производные 5-ароилнафталина

Формула изобретения

1. Производные 5-ароилнафталина формулы I:



в которой А означает -СН₂-, -С(О)- или -S(О)₂-;

Z означает группу формулы В или D:



где Х означает О или S;

R⁶ и R⁷ независимо друг от друга выбирают из группы, включающей водород, С₁-С₆алкил, СF₃, С₁-С₆алкилтио, С₁-С₆алкокси, галоген, нитро, гидрокси и -NR⁹R¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ независимо друг от друга означают водород или С₁-С₆ алкил;

R¹ означает водород, С₁-С₆алкил, С₁-С₆алкокси, гидрокси С₂-С₆алкилокси, гидрокси, галоген, циано, карбокси, ОСН₂СОN(СН₃)₂, -СОNR⁹R¹⁰, -ОСОNR⁹R¹⁰ или -ОSO₂R¹¹, где R⁹ и R¹⁰ имеют значения, указанные выше, а R¹¹ означает С₁-С₆алкил или СF₃;

R³ означает -SO₂R¹² или -SO₂NR¹³R¹⁴, где R¹² означает С₁-С₆алкил; R¹³ означает водород или С₁-С₆алкил и R¹⁴ означает водород, С₁-С₆алкил, С₃-С₆циклоалкил, С₂-С₆алкенил, гидрокси С₂-С₆алкил, С₁-С₆алкокси-С₁-С₆алкил,

С₁-С₆алкоксикарбонил-С₁-С₆алкил, бензил, фенетил, нафтилэтил, ацил, морфолино-С₁-С₆алкил, пирролидинон-С₁-С₆алкил, пиридил-С₁-С₆алкил, фуранил-С₁-С₆алкил или R¹³ и R¹⁴ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, необязательно образуют гетероциклоаминогруппу, выбранную из пиперидино, морфолино, ди-(С₁-С₆алкил)морфолино, пирролидино, метилпиперазино, фенилпиперазино и фторфенилпиперазино;

и их фармацевтически приемлемые соли, или их сложные эфиры или карбаматы, индивидуальные изомеры и смеси изомеров.

2. Соединение по п.1, в котором А означает -С(О)-.

3. Соединение по п.1 или 2, в котором R³ означает -SO₂- С₁-С₆алкил или -SO₂NHR¹⁴, где R¹⁴ означает водород, С₁-С₆алкил или 2-гидроксиэтил.

4. Соединение по любому из пп. 1-3, в котором R¹ означает водород, С₁-С₆алкил, С₁-С₆алкокси, гидрокси С₂-С₆алкилокси, гидрокси, галоген или циано; R⁶ и R⁷ независимо друг от друга означают водород, С₁-С₆алкил, С₁-С₆алкокси или галоген.

5. Соединение по п.4, в котором R¹ означает водород, метил, гидрокси, метокси, хлор или циано, а R³ обозначает SO₂Ме или SO₂NH₂.

6. Соединение по любому из пп.1-5, в котором R⁶ и R⁷ независимо друг от друга выбраны из водорода, метила, метокси, фтора и хлора.

7. Соединение по любому из пп.1-6, в котором R⁶ находится в положении 2, а R⁷ находится в положении 4 или, когда R⁶ находится в положении 3, а R⁷ находится в положении 4.

8. Соединение по п.1, которое представляет собой 5-бензоил-6-циано-2-метилсульфонилнафталин.

9. Соединение по п.1, которое представляет собой 5-(4-фторбензоил)-6-циано-2-метилсульфонилнафталин.

10. Соединение по п.1, которое представляет собой 5-(4-фторбензоил)-6-метокси-2-нафталинсульфонамид.

11. Соединение по п.1, которое представляет собой 5-(4-фторбензоил)-6-циано-2-нафталинсульфонамид.

12. Соединение по п.1, которое представляет собой 5-(3-фторбензоил)-6-метокси-2-нафталинсульфонамид.

13. Соединение по п. 2, в котором Z означает группу формулы D, где Х означает S, связанную с А в положении 2 кольца D.

14. Соединение по п.13, в котором R¹² обозначает С₁-С₆алкил; R¹³ обозначает водород, а R¹⁴ обозначает водород, С₁-С₆алкил или 2-гидроксиэтил.

15. Соединение по п. 13 или 14, где R¹ означает водород, С₁-С₆алкил, С₁-С₆алкокси, 2-гидроксиэтокси, гидрокси, хлор или циано.

16. Соединение по п.15, в котором R³ означает -SO₂Ме или -SO₂NH₂, а R¹ означает водород, метил, гидрокси, метокси, хлор или циано.

17. Фармацевтическая композиция, ингибирующая ферментную активность простагландин G/Н синтаз I и II (СОХ I и СОХ II) и обладающая противовоспалительным и анальгетическим действием, содержащая фармацевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-16 и фармацевтически приемлемый нетоксичный наполнитель.

18. Способ получения соединения формулы I по п.1, в котором А означает -С(О)-;

Z означает группу формулы В; где R⁶ и R⁷ независимо друг от друга обозначают водород, галоген;

R³ обозначает -SO₂R¹², где R¹² обозначает С₁-С₆алкил;

R¹ обозначает гидрокси, циано, С₁-С₆алкокси;

R² обозначает водород;

заключающийся в том, что соединение формулы



где R¹, R² и R¹² имеют значения, указанные выше,

подвергают взаимодействию с ацилирующим агентом формулы ZC(О)L, где L означает уходящую группу в условиях реакции ацилирования, а Z имеет вышеуказанное значение, с последующим необязательным превращением группы R¹ в одно из ее других значений.

19. Соединение по любому из пп.1-16, ингибирующее ферментную активность простагландин G/Н синтаз I и II (СОХ I и СОХ II) и обладающее противовоспалительной и анальгетической активностью.

20. Соединение по любому из пп.1-16, предназначенное для изготовления лекарственного препарата с противовоспалительным действием.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к соединениям, обладающим противовоспалительными и аналгезирующими свойствами, прежде всего к некоторым производным 5-ароилнафталина, к содержащим эти соединения фармацевтическим композициям, к способам применения и к способам получения этих соединений.

В патенте US 3899529 (на имя Merck) описаны ароилзамещенные нафталинуксусные кислоты для применения в качестве противовоспалительных, жаропонижающих и аналгезирующих агентов.

В патенте US 3755455 (на имя Sandoz) описаны (1-алкокси-2-нафтил) замещенные или незамещенные фенилкетоны для применения в качестве противовоспалительных агентов.

Первым объектом настоящего изобретения являются соединения, которые выбирают из группы соединений формулы (I):



в которой А означает химическую связь, -СН₂-, -СН(ОН)-, -C=NOR⁴-, -С(О)-, -NR⁵-, -О- или -S(O)_n-, где

n означает целое число 0-2,

R⁴ означает водород или алкил и

R⁵ означает водород, алкил или ацил,

Z означает группу формулы (В), (С), (D) или (Е):





где n¹ означает целое число 0-3,

Х означает О или S,

R⁶ и R⁷ независимо друг от друга выбирают из группы, включающей водород, алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, ацил, алкилтио, циклоалкилтио, циклоалкилалкилтио, алкокси, циклоалкилокси, циклоалкилалкилокси, галогеналкилокси, алкенил, галоген, циано, нитро, гидрокси и -NR⁹R¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ независимо друг от друга означают водород, алкил или ацил, или

R⁶ и R⁷, когда они находятся в смежных друг к другу положениях в кольце, образуют метилендиокси- или этилендиоксигруппу,

R⁸ означает водород, алкил, галогеналкил, алкокси, циклоалкилокси, галогеналкилокси, алкилтио, циклоалкилтио, нитро, циано, гидрокси или галоген,

R¹ означает водород, алкил, алкенил, алкинил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкокси, алкенилокси, циклоалкилокси, циклоалкилалкилокси, галогеналкилокси, гидроксиалкилокси, алкоксиалкилокси, алкилтио, циклоалкилтио, циклоалкилалкилтио, гидрокси, галоген, циано, карбокси, алкоксикарбонил, ацил, -C= NOR⁴, -NR⁹R¹⁰, -CONR⁹R¹⁰, -OCONR⁹R¹⁰ или -OSO₂R¹¹, где R⁴, R⁹ и R¹⁰ имеют значения, указанные выше, а R¹¹ означает алкил, циклоалкил или галогеналкил,

R² означает водород, алкил, алкокси, галоген, нитро или -NR⁹R¹⁰ и

R³ означает -SO₂R¹² или -SО₂NR¹³R¹⁴, где

R¹² означает алкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, карбоксиалкил или алкоксикарбонилалкил,

R¹³ означает водород, алкил или ацил и

R¹⁴ означает водород, алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкенил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, амино, аминоалкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил, гетероциклоалкил, ацил, гидрокси или алкокси, или

R¹³ и R¹⁴ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоаминогруппу, и

их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, индивидуальные изомеры и смеси изомеров.

Другой объект настоящего изобретения относится к фармацевтическим композициям, включающим фармацевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый нетоксичный эксципиент.

Третий объект настоящего изобретения относится к способу лечения заболеваний, прежде всего воспалительных и аутоиммуннных, у млекопитающих, которые могут быть излечены введением ингибитора простагландин-G/H-синтазы, заключающемуся во введении терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

Четвертый объект настоящего изобретения относится к способам получения соединений формулы (I).

Определения

Если не указано иное, термины и определения, используемые в тексте описания и в формуле изобретения, имеют значения, указанные ниже.

"Алкил" означает линейный насыщенный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от 1 до 6 углеродных атомов, или разветвленный насыщенный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от 3 до 6 углеродных атомов, например метил, этил, пропил, 2-пропил, бутил, пентил и др.

"Алкенил" означает линейный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от 2 до 6 углеродных атомов, или разветвленный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от 3 до 6 углеродных атомов, причем такой радикал имеет по крайней мере одну двойную связь, например этенил, 2-пропенил и др.

"Алкинил" означает линейный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от 2 до 6 углеродных атомов, или разветвленный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от 3 до 6 углеродных атомов, причем такой радикал имеет по крайней мере одну тройную связь, например этинил, пропинил, бутинил и др.

"Алкилен" означает линейный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал, содержащий от 1 до 6 углеродных атомов, или разветвленный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал, содержащий от 3 до 6 углеродных атомов, например метилен, этилен, пропилен, 2-метилпропилен, пентилен и др.

"Циклоалкил" означает циклический насыщенный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от 3 до 7 углеродных атомов, например циклопропил, циклогексил и др.

"Галоген" означает фтор, хлор, бром и йод.

"Галогеналкил" означает алкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена, предпочтительно 1-3 атомами галогена, предпочтительно атомами фтора или хлора, включая группировки с различными галогенами, например -CH₂Cl, -CF₂, -CH₂CF₂, -СF₂СF₃, -CH₂CCl₃ и др.

"Алкокси", "алкенилокси", "циклоалкилокси" или "галогеналкилокси" означают радикал -OR, в котором R означает алкил, алкенил, циклоалкил или галогеналкил соответственно, как они определены выше, например метокси, этокси, пропокси, 2-пропокси, этенилокси, циклопропилокси, циклобутилокси, -OCH₂Cl, -ОСF₃ и др.

"Алкилтио" или "циклоалкилтио" означают радикал -SR, в котором R означает алкил или циклоалкил, как они определены выше, например метилтио, бутилтио, циклопропилтио и др.

"Ацил" означает радикал -C(O)R, в котором R означает водород, алкил или галогеналкил, как они определены выше, например формил, ацетил, трифторацетил, бутаноил и др.

"Монозамещенный амин" означает радикал -NHR, в котором R означает алкил или ацил, например метиламино, (1-метилэтил)амино и др.

"Дизамещенный амин" означает радикал -NHRR", в котором R и R" независимо друг от друга означают алкил или ацил, например диметиламино, метилэтиламино, ди(1-метилэтил)амино и др.

"Гидроксиалкил" означает линейный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от 2 до 6 углеродных атомов, или разветвленный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от 3 до 6 углеродных 20 атомов, причем эти атомы углерода замещены одной или двумя гидроксигруппами, причем, если присутствуют две гидроксигруппы, они не связаны с одним и тем же атомом углерода. Типичные примеры этой группы включают (но не ограничиваясь только ими) 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 3-гидроксипропил, 1-(гидроксиметил)-2-метилпропил, 2-гидроксибутил, 3-гидроксибутил, 4-гидроксибутил, 2,3-дигидроксипропил, 1-(гидроксиметил)-2-гидроксиэтил, 2,3-дигидроксибутил, 3,4-дигидроксибутил и 2-(гидроксиметил)-3-гидроксипропил, предпочтительны 2-гидроксиэтил, 2,3-дигидроксипропил и 1 - (гидроксиметил) -2-гидроксиэтил.

"Алкоксиалкил" означает линейный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от 1 до 6 углеродных атомов, или разветвленный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от 3 до 6 углеродных атомов, причем такой радикал замещен по крайней мере одной алкоксигруппой, как она определена выше, например 2-метоксиэтил, 2-метоксипропил и др.

"Гидроксиалкилокси" или "алкоксиалкилокси" означают радикал -OR, в котором R означает гидроксиалкил или алкоксиалкил, как они определены выше, например 2-гидроксиэтилокси, 2-метоксиэтилокси и др.

"Аминоалкил" означает линейный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от 2 до 6 углеродных атомов, или разветвленный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от 3 до 6 углеродных атомов, причем такой радикал замещен по крайней мере одной группой -NHRR", в которой R и R" независимо друг от друга выбирают из группы, включающей водород, алкил и ацил, например 2-аминоэтил, 2-N,N-диэтиламинопропил, 2-N-ацетиламиноэтил и др.

"Арил" означает одновалентный моноциклический или бициклический ароматический углеводородный радикал, содержащий от 6 до 12 углеродных атомов в кольце и необязательно замещенный независимо друг от друга одним или несколькими заместителями, предпочтительно одним или двумя заместителями, выбраными из группы, включающей алкил, галогеналкил, циклоалкил, алкокси, алкилтио, галоген, нитро, ацил, циано, амино, моно- и дизамещенный амино, гидрокси, карбокси и алкоксикарбонил. Более конкретно термин арил включает (но не ограничиваясь только ими) фенил, бифенил, 1-нафтил, 2-нафтил и их производные.

"Гетероарил" означает одновалентный моноциклический или бициклический ароматический радикал, содержащий от 5 до 10 атомов в кольце, из которых один или несколько атомов, предпочтительно один или два атома, выбирают из N, О и S, а остальные атомы являются атомами углерода. Гетероарильное кольцо необязательно замещено независимо друг от друга одним или более заместителями, предпочтительно одним или двумя заместителями, которые выбирают их группы, включающей алкил, галогеналкил, циклоалкил, алкокси, алкилтио, галоген, нитро, ацил, циано, амино, моно- и дизамещенный амино, гидрокси, карбокси и алкоксикарбонил. Более конкретно термин арил включает (но не ограничиваясь только ими) пиридил, пирролил, тиенил, фуранил, индолил, хинолинил, бензопиранил и их производные.

"Гетероциклоамино" означает насыщенную одновалентную циклическую группу, содержащую от 5 до 8 атомов в кольце, из которых по крайней мере один является атомом N, и необязательно содержащую в кольце второй гетероатом, который выбирают из N, О и S(O)_n (где n означает целое число от 0 до 2), а остальные атомы в кольце являются атомами углерода (например, морфолино, тиоморфолино, пиперидино, пиперазино, пирролидино и др.). Гетероциклоаминогруппа необязательно может быть конденсирована с бензольным кольцом или необязательно замещена независимо друг от друга одним или несколькими заместителями, предпочтительно одним или двумя, которые выбирают из группы, включающей алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, галоген, циано, ацил, амино, моно- и дизамещенный амино, карбокси и алкоксикарбонил. Более конкретно термин арил включает (но не ограничиваясь только ими) пирролидино, пиперидино, морфолино, пиперазино и тиоморфолино и их производные.

"Гетероциклил" означает насыщенную одновалентную циклическую группу, содержащую от 3 до 8 атомов в кольце, из которых один или два являются гетероатомами, которые выбирают из группы N, О и S(O)_n, где n означает целое число от 0 до 2, остальные атомы в кольце являются атомами С. Гетероциклическая группа необязательно может быть конденсирована с бензольным кольцом или необязательно замещена независимо друг от друга одним или несколькими заместителями, предпочтительно одним или двумя заместителями, которые выбирают из группы, включающей алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероаралкил, галоген, циано, ацил, моно- и дизамещенный амино, карбокси и алкоксикарбонил. Более конкретно термин гетероцикло включает (но не ограничиваясь только ими) пиперидино, пиперазино, пирролидино, морфолино, тетрагидропиранил и тиоморфолино и их производные.

"Циклоалкилалкил" означает радикал -R^aR^b, в котором R^a означает алкилен, a R^b означает циклоалкил, как он определен выше, например циклопропилметил, циклогексилпропил, 3-циклогексил-2-метилпропил и др.

"Циклоалкилалкилокси" означает радикал -OR, в котором R означает циклоалкилалкил, как он определен выше, например циклопропилметилокси, 3-циклогексилпропилокси и др.

"Аралкил" означает радикал -R^aR^b, в котором R^a означает алкилен, a R^b означает арил, как он определен выше, например бензил, фенилэтил, 3-(3-хлорфенил)-2-метилпентил и др.

"Гетероаралкил" означает радикал -R^aR^b, в котором R^a означает алкилен, a R^b означает гетероарил, как он определен выше, например 2-, 3- или 4-пиридилметил, фуран-2-илметил и др.

"Гетероциклоалкил" означает радикал -R^aR^b, в котором R^a означает алкилен, а R^b означает гетероцикло, как он определен выше, например морфолин-4-илэтил, тетрагидрофуран-2-илметил и др.

"Пролекарство" означает любое соединение, которое превращается в активное соединение формулы (I) in vivo после введения пролекарства в организм млекопитающего. Пролекарства соединений формулы (I) получают модификацией функциональных групп, присутствующих в соединении формулы (I), таким образом, что in vivo эти группировки отщепляются с образованием активного соединения. Пролекарства включают соединения формулы (I), в которых гидрокси-, аминогруппы или сульфгидрильные группы соединения (I) связаны с любой группой, которая может расщепляться in vivo, регенерируя свободную гидрокси-, аминогруппу или сульфгидрильную группу соответственно. Примеры пролекарств включают (но не ограничиваясь только ими) производные гидроксильных функциональных групп соединений формулы (I), такие как сложные эфиры (например, производные ацетата, формиата, бензоата), карбаматы (например, N,N-диметиламинокарбонил) и др.

Соединения с одинаковой молекулярной формулой, но с различной природой либо с иной последовательностью связей их атомов или с различным пространственным расположением атомов принято называть "изомерами". Изомеры с различным пространственным расположением атомов носят название "стереоизомеров".

Соединения по изобретению могут иметь один или несколько асимметрических центров; такие соединения могут быть получены в виде индивидуальных (R)- или (S)-стереоизомеров или в виде их смесей. Если не указано иное, описание или название какого-либо соединения в описании и в формуле изобретения включает как индивидуальные энантиомеры, так и их рацемические или любые иные смеси. Методы определения стереохимии и способы разделения стереоизомеров известны специалистам в данной области техники (см. , например, гл. 4 в книге "Advanced Organic Chemistry", 4-е изд., J. March, John Wiley and Sons, N.Y., 1992).

"Фармацевтически приемлемый эксципиент" означает эксципиент, который находит применение при изготовлении фармацевтических композиций и который безвреден, нетоксичен и не является нежелательным ни с биологической, ни с какой-либо иной точки зрения и включает эксципиенты, которые приемлемы как в ветеринарии, так и в фармацевтике. Понятие "фармацевтически приемлемый эксципиент", как оно используется в описании и в формуле изобретения, включает как один, так и более одного такого рода эксципиентов.

"Фармацевтически приемлемая соль" соединения означает соль, которая приемлема в фармацевтическом отношении и которая обладает необходимой фармакологической активностью исходного соединения. Такие соли включают:

(1) кислотно-аддитивные соли, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензой-ная кислота, коричная кислота, миндалевая кислота, метансульфокислота, этансульфокислота, 1,2-этандисульфокислота, 2-гидроксиэтансульфокислота, бензолсульфокислота, 4-хлорбензолсульфокислота, 2-нафталинсульфокислота, 4-толуолсульфокислота, камфорсульфокислота, 4-метилбицикло [2,2,2] окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 4,4"-метиленбис(3-гидрокси-2-ен-1-карбоновая кислота), 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и др., или

(2) соли, образованные за счет того, что присутствующий в исходном соединении кислый протон либо обменивается на ион металла, например ион щелочного металла, ион щелочно-земельного металла или ион алюминия, либо образует координационную связь с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, N-метилглюкамин и др.

"Терапевтически эффективное количество" означает такое количество соединения, которое вводится млекопитающему для лечения заболевания и является достаточным, чтобы оказать лечебное воздействие. Терапевтически эффективное количество можно варьировать в зависимости от типа соединения, характера и тяжести заболевания, возраста, веса и других параметров пациента.

"Уходящая группа" имеет значение, связанное с синтетической органической химией, и обычно означает атом или группу, которые могут быть заменены нуклеофилом, и представляет собой галоген, алкансульфонилокси, аренсульфонилокси, сложноэфирную или аминогруппу, например хлор, бром, йод, мезилокси, тозилокси, трифторсульфонилокси, метокси, N,О-диметил-гидроксиламино и др.

Номенклатура

Названия и нумерация атомов в соединениях по изобретению приводятся ниже. Нафталиновое ядро соединений формулы (I) нумеруется следующим образом:



Боковые цепи в заместителе Z нумеруются, как показано ниже:





Циклы пиридина, тиофена и фурана могут быть связаны с группой А по любому положению в цикле, за исключением положения 1. Соотвественно цикл пиридина может присутствовать в виде 2-, 3- или 4-пиридила, цикл тиофена может быть в виде 2- или 3-тиенила, а цикл фурана может быть в виде 2- или 3-фурила.

Номенклатура соединений в описании изобретения основана на рекомендациях ИЮПАК.

Как определено в первом объекте изобретения, предпочтительными соединениями формулы (I) являются следующие:

(I) первой предпочтительной группой являются соединения, в которых А означает -С(О)-,

(II) второй предпочтительной группой являются соединения, в которых А означает -C=NOR⁴, где R⁴ означает водород или алкил,

(III) третьей предпочтительной группой являются соединения, в которых А означает -О-, -S- или -NR⁵, где R⁵ означает водород, алкил или ацил.

Предпочтительно любая из указанных групп может сочетаться с группой Z, которая означает группу формулы (В) или (D), наиболее предпочтительно А означает -С(О)-.

В предпочтительном варианте R³ означает -SO₂R¹², где R¹² предпочтительно означает алкил, более предпочтительно метил, или R³ означает -SO₂NR¹³R¹⁴, где R¹³ предпочтительно означает водород, а R¹⁴ означает водород, метил, 2-гидроксиэтил или гидрокси, более предпочтительно R¹⁴ означает водород.

В этих предпочтительных группах более предпочтительной группой являются соединения, в которых Z имеет формулу (В), где R⁶ и R⁷ независимо друг от друга выбирают из группы, включающей водород, алкил, циклоалкил, алкокси, этенил, галоген и -NR⁹R¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ означают алкил, предпочтительно метил, более предпочтительно R⁶ и R⁷ означают водород, алкил, алкокси или галоген, наиболее предпочтительны водород, метил, метокси, фтор или хлор, а R² означает водород. Предпочтительно R⁶ занимает 2-е или 3-е положение, а R⁷ занимает 4-е положение.

Другой более предпочтительной группой являются соединения, в которых Z имеет формулу (D), где Х означает S, а R⁸ и R² означают водород. Предпочтительно Z связан с А по положению 2 кольца (D).

Среди этих предпочтительных и более предпочтительных групп особенно предпочтительными являются соединения, в которых R предпочтительно означает водород, алкил, алкокси, циклоалкилокси, гидроксиалкилокси, гидрокси, галоген или циано, более предпочтительны водород, метил, метокси, циклопропилокси, 2-гидроксиэтилокси, гидрокси, хлор или циано, а наиболее предпочтительны водород, метил, метокси, гидрокси, хлор или циано.

Особенно предпочтительной группой являются соединения, в которых R¹ означает водород, алкил, алкокси, циклоалкилокси, гидроксиалкилокси (предпочтителен 2-гидроксиэтилокси), гидрокси, галоген или циано, более предпочтительно водород, метил, метокси, циклопропилокси, 2-гидроксиэтилокси, гидрокси, хлор или циано, наиболее предпочтительно водород, метил, метокси, гидрокси, хлор или циано, а R³ означает -SO₂R¹², где R¹² означает алкил, предпочтительно метил, или R³ означает -SO₂NR¹³R¹⁴, где R¹³ означает водород, а R¹⁴ означает водород, метил, 2-гидроксиэтил или гидрокси, более предпочтительно R¹⁴ означает водород. Наиболее предпочтительно R¹ означает водород, метил, метокси, гидрокси, хлор или циано, а R³ означает -SO₂Me или -SO₂NH₂.

Особенно предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются следующие:

5-(4-фторбензоил)-6-метокси-2-нафталинсульфонамид,

5-(4-метилбензоил)-6-метокси-2-нафталинсульфонамид,

5-(2-фторбензоил)-6-метокси-2-нафталинсульфонамид,

5-(3-фторбензоил)-6-метокси-2-нафталинсульфонамид,

5-(4-фторбензоил)-6-метокси-2-метилсульфонилнафталин,

5-(4-фторбензоил)-6-гидрокси-2-метилсульфонилнафталин,

5-бензоил-6-гидрокси-2-метилсульфонилнафталин,

5-бензоил-6-метокси-2-метилсульфонилнафталин,

5-бензоил-6-циано-2-нафталинсульфонамид,

5-(4-фторбензоил)-6-циано-2-нафталинсульфонамид,

5-(4-фторбензоил)-6-метил-2-нафталинсульфонамид,

5-(4-фторбензоил)-6-хлор-2-нафталинсульфонамид,

5-(2-фторбензоил)-6-циано-2-нафталинсульфонамид,

5-(2-фторбензоил)-6-гидрокси-2-нафталинсульфонамид,

5-(2-фторбензоил)-6-хлор-2-нафталинсульфонамид,

5-(2-фторбензоил)-6-метил-2-нафталинсульфонамид,

5-(4-метилбензоил)-6-циано-2-нафталинсульфонамид,

5-(4-фторбензоил)-6-циано-2-метилсульфонилнафталин,

5-бензоил-6-циано-2-метилсульфонилнафталин,

5-(4-хлорбензоил)-6-циано-2-метилсульфонилнафталин,

5-(2-фторбензоил)-6-циано-2-метилсульфонилнафталин.

Ниже приведены примеры репрезентативных соединений по изобретению.

I. Соединения формулы (I), в которых А означает -С(О)-, группа Z представлена формулой (В), R² означает водород, a R³ находится во 2-ом положении, причем R³ означает -SO₂NR¹³R¹⁴, а остальные группы имеют значения, указанные в табл.1.

Ниже даны названия некоторых из соединений, указанных в табл.1:

1. 5-(4-фторбензоил)-6-метокси-2-нафталинсульфонамид,

4. 5-(4-метилбензоил)-6-метокси-2-нафталинсульфонамид,

10. N-(2-гидроксиэтил)-5-(4-фторбензоил)-6-метокси-2-нафталинсульфонамид,

14. 5-(2-фторбензоил)-6-метокси-2-нафталинсульфонамид,

15. 5-(3-фторбензоил)-6-метокси-2-нафталинсульфонамид,

30. N-12-(морфолин-4-ил)этил]-5-(4-фторбензоил)-6-метокси-2-нафталинсульфонамид,

41. 5-(2-фтор-4-трифторметилбензоил)-6-метокси-2-нафталинсульфонамид,

51. 5-(4-метилтиобензоил)-6-метокси-2-нафталинсульфонамид,

64. 5-(4-фторбензоил)-6-циано-2-нафталинсульфонамид,

79. 5-(4-метоксибензоил)-6-карбокси-2-нафталинсульфонамид.

II. Соединения формулы (I), в которых А означает -С(О)-, группа Z представлена формулой (В), R² означает водород, a R³ находится во 2-ом положении, причем R³ означает -SO₂NR¹³R¹⁴, а остальные группы имеют значения, указанные в табл.2.

Ниже даны названия некоторых из соединений, указанных в табл.2:

84. 5-(4-фторбензоил)-6-метокси-2-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)-нафталин,

88. 5-(4-фторбензоил)-6-метокси-2-(пиперидин-1-илсульфонил)-нафталин.

III. Соединения формулы (I), в которых А означает -С(O)-, группа Z представлена формулой (В), R² означает водород, R³ означает -SO₂R¹² и находится во 2-ом положении, а остальные группы имеют значения, указанные в табл.3.

Ниже даны названия некоторых из соединений, указанных в табл.3:

91. 5-(4-фторбензоил)-6-метокси-2-метилсульфонилнафталин,

92. 5-(4-фторбензоил)-6-гидрокси-2-метилсульфонилнафталин,

93. 5-бензоил-6-гидрокси-2-метилсульфонилнафталин,

94. 5-бензоил-6-метокси-2-метилсульфонилнафталин,

96. 5-(4-фторбензоил)-6-циано-2-метилсульфонилнафталин,

97. 5-бензоил-6-циано-2-метилсульфонилнафталин,

99. 5-(2-фторбензоил)-6-циано-2-метилсульфонилнафталин,

104. 5-(4-хлорбензоил)-6-циано-2-метилсульфонилнафталин,

107. 5-(4-фторбензоил)-6-гидроксиэтилокси-2-метилсульфонилнафталин.

IV. Прочие соединения (см. табл.4).

Ниже даны названия некоторых из соединений, указанных в табл.4:

110. 5-(4-фторбензил)-6-метокси-2-нафталинсульфонамид,

113. 5-(4-фторфенилсульфонил)-6-метокси-2-метилсульфонилнафталин.

Общая схема синтеза

Соединения по изобретению могут быть получены с помощью методов, представленных на нижеприведенных схемах.

Исходные материалы и реагенты, используемые при получении соединений по изобретению, либо являются коммерческими продуктами, например поставляются такими фирмами, как Aldrich Chemical Co. (Милуоки, Висконсин, США), Bachem (Торранс, Калифорния, США) и Sigma (Сент-Луис, Миссури, США), либо их синтезируют по методам, известным специалистам в данной области техники, руководствуясь такими источниками, как Fieser and Fieser"s, Reagents for Organic Synthesis, т.т. 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd"s Chemistry of Carbon Compounds, т.т. 1-5 и приложения (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, т.т. 1-40 (John Wiley and Sons, 1991); March"s Advanced Organic Chemistry (John Wiley and Sons, 4-е изд.); Larock"s Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc. , 1989). Приведенные схемы только иллюстрируют некоторые методы, по которым могут быть получены соединения по изобретению, при этом для специалистов в данной области техники исходя из настоящего описания, раскрывающего сущность изобретения, должны быть очевидны различные модификации, которые могут быть внесены в эти схемы.

Исходные и промежуточные соединения выделяют и очищают, если это необходимо, обычными методами, которые включают (но не ограничиваясь только ими) фильтрование, перегонку, кристаллизацию, хроматографию и т.п. Такие соединения характеризуют обычными параметрами, включая физические константы и спектральные характеристики.

Если не указано иное, то описанные ниже реакции проводят при атмосферном давлении, при температуре в диапазоне от примерно -78^oС до примерно 150^oС, более предпочтительно в диапазоне от 0^oС до примерно 125^oС, наиболее предпочтительно при комнатной температуре (или температуре окружающей среды), например при около 20^oС.

Получение соединений формулы (I)

На схеме А (см. в конце описания) описан синтез соединения формулы (I), в котором А означает -С(O)-, a R³ означает -SO₂R¹² или -SO₂NR¹³R¹⁴, из нафталина формулы 1, в котором R¹ означает группу, которая ориентирует замещение в орто- и параположения.

На стадии 1 5-ароилнафталин формулы 2 получают ацилированием нафталина формулы 1 ацилирующим агентом ZC(O)L, где Z имеет указанные в начале описания значения, a L означает уходящую группу в условиях реакции ацилирования по Фриделю-Крафтсу (например, галоген, предпочтительно хлор). Реакцию проводят в присутствии кислоты Льюиса, такой как хлористый алюминий, хлористое олово и др. Приемлемыми растворителями являются галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, дихлорэтан и др. В целом соединения формулы 1 и галогенангидриды имеются в продаже или эти соединения могут быть синтезированы по известным в данной области техники методам.

На стадии 2 5-ароилнафталин-2-сульфонилхлорид формулы 3 получают по реакции соединения формулы 2 с хлорсульфоновой кислотой. Реакцию сульфонилирования проводят либо в неразбавленной хлорсульфоновой кислоте, либо в галогенированных углеводородах, таких, как дихлорметан и др.

На стадии 3 соединение формулы (I), в котором R³ означает -SO₂R¹² или -SO₂NR¹³R¹⁴, получают из 5-ароилнафталин-2-сульфонилхлорида формулы 3 по методу А или методу Б соответственно, как указано ниже.

По методу А соединение (I), в котором R³ означает -SO₂R¹², получают восстановлением, алкилированием и окислением из соединения 3. Восстановление сульфонилхлоридной группы в тиол проводят в присутствии трифенилфосфина по методике, описанной Оае S., Togo H., Bull. Chem. Soc. Jpn., 56, 3802 (1983). Тиол алкилируют с образованием тиоэфира по реакции с алкилирующим агентом R¹² L, где R¹² имеет указанные в начале описания значения, а L является уходящей группой в условиях реакции алкилирования (например, галоген, метансульфонат, паратолуолсульфонат и др.). Реакцию аликилирования проводят в присутствии ненуклеофильного основания (например, карбоната цезия, гидрида натрия или карбоната калия) в приемлемом полярном апротонном органическом растворителе (например, в эфире, тетрагидрофуране, диоксане, диметилформамиде и др.). Затем тиоэфир окисляют до сульфона соответствующим окисляющим агентом, таким как метахлорпероксибензойная кислота, перйодат натрия, гидроперсульфат калия, гипохлорит натрия и др.

По методу Б соединение (I), в котором R³ означает -SO₂NR¹³R¹⁴, получают по реакции 2-нафталинсульфонилхлорида 3 с избытком амина формулы HNR¹³R¹⁴ в приемлемых органических растворителях (например, диоксане, тетрагидрофуране и др.). Таким образом, соединение (I), в котором R¹³ и/или R¹⁴ означают водород, можно алкилировать/ацилировать с образованием соответствующего соединения формулы (I), в котором R¹³ и/или R¹⁴ не означают атом водорода, при необходимости взаимодействием с соответствующим алкилирующим или ацилирующим агентом в присутствии основания (например, карбоната натрия, гидрида натрия, триэтиламина и др.) в полярном апротонном растворителе, таком как хлористый метилен, диоксан и др.

Получение этим методом соединения формулы (I), в котором А означает -С(O)-, Z означает 4-фторфенил, R¹ означает -ОМе, а R³ означает -SO₂NH₂, описано в примере 1.

На схеме Б (см. в конце описания) приведен синтез соединения формулы (I), в котором А означает -С(O)-, а R³ означает -SO₂R¹² или -SO₂NR¹³R¹⁴, из 1-нафтойной кислоты 4, в которой R¹ означает группу, которая ориентирует замещение в орто- и параположения.

На стадии 1 производное 5, в котором L означает уходящую группу в условиях реакции замещения с металлоорганическими соединениями [например, алкокси (предпочтительно метокси или этокси), диалкиламино или предпочтительно N, O-диметилгидроксиламино] , получают из 1-нафтойной кислоты формулы 4 по методу, хорошо известному в органической химии. Например, соединение 5, в котором L означает N, O-диметилгидроксиламиногруппу, можно синтезировать, получив вначале хлорангидрид 4 взаимодействием с соответствующим хлорирующим агентом, например оксалилхлоридом, с последующим взаимодействеим с гидрохлоридом N, O-диметилгидроксиламина в присутствии органического основания, такого как триэтиламин. Обычно 1-нафтойные кислоты формулы 4 имеются в продаже.

На стадии 2 1-ароилнафталин формулы 2 получают взаимодействием соединения 5 с металлоорганическим реагентом, таким как реагент Гриньяра или литийорганическое соединение (ZMgX или ZLi), в условиях реакции, описанной у Takei M., Chem. Lett., 687 (1974) и у Nahm S., Weinreb A.M., Tet. Lett., 22, 3815 (1981).

На стадии 3 соединение 2 превращают в соединение формулы (I), в котором R³ означает -SO₂R¹² или -SO₂NR¹³R¹⁴, как описано для схемы А, стадии 2 и 3.

По альтернативному варианту соединение (I), в котором R³ означает -SO₂R¹² или -SO₂NR¹³R¹⁴, получают в соответствии со стадией 2 (альтернативной) вначале путем превращения производного кислоты 5 в 2-нафталинсульфон или 2-нафталинсульфонамид формулы 7 в реакционных условиях, описанных для схемы А, стадии 2 и 3. Затем из соединения 7 получают соответствующее соединение формулы (I), как описано выше для схемы Б, стадия 2.

На схеме В (см. в конце описания) приведен синтез соединения формулы (I), в котором А означает -С(О)-, а R³ означает -SO₂R¹² или -SO₂NR¹³R¹⁴, из нафталинсульфоновой кислоты 8, в которой R¹ означает группу, которая ориентирует замещение в орто- и параположения.

На стадии 1 2-нафталинсульфонилхлорид формулы 9 получают взаимодействием 2-нафталинсульфоновой кислоты с хлорангидридом, таким как тионилхлорид или оксалилхлорид.

На стадии 2 2-нафталинсульфон или 2-нафталинсульфонамид формулы 10 получают из соединения 9, как описано для схемы А, стадия 3.

На стадии 3 соединение 10 ацилируют в положение 5 с образованием соединения формулы (I), в котором R³ означает -SO₂R¹² или -SO₂NR¹³R¹⁴, как описано для схемы А, стадия 1.

На схеме Г (см. в конце описания) приведен синтез соединений формулы (I), в которых А означает -С(O)-, а R³ означает -SO₂R¹² или -SO₂NR¹³R¹⁴, из бромнафталинов 11, в которых R¹ означает группу, которая ориентирует замещение в орто- и параположения.

На стадии 1 тиоэфир нафталина формулы 12 получают взаимодействием бромнафталина формулы 11 с дисульфидом R¹²SSR¹² или R¹²SO₂SR¹² (где R¹² имеет указанные в начале описания значения) в атмосфере инертного газа. Реакцию нуклеофильного замещения проводят либо в две стадии: сначала бромнафталин превращают в металлоорганический реагент, а затем обрабатывают сильным основанием, таким как н-бутиллитий, либо непосредственно в присутствии медного катализатора, такого как медный порошок, йодид меди и др. В качестве приемлемых растворителей для реакции используют полярные апротонные растворители, такие как тетрагидрофуран, диметилформамид, гексаметилфосфорамид и др.

На стадии 2 тиоэфир 12 окисляют в нафталинсульфон 13, как описано для схемы А, стадия 3, метод А.

На стадии 3 соединение 13 (где R¹² означает метил) необязательно переводят в соответствующий сульфонамид, в котором R¹³ и R¹⁴ означают водород, по методу, описанному Huang H. и др., Tet.Lett., 7201 (1995). Сульфонамид может быть алкилирован с образованием соответствующих моно-или ди-N-алкилированных производных, как описано для схемы А, стадия 3, метод Б.

На стадии 4 нафталинсульфон 13 или сульфонамид 14 ацилируют или сульфонилируют в положение 5 (когда R¹ является группой, ориентирующей замещение в орто- и параположения) с образованием соединения формулы (I), где А означает -С(O)- или -SO₂-, а R³ означает -SO₂R¹² или -SO₂NR¹³R¹⁴, как описано для схемы А, стадия 1.

Получение этим методом соединений формулы (I), в которых А означает -С(O)- или -SO₂-, Z означает 4-фторфенил, R¹ означает -ОМе, а R³ означает -SO₂Me, описано в примерах 2 и 3.

Получение этим методом соединений формулы (I), в которых А означает -С(O)-, Z означает 4-фторфенил, R¹ означает -CN, а R³ означает -SO₂Me, описано в примере 6.

На схеме Д (см. в конце описания) приведен синтез соединений формулы (I), в которых А означает химическую связь, -О-, -NR⁵- или -S(O)_n-, где n означает целое число от 0 до 2, R⁵ означает водород или алкил, а R³ означает -SO₂R¹² или SO₂NR¹³R¹⁴, из 5-амино-2-нафталинсульфокислот 15.

На стадии 1 5-йод-2-нафталинсульфокислоту 16 получают превращением 5-амино-2-нафталинсульфокислоты 15 в соль диазония, которую обрабатывают йодирующим реагентом (например, I₂ или KI) с образованием 5-йод-замещенного соединения. Реакции проводят в соответствии с методикой, oписанной у Heaney H. , Millar I.T., J. Org. Synth., 40, 105 (1960). 5-Амино-2-нафталинсульфокислота имеется в продаже или может быть получена нитрованием соответствующей нафталинсульфокислоты с последующим восстановлением нитрогруппы до амина.

На стадии 2 5-йод-2-нафталинсульфохлорид формулы 17 получают из 5-йод-2-нафталинсульфокислоты 16, как описано для схемы В, стадия 1.

На стадии 3 5-йод-2-нафталин формулы 18, в котором R³ означает -SO₂R¹² или -SO₂NR¹³R¹⁴, получают из соединения 17, как описано для схемы А, стадия 3, методы А или Б соответственно.

На стадии 4 из соединений формулы 18 получают соединения формулы (I), в которых А означает химическую связь, -NR⁵- (где R⁵ означает водород или алкил), -О- или -S-, по описанным в литературе методам. Относительно соединений 18, где А означает химическую связь, см. Stille J.K., Angew. Chem. Intl. Ed., 25, 508 (1980); McKean D.R., Parrinello G., Renaldo A.F. и Stille S. K. , J. Org. Chem., 52, 422 (1987); Suzuki, Syn. Commun., 11, 513 (1981). Относительно соединений 18, где А означает -NR⁵ - (где R⁵ означает водород или алкил), -O-или -S-, см. Yamamoto Т., Can. J. Chem., 61, 86 (1983); Burnell J. F. , Chem. Rev., 49, 392 (1951); Campbell J.R., J. Org. Chem., 29, 1830 (1964); Tesafaferri L., Tiecco M., Tingol M., Chianelli D., Menfanucci M., Synthesis., 751 (1983) соответственно.

Дополнительные методы

Соединения формулы (I) могут быть получены также модификацией группы, имеющейся в соответствующем соединении формулы (I). Например, соединение формулы (I), в котором R¹ означает гидрокси, алкенилокси, циклоалкилокси, циклоалкилалкилокси, галогеналкилокси, -OCONR⁹R¹⁰ или -OSO₂R^11, могут быть получены деалкилированием алкоксизаместителя в соответствующем соединении формулы (I) с последующей обработкой приемлемым алкилирующим, ацилирующим или сульфонилирующим агентом. Превращение проводят с помощью известных в органической химии методов. Соединения формулы (I), в которых R¹ означает водород, алкил, алкенил, циано, галоген, алкоксикарбонил, -CONR⁹R¹⁰, получают из соответствующих соединений формулы (I), в которых R¹ означает гидрокси, по методам, описанным Ortar G., Tet. Lett., 27, 5541 (1986); Stille J. K. , J. Org. Chem. , 52, 422 (1987); Capri W., J. Org. Chem., 55, 350 (1990).

Соединения формулы (I), в которых А означает -СНОН-, -СН₂-, -C=NOR⁴ -, могут быть получены из соответствующих соединений формулы (I), в которых А означает -С(О)-. Эти превращения проводят путем восстановления карбонильной группы или обработкой соответствующего гидрокси- или алкоксиамина с помощью известных в органической химии методов.

Превращение соединений формулы (I), в которых R¹ означает метокси или гидрокси в соответствующие соединения формулы (I), в которых R¹ означает гидрокси, циано и водород соответственно, описано в примерах 4 и 5 соответственно.

Для специалиста в данной области техники очевидно, что эти превращения не ограничиваются положением группы R¹, а могут быть проведены и по другим положениям соединения формулы (I).

Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим фармакологически эффективное количество соединения по изобретению и фармацевтически приемлемый эксципиент.

Соединения по изобретению могут найти применение как терапевтически активные вещества. Они являются ингибиторами простагландин-G/Н-синтазы I и II (СОХ I и СОХ II), прежде всего СОХ II, in vitro, и предполагается, что благодаря этому эти соединения обладают как противовоспалительными, так и аналгезирующими свойствами in vivo (см., например, Goodman and Gilmans"s "The Pharamacological Basis of Therapeutics", 9-е изд., McGraw Hill, Нью-Йорк, 1996, глава 27). Следовательно, соединения и содержащие их композиции могут примененяться в качестве противовоспалительных и аналгезирующих агентов при заболеваниях млекопитающих, прежде всего человека. Они находят применение при лечении лихорадочных состояний, воспалительных процессов, болевых синдромов, вызванных, например, приступами ревматизма, симптомами, связанными с заболеванием гриппом или воздействием других вирусных инфекций, задненижней или шейной болью, дисменореей, головной болью, зубной болью, растяжениями, миозитом, синовитом, артритом (ревматоидным артритом и остеоартритом), подагрой, анкилозирущим спондилоартритом, бурситом, ожогами и травмами. Они могут применяться для снятия мышечного сокращения, индуцированного простаноидами (например, при дисменорее, преждевременных родах и астме) и для лечения аутоиммунных заболеваний (таких как системная красная волчанка и диабет типа I).

В соответствии с этим настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) для лечения аутоиммунных заболеваний, прежде всего системной красной волчанки и диабета типа I или для лечения воспалительных или аутоиммунных заболеваний.

Кроме того, следует ожидать, что соединения по изобретению как ингибиторы простагландин-G/Н-синтазы могут найти применение при профилактике и лечении злокачественных опухолей, прежде всего рака толстой кишки. Установлено, что экспрессия гена СОХ-II активирована при колоректальных опухолях у человека и что препараты, ингибирующие простагландин-G/Н-синтазу, эффективны в опытах на животных [Eberhart C.E. и др., Gastroenterology, 107, 1183-1188 (1994); Ara G., Teicher B.A., Prostaglandins, Leukotrienes и Essential Fatty Acids, 54 3-16 (1996)]. Кроме того, известны данные эпидемиологических обследований, свидетельствующие о наличии корреляции между действием препаратов, ингибирующих простагландин-G/Н-синтазу, и уменьшением риска развития колоректальных опухолей (Heath C. W. Jr. и др. , Cancer, 74, 10, 2885-2888 (1994)).

Кроме того, следует также ожидать, что соединения по изобретению найдут применение при профилактике и лечении болезни Альцгеймера. Установлено, что индометацин, также являющийся инибитором простагландин-G/Н-синтазы, тормозит развитие прогрессирующего слабоумия у пациентов с болезнью Альцгеймера [Rogers J. и др., Neurology, 43, 1609 (1993)]. Кроме того, применение препаратов, ингибирующих простагландин-G/Н-синтазу, эпидемиологически связано с более поздним проявлением болезни Альцгеймера [Breitner J.C.S. и др., Neurobiology of Aging, 16, 4, 523 (1995) и Neurology, 44, 2073 (1994)].

Противовоспалительное действие соединений по изобретению определяют, измеряя in vitro ингибирующую активность в отношении СОХ I и СОХ II, прежде всего СОХ II, с использованием радиометрического анализа, как более подробно описано в примере 8. Кроме того, возможно определение активности in vivo, например, в опытах на крысах с использованием модели "каррагенановая лапка" ("Rat Carrageenan Paw") и модели "воздушный карман" ("Rat Air-Pouch"), как более подробно описано в примерах 9 и 10. Аналгезирующая активность соединений по изобретению может быть определена в опытах in vivo, таких как тест Рэндалла-Селитто (Randall-Selitto) и модель артритной боли у крыс, как более подробно описано в примере 11.

В основном соединения по изобретению вводятся в терапевтически эффективном количестве любым способом, принятым для препаратов подобного назначения. Фактическое количество соединения по изобретению, т.е. активного компонента, зависит от множества факторов, таких как тяжесть заболевания, возраст и состояние здоровья пациента, эффективность соединения, способ и путь введения и другие факторы.

Терапевтически эффективные количества соединений формулы (I) могут составлять примерно 0,005-10 мг/кг веса пацинета в день, предпочтительно около 0,05-1 мг/кг/день. Таким образом, при весе пациента 70 кг доза предпочтительно составляет примерно от 3,5 мг до 70 мг в день.

В основном соединения по изобретению вводят в форме фармацевтических композиций одним из следующих способов: орально, системно (например, чрескожно, интраназально или в виде суппозитория) или парентерально (например, внутримышечно, внутривенно или подкожно). Предпочтителен оральный способ введения с соблюдением надлежащих суточных дозировок, которые назначаются, исходя из тяжести заболевания. Композиции могут иметь форму таблеток, пилюль, капсул, полутвердых составов, порошков, композиций пролонгированного действия, растворов, суспензий, эликсиров, аэрозолей или другую приемлемую форму.

Выбор композиции зависит от ряда факторов, таких как способ введения (например, для орального введения предпочтительны таблетки, пилюли или капсулы) и биодоступности лекарственного соединения. В последнее время фармацевтические композиции усовершествованы, и прежде всего это относится к препаратам с низкой биодоступностью. В основу был положен принцип, что биодоступность препарата возможно повысить за счет увеличения контактирующей поверхности, т. е. уменьшения размеров частиц. Например, в патенте US 4107288 описана фармацевтическая композиция с размером частиц от 10 до 1000 нм, в которой активное соединение нанесено на матрицу из поперечно-сшитых макромолекул. В патенте US 5145684 описан способ приготовления фармацевтической композиции, согласно которому активную субстанцию измельчают до наночастиц (средний размер частиц составляет 400 нм) в присутствии поверхностного модификатора, а затем диспергируют в жидкой среде с образованием фармацевтического препарата, обладающего заметно более высокой биодоступностью.

Композиции включают соединение формулы (I) в сочетании по крайней мере с одним фармацевтически приемлемым наполнителем. Приемлемые наполнители представляют собой нетоксичные вещества, способствующие введению препарата и не оказывающие отрицательного воздействия на терапевтические свойства соединения формулы (I). Таким наполнителем может служить любой твердый, жидкий, полужидкий или в случае аэрозольных композиций газообразный наполнитель, известный специалистам в данной области техники.

Твердые фармацевтические наполнители включают крахмал, целлюлозу, тальк, глюкозу, лактозу, сахарозу, желатин, солод, рис, муку, мел, силикагель, стеарат магния, стеарат натрия, моностеарат глицерина, хлористый натрий, сухое обезжиренное молоко и др. Жидкие и полутвердые эксципиенты выбирают из группы, включающей глицерин, пропиленгликоль, воду, этанол и различные масла, включая продукты переработки нефти, животные, растительные или синтетические масла, например арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло и др. Предпочтительные жидкие носители, особенно в растворах для инъекций, включают воду, физиологический раствор, водную декстрозу и гликоли.

Для диспергирования соединения по изобретению с целью приготовления аэрозолей могут использоваться сжатые газы. Приемлемыми инертными газами являются азот, двуокись углерода и др.

Остальные приемлемые фармацевтические наполнители и их композиции описаны в Remington"s Pharmaceutical Sciences, под ред. E.W.Martin (Mack Publishing Company, 18-e изд., 1990).

Содержание активного вещества в композиции может варьироваться во всем диапазоне, используемом специалистами в данной области техники. Обычно композиция содержит, в массовых процентах (мас.%), около 0,01-99,99 мас.% соединения формулы I в пересчете на общий вес в сочетании с одним или более приемлемыми фармацевтическими наполнителями. Предпочтительно действующее вещество присутствует в препарате в количестве примерно 1-80 мас.%. Типичные фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы (I), описаны в примере 7.

Примеры

Ниже изобретение проиллюстрировано на примерах получения предлагаемых соединений и примерах композиций. Эти примеры не ограничивают объем изобретения и приведены исключительно как иллюстративные и характерные для настоящего изобретения.

В примерах использованы следующие сокращения: НСl означает хлористо-водородную кислоту, ДМФ означает диметилформамид, NaOH означает гидроксид натрия, ДМСО означает диметилсульфоксид.

Пример 1

Синтез 5-(4-фторбензоил)-6-метокси-2-нафталинсульфонамида [по схеме А, стадии 1, 2 и 3 (метод Б)]



Стадия 1

Раствор 2-метоксинафталина (20,0 г, 120 ммолей) и 4-фторбензоилхлорида (15 мл, 126 ммолей) в хлористом метилене (200 мл) охлаждают на ледяной бане в атмосфере азота и порциями в течение 10 мин добавляют хлористый алюминий (18,5 г, 129 ммолей, 1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, а затем сливают в 2 н. НСl (500 мл). Продукт экстрагируют хлористым метиленом, промывают солевым раствором и сушат над сульфатом натрия. Органический слой концентрируют в вакууме, получая 34,6 г (выход 97%) 1-(4-фторбензоил)-2-метоксинафталина в виде твердого вещества, который используют на последующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 2

1-(4-Фторбензоил)-2-метоксинафталин (4,0 г, 14,2 ммоля) (полученный на стадии 1) растворяют в 10 мл хлорсульфоновой кислоты. После перемешивания при комнатной температуре в течение 15 мин реакционную смесь осторожно сливают на лед и продукт экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получач 5,39 г 5-(4-фторбензоил)-6-метокси-2-нафталинсульфонилхлорида, который используют на последующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 3

Раствор 5-(4-фторбензоил)-6-метокси-2-нафталинсульфонилхлорида (5,39 г, 14,2 ммоля) (полученного на стадии 2) в диоксане (100 мл) охлаждают на ледяной бане в атмосфере азота и по каплям добавляют концентрированный раствор гидроксида аммония (20 мл). Через 1 ч диоксан удаляют при пониженном давлении, остаток распределяют между водой и этилацетатом. Органический слой отделяют, промывают солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают экспресс-хроматографией (градиентное элюирование, от 20 до 60% этилацетата/гексан) и рекристаллизуют (этилацетат/гексан). В результате получают 2,7 г 5-(4-фторбензоил)-6-метокси-2-нафталинсульфонамида в виде белых кристаллов.

По методике, описанной выше в примере 1, но заменяя на стадии 1 4-фторбензоилхлорид на:

бензоилхлорид,

4-хлорбензоилхлорид,

4-метилбензоилхлорид,

2-фторбензоилхлорид,

3-фторбензоилхлорид и

4-ацетоксибензоилхлорид (полученный из 4-ацетоксибензойной кислоты),

получают соответственно:

5-бензоил-6-метокси-2-нафталинсульфонамид,

5-(4-хлорбензоил)-6-метокси-2-нафталинсульфонамид,

5-(4-метилбензоил)-6-метокси-2-нафталинсульфонамид,

5-(2-фторбензоил)-6-метокси-2-нафталинсульфонамид,

5-(3-фторбензоил)-6-метокси-2-нафталинсульфонамид и

5-(4-гидроксибензоил)-6-метокси-2-нафталинсульфонамид.

Пример 2

Синтез 5-(4-фторбензоил)-6-метокси-2-метилсульфонилнафталина (по схеме Г)



Стадия 1

Раствор 2-бром-6-метоксинафталина (22,2 г, 93,6 ммоля) в тетрагидрофуране (500 мл) охлаждают до -78^o С и в течение 15 мин добавляют по каплям н-бутиллитий (75 мл 1,6 М в ТГФ, 121,7 ммоля) в ТГФ. Через 0,5 ч добавляют диметилдисульфид (13 мл, 140 ммолей) и реакционную смесь оставляют нагреваться да комнатной темпратуры. Через 16 ч добавляют 1 н. гидроксид натрия (100 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч. Органический слой отделяют, промывают 1 н. гидроксидом натрия, 5%-ным водным раствором сульфита натрия, солевым раствором и сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют в вакууме, неочищенный продукт перекристаллизовывают из этилацетата и гексана. В результате получают 11,1 г (выход 58%) 2-метокси-6-метилтионафталина в виде твердого вещества.

Стадия 2

К раствору 2-метокси-6-метилтионафталина (1,0 г, 4,9 ммоля) (полученного на стадии 1) в хлористом метилене (50 мл) добавляют отдельными порциями 3-хлорпероксибензойную кислоту (3,5 г, 10,3 ммоля, 50-60%-ная). Через 0,5 ч реакционную смесь охлаждают на ледяной бане, добавляют сульфит натрия (0,53 г, 4,2 ммоля) и продолжают перемешивание в течение 20 мин. Затем реакционную смесь выливают в воду, органический слой отделяют и сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют в вакуме, сырой продукт очищают экспресс-хроматографией (градиентное элюирование, от 30 до 50% этилацетата/гексан). В результате получают 930 мг (выхол 80%) 2-метокси-6-метилсульфонилнафталина.

Стадия 3

К раствору 2-метокси-6-метилсульфонилнафталина (0,93 г, 3,93 ммоля) (полученного на стадии 2) в 1,2-дихлорэтане (40 мл) добавляют 4-фторбензоилхлорид (0,93 мл, 7,87 ммоля) и хлорид алюминия (1,05 г, 7,87 ммоля) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником. Через 16 ч реакционную смесь выливают в 2 н. НCl и экстрагируют хлористым метиленом. Органический слой отделяют, промывают водой и сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют в вакууме, сырой продукт очищают экспресс-хроматографией (градиентное элюирование, от 10 до 60% этилацетата/гексан). В результате получают 1,2 г (выход 89%) 5-(4-фторбензоил)-6-гидрокси-2-метилсульфонилнафталина в виде рыжевато-коричневого твердого вещества.

Стадия 4

Смесь 5-(4-фторбензоил)-6-гидрокси-2-метилсульфонилнафталина (1,0 г, 2,9 ммоля) (полученного на стадии 3), метилйодида (0,65 мл, 10,45 ммоля) и карбоната калия (0,64 г, 4,65 ммоля) в N,N-диметилформамиде (10 мл) перемешивают при комнатной температуре. Через 16 ч реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой отделяют, промывают солевым раствором и сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют в вакууме, сырой продукт очищают экспресс-хроматографией (градиентное элюирование, от 40 до 100% этилацетата/гексан). В результате получают 1,0 г (выход 96%) 5-(4-фторбензоил)-6-метокси-2-метилсульфонил-нафталина в виде твердого вещества.

Заменяя на стадии 3 4-фторбензоилхлорид на бензоилхлорид, получают смесь 5-бензоил-6-метокси-2-метилсульфонилнафталина и 5-бензоил-6-гидрокси-2-метилсульфонилнафталина, которую разделяют экспресс-хроматографией (градиентное элюирование, от 20 до 50% этилацетата/гексан).

По методике, описанной выше в примере 2, но заменяя на стадии 3 4-фторбензоилхлорид на 4-хлорбензоилхлорид, получают смесь 5-(4-хлорбензоил)-6-метокси-2-метилсульфонилнафталина и 5-(4-хлорбензоил)-6-гидрокси-2-метилсульфонилнафталина, которую разделяют экспресс-хроматографией.

По методике, описанной выше в примере 2, но заменяя на стадии 3 4-фторбензоилхлорид на 2-фторбензоилхлорид, получают смесь 5-(2-фторбензоил)-6-метокси-2-метилсульфонилнафталина и 5-(2-фторбензоил)-6-гидрокси-2-метилсульфонилнафталина, которую разделяют экспресс-хроматографией.

Пример 3

Синтез 5-(4-фторфенилсульфонил)-6-метокси-2-метилсульфонилнафталина (по схеме Г)



Хлорид алюминия (1,13 г, 8,46 ммоля) добавляют к раствору 2-метокси-6-метилсульфонилнафталина (1,0 г, 4,2 ммоля) (полученного согласно примеру 2) и 4-фтор-бензолсульфонилхлорида (1,65 г, 8,46 ммоля) в 1,2-дихлорэтане (40 мл). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч, после чего выливают в 2 н. НСl и экстрагируют хлористым метиленом. Органический слой отделяют, промывают водой, солевым раствором и сушат над сульфатом натрия. После экспресс-хроматографии получают 0,1 г (выход 16%) 5-(4-фторфенилсульфонил)-6-метокси-2-метилсульфонилнафталина в виде твердого вещества.

Пример 4

Синтез 5-(4-фторбензоил)-6-циано-2-нафталинсульфонамида



Стадия 1

Трибромид бора (55,7 мл, 1 М раствор в хлористом метилене) добавляют к суспензии 5-(4-фторбензоил)-6-метокси-2-нафталинсульфонамида (5 г, 14 ммолей) (полученного согласно примеру 1) в хлористом метилене (100 мл) при 0^oС. Через 30 мин реакционную смесь выливают в солевой раствор и продукт реакции экстрагируют хлористым метиленом. Органический слой промывают солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют до полного высушивания в вакууме, после чего сырой продукт очищают экспресс-хроматографией (градиентное элюирование, 20-80% этилацетата/гексан). В результате получают 4,0 г (83% выход) 5-(4-фторбензоил)-6-гидрокси-2-нафталинсульфонамида в виде твердого вещества.

Стадия 2

Пиридин (4,25 мл, 52,1 ммоля) и трифторметансульфоангидрид (4,4 мл, 26,1 ммоля) добавляют к раствору 5-(4-фторбензоил)-6-гидрокси-2-нафталинсульфонамида (3,0 г, 8,7 ммоля) (полученного на стадии 1) в хлористом метилене (50 мл) при 0^oС. Через 0,5 ч к реакционной смеси добавляют 1 н. бисульфат натрия и продолжают перемешивание еще в течение 30 мин. Органический слой отделяют, промывают солевым раствором и сушат над сульфатом натрия. После удаления растворителя в вакууме получают 3,1 г (выход 75%) 5-(4-фторбензоил)-6-трифторметилсульфонилокси-2-нафталинсульфонамида в виде масла.

Стадия 3

Смесь 5-(4-фторбензоил)-6-трифторметилсульфонилокси-2-нафталинсульфонамида (1,0 г, 2,1 ммоля) (полученного на стадии 2), цианида калия (0,15 мг, 2,3 ммоля) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) в диоксане (15 мл) кипятят с обратным холодильником в атмосфере аргона. Через 2 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, выливают в солевой раствор и продукт реакции экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают экспресс-хроматографией (градиентное элюирование, 20-50% этилацетата/гексан) и затем перекристаллизовывают (этилацетат/гексан). В результате получают 0,44 г (выход 54%) 5-(4-фторбензоил)-6-циано-2-нафталинсульфонамида в виде белого твердого вещества.

По методике, описанной выше в примере 4, но заменяя 5-(4-фторбензоил)-6-метокси-2-нафталинсульфонамид на 5-(2-фторбензоил)-6-метокси-2-нафталинсульфонамид, получают 5-(2-фторбензоил)-6-циано-2-нафталинсульфонамид.

Пример 5

Синтез 5- (4-фторбензоил) -2-метилсульфонилнафталина



Стадия 1

Пиридин (0,74 мл, 9,2 ммоля) и трифторметансульфоангидрид (0,78 мл, 4,6 ммоля) добавляют при 0^oС к раствору 5-(4-фторбензоил)-6-гидрокси-2-метилсульфонилнафталина (0,4 г, 1,2 ммоля) (полученого согласно примеру 2) в хлористом метилене. Через 0,5 ч к реакционной смеси добавляют 1 н. бисульфат натрия и продолжают перемешивание в течение 30 мин. Органический слой отделяют, промывают солевым раствором и сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют в вакууме, получая 0,62 г 5-(4-фторбензоил)-6-трифторметилсульфонилокси-2-метилсульфонилнафталина в виде масла.

Стадия 2

Смесь 5-(4-фторбензоил)-6-трифторметилсульфонилокси-2-метилсульфонилнафталина (0,3 г, 0,63 ммоля) (полученого на стадии 1), муравьиной кислоты (0,096 мл, 2,5 ммоля), триэтиламина (0,36 мл, 2,5 ммоля), ацетата палладия (14 мг, 0,06 ммоля) и 1,3-бис(дифенилфосфин)пропана (0,10 г, 0,03 ммоля) в ДМФ (10 мл) перемешивают при комнатной температуре. Через 16 ч реакционную смесь выливают в солевой раствор и экстрагируют этилацетатом. Органический слой отделяют, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают экспресс-хроматографией (градиентное элюирование, 10-30% этилацетата/гексан), а затем перекристаллизовывают (этилацетат/гексан). В результате получают 0,1 г (выход 48%) 5-(4-фторбензоил)-2-метилсульфонилнафталина в виде твердого вещества.

Пример 6

Синтез 5- (4-фторбензоил) -6-циано-2-метидсульфонилнафталина



Стадия 1

Пиридин (0,38 мл, 4,65 ммоля) и трифторметансульфоангидрид (0,39 мл, 2,32 ммоля) добавляют при 0^oС к раствору 5-(4-фторбензоил)-6-гидрокси-2-метилсульфонилнафталина (0,4 г, 1,16 ммоля) (полученного согласно примеру 2, стадия 3) в хлористом метилене (10 мл). Через 0,5 ч к реакционной смеси добавляют дополнительное количество пиридина (0,38 мл, 4,65 ммоля) и трифторметансульфоангидрида (0,39 мл, 2,32 ммоля) и продолжают перемешивание. Через 0,5 ч к реакционной смеси добавляют 1 н. бисульфат натрия и продолжают перемешивание в течение 30 мин. Органический слой отделяют, промывают солевым раствором и сушат над сульфатом натрия. После удаления растворителя в вакууме получают 0,6 г (выход 90%) 5-(4-фторбензоил)-6-трифторметилсульфонилокси-2-метилсульфонилнафталина в виде масла.

Стадия 2

Смесь 5-(4-фторбензоил)-6-трифторметилсульфонилокси-2-метилсульфонилнафталина (2,5 г, 5,2 ммоля) (полученного на стадии 1), цианида калия (0,41 мг, 6,3 ммоля) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (0,30 г, 0,26 ммоля) в диоксане (50 мл) кипятят с обратным холодильником в атмосфере аргона. Через 16 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, выливают в солевой раствор и продукт реакции экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают экспресс-хроматографией на силикагеле (градиентное элюирование, 10-60% этилацетата/гексан) и перекристаллизовы-вают из этилацетат/гексан. В результате получают 1,16 г (выход 63%) 5-(4-фторбензоил)-6-циано-2- метилсульфонилнафталина в виде твердого вещества.

По методике, описанной выше в примере 6, но заменяя 5-(4-фторбензоил)-6-гидрокси-2-метилсульфонилнафталин на:

5-бензоил-6-гидрокси-2-метилсульфонилнафталин,

5-(4-хлорбензоил)-6-гидрокси-2-метилсульфонилнафталин и

5-(2-фторбензоил)-6-гидрокси-2-метилсульфонилнафталин,

получают соответственно:

5-бензоил-6-циано-2-метилсульфонилнафталин,

5-(4-хлорбензоил)-6-циано-2-метилсульфонилнафталин и

5-(2-фторбензоил)-6-циано-2-метилсульфонилнафталин.

По методике, описанной выше в примере 6, но заменяя на стадии 2 цианид калия на триметилалюминий, получают 5-(4-фторбензоил)-6-метил-2-метилсульфонилнафталин.

Пример 7

Ниже приведены примеры фармацевтических композиций, содержащих соединения формулы (I).

Таблетки

Указанные ниже компоненты тщательно перемешивают и прессуют в виде таблеток с насечкой.

Компонент - Количество в таблетке, мг

Соединение по изобретению - 400

Кукурузный крахмал - 50

Натрийкроскармеллоза - 25

Лактоза - 120

Стеарат магния - 5

Капсулы

Указанные ниже компоненты тщательно перемешивают и заполняют капсулы с твердой желатиновой оболочкой.

Компонент - Количество в одной капсуле, мг

Соединение по изобретению - 200

Лактоза, высушенная распылением - 148

Стеарат магния - 2

Суспензии

Указанные ниже компоненты смешивают, получая суспензию для орального введения.

Компонент - Количество

Соединение по изобретению - 1,0 г

Фумаровая кислота - 0,5 г

Хлорид натрия - 2,0 г

Метилпарабен - 0,15 г

Пропилпарабен - 0,05 г

Гранулированный сахар - 25,5 г

Сорбит (70%-ный раствор) - 12,85 г

Камедь Veegum К (фирма Vanderbilt Co.) - 1,0 г

Ароматизатор - 0,035 мл

Красители - 0,5 мг

Дистиллированная вода - q.s. до 100 мл

Препарат для инъекций

Указанные ниже компоненты смешивают, получая суспензию для орального введения.

Компонент - Количество

Соединение по изобретению - 0,4 мг

0,4 М Буферный раствор ацетата натрия - 2,0 мл

НСl (1 н.) или NaOH (1 н.) - q.s. до необходимого рН

Вода (дистиллированная, стерильная) - q.s. до 20 мл

Пример 8

Ингибирование СОХ I и СОХ II in vitro

Ингибирующую активность соединений по изобретению в отношении СОХ I и СОХ II в условиях in vitro определяют на частично очищенных препаратах ферментов СОХ I и СОХ II, полученных в соответствии с методикой, описанной J. Barnett и др., Biochim. Biophys. Acta, 1209, 130-139 (1994).

Образцы СОХ I и СОХ II разбавляют трис-HCl- буфером (50 мМ трис-НСl, рН 7,9), содержащим 2 мМ ЭДТК и 10% глицерина, и восстанавливают инкубируя сначала в течение 5 мин с 2 мМ фенолом, а затем еще в течение 5 мин с 1 мкМ гематином. 125 мкл восстановленного фермента СОХ I или СОХ II предварительно инкубируют при встряхивании на водяной бане при комнатной температуре в течение 10 мин с соединением по изобретению, растворенным в 2-15 мкл ДМСО, или с растворителем (контрольные образцы). Ферментативную реакцию инициируют, добавляя в образцы по 25 мкл раствора 1-[14С]арахидоновой кислоты (80000-100000 имп/мин/пробирку; конечная концентрация 20 мкМ), после чего продолжают инкубацию еще в течение 45 с. Реакцию прекращают добавлением 100 мкл 2 н. НСl и 750 мкл воды. Аликвотную часть (950 мкл) реакционной смеси вносят в колонку C₁₈ Sep-Pak (J.T. Baker, Филипсбург, Нью Джерси) объемом 1 мл, которую предварительно промывают 2-3 мл метанола и уравновешивают 5-6 мл дистиллированной воды. Окисленные продукты реакции элюируют количественно 3 мл смеси ацетонитрил/вода/уксусная кислота (50:50:0,1, об./об.) и радиоактивность в элюатах определяют в сцинтилляционном счетчике.

При тестировании указанным способом соединения по изобретению обладают активностью.

Ингибирующая активность (выраженная в виде IC₅₀, т.е. в виде концентрации, вызывающей 50%-ное ингибирование ферментативной активности СОХ) ряда соединений по изобретению в сравнении с индометацином приведена в табл.5.

Пример 9

Определение противовоспалительной активности

Противовоспалительную активность соединений по изобретению определяют, измеряя степень ингибирования отека задней лапки крыс, индуцированного карагенаном. Используют модификацию метода, описанного у Winter C.A. и др., Carrageenan-induced edema in hind paw of the rat as an assay for anti-inflammatory drugs, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544-547 (1962). Этот метод применяется для первичного скрининга на противовоспалительную активность большинством NSAID и считается достаточно информативным для оценки эффективности действия препаратов на человека. Тестируемые материалы вводят самкам крыс перорально в объеме 1 мл в форме растворов или суспензий в водном носителе, содержащем 0,9% хлорида натрия, 0,5% натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы, 0,4% полисорбата 80, 0,9% бензилового спирта и 97,3% дистиллированной воды. Контрольная группа крыс получает водный носитель. Через 1 ч животным делают инъекцию (в субплантарную область правой задней лапки) 0,05 мл 0,5%-ного раствора каррагенана (Type IV Lambda, фирма Sigma Chemical Co.) в 0,9%-ном физрастворе. Через три часа крыс умерщвляют в атмосфере углекислого газа, задние лапки отсекают по тазобедренному суставу, правые и левые лапки взвешивают. При этом у каждого животного определяют прирост в весе правой лапки по отношению к весу левой лапки и рассчитывают среднее значение для каждой группы. Противовоспалительную активность тестируемых материалов выражают в виде процента ингибирования прироста веса задней лапки в подопытной группе по сравнению с контрольной группой.

При тестировании указанным способом соединения по изобретению обладают активностью.

Противовоспалительная активность (в виде % ингибирования) ряда соединений по изобретению приведена в табл.6.

Пример 10

Ингибирование синтеза эйкозаноидов in vivo

Активность соединений по изобретению в отношении ингибирования синтеза эйкозаноидов (простагландина Е₂) in vivo определяют на воспалительной реакции у крыс, индуцированной каррагенаном ("модель воздушного кармана"), используя модификацию метода, описанного у Futaki M. и др., Selective inhibition of NS-398 on prostanoid production in inflamed tissue in rat Carrageenan Air-pouch inflammation, J. Pharm. Pharmacol., 45, 753-755 (1993); Masferrer J. L. и др., Selective inhibition of inducible cyclooxygenase 2 in vivo is antiflammatory and nonulcerogenic, Proc. Natl. Acad. Soc. USA, 91, 3228-3232 (1994). Тест состоит в том, что в организме животного создают воздушный карман и определяют уровень простагландина Е₂ в экссудате с помощью иммуноферментого анализа. В целом эта методика состоит в том, что самцов крыс анестезируют смесью СО₂:О₂ в соотношении 60:40, а затем в асептических условиях вводят подкожно (в среднюю область спинки) 20 мл стерильного воздуха. Инъекция стерильного воздуха вызывает образование подкожного "воздушного кармана". На следующий день аналогичным способом в образовавшийся карман вводят дополнительно еще 10 мл стерильного воздуха. Тестируемые материалы вводят перорально в объеме 1 мл/100 г веса тела в форме растворов или суспензий в водном носителе, содержащем 0,9% хлорида натрия, 0,5% натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы, 0,4% полисорбата 80, 0,9% бензилового спирта и 97,3% дистиллированной воды. Контрольная группа крыс получает водный носитель. Через 30 мин в воздушный карман делают инъекцию 5 мл 0,5%-ного раствора карагенана (фирма Sigma Chemical Co., Lambda Type IV). Через 3 или 6 ч животных умерщвляют. В воздушный карман вводят 10 мл раствора, содержащего 10 мг/л индометацина и 5,4 мМ ЭДТК в 0,9%-ном стерильном физрастворе, и воздушный карман разрезают, собирая экссудат для последующего анализа. Замеряют общий объем экссудата и в полученных образцах определяют содержание простагландина ₂ (РGЕ₂) и 6-кетопростагландина F₁ (PGF₁) методом ELISA с набором реактивов Titerzyme (фирма PerSeptive Diagnostics, Бостон, МА), а ТхВ₂ определяют радиоиммуноанализом (фирма New England Nuclear Research, Бостон, МА, каталожный номер NEK-037) согласно рекомендациям фирмы-изготовителя.

Рассчитывают средние концентрации РGЕ₂ для каждой группы животных. Противовоспалительную активность тестируемых соединений выражают как процент ингибирования образования PGE₂ в подопытной группе по сравнению с контрольной группой.

При тестировании указанным способом соединения по изобретению обладают активностью.

Противовоспалительная активность (в виде % ингибирования образования PGE₂ в воздушном кармане) ряда соединений по изобретению в сравнении с индометацином приведена в табл.7.

Пример 11

Определение аналгезирующей активности

Аналгезирующую активность соединений по изобретению определяют, используя модификацию метода, описанного у Randall L.O., Selitto J.J., A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue, Arch. Int. Pharmacodyn. , CXI, 4, 409 (1957); Gans и др., Anti-inflammatory and safety profile og DuP 697, a novel orally effective prostaglandin synthesis inhibitor, J. Pharmacol. Exp. Ther., 254, 1, 180 (1990). В этом тесте самцам крыс линии Sprague Dawley делают инъекцию (в субплантарную область левой задней ступни) 0,1 мл 20%-ных пекарских дрожжей в деоинизованной воде (фирма Sigma, Сент Луис). Через 2 ч животным перорально вводят тестируемые материалы в объеме 1 мл/100 г веса тела в виде суспензии или раствора, содержащего 0,9% хлорида натрия, 0,5% натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы, 0,4% полисорбата 80, 0,9% бензилового спирта и 97,3% дистиллированной воды. Контрольная группа крыс получает водный носитель. Через 1 ч задние лапки животного помещают на платформу прибора для измерения аналгезивного эффекта Basile Analgesy-Meter (фирма Ugo Biological Research Apparatus, Model 7200, Италия) и на тыльную область задних лапок оказывают механическое воздействие. Соединения по изобретению обладают активностью при тестировании указанным способом.

Кроме того, аналгезирующую активность соединений по изобретению можно определять на модели адъювант-индуцированной артритной боли у крыс, когда боль оценивают по индивидуальной реакции животного на сжатие или сгибание воспаленного голеностопного сустава, как описано у Winter С.A., Nuss G.W., Treatment of adjuvant arthritis in rats with antiinflammatory drugs, Arthritis Rheum., 9, 394-403 (1966); Winter C.A., Kling P.J., Tocco D.J., Tanabe K., Analgesic activity of Diflunisal [MK-647; 5-(2,4-difluorphenyl)salicylic acid] in Rats with hyperalgesia induced by Freund"s adjuvant, J. Pharmacol. Exp. Ther., 211, 678-685 (1979).

Хотя настоящее изобретение описано выше на конкретных примерах его осуществления, для специалистов в данной области техники очевидно, что в него могут быть внесены различные изменения и модификации, не выходящие за объем прилагаемой формулы изобретения. Следовательно, следует отметить, что вышеприведенное описание служит только иллюстративным целям, поясняющим сущность настоящего изобретения, и не ограничивает его объем. Таким образом, объем изобретения определяется не приведенным выше описанием, а приложенной формулой изобретения, включая все возможные эквиваленты. Данные испытаний представлены в табл.8.