новые соединения, обладающие противовоспалительной активностью, и содержащие их фармацевтические композиции

Классы МПК:	C07D307/38 с замещенными углеводородными радикалами, связанными с атомами углерода кольца C07D307/58 один атом кислорода, например бутенолид A61K31/341 не конденсированные с другим кольцом, например ранитидин, фуросемид, буфетолол, мускарин A61K31/40 содержащие пятичленные кольца только с одним атомом азота в качестве гетероатома, например сульпирид, сукцинимид, толметин, буфломедил A61P29/00 Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)
Автор(ы):	ПАЛ Маноджит (IN), ЙЕЛЕСВАРАПУ Котесвар Рао (IN), РАМАНУДЖАМ Раджагопалан (IN), МИСРА Паримал (IN), МАМНООР Прем Кумар (IN), КАСТУРИ Сешагири Рао (IN)
Патентообладатель(и):	ДР. РЕДДИ З ЛАБОРАТОРИЗ ЛИМИТЕД (IN)
Приоритеты:	подача заявки: 2001-05-21 публикация патента: 27.11.2006

Изобретение относится к новым соединениям формулы I:

где R¹ представляет собой алкил; R² представляет собой галоген, формил, замещенный или незамещенный алкил, гидроксил, (C₁-C₆ ) алкокси, галогеналкил, или R¹ и R² вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют незамещенную 5-7 членную структуру формулы - CH₂-(CH₂ )_nS-, где n=1 или 2; R³ представляет собой водород, атом галогена или алкил; R⁴ представляет собой алкокси или арил, незамещенный или замещенный галогеном, (С₁-C₆)алкилом, галогенированным (С₁-С₆)алкилом, (С₁-C₆)алкокси, (C₁-C₆)алкилсульфонилом; R⁵ представляет собой водород, гидроксил, алкилалкенил или алкокси; R⁶ представляет собой водород или алкил; или R⁵ и R⁶ вместе представляют собой =O; Х представляет собой кислород или NR⁸, где R⁸ представляет собой арил, замещенный галогеном; m является целым числом в интервале от 0 до 2; его фармацевтически приемлемым солям. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям на основе этих соединений, способу лечения заболеваний, опосредуемых циклооксигеназой, и способу ингибирования циклооксигеназой в клетках. Технический результат - получение новых соединений, обладающих ценным биологическим действием. 4 н. и 7 з.п. ф-лы.

Формула изобретения

1. Соединение формулы (I)

где R¹ представляет собой алкил;

R² представляет собой галоген, формил, замещенный или незамещенный алкил, гидроксил, (C₁-C₆ )алкокси, галогеналкил,

или R¹ и R² вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют незамещенную 5-7-членную структуру формулы -CH₂-(CH₂ )_nS-, где n=1 или 2;

R³ представляет собой водород, атом галогена или алкил;

R⁴ представляет собой алкокси или арил, незамещенный или замещенный галогеном, (С₁-C₆)алкилом, галогенированным (С₁-C₆)алкилом, (С₁-C₆)алкокси, (C₁-C₆)алкилсульфонилом;

R⁵ представляет собой водород, гидроксил, алкил алкенил или алкокси;

R⁶ представляет собой водород или алкил или

R⁵ и R⁶ вместе представляют собой =О;

Х представляет собой кислород или NR⁸, где R⁸ представляет собой арил, замещенный галогеном;

m является целым числом от 0 до 2,

его фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п.1, которое выбирают из таких соединений как:

4-(1,1-диоксо-2,3-дигидробензо[b]тиофен-5-ил)-3-(3,4-дифторфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(3-метил-4-метилсульфанилфенил)-3-(3,4-дифторфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-3-(3,4-дифторфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(3-метил-4-метилсульфанилфенил)-3-фенил-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-3-фенил-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(3-метил-4-метилсульфанилфенил)-3-(4-фторфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(3-метил-4-метилсульфанилфенил)-3-(4-метилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-3-(4-фторфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-3-(4-метилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(3-метил-4-метилсульфанилфенил)-3-(4-изобутилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(3-метил-4-метилсульфанилфенил)-3-(4-метоксифенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-3-(3-метил-4-метилсульфанилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

3-фенил-4-(3-метокси-4-метилсульфанилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-3-(4-изобутилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(3-метил-4-метилсульфанилфенил)-3-(4-трифторметилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-3-(4-трифторфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(2-фтор-4-метилсульфанилфенил)-3-фенил-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(2-фтор-4-метилсульфонилфенил)-3-фенил-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(4-метилсульфанил-3-хлорфенил)-3-фенил-2,5-дигидро-2-фуранон;

3-(4-метилсульфанилфенил)-4-(3-хлор-4-метилсульфанилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(4-метилсульфанил-3-хлорфенил)-3-(3,4-дифторфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(4-метилсульфанил-3-фторфенил)-3-фенил-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(4-метилсульфанил-3-фторфенил)-3-(4-метилсульфанилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(4-метилсульфонил-3-хлорфенил)-3-фенил-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(4-метилсульфанил-3-хлорфенил)-3-(4-метилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(4-метилсульфанил-3-фторфенил)-3-(4-метилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(4-метилсульфонил-3-фторфенил)-3-фенил-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(4-метилсульфонил-3-хлорфенил)-3-(4-метилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(4-метилсульфонил-3-фторфенил)-3-(4-метилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(2-фтор-4-метилсульфанилфенил)-3-(4-трифторметилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(2-фтор-4-метилсульфонилфенил)-3-(4-трифторметилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-3-(4-метилсульфанилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(2-фтор-4-метилсульфонилфенил)-3-(4-метилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(2-фтор-4-метилсульфанилфенил)-3-(4-изобутилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(2-фтор-4-метилсульфонилфенил)-3-(4-изобутилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-3-(4-метоксифенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(4-метилсульфанил-3-фторфенил)-3-(4-метоксифенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(4-метилсульфонил-3-фторфенил)-3-(4-метоксифенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(4-метилсульфонил-2-хлорфенил)-3-(4-метоксифенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(2-фтор-4-метилсульфонилфенил)-3-(3-метил-4-метилсульфанилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(2-фтор-4-метилсульфанилфенил)-3-(4-фторфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(4-метилсульфонил-3-хлорфенил)-3-(3,4-дифторфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(4-метилсульфанил-2-хлорфенил)-3-(4-метоксифенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(2-фтор-4-метилсульфонилфенил)-3-(4-фторфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(2,3-диметил-4-метилсульфонилфенил)-3-фенил-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(3-фтор-4-метилсульфанилфенил)-3-(3-метил-4-сульфанилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(3-фтор-4-метилсульфонилфенил)-3-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-3-(3-фтор-4-метилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-3-(4-этилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-3-(3,4-диметилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-3-(3-бром-4-метоксифенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(2-фтор-4-метилсульфонилфенил)-3-(3-фторфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(3-фтор-4-метилсульфонилфенил)-3-(3-метил-4-метилсульфанилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(2-фтор-4-метилсульфонилфенил)-3-(1-нафтил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

3-(3-метил-4-метоксифенил)-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(3-фтор-4-метилсульфонилфенил)-3-(4-фторфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(3-фтор-4-метилсульфонилфенил)-3-(3-метил-4-метоксифенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(2-фтор-4-метилсульфонилфенил)-3-(3-метил-4-метоксифенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(2-фтор-4-метилсульфонилфенил)-3-(3-фторфенил)-5,5-диметил-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(2-фтор-4-метилсульфонилфенил)-3-(4-фторфенил)-5,5-диметил-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(2-фтор-4-метилсульфонилфенил)-3-(3-метил-4-метоксифенил)-5,5-диметил-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-3-(3-фторфенил)-5,5-диметил-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(3-бромметил-4-метилсульфонилфенил)-3-(4-фторфенил)-5,5-диметил-2,5-дигидро-2-фуранон;

2-{5-[4-(4-фторфенил)-2,2-диметил-5-оксо-2,5-дигидро-3-фуранил]-2-метилсульфонилбензил}-2,3-дигидробензо[d]изотиазол-3-оксо-1,1-диоксид;

4-(2-фтор-4-метилсульфонилфенил)-5,5-диметил-3-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

5-этил-4-(3-фтор-4-метилсульфонилфенил)-3-(3-фторфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

3-(4-фторфенил)-5,5-диметил-4-(4-метилсульфонил-3-морфолинометилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

5-этил-4-(3-фтор-4-метилсульфонилфенил)-3-(4-фторфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

3-(3,4-дифторфенил)-4-(2-фтор-4-метилсульфонилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

3-(3,5-дифторфенил)-4-(2-фтор-4-метилсульфонилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

5-этил-4-(3-фтор-4-метилсульфонилфенил)-3-(3-метил-4-метилсульфанилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

3-изопропокси-5,5-диметил-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(3-гидроксиметил-4-метилсульфонилфенил)-3-изопропокси-5,5-диметил-2,5-дигидро-2-фуранон;

5-этил-4-(3-фтор-4-метилсульфонилфенил)-3-(3-метил-4-метилсульфанилфенил)-5-гидрокси-2,5-дигидро-2-фуранон;

5-этил-4-(3-фтор-4-метилсульфонилфенил)-3-(4-метокси-3-метилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

5-этил-4-(3-фтор-4-метилсульфонилфенил)-3-(3,4-дифторфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

3-(3,4-дифторфенил)-5-этил-4-(2-фтор-4-метилсульфонилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

3-(3,4-дифторфенил)-5-этил-4-(2-фтор-4-метилсульфонилфенил)-5-гидрокси-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(3-фторметил-4-метилсульфонилфенил)-3-изопропокси-5,5-диметил-2,5-дигидро-2-фуранон;

3-изопропокси-5,5-диметил-4-(3-фтор-4-метилсульфонилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

3-изопропокси-5,5-диметил-4-(3-метилсульфанил-4-метилсульфонилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

3-изопропокси-4-(3-метоксиметил-4-метилсульфонилфенил)-5,5-диметил-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(3-формил-4-метилсульфонилфенил)-3-изопропокси-5,5-диметил-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(3-фтор-4-метилсульфонилфенил)-3-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

5-этил-4-(2-фтор-4-метилсульфонилфенил)-3-(4-фторфенил)-5-гидрокси-2,5-дигидро-2-фуранон;

5-этилиден-4-(2-фтор-4-метилсульфонилфенил)-3-(3-фторфенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

5-этилиден-4-(2-фтор-4-метилсульфонилфенил)-3-фенил-2,5-дигидро-2-фуранон;

5-этилиден-4-(2-фтор-4-метилсульфонилфенил)-3-(3-метил-4-метоксифенил)-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(3-фтор-4-метилсульфонилфенил)-3-(4-фторфенил)-5-метил-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(3-фтор-4-метилсульфонилфенил)-3-(3-фторфенил)-5-метил-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(2-фтор-4-метилсульфонилфенил)-3-(4-фторфенил)-5-метил-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(2-фтор-4-метилсульфонилфенил)-3-(3-фторфенил)-5-метил-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(2-фтор-4-метилсульфонилфенил)-3-(3,4-дифторфенил)-5-метил-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(2-фтор-4-метилсульфонилфенил)-3-(3-фторфенил)-5-метокси-5-метил-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(2-фтор-4-метилсульфонилфенил)-3-(4-метилфенил)-5-метил-2,5-дигидро-2-фуранон;

4-(2-фтор-4-метилсульфонилфенил)-3-(4-фторфенил)-5-метокси-5-метил-2,5-дигидро-2-фуранон;

1-(4-фторфенил)-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-3-фенил-2,5-дигидро-1Н-2-азолон и

3-(2-фтор-4-метилсульфонилфенил)-1-(4-фторфенил)-4-фенил-2,5-дигидро-1Н-2,5-азолдион.

3. Соединение по п.1, для которого фармацевтически приемлемую соль выбирают из Li, Na, К, Са, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn солей; солей органических оснований, таких, как N,N'-диацетилэтилендиамин, бетаин, кофеин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гидрабамин, изопропиламин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, триметамин, диэтаноламин, меглумин, этилендиамин, N,N'-дифенилэтилендиамин, N,N'-дибензилэтилендиамин, N-бензилфенилэтиламин, холин, холингидроксид, дициклогексиламин, метформин, бензиламин, фенилэтиламин, диалкиламин, триалкиламин, тиамин, аминопиримидин, аминопиридин, пурин, спермидин; хиральных оснований, таких как алкилфениламин, глицинол, фенилглицинол; солей природных аминокислот, таких, как глицин, аланин, валин, лейцин, изолейцин, норлейцин, тирозин, цистин, цистеин, метионин, пролин, гидроксипролин, гистидин, орнитин, лизин, аргинин, серин, треонин, фенилаланин; неприродных аминокислот, таких, как D-изомеры или замещенные аминокислоты; гуанидин, замещенный гуанидин, где заместители выбирают из нитро, амино, алкила, алкенила, алкинила, аммониевых или замещенных аммониевых солей и солей алюминия; соли могут включать кислотно-аддитивные соли, среди которых подходящими являются сульфаты, нитраты, фосфаты, перхлораты, бораты, галиды, ацетата, тартраты, малеаты, цитраты, сукцинаты, пальмоаты, метансульфонаты, бензоаты, салицилаты, гидроксинафтоаты, бензосульфонаты, аскорбаты, глицерофосфаты или кетоглутараты.

4. Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, опосредуемых циклооксигеназой, которая включает эффективное количество соединения формулы (I)

как определено в п.1, или соединение по п.2 и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, наполнитель или сольват.

5. Фармацевтическая композиция по п.4, которая находится в форме таблетки, капсулы, порошка, сиропа, раствора или суспензии.

6. Способ лечения заболеваний, опосредуемых циклооксигеназой, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения общей формулы I по п.1, или соединения по п.2, или фармацевтической композиции по п.4.

7. Способ по п.6, в котором указанное заболевание представляет собой воспаление, артрит или боль.

8. Способ ингибирования циклооксигеназы в клетках, включающий обработку клеток эффективным количеством соединения общей формулы (I) по п.1, или соединения по п.2, или фармацевтической композиции по п.4.

9. Способ по п.8, в котором обработку клеток выполняют в условиях in vitro.

10. Способ по п.8, в котором обработку клеток выполняют в условиях in vivo.

11. Способ по пункту 8, в котором циклооксигеназа-2 (ЦОХ-2) ингибируется сильнее, чем циклооксигеназа-1 (ЦОХ-1).

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к новым противовоспалительным соединениям, их производным, их аналогам, их таутомерным формам, их стереоизомерам, их региоизомерам, их полиморфам, их фармацевтически приемлемым солям, их фармацевтически приемлемым сольватам и содержащим их фармацевтически приемлемым композициям. В частности, настоящее изобретение относится к новым гетероциклическим соединениям общей формулы (I), их производным, их аналогам, их таутомерным формам, их стереоизомерам, их региоизомерам, их полиморфам, их фармацевтически приемлемым солям, их фармацевтически приемлемым сольватам и содержащим их фармацевтически приемлемым композициям.

где R¹ представляет собой амино или замещенную или незамещенную группу, выбираемую из алкила, алкиламино, ациламино, циклоалкила, циклоамино, карбоэтоксикарбонилалкила, гидразино, гидразидо, аминокислотного остатка, арила, гетероарила или -N=CR(NR)₂, где R представляет собой водород или низшую алкильную группу; R² представляет собой галоген, гидрокси, циано, нитро, азидо, формил, оксималкил, тио или замещенную или незамещенную группу, выбираемую из амино, алкильной, алкокси, гидразино, гидразиноалкильной, гидразидо, гидразидоалкильной, аминокислотного остатка, алкиламинокислотного остатка, алкильной, ацильной, карбонилоксиалкильной, галогеналкильной, аминоалкильной, галогеналкокси, гидроксиалкильной, алкоксиалкильной, тиоалкильной, алкилтио, алкилсульфинильной, алкилсульфонильной, арильной, аралкильной, арилокси, аралкокси, арилоксиалкильной, аралкоксиалкильной, карбоксамидоалкильной, карбониламиноалкильной групп, или, когда группы -S(=O)_m -R¹ и R² находятся у соседних атомов углерода, R¹ и R² вместе с атомами, к которым они присоединены, могут также образовывать замещенную или незамещенную 5-7-членную циклическую структуру, содержащую атомы углерода, атом серы, и могут необязательно содержать один или два гетероатома, выбираемых из О, S или N; R³ представляет собой водород, атом галогена, гидрокси, нитро, циано, азидо или замещенную или незамещенную группу, выбираемую из гидразино, гидразиноалкильной, гидразидо, гидразидоалкильной, аминокислотных остатков, алкильной, алкокси, гидроксиалкильной, алкоксиалкильной, ациламино или аминогрупп; R⁴ и R⁵ могут быть одинаковыми или различными и независимо представлять собой водород, галоген, гидрокси, циано, нитро, тио, гидроксиламино, замещенную или незамещенную группу, выбираемую из алкила, алкокси, ацила, ацилокси, амино, гидразино, гидразиноалкила, гидразидо, гидразидоалкила, аминокислотных остатков, аминоацила, карбоксиалкила, карбоксиалкенила, арила, арилокси, аралкила, аралкокси, алкоксикарбонила, арилоксикарбонила, аралкоксикарбонила, гетероарила, гетероарилокси, гетероаралкила, гетероаралкокси, гетероарилкарбонила, гетероарилоксикарбонила, гетероаралкилкарбонила, гетероаралкоксикарбонила, гетероциклилкарбонила, аминокарбонила, аминокарбонилалкила, карбониламино,циклоалкилациламино, алкиламиноалкокси, алкиламиноацила, карбоновой кислоты или ее производных, насыщенного или частично насыщенного ароматического неконденсированного или конденсированного 5-7-членного карбоциклического кольца или насыщенного или частично насыщенного или ароматического, неконденсированного или конденсированного 5-7-членного гетероциклического кольца; R⁶ представляет собой водород, галоген, гидрокси, амино, циано, нитро, тио, гидроксиламино или незамещенную или замещенную группу, выбираемую из алкила, алкокси, карбоксиалкила; причем фураноновое кольцо, если это возможно, может быть сконденсировано с R⁴, R⁵ и R⁶ вместе могут представлять собой =C(R^a)(R^b), где R^a и R^bмогут быть одинаковыми или различными и независимо представляют собой водород, замещенный или незамещенный (С₁-С₆)алкил или арил; =O или =NR⁷, где R⁷ представляет собой водород, арильную или гетероарильную группу; Х представляет собой кислород или NR⁸, где R⁸ представляет собой водород или незамещенную или замещенную группу, выбираемую из (С₁-С₆)алкила, арила, аралкила, гетероарила, гетероаралкила, аралкеноила, аралканоила, и m является целым числом от 0 до 2.

Настоящее изобретение также относится к способу получения указанных выше новых соединений, их аналогов, их производных, их таутомерных форм, их стереоизомеров, их региоизомеров, их полиморфов, их фармацевтически приемлемых солей, фармацевтически приемлемых сольватов и содержащих их фармацевтических композиций.

Настоящее изобретение также относится к новым промежуточным соединениям, способам их получения и их применению для получения соединений (I).

Соединения общей формулы (I) полезны в качестве противовоспалительных, анальгетических, жаропонижающих, противоартритных, антибактериальных, противоопухолевых агентов или для лечения болезни Альцгеймера. Соединения настоящего изобретения также полезны для лечения заболеваний человека или животных, таких как боль, лихорадка или воспаление. Соединения формулы (I) также ингибируют простаноид-индуцированное сокращение гладкой мускулатуры путем предотвращения синтеза сократительных простаноидов и, следовательно, могут использоваться для лечения дисменореи, преждевременных родов и астмы. Соединения настоящего изобретения полезны для лечения боли, лихорадки и воспалений, связанных с общим переохлаждением, гриппом, вирусными инфекциями. Соединения настоящего изобретения могут использоваться для лечения артритов, таких как ревматоидный артрит, остеоартрит, подагрический артрит, ювенильный артрит, спондилозный артрит; системной красной волчанки, кожных воспалительных заболеваний, таких как экзема, ожог, дерматит, псориаз; болей внизу спины и в шее, головной боли, зубной боли, растяжения связок, растяжений, миозита, невралгии, синовиита, бурсита, тендовагинита, повреждений от хирургических и стоматологических процедур, постоперационного воспаления, включая офтальмологическую хирургию, такую как катаракта и преломляющая хирургия.

Соединения общей формулы (I) также являются полезными для лечения дисменореи, преждевременных родов, астмы и бронхита, гастрокишечных болезней, таких как синдром воспаленного кишечника, болезнь Крона, гастрит, синдром раздраженного кишечника, язвенный колит, дивертикулит, местный энтерит, язва желудка. Эти соединения могут также использоваться для лечения воспалений при заболеваниях, таких как сосудистые заболевания, мигреневые головные боли, узелковый периартериит, тиреоидит, апластическая анемия, синдром Бехката, болезни Ходжкина, склеродермия, тяжелая миастения, саркоидоз, нефротический синдром, диабет I типа, полимиозит, конъюктивит, гингивит, миокардиальная ишемия, нефрит, посттравматический отек, аллергия и им подобные. Соединения настоящего изобретения полезны для лечения аллергического ринита, респираторного дистресс синдрома, синдрома эндотоксического шока, атеросклероза и повреждения центральной нервной системы в результате шока, ишемии и травмы; легочных воспалений, таких как в случае вирусных инфекций и пузырный фиброз; офтальмологических заболеваний, таких как ретинит, ретинопатия, ювеит, окулярная фотофобия и острое повреждение тканей глаза. Соединения общей формулы (I) также полезны для лечения заболеваний центральной нервной системы, таких как кортикальная деменция (болезнь Альцгеймера), они также полезны для лечения боли, не ограничиваясь зубной болью, мышечной болью, болью при раке, постоперационной болью и полезны для лечения заболеваний, где НПВЛС используются с целью значительного уменьшения побочных эффектов.

Соединения общей формулы (I) являются ингибиторами циклооксигеназы и, следовательно, полезны для лечения заболеваний, опосредованных с циклооксигеназой. Соединения формулы (I) также полезны для лечения млекопитающих (не ограничиваясь человеком), таких как лошади, собаки, кошки, овцы, свиньи и т.д., а также для лечения крыс, мышей, кроликов и т.д. Соединения формулы (I) могут также использоваться в совместной терапии для лечения воспалений, болезни Альцгеймера или рака, вместо или вместе с обычными лекарственными средствами.

Соединения общей формулы (I) полезны в качестве частичного или полного заместителя для НПВЛС в композициях или препаратах, в которых они в настоящее время применяются в сочетании с другими агентами или ингредиентами. Настоящее изобретение также включает фармацевтические композиции для лечения заболеваний, опосредованных циклооксигеназой, как указано выше, включающие нетоксическое терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), как определено выше, и фармацевтически приемлемый носитель, необязательно содержащий один или более ингредиентов, таких как другой анальгетический агент, такой как ацетаминофен, фенацетин, потенциирующее вещество, такое как кофеин, антагонист Н₂, гидроксид алюминия или магния, симетикон, противоотечное средство, такое как фенилэфрин, фенилпропаноламин, псевдофедрин, оксиметазолин, эпинефрин, нефазолин, пропилгексадрин или ливодезоксиэфедрин, ксиломатазолин, седативный или неседативный антигистамин, агенты против кашля, такие как декстрометорфан, карбетапентан, карамифен, гидрокодеин и кодеин и им подобные, или диуретик. Настоящее изобретение также включает способ лечения заболеваний, опосредованных циклооксигеназой, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, нетоксичного терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или фармацевтической композиции, описанной выше.

Уровень техники

Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВЛС) широко используются для лечения артрита и боли. Эти агенты действуют путем ингибирования продуцирования простагландина, который играет важную роль в воспалительном процессе. Синтез простагландина ингибируется блокированием фермента циклооксигеназы (СОХ) (Vane J. R. Nature [New Biol.] 1971, 231-232). Однако указанные НПВЛС, как было обнаружено, хотя и снижают воспаление и связанные с ним симптомы, индуцированные простагландином, также действуют на простагландин, регулирующий другие нужные процессы, вызывая побочные эффекты [Allison М. С., и др., J. Med. 1992, 327, 749]. Побочными эффектами, проявляемыми НПВЛС, являются гиперсекреция и изжога, блокада агрегации тромбоцитов, ингибирование утерина, сократительной способности, ингибирование простагландина, регулирующего почечную функцию и аллергические реакции.

Недавно было обнаружено, что существуют две изоформы фермента циклооксигеназы, а именно СОХ-1 и СОХ-2. Хотя СОХ-1 является основной изоформой, обнаруженной в кровяных сосудах, желудке и почках, СОХ-2 вырабатывается в процессе воспаления. Следовательно, селективное ингибирование фермента СОХ-2 может быть полезным для лечения воспаления без появления побочных эффектов, обусловленных ингибированием СОХ-1.

С другой стороны, лейкотриены также являются медиаторами воспаления и связанных с ним заболеваний. Лейкотриены (LTB4, LTC4, LTD4 и т.д.) вырабатываются при 5-липоксигеназа-опосредованном окислении арахидоновой кислоты. Следовательно, ингибирование фермента 5-липоксигеназы (5-LO) также может быть полезным для лечения воспаления и связанных с ним заболеваний. Следовательно, возможно лечение воспаления агентами, которые могут селективно ингибировать СОХ-2 или 5-LO или их обоих без появления возможных побочных эффектов, возникающих при постоянном лечении обычными НПВЛС.

Недавно было показано, что в опухолях толстой кишки происходит увеличение экспрессии СОХ-2. Следовательно, агенты, которые могут ингибировать СОХ-2, могут также использоваться для лечения рака.

Исследования показали, что ткани мозга пациентов с болезнью Альцгеймера часто имеют высокий уровень СОХ-2. Это показывает пригодность использования СОХ-2 ингибиторов для лечения болезни Альцгеймера и для улучшения памяти.

Сообщалось о некоторых гетероциклических соединениях, их производных и их аналогах, полезных для лечения воспаления. Некоторые из этих соединений, описанных в уровне техники, приведены ниже.

(i) WO 97/34882 описывает соединения общей формулы (IIa)

где R¹ представляет собой алкил или группу NR⁴R⁵, где R⁴ и R⁵ каждый независимо представляет собой водород или алкильную или бензильную группу; R² представляет собой нафтил, тетрагидронафтил, незамещенный фенил или фенильную группу, замещенную 1-3 атомами галогена, алкилом, гидрокси, алкокси или трифторметильными группами, и R³ представляет собой водород или алкильную группу. Примеры этих соединений приведены в формуле (IIb)

(ii) DE 19753463 описывает соединения формулы (IIc)

где R¹ представляет собой водород, алкоксикарбонил, карбокси, галоген, алкил, фенил или алканоил; R², R³ и R⁴ представляют собой водород, алкил, алкокси или галоген; Х представляет собой алкил или NH₂.

Примером таких соединений является соединение формулы (IId)

(iii) WO 95/00501 описывает соединения формулы (IIe)

где -Y-Z- выбирают из группы, состоящей из -CH₂CH₂CH₂-, -С(O)СН₂СН₂-, -СН₂СН₂С(O)-, CR⁵(R⁵)-O-C(O)-, -C(O)-O-CR⁵(R^5'), CH₂-NR³-CH₂-, CR⁵ (R⁵')-NR³-C(O)-, -CR⁴=CR^4'-S-, -S-CR⁴=CR^4'-, -S-N=CH-, -CH=N-S-, -N=CR⁴-O-, -O-CR⁴=N-, -N=CR⁴-NH-, -N=CR⁴-S-, -S-CR⁴=N-, -C(O)-NR³-CR⁵(R^5')-, -NR³-CH=CH-, при условии, что R¹не является -S(O)₂Me, -CH=CH-NR³-, при условии, что R не является -S(O)₂Me; когда сторона b является двойной связью и стороны а и с являются простыми связями и X-Y-Z- выбирают из группы, состоящей из =СН-O-СН=, =СН-NR³-СН=, =N-S-CH=, =CH-S-N=, =N-O-CH=, =CH-O-N=, =N-S-N=, =N-O-N=, когда стороны а и с являются двойными связями и сторона b является простой связью; R' выбирают из группы, состоящей из S(O)₂СН₃ , S(O)₂NH₂, S(O)₂NHC(O)CF₃, S(O)(NH)CH₃, S(O)(NH)NH₂, S(O)(NH)NHC(O)CF₃, Р(O)(СН₃)ОН и Р(O)(СН₃)NH₂; R² выбирают из группы, состоящей из (С₁-С₆)алкила; (С₃-С₇)циклоалкила; моно, ди или тризамещенного фенила, где заместитель выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, (С₁-С₆) алкокси, (С₁-С₆)алкилтио, CN, CF₃, (С₁-С₆)алкила, N₃ , -CO₂Н, -CO₂-(С₁-С₄ )алкила, -С(R⁵)(R⁶)-OH, -С(R⁵ )(R⁶)-O-(C₁-C₄)алкила и -(С₁-С₆)алкил-СО₂-R⁵; моно, ди или тризамещенного гетероарила, где гетероарил представляет собой моноциклическое ароматическое кольцо из 5 атомов, причем указанное кольцо имеет один гетероатом, который представляет собой S, О или N и необязательно 1, 2, 3 или 4 дополнительных атомов N, указанные заместители выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, включая фтор, хлор, бром и йод, (С₁-С₆)алкила, (С₁-С₆)алкокси, ( С₁-С₆)алкилтио, CN, CF₃, N₃, -С(R⁵)(R⁶)-ОН и -C(R⁵ )(R⁶)-О-(C₁-C₄)алкила; R³ выбирают из группы, состоящей из водорода, CF₃ , CN, (С₁-С₆)алкила, гидрокси(С₁ -С₆)алкила, -С(O)-(С₁-С₆)алкила и необязательно замещенного -(С₁-С₅)алкил-Q, -(С₁-С₃)алкил-O-(С₁-С₃ )алкил-Q, -(С₁-С₃)алкил-S-(С₁ -С₃)алкил-Q, -(С₁-С₅)алкил-O-Q или -(С₁-С₅)алкил-S-Q, где заместители расположены на алкиле, и заместитель представляет собой (C₁-С₃)алкил; или R³ представляет собой -Q; R⁴ и R⁴ каждый независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, CF₃, CN, (С₁-С₆)алкила, -Q, -O-Q, -S-Q, и необязательно замещенных (С₁-С₅)алкил-Q, -O-(С₁ -С₅)алкил-Q, -S-(С1-С5)алкил-Q, -(C₁-С₃)алкил-O-(С₁-С₃)алкил-Q, -(С₁-С₃)алкил-S-(С₁-С₃)алкил-Q, -(С₁-С₅)алкил-O-Q или -(С₁-С₅)алкил-S-Q, где заместители расположены на алкиле, и заместитель представляет собой (С₁-С₃)алкил; и R⁵, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ каждый независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, (С₁-С₆)алкила или R⁵, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют моноциклическое насыщенное углеродное кольцо из 3, 4, 5, 6 или 7 атомов. Q представляет собой СО₂Н, CO₂-(С₁-С₄ )алкил, тетразолил-5-ил, C(R⁷)(R⁸)(OH) или C(R⁷)(R⁸)-O-(С₁-С₄ )алкил; при условии, что, когда X-Y-Z представляет собой S-CR⁴=CR^4', тогда R⁴ и R^4' являются отличными от CF₃.

Примером таких соединений является соединение формулы (IIf)

(iv) WO 96/384312 описывает соединения формулы (IIg)

где А представляет собой 5- или 6-членный кольцевой заместитель, выбираемый из частично ненасыщенного гетероциклического и карбоциклического колец, А может быть необязательно замещен радикалом, выбираемым из ацила, галогена, алкила, галогеналкила, циано, нитро, карбоксила, алкокси, оксо, аминокарбонила, алкоксикарбонила, карбоксиалкила, цианоалкила и гидроксиалкила; Y представляет собой радикал, выбираемый из окси, тио, сульфинила, сульфонила, алкила, алкенила, алкинила, алкилокси. алкилтио, алкилкарбонила, циклоалкила, арила, галогеналкила, гидроксиалкила, гидроксиалкилокси, гидроксиалкилоксиалкила, гидроксиалкилтио, гидроксиалкилтиоалкила, оксиминоалкокси, оксиминоалкоксиалкила, (алкил)оксиминоалкокси, (алкил)оксиминоалкоксиалкила, оксиминоалкилтио, оксиминоалкилтиоалкила, (алкил)оксиминоалкилтио, (алкил)оксиминоалкилтиоалкила, карбонилалкилокси, карбонилалкилоксиалкила, карбонилалкилтио, карбонилалкилтиоалкила, гетероцикло, циклоалкенила, аралкила, гетероциклоалкила, ацила, алкилтиоалкила, алкилоксиалкила, алкенилтио, алкинилтио, алкенилокси, алкинилокси, алкенилтиоалкила, алкенилоксиалкила, алкинилоксиалкила, арилкарбонила, аралкилкарбонила, аралкенила, алкиларилалкинилокси, алкиларилалкенилокси, алкиларилалкинилтио, алкиларилалкенилтио, галогеналкилкарбонила, алкоксиалкила, алкиламинокарбонилалкила, гетероаралкоксиалкила, гетероарилоксиалкила, гетероарилтиоалкила, гетероаралкилтиоалкила, гетероаралкокси, гетероаралкилтио, гетероарилокси, гетероарилтио, арилтиоалкила, арилоксиалкила, галогенарилоксиалкила, аралкилтиоалкила, аралкоксиалкила, алкоксиаралкоксиалкила, алкоксикарбонилалкила, алкоксикарбонилцианоалкенила, аминокарбонилалкила, N-алкиламинокарбонила, N-ариламинокарбонила, N,N-диалкиламинокарбонила, N-алкил-N-ариламинокарбонила, циклоалкиламинокарбонила, гетероциклоаминокарбонила, карбоксиалкиламинокарбонила, алкилкарбонилалкила, аралкоксикарбонилалкиламинокарбонила, галогенаралкила, карбоксигалогеналкила, алкоксикарбонилгалогеналкила, аминокарбонилгалогеналкила, алкиламинокарбонилгалогеналкила, N-алкиламино, N,N-диалкиламино, N-ариламино, N-аралкиламино, N-алкил-N-аралкиламино, N-алкил-N-ариламино, аминоалкила, N-алкиламиноалкила, N,N-диалкиламиноалкила, N-ариламиноалкила, N-аралкиламиноалкила, N-алкил-N-аралкиламиноалкила, N-алкил-N-ариламиноалкила, аминоалкокси, аминоалкоксиалкила, аминоалкилтио, аминоалкилтиоалкила, циклоалкилокси, циклоалкилалкилокси, циклоалкилтио, циклоалкилалкилтио, арилокси, аралкокси, арилтио, аралкилтио, алкилсульфинила, алкилсульфонила, аминосульфонила, N-алкиламиносульфонила, N-ариламиносульфонила, арилсульфонила, N,N-диалкиламиносульфонила, N-алкил-N-ариламиносульфонила, или Y представляет собой следующие группы

Ar выбирают из арила и гетероарила, Ar может быть необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбираемыми из галогена, гидроксила, меркапто, амино, нитро, циано, карбамоила, алкила, алкенилокси, алкокси, алкилтио, алкилсульфонила, алкилсульфонила, алкиламино, диалкиламино, галогеналкила, алкоксикарбонила, N-алкилкарбамоила, N,N-диалкилкарбамоила, алканоиламино, цианоалкокси, карбамоилалкокси, алкоксикарбонилалкокси и

где R¹ представляет собой один или более заместителей, выбранных из гетероцикла, циклоалкила, циклоалкенила и арила, R¹ может быть необязательно замещен в замещаемом положении одним или более радикалами, выбираемыми из алкила, галогеналкила, циано, карбоксила, алкоксикарбонила, гидроксила, гидроксиалкила, галогеналкокси, амино, алкиламино, ариламино, нитро, алкоксиалкила, алкилсульфинила, галогена, алкокси и алкилтио; R² выбирают из алкила и амино; где R³ и R⁴ вместе образуют группу формулы -В-Х-В¹ , которая вместе с атомом углерода, к которому В и В¹ присоединены, образуют кольцо, имеющее 6 кольцевых атомов, где В и В¹, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой алкилен, и Х представляет собой окси, и кольцо может включать один, два или три заместителя, которые могут быть одинаковыми или различными, выбираемыми из гидроксила, алкила, алкокси, алкенилокси и алкинилокси; где R⁵ выбирают из гидроксила, алкокси, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, алкоксикарбонила, ацила и циано; где R⁶ выбирают из гидридо, алкила, арила и аралкила; где R⁷ выбирают из алкила, алкокси, алкенила и алкинила; где R⁸ представляет собой оксимино, необязательно замещенный алкилом; где n имеет значение 0 или 1; при условии, что Ar замещен

где R³, R⁴ R⁵ , R⁸ и n являются такими, как определено выше.

Примером указанных соединений является соединение формулы (IIh)

(v) WO 96/24585 описывает соединения формулы (IIi)

где R¹ представляет собой галогеналкил; R² представляет собой арил, необязательно замещенный в подходящем положении одним или более радикалами, независимо выбираемыми из алкилсульфинила, алкила, циано, карбоксила, алкоксикарбонила, галогеналкила, гидроксила, гидроксиалкила, галогеналкила, амино, алкиламино, ариламино, нитро, галогена, алкокси и алкилтио; R³ представляет собой арил, замещенный в подходящем положении радикалом, выбираемым из алкилсульфонила и сульфамила, и R⁴ выбирают из галогена, алкокси и алкинилокси.

Примером указанных соединений является соединение формулы (IIj)

(vi) DE 19533643 описывает соединения формулы (IIk)

где А представляет собой О, S или NH; R¹ представляет собой необязательно замещенный циклоалкил, арил или гетероарил; R² представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, аралкил, арил, гетероарил или (СН₂)_n-Х; Z представляет собой CH₂ , CH₂СН₂, СН₂СН₂СН₂, СН₂СН=СН, СН₂СО, NHCO, NHCH₂, N=CH, NHCH, CH₂CH₂NH, СН=СН, C=O, S(O)_m или необязательно замещенный NH; m имеет значение 0-2; n имеет значение 0-8; Х представляет собой галоген, NO₂, необязательно замещенный ОН, СОН, СООН, ОСООН, CONHOH, CONH₂, SH, S(O)H, SO₂H, NH₂, NHCOH или NHSO₂H или CN; R⁶ представляет собой необязательно замещенный (С₁-С₄)алкил.

Примером указанных соединений является соединение формулы (III)

(vii) WO 95/15316 описывает соединения формулы (IIm)

где R² выбирают из гидридо, алкила, галогеналкила, алкоксикарбонила, циано, цианоалкила, карбокси, аминокарбонила, алкиламинокарбонила, циклоалкиламинокарбонила, ариламинокарбонила, карбоксиалкиламинокарбонила, карбоксиалкила, аралкоксикарбонилалкиламинокарбонила, аминокарбонилалкила, алкоксикарбонила, цианоалкенила и гидроксиалкила; где R³ выбирают из гидридо, алкила, циано, гидроксиалкила, циклоалкила, алкилсульфонила и галогена; R⁴выбирают из аралкенила, арила, циклоалкила, циклоалкенила и гетероциклила, R⁴представляет собой необязательно замещенный в подходящем положении один или более радикалов, выбираемых из галогена, алкилтио, алкилсульфонила, циано, нитро, галогеналкила, алкила, гидроксила, алкенила, гидроксиалкила, карбоксила, циклоалкила, алкиламино, диалкиламино, алкоксикарбонила, аминокарбонила, алкокси, галогеналкокси, сульфамила, гетероцикла и амино; при условии, что R² и R³не являются одновременно гидридо; также при условии, что R² не является карбоксилом или метилом, когда R³ является гидридо, и когда R⁴ представляет собой фенил; также при условии, что R⁴ не является триазолилом, когда R² представляет собой метил; также при условии, что R⁴ не является аралкенилом, когда R²представляет собой карбоксил, аминокарбонил или этоксикарбонил; также при условии, что R⁴ не является фенилом, когда R² представляет собой метил и R³представляет собой карбоксил; а также при условии, что R⁴ не является незамещенным тиенилом, когда R² представляет собой трифторметил.

Примером указанных соединений является соединение формулы (IIn)

(viii) WO 96/19462 описывает соединения формулы (IIo)

где один из R, R¹ представляет собой метилсульфонилфенил, аминосульфонилфенил или алкиламиносульфонилфенил, а другой представляет собой 5-7-углеродный циклоалкил, необязательно замещенный алкилом, тиенилом или фурилом, необязательно замещенным алкилом или галогеном; R² представляет собой низший алкил.

Примером указанных соединений является соединение формулы (IIp)

Задача изобретения

Для разработки новых соединений для лечения и/или профилактики болезней или состояний, опосредованных с циклооксигеназой, более конкретно СОХ-2 и других родственных болезней, таких как боль, лихорадка или воспаление, для ингибирования простаноид-индуцированного сокращения гладкой мускулатуры, для лечения болезни Альцгеймера, рака толстой кишки, для лечения боли, лихорадки и воспаления, связанных с общим переохлаждением, гриппом, вирусными инфекциями, для лечения артрита, такого как ревматоидный артрит, остеоартрит, подагрический артрит, ювенильный артрит, спондилический артрит; системной красной волчанки, кожных воспалительных заболеваний, таких как экзема, ожог, дерматит, псориаз; боли внизу спины и в шее, дисменореи, головной боли, зубной боли, растяжения связок, растяжений, миозита, невралгии, синовиита, бурсита, тендовагинита, повреждений от хирургических и стоматологических процедур, постоперационного воспаления, включая офтальмологическую хирургию, такую как удаление катаракты и хирургические операции, направленные на исправление рефракции, с лучшей эффективностью, активностью и более низкой токсичностью были разработаны новые соединения, эффективные для лечения указанных выше заболеваний. Исследование в этом направлении привело к разработке соединений общей формулы (I).

Основной задачей настоящего изобретения является, следовательно, получение новых соединений и их производных, их аналогов, их таутомерных форм, их стереоизомеров, их региоизомеров, их полиморфов, их фармацевтически приемлемых солей, их фармацевтически приемлемых сольватов и содержащих их фармацевтических композиций или их смесей.

Другой задачей настоящего изобретения является получение новых соединений и их производных, их аналогов, их таутомерных форм, их стереоизомеров, их региоизомеров, их полиморфов, их фармацевтически приемлемых солей, их фармацевтически приемлемых сольватов и содержащих их фармацевтических композиций или их смесей, имеющих повышенную активность, без токсического действия или с пониженным токсическим действием.

Еще одной задачей настоящего изобретения является разработка способа получения новых соединений и их производных формулы (I), как определено выше, их аналогов, их таутомерных форм, их стереоизомеров, их региоизомеров, их полиморфов, их фармацевтически приемлемых солей и их фармацевтически приемлемых сольватов.

Следующей задачей настоящего изобретения является получение фармацевтических композиций, содержащих соединения общей формулы (I), их аналоги, их производные, их таутомеры, их стереоизомеры, их региоизомеры, их полиморфы, их соли, сольваты или их смеси в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями, растворителями, разбавителями и другими средами, обычно используемыми при получении таких композиций, необязательно содержащие один или более ингредиентов, таких как другой анальгетический агент, подобно ацетаминофену, фенацетину, потенциирующее вещество, такое как кофеин, антагонист Н₂ , гидроксид алюминия или магния, симетикон, противоотечное средство, такое как фенилэфрин, фенилпропаноламин, псевдофедрин, оксиметазолин, эпинефрин, нефазолин, пропилгексадрин или ливодезоксиэфедрин, ксиломатазолин, седативный или неседативный антигистамин, агенты против кашля, такие как декстрометорфан, карбетапентан, карамифен, гидрокодеин и кодеин и им подобные, или диуретик.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения заболеваний, опосредованных циклооксигеназой, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, нетоксичного терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или фармацевтической композиции, описанной выше.

Настоящее изобретение также относится к новым промежуточным соединениям формул (I-1), (I-3), (I-5), (I-7), (II-1), (II-2) и (II-4).

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к новому соединению, имеющему общую формулу (I)

где R¹ представляет собой амино или замещенную или незамещенную группу, выбираемую из алкила, алкиламино, ациламино, циклоалкила, циклической амино, карбоэтоксикарбонилалкила, гидразино, гидразидо, аминокислотного остатка, арила, гетероарила или -N=CR(NR)₂, где R представляет собой водород или низшую алкильную группу; R² представляет собой галоген, гидрокси, циано, нитро, азидо, формил, оксималкил, тио или замещенную или незамещенную группу, выбираемую из амино, алкила, алкокси, гидразино, гидразиноалкила, гидразидо, гидразидоалкила, аминокислотного остатка, алкиламинокислотного остатока, ацила, карбонилоксиалкила, галогеналкила, аминоалкила, галогеналкокси, гидроксиалкила, алкоксиалкила, тиоалкила, алкилтио, алкилсульфинила, алкилсульфонила, арила, аралкила, арилокси, аралкокси, арилоксиалкила, аралкоксиалкила, карбоксамидоалкила, карбониламиноалкильной группы или, когда группы -S(=O)_m-R¹и R² находятся у соседних атомов углерода, R¹ и R² вместе с атомами, к которым они присоединены, могут также образовывать замещенную или незамещенную 5-7-членную циклическую структуру, содержащую атомы углерода, атом серы и могут необязательно содержать один или два гетероатома, выбираемых из О, S или N; R³ представляет собой водород, атом галогена, гидрокси, нитро, циано, азидо или замещенную или незамещенную группу, выбираемую из гидразино, гидразиноалкила, гидразидо, гидразидоалкила, аминокислотных остатков, алкила, алкокси, гидроксиалкила, алкоксиалкила, ациламино или амино групп; R⁴ и R⁵ могут быть одинаковыми или различными и независимо представляют собой водород, галоген, гидрокси, циано, нитро, тио, гидроксиламино, замещенную или незамещенную группу, выбираемую из алкила, алкокси, ацила, ацилокси, амино, гидразино, гидразиноалкила, гидразидо, гидразидоалкила, аминокислотных остатков, аминоацила, карбоксиалкила, карбоксиалкенила, арила, арилокси, аралкила, аралкокси, алкоксикарбонила, арилоксикарбонила, аралкоксикарбонила, гетероарила, гетероарилокси. гетероаралкила, гетероаралкокси, гетероарилкарбонила, гетероарилоксикарбонила, гетероаралкилкарбонила, гетероаралкоксикарбонила, гетероциклилкарбонила, аминокарбонила, аминокарбонилалкила, карбониламино, циклоалкилациламино, алкиламиноалкокси, алкиламиноацила, карбоновой кислоты или ее производных, насыщенного или частично насыщенного или ароматического неконденсированного или конденсированного 5-7-членного карбоциклического кольца или насыщенного или частично насыщенного или ароматического, неконденсированного или конденсированного 5-7-членного гетероциклического кольца; R⁶ представляет собой водород, галоген, гидрокси, амино, циано, нитро, тио, гидроксиламино или замещенную или незамещенную группу, выбираемую из алкила, алкокси, карбоксиалкила; фураноновое кольцо может быть конденсировано с R⁴, если это возможно; R⁵ и R⁶ вместе могут представлять собой =C(R^a)(R^b), где R^a и R^b могут быть одинаковыми или различными и независимо представляют собой водород, (C₁-С₆)алкил или арил; =O или -NR⁷, где R⁷ представляет собой водород, арил или гетероарильную группу; Х представляет собой кислород или NR⁸, где R⁸ представляет собой водород или замещенную или незамещенную группу, выбираемую из (C₁-С₆)алкила, арила, аралкила, гетероарила, гетероаралкила, аралкеноила, аралканоила, и m является целым числом в интервале от 0 до 2.

Подробное описание изобретения

Подходящие группы, представляющие R¹, могут выбираться из амино, замещенной или незамещенной линейной или разветвленной (С₁-С₆)алкильной группы, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, гексил и им подобные; (С₁-С₆ )алкиламиногруппы, такой как метиламино, этиламино, пропиламино, бутиламино, пентиламино, гексиламино и им подобные, которые могут быть замещены; ациламиногрупп, таких как NHCOCH₃, NHCOC₂H₅, NHCOC₃Н₇ , NHCOC₆H₅ и им подобные, которые могут быть замещены; (С₃-С₈)циклоалкильной группы, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и им подобные, которые могут быть замещены; циклической аминогруппы, такой как азиридин, пирролидин, пиперидин и им подобные, циклическая аминогруппа может быть замещена; карбоэтоксикарбонил(С₁-С₆)алкильной группы, такой как карбоэтоксикарбонилметил, карбоэтоксикарбонилэтил, карбоэтоксикарбонилпропил и им подобные, карбоэтоксикарбонил(С₁-С₆)алкильная группа может быть замещена; гидразино, который может быть замещен; гидразидо, который может быть замещен; аминокислотных остатков, где аминокислоту выбирают из глицина, аланина, фенилаланина, лизина и им подобных, которые могут быть замещены; арильной группы, такой как фенил, нафтил и им подобные, арильная группа может быть замещена; гетероарильной группы, такой как пиррол, фуран, пиридин, тиофен и им подобные, гетероарильная группа может быть замещена; или -N=C(NR)₂ .

Подходящие группы, представляющие R, выбирают из водорода или (С₁-С₆)алкильной группы, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил и им подобные.

Подходящие группы, представляющие R², могут выбираться из атома галогена, такого как хлор, фтор, бром или йод; гидрокси, циано, нитро, азидо, формила, оксим(С₁-С₆ )алкильных групп, таких как оксимметил, оксимэтил, оксимпропил и им подобные; тио, аминогруппы, которая может быть замещена; замещенной или незамещенной линейной или разветвленной (С₁-С₆)алкильной группы, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изо-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, гексил и им подобные; (С₁-С₆ )алкокси, такой как метокси, этокси, пропилокси, бутилокси, изо-пропилокси и им подобные, которые могут быть замещены; гидразино, который может быть замещен; гидразино(С₁-С₆)алкильной группы, такой как гидразинометил, гидразиноэтил, гидразинопропил и им подобные, которые могут быть замещены; гидразидо, который может быть замещен; гидразидо(С₁-С₆)алкила, такого как гидразидометил, гидразидоэтил, гидразидопропил и им подобные, которые могут быть замещены; аминокислотного остатка, где аминокислоту выбирают из глицина, аланина, фенилаланина, лизина и им подобных, которые могут быть замещены; (С₁ -С₆)алкила аминокислотного остатка, где аминокислота является такой, как определено выше, который может быть замещен; ацильной группы, такой как ацетил, пропаноил, бензоил и им подобные, которые могут быть замещены; карбонилокси(С₁-С₆)алкильной группы, такой как карбонилоксиметил, карбонилоксиэтил, карбонилоксипропил и им подобные, которые могут быть замещены; галоген(С₁-С₆)алкила, такого как хлорметил, бромэтил, хлорпропил, хлоризопропил и им подобные, которые могут быть замещены; амино(С₁-С₆)алкила, такого как аминометил, аминоэтил, аминопропил, аминоизопропил и им подобные, которые могут быть замещены; галоген(С₁-С₆ )алкокси, такого как хлорметокси, бромэтокси, хлорпропокси, бромпропокси и им подобные, которые могут быть замещены; гидрокси(С₁ -С₆)алкила, такого как гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, гидроксиизопропил и им подобные, которые могут быть замещены; алкокси(С₁-С₆)алкильной группы, такой как метоксиметил, этоксиметил, метоксиэтил, этоксиэтил и им подобные, которые могут быть замещены; тио(С₁ -С₆)алкила, такого как тиометил, тиоэтил, тиопропил, тиоизопропил и им подобные, которые могут быть замещены; (С₁-С₆)алкилтио, такой как метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио и им подобные, которые могут быть замещены; (С₁-С₆)алкилсульфинила, такого как метилсульфинил, этилсульфинил, н-пропилсульфинил, изопропилсульфинил, бутилсульфинил и им подобные, (С₁-С₆)алкилсульфинильная группа может быть замещена, (С₁-С₆)алкилсульфонила, такого как метилсульфонил, этилсульфонил, н-пропилсульфонил, изопропилсульфонил, бутилсульфонил и им подобные, (С₁ -С₆)алкилсульфонильная группа может быть замещена; арильной группы, такой как фенил, нафтил и им подобные, арильная группа может быть замещена; аралкила, такого как бензил, фенетил, С₆H₅СН₂CH₂CH₂, нафтилметил и им подобные, аралкильная группа может быть замещена; арилоксигруппы, такой как фенокси, нафтилокси и им подобные, арилоксигруппа может быть замещена; аралкоксигруппы, такой как бензилокси, фенетилокси, нафтилметилокси, фенилпропилокси и им подобные, которые могут быть замещены; арилоксиалкильной группы, такой как С₆Н₅ОСН₂, С₆Н₅OCH₂СН₂, нафтилоксиметил и им подобные, которые могут быть замещены; аралкоксиалкильной группы, такой как С₆Н₅СН₂ОСН₂, С₆Н₅СН₂OCH₂ СН₂ и им подобные, которые могут быть замещены; карбоксамидо(С₁-С₆)алкила, такого как карбоксамидометил, карбоксамидоэтил, карбоксамидопропил и им подобные, карбоксамидо(С₁-С₆)алкильная группа может быть замещена; карбониламино(С₁-С₆)алкильной группы, такой как карбониламинометил, карбониламиноэтил, карбониламинопропил и им подобные, карбониламино(С₁-С₆)алкил может быть замещен.

Когда R¹ и R² вместе образуют циклическую структуру, R¹ и R² вместе представляют собой замещенный или незамещенный -NH-C(=O)-(CH₂)n-, -CH₂ -(CH₂)_n-, -(CH₂)_n -C(=O)-, -CH₂-C(=O)-CH₂-, -NH-(CH₂ )_n-, -NH-C(=O)-, -NH-(CH₂)_n-C(=O)-, -(CH₂)_n-C(=O)-NH-, -NH-(CH₂)_n-O-, -NH-(CH₂)_n-S-, -CH₂ -(CH₂)_n-O-, -CH₂-(CH₂ )_n-S-, где n является целым числом в пределах 1-2.

Заместители у R¹ и R² могут выбираться из гидрокси, линейного или разветвленного (С₁-С₆)алкила, (С₁-С₆)алкокси, арила, аралкила, аралкокси, ацила, гетероарила, такого как пиридил, фурил, тиофенил, оксазолил и им подобные; гетероаралкила, такого как пиридилметил, пиридилэтил, фуранметил, фуранэтил и им подобные; гетероциклила, такого как морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, дигидро-3-оксо-1,1-диоксо-бензо[b]изотиазолил, бензоизотиазолил, бензотиазолил и им подобные; сульфонила, (С₁-С₆)алкилсульфинила, арилсульфинила, такого как фенилсульфонил, нафтилсульфонил и им подобные; (С₁ -С₆)алкилсульфонил, арилсульфонил, такой как фенилсульфинил, нафтилсульфинил и им подобные; где алкильная и арильная группы могут быть замещены гидрокси, атомом галогена, такого как хлор, фтор, бром или йод; нитро или аминогрупп.

Подходящие группы, представляющие R³, могут выбираться из водорода, атома галогена, такого как хлор, фтор, бром или йод; гидрокси, нитро, циано, азидо, гидразино, который может быть замещен; гидразино(С₁-С₆)алкильных групп, таких как гидразинометил, гидразиноэтил, гидразинопропил и им подобные, которые могут быть замещены; гидразидо, который может быть замещен; гидразидо(С₁-С₆)алкила, такого как гидразидометил, гидразидоэтил, гидразидопропил и им подобные, которые могут быть замещены; аминокислотных остатков, где аминокислоту выбирают из глицина, аланина, фенилаланина, лизина и им подобных, которые могут быть замещены; линейной или разветвленной (С₁-С₆)алкильной группы, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, гексил и им подобные, которые могут быть замещены; (С₁-С₆)алкокси, такой как метокси, этокси, пропилокси, бутилокси, изо-пропилокси и им подобные, которые могут быть замещены; гидрокси(С₁ -С₆)алкила, такого как гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, гидроксиизопропил и им подобные, которые могут быть замещены; (С₁-С₆)алкокси(С₁ -С₆)алкильной группы, такой как метоксиметил, этоксиметил, метоксиэтил, этоксипропил и им подобные, которые могут быть замещены; ациламиногрупп, таких как NHCOCH₃, NHCOC₂ H₅, NHCOC₃Н₇, NHCOC₆ H₅и им подобные, которые могут быть замещены; аминогруппы, которая может быть замещена.

Подходящие группы, представляющие R⁴ и R⁵, могут выбираться из водорода, атома галогена, такого как фтор, хлор, бром, или йод; гидрокси, циано, нитро, тио, гидроксиламино, замещенной или незамещенной линейной или разветвленной (С₁-С₆)алкильной группы, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, гексил и им подобные; (С₁-С₆)алкокси, такой как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси и им подобные, (С₁-С₆) алкоксигруппы могут быть замещены; ацильной группы, такой как формил, ацетил, пропаноил, бензоил и им подобные; ацильная группа может быть замещена; ацилоксигруппы, такой как ОСОМе, OCOEt, OCOPh и им подобные, ацилоксигруппа может быть замещена; аминогруппы, каторая может быть замещена; гидразино, который может быть замещен; гидразино(С₁-С₆)алкильных групп, таких как гидразинометил, гидразиноэтил, гидразинопропил и им подобные, которые могут быть замещены; гидразидо, который может быть замещен; гидразидо(С₁-С₆)алкила, такого как гидразидометил, гидразидоэтил, гидразидопропил и им подобные, которые могут быть замещены; аминокислотных остатков, где аминокислоту выбирают из глицина, аланина, фенилаланина, лизина и им подобных, которые могут быть замещены; аминоацила, такого как аминоацетил, аминопропаноил, аминобутаноил и им подобные, которые могут быть замещены; карбокси(С₁-С₆ )алкила, такого как карбоксиметокси, карбоксиэтил, карбоксипропил и им подобные, которые могут быть замещены; карбокси(С₂ -С₆)алкенила, такого как карбоксиэтенил, карбоксипропенил, карбоксибутенил и им подобные, которые могут быть замещены; арильной группы, такой как фенил, нафтил и им подобные, арильная группа может быть замещена; арилоксигруппы, такой как фенокси, нафтилокси и им подобные, арилоксигруппа может быть замещена; аралкила, такого как бензил, фенетил, C₆H₅CH₂CH₂CH₂, нафтилметил и им подобные, аралкильная группа может быть замещена; аралкоксигруппы, такой как бензилокси, фенетилокси, нафтилметилокси, фенилпропилокси и им подобные, которые могут быть замещены; (С₁-С₆)алкоксикарбонила, такого как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил и им подобные, (С₁-С₆)алкоксикарбонил может быть замещен; арилоксикарбонила, такого как феноксикарбонил, нафтилоксикарбонил и им подобные, которые могут быть замещены; аралкоксикарбонильной группы, такой как бензилоксикарбонил, фенетилоксикарбонил, нафтилметоксикарбонил и им подобные, которые могут быть замещены; аминокарбонила, который может быть замещен; карбониламино, который может быть замещен; аминокарбонил(С₁-С₆ )алкила, такого как аминокарбонилметил, аминокарбонилэтил, аминокарбонилпропил и им подобные, аминокарбонил(С₁-С₆)алкил может быть замещен; (С₁-С₆)алкиламино(С₁-С₆)алкоксигрупп, таких как метиламинометокси, этиламиноэтокси, метиламиноэтокси, этиламинометокси, пропиламиноэтокси и им подобные, (С₁-С₆)алкиламино(С₁-С₆)алкоксигруппа может быть замещена; (С₁-С₆)алкиламиноацильных групп, таких как метиламиноацетил, этиламинопропаноил, метиламинопропаноил, этиламиноацетил и им подобные, (С₁-С₆)алкиламиноацильная группа может быть замещена; (С₃-С₈)циклоалкилациламино, такой как циклопропилациламино, циклобутилациламино, циклобутилациламино и им подобные, (С₃-С₈)циклоалкиламиноацил может быть замещен; замещенных или незамещенных карбоциклических групп, таких как фенил, инденил, инданил, дигидронафтил, тетрагидронафтил, нафтил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил и им подобные; гетероарильных и гетероциклических групп, таких как пирролил, пирролидинил, фурил, дигидрофурил, тетрагидрофурил, фуранонил, бензофурил, дигидробензофурил, бензофуранонил, тиенил, бензотиенил, дигидробензотиенил, тиазолил, бензотиазолил, имидазолил, бензимидазолил, пиразолил, оксазолил, изооксазолил, бензоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, индолил, азаиндолил, индолинил, дигидроиндолинил, дигидроиндолинонил, азаиндолинил, пиранил, бензопиранил, дигидробензопиранил, тетрагидробензопиранил, диазинил, триазинил, тетразинил, пиридил, пиперидинил, пиперидинонил, пиридазинил, пиразинил, пиперазинил, морфолинил, хинолинил, дигидрохинолинил, оксазинил, бензоксазинил, дигидробензоксазинил, тиазинил, бензотиазинил, дигидробензотиазинил, хиназолинил, дигидрохиназолинил, фталазинил, дигидрофталазинил, хинаоксалинил, дигидробензотиенил-1-оксид, дигидробензотиенил-1,1-диоксид, которые могут быть замещены; гетероциклилкарбонильных групп, таких как пирролидинилкарбонил, морфолинилкарбонил, пиперидинилкарбонил, пиперазинилкарбонил и им подобные, гетероциклическая группа может быть замещена; гетероарильной карбонильной группы, такой как пиридилкарбонил, тиенилкарбонил, фурилкарбонил, пирролилкарбонил, оксазолилкарбонил, тиазолилкарбонил, оксадиазолилкарбонил, тиадиазолилкарбонил, тетразолилкарбонил и им подобные, гетероарильная группа может быть замещена; гетероарилокси, гетероаралкила, такого как пиридилметил, пиридилэтил, фуранметил, фуранэтил и им подобные; гетероаралкокси, гетероаралкилкарбонила, гетероарилоксикарбонила, гетероаралкоксикарбонила, где гетероарильная и гетероаралкильная группы являются такими, как определено выше, которые могут быть замещены; карбоновой кислоты или ее производных, таких как амиды, подобные CONH₂, CONHMe, CONMe₂, CONHEt, CONEt₂ , CONHPh и им подобные.

Подходящие заместители для групп, представляющих R⁴ и R⁵, выбирают из атома галогена, такого как фтор, хлор, бром или йод; гидрокси, циано, нитро, необязательно галогенированного (С₁-С₆ )алкила, необязательно галогенированного (С₁-С₃)алкокси, ацила, амино, ациламино, (С₃-С₈)циклоалкила, (С₃-С₈)циклоалкокси, арила, арилокси, аралкила, аралкокси, гетероарила, гетероциклила, такого как морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил и им подобные; гетероарилокси, гетероаралкила, гетероаралкокси, гетероарилоксикарбонила, гетероаралкоксикарбонила, гетероарилоксикарбониламино, гетероаралкоксикарбониламино, ацилокси, (С₁-С₆)алкоксикарбонила, арилоксикарбонила. аралкоксикарбонила, моно(С₁-С₆)алкиламино, такого как метиламино, этиламино, изопропиламино и им подобные, (С₁-С₆)диалкиламино, такого как диметиламино, метилэтиламино и им подобные; ариламино, такого как фениламино, нафтиламино и им подобные; аралкиламино, такого как бензиламино, фенетиламино и им подобные; амино(С₁-С₆)алкила, такого как аминометил, аминоэтил, аминоизопропил и им подобные; гидрокси(С₁-С₆)алкила, (С₁-С₆)алкокси(С₁-С₆)алкила, такого как метоксиметил, метоксиэтил, этоксипропил и им подобные; арилокси(С₁-С₆ )алкила, такого как фенилоксиметил, фенилоксиэтил, нафтилоксиметил, нафтилоксиэтил и им подобные; аралкокси(С₁-С₆ )алкила, такого как бензилоксиметил, бензилоксиэтил, фенетоксиметил, фенетоксиэтил и им подобные; (С₁-С₆)алкоксикарбониламино, такого как метоксикарбониламино, этоксикарбониламино, пропоксикарбониламино и им подобные; арилоксикарбониламино, такого как фенилоксикарбониламино, нафтилоксикарбониламино, аралкоксикарбониламино, такого как бензилоксикарбониламино, фенетилоксикарбониламино и им подобные; тио, тио(С₁ -С₆)алкила, (С₁-С₆)алкилтио, (С₁-С₆)алкилсульфинила, такого как метилсульфинил, этилсульфинил, н-пропилсульфинил, изопропилсульфинил, бутилсульфинил и им подобные; (С₁-С₆)алкилсульфонила, такого как метилсульфонил, этилсульфонил, н-пропилсульфонил, изопропилсульфонил, бутилсульфонил и им подобные; сульфоновой кислоты или ее производных, таких как SO₂NH₂ , SO₂NHMe, SO₂NMe₂, SO₂ NHEt, SO₂NEt₂ и им подобные; или карбоновой кислоты или ее производных, таких как амиды, такие как CONH₂, CONHMe, CONMe₂, CONHEt, CONEt₂ , CONHPh и им подобные; заместители для групп являются такими же, как определены для R⁴ и R⁵.

Подходящие группы, представляющие R⁶, выбирают из водорода, атома галогена, такого как фтор, хлор, бром, или йод; гидрокси, амино, циано, нитро, тио, гидроксиламино, линейной или разветвленной (С₁-С₆)алкильной группы, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, гексил и им подобные, (С₁-С₆ )алкильная группа может быть замещена; (С₁-С₆ )алкокси, такой как метокси, этокси, пропилокси, бутилокси, изо-пропилокси и им подобные, (С₁-С₆)алкокси группа может быть замещена; карбокси(С₁-С₆)алкила, такого как карбоксиметил, карбоксиэтил, карбоксипропил и им подобные, карбокси(С₁-С₆)алкил может бьпъ замещен.

Подходящие группы, представляющие R^a и R^b , выбирают из водорода или (С₁-С₆)алкильной группы, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил и им подобные; арильной группы, такой как фенил, нафтил и им подобные.

Подходящие группы, представляющие R⁷, выбирают из водорода, арильной группы, такой как фенил, нафтил и им подобные; гетероарильной группы, такой как пиридил, фурил, тиофенил, бензотиазолил, пуринил, бензимидазоил, пиримидинил, тетразолил и им подобные.

Подходящие кольцевые структуры, образуемыми конденсацией R⁴ с фураноном, могут выбираться из 2,3а,4,5-тетрагидронафто[2,1-b]фуран-2-она; 4-тиоксо-2,3а,4,5-тетрагидронафто[2,1-b]фуран-2-она; 4-имино-2,3а,4,5-тетрагидронафто[2,1-b]фуран-2-она; 3а,4,5,6-тетрагидронафто[2,1-b]фуран-2-она; 2,3а-дигидронафто[2,1-b]фуранона; 2,3а,4,5-тетрагидронафто[2,1-b]фуран-2,4-диона; 2,3а-дигидронафто[2,1-b]фуран-2,4-диона; 3а,4-дигидро-2Н-фуро[2,3-с]хромен-2-она; 3а,4-дигидро-2Н-фуро[2,3-с]хромен-2,4-диона; 2,3а,4,5-тетрагидро-2Н-фуро[2,3-с]хромен-2-она; 4-тиоксо-2,3а,4,5-тетрагидро-2Н-фуро[2,3-с]хромен-2-она; 4-имино-2,3а,4,5-тетрагидро-2Н-фуро[2,3-с]хромен-2-она; 2,3а,4,5-тетрагидро-2Н-фуро[2,3-с]хромен-2,4-диона; 2,3а,4,5-тетрагидрофуро[2,3-с]хинолин-2-она; 2,3а,4,5-тетрагидрофуро[2,3-с]хинолин-2,4-диона; 8,8а-дигидро-2Н-индено[2,1-b]фуран-2-она; 4-тиоксо-8,8а-дигидро-2Н-индено[2,1-b]фуран-2-она; 4-имино-8,8а-дигидро-2Н-индено[2,1-b]фуран-2-она; 2,8а-дигидробензо[4,5]тиено[2,3-b]фуран-2-она; 2,8а-дигидробензо[b]фуро[3,2-d]фуран-2-она; 8,8а-дигидро-2Н-фуро[2,3-b]индол-2-она; 8,8а-дигидро-2Н-индено[2,1-b]фуран-2-она; 3а,4,5,6-тетрагидро-2Н-бензо[3,4]циклогепта[b]фуран-2-она; 3а,4,5,8-тетрагидро-2Н-индено[5,4-b]фуран-2-она; 4,5,5а,7-тетрагидро-1Н-фуро[2,3-g]индол-7-она; 4,5,5а,7-тетрагидротиено[2',3':3,4]бензо[b]фуран-7-она; 4,5,5а,7-тетрагидрофуро[2',3':3,4]бензо[b]фуран-7-она.

Подходящие группы, представляющие X, выбирают из кислорода или NR⁸, где R⁸ представляет собой водород или линейную или разветвленную (С₁-С₆)алкильную группу, такую как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, гексил и им подобные, (С₁-С₆)алкильная группа может быть замещена; арильную группу, такую как фенил, нафтил и им подобные, арильная группа может быть замещена; аралкил, такой как бензил, фенетил и им подобные, аралкильная группа может быть замещена; гетероарильную группу, такую как пиридил, фурил, тиофенил, бензотиазолил, пуринил, бензимидазоил, пиримидинил, тетразолил и им подобные, гетероарильная группа может быть замещена; гетероаралкильную группу, такую, как пиридилметил, пиридилэтил, фуранметил, фуранэтил и им подобные, гетероаралкильная группа может быть замещена; аралкеноильную группу, такую как фенилпропеноил, фенилбутеноил, фенилпентеноил и им подобные, аралкеноильная группа может быть замещена; аралканоильную группу, такую как фенилпропаноил, фенилбутаноил, фенилпентаноил и им подобные, аралканоильная группа может быть замещена.

Заместители на R³, R⁶ и R⁸ могут быть выбраны из нитро, атома галогена, такого как фтор, хлор, бром или йод; амино, гидрокси, тио или циано групп.

Фармацевтически приемлемые соли, составляющие часть настоящего изобретения, включают соли, полученные из неорганических оснований, таких как Li, Na, К, Са, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn; соли органических оснований, таких как N,N'-диацетилэтилендиамин, бетаин, кофеин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гидрабамин, изопропиламин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, триметамин, диэтаноламин, меглумин, этилендиамин, N,N'-дифенилэтилендиамин, N,N'-дибензилэтилендиамин, N-бензилфенилэтиламин, холин, холингидроксид, дициклогексиламин, метформин, бензиламин, фенилэтиламин, диалкиламин, триалкиламин, тиамин, аминопиримидин, аминопиридин, пурин, спермидин и им подобные; хиральные основания, такие как алкилфениламин, глицинол, фенилглицинол и им подобные, соли природных аминокислот, таких как глицин, аланин, валин, лейцин, изолейцин, норлейцин, тирозин, цистин, цистеин, метионин, пролин, гидроксипролин, гистидин, орнитин, лизин, аргинин, серин, треонин, фенилаланин; неприродных аминокислот, таких как D-изомеры или замещенные аминокислоты; гуанидин, замещенный гуанидин, где заместители выбирают из нитро, амино, алкила, алкенила, алкинила, аммониевые или замещенные аммониевые соли и соли алюминия. Соли могут включать кислотные аддитивные соли, среди которых подходящими являются сульфаты, нитраты, фосфаты, перхлораты, бораты, галиды, ацетаты, тартраты, малеаты, цитраты, сукцинаты, пальмоаты, метансульфонаты, бензоаты, салицилаты, гидроксинафтоаты, бензосульфонаты, аскорбаты, глицерофосфаты, кетоглютараты и им подобные. Фармацевтически приемлемыми сольватами могут быть гидраты или содержащие другие растворители кристаллизации, такие как спирты.

Представители соединений, полученных в соответствии со способом настоящего изобретения, могут быть выбраны из: