 0,17, FD-MS: (M+1)⁺ = 267.

г) (2"S, 2R, 4S)-2-[4-ацетиламино-2- (4-хлорбензил)-пиперидин-1-ил]-2- оксо-1-фенилэтиловый эфир уксусной кислоты

Рацемический гидрохлорид N-[2-(4-хлорбензил)- пиперидин-4-ил]-ацетамида (20,5 г, 67,6 ммоль) помещают при интенсивном размешивании при 0^oC в раствор, приготовленный из 34 мл 2 н. раствора едкого натра, 150 мл 1%-ного водного раствора гидрокарбоната натрия и 50 мл хлористого метилена. В течение 1 часа по каплям добавляют хлорангидрид S(+)-О-ацетил-миндальной кислоты (Pracejus G., Ann., 1959, 622, 10) в количестве 14,9 г (70 ммоль), после чего перемешивают при температуре + 4^oC в течение часа. Фазы разделяют, органическую фазу высушивают сульфатом натрия и выпаривают в ротационном испарителе. В результате двойной кристаллизации из хлористого метилена/простого трет-бутилметилового эфира выделяют целевое соединение в виде чистого диастереомера. Точка плавл. 209-211^oC. DC: хлористый метилен/изопропанол (9:1); R_f = 0,65; FD-MS: M⁺ = 443. []_D = +77,5^o (c = 1, хлористый метилен).

Маточные растворы содержат в основном некристаллический диастереомер (2"S, 2S, 4R)-N-[2-(4-хлорбензил)-1-(ацетоксифенилацетил)- пиперидин-4-ил]-ацетамид. DC: хлористый метилен/изопропанол (9:1); R_f = 0,70.

д) (2R, 4S)-1-(3,5- бистрифторметилбензоил)-2-(4-хлорбензил)-пиперидин- 4-амин

37,4 г (84,5 ммоль) (2"S, 2R,4S)- 2-[4-ацетиламино-2-(4-хлорбензил)- пиперидин-1-ил] -2-оксо-1-фенилэтилового эфира уксусной кислоты кипятят с обратным потоком в течение 2 дней в 270 мл 6 н. раствора соляной кислоты. После охлаждения в смесь добавляют твердую гидроокись натрия, после чего она приобретает основной характер, и экстрагируют хлористым метиленом. Объединенные органические фазы высушивают карбонатом калия и выпаривают в ротационном испарителе. Остаток, состоящий из почти чистого (2R,4S)-2-(4-хлорбензил) -пиперидин-4-амина (19,0 г, 84,5 ммоль, 100%), соединяют с 8,5 мл (84,5 ммоль) бензальдегида и дважды упаривают в ротационном испарителе с 150 мл толуола. Масляный остаток соединяют с 180 мл хлористого метилена и 15,3 мл (110 ммоль) триэтиламина и охлаждают до 10^oC. В течение 15 минут по каплям добавляют 25,7 г (92,9 молей) бистрифторметилбензоилхлорида и после этого перемешивают в течение 1 часа при 25^oC. В реакционную смесь добавляют 250 мл 1 н. раствора соляной кислоты, а хлористый метилен удаляют при пониженном давлении в ротационном испарителе. Добавляют гексан и этанол до появления двух гомогенных фаз. После отделения органической фазы снова промывают гексаном, пока не удалят весь бензальдегид. Добавлением твердой гидроокиси натрия смеси придают основной характер и повторно экстрагируют хлористым метиленом. Органические фазы высушивают сульфатом натрия и упаривают в ротационном испарителе. В результате кристаллизации из простого трет-бутилметилового эфира/гексана получают целевое соединение в виде кристаллов белого цвета. Т.плавл. 79-81^oC. DC: хлористый метилен/метанол/аммиак конц. (90: 9: 1); R_f = 0,21; FD-MS: (M1)⁺ = 465. []_D = -12,7^o (c = 1, хлористый метилен).

Пример 4

(2R,4S)-N-[1-(3,5- бистрифторметилбензоил)-2-(4-хлорбензил)-пиперидинил] - хиназолин-4-карбоксамид

0,238 г (1,25 ммоль) соли аммония хиназолин-4-карбоновой кислоты растворяют в метаноле и добавляют 1 мл триэтиламина. Раствор упаривают в ротационном испарителе. Этот процесс повторяют дважды и получают соль триэтиламмония хиназолин-4-карбоновой кислоты в виде масла, которое вместе с 0,465 г (1,0 ммоль) (2R,4S)-1-(3,5- бистрифторметилбензоил)-2-(4-хлорбензил)- пиперидин-4-амина и 0,175 мл триэтиламина растворяют в 10 мл хлористого метилена. После этого при 0^oC добавляют 0,316 г (1,25 ммоль) хлорангидрида бис-(2-оксо-3-оксазолидинил)-фосфиновой кислоты и через 10 минут удаляют ледяную ванну. Реакционную смесь перемешивают в течение 4 часов при комнатной температуре, после чего разбавляют этилацетатом, органическую фазу промывают водным 10%-ным раствором двууглекислого натрия и рассолом, высушивают сульфатом натрия и выпаривают до сухого состояния. Сырой продукт разделяют хроматографическим способом с этилацетатом/гексаном (1:2). В результате кристаллизации из этилацетата/гексана получают целевое соединение в виде кристаллов белого цвета. Точка плавл. 118-120^oC. DC: этилацетат/гексан (1: 1); R_f = 0,42; FD-MS: M⁺ = 620. []_D = -15,7^o (c=1, хлористый метилен). Анализ: рассч. C = 58,03%, H = 3,73%, N = 9,05%; найдено C = 57,9%, H = 3,7%, N = 8,9%.

Пример 5

(2R, 4S)-N-[1-(3,5 -бистоифторметилбензоил)-2- (4-хлорбензил)-пиперидинил]- изохинолин-1-карбоксамид

По аналогии с примером 1 0,30 г (0,64 ммоль) (2R,4S)-1-(3,5- бистрифторметилбензоил)-2-(4- хлорбензил)-пиперидин-4-амина в 8 мл хлористого метилена подвергают взаимодействию с 0,18 г (0,71 ммоль) хлорангидрида бис-(2-оксо-3-оксазолидинил)-фосфиновой кислоты, 0,18 мл (1,30 ммоль) триэтиламина и 0,112 г (0,64 ммоль) изохинолин-1-карбоновой кислоты. Сырой продукт разделяют хроматографическим способом с этилацетатом/гексаном (1:3). В результате кристаллизации из этилацетата/гексана получают целевое соединение в виде кристаллов белого цвета. Точка плавл. 112-113^oC. DC: этилацетат/гексан (1: 2); R_f = 0,30; FD-MS: М⁺ = 619. []_D =-11,3^o (c=1, EtOH). Анализ: рассч. C = 60,06%, H = 3,90%, N = 6,78%; найдено C = 61,0%, H = 4,5%, N = 6,4%.

Пример 6

(2R, 4S)-N-[1-(3,5- бистрифторметилбензоил)-2- (4-нитробензил)-пиперидинил] -хиназолин-4-карбоксамид

Аналогично примеру 4 0,14 г (0,29 ммоль) (2R^*,4S^*)-1-(3,5-бистрифторметилбензоил)-2- (4-нитробензил)-пиперидин-4-амина в 5 мл хлористого метилена, подвергают взаимодействию с 0,083 г (0,32 ммоль) хлорангидрида бис-(2-оксо-3-оксазолидинил)-фосфиновой кислоты, 0,11 мл (0,75 ммоль) триэтиламина и 0,058 г (0,30 ммоль) соли аммония хиназолин- 4-карбоновой кислоты (Armarego W.L.F. и Smith J.I.С., J. Chem. Soc. (В), 1967, 449). Сырой продукт разделяют методом хроматографии с этилацетатом/гексаном (1:3). В результате кристаллизации из этилацетата/гексана получают целевое соединение в виде кристаллов белого цвета. Точка плавл. 112- 113^oC. DC: хлористый метилен/метанол (19:1); R_f = 0,55; FD-MS: М⁺ = 631.

Исходный материал можно получить, например, следующим образом:

а) бензиловый эфир [1-(4-нитробензил)-бут-3-енил]- карбаминовой кислоты

К 9,3 г (40,0 ммоль) 2-(4-нитробензил)-пент-4-енкарбоновой кислоты [2-(4-нитробензил)-пент-4-еновую кислоту получают аналогичным образом, как и 2-(4-хлорбензил)-пент-4-еновую кислоту, ср. J. Med. Chem., 1968, 11(3), 534] в присутствии триэтиламина (5,6 мл, 40,0 ммоль) и бензилового спирта (5,18 г, 48,0 ммоль) в толуоле добавляют 11,55 г (42,0 ммоль) азида дифенилового эфира фосфорной кислоты при температуре 50^oC. Через 20 минут температура медленно повышается, после чего смесь кипятят с обратным холодильником еще в течение 3 часов. После охлаждения реакционную смесь промывают дважды 1 н. раствором едкого натра, дважды 1 н. раствором соляной кислоты и дважды рассолом, высушивают сульфатом натрия и выпаривают в ротационном испарителе. После кристаллизации сырого продукта из толуола/гексана получают целевое соединение в виде кристаллов белого цвета. Точка плавл. 94-95^oC. DC: этилацетат/гексан (1:3); R_f = 0,22.

б) бензиловый эфир N-[1-(4-нитробензил)-бут-3-енил]-N- этоксиметилкарбаминовой кислоты

Смесь, приготовленную из 10 мл водного 50%-ного раствора едкого натра, 25 мл хлористого метилена и 130 мг (0,4 ммоль) хлористого бензил-трибутиламмония, интенсивно перемешивают при температуре 5-10^oC. После добавления 6,8 г (20,0 ммоль) бензилового эфира [1-(4-нитробензил)-бут-3-енил]-карбаминовой кислоты по каплям добавляют в течение 2 часов 2,64 г (28 ммоль) простого хлорметилэтилового эфира. Смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре, разбавляют льдом и водой и экстрагируют хлористым метиленом. Органическую фазу высушивают сульфатом натрия, выпаривают до сухого состояния и разделяют хроматографическим способом с силикагелем (растворитель гексан/этилацетат 10:1). Целевое соединение получают в виде бесцветного масла. DC: этилацетат/гексан (1:3), R_f = 0,41; FD-MS: M⁺ = 398.

в) бензиловый эфир (2R^*,4S^*)-4-ацетиламино-2- (4-нитробензил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты

Аналогичным образом, как описано в примере 3б), 5,0 г (12,6 ммоль) бензилового эфира N-[l-(4-нитробензил)-бут-3-енил]-N- этоксиметил-карбаминовой кислоты вступают в реакцию с 1,77 г (25,2 ммоль) хлорсульфокислоты в ацетонитриле. Разделение смеси хроматографическим способом с силикагелем (растворитель хлористый метилен/метанол, 95:5) дает целевое соединение в виде бесцветной смолы. DC: хлористый метилен/метанол (9:1), R_f = 0,40; FD-MS: (M+H)⁺ = 412.

г) (2R^*,4S^*)-N-[2-(4-нитообензил)-пиперидин-4-ил]- ацетамид

К 2,65 г (6,45 ммоль) бензилового эфира (2R^*, 4S^*)-4-ацетиламино-2-(4- нитробензил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты добавляют концентрированную соляную кислоту и в течение 2 часов нагревают до температуры 55^oC, причем наступает выделение газа. Реакционную смесь дважды промывают гексаном и выпаривают при пониженном давлении в ротационном испарителе. Целевое соединение получают как гидрохлорид в виде кристаллов белого цвета, содержащих 3 молекулы кристаллизационной воды. Точка плавл. 250^oC. DC: хлористый метилен/метанол/аммиак конц. (90: 9: 1); R_f = 0,29. ¹H-ЯМР (200 МГц, D₂O): 8,26 (d, 2H); 7,59 (d, 2H); 4,26 - 4,17 (m, 1H); 3,90-3,72 (m, 1H); 3,40-3,02 (m, 4H); 1,99 (s, 3H); 2,06-1,75 (m, 4H).

д) (2R^*, 4S^*)-N-[1-(3,5- бистрифторметилбензоил)-2- (4-нитробензил)-пиперидин-4-ил]-ацетамид

К перемешиваемой суспензии, приготовленной из 2,50 г (9,0 ммоль) (2R^*, 4S^*)-N-[2-(4- нитробензил)-пиперидин-4-ил]-ацетамида, 20 мл хлористого метилена и 20 мл 10%-ного водного раствора двууглекислого натрия, в течение часа при температуре 0-5^oC добавляют 2,49 г (9,0 ммоль) 3,5-бистрифторметилбензоилхлорида, после чего перемешивают в течение еще 1 часа при температуре 25^oC. Органическую фазу высушивают сульфатом натрия, выпаривают до сухого состояния и разделяют хроматографическим способом на силикагеле (растворитель хлористый метилен/метанол). Целевое соединение получают в виде смолы желтого цвета. DC: хлористый метилен/метанол/аммиак конц. (90:9:0,5); R_f = 0,45. ¹H-ЯМР (200 МГц, D₂O): смесь ротамеров, 8,28-7,08 (m, 7H); 5,41 (br. d, NH); 5,36-5,20 (m, 0,5H); 4,87-4,73 (m, 0,5Н); 4,51-4,30 (m, 1H); 4,00-3,82 (m, 0,5H); 3,60-2,85 (m, 3,5H); 1,98 (s, 3H); 2,30-1,92 (m, 2H); 1,62-1,22 (m, 2H).

e) сложный трет-бутиловый эфир (2R^*,4S^*)-N-ацетил-N-[1-(3,5-бистрисфторметилбензоил)- 2-(4-нитробензил)-пиперидин-4-ил]-карбаминовой кислоты

К раствору, перемешиваемому при 50^oC и составленному из 6,9 г (13,34 ммоль) (2R^*, 4S^*)-N-[1-(3,5 -бистрифторметилбензоил)- 2-(4-нитробензил)-пиперидин-4-ил] -ацетамида, 1,62 г (13,34 ммоль) 4-N,N-диметиламинопиридина и 2,02 г (20,0 ммоль) триэтиламина в 25 мл толуола, порциями добавляют 5,32 г (24,0 ммоль) ди-трет-бутилдикарбоната, после чего перемешивают в течение еще 18 часов при 50^oC. После охлаждения реакционную смесь разбавляют этилацетатом, подкисляют разбавленной соляной кислотой до pH = 3, а затем промывают рассолом. Органическую фазу высушивают сульфатом натрия, выпаривают до сухого состояния и разделяют хроматографическим способом на силикагеле (растворитель гексан/этилацетат, 2: 1). Целевое соединение получают в виде твердого вещества желтого цвета. DC: этилацетат/гексан (1:2); R_f = 0,40. FD-MS: М⁺ = 617.

ж) (2R^*, 4S^*)-1-(3,5- бистрифторметилбензоил)-2- (4-нитробензил)-пиперидин-4-амин

Раствор 200 мг (0,32 ммоль) сложного трет-бутилового эфира (2R^*,4S^*)-N-ацетил-N-[1- (3,5-бистрифторметилбензоил)-2- (4-нитробензил)-пиперидин-4-ил] -карбаминовой кислоты добавляют к размешанному в атмосфере инертного газа раствору 0,04 мл (0,06 ммоль) н-бутиллития в гексане (1,6 мл) в 5 мл метанола. Через 1 час добавляют 5 мг (0,08 ммоль) уксусной кислоты и смесь выпаривают до сухого состояния. Остаток соединяют с 2 мл хлористого метилена и 1,2 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают в течение 2,5 часов при комнатной температуре. Смесь разбавляют хлористым метиленом и промывают 2 н. раствором едкого натра. Органическую фазу высушивают сульфатом натрия, отфильтровывают и упаривают до сухого состояния. Целевое соединение получают в виде пены бежевого цвета. DC: дихлорметан/метанол/аммиак конц. (90:9:0,5); R_f = 0,38. ¹H-ЯМР (200 МГц, D₂O): смесь ротамеров; 8,28-8,08 (m, 2H); 7,94-7,79 (m, 1H); 7,60-7,40 (m, 2H); 7,21-7,02 (m, 2H); 5,40-5,22 (m, 0,5H); 4,85-4,68 (m, 0,5Н); 4,00-3,86 (m, 0,5H); 3,56-3,00 (m, 3H); 2,82-2,70 (m, 0,5H); 2,20-1,86 (m, 2H); 1,6-1,2 (m, 2H).

Пример 7

Таблетки, содержащие каждая по 50 мг (2R,4S)-N-[1-(3,5 -бистрифторметилбензоил)-2- бензил-пиперидин-4-ил] -хинолин-4-карбоксамида или его соли, например гидрохлорида, можно приготовить следующим образом.

Состав (10000 таблеток), г:

Биологически активное вещество - 500,0

Лактоза - 500,0

Картофельный крахмал - 352,0

Желатин - 8,0

Тальк - 60,0

Стеарат магния - 10,0

Двуокись кремния (высокодисперс.) - 20,0

Этанол - Достаточное количество

Биологически активное вещество смешивают с лактозой и 292 г картофельного крахмала, смесь смачивают раствором желатина в этаноле и гранулируют через сито. После высушивания примешивают остаточное количество картофельного крахмала, стеарат магния, тальк и двуокись кремния и смесь прессуют в таблетки весом каждая по 145,0 мг и содержащие по 50,0 мг биологически активного вещества, которые по желанию могут иметь насечки для более точной дозировки.

Пример 8

Лакированные таблетки, содержащие каждая по 100 мг (2R,4S)-N- [1-(3,5- бистрифторметилбензоил)-2-бензилпиперидин-4- ил]-хинолин-4- карбоксамида или его соли, например, гидрохлорида, можно приготовить следующим образом.

Состав (для 1000 лакированных таблеток), г:

Биологически активное вещество - 100,0

Лактоза - 100,0

Кукурузный крахмал - 70,0

Тальк - 8,5

Стеарат кальция - 1,5

Гидроксипропилметилцеллюлоза - 2,36

Шеллак - 0,64

Вода - Достаточное количество

Хлористый метилен - Достаточное количество

Готовят смесь из биологически активного вещества, лактозы и 40 г кукурузного крахмала и смачивают ее клейстером, приготовленным из 15 г кукурузного крахмала и воды при нагревании, и гранулируют. Гранулят высушивают, добавляют остаточное количество кукурузного крахмала, талька и стеарата кальция и перемешивают с гранулятом. Смесь прессуют в таблетки весом по 280 мг каждая и лакируют раствором, приготовленным из гидроксипропилметилцеллюлозы, шеллака и хлористого метилена; конечный вес лакированной таблетки 283 мг.

Пример 9

Желатиновые капсулы, содержащие каждая по 100 мг биологически активного вещества, например (2R,4S)-N-[1-(3,5-бистрифторметилбензоил) -2-бензилпиперидин-4-ил] - хинолин-4-карбоксамида или его соли, например гидрохлорида, можно приготовить, например, следующим образом.

Состав (для 1000 капсул), г:

Биологически активное вещество - 100,0

Лактоза - 250,0

Микрокристаллическая целлюлоза - 30,0

Лаурилсульфат натрия - 2,0

Стеарат магния - 8,0

Лаурилсульфат натрия добавляют в лиофилизированное биологически активное вещество, пропуская через сито с размером отверстий 0,2 мм. Оба компонента тщательно смешивают. После этого добавляют, пропуская через сито, сначала лактозу (сито с размером отверстий 0,6 мм), а затем микрокристаллическую целлюлозу (сито с размером отверстий 0,9 мм). Снова тщательно перемешивают в течение 10 минут, после чего добавляют, пропуская через сито с размером отверстий 0,8 мм, стеарат магния. После дальнейшего перемешивания в течение 3 минут этим составом заполняют желатиновые капсулы нулевого размера (в каждую по 390 мг).

Пример 10

Аналогичным образом, как описано в примерах 7-9, можно приготовить также фармацевтические препараты, содержащие другое соединение формулы I или IA или его соль, согласно вышеупомянутым примерам получения.