фармацевтическая суспензия, содержащая невирапин-полугидрат

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция, ингибирующая ВИЧ-1 обратную транскриптазу, содержащая невирапин в качестве активного вещества и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что она содержит невирапин в форме полугидрата с размером частиц приблизительно 1 - 150 мкм, получаемого обработкой кислотно-аддитивной соли невирапина сильным основанием с последующей фильтрацией, промывкой водой и сушкой до содержания воды примерно 3,1-3,9 вес. %, и воду в качестве носителя.

2. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит карбомер 934Р, полисорбат 80, раствор сорбитола, сахарозу, метилпарабен, пропилпарабен и гидроксид натрия при следующем соотношении ингредиентов, г/100 мл:

Невирапин-полугидрат - 0,1 - 50

Карбомер 934Р - 0,17 - 0,22

Полисорбат 80 - 0,01 - 0,2

Раствор сорбитола - 5 - 30

Сахароза - 5 - 30

Метилпарабен - 0,15 - 0,2

Пропилпарабен - 0,02 - 0,24

Гидроксид натрия (в виде 20%-ного раствора) - До рН 5,5 - 6,0

Очищенная вода - До объема 100,0 мл

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к новой композиции, представляющей собой фармацевтическую суспензию, содержащую невирапин-полугидрат.

Невирапин или 11-циклопропил-5,11-дигидро-4-метил-6Н-дипиридо[3,2-b:2", 3"-е] [1,4] диазепин-6-он является известным средством для лечения инфекции, вызываемой ВИЧ-1 (вирусом иммунодефицита человека, тип 1). Действие невирапина основано на специфическом ингибировании ВИЧ-1-обратной транскриптазы. Его синтез и применение описаны в различных публикациях, включающих среди прочего патент США 5366972; заявку на Европейский патент 0429987; заявку на патент США 08/515093 (досье повереннного 9/051-3-С3, пошлина на выдачу уплачена) и заявку на патент США 08/371622 (досье повереннного 1/981, пошлина на выдачу уплачена). Таблетки вирамуна (Viramune) - фармацевтического средства, содержащего невирапин в форме таблеток, недавно были разрешены Управлением Министерства торговли США по контролю за качеством пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств (US Food and Drug Administration) для использования при лечении ВИЧ-1-инфекции.

Angel et al. в: Proc. 50^th Annual Meeting of the Electron Microscopy Society of America, pp. 1326-1327 (1992) было обнаружено, что невирапин существует в стабильной полугидратной форме и метастабильной безводной форме. В этой же публикации описывается попытка получения из безводной формы соединения водной суспензии невирапина, пригодной для использования в педиатрических целях. Попытка не удалась по той причине, что в процессе приготовления водной суспензии безводный невирапин медленно превращается в полугидратную форму, образуя кристалы полугидрата, которые со временем становятся такими крупными, что это оказывает неблагоприятное влияние на растворение лекарства и его фармацевтическую характеристику.

Изобретение представляет собой водную суспензию полугидратной формы невирапина. Неожиданно было установлено, что помещенные в водную суспензию кристаллы полугидрата сохраняют постоянный размер в течение долгого времени. По этой причине водные суспензии невирапин-полугидрата являются фармацевтически приемлемыми.

Безводный невирапин может быть получен любым из нескольких известных способов, включая способы, описанные в вышеупомянутых публикациях.

Полугидрат обычно получают перекристаллизацией безводного материала из водной среды. Это может быть выполнено путем обработки водной суспензии безводного материала, представляющего собой свободное основание, сильной кислотой, такой как НС1, для получения кислотно-аддитивной соли. Эту соль, в свою очередь, обрабатывают сильным основанием, таким как NaOH, получая при этом свободное основание в виде осадка, в полугидратной форме. Осадок удаляют из водной среды путем фильтрации, промывают водой и сушат до тех пор, пока содержание воды не будет находиться в пределах от 3,1 до 3,9 мас.%. Более глубокой сушки следует избегать из-за опасности превращения полугидрата в безводную форму. Термин полугидрат используется для обозначения невирапина, содержащего около 0,5 моля воды.

Для использования фармацевтически приемлемой водной суспензии размер (в диаметре) частиц полугидрата должен быть в пределах приблизительно от 1 до 150 микрон. Если необходимо, полугидрат, полученный вышеописанным способом, может быть размолот, чтобы размер его частиц удовлетворял указанным пределам.

Фармацевтически приемлемая водная суспензия невирапин-полугидрата может быть приготовлена путем добавления полугидрата к очищенной воде в количестве от 1 до 50 мг невирапин-полугидрата на 1 мл воды с последующим перемешиванием. Состав может дополнительно содержать, не ограничиваясь ими, обычные фармацевтические добавки, такие как суспендирующие агенты и/или сгущающие агенты, такие как, например, полимеры на основе целлюлозы или синтетические полимеры, предпочтительно сшитые полимеры, такие как карбомеры; смачиватели, такие как, например, эфиры полиэтиленоксидов или полиоксиэтилен-сорбитана с жирными кислотами (полисорбаты); подслащивающие или ароматизирующие добавки, такие как сахароза; консерванты, такие как, например, парабены.

Неограничительный пример типичной рецептуры в соответствии с настоящим изобретением приведен в таблице.

Ниже изобретение подробнее поясняется с помощью неограничительных примеров.

Пример 1

Приготовление невирапин-полугидрата

В футерованный стеклом реактор, содержащий 318 кг (безводного) невирапина, загружают 319 кг 37%-ной соляной кислоты со скоростью потока, обеспечивающей поддержание внутренней температуры ниже 35^oС. Смесь перемешивают при 25-35^oС до тех пор, пока не растворится весь материал. Раствор фильтруют и разбавляют 160 литрами очищенной воды. Поддерживая температуру ниже 40^oС, нейтрализуют раствор 25%-ным раствором гидроксида натрия. Образующуюся в результате суспензию кристаллов охлаждают в течение 30 минут до 15-20^oС. Кристаллы отделяют на центрифуге, промывают очищенной водой и сушат при 30-40^oС. Затем кристаллы сушат под вакуумом с применением обычной вакуумной барабанной сушилки в течение 8-24 часов, лотковой сушилки с циркуляцией воздуха в течение 24-27 часов или центробежной сушилки Titus (TZD) в течение 1-8 часов. Сухое вещество, представляющее собой полугидрат, сушат до остаточного содержания воды в пределах от 3,1 до 3,9%, определяемого на рычажных весах со шкалой, градуированной в процентах влажности, при 100^oС в течение 30 минут.

Пример 2

Приготовление невирапин-полугидрата

20 г (безводного) невирапина суспендируют в 100 мл воды. К перемешиваемой смеси прибавляют 30 мл концентрированной хлористоводородной кислоты при охлаждении для поддержания температуры ниже 30^oС. Через 10-20 минут фильтруют окрашенный раствор и нейтрализуют добавлением 14,4 г гидроксида натрия в 50 мл воды. Образующийся осадок отфильтровывают и промывают водой. Влажный кристаллический материал переносят на лотки и сушат при 35-45^oС до остаточного содержания воды в пределах от 3,1 до 3,9%. Полученный полугидрат имеет точку плавления 242-245^oС и содержание воды согласно анализу от 3,1 до 3,6%, или около 0,5 моля воды.

Пример 3

Приготовление водной (50 мг/5 мл) фармацевтической суспензии невирапин-полугидрата

Состав, г/100 мл

Невирапин-полугидрат - 1,035

Карбомер 934Р, NF - 0,2100

Полисорбат 80, NF - 0,05000

Раствор сорбитола, USP - 23,13

Сахароза, NF - 15,00

Метилпарабен, NF - 0,1800

Пропилпарабен, NF - 0,02400

Гидроксид натрия, NF* - q.s. до рН 5,5-6,0

Очищенная вода, USP - q.s. до объема 100,0 мл

*) 20%-ный приготовленный раствор

Способ обработки

Порцию очищенной воды нагревают до приблизительно 70^oС и при непрерывном перемешивании добавляют метилпарабен и пропилпарабен. После того как парабены полностью растворились, раствор оставляют охлаждаться до температуры ниже 35^oС и затем при перемешивании диспергируют карбомер 934Р в консервирующем растворе. рН доводят до значения 5,5-5,8 с помощью 20%-ного раствора гидроксида натрия. Гель непрерывно перемешивают в течение приблизительно 20 минут и повторно замеряют рН. Перемешивая, добавляют раствор сорбитола. Затем добавляют сахарозу и продолжают перемешивание в течение 30 минут. Растворяют полисорбат 80 в порции очищенной воды, затем добавляют невирапин к раствору полисорбата 80 и смесь гомогенизируют в течение не менее чем 40 минут. Лекарственный концентрат невирапин/полисорбат 80 тщательно замешивают в гель карбомера. Затем добавлением очищенной воды доводят суспензию до заданного объема или веса и перемешивают в течение 30 минут.