лекарственные средства для лечения злокачественных опухолей

Формула изобретения

1. Средство для лечения рака груди и рака предстательной железы, представляющее собой производное хинолина общей формулы (I)

в которой А выбирают из OR₄₁ и NR₄₂ R₄₃, где R₄₁ выбирают из атома водорода и фармацевтически приемлемых неорганических катионов, таких, как натрий, калий и кальций, и органических катионов, таких, как моноэтаноламин, диэтаноламин, диметиламиноэтанол, морфолин и им подобные; и группы СОR_A, где r_A выбирают из алкильных и арильных групп, таких, как метил, этил, н-пропил, изо-пропил, трет-бутил, нео-пентил, фенил, бензил, фенетил и им подобные; R₄₂ и R₄₃ являются одинаковыми и различными и их выбирают из атома водорода, метила, этила, н-пропила, изопропила, и циклопропила; или R₄₂ представляет собой группу СОR_B, в которой r_b выбирают из С1-С4-алкилов, или COR_B представляет собой 2-ацилоксиметилбензоильную группу формулы

в которой R_C выбирают из метила, этила, фенила и бензила и им подобных;

R выбирают из атома водорода, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила, и аллила, при условии, что R не является атомом водорода, когда А представляет собой группу OR₄₁;

R' выбирают из атома водорода, метила, метокси-, атома фтора, хлора, брома, цианогруппы, трифторометила и группы OCH_xF_y , в которой х=0-2, у=1-3 при условии, что х+у=3, и при условии, что R' не является водородом, когда R представляет собой метил и А представляет собой OR₄₁;

R" выбирают из атома водорода, фтора и хлора при условии, что R" выбирают только из атома фтора и хлора, когда R' выбирают из атома фтора и хлора;

R₅ выбирают из атома водорода, метила, этила, н-пропила, изопропила, метокси-, этокси-, атома фтора, хлора, брома, трифторметила, диметиламино- и группы OCH _xF_y и OCH₂CH_xF _y, в которой х=0-2, у=1-3 при условии, что х+у=3 и при дополнительных условиях, что R₅ не является атомом фтора, когда А представляет собой OR₄₁, и что R ₅ представляет собой только атом водорода, когда А является группой NR₄₂R₄₃ и R' является трифторметилом;

R₆ представляет собой атома водорода, или

радикалы R₅ и R₆, взятые вместе, представляют собой метилендиоксигруппу,

или их любой таутомер.

2. Средство по п.1, в котором А представляет собой группу OR ₄₁.

3. Средство по п.1, в котором А представляет собой группу NR₄₂R₄₃.

4. Средство по п.1 или 2, в котором R₅ представляет собой, метил, этил, метокси-, атом хлора, брома и R₅ и R₆ , взятые вместе, представляют собой метилендиоксигруппу.

5. Средство по любому из пп.1, 2 или 4, в котором R является метилом и этилом.

6. Средство по пп.1, 2 или 5, в котором R является этилом и R' является атомом водорода.

7. Средство по любому из пп.1, 2 или 4, в котором R' выбирают из пара-метила, метокси-, атома хлора, трифторметила.

8. Средство по любому из пп.1, 2 или 4, в котором R" выбирают из мета'- и парафторо при условии, что R' представляет собой ортофторо.

9. Средство по п.2, в котором R₄₁ выбирают из атома водорода и натрия.

10. Средство по п.2, представляющее собой N-этил-N-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-1,5-диметил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид.

11. Средство по п.2, представляющее собой N-этил-N-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-этил-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид.

12. Средство по п.2, в котором соединение представляет собой N-этил-N-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-метокси-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид.

13. Средство по п.2, представляющее собой N-этил-N-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-хлоро-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид или его натриевую соль.

14. Средство по п.2, представляющее собой N-этил-N-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-бромо-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид.

15. Средство по п.2, представляющее собой N-этил-N-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-5,6-метилендиокси-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид.

16. Средство по п.2, представляющее собой N-этил-N-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-диметиламино-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид.

17. Средство по п.2, представляющее собой соединения, N-этил-N-(3-фторо-фенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-хлоро-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид.

18. Средство по п.2, представляющее собой N-метил-N-(4-хлорфенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-хлоро-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид.

19. Средство по п.2, представляющее собой N-метил-N-(4-метилфенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-хлоро-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид.

20. Средство по п.2, представляющее собой N-метил-N-(2,4-дифторфенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-хлоро-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид.

21. Средство по п.2, представляющее собой N-метил-N-(2,5-дифторфенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-хлоро-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид.

22. Средство по п.2, представляющее собой N-этил-N-(3-метоксифенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-этил-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид.

23. Средство по п.2, представляющее собой N-этил-N-(4-хлорфенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-1,5-диметил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид.

24. Средство по п.2, представляющее собой N-метил-N-(2,4-дифторфенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-этил-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид.

25. Средство по п.2, представляющее собой N-метил-N-(2,4-дифторфенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-метокси-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид.

26. Средство по п.2, представляющее собой N-метил-N-(2,5-дифторфенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-метокси-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид.

27. Средство по п.2, представляющее собой N-метил-N-(4-трифторметилфенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-метокси-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид.

28. Средство по п.2, представляющее собой N-метил-N-(2,4-дифторфенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5,6-метилендиокси-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид.

29. Средство по п.2, представляющее собой N-метил-N-(4-метоксифенил)-1,2-дигидро-5-диметиламино-4-гидрокси-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид.

30. Средство по п.1 или 3, в котором R₅ выбирают из метила, этила, метокси-, этокси-, атома хлора и брома или R₅ и R₆, взятые вместе, представляют собой метилендиоксигруппу.

31. Средство по любому из пп.1, 3 и 30, в котором R выбирают из метила, этила, н-пропила.

32. Средство по любому из пп.1, 3 и 30, в котором R является атомом водорода.

33. Средство по пп.1, 3 и 30, в котором R является метилом и R' является атомом водорода.

34. Средство по любому из пп.1, 3 и 30, в котором R₄₂ и R₄₃ представляют собой атом водорода.

35. Средство по любому из пп.1, 3 и 30, в котором R' выбирают из атома водорода, параметила, метокси-, хлоро- и трифторметила.

36. Средство по любому из пп.1, 3 и 30, в котором R" выбирают из мета'- и парафторо- при условии, что R' представляет собой ортофторо.

37. Средство по п.3, представляющее собой N-метил-N-фенил-4-амино-1,2-дигидро-1,5-диметил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид.

38. Средство по п.3, представляющее собой N-метил-N-фенил-4-амино-1,2-дигидро-5-метокси-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид.

39. Средство по п.3, представляющее собой N-метил-N-фенил-1,2-дигидро-1,5-диметил-4-(N-метиламино)-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид.

40. Средство по п.3, представляющее собой N-метил-N-фенил-1,2-дигидро-5-метокси-4-(N-метиламино)-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид.

41. Средство по п.3, представляющее собой N-метил-N-(4-трифторметил)фенил-4-амино-1,2-дигидро-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид.

42. Соединение, представляющее собой производное хинолина общей формулы (I')

в которой R₄₂ и R₄₃ являются одинаковыми и различными и выбраны из атома водорода, метила, этила, н-пропила, изопропила и циклопропила или R₄₂ представляет собой группу СОR_B, в которой r_b выбирают из С1-С4-алкила, или СОR_В является 2-ацилоксиметилбензоильной группой формулы

в которой R_C выбирают из метила, этила, фенила и бензила и им подобных;

R выбирают из атома водорода, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изо-бутила, втор-бутила и аллила;

R¹ выбирают из атома водорода, метила, метокси-, атома фтора, хлора, брома, циано-, трифторметила и OCH_xF_y, в которой х=0-2, у=1-3 при условии, что х+у=3;

R" выбирают из атома водорода, фтора и хлора при условии, что R" выбирают из атома фтора и хлора, только когда R' выбирают из фтора и хлора;

R₅ выбирают из атома водорода, метила, этила, н-пропила, изопропила, метокси-, этокси-, атома фтора, хлора, брома, диметиламино- и групп OCH_xF_y и ОCH₂СН_х F_у, в которых х=0-2, у=1-3 при условии, что х+у=3, и при условии, что R₅ представляет собой только атом водорода, когда R' представляет собой трифторметил;

R₆ представляет собой атом водорода, или r₅ и R₆, взятые вместе, представляют собой метилендиоксигруппу,

или их любая таутомерная форма.

43. Соединение по п.42, в котором R₅ выбирают из метила, этила, метокси-, этокси- и R₅ и R₆, взятые вместе, представляют собой метилендиоксигруппу.

44. Соединение по п.42 или 43, в котором R выбирают из метила, этила, н-пропила.

45. Соединение по п.42 или 43, в котором R представляет собой атом водорода.

46. Соединение по пп.42 и 43, в котором R является метилом и R' представляет собой атом водорода.

47. Соединение по п.42 или 43, в котором R₄₂ и R₄₃ представляют собой атом водорода.

48. Соединение по п.42 или 43, в котором R' выбирают из атома водорода и трифторметила.

49. Соединение по п.42, представляющее собой N-метил-N-фенил-4-амино-1,2-дигидро-1,5-диметил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид.

50. Соединение по п.42, представляющее собой N-метил-N-фенил-4-амино-1,2-дигидро-5-метокси-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид.

51. Соединение по п.42, представляющее собой N-метил-N-фенил-1,2-дигидро-1,5-диметил-4-(N-метиламино)-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид.

52. Соединение по п.42, представляющее собой N-метил-N-фенил-1,2-дигидро-5-метокси-4-(N-метиламино)-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид.

53. Соединение по п.42, представляющее собой N-метил-N-(4-трифторметил)фенил-4-амино-1,2-дигидро-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид.

54. Соединение, представляющее собой производное хинолина общей формулы (I)

в которой А представляет собой OR₄₁, где R ₄₁ представляет собой группу СОR_A, в которой R_A выбирают из алкильных и арильных групп, таких, как метил, этил, н-пропил, изопропил, трет-бутил, неопентил, фенил, бензил, фенетил и им подобные;

R выбирают из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила и аллила;

R' выбирают из атома водорода, метила, метокси-, атома фтора, хлора, брома, цианогруппы, трифторометила и группы OCH_xF_y, в которой х=0-2, у=1-3 при условии, что х+у=3, и при условии, что R' не является атомом водорода, когда R представляет собой метил;

R" выбирают из атома водорода, фтора и хлора при условии, что R" выбирают из атома фтора и хлора, только когда R' выбирают из атома фтора и хлора;

r₅ выбирают из метила, этила, н-пропила, изопропила, метокси-, этокси-, атома хлора, брома, трифторметила, диметиламино- и групп OCH_xF_y и OCH ₂CH_xF_y, в которой х=0-2, у=1-3 при условии, что х+у=3 и R ₆ представляет собой атом водорода или r₅ и R₆, взятые вместе, представляют собой метилендиоксигруппу.

55. Соединение, представляющее собой производное хинолина общей формулы (I")

в которой R выбирают из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила и аллила;

R₄₁ выбирают из атома водорода и фармацевтически приемлемых неорганических катионов, таких, как натрий, калий и кальций, и органических катионов, таких, как моноэтаноламин, диэтаноламин, диметиламиноэтанол, морфолин и им подобные, и группы СОR_A, в которой r _a выбирают из алкильных и арильных групп, таких, как метил, этил, н-пропил, изо-пропил, трет-бутил, нео-пентил, фенил, бензил, фенетил и им подобные;

R' выбирают из атома водорода, метила, метокси-, атома фтора, хлора, брома, цианогруппы, трифторометила и группы OCH_xF_y, в которой х=0-2, у=1-3 при условии, что х+у=3, и при условии, что R' не является атомом водорода, когда R представляет собой метил;

R" выбирают из атома водорода, фтора и хлора при условии, что R" выбирают из атома фтора и хлора, только когда R' выбирают из атома фтора и хлора;

r₅ представляет собой диметиламиногруппу;

или их любая таутомерная форма.

56. Соединение по п.55, представляющее собой N-этил-N-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-диметиламино-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид.

57. Соединение по любому из пп.54-56 в качестве терапевтического средства.

58. Фармацевтическая композиция для лечения рака груди и рака предстательной железы, содержащая в качестве активного ингредиента средство по любому из пп.1-41 или соединение по любому из пп.42-57 и фармацевтически приемлемый носитель.

59. Фармацевтическая композиция по п.58, содержащая в качестве активного ингредиента соединение по п.42, соединение по п.54 или соединение по п.55.

60. Фармацевтическая композиция по п.59 в дозированной форме, которая достаточна для обеспечения суточной дозы активного вещества приблизительно от 0,002 до 100 мг/кг веса тела, предпочтительно от 0,02 до 10 мг/кг веса тела.

61. Способ получения соединения по любому из пп.42-53 путем взаимодействия производной 4-хлоро-1,2-дигидро-2-оксо-хинолин-3-карбоксамида формулы (II)

с аминосоединением в подходящем растворителе, таком, как спирт, например этанол.

62. Способ получения соединений по любому из пп.54-56 путем взаимодействия сложноэфирной производной хинолинкарбоновой кислоты, имеющей формулу III

с анилином формулы IV

в подходящем растворителе, таком, как толуол, ксилол и т.п.

Описание изобретения к патенту

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к области техники и медицины и, в частности, к применению производных хинолина для получения лекарственных средств для клинического лечения различных злокачественных опухолей, особенно твердых опухолей. Кроме того, настоящее изобретение относится к структурно новым производным хинолина, к способам их получения и к композициям, содержащим производные хинолина. Типы раковых опухолей, которые подавляются производными хинолина настоящего изобретения, включают, например, рак груди, рак толстой кишки, саркому Капоши, рак легких, рак яичников, рак предстательной железы и рак кожи. Более конкретно настоящее изобретение относится к производным хинолина, подходящим для лечения и предотвращения метастазов рака предстательной железы.

Уровень техники

Твердые опухоли, первичные или метастазы, состоят из нескольких типов клеток, в которых клетки опухоли представляют собой клетки центрального типа и являются движущей силой. При достижении определенного размера потребность в питательных веществах микроопухоли не может быть удовлетворена за счет обычной диффузии. Новые сосуды пронизывают опухоль, организуя микросреду, обеспечивающую опухоль оптимальным питанием для дальнейшей пролиферации и роста. Это вызванное опухолью развитие кровеносных сосудов, приводящее к пролиферации, миграции и дифференциации нормальных эндотелиальных клеток из соседних небольших кровеносных сосудов, является необходимым условием для роста твердых опухолей. В соответствии с этим, ингибирование развития кровеносных сосудов приводит к эффективному подавлению роста твердых опухолей.

Твердые опухоли распространяются путем проникновения сквозь границы ткани и вызывают образование колоний дочерних клеток или метастаз. Отдельные клетки опухоли или небольшие агрегаты клеток распространяются по кровеносной или лимфатической системе в удаленные места. В этом процессе клетки опухоли являются уязвимыми и могут быть заторможены природными клетками-убийцами (NK), определенным типом цитотоксических лимфоцитов. Повышенная активность или увеличенное число клеток NK ослабляет или подавляет процесс образования метастазов твердой злокачественной опухоли. Рак предстательной железы представляет собой заболевание со злокачественной опухолью, которая распространяется на значительное расстояние в виде опухолевых метастазов и включает в себя опухоли с сильной зависимостью от образования новых сосудов. Рак предстательной железы давно известен как основное заболевание мужчин, причем он становится более общим и опасным со старением населения. Он представляет собой аденокарциному, которая является второй по смертности, после рака легких. В настоящее время рак предстательной железы ежегодно вызывает приблизительно 35000 смертей только в США. До настоящего времени отсутствовали эффективные способы лечения и предотвращения рака предстательной железы. На ранней стадии рака, зависящей от содержания гормона, лечение обычно заключается в удалении яичка или химической кастрации. На более поздней стадии рак предстательной железы не зависит от содержания гормона, и метастазы широко распространяются, обычно в первую очередь в скелет. Лечение прогрессирующего заболевания включает в себя сначала гормональные манипуляции и паллиативную радиотерапию или обработку цитостатическими агентами. Показано, что такая стратегия дает значительный клинический эффект по симптоматическому успокоению, однако отсутствуют эффективные способы, которые могут перевести рак предстательной железы на этой стадии в состояние ремиссии. Применение цитотоксических агентов для подавления не зависящего от гормонов, прогрессирующего рака предстательной железы в настоящее время исследовано недостаточно. Немногие отдельные агенты стали объектами “обычной терапии”, несмотря на отсутствие демонстрации их эффективности по современным стандартам. Таким образом, рак предстательной железы является не только относительно распространенным, но и является устойчивым к воздействию обработки, после того как заболевание переходит в стадию независимости от гормонов.

В патенте США №4547511 и в Европатенте 59698 описаны некоторые производные N-арил-1,2-дигидро-4-амино-1-алкил-2-оксохинолин-3-карбоксамида и N-арил-1,2-дигидро-4-гидрокси-1-алкил-2-оксохинолин-3-карбоксамида в качестве агентов, усиливающих клеточный иммунитет. Сообщалось, что Roquinimex (Merck Index, 12^th Ed., №8418; Linomide®, N-мeтил-N-фeнил-l,2-дигидpo-4-гидpoкcи-l-мeтил-2-оксохинолин-3-карбоксамид) обладает противоопухолевой активностью в отношении рака предстательной железы Dunning R-3327 у крыс [1].

Из документов WO 99/55678, PCT/SE/99/01270 и PCT/SE/99/01271 известны некоторые 5-замещенные N-арил-1,2-дигидро-4-гидрокси-1-алкил-2-оксохинолин-3-карбоксамиды, которые эффективны при лечении заболеваний, возникших в результате аутоиммунного и патологического воспаления.

Соединение Roquinimex с известной активностью против развития кровеносных сосудов и являющееся проактиватором NК-лимфоцитов, также вызывает провоспалительные побочные эффекты у людей, что особенно выражено при лечении пациентов с карциномой почечных клеток [2]. В этом исследовании соединение Roquinimex плохо переносится: 40% пациентов были исключены или им была снижена доза из-за ухудшения состояния, главным образом, из-за симптомов боли в мышцах, боли в суставах и усталости. В некоторых случаях также наблюдались перикардит и нейропатия.

Провоспалительные эффекты, вызванные агентом Roquinimex, эффективно прослеживаются на гончих собаках. Агент Roquinimex вызывает у гончих собак болевой синдром, характеризующийся лихорадкой, болью в мышцах, болью в суставах, а также воспаление стенки артерий [3, 4].

Сущность изобретения

Основной задачей настоящего изобретения является использование производных хинолина для получения лекарственного средства для лечения различных злокачественных опухолей, особенно твердых опухолей. Другой задачей является обеспечение структурно новых производных хинолина, имеющих фармакологический профиль, который отличается высокой активностью на экспериментальных моделях при низком уровне побочных явлений. Виды рака, которые особенно хорошо подавляются такими производными хинолина, включают, например, рак груди, рак толстой кишки, саркому Капоши, рак легких, рак яичников, рак предстательной железы и рак кожи. Более конкретно, настоящее изобретение относится к производным хинолина, подходящим для предотвращения распространения злокачественных опухолей, в особенности рака предстательной железы. Для увеличения эффективности лечения метастазных злокачественных опухолей, в особенности рака предстательной железы, необходима эффективная терапия клеток злокачественных опухолей, особенно не зависящих от андрогена клеток рака предстательной железы. Выбранный авторами изобретения подход заключается в ингибировании развития кровеносных сосудов, вызванного опухолью, и в стимулировании иммунной системы клеток хозяина, чтобы вызвать/усилить противоопухолевую реакцию. В настоящем изобретении испытана способность хинолиновых соединений проявлять противоопухолевую активность против андроген-независимого рака предстательной железы Dunning R-3327 АТ-1 у крыс.

Неожиданно в этом изобретении было найдено, что соединения общей формулы (I):

в которой А выбирают из OR₄₁ и NR₄₂ R₄₃, в которых R₄₁ выбирают из атома водорода и фармацевтически приемлемых неорганических катионов, таких как натрий, калий и кальций, и органических катионов, таких как моноэтаноламин, диэтаноламин, диметиламиноэтанол, морфолин и им подобные;

и группы СОR_A, в которой R_a выбирают из алкильных и арильных групп, таких как метил, этил, н-пропил, изо-пропил, трет-бутил, нео-пентил, фенил, бензил, фенетил и им подобные;

R₄₂ и R₄₃ являются одинаковыми или различными и их выбирают из атома водорода, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, циклопропила, циклопентила и циклогексила; или R₄₂ выбирают из бензила и фенетила, необязательно моно- или дизамещенных группой, выбранной из метила, изо-пропила, метокси-, фторо-, хлоро-, бромо-, диметиламино-, трифторометил и нитро- и R₄₃ представляет собой атом водорода; или

R₄₂ и R₄₃ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пяти- или шестичленное кольцо; или

R₄₂ представляет собой группу COR_B, в которой R_B выбирают из алкильных и арильных групп, таких как С1-С4-алкил, фенил, бензил и им подобные; или из -СН₂N(СН₃)₂ и –CH ₂CH₂СООН; или

СОR_в представляет собой 2-ацилоксиметилбензоильную группу

в которой R_C выбирают из метила, этила, фенила и бензила и им подобных; или

R₄₂ представляет собой группу COOR_D, в которой R_D выбирают из С1-С4-алкила, фенила и бензила; или

R₄₂ представляет собой группу -СН₂OСО-трет-бутил; или

R₄₂ представляет собой CONR_FR_G, в которой R_F и R_G являются одинаковыми или различными и представляют собой С1-С4-алкил;

или

R₄₂ представляет собой группу CXNHR_E, в которой Х выбирают из атома кислорода или серы и R_E выбирают из С1-С4-алкила, С2-С4-алкила, функционализированного третичной амино-группой, и фенила, необязательно функционализированного п-хлоро-группой; или

R₄₂ представляет собой CH₂NR _HR_I, в которой R_H и R_I являются одинаковыми или различными и представляют собой С1-С4-алкил или R_H, и R_I, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолиновое кольцо; и

R₄₃ выбирают из атома водорода, метила, этила и циклопропила;

R выбирают из атома водорода, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила, и аллила; при условии, что R не является атомом водорода, когда А представляет собой группу OR₄₁;

R’ выбирают из атома водорода, метила, метокси-, фенила, атома фтора, хлора, брома, циано-группы, нитро-, азидо-, трифторометила, и группы OCH_xF _y, в которой

х=0-2,

y=1-3 при условии, что

х+y=3;

и при условии, что R’ не является атомом водорода, когда R представляет собой метил и А представляет собой OR ₄₁;

R’’ выбирают из атома водорода, фтора и хлора, при условии, что R’’ выбирают из атома фтора и хлора, только когда R’ выбирают из атома фтора и хлора;

R₅ выбирают из атома водорода, метила, этила, н-пропила, изопропила, метокси-, этокси-, тиометила, тиоэтила, тио-н-пропила, тио-изопропила, атома фтора, хлора, брома, трифтор-метила, нитро-, амино-, диметиламино- и группы ОСН_хF_y, и OCH₂CH _xF_y, в которой

х=0-2,

y=1-3 при условии, что

х+y=3 и

при дополнительных условиях, что R₅ не является атомом фтора или амино-группой, когда А представляет собой OR₄₁; и что R₅ представляет собой атома водорода, только когда А является группой NR₄₂R₄₃ и R’ является трифторметилом;

R₆ представляет собой атома водорода; или

R₅ и R₆, взятые вместе, представляют собой метилендиокси-группу;

неожиданно являются эффективными и специфичными при лечении пациентов, страдающих от прогрессирующего рака.

Соединения общей формулы (I) могут существовать в различных таутомерных формах, и в это изобретение входят все такие формы, если они существуют. Кроме того, в изобретение входят все оптические изомеры и рацематы соединений общей формулы (I), если такие формы существуют.

В предпочтительном варианте воплощения изобретения R₅ выбирают из метила, этила, метокси-, этокси-, тиометила, тиоэтила, атома хлора и брома, или R₅ и R₆, взятые вместе, представляют собой метилендиокси-группу, А выбирают из групп -OR₄₁ и NR₄₂R₄₃, в которых R₄₁ выбирают из атома водорода и натрия, и в которых R₄₂ и R ₄₃ являются одинаковыми или различными и выбраны из атома водорода, метила и этила, R выбирают из атома водорода, метила, этила и н-пропила, особенно из метила и этила, и R’ выбирают из атома водорода, пара-метильной группы, фенила, метокси-, хлоро-, трифторометила и азидо-, особенно из метокси-, хлоро-, и трифторметила, когда R’’ представляет собой атом водорода, и R’’ выбирают из мета- и пара-фторо-, при условии, что R’ представляет собой орто-фторо-группу.

Кроме того, в изобретении описаны новые соединения общей формулы (I’)

в которой R₄₂ и R₄₃ являются одинаковыми или различными и выбраны из атома водорода, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, циклопропила, циклопентила и циклогексила; или

R₄₂ выбирают из бензила и фенетила, необязательно моно- или дизамещенных группой, выбранной из метила, изопропила, метокси-, фторо-, хлоро-, бромо-, диметиламино-, трифторметила и нитро-, и R₄₃ представляет собой атом водорода; или

R₄₂ и R₄₃, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пяти- или шестичленное кольцо; или

R₄₂ представляет собой группу СОR _B,

в которой R_B выбирают из алкильных и арильных групп, таких как С1-С4-алкил, фенил, бензил и им подобные; или из групп -СН₂N(СН₃)₂ и –СН ₂СН₂СООН; или СОR_B является 2-ацилоксиметилбензоильной группой

в которой R_C выбирают из метила, этила, фенила и бензила и им подобных; или R₄₂ представляет собой группу COOR_D, в которой R_D выбирают из С1-С4-алкила, фенила и бензила; или R₄₂ представляет собой –CH₂OCO-трет-бутил; или

R₄₂ представляет собой CONR_FR_G, в которой R_F и R_G являются одинаковыми или различными и представляют собой С1-С4-алкил;

или

R₄₂ представляет собой группу CXNHR_E, в которой Х выбирают из атома кислорода или серы и R_E выбирают из С1-С4-алкила, С2-С4-алкила, функционализированного третичной амино-группой, и фенила, необязательно функционализированного п-хлоро-группой; или

R₄₂ представляет собой CH₂NR _HR_I, в которой R_H и R_I являются одинаковыми или различными и представляют собой С1-С4-алкил или R_H и R_I вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолиновое кольцо; и R₄₃ выбирают из атома водорода, метила, этила и циклопропила;

R выбирают из атома водорода, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изо-бутила, втор-бутила и аллила;

R’ выбирают из атома водорода, метила, метокси-, атома фтора, хлора, брома, циано-, нитро-, азидо-, трифторометила, и OCH_xF _y, в которой

х=0-2,

y=1-3 при условии, что

х+y=3;

R’’ выбирают из атома водорода, фтора и хлора, при условии, что R’’ выбирают из атома фтора и хлора, только когда R’ выбирают из фтора и хлора;

R₅ выбирают из атома водорода, метила, этила, н-пропила, изопропила, метокси-, этокси-, тиометила, тиоэтила, тио-н-пропила, тио-изопропила, атома фтора, хлора, брома, трифтор-метила, нитро-, амино-, диметиламино- и группы OCH_xF_y, и OCH₂CH _xF_y, в которой

х=0-2,

y=1-3 при условии, что

х+y=3 и

при условии, что R₅ представляет собой атома водорода, только когда R’ представляет собой трифторометил; R₆ представляет собой атом водорода; или R₅ и R₆, взятые вместе, представляют собой метилендиокси-группу;

или их любая таутомерная форма, оптический изомер или рацемат;

а также новые соединения общей формулы (I’’)

в которой R выбирают из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила и аллила;

R₄₁ выбирают из атома водорода и фармацевтически приемлемых неорганических катионов, таких как натрий, калий и кальций, и органических катионов, таких как моноэтаноламин, диэтаноламин, диметиламиноэтанол, морфолин и им подобные; и группы COR_A, в которой R_A выбирают из алкильных и арильных групп, таких как метил, этил, н-пропил, изо-пропил, трет-бутил, нео-пентил, фенил, бензил, фенетил и им подобные;

R’ выбирают из атома водорода и фенила;

R’’ представляет собой атом водорода;

R ₅ представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, метокси-, этокси-, тиометил, тиоэтил, тио-н-пропил, тио-изопропил, атом хлора, брома, трифторметил, диметиламино- и группу OCH _xF_y, и ОСН₂СН_хF_y , в которой

х=0-2,

y=1-3 при условии, что

х+y=3 и

при дополнительном условии, что R’ представляет собой только атом водорода, когда R₅ является диметиламино-группой и R отличается от метила;

или их любая таутомерная форма, оптический изомер или рацемат.

Среди наиболее предпочтительных соединений находятся: N-этил-N-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-1,5-диметил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид, N-этил-N-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-этил-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид, N-этил-N-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-метокси-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид, N-этил-N-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-хлоро-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид или его натриевая соль, N-этил-N-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-бромо-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид, N-этил-N-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-5,6-метилендиокси-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид, N-этил-N-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-диметиламино-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид, N-этил-N-(3-фторо-фенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-хлоро-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид, N-метил-N-(4-хлорфенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-хлоро-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид, N-метил-N-(4-метил-фенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-хлоро-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид, N-метил-N-(4-фенил-фенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-хлоро-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид, N-метил-N-(2,4-дифторо-фенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-хлоро-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид, N-метил-N-(2,5-дифторо-фенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-хлоро-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид, N-этил-N-(3-метокси-фенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-этил-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид, N-метил-N-(2,4-дифторо-фенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-метокси-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид, N-метил-N-(2,5-дифторо-фенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-метокси-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид, N-метил-N-(4-трифторометил-фенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-метокси-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид, N-метил-N-(2,4-дифторофенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5,6-метилендиокси-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид, N-метил-N-(4-хлоро-фенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-1,5-диметил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид, N-метил-N-(2,4-дифтор-фенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-этил-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид, N-н-пропил-N-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-тиометил-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид, N-метил-N-(4-хлоро-фенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-тиометил-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид, N-метил-N-(4-трифторометил-фенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-тиометил-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид, N-метил-N-(2,4-дифторо-фенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-тиометил-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид, N-метил-N-(2,5-дифторо-фенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-тиометил-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид, N-метил-N-(4-метокси-фенил)-1,2-дигидро-5-диметиламино-4-гидрокси-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид, N-метил-N-фенил-4-амино-1,2-дигидро-1,5-диметил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид, N-метил-N-фенил-4-амино-1,2-дигидро-5-метокси-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид, N-метил-N-фенил-5-хлоро-1,2-дигидро-4-(N-метиламино)-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид, N-метил-N-фенил-1,2-дигидро-1,5-диметил-4-(N-метиламино)-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид, N-метил-N-фенил-1,2-дигидро-5-метокси-4-(N-метиламино)-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид, N-метил-N-(4-трифторометил-фенил)-4-амино-1,2-дигидро-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид.

Высокое значение энергии кристаллической решетки твердого соединения приводит к плохой растворимости соединения, например, в воде. Поэтому подход, обеспечивающий снижение этой энергии, приведет к улучшению растворимости в воде. Предшественник лекарственного средства сам по себе является неактивным соединением. Основным условием при поиске предшественника лекарственного средства является обратное превращение предшественника лекарственного средства в исходное лекарственное вещество в организме. Превращение предшественника в лекарственное вещество может иметь место до, в ходе или после поглощения. Необходимое превращение предшественников лекарственного средства в молекулы исходного лекарственного вещества в организме может протекать по разнообразным реакциям. Наиболее общими предшественниками лекарственных средств являются те, для которых требуется гидролитическое расщепление с промежуточным ферментативным гидролизом. В других случаях, молекулы лекарства регенерируются из их предшественников с использованием биохимических восстановительных или окислительных процессов.

Сложные эфиры лекарственных соединений, содержащие гидроксильную группу, рассматривались в качестве предшественника лекарственных веществ, главным образом на основании того, что в организме имеется много ферментов, способных гидролизовать сложные эфиры. Соединения настоящего изобретения содержат енолизированную карбонильную группу в качестве известной функциональной группы. В соответствующих условиях енольная форма может быть зафиксирована путем ацилирования енольной группы. Стерические и электронные эффекты внутри ацильной группы оказывают значительное влияние на скорость гидролиза как в воде, так и под действием фермента. Кроме того, для исходного соединения могут быть модифицированы физико-химические свойства, такие как растворимость в воде, липофильность и скорость растворения. Соединения настоящего изобретения содержат аминную функцию в положении-4. Ацилирование аминов по азоту, с образованием активированных амидов, может быть перспективньм способом получения форм предшественника лекарственного вещества. 2-Гидроксиметилбензамиды подвергаются циклизации (лактонизации) в водном растворе с образованием фталида и свободного амина. Замещение двух атомов водорода в метиленовой группе 2-гидроксиметилбензамида, например, метильной и фенильной группами, сильно влияет на скорость лактонизации. Кроме того, блокирование процесса лактонизации путем ацилирования 2-гидроксиметилбензамидов с образованием 2-ацил-оксиметилбензамидов подавляет лактонизацию, которой должен предшествовать гидролиз группы сложного эфира. Более того, ацилирование позволяет регулировать отношение липофильность/гидрофильность в предшественнике лекарственного средства за счет соответствующего выбора ацильной группы. Применение различных карбаматных производных, а также N-оснований Манниха также может рассматриваться как способ образования предшественника лекарственного средства.

Соединения общей формулы (I) тестируют по их способности к ингибированию роста рака предстательной железы крыс Dunning R-3327 АТ-1. В качестве положительного контроля лечения использован Roquinimex, который дает 30% ингибирования при дозе 4 мг/кг.

Соединения общей формулы (I), в которых А представляет собой группу NR₄₂N₄₃, получают следующим способом:

Способ А

Соединения формулы (I’) могут быть получены известными способами, например, посредством взаимодействия производной 4-хлоро-1,2-дигидро-2-оксо-хинолин-3-карбоксамида (X=Сl; II), известной из патента США №4547511, с аминным соединением в подходящем растворителе, таком как спирт, например, этиловый спирт. Все соединения имели удовлетворительные спектры ¹ Н-ЯМР и масс-спектры, хотя ЯМР спектры имели сложный вид из-за присутствия Е и Z амид изомеров. Ниже описан только основной изомер по сдвигам в спектре ЯМР.

Способ В.

Соединения общей формулы (I’’) могут быть получены по способам, известным из патента США №6077851, и, например, как показано выше, путем взаимодействия сложноэфирной производной хинолинкарбоновой кислоты с анилином в подходящем растворителе, таком как толуол, ксилол и им подобные. Общие способы получения сложноэфирных производных хинолинкарбоновой кислоты формулы (III) известны из патента США №4547511. N-Алкилированные анилины формулы (IV) являются коммерчески доступными известными из литературы, например, из статьи Johnstone и др., J. Chem. Soc. 1969, 2223-2224. Соединения, входящие в объем формулы (IV), могут быть получены по способам, которые в основном аналогичны тем, что приведены в цитированной литературе.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения

Объем изобретения определяется формулой изобретения, которая приведена ниже. Следующие примеры предназначены для иллюстрации изобретения без ограничения его объема.

Пример 1. N-Метил-N-фенил-4-хлоро-1,2-дигидро-1,5-диметил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид

N-Метил-N-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-1,5-диметил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид (3,5 г) нагревают в окситрихлориде фосфора (7 мл) при 100°С в течение 2 ч. Смесь концентрируют, растворяют в дихлорометане и промывают водой. Органическую фазу сушат (Na₂SO ₄) и концентрируют. Остаток растирают с этилацетатом и фильтруют, чтобы получить указанное в заголовке соединение (2,3 г).

¹Н ЯМР (CDCl₃): 7,50-7,00 (8Н, ароматические протоны), 3,60 (N-Метил, с), 3,48 (N-Метил, с), 2,80 (Фенилметил, с).

Масс-спектр (ESI, m/z) [M+H]⁺:341.

Практически таким же образом получают следующие соединения из соответствующих исходных материалов:

N-метил-N-фенил-4,5-дихлоро-1,2-дигидро-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид

¹Н ЯМР (CDCl₃+ТФУ): 7,55-7,15 (8Н, ароматические протоны), 3,60 (N-Метил, с), 3,47 (N-Метил, с).

Масс-спектр (ESI, m/z) [М+Н]⁺:361.

N-метил-N-(4-трифторометилфенил)-4-хлоро-1,2-дигидро-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид

¹Н ЯМР (CDCl₃): 8,10-7,22 (8Н, ароматические протоны), 3,60 (N-Метил, с), 3,47 (N-Метил, с).

Масс-спектр (ESI, m/z) [M+H]⁺:395.

Пример 2. N-метил-N-фенил-1,2-дигидро-4-(N,N-диметиламино)-1,5-диметил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид.

N-Метил-N-фенил-4-хлоро-1,2-дигидро-1,5-диметил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид (0,52 г) в смеси диметиламина и этанола нагревают в толстостенной стеклянной колбе, закрытой крышкой на резьбе. Ход реакции прослеживают методом тонкослойной хроматографии (ТСХ), используя смеси дихлорометан/метанол в качестве элюентов.

Спустя 8 ч нагревания, колбу охлаждают, открывают и разбавляют водой.

Образовавшийся осадок фильтруют, промывают водой и сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (0,39 г).

¹Н ЯМР (CDCl₃ +ТФУ): 7,50-6,70 (8Н, ароматические протоны), 3,70 (N-Метил, с), 3,58 (N-Метил, с), 3,50 (N-Метил, с), 3,43 (N-Метил, с).

Масс-спектр (ESI, m/z) [М+Н]⁺: найдено 350, вычислено 350.

Практически, таким же образом получают следующие соединения из соответствующих исходных материалов:

N-метил-N-фенил-1,2-дигидро-1,5-диметил-4-(N-метиламино)-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид

¹Н ЯМР (CDCl₃+ТФУ): 7,80-6,80 (8Н, ароматические протоны), 3,82 (N-Метил, с), 3,59 (N-Метил, с), 3,10 (N-Метил, с), 1,85 (фенилметил, с).

Масс-спектр (ESI, m/z) [M+H]⁺:336.

N-метил-N-фенил-4-амино-1,2-дигидро-1,5-диметил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид

¹Н ЯМР (CDCl₃+ТФУ): 7,80-6,40 (8Н, ароматические протоны), 3,80 (N-Метил, с), 3,57 (N-Метил, с), 2,28 (Фенилметил, с).

Масс-спектр (ESI, m/z) [М+Н]⁺:322.

N-метил-N-фенил-5-хлоро-1,2-дигидро-4-(N,N-диметиламино)-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид

¹Н ЯМР (CDCl₃+ТФУ): 7,70-7,00 (8Н, ароматические протоны), 3,68 (N-Метил, с), 3,50 (N-Метил, с), 3,18 (N-диметил, с).

Масс-спектр (ESI, m/z) [M+H]⁺:370.

N-метил-N-фенил-5-хлоро1,2-дигидро-4-(N-метиламино)-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид

¹Н ЯМР (CDCl₃+ТФУ): 7,60-7,00 (8Н, ароматические протоны). 3,73 (N-Метил, с). 3,57 (N-Метил, с), 3,15 (N-Метил, с).

Масс-спектр (ESI, m/z) [M+H]⁺:356.

N-метил-N-фенил-4-амино-5-хлоро-1,2-дигидро-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид

¹Н ЯМР (СDСl₃+ТФУ): 7,62-7,23 (8Н, ароматические протоны), 3,63 (N-Метил, с), 3,50 (N-Метил, с).

Масс-спектр (ESI, m/z) [M+H]⁺:342.

N-этил-N-фенил-5-бромо-1,2-дигидро-4-(N-этиламино)-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид,

N-этил-N-фенил-5-хлоро-4-(N-циклопентиламино)-1,2-дигидро-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид,

N-этил-N-фенил-5-хлоро-1,2-дигидро-4-(N-метиламино)-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид,

N-этил-N-фенил-1,2-дигидро-5-этил-4-(N-этиламино)-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид,

N-этил-N-фенил-1,2-дигидро-4-(N,N-диметиламино)-5-метокси-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид,

N-этил-N-фенил-4-(N,N-диэтиламино)-1,2-дигидро-1-метил-5-трифторметил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид,

N-метил-N-фенил-1,2-дигидро-5-фторо-1-метил-4-(1-пирролидинил)-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид,

N-метил-N-фенил-1,2-дигидро-5-этил-1-метил-4-(1-пиперидинил)-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид,

N-метил-N-фенил-1,2-дигидро-1,5-диметил-4-(N-этиламино)-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид,

N-метил-N-фенил-1,2-дигидро-4-(N,N-диметиламино)-5-метокси-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид,

N-метил-N-фенил-4-(N-бензиламино)-1,2-дигидро-5-метокси-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид,

N-метил-N-фенил-1,2-дигидро-5-метокси-1-метил-4-(N-метиламино)-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид,

N-метил-N-фенил-1,2-дигидро-4-(N,N-диметиламино)-1-метил-5-трифторометил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид,

N-метил-N-фенил-4-[(4-хлорофенил)амино]-1,2-дигидро-1-метил-5-трифторметил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид,

N-(н-пропил)-N-фенил-5-хлоро-1,2-дигидро-4-(N-метиламино)-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид,

N-изопропил-N-фенил-1,2-дигидро-5-этил-4-(N-этиламино)-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид.

Следующие две 4-амино-производные получают путем незначительного видоизменения способа, описанного выше. После охлаждения реакционную смесь концентрируют и растворяют в дихлорметане. Органическую фазу экстрагируют водой, сушат и концентрируют, чтобы получить продукт.

N-метил-N-(4-трифторметил-фенил)-1,2-дигидро-1-метил-4-(N-метиламино)-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид

¹Н ЯМР (CDCl₃+ТФУ): 7,82-7,24 (8Н, ароматические протоны), 3,85 (N-Метил, с), 3,52 (N-Метил, с), 3,18 (М-Метил,с).

Масс-спектр (ESI, m/z) [M+H]⁺:390.

N-метил-N-(4-трифторометил-фенил)-1,2-дигидро-4-(N,N-диметиламино)-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид

¹Н ЯМР (CDCl₃+ТФУ): 7,80-6,87 (8Н, ароматические протоны), 3,78 (N-Метил, с), 3,58 (N-Метил, с), 3,25 (N-диметил, с).

Масс-спектр (ESI, m/z) [M+H]⁺:404.

Пример 3. 1,2-Дигидро-4-гидрокси-5-диметиламино-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоновая кислота, этиловый эфир

Раствор 2,6-дифторобензонитрила (35,7 г, 0,26 моль) и диметиламин (17,5 г, 0,39 моль) в 100 мл безводного изопропанола нагревают при 110°С в течение 18 ч в автоклаве. После охлаждения растворитель выпаривают, и остаток обрабатывают водой и диэтиловым эфиром, чтобы получить желтоватое масло 2-диметиламино-6-фторобензонитрила (41 г), с примесью 2-4% 2,6-ди(диметиламино)бензонитрила. Эту неочищенную смесь растворяют в 40%-ном водном метиламине (130 мл, 1,5 моль) и этиловом спирте (100 мл) и нагревают при 110°С в течение 18 ч в автоклаве. Продукт обрабатывают, как указано выше, чтобы получить 44 г 2-диметиламино-6-метиламинобензонитрила (чистота >95%). Это соединение подвергают гидролизу в концентрированной серной кислоте (170 мл) и воде (34 мл) при 120°С в течение 3 ч. Коричневый раствор охлаждают и нейтрализуют 5-молярным раствором NaOH.

Образовавшуюся мутную смесь фильтруют через целит и промывают 30 мл диэтилового эфира. Водный раствор экстрагируют дихлорометаном (3×50 мл), экстракты промывают водой и выпаривают, получая 6-диметиламино-N-метил-антраниловую кислоту. Антраниловую кислоту (21,5 г, 0,11 моль) растворяют в 250 мл 1,4-диоксана. Фосген (25 мл, 0,45 моль) медленно добавляют при охлаждении в ледяной бане. Смесь нагревают при 40°С в течение 1 ч, охлаждают до 15°С, и продукт собирают путем фильтрации. Продукт обрабатывают водным раствором бикарбоната натрия и дихлорметаном, органическую фазу тщательно сушат и выпаривают, получая чистый ангидрид 5-диметиламино-N-метил-изатовой кислоты. Этот ангидрид (22 г, 0,10 моль) растворяют в безводном метиловом спирте (150 мл) и добавляют метоксид натрия (5,4 г, 0,10 моль). После перемешивания при 50°С в течение 3 ч растворитель удаляют, и остаток обрабатывают водой и эфиром, получая желтое масло (15 г). Это масло, метиловый эфир 6-диметиламино-N-метил-антраниловой кислоты (10,4 г, 0,05 моль) растворяют в дихлорметане (100 мл) и охлаждают на ледяной бане. Добавляют хлорид этилмалоновой кислоты (10 г, 0,07 моль). После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре мутную смесь промывают водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу тщательно сушат и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в осушенном этиловом спирте (100 мл) и добавляют метоксид натрия (9 г, 0,16 моль). Смесь перемешивают в течение 1 ч и нейтрализуют соляной кислотой. Растворитель удаляют, и остаток обрабатывают водой и дихлорметаном. Органическую фазу сушат, и растворитель удаляют, получая указанное в заголовке соединение в виде чистых, сероватых кристаллов (11 г).

¹Н ЯМР (CDCl₃) 1,36 (3Н, т), 2,78 (6Н, с), 3,59 (3Н, с), 4,39 (2Н, кв), 7,17 (1Н, д), 7,21 (1Н, д), 7,54 (1Н, т), 17,1 (1Н, с).

Пример 4. N-Этил-N-фенил-1,2-дигидро-5-диметиламино-4-гидрокси-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид (Способ В).

N-Этиланилин (4,4 г, 0,036 моль) растворяют в 80 мл толуола. Отгоняют приблизительно 30 мл растворителя, чтобы получить сухой раствор. В кипящий раствор добавляют этиловый эфир 1,2-дигидро-4-гидрокси-диметиламино-1-метил-оксо-хинолин-3-карбоновой кислоты (3,5 г, 0,012 моль). Отгоняют этиловый спирт, образовавшийся в ходе реакции, вместе с небольшим количеством толуола в течение приблизительно 10 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры. Осадок собирают, промывают холодным толуолом и гексаном и сушат, получая указанное в заголовке соединение (3,1 г), выход 71%.

¹H ЯМР (CDCl₃) 1,25 (3Н,т), 2,63 (3Н,с), 2,78 (3Н,с), 3,51 (3Н,с), 3,87-4,07 (2Н,м), 7,07-7,19 (5Н,м), 7,39-7,48 (3Н,м).

¹³ С ЯМР (CDCl₃) 13,2 (СН₃), 29,4 (СН₃), 43,7 (СН₂ ), 45,2 (СН₃), 46,5 (СН₃), 109,6 (С), 110,4 (С), 113,0 (СН), 114,0 (СН), 127,3 (СН), 127,5 + 127,5 (СН), 128,3 + 128,3 (СН), 130,8 (СН), 140,7 (С), 142,3 (С), 150,6 (С), 159,7 (С), 160,6 (С=O), 165,0 (С=O).

Масс-спектр (ESI м/z) [М+Н]⁺ 366, фрагмент 245.

Пример 5. N-Метил-4-аминодифенил

В охлажденный раствор 4-бромоанилина (3,4 г, 0,02 моль) и триэтиламина (5,5 мл, 0,04 моль) в дихлорометане (50 мл) медленно добавляют ангидрид трифторуксусной кислоты (3,4 мл, 0,024 моль). После перемешивания в течение 1 ч смесь обрабатывают водной соляной кислотой (0,5 М) и водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу сушат и выпаривают досуха. Образовавшиеся кристаллы (5,2 г) растворяют в осушенном тетрагидрофуране (40 мл), охлаждают и обрабатывают трет-бутоксидом калия (3,4 г, 0,03 моль). Спустя 1 ч перемешивания добавляют метилиодид (3,8 мл, 0,06 моль) и смесь выдерживают в течение ночи. Смесь обрабатывают обычным образом водной соляной кислотой (0,5 М), водньм раствором бикарбоната натрия, сушат и выпаривают досуха, получая 4,6 г промежуточного соединения, N-(4-бромофенил)-2,2,2-трифторо-N-метил-ацетамид. При осуществлении реакции перекрестного сочетания Сузуки этот материал (4,6 г, 0,016 моль) загружают в реактор, тщательно продутый азотом, вместе с 40 мл толуола, 5,4 г бикарбоната натрия (0,064 моль), тетракис(трифенилфосфин)палладием (0) (0,6 г, 0,048 моль) и водой (15 мл). В реактор добавляют бензолборную кислоту (2,2 г, 0,017 моль), растворенную в этиловом спирте (8 мл), и темную смесь нагревают до кипения (с обратным холодильником) и интенсивно перемешивают в течение 10 ч. Смесь охлаждают, фильтруют через целит и органическую фазу выпаривают досуха. Остаток подвергают перекристаллизации из этилового спирта, получая бежевые кристаллы (2,4 г, выход 54%). Эти кристаллы гидролизуют в смеси (50 мл) метиловый спирт/аммиак (1:1) при быстром нагреве (1 ч). Растворители выпаривают, и остаток растворяют в дихлорметане (25 мл), сушат и выпаривают досуха, получая указанное в заголовке соединение (1,3 г) в виде сиропа.

¹H ЯМР (CDCl₃ ) 2,88 (3Н,с), 6,70 (2Н,д), 7,27 (1Н,т), 7,41 (2Н,т), 7,48 (2Н,д), 7,57 (2Н,д).

Пример 6. N-(4-фенил-фенил)-N-метил-5-хлоро-1,2-дигидро-4-гидрокси-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид

В охлажденный льдом раствор 5-хлоро-1,2-дигидро-4-гидрокси-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоновой кислоты (1,6 г, 6,5 ммоль), триэтиламина (3 мл, 22,7 ммоль), N-метил-4-аминодифенила (1,3 г, 7 ммоль) в метиленхлориде (25 мл) по каплям добавляют в течение 10 мин раствор тионилхлорида (1,0 г, 8,4 ммоль) в метиленхлориде (10 мл). Перемешивание продолжают при 4°С в течение 4 ч. Раствор разбавляют метиленхлоридом (10 мл), промывают холодной одномолярной (1 М) серной кислотой и затем экстрагируют 1 М раствором гидроксида натрия. Значение рН водной фазы устанавливают равным 8-8,5, очищают ее фильтрацией и затем дополнительно подкисляют раствором соляной кислоты до рН 4. При стоянии образуется кристаллический осадок, который отфильтровывают, промывают водой и сушат, получая указанное в заголовке соединение (1,9 г).

¹Н ЯМР (CDCl ₃) 63,33 (3Н,с), 3,52 (3Н,с), 7,13 (1Н,д), 7,20-7,35 (4Н,м), 7,36-7,56 (7Н,м).

Все варианты воплощения изобретения, которые раскрыты в формуле изобретения, включены в описание изобретения.

Фармакологические методы. Первичный скрининг

Рак предстательной железы человека R-3327 АТ-1 представляет собой твердую опухоль ангиогенного типа. Dunning R-3327 АТ-1 представляет собой рак предстательной железы крыс и является хорошей экспериментальной животной моделью для этого заболевания. Опухоль АТ-1 последовательно трансплантируют под кожу (sc) сингенетических крыс линии Копенгаген. Небольшие кусочки опухоли трансплантируют под кожу крыс-реципиентов, причем лечение крыс с трансплантированной опухолью начинается, когда опухоль становится легко заметной, приблизительно на 10-й день после трансплантации. Необходимые дозы соединений вводят либо перорально, либо парэнтерально 5 дней в неделю, в течение четырех недель. В течение всего времени эксперимента проводится мониторинг роста опухоли и увеличения веса тела.

Испытания для оценки провоспалительной активности

Болевой синдром гончих собак

Болевой синдром гончих собак (БСГ) отражается в клинических и лабораторных проявлениях, например, лихорадка, повышенная скорость осаждения эритроцитов (РОЭ), щелочной фосфат (ЩФ), индукция острого диспротеиноза и васкулита, что обосновывает использование БСГ в качестве модели для синдрома, аналогичного гриппу, вызываемого действием Roquinimex на человека. По характеру БСГ является острым воспалительным заболеванием. Происходят некоторые изменения в гематологии и клинической химии. Вещества вводятся гончим собакам внутривенно. Дозировку дают в течение пяти последовательных дней. Оценивается провоспалительная реакция собак, т.е. увеличение РОЭ и ЩФ. Определяется процентное изменение лабораторных величин между восьмым днем и уровнем фона.

Нейтрофильное воспаление

Нейтрофильное воспаление (НВ) вызывается подкожной инъекцией каррагенина или зимозана. Накопление нейтрофилов оценивается по изменению активности нейтрофильного фермента - миелопероксидазы из провокационной пробы кожи.

Образование опухоли

Образование опухоли вызывается подкожной инъекцией каррагенина. Степень образования опухоли оценивают по измерению проникновения плазмы из сосудов провокационной пробы кожи при внутривенной инъекции синего красителя Эванса.

Аллергическая реакция замедленного типа

Аллергические реакции замедленного типа (АЗТ) передаются Т-клетками и представляют собой воспалительные реакции, специфичные к антигену, которые применяются для исследований в области модуляции иммунологических и воспалительных событий. Мышей сенсибилизируют путем введения оксазолона в кожу. Провокационную пробу отбирают локально на ушах, причем воспалительную реакцию измеряют количественно по изменению толщины уха.

Следующие примеры предназначены для иллюстрации изобретения без ограничения его объема.

Среди предпочтительных соединений находятся N-этил-N-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-хлоро-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид, N-метил-N-(4-хлоро-фенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-хлоро-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид, N-метил-N-(2,4-дифторфенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-тиометил-1-метил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид и N-метил-N-фенил-4-амино-1,2-дигидро-1,5-диметил-2-оксо-хинолин-3-карбоксамид, которые в последующем называются соответственно как соединения А, В, С и D. В качестве стандартного соединения использован Roquinimex, который в последующем называется соединением Е. Кроме того, в качестве стандартных соединений использованы антинеоплазийные агенты винбластин (Merck Index 12^th Ed., №10119) и доксорубицин (Merck Index 12^th Ed., №3495) (см. табл. 1, 2).

Назначение соединений формулы (I) для практического осуществления предложенных способов терапии осуществляется путем введения эффективного количества выбранного соединения пациентам, нуждающимся в таком лечении или профилактике. Эффективное количество индивидуального соединения определяется лечащим врачом, и оно зависит от таких факторов, как точная природа заболевания, которое подлежит лечению, серьезность заболевания и наличие других заболеваний или состояний, от которых страдает пациент, и других факторов, которые относятся к компетенции лечащего врача. Можно отметить, что эти соединения являются активными при малой концентрации дозы, в результате чего обеспечивается эффективное лечение или профилактика при незначительной вероятности побочных эффектов или перекрестных реакций с другими методами лечения или с другими лекарственными средствами. Полагают, что подходящая суточная дозировка соединений, используемых при лечении, может изменяться приблизительно между 0,002 и 100 мг/кг веса тела, в особенности между 0,02 и 10 мг/кг веса тела, в зависимости от специфических условий, например, излечиваемого рака предстательной железы, возраста и веса конкретного пациента и специфической реакции пациента на лекарство. Точная индивидуальная дозировка, а также суточная дозировка, будут определяться в соответствии с обычными принципами медицины и под наблюдением лечащего врача.

Эффективные количества соединений формулы (I) предпочтительно вводятся пациентам, нуждающимся в таком лечении, в соответствии с обычными способами введения, и их рецептура соответствует обычным фармацевтическим композициям, содержащим эффективное количество активного компонента и подходящего фармацевтически приемлемого носителя. Термин “фармацевтически приемлемый” означает, что носитель, разбавитель или наполнитель должен быть совместим с другими компонентами рецептуры и не является вредным для его реципиента. Такие композиции могут иметь различные формы, например, растворы, суспензии, эмульсии, таблетки, капсулы и порошки, приготовленные для перорального введения, стерильные растворы для парэнтерального введения, свечи для ректального введения или подходящие локальные рецептуры. При получении композиции настоящего изобретения обычно активный компонент смешивают с носителем или его разбавляют носителем, или инкапсулируют внутрь носителя, который может иметь форму капсулы, пакетика, бумаги, или другой емкости. Когда носитель служит разбавителем, он может быть твердым, полутвердым или жидким материалом, который действует как носитель, наполнитель или среда для активного компонента. Рассматриваются различные добавки для увеличения стабильности или облегчения введения лекарственного средства. Таким образом, композиции могут иметь форму таблеток, пилюль, порошков, лепешек, пакетиков, капсул, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (в твердом виде или в жидкой среде), мягких и жестких желатиновых капсул, свечей, стерильных растворов для инъекций, стерильных упаковок порошков и т.п. Традиционные методики для подбора и получения подходящих фармацевтических композиций описаны, например, в книге "Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Design", M.B. Aulton, Churchill Livingstone, 1988. Фармацевтическая композиция также может содержать дополнительные, терапевтически полезные соединения, отличающиеся от соединения формулы (I).

Источники информации

1. Ichikawa Т. et al. Противоопухолевое действие хинолин-3-карбоксамид Linomide на рак предстательной железы Dunning R-3327 крыс. Cancer Research 52:3022-3028, 1992.

2. de Wit R., et al., EORTC phase II study of daily oral linomide in metastatic renal cell carcinoma patients with good prognostic factors. Eur. J. Cancer 33:493-495, 1997.

3. Kelly D.F., Grimsell С.S. и Kenyon, C.J., Polyarteritis in the dog: A case report. Vet Record 92:363-366, 1973.

4. Harcourt R.A., Polyarterites in a colony of beagles. Vet Record 102: 519-522, 1978.