соединения ингибиторы vla-4

Изобретение относится к соединениям, которые селективно ингибируют связывание лигандов с 41 интегрином (VLA-4). Соединения имеют формулу I

где W означает незамещенный фенил или фенил, замещенный 1-3 заместителями, выбранными из C₁-С₆алкила, галогена, C₁-С₄алкокси и галогеналкила;

W¹ означает незамещенный фенилен или фенилен, замещенный 1-3 заместителями, выбранными из C₁-С ₆алкила, галогена и C₁-С₄алкокси; пиридилен, пиридилен, замещенный 1-3 заместителями, выбранными из C₁-С₆алкила, галогена и C₁ -С₄алкокси; 2-оксопирролилен или тиазолилен;

А означает =O,

R означает -(СН₂)_n -, где n равен 1 или 2;

Х означает -С(O)-;

М выбран из следующих групп:

a)

где

означает дивалентный 5- или 6-членный гетероциклический радикал, где атом азота находится в месте присоединения к X;

где Q представляет собой -СН₂-, -О- или -S-;

R ¹, R² и R³ независимо выбраны из группы, включающей -Н; -ОН; хинолинилокси; -NH₂; моно- или диалкиламино; C₁-С₆алкилсульфониламино; арилсульфониламино; нафтилокси; фенилокси, необязательно замещенный карбокси или атомами галогена; нафтилилсульфониламино, необязательно замещенный диС₁-С₆алкиламином; C₁ -С₆алкила, бензилоксиметил; галоген; фенил; С ₁-С₄алкокси; или два из соседних R¹ , R² и R³, взятые вместе, могут образовать алкилен или алкилендиоксигруппу, необязательно замещенную 1-3 алкильными группами;

R⁴ означает Н, низший алкил;

Y выбран из связи, С₂-С₈алкениленовой группы, С₂-С₈алкиниленовой группы, -С(O)-, -C(O)NH- и -(CH₂)_kY²,

где k выбран из 1, 2 и 3; и

Y² означает прямую связь или дивалентный радикал, выбранный из -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂- и -NY³-,

где Y³ выбран из Н, низшего алкила;

Z означает С₃-С ₈циклоалкилен, фенилен, необязательно замещенный; пиридилен, пиперидилен, пиперазинилен;

А¹ является прямой связью, -(СН₂)_t-, алкинил;

где t выбран из 1, 2 и 3; и

R⁵ означает -ОН, низший алкокси, , ;

b) ,

где R¹¹ выбран из , -NH¹²-,

где R¹² выбран из -Н; низшего алкила, необязательно замещенного, низшего алкенила, низшего алкинила, фенила,

Z³ выбран из прямой связи, С₁-С₁₂алкила,

где один или несколько атомов углерода могут быть заменены на -О- или NR¹³ -,

где R¹³ означает -Н, низший алкил,

где x равен 0 или 1;

y равен 1, 2 или 3; и

R¹⁴ означает -Н;

и, когда R¹¹ означает NR¹², Z ³ выбирают из:

где ¹⁴Ra означает Н, галоген;

, и

,

Q² означает

где R¹⁷ и R¹⁸ означают Н, низший алкил;

или фенилен, который может быть замещен;

L ¹ означает -СООН или -COOR¹⁹,

где R¹⁹ означает низший алкил.

Соединения формулы I ингибируют активность VLA-4 опосредованной адгезии клеток, что позволяет использовать их в фармацевтических композициях. 4 н. и 17 з.п. ф-лы, 11 табл.

Формула изобретения

1. Соединение, представленное формулой I, или его соль

где W представляет собой незамещенный фенил или фенил, замещенный 1-3 заместителями, выбранными из C₁-С ₆алкила, галогена, С₁-С₄алкокси и галогеналкила;

W¹ представляет собой незамещенный фенилен или фенилен, замещенный 1-3 заместителями, выбранными из C₁-С₆алкила, галогена и C₁ -С₄алкокси; пиридилен или пиридилен, замещенный 1-3 заместителями, выбранными из C₁-С₆алкила, галогена и С₁-С₄алкокси; тиазолилен или 2-оксопирролилен;

А представляет собой =O,

R представляет собой -(СН₂)_n-, где n равен 1 или 2;

Х представляет собой -С(O)-;

М выбран из следующих групп:

a)

где

представляет собой дивалентный 5- или 6-членный гетероциклический радикал, где атом азота находится в месте присоединения к X;

где Q представляет собой -СН₂-, -О- или -S-;

R¹, R² и R³ независимо выбраны из группы, включающей водород; С₁-С₆алкил; бензилоксиметил; галоген; фенил; гидрокси; С₁-С ₄алкокси; фенилокси, необязательно замещенный карбокси или атомами галогена; нафтилокси; хинолинилокси; амино, моно- или диалкиламино; C₁-С₆алкилсульфониламино, арилсульфониламино; нафтилсульфониламино, необязательно замещенный диС₁-С₆алкиламином, или

два из соседних R¹, R² и R³, взятые вместе, могут образовать алкилен или алкилендиоксигруппу, необязательно замещенную 1-3 алкильными группами;

R⁴ представляет собой водород или низший алкил;

У выбран из связи, С ₂-С₈алкениленовой группы, С₂-С ₈алкиниленовой группы, -С(O)-, -C(O)NH- и -(CH₂ )_kY², где k выбран из 0, 1, 2 и 3;

Y² представляет собой прямую связь или дивалентный радикал, выбранный из -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂ и -NY ³-, где Y³ независимо выбран из водорода и низшего алкила;

Z представляет собой С₃-С ₈циклоалкилен, фенилен, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из C₁-С₆ алкила, С₁-С₆алкокси, галогена, амино, моно- или диалкилзамещенного амино, ацетиламино, нитро, карбокси, пиридилен, необязательно замещенный галогеном, пиперидилен, пиперазинилен;

А¹ является прямой связью или представляет собой дивалентный радикал, выбранный из -(СН₂) _t- или алкиниленовой группы, где t выбран из 1, 2 и 3;

R⁵ представляет собой -ОН, низший алкокси, или

и

b) ,

где R¹¹ выбран из и -NR¹²-,

где R¹² выбран из -Н; низшего алкила, необязательно замещенного C₁-С ₆алкилом, гидрокси группами, фенилом (который может быть замещен амино или нитро группой), амином, циклопропиламином, диС₁-С₆алкиламином, диаллиламином, (метокси)(метил)амином, морфолином, дигалогензамещенным пирролидином или 4-метилпиперазином; низшего алкенила; низшего алкинила; фенила;

Z³ выбран из дивалентного алифатического углеводородного радикала, имеющего от 1 до 12 атомов углерода,

где

один или несколько атомов углерода могут быть заменены на -О- или -NR ¹³-,

где R¹³ выбран из -Н и низшей алкильной группы;

где х равен 0 или 1;

y равен 1, 2 или 3;

R ¹⁴ представляет собой -Н;

и, когда R¹¹ представляет собой NR¹² , Z³ выбран из

где

¹⁴Ra представляет собой -Н или галоген;

Q² представляет собой

где R¹⁷ и R¹⁸ независимо представляют собой -Н или низший алкил; или

фенилен, который может быть замещен галогеном, C₁-С₆алкокси, амино, моно- или диС₁-С₆алкиламино, ацетиламино, нитро, карбокси или пиперидино;

L¹ выбран из -СООН и -COOR¹⁹, где R¹⁹ представляет собой низший алкил.

2. Соединение по п.1 или его соль, где М представляет собой

.

3. Соединение по п.1 или его соль, где М представляет собой

4. Соединение по п.2 или его соль, где по крайней мере один радикал из R¹, R² и R³ представляет собой -ОН или атом галогена.

5. Соединение по п.4 или его соль, где Y выбран из С₂-C₈ алкениленовой группы, С₂-С₈алкиниленовой группы и -(CH₂)_kY², где Y ² выбран из прямой связи, -O-, -S(O)- и -NY³ - и Y³ представляет собой -Н.

6. Соединение по п.5 или его соль, где Y² выбран из -О- и -NY ³-.

7. Соединение по п.2 или его соль, где W представляет собой незамещенную фенильную группу или фенильную группу, имеющую один или два заместителя, выбранных из низшей алкильной группы и атома галогена в ортоположениях.

8. Соединение по п.7 или его соль, где W¹ представляет собой незамещенную фениленовую группу или фениленовую группу, имеющую заместитель, выбранный из метоксигруппы, низшей алкильной группы и атома галогена в ортоположении к присоединенной группе -NH-.

9. Соединение по п.2 или его соль, где W¹ представляет собой фениленовую группу, имеющую заместитель, выбранный из метоксигруппы, низшей алкильной группы и атома галогена в ортоположении к присоединенной группе -NH-, и имеющую 1-2 заместителя, выбранных из низшей алкильной группы и атома галогена.

10. Соединение по п.2 или его соль, где A¹ представляет собой прямую связь или -(CH ₂)_t-.

11. Соединение по п.10 или его соль, где А¹ представляет собой прямую связь.

12. Соединение по п.11 или его соль, где R⁵ представляет собой -ОН.

13. Соединение по п.2 или его соль, где W представляет собой незамещенную фенильную группу или фенильную группу, имеющую один или два заместителя, выбранных из низшей алкильной группы и атома галогена в ортоположениях; W¹ представляет собой незамещенную фениленовую группу или фениленовую группу, имеющую заместитель, выбранный из метоксигруппы, низшей алкильной группы и атома галогена в орто-положении к присоединенной группе -NH-; R представляет собой -СН₂- и R⁵ представляет собой -ОН.

14. Соединение по п.13 или его соль, выбранное из группы, включающей:

15. Соединение по п.14 или его соль, выбранное из группы, включающей:

16. Соединение по п.2 или его соль, где R⁵ представляет собой низшую алкоксигруппу.

17. Соединение по любому из пп.1-16, ингибирующее активность VLA-4-опосредованной адгезии клеток.

18. Соединение по любому из пп.1-16 в качестве активного компонента лекарственного средства для лечения болезненного состояния, связанного с VLA-4-опосредованной адгезией клеток.

19. Способ ингибирования адгезии клеток у млекопитающего, где указанный способ включает введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения по любому из пп.1-16.

20. Способ лечения болезненного состояния, связанного с VLA-4-опосредованной адгезией клеток у млекопитающего, где указанный способ включает введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения по любому из пп.1-16.

21. Фармацевтическая композиция, ингибирующая активность VLA-4-опосредованной адгезии клеток, содержащая в качестве терапевтического агента соединение по любому из пп.1-16 и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.

Описание изобретения к патенту

Описание изобретения представлено в графической части.