производные пиразолкарбоновой кислоты, их получение, содержащие их фармацевтические композиции

Классы МПК:C07D231/14 с гетероатомами или с атомами углерода, связанными тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирными или нитрильными группами, непосредственно связанными с атомами углерода кольца
A61K31/415  1,2-диазолы
A61P25/00 Лекарственные средства для лечения нервной системы
C07C69/738 эфиры кетокарбоновых кислот
C07C251/80 содержащего кольца
Автор(ы):, , ,
Патентообладатель(и):САНОФИ-СИНТЕЛЯБО (FR)
Приоритеты:
подача заявки:
2000-01-28
публикация патента:

Изобретение относится к N-пиперидино-5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорхлорфенил)-4-этилпиразол-3-карбоксамиду, его фармацевтически приемлемым солям и их сольватам, которые являются сильными антагонистами каннабиноидных СВ1-рецепторов. Изобретение также относится к способу их получения, который состоит в том, что функциональное производное 5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этилпиразолкарбоновой кислоты подвергают взаимодействию с 1-аминопиперидином в органическом растворителе в присутствии основания. Полученное таким образом соединение возможно превращают в одну из его солей или один из их сольватов. Кроме того, объектами изобретения являются промежуточные алкиловые эфиры 4-бромбензоил-2-оксопентановой кислоты и промежуточные алкиловые эфиры 3-(4-бромбензоил)-2-(2-(2,4-дихлорфенил)гидразоно)пентановой кислоты и фармацевтическая композиция, обладающая сродством к CB1-каннабиноидным рецепторам. Технический результат - более высокое сродство к человеческим CB1-каннабиноидным рецепторам и продолжительность оккупации CB1-каннабиноидных рецепторов по сравнению с соединениями предыдущего уровня техники. 5 с. и 7 з.п. ф-лы, 2 табл.
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20

Формула изобретения

1. N-Пиперидино-5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4- этилпиразол-3-карбоксамид формулы

производные пиразолкарбоновой кислоты, их получение,   содержащие их фармацевтические композиции, патент № 2216542

его фармацевтически приемлемые соли и их сольваты.

2. Способ получения N-пиперидино-5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этилпиразол-3-карбоксамида, его солей и их сольватов, отличающийся тем, что функциональное производное 5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этилпиразол-3-карбоновой кислоты формулы

производные пиразолкарбоновой кислоты, их получение,   содержащие их фармацевтические композиции, патент № 2216542

обрабатывают 1-аминопиперидином в органическом растворителе и в присутствии основания; и полученное таким образом соединение возможно превращают в одну из его солей или один из их сольватов.

3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что используют функциональное производное 5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этилпиразол-3-карбоновой кислоты формулы (II), полученное из (С16)алкилового эфира 5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этилпиразол-3-карбоновой кислоты формулы (II), который получают путем циклизации (С16)алкилового эфира 3-(4-бромбензоил)-2-(2-(2,4-дихлорфенил)-гидразоно)пентановой кислоты (IX).

4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что (С16)алкиловый эфир 3-(4-бромбензоил)-2-(2-(2,4-дихлорфенил)гидразоно)пентановой кислоты (IX) получают путем воздействия соли 2,4-дихлорфенилгидразина на (С16)алкиловый эфир 4-бромбензоил-2-оксопентановой кислоты (VIII).

5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что (С16)алкиловый эфир 4-бромбензоил-2-оксопентановой кислоты (VIII) получают путем воздействия гексаметилдисилазида лития (LiHMDS), а затем (С16)алкилового эфира 2-(1-имидазолил)-2-оксоуксусной кислоты на бромбутирофенон.

6. Способ по п. 2, отличающийся тем, что используют функциональное производное 5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этилпиразол-3-карбоновой кислоты формулы (II), полученное из (С16)алкилового эфира 5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этилпиразол-3-карбоновой кислоты формулы (II), который получают из (С16)алкилового эфира 4-бромбензоил-2-оксопентановой кислоты (VIII) путем воздействия соли 2,4-дихлорфенилгидразина с последующей циклизацией.

7. Алкиловый эфир 4-бромбензоил-2-оксопентановой кислоты формулы

производные пиразолкарбоновой кислоты, их получение,   содержащие их фармацевтические композиции, патент № 2216542

где Alk представляет собой (С16)алкил.

8. Алкиловый эфир 3-(4-бромбензоил)-2-(2-(2,4-дихлорфенил)гидразоно)пентановой кислоты формулы

производные пиразолкарбоновой кислоты, их получение,   содержащие их фармацевтические композиции, патент № 2216542

где Alk представляет собой (С16)алкил.

9. Фармацевтическая композиция, обладающая сродством к СВ1-каннабиноидным рецепторам, содержащая в качестве активного начала соединение по п. 1.

10. Фармацевтическая композиция по п. 9, содержащая 0,1 - 1000 мг активного начала в стандартной лекарственной форме, в которой активное начало находится в смеси по меньшей мере с одним фармацевтическим эксципиентом.

11. Соединение по п. 1 для изготовления лекарственных продуктов, предназначенных для лечения заболеваний, в которые вовлечены СВ1-каннабиноидные рецепторы.

12. Соединение по п. 1 для лечения психотических расстройств, для лечения нарушений аппетита и ожирения, для лечения расстройств памяти и познавательной способности; для лечения алкогольной зависимости и при синдроме отмены табака.

Приоритет по пунктам:

01.02.1999 по пп. 1-5;

02.08.1999 по пп. 7-12;

28.01.2000 (дата подачи международной заявки) по п. 6.

Описание изобретения к патенту

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть),

Класс C07D231/14 с гетероатомами или с атомами углерода, связанными тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирными или нитрильными группами, непосредственно связанными с атомами углерода кольца

5-членное гетероциклическое соединение и его применение для лекарственных целей -  патент 2515968 (20.05.2014)
содержащее конденсированную кольцевую структуру производное и его применение в медицине -  патент 2512547 (10.04.2014)
ингибиторы гистондеацетилазы -  патент 2501787 (20.12.2013)
способ региоселективного синтеза производных 1-алкил-3-галогеналкилпиразол-4-карбоновой кислоты -  патент 2498978 (20.11.2013)
фенилпиразольные производные -  патент 2480456 (27.04.2013)
новые твердые формы микробиоцида -  патент 2470921 (27.12.2012)
производное бипиразола -  патент 2470016 (20.12.2012)
способ получения производных 3-дигалогенметил-пиразол-4-карбоновой кислоты -  патент 2470015 (20.12.2012)
производные пиразола в качестве ингибиторов 11-бета-hsd1 -  патент 2462456 (27.09.2012)
способ получения пиразолов -  патент 2459807 (27.08.2012)

Класс A61K31/415  1,2-диазолы

композиции, содержащие (s)-2-амино-1-(4-хлорфенил)-1-[4-(1н-пиразол-4-ил)фенил]этанол, в качестве модуляторов протеинкиназ -  патент 2527151 (27.08.2014)
способ коррекции окислительного стресса и нарушения no продуцирующей функции эндотелия при сосудистых осложнениях сахарного диабета в эксперименте -  патент 2521279 (27.06.2014)
способ повышения устойчивости организма к острой гипоксии в эксперименте -  патент 2517032 (27.05.2014)
5-членное гетероциклическое соединение и его применение для лекарственных целей -  патент 2515968 (20.05.2014)
содержащее конденсированную кольцевую структуру производное и его применение в медицине -  патент 2512547 (10.04.2014)
способы сохранения функции почек с использованием ингибиторов ксантин оксидоредуктазы -  патент 2508099 (27.02.2014)
ингибиторы гистондеацетилазы -  патент 2501787 (20.12.2013)
производные 5-аминоциклилметилоксазолидин-2-она -  патент 2492169 (10.09.2013)
способы лечения зависимости -  патент 2491067 (27.08.2013)
производные аминопиразола -  патент 2489426 (10.08.2013)

Класс A61P25/00 Лекарственные средства для лечения нервной системы

внутрижелудочковая доставка ферментов при лизосомных болезнях накопления -  патент 2529830 (27.09.2014)
9-[2-(4-изопропилфенокси)этил]аденин, обладающий антидепрессантным и противострессорным действием -  патент 2529817 (27.09.2014)
улучшение памяти у пациентов с оценкой 24-26 баллов по краткой шкале оценки психического статуса -  патент 2529815 (27.09.2014)
нейропротекторное фармакологическое средство -  патент 2528914 (20.09.2014)
новые бензолсульфонамидные соединения, способ их получения и применение в терапии и косметике -  патент 2528826 (20.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
соединения и способы лечения боли и других заболеваний -  патент 2528333 (10.09.2014)
6-замещенные изохинолины и изохинолиноны полезные в качестве ингибиторов rho-киназы -  патент 2528229 (10.09.2014)
способ увеличения скорости психомоторных реакций анксиолитиком афобазол -  патент 2528110 (10.09.2014)
жировая эмульсия для искусственного питания тяжелобольных, нуждающихся в интенсивной терапии -  патент 2528108 (10.09.2014)

Класс C07C69/738 эфиры кетокарбоновых кислот

способ получения этилового эфира 2-метил-3-оксо-4-(2,6-дифторфенил)пентановой кислоты -  патент 2490252 (20.08.2013)
новый способ синтеза (е)-стильбеновых производных, который позволяет получить ресвератрол и писатаннол -  патент 2443671 (27.02.2012)
способ и композиция для лечения заболеваний центральной нервной системы -  патент 2440338 (20.01.2012)
способ получения сложного эфира 3-[5-[4-(циклопентилокси)-2-гидроксибензоил]-2-[(3-оксо-2-замещенный-2, 3-дигидро-1, 2-бензизоксазол-6-ил)метокси]фенил]пропионовой кислоты и промежуточного продукта для данного способа -  патент 2434002 (20.11.2011)
способ получения этиловых эфиров 2-алкил-4-арил-3-оксобутановых кислот -  патент 2412154 (20.02.2011)
средство, представляющее собой этиловый эфир (±)-11,15-дидезокси-16-метил-16-гидроксипростагландина e1, проявляющее утеротоническую активность -  патент 2394814 (20.07.2010)
производные бензотрополона, фармацевтическая композиция, способ ингибирования репликации вирусов -  патент 2359955 (27.06.2009)
производные бензотрополона, обладающие анти-вич активностью, фармацевтическая композиция, способ ингибирования вич-1 интегразы -  патент 2359954 (27.06.2009)
соединения для лечения метаболических заболеваний -  патент 2341513 (20.12.2008)
внедряемый фотоинициатор -  патент 2320641 (27.03.2008)

Класс C07C251/80 содержащего кольца