производные пиперидинбензолсульфамида

Формула изобретения

1. Соединения формулы

в которой R¹ представляет собой низший алкил, -(СН₂) _n-арил, незамещенный или замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, низшего алкокси, галогена или трифторметила, или представляет собой пиридин;

R² представляет собой низший алкил, -(СН₂)_n-арил, незамещенный или замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, низшего алкокси, галогена, трифторметила, нитро, циано, -NR'R", гидрокси, или гетероарильной группы, которая представляет собой моновалентный гетероциклический 5- или 6-членный ароматический радикал, содержащий атомы N, или R² обозначает гетероарил, который представляет собой моновалентный гетероциклический 5- или 6-членный ароматический радикал, где гетероатомы выбирают из N, О или S, незамещенный или замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила или галогена;

R ³ представляет собой пиридин или представляет собой арил, незамещенный или замещенный галогеном или низшим алкилом;

R⁴ представляет собой водород или гидрокси;

А представляет собой -S(O)₂- или -С(O)-;

X, Y независимо друг от друга представляют собой -СН ₂- или -О-, при условии, что Х и Y одновременно не представляют собой -О-;

R'R" независимо друг от друга представляют собой водород или низший алкил;

n означает 0, 1 или 2;

и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли с кислотами.

2. Соединения по п.1 формулы

где R¹ представляет собой низший алкил, бензил или представляет собой фенил, незамещенный или замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, низшего алкокси, галогена или трифторметила;

R² представляет собой низший алкил, бензил, тиофенил, или представляет собой фенил, незамещенный или замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, низшего алкокси, галогена или трифторметила, нитро, амино, гидрокси;

R³ представляет собой пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, или представляет собой фенил, незамещенный или замещенный галогеном или низшим алкилом;

R⁴ представляет собой водород или гидрокси;

А представляет собой -S(O)₂- или -С(O)-;

X, Y независимо друг от друга представляют собой -CH ₂- или -О-, при условии, что Х и Y одновременно не представляют собой -О-;

и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли с кислотами.

3. Соединения по п.1 или 2, в которых Х и Y оба представляют собой -СН₂-, А означает -S(O)₂-, R³ означает незамещенный фенил, и R⁴ означает водород.

4. Соединения по п.3, представляющие собой следующие соединения:

(+/-)-3,4-дихлор-N-фенил-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]бензолсульфонамид,

(+/-)-4-метокси-N-(3-метоксифенил)-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]бензолсульфонамид,

(+/-)-4-метокси-N-фенил-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]бензолсульфонамид,

(+/-)-N-(4-фторфенил)-4-метил-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]бензолсульфонамид,

(+/-)-N-(4-фторфенил)-4-метокси-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]бензолсульфонамид,

(+/-)-4-метокси-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-N-(3-трифторметилфенил)бензолсульфонамид, или

(+)-4-метокси-N-фенил-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил] бензолсульфонамид.

5. Соединения по п.1 или 2, в которых Х и Y оба представляют собой -СН₂-, А означает -С(O)-, R³ означает незамещенный фенил, и R⁴ означает водород.

6. Соединения по п.5, представляющие собой следующие соединения:

(+/-)-3 -метокси-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-N-n-толилбензамид,

(+/-)-4-фтор-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-N-n-толилбензамид,

(+/-)-N-(4-хлорфенил)-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-3-трифторметилбензамид, или

(+/-)-N-(4-хлорфенил)-3-метокси-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]бензамид.

7. Соединения по п.1 или 2, в которых Х и Y оба означают -CH ₂-, A означает -С(O)-, R³ означает незамещенный фенил, и R⁴ означает гидрокси.

8. Соединения по п.7, которые представляют собой следующие соединения:

(+/-)-N-(4-фторфенил)-N-[цис-1-(2-гидрокси-2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-3-метоксибензамид,

(+/-)-N-(4-хлорфенил)-N-[цис-1-(2-гидрокси-2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-3-метоксибензамид,

(+/-)-4-фтор-N-[цис-1-(2-гидрокси-2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-N-n-толилбензамид,

(+/-)-N-[цис-1-(2-гидрокси-2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-N-(3-метоксифенил)бензамид, или

(+/-)-N-[цис-1-(2-гидрокси-2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-3-метокси-N-n-толилбензамид.

9. Соединения по п.1 или 2, в которых Х и Y оба означают -СН ₂-, А означает -S(O)₂-, R ³ означает незамещенный фенил или фенил, замещенный хлором, фтором или метилом, и R⁴ означает гидрокси.

10. Соединения по п.9, которые представляют собой следующие соединения:

(+/-)-N-[цис-1-(2-гидрокси-2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-4-метокси-N-фенилбензолсульфонамид,

(+)-N-[цис-1-(2-гидрокси-2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-4-метокси-N-фенилбензолсульфонамид,

(+/-)-N-(4-хлорфенил)-N-[цис-1-(2-гидрокси-2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-4-метоксибензолсульфонамид,

(+/-)-N-{цис-1-[2-(4-хлорфенил)-2-гидроксициклогексил]пиперидин-4-ил}-4-метокси-N-фенилбензолсульфонамид,

(+/-)-N-{цис-1-[2-(4-фторфенил)-2-гидроксициклогексил]пиперидин-4-ил}-4-метокси-N-фенилбензолсульфонамид,

(+/-)-N-[цис-1-(2-гидрокси-2-о-толилциклогексил)пиперидин-4-ил]-4-метокси-N-фенилбензолсульфонамид,

(+/-)-N-(4-фторфенил)-N-[цис-1-(2-гидрокси-2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-4-метоксибензолсульфонамид,

(+/-)-N-(4-фторфенил)-N-{цис-1-[2-(4-фторфенил)-2-гидроксициклогексил]пиперидин-4-ил}-4-метоксибензолсульфонамид,

(+/-)-N-[цис-1-(2-гидрокси-2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-4-метокси-N-(3-метоксифенил)бензолсульфонамид,

(+/-)-N-{цис-1-[2-(4-фторфенил)-2-гидроксициклогексил]пиперидин-4-ил}-4-метокси-N-(3-метоксифенил)бензолсульфонамид, или

(+/-)-N-[транс-1-(2-гидрокси-2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-4-метокси-N-фенилбензолсульфонамид.

11. Соединения по п.1 или 2, в которых Х и Y оба означают -СН₂-, А означает -S(O) ₂-, R³ означает пиридин-3-ил или пиридин-4-ил, и R⁴ означает гидрокси.

12. Соединения по п.11, которые представляют собой следующие соединения:

(+/-)-N-(4-хлорфенил)-N-[цис-1-(2-гидрокси-2-пиридин-3-илциклогексил)пиперидин-4-ил]-4-метоксибензолсульфонамид,

(+/-)-N-[цис-1-(2-гидрокси-2-пиридин-4-илциклогексил)пиперидин-4-ил]-4-метокси-N-фенилбензолсульфонамид,

(+/-)-N-[цис-1-(2-гидрокси-2-пиридин-3-илциклогексил)пиперидин-4-ил]-4-метокси-N-фенилбензолсульфонамид,

(+/-)-N-(4-фторфенил)-N-[цис-1-(2-гидрокси-2-пиридин-4-илциклогексил)пиперидин-4-ил]-4-метоксибензолсульфонамид,

(+/-)-N-[цис-1-(2-гидрокси-2-пиридин-4-илциклогексил)пиперидин-4-ил]-4-метокси-N-(3-трифторметилфенил)бензолсульфонамид, или

(+/-)-N-[цис-1-(2-гидрокси-2-пиридин-3-илциклогексил)пиперидин-4-ил]-4-метокси-N-(3-трифторметилфенил)бензолсульфонамид.

13. Соединения по п.1 или 2, в которых Х означает -СН ₂-, Y означает -О-, А означает -S(O)₂ -, R³ означает незамещенный фенил, и R ⁴ означает гидрокси.

14. Соединение по п.13, которое представляет собой (+/-)-N-(4-фторфенил)-N-[цис-1 -(4-гидрокси-4-фенилтетрагидропиран-3-ил)пиперидин-4-ил]-4-метоксибензолсульфонамид.

15.Соединения по п.1 или 2, в которых Х означает -CH ₂-, Y означает -О-, А означает -С(O)-, R ³ означает незамещенный фенил, и R⁴ означает гидрокси.

16. Соединение по п.15, которое представляет собой (+/-)-N-(4-фторфенил)-N-[цис-1-(4-гидрокси-4-фенилтетрагидропиран-3-ил)пиперидин-4-ил]-3-метоксибензамид.

17. Соединения по п.1, в которых Х и Y оба представляют собой -СН₂-, А означает -С(O)-, и R ³ означает пиридин, незамещенный или замещенный галогеном или низшим алкилом.

18. Соединения по п.1, в которых Х и Y оба представляют собой - СН₂-, А означает -С(O)-, R³ представляет собой гетероарил, незамещенный или замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила или галогена, и R ⁴ означает водород.

19. Лекарственное средство, обладающее ингибирующим действием в отношении поглощения глицина, содержащее одно или более соединение по любому из пп.1-18 и фармацевтически приемлемые наполнители.

20. Лекарственное средство по п.19 для лечения заболеваний, связанных с ингибированием поглощения глицина.

21. Лекарственное средство по пп.19-20, где заболевания представляют собой психические болезни, боль, расстройства памяти и способности к обучению, шизофрению, деменцию (слабоумие) и другие заболевания, связанные с когнитивными процессами, такие как нарушения или расстройства, связанные с дефицитом внимания или болезнь Альцгеймера.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы

в которой R¹ представляет собой низший алкил, -(СН₂) _n-арил, незамещенный или замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, низшего алкокси, -OCF₃, галоген, -NR'R'' или трифторметил, или представляет собой гетероарил;

R ² представляет собой низший алкил, -(СН ₂)_n-арил, незамещенный или замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, низшего алкокси, галогена, трифторметила, нитро, циано, -NR'R'', гидрокси, или гетероарильной группой, или представляет собой гетероарил, незамещенный или замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила или галогена;

R ³ представляет собой гетероарил или представляет собой арил, незамещенный или замещенный галогеном или низшим алкилом;

R⁴ представляет собой водород или гидрокси;

А представляет собой -S(O)₂- или -С(O)-;

X, Y независимо друг от друга представляют собой -СН ₂- или -O- при условии, что Х и Y одновременно не означают -О-;

R'R'' независимо друг от друга представляют собой водород, низший алкил или -С(O)-низший алкил;

n означает 0, 1 или 2,

и также относится к их фармацевтически приемлемым аддитивным солям с кислотой (солям - продуктам присоединения кислоты).

Кроме того, настоящее изобретение включает все их рацемические смеси, все их соответствующие энантиомеры и/или оптические изомеры.

Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы I, к содержащим их фармацевтическим композициям и к их применению при лечении неврологических или нейропсихиатрических нарушений и расстройств. Неожиданно было обнаружено, что соединения общей формулы I являются эффективными ингибиторами глицин-транспортера 1 (GlyT-1), переносчика глицина, и что эти соединения обладают хорошей селективностью в отношении ингибиторов глицин-транспортера 2 (GlyT-2).

Шизофрения представляет собой прогрессирующее и разрушительное неврологическое заболевание, характеризующееся эпизодическими позитивными симптомами, такими как мании, галлюцинации, нарушения мыслительной деятельности и психоз, и стойкими негативными симптомами, например, такими как вялый аффект, сниженное внимание и социальная самоизоляция, а также снижение когнитивной способности (Lewis D.A., Lieberman J.A., Neuron, 28: 325-33, 2000). В последнее десятилетие исследования сфокусировались на гипотезе так называемой "допаминовой гиперактивности", которая привела к терапевтической интервенции, связанной с блокированием допаминергической системы (Vandenberg R.J., Aubrey K.R., Exp. Opin. Ther. Targets, 5 (4): 507-518, 2001; Nakazato A., Okuyama S. et al., Exp. Opin. Ther. Patents, 10 (1): 75-98, 2000). Такой терапевтический подход незначительно воздействует на негативные и когнитивные симптомы, которые являются наиболее выраженными показателями прогноза функционального исхода (Sharma Т., Br. J. Psychiatry, 174 (suppl. 28): 44-51,1999).

Дополняющая модель шизофрении, предложенная в середине 1960-х, базируется на психотомиметическом действии, вызываемом посредством блокады глутаматной системы при воздействии таких соединений, как фенциклидин (РСР - сокр. от англ. phencyclidine) и родственных ему агентов (кетамин), которые являются неконкурентными антагонистами рецептора NMDA. Интересно, что у здоровых волонтеров РСР-индуцированные психотомиметическое действие включает позитивные и негативные симптомы, а также когнитивную дисфункцию, и таким образом, весьма схоже с шизофренией у пациентов (Javitt D.C. et al., Biol. Psychiatry, 45: 668-679, 1999). Кроме того, трансгенные мыши, экспрессирующие пониженное количество NMDAR1-субъединиц, проявляют поведенческие отклонения, сходные с отклонениями, наблюдающимися на фармакологически индуцированных моделях, что свидетельствуют в поддержку модели, в соответствии с которой пониженная активность NMDA-рецептора приводит к поведению, подобному шизофрении (Mohn A.R. et al., Cell, 98: 427-236, 1999).

Глутаматная нейротрансмиссия, в частности активность NMDA-рецептора, играет критическую роль в процессах синаптической пластичности, обучения и запоминания, так что, по-видимому, NMDA-рецептора служат в качестве сортирующего переключателя для прохождения порога синаптической пластичности и формирования памяти (Wiley NY; Bliss T.V., Collingridge G.L., Nature, 361: 31-39, 1993). Трансгенные мыши, чрезмерно экспрессирующие NMDA NR2B-субъединицы, проявляют повышенную синаптическую пластичность и лучшую способность к обучению и запоминанию (Tang J.P. et al., Natur, 401-63-69, 1999).

Таким образом, если дефицит глутамата связан с патофизиологией шизофрении, повышенная глутаматная трансмиссия, в частности, посредством активации NMDA-рецептора, могла бы привести к продуцированию как антипсихотических, так и усиливающих познавательные способности эффектов.

Аминокислота глицин, как известно, имеет по меньшей мере две важных функции в ЦНС (центральной нервной системе). Она действует как ингибирующая аминокислота, связываясь со стрихнин-чувствительными глициновыми рецепторами и также она влияет на возбуждающую активность, действуя как важнейший соагонист с глутаматом по отношению к функционированию N-метил-D-аспартат-рецепторов (NMDA - сокр. от англ. N-methyl-D-aspartate-N-метил-D-аспартат). Хотя глутамат высвобождается из синаптических терминалов зависящим от активности образом, глицин, по-видимому, присутствует в более постоянном количестве и, по-видимому, модулирует/контролирует рецепторы в отношении их отклика на глутамат.

Один из наиболее эффективных способов контролировать синаптическую концентрацию нейротрансмиттера заключается во влиянии на его повторное поглощение в синапсе. Нейротрансмиттер при транспортировании посредством удаления нейротрансмиттеров из внеклеточного пространства может контролировать время жизни вне клетки и таким образом модулировать величину синаптической трансмиссии (Gainetdinov R.R. et al, Trends in Pharm. Sci., 23 (8): 367-373, 2002).

Глицинтранспортеры (переносчики глицина), которые формируют часть натриевого и хлоридного семейства нейротрансмиттерных транспортеров, играют важную роль в терминировании постсинаптического глицинергического воздействия и поддержании низкой внеклеточной концентрации глицина посредством повторного поглощения глицина в пресинаптических терминалах нерва и при ближайших тонких глиальных процессах.

Были клонированы из мозга млекопитающих два различных гена-транспортера глицина (GlyT-1 и GlyT-2), которые приводят к двум транспортерам с ˜50%-ной гомологичностью аминокислотной последовательности. GlyT-1 представлен четырьмя изоформами, возникающими при альтернативном сплайсинге и альтернативном использовании промотора (1а, 1b, 1с и Id). Только две изоформ были обнаружены в мозге грызунов (GlyT-1а и GlyT-lb). GlyT-2 также имеет некоторую степень гетерогенности. Две изоформы GlyT-2 (2а и 2b) идентифицированы в мозге грызунов. GlyT-1, как известно, локализуется в центральной нервной системе (ЦНС) и в периферических тканях, в то время как GlyT-2 специфичен по отношению к ЦНС. GlyT-1 имеет преимущественно глиальное распределение и обнаружен не только в зонах, соответствующих стрихнин-чувствительным глициновым рецепторам, но и вне этих зон, где, как предполагают, он связан с модулированием функции NMDA рецептора (Lopez-Corcuera В. et al., Mol. Mem. Biol., 18: 13-20, 2001). Таким образом, одна из стратегий усиления активности NMDA рецептора заключается в том, чтобы повысить концентрацию глицина в локальном микроокружении синаптических NMDA рецепторов посредством ингибирования GlyT-1 транспортера (Bergereon R. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95: 15730-15734, 1998).

Ингибиторы транспортеров глицина подходят для лечения неврологических или нейропсихиатрических нарушений и расстройств. Большую часть соответствующих заболеваний представляют собой психические болезни, шизофрения (Armer R.E., Miller D.J., Exp. Opin. Ther. Patents, 11 (4): 563-572, 2001), психотические расстройства настроения, такие как выраженные депрессивные расстройства; расстройства настроения, связанные с психотическими нарушениями, такими как мания или депрессия, связанные с биполярными расстройствами, и расстройства настроения, связанные с шизофренией, (Pralong Е.Т. et al., Prog. Neurobiol, 67: 173-202, 2002), аутистические расстройства (Carlsson M.L., J. Neural Trans,. 105: 525-535, 1998), когнитивные нарушения или расстройства, например, такие как деменция (слабоумие), включая возрастную деменцию и старческое слабоумие типа болезни Альцгеймера, нарушения памяти у млекопитающих, включая человека, расстройства, связанные с дефицитом внимания и болью (Armer R.E., Miller D.J., Exp. Opin. Ther. Patents, 11 (4): 563-572, 2001).

Таким образом, усиление активации NMDA рецепторов посредством ингибирования GlyT-1 может привести к агентам, которые пригодны для лечения психоза, шизофрении, деменции (слабоумия) и других заболеваний, имеющих отношение к когнитивным процессам, например таким, как расстройства, связанные с дефицитом внимания или болезнь Альцгеймера.

Предметом настоящего изобретения являются соединения формулы I сами по себе, применение соединений формулы I и их фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственных средств для лечения заболеваний, имеющих отношение к активации NMDA рецепторов посредством ингибирования Glyt-1, их получение, лекарственные средства на основе соединения согласно настоящему изобретению и их получение, а также применение соединений формулы I для контроля или профилактики заболеваний, таких как психические болезни, расстройства памяти и способности к обучению, шизофрения, деменция (слабоумие) и другие заболевания, связанные с когнитивными процессами, например заболевания, связанные с дефицитом внимания или болезнь Альцгеймера.

Предпочтительные показания для использования соединений согласно настоящему изобретению представляют собой шизофрению, когнитивные нарушения и расстройства и болезнь Альцгеймера.

При использовании в тексте настоящей заявки термин "низший алкил" означает насыщенную алкильную группу с линейной или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, например, такую как метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, 2-бутил, трет-бутил и подобные им группы. Предпочтительные низшие алкильные группы представляют собой группы, содержащие 1-4 атома углерода.

Термин "галоген" обозначает хлор, иод, фтор и бром.

Термин "низший алкокси" обозначает группу, в которой алкильные остатки являются такими, как определено выше, и которая присоединена через атом кислорода.

Термин "арил" обозначает моновалентный циклический ароматический радикал, состоящий из одной или более конденсированных кольцевых систем, где по меньшей мере одна кольцевая система является ароматической по своей природе, например, такой радикал, как фенил или нафтил.

Термин "гетероарил" обозначает моновалентный гетероциклический 5- или 6-членный ароматический радикал, где гетероатомы выбирают из N, О или S, например, такой радикал, как тиофенил, пиридинил, пиримидинил, имидазолил, пиперидинил, фуранил, пирролил, изоксазолил, пиразолил, пиразинил, бензо[1,3]диоксолил, бензо{b}тиофенил или бензотриазолил.

Термин "фармацевтически приемлемые аддитивные соли с кислотами (соли - продукты присоединения кислоты)" включает соли, образованные как с неорганическими, так и с органическими кислотами, например, такими как хлороводородная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, n-толуолсульфоновая кислота и с подобными кислотами.

Предпочтительными являются соединения формулы

в которой R¹ представляет собой низший алкил, бензил или представляет собой фенил, незамещенный или замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, низшего алкокси, галогена или трифторметила;

R² представляет собой низший алкил, бензил, тиофенил или представляет собой фенил, незамещенный или замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, низшего алкокси, галогена или трифторметила, нитро, амино, гидрокси или группы -NHC(O)- низший алкил;

R³ представляет собой пиридин-3-ил, пиридин-4-ил или представляет собой фенил, незамещенный или замещенный галогеном или низшим алкилом;

R⁴ представляет собой водород или гидрокси;

А представляет собой -S(O) ₂- или -С(O)-;

X, Y независимо друг от друга представляют собой -СН₂- или -О-, при условии, что Х и Y одновременно не означают -О-,

и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли с кислотами (соли - продукты присоединения кислоты).

Особенно предпочтительными соединениями согласно настоящему изобретению являются такие соединения формулы I, в которой Х и Y оба представляют собой -СН₂ -, А представляет собой -S(O)₂-, R ³ представляет собой незамещенный фенил и R ⁴ представляет собой водород, например, следующие соединения:

(+/-)-3,4-дихлор-N-фенил-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]бензолсульфонамид,

(+/-)-4-метокси-N-(3-метоксифенил)-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]бензолсульфонамид,

(+/-)-4-метокси-N-фенил-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]бензолсульфонамид,

(+/-)-N-(4-фторфенил)-4-метил-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]бензолсульфонамид,

(+/-)-N-(4-фторфенил)-4-метокси-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]бензолсульфонамид,

(+/-)-4-метокси-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-N-(3-трифторметилфенил)бензолсульфонамид или

(+)-4-метокси-N-фенил-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]бензолсульфонамид.

Кроме того, предпочтительными являются соединения, в которых Х и Y оба представляют собой -CH₂-, А означает -С(O)-, R³ означает незамещенный фенил и R⁴ означает водород, например, следующие соединения:

(+/-)-3-метокси-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-N-n-толилбензамид,

(+/-)-4-фтор-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-N-n-толилбензамид,

(+/-)-N-(4-хлорфенил)-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-3-трифторметилбензамид или

(+/-)-N-(4-хлорфенил)-3-метокси-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]бензамид.

Кроме того, еще одной предпочтительной группой соединений являются такие соединения, в которых Х и Y оба представляют собой -СН₂-, А означает -С(O)-, R ³ означает незамещенный фенил и R⁴ означает гидрокси, например, следующие соединения:

(+/-)-N-(4-фторфенил)-N-[цис-1-(2-гидрокси-2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-3-метоксибензамид,

(+/-)-N-(4-хлорфенил)-N-[цис-1-(2-гидрокси-2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-3-метоксибензамид,

(+/-)-4-фтор-N-[цис-1-(2-гидрокси-2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-N-n-толилбензамид,

(+/-)-N-[цис-1-(2-гидрокси-2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-N-(3-метоксифенил)бензамид или

(+/-)-N-[цис-1-(2-гидрокси-2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-3-метокси-N-n-толилбензамид.

Кроме того, предпочтительными являются соединения, в которых Х и Y оба представляют собой -СН₂-, А означает -S(O)₂-, R³ представляет собой незамещенный фенил или фенил, замещенный хлором, фтором или метилом, и R⁴ означает гидрокси, например, следующие соединения:

(+/-)-N-[цис-1-(2-гидрокси-2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-4-метокси-N-фенилбензолсульфонамид,

(+)-N-[цис-1-(2-гидрокси-2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-4-метокси-N- фенилбензолсульфонамид,

(+/-)-N-(4-хлорфенил)-N-[цис-1-(2-гидрокси-2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-4-метоксибензолсульфонамид,

(+/-)-N-{цис-1-[2-(4-хлорфенил)-2-гидроксициклогексил]пиперидин-4-ил}-4-метокси-N-фенилбензолсульфонамид,

(+/-)-N-{цис-1-[2-(4-фторфенил)-2-гидроксициклогексил]пиперидин-4-ил}-4-метокси-N-фенилбензолсульфонамид,

(+/-)-N-[цис-1-(2-гидрокси-2-о-толилциклогексил)пиперидин-4-ил]-4-метокси-N-фенилбензолсульфонамид,

(+/-)-N-(4-фторфенил)-N-[цис-1-(2-гидрокси-2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-4-метоксибензолсульфонамид,

(+/-)-N-(4-фторфенил)-N-{цис-1-[2-(4-фторфенил)-2-гидроксициклогексил]пиперидин-4-ил}-4-метоксибензолсульфонамид,

(+/-)-N-[цис-1-(2-гидрокси-2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-4-метокси-N-(3-метоксифенил)бензолсульфонамид,

(+/-)-N-{цис-1-[2-(4-фторфенил)-2-гидроксициклогексил]пиперидин-4-ил}-4-метокси-N-(3-метоксифенил)бензолсульфонамид или

(+/-)-N-[транс-1-(2-гидрокси-2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-4-метокси-N-фенилбензолсульфонамид.

Кроме того, предпочтительными являются соединения, в которых Х и Y оба представляют собой -СН₂-, А означает -S(O)₂-, R³ означает пиридин-3-ил или пиридин-4-ил и R⁴ означает гидрокси, например, следующие соединения:

(+/-)-N-(4-хлорфенил)-N-[цис-1-(2-гидрокси-2-пиридин-3-илциклогексил)пиперидин-4-ил]-4-метоксибензолсульфонамид,

(+/-)-N-[цис-1-(2-гидрокси-2-пиридин-4-илциклогексил)пиперидин-4-ил]-4-метокси-N-фенилбензолсульфонамид,

(+/-)-N-[цис-1-(2-гидрокси-2-пиридин-3-илциклогексил)пиперидин-4-ил]-4-метокси-N-фенилбензолсульфонамид,

(+/-)-N-(4-фторфенил)-N-[цис-1-(2-гидрокси-2-пиридин-4-илциклогексил)пиперидин-4-ил]-4-метоксибензолсульфонамид,

(+/-)-N-[цис-1-(2-гидрокси-2-пиридин-4-илциклогексил)пиперидин-4-ил]-4-метокси-N-(3-трифторметилфенил)бензолсульфонамид или

(+/-)-N-[цис-1-(2-гидрокси-2-пиридин-3-илциклогексил)пиперидин-4-ил]-4-метокси-N-(3-трифторметилфенил)бензолсульфонамид.

Кроме того, предпочтительными являются соединения, в которых Х означает -СН₂-, Y означает -О-, А означает -S(O)₂-, R³ означает незамещенный фенил и R⁴ означает гидрокси, например, следующее соединение:

(+/-)-N-(4-фторфенил)-N-[цис-1-(4-гидрокси-4-фенилтетрагидропиран-3-ил)пиперидин-4-ил]-4-метоксибензолсульфонамид.

Кроме того, предпочтительными являются соединения, в которых Х означает -СН₂-, Y означает -О-, А означает -С(O)-, R³ означает незамещенный фенил и R⁴ означает гидрокси, например, следующее соединение:

(+/-)-N-(4-фторфенил)-N-[цис-1-(4-гидрокси-4-фенилтетрагидропиран-3-ил)пиперидин-4-ил]-3-метоксибензамид.

Также предпочтительными являются соединения, в которых Х и Y оба представляют собой -СН₂-, А означает -С(О)- и R³ означает гетероарил, незамещенный или замещенный галогеном или низшим алкилом, или соединения, в которых Х и Y оба представляют собой -СН₂ -, А означает -С(O)-, R³ означает гетероарил, незамещенный или замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила или галогена, и R ⁴ означает водород.

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли согласно настоящему изобретению могут быть получены с использованием способов, известных из предшествующего уровня техники, например, с использованием способа, описанного ниже, этот способ включает

а) взаимодействие соединения формулы

с соединением формулы

R² SO₂Cl

в присутствии основания и/или акцептора протона с получением при этом соединения формулы

в которой X, Y, R¹, R ² и R³ являются такими, как определено выше, или

б) взаимодействие соединения формулы

с соединением формулы

R² COCl

в присутствии основания и/или акцептора протона с получением при этом соединения формулы

в которой X, Y, R¹, R ² и R³ являются такими, как определено выше, или

в) взаимодействие соединения формулы

с соединением формулы

R³ Li

с получением при этом соединения формулы

в которой А, X, Y, R¹, R ² и R³ являются такими, как определено выше, или

г) взаимодействие соединения формулы

с соединением формулы

с получением при этом соединения формулы

в которой А, X, Y, R¹, R ² и R³ являются такими, как определено выше, и,

если необходимо, превращение полученных соединений в фармацевтически приемлемые аддитивные соли с кислотами (продукты присоединения кислоты).

Соединения формулы I могут быть получены в соответствии с вариантами способа а)-г) и согласно приведенным ниже схемам 1-7.

1. Получение соединений формулы I, в которой R⁴ означает водород (схема 1)

Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены способами, аналогичными способам, известным из предшествующего уровня техники.

Схема 1

Соединения формулы I, в которой R ⁴ означает водород и А означает группу -S(O) ₂-, несложно получить посредством сульфонилирования соответствующих вторичных аминов с использованием методик, известных из предшествующего уровня техники, например, посредством обработки амина сульфонилхлоридом в присутствии подходящего основания или акцептора протонов (схема 1, стадия В). Подходящие амины включают диизопропилэтиламин, 4-диметиламинопиридин, пиридин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен и другие амины. Акцепторы протонов включают, например, 1-метокси-2-метил-1-триметилсилилоксипропен.

Соединения формулы I, в которой R⁴ означает водород, и А означает группу -С(O)-, несложно получить посредством ацилирования соответствующих вторичных аминов с использованием методики, известной из предшествующего уровня техники, например, такой как обработка амина ацилхлоридом в присутствии подходящего основания или акцептора протонов (схема 1, стадия Г). Подходящие амины включают диизопропилэтиламин, диметиламинопиридин, триэтиламин и т.п. Акцепторы протонов включают, например, 1-метокси-2-метил-1-триметилсилилоксипропен.

Предшественники - вторичные амины получают посредством восстановительного аминирования кетона, взаимодействием полученного амина с соответствующим пиперидоном при 60°С в этаноле в присутствии стехиометрического количества тетраизопропоксида титана, с последующим взаимодействием с борогидридом натрия или цианоборогидридом натрия при комнатной температуре (схема 1, стадия Б), или взаимодействием полученного амина с соответствующим пиперидоном в присутствии кислоты, например, такой как уксусная кислота, и с триацетоксиборогидридом натрия. Также могут быть использованы другие методики восстановительного аминирования, известные из предшествующего уровня техники.

Предшественник - кетон - получают посредством восстановительного аминирования соответствующего циклоалканона с использованием 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декана с последующим гидролизом ацеталя в кислотных условиях, как показано на схеме 1, стадия А. Может быть использовано как промотированное титаном, так и катализируемое кислотой восстановительное аминирование. Получают только цис-изомеры. Удаление защитной ацетальной группировки осуществляют, например, посредством обработки с использованием концентрированной хлороводородной кислоты в диоксане при кипячении смеси с обратным холодильником.

Соединения согласно настоящему изобретению также могут быть получены в соответствии с одним из описанных выше подходов с использованием методов и техники параллельного синтеза в растворе.

2. Получение соединений формулы I, в которой R ⁴ означает гидроксигруппу (схемы 2-6)

Схема 2

Соединения формулы I, в которой R ⁴ означает гидроксигруппу и А означает -S(O) ₂- или -С(O)-, могут быть получены взаимодействием N-[1-(2-оксоциклоалкил)пиперидин-4-ил]-N-арил-арилсульфонамидов или N-[1-(2-оксоциклоалкил)пиперидин-4-ил]-N-арил-ариламидов при -78°С в ТГФ с одним из ариллитиевых реагентов R ³-Li, которые либо являются коммерчески доступными, либо могут быть получены из соответствующих арилгалогенидов, согласно одной из множества методик, известных из предшествующего уровня техники (схема 2, стадия Е). По указанной методике получают только цис-форму.

Схема 3

Предшественники - N-[1-(2-оксоциклоалкил)пиперидин-4-ил]-N-арил-арилсульфонамиды - получают окислением N-[1-(2-гидроксициклоалкил)пиперидин-4-ил]-N-арил-арилсульфонамидов в соответствии с одной из множества методик, известных из предшествующего уровня техники, например, с использованием комплекса пиридин-триоксид серы в присутствии триэтиламина и диметилсульфоксида при комнатной температуре. Ту же самую методику используют для синтеза N-[1-(2-оксоциклоалкил)пиперидин-4-ил]-N-арил-ариламидов (схема 3, стадия Д).

Предшественник - циклический вторичный спирт - может быть получен взаимодействием подходящим образом функционализированного амина с циклическим эпоксидом (схема 3, стадия Г), например посредством смешения такого амина и эпоксида в этаноле при температуре образовании флегмы растворителем.

Подходящим образом функционализированные амины могут быть получены взаимодействием N-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидона или N-бензил-4-пиперидинона с амином R₁ NH₂ (схема 3, стадия А), с последующим сульфонилированием или ацилированием, как описано выше (схема 3, стадия Б). Защитную группу затем удаляют посредством кислотного гидролиза или гидрирования в соответствии с методиками, известными из предшествующего уровня техники (схема 3, стадия В).

Схема 4

В качестве альтернативы для получения N-[1-(2-оксоциклоалкил)пиперидин-4-ил]-N-арил-арилсульфонамидов или N-[1-(2-оксоциклоалкил)пиперидин-4-ил]-N-арил-ариламидов может быть использован другой синтетический подход, как показано на схеме 4. 1-(2-Гидроксициклогексил)пиперидин-4-он обрабатывают амином R₁NH₂ в присутствии тетраизопропоксида титана и цианоборогидрида натрия (схема 4, стадия Б). Полученный 2-(4-ариламинопиперидин-1-ил)циклогексанол окисляют с использованием комплекса пиридин-триоксид серы, получая при этом соответствующий 2-(4-ариламинопиперидин-1-ил)циклогексанон (схема 4, стадия В). Это соединение либо сульфонилируют, либо ацилируют по вторичной аминогруппе, как описано выше, получая при этом N-[1-(2-оксоциклоалкил)пиперидин-4-ил]-N-арил-арилсульфонамиды или N-[1-(2-оксоциклоалкил)пиперидин-4-ил]-N-арил-ариламиды (схема 4, стадия Г).

1-(2-Гидроксициклогексил)пиперидин-4-он получают взаимодействием 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декана с циклогексеноксидом с последующим гидролизом ацеталя в кислотных условиях, как показано на схеме 4, стадия А.

Схема 5

Подходящим образом функционализированные пиперидины, например, такие, как показано на схеме 3, также могут вступать во взаимодействие с 1-арилциклогексеноксидом, как показано на схеме 5, с получением при этом соединений согласно настоящему изобретению, в которых положение заместителей в циклоалкановом кольце является транс-положением.

Схема 6

Кроме того, подходящим образом функционализированные пиперидины например, такие, как показано на схеме 3, также могут вступать во взаимодействие с (+/-)-3,7-диоксабицикло[4.1.0]гептаном (получают, как описано в Tchelitcheff P.; C.R. Hebd. Seances Acad. Sci.; 224; 1947; 1722) (схема 6, стадия А), и затем полученные спирты окисляют до соответствующих кетонов, как описано выше (схема 6, стадия Б). Взаимодействие таких кетонов с ариллитиевыми реагентами (по аналогии со схемой 2, стадия Е), позволяет получить соединения согласно настоящему изобретению, в которых Х или Y представляет собой -О-.

3. Получение соединений, в которых R²-R⁴, Х и Y имеют такие значения, как описано выше, и R¹ означает гетероарил

Соединения формулы I, в которой R ¹ означает гетероароматическую кольцевую систему, получают посредством ацилирования соответствующего гетероароматического амина подходящим ацилхлоридом в присутствии сильного апротонного основания, например, такого как 2-трет-бутилимино-2-диэтиламино-1,3-диметилпергидро-1,3,2-диазафосфорин (БЭМП). Для облегчения очистки реакционной смеси также можно использовать связанные со смолой апротонные основания, например полистирол-связанный БЭМП. Вторичные гетероароматические амины согласно настоящему изобретению, в которых R¹ означает гетероароматическую кольцевую систему, в частности азиновую кольцевую систему, получают взаимодействием соответствующего первичного амина с гетероарилгалогенидом, предпочтительно с гетероарилиодидом или бромидом в присутствии основания и каталитического количества подходящего палладиевого комплекса. Предшественник - первичный амин - может быть получен посредством восстановительного аминирования соответствующего 4-пиперидона с источником NH ₃, например, посредством взаимодействия с формиатом аммония в присутствии Pd(0), или с использованием других методик, известных из предшествующего уровня техники (схема 7).

Схема 7

Превращение соединения формулы I в соль осуществляют посредством обработки по меньшей мере стехиометрическим количеством подходящей кислоты, например, такой как хлороводородная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота или подобная кислота, и органической кислоты, например, такой как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, виннокаменная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, n-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и подобные им. Обычно свободное основание растворяют в инертном органическом растворителе, например, таком как диэтиловый эфир, этилацетат, хлороформ, этанол или метанол, или в подобном им растворителе, и добавляют кислоту в аналогичном растворителе. Температуру поддерживают между 0 и 50°С. Полученная соль выпадает в осадок самопроизвольно или может быть выделена из раствора при использовании менее полярного растворителя.

Аддитивные соли с кислотами (продукты присоединения кислоты) к основному соединению формулы I могут быть превращены в соответствующее свободное основание посредством обработки с использованием по меньшей мере стехиометрического эквивалента подходящего основания, например, такого как гидроксид натрия или гидроксид калия, карбонат калия, бикарбонат натрия, аммиак и подобного основания.

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли обладают ценными фармакологическими свойствами. В частности, было обнаружено, что соединения согласно настоящему изобретению являются эффективными ингибиторами глицинового транспортера I (GlyT-1).

Соединения исследовали с использованием тестов, приведенных ниже.

Растворы и вещества

Полная среда DMEM (модифицированная Иглом среда Дульбекко): DMEM ("Gibco Life-technologies"), глюкоза, фетальная бычья сыворотка (ФБС) 5%, ("Gibco life technologies"), пенициллин/стрептомицин 1% ("Gibco life technologies"), генетицин 1 мг/мл ("Gibco life technologies"), пролин 19,8 мг/0,5 л среды ("Sigma").

Буфер для поглощения (ПБ): 150 мМ NaCl, 10 мМ Гепес-Трис, рН 7,4, 1 мМ CaCl₂, 2,5 мМ KCl, 2,5 мМ MgSO₄, 10 мМ (+)D-глюкозы.

СНО-клетки (СНО сокр. от англ. Chinese Hamster Ovary - клетки яичников китайских хомячков) стабильно трансфектированные с hglyT1b cDNA, клон А467-47.

Исследование ингибирования процесса поглощения глицина (hGlyT-1b)

В день 1 клетки млекопитающего (СНО), трансфектированные с hGlyT-1b cDNA (клон А467-47), помещали при плотности, составляющей 50000 клеток/лунка, в полной среде DMEM в 96-луночные культуральные планшеты. В день 2 среду удаляют и клетки промывают дважды буфером для поглощения (ПБ). Затем клетки инкубируют в течение 30 мин при 22°С в соответствии с одним из следующих вариантов: (i) без потенциального конкурирующего соединения, (ii) с 10 мМ нерадиоактивного глицина, (iii) с потенциальным ингибитором в некоторой концентрации. Для получения данных, необходимых для вычисления концентрации ингибитора, приводящей к 50%-ному эффекту (например, IC₅₀, для конкурентного ингибирования поглощения глицина) используют интервал концентраций потенциального ингибитора. Затем сразу же добавляют раствор, содержащий [ ³Н]-глицин 60 нМ (11-16 Кюри/ммоль) и 25 мкМ нерадиоактивного глицина. После этого клетки инкубируют при легком встряхивании в течение 30 мин при 22-24°С, после чего реакцию останавливают посредством удаления смеси и промывки (три раза) с использованием охлажденного на льду БП. Клетки лизируют, используя сцинтилляционную жидкость, встряхивают 3 часа и измеряют радиоактивность клеток с использованием сцинтилляционного счетчика.

Предпочтительные соединения характеризуются величиной IC₅₀ (мкМ) в отношении GlyT-1 в интервале 0,015-0,100, как показано ниже в таблице.

Пример	IC 50 (мкМ)	Пример	IC50 (мкМ)
1	0,048	108	0,04
3	0,094	109	0,073
11	0,056	110	0,076
17	0,049	111	0,068
22	0,083	112	0,061
34	0,098	114	0,066
35	0,066	115	0,071
67	0,099	120	0,091
69	0,029	121	0,071
75	0,068	123	0,095
96	0,049	125	0,096
98	0,033	139	0,044
99	0,028	141	0,1
100	0,015	142	0,063
102	0,092	144	0,082
105	0,084	159	0,068
107	0,083	163	0,085

Соединения формулы I и фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I могут быть использованы в качестве лекарственных средств, например в виде фармацевтических препаратов. Фармацевтические препараты могут быть введены перорально, например, в виде таблеток, таблеток с покрытием, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Кроме того, введение эффективно может быть осуществлено ректально, например, в виде суппозиториев, парентерально, например, в виде растворов для инъекций.

Соединения формулы I могут быть использованы вместе с фармацевтически инертными, неорганическими или органическими носителями для получения фармацевтических композиций. В качестве носителей для таблеток, таблеток с покрытием, драже и твердых желатиновых капсул могут быть использованы, например, лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновые кислоты или их соли и тому подобные соединения. Подходящие носители для мягких желатиновых капсул представляют собой, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и тому подобные соединения. Однако в зависимости от природы активного соединения в случае мягких желатиновых капсул носитель может и не использоваться. Подходящие носители для получения растворов и сиропов представляют собой, например, воду, полиолы, глицерин, растительное масло и тому подобные соединения. Подходящие носители для суппозиториев представляют собой, например, природные или отвержденные масла, воски, жиры, полужидкие или жидкие полиолы и тому подобные соединения.

Фармацевтические композиции, кроме того, могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, улучшающие смачиваемость агенты, эмульгаторы, подсластители, подкрашивающие вещества, агенты, улучшающие вкус и запах, соли для регулирования осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Также они могут содержать и другие терапевтически значимые соединения.

Лекарственные средства, содержащие соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и терапевтически инертный носитель, также являются объектом настоящего изобретения, также как и способ их получения, который включает введение одного или более соединения формулы I и/или фармацевтически приемлемой аддитивной соли с кислотой и, если необходимо, одного или более терапевтически значимого вещества в состав лекарственного препарата, вместе с одним или более терапевтически инертным носителем.

Наиболее подходящие показания согласно настоящему изобретению - это показания, которые включают нарушения или расстройства центральной нервной системы, например, такие показания как лечение или профилактика шизофрении, когнитивные нарушения и болезнь Альцгеймера.

Дозировка может варьироваться в широких пределах и будет, безусловно, регулироваться в зависимости от индивидуальных требований в каждом конкретном случае. В случае перорального введения дозировка для взрослых может варьироваться от приблизительно 0,01 мг до приблизительно 1000 мг в день соединения общей формулы I или соответствующего количества его фармацевтически приемлемой соли. Дневная дозировка может быть введена в виде одной дозы или разделенной на несколько доз и, в дополнение к этому, может быть превышен верхний предел, если обнаружится, что это необходимо по показаниям.

Изготовление таблеток (влажное гранулирование)

Позиция	Ингредиенты	мг/таблетка
		5 мг	25 мг	100 мг	500 мг
1	Соединение формулы I	5	25	100	500
2	Безводная лактоза DTG	125	105	30	150
3	Sta-Rx 1500	6	6	6	30
4	Микрокристаллическая целлюлоза	30	30	30	150
5	Стеарат магния	1	1	1	1
Суммарное количество		167	167	167	831

Методика получения

1. Смешивают соединения по позициям 1, 2, 3 и 4 и проводят гранулирование, используя очищенную воду.

2. Высушивают гранулы при 50°С.

3. Помещают гранулы в подходящее устройство для размола.

4. Добавляют вещество согласно позиции 5 и перемешивают в течение трех минут, затем прессуют, используя подходящий пресс.

Получение капсул

Позиция	Ингредиенты	мг/капсула
		5 мг	25 мг	100 мг	500 мг
1	Соединение формулы I	5	25	100	500
2	Водная лактоза	159	123	148	-
3	Кукурузный крахмал	25	35	40	70
4	Тальк	10	15	10	25
5	Стеарат магния	1	2	2	5
Суммарное количество		200	200	300	600

Методика приготовления

1. Смешивают соединения по позициям 1, 2 и 3 в подходящем смесителе в течение 30 минут.

2. Добавляют соединения согласно позициям 4 и 5 и смешивают в течение 3 минут.

3. Помещают в подходящие капсулы.

Пример 1

(+/-)-3,4-Дихлор-N-фенил-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получают, как показано на схеме 1.

(А) Получение (+/-)-цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-она. К раствору 2-фенилциклогексанона (46,0 г, 264 ммоль) и 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декана (31,5 г, 220 ммоль) в толуоле (380 мл), добавляют n-толуолсульфоновую кислоту, моногидрат (4,18 г, 22,0 ммоль) и затем полученную смесь кипятят с обратным холодильником в приборе, снабженном ловушкой Дина-Старка, в течение 24 час. Затем реакционную смесь упаривают и полученный неочищенный енамин растворяют в 1,2-дихлорэтане (900 мл) и уксусной кислоте (8,00 мл). К этому раствору добавляют порциями триацетоксиборогидрид натрия (69,0 г, 308 ммоль). По истечении суммарного времени протекания реакции, составляющего 2,5 часа, реакционную смесь обрабатывают, используя 2 н. раствор NaOH (250 мл) и экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Очистку неочищенного продукта осуществляют с использованием слоя ("подушки") силикагеля (10:1), используя смесь н-гептан/этилацетат в соотношении 10:1, затем смесь н-гептан/этилацетат в соотношении 9:1 и в заключение в качестве элюента этилацетат, получая при этом (+/-)-8-(цис-2-фенилциклогексил)-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан (44,8 г, выход 68%) в виде желтого маслянистого вещества, масс-спектр (ISP): m/e=302,4 (М+Н⁺).

Раствор (+/-)-8-(цис-2-фенилциклогексил)-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декана (44,8 г) в МеОН (100 мл) и 6 н. HCl (445 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 16 час. Затем реакционную смесь подщелачивают, используя твердый карбонат натрия, экстрагируют дихлорметаном, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Неочищенный продукт очищают экспресс-хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента н-гептана. (+/-)-1-(цис-2-Фенилциклогексил)пиперидин-4-он (28,8 г, выход 75%) получают в виде вязкого желтого маслянистого вещества, масс-спектр (ISP): m/e=258,3 (М+Н⁺ ).

(Б) Восстановительное аминирование с получением при этом (+/-)-фенил-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амина. Раствор (+/-)-цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-она (0,500 г, 1,94 ммоль) и анилина (0,360 г, 3,88 ммоль) в техническом этаноле (3 мл) обрабатывают, используя Ti(OiPr) ₄ (1,10 г, 1,15 мл, 3,88 ммоль). Полученный раствор подогревают до 60°С и перемешивают в течение 2,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры добавляют цианоборогидрид натрия (0,244 г, 3,88 ммоль) и затем полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном (40 мл) и обрабатывают при энергичном перемешивании 5 н. раствором NaOH (2 мл) и сульфатом натрия (3,0 г). Через 15 минут из прозрачного раствора выделяется белое твердое вещество, которое отфильтровывают и упаривают, получая при этом неочищенное маслянистое вещество. Очистку проводят экспресс-хроматографией (20-70% эфира в дихлорметане). Указанное в заголовке соединение - амин (0,460 г, выход 70%) получают в виде расплывающегося белого твердого вещества, масс-спектр (ISP): m/e=335,2 (М+Н⁺).

(В) Сульфонилирование и получение при этом (+/-)-3,4-дихлор-N-фенил-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]бензолсульфонамида. Раствор (+/-)-фенил-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амина (0,105 мг, 0,310 ммоль) в сухом пиридине (1,5 мл) и дихлорметане (1,0 мл) обрабатывают раствором 3,4-дихлорбензолсульфонилхлорида (0,131 мг, 0,530 ммоль) в дихлорметане (1,0 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 24 час. Затем полученную смесь разбавляют дихлорметаном и останавливают реакцию добавлением к реакционной смеси воды и гидроксида натрия 1 н. (1,0 мл). Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют дважды дихлорметаном. Объединенные органические фазы высушивают с использованием безводного сульфата натрия, затем концентрируют, получая при этом неочищенный остаток. Этот остаток очищают экспресс-хроматографией на силикагеле, элюируя этилацетатом, 10-30% в гептане. Соединение, указанное в заголовке примера (0,158 г, выход 92%), получают в виде не совсем белого твердого вещества, масс-спектр (ISP): m/e=543,3 и 545,3 (М+Н ⁺).

Пример 2

(+/-)-3,4-Дихлор-N-фенил-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]бензамид

Соединение, указанное в заголовке примера, получают таким образом, как указано в примере 1, стадии (А), (Б). Стадию (В) заменяют следующей процедурой.

(В) Ацилирование с получением (+/-)-3,4-дихлор-N-фенил-N-[цис-1 -(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]бензамида. Раствор (+/-)-фенил-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амина (0,017 г, 0,050 ммоль), диметиламинопиридина (0,012 г, 0,010 ммоль) и 1-метокси-2-метил-1-триметилсилоксипропена (0,020 мл, 0,10 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (0,5 мл) обрабатывают раствором 3,4-дихлорбензоилхлорида (16 мг, 0,075 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (0,37 мл). Полученную смесь перемешивают, используя смеситель " Syncore Shaker" в течение 20 часов, затем останавливают реакцию добавлением воды (0,15 мл). После этого реакционную смесь вводят непосредственно в препаративную колонку для жидкостной хроматографии высокого разрешения (ЖХВР) ("YMC ODS-AQ"; 50×20 мм; 5 мкм; скорость потока 30 мл/мин; время выполнения программы 5 мин; градиент: 20-80% ацетонитрила в воде; детектирование: светорассеивание). Указанное в заголовке соединение (7,0 мг, выход 28%) получают в виде белого твердого вещества, масс-спектр (ISP): m/e=507,30 (М+Н⁺).

Пример 3

(+/-)-4-Метокси-N-(3-метоксифенил)-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=535,5 (М+Н⁺), получают таким образом, как указано в примере 1, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя 3-метоксианилин, и получают при этом (+/-)-(3-метоксифенил)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амин, который на стадии (В) подвергают взаимодействию с 4-метоксибензолсульфонилхлоридом.

Пример 4

(+/-)-N-Фенил-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]изобутирамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=405,6 (М+Н⁺), получают по методике, описанной в примере 2, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя анилин, и получают при этом (+/-)-фенил-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амин, который на стадии (В) подвергают взаимодействию с 2-метилпропаноилхлоридом.

Пример 5

(+/-)-3-Метокси-N-(3-метоксифенил)-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]бензамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=499,3 (М+Н⁺), получают по методике, описанной в примере 2, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя 3-метоксианилин, и получают при этом (+/-)-(3-метоксифенил)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амин, который на стадии (В) подвергают взаимодействию с 3-метоксибензоилхлоридом.

Пример 6

(+/-)-N-(3-Метоксифенил)-2-фенил-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]ацетамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=483,5 (М+Н⁺), получают по методике, описанной в примере 2, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя 3-метоксианилин, и получают при этом (+/-)-(3-метоксифенил)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амин, который на стадии (В) подвергают взаимодействию с 2-фенилацетилхлоридом.

Пример 7

(+/-)-N-Фенил-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил] бензамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=439,5 (М+Н⁺), получают по методике, описанной в примере 2, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя анилин, и получают при этом (+/-)-фенил-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амин, который на стадии (В) подвергают взаимодействию с бензоилхлоридом.

Пример 8

(+/-)-N-(3-Метоксифенил)-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]бензамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=469,4 (М+Н⁺), получают по методике, описанной в примере 2, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя 3-метоксианилин, и получают при этом (+/-)-(3-метоксифенил)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амин, который затем на стадии (В) подвергают взаимодействию с бензоилхлоридом.

Пример 9

(+/-)-N-Бензил-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]бензамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=453,6 (М+Н⁺), получают по методике, описанной в примере 2, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя бензиламин, и получая при этом (+/-)-бензил-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амин, который затем на стадии (В) подвергают взаимодействию с бензоилхлоридом.

Пример 10

(+/-)-N-Фенил-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=475,3 (М+Н⁺), получают таким образом, как указано в примере 1, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя анилин, и получают при этом (+/-)-фенил-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амин, который на стадии (В) подвергают взаимодействию с бензолсульфонилхлоридом.

Пример 11

(+/-)-4-Метокси-N-фенил-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=505,3 (М+Н⁺), получают таким образом, как указано в примере 1, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя анилин, и получают при этом (+/-)-фенил-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амин, который подвергают взаимодействию с 4-метоксибензолсульфонилхлоридом на стадии (В).

Пример 12

(+/-)-N-(3-Метоксифенил)-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=505,4 (М+Н⁺), получают таким образом, как указано в примере 1, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя 3-метоксианилин, и получают при этом (+/-)-(3-метоксифенил)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амин, который подвергают взаимодействию с бензолсульфонилхлоридом на стадии (В).

Пример 13

(+/-)-N-Бензил-4-метокси-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=519,3 (М+Н⁺), получают таким образом, как указано в примере 1, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя бензиламин, получая при этом (+/-)-бензил-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амин, который подвергают взаимодействию с 4-метоксибензолсульфонилхлоридом на стадии (В).

Пример 14

(+/-)-N-[цис-1-(2-Фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-N-n-толилбензамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=453,6 (М+Н⁺), получают по методике, описанной в примере 2, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя n-толиламин, получая при этом [цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-n-толиламин, который затем на стадии (В) подвергают взаимодействию с бензоилхлоридом.

Пример 15

(+/-)-2-Метил-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-N-n-толилбензамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=467,4 (М+Н⁺), получают по методике, описанной в примере 2, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя n-толиламин, получая при этом [цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]- п-толиламин, который затем подвергают на стадии (В) взаимодействию с 2-метилбензоилхлоридом

Пример 16

(+/-)-N-[цис-1-(2-Фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-N-n-толил-3-трифторметилбензамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=521,4 (М+Н⁺), получают по методике, описанной в примере 2, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя n-толиламин, получая при этом [цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-n-толиламин, который затем на стадии (В) подвергают взаимодействию с 3-трифторметилбензоилхлоридом

Пример 17

(+/-)-3-Метокси-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-N-n-толилбензамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=483,5 (М+Н⁺), получают по методике, описанной в примере 2, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя n-толиламин, получая при этом [цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-n-толиламин, который затем на стадии (В) подвергают взаимодействию с 3-метоксибензоилхлоридом.

Пример 18

(+/-)-4-Метил-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-N-n-толилбензамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=467,4 (М+Н⁺), получают по методике, описанной в примере 2, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя n-толиламин, получая при этом [цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-n-толиламин, который затем на стадии (В) подвергают взаимодействию с 4-метилбензоилхлоридом.

Пример 19

(+/-)-4-Хлор-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-N-n-толилбензамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=487,4 (М+Н⁺), получают по методике, описанной в примере 2, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя n-толиламин, получая при этом [цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-n-толиламин, который затем на стадии (В) подвергают взаимодействию с 4-хлорбензоилхлоридом.

Пример 20

(+/-)-4-Метокси-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-N-n-толилбензамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=483,6 (М+Н⁺), получают по методике, описанной в примере 2, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя n-толиламин, получая при этом [цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-n-толиламин, который затем на стадии (В) подвергают взаимодействию с 4-метоксибензоилхлоридом.

Пример 21

(+/-)-3,4-Дихлор-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-N-n-толилбензамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=521,4, 523,4 (М+Н⁺), получают по методике, описанной в примере 2, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя n-толиламин, получая при этом [цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-n-толиламин, который затем на стадии (В) подвергают взаимодействию с 3,4-дихлорбензоилхлоридом.

Пример 22

(+/-)-4-Фтор-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-N-n-толилбензамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=471,3 (М+Н⁺), получают по методике, описанной в примере 2, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя n-толиламин, получая при этом [цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-n-толиламин, который затем на стадии (В) подвергают взаимодействию с 4-фторбензоилхлоридом.

Пример 23

(+/-)-N-(4-Метоксифенил)-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]бензамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=469,4 (М+Н⁺), получают по методике, описанной в примере 2, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя 4-метоксианилин, и получают при этом (+/-)-(4-метоксифенил)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амин, который затем на стадии (В) подвергают взаимодействию с бензоилхлоридом.

Пример 24

(+/-)-N-(4-Метоксифенил)-2-метил-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]бензамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=483,5 (М+Н⁺), получают по методике, описанной в примере 2, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя 4-метоксианилин, и получают при этом (+/-)-(4-метоксифенил)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амин, который затем на стадии (В) подвергают взаимодействию с 2-метилбензоилхлоридом.

Пример 25

(+/-)-N-(4-Метоксифенил)-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-3-трифторметилбензамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=537,5 (М+Н⁺), получают по методике, описанной в примере 2, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя 4-метоксианилин, и получают при этом (+/-)-(4-метоксифенил)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амин, который затем на стадии (В) подвергают взаимодействию с 3-трифторметилбензоилхлоридом).

Пример 26

(+/-)-3-Метокси-N-(4-метоксифенил)-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]бензамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=499,4 (М+Н⁺), получают по методике, описанной в примере 2, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя 4-метоксианилин, и получают при этом (+/-)-(4-метоксифенил)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амин, который затем на стадии (В) подвергают взаимодействию с 3-метоксибензоилхлоридом.

Пример 27

(+/-)-N-(4-Метоксифенил)-4-метил-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]бензамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=483,60 (М+Н⁺), получают по методике, описанной в примере 2, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя 4-метоксианилин, и получают при этом (+/-)-(4-метоксифенил)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амин, который затем на стадии (В) подвергают взаимодействию с 4-метилбензоилхлоридом.

Пример 28

(+/-)-4-Хлор-N-(4-метоксифенил)-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]бензамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=503,4 (М+Н⁺), получают по методике, описанной в примере 2, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя 4-метоксианилин, и получают при этом (+/-)-(4-метоксифенил)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амин, который затем на стадии (В) подвергают взаимодействию с 4-хлорбензоилхлоридом.

Пример 29

(+/-)-3,4-Дихлор-N-(4-метоксифенил)-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]бензамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=537,4, 539,4 (М+Н⁺), получают по методике, описанной в примере 2, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя 4-метоксианилин, и получают при этом (+/-)-(4-метоксифенил)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амин, который затем на стадии (В) подвергают взаимодействию с 3,4-дихлорбензоилхлоридом.

Пример 30

(+/-)-4-Фтор-N-(4-метоксифенил)-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]бензамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=487,40 (М+Н⁺), получают по методике, описанной в примере 2, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя 4-метоксианилин, и получают при этом (+/-)-(4-метоксифенил)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амин, который затем подвергают взаимодействию с 4-фторбензоилхлоридом на стадии (В).

Пример 31

(4-Метоксифенил)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амид (+/-)-тиофен-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=475,40 (М+Н ⁺), получают по методике, описанной в примере 2, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя 4-метоксианилин, и получают при этом (+/-)-(4-метоксифенил)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амин, который затем на стадии (В) подвергают взаимодействию с 2-тиофенкарбонилхлоридом.

Пример 32

(+/-)-N-(4-Хлорфенил)-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]бензамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=473,3 (М+Н⁺), получают по методике, описанной в примере 2, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя 4-хлоранилин, и получают при этом (+/-)-(4-хлорфенил)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амин, который затем на стадии (В) подвергают взаимодействию с бензоилхлоридом.

Пример 33

(+/-)-N-(4-Хлорфенил)-2-метил-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]бензамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=487,4 (М+Н⁺), получают по методике, описанной в примере 2, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя 4-хлоранилин, и получают при этом (+/-)-(4-хлорфенил)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амин, который затем на стадии (В) подвергают взаимодействию с 2-метилбензоилхлоридом.

Пример 34

(+/-)-N-(4-Хлорфенил)-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-3-трифторметилбензамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=541,4 (М+Н⁺), получают по методике, описанной в примере 2, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя 4-хлоранилин, и получают при этом (+/-)-(4-хлорфенил)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амин, который затем на стадии (В) подвергают взаимодействию с 3-трифторметилбензоилхлоридом.

Пример 35

(+/-)-N-(4-Хлорфенил)-3-метокси-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]бензамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=503,4 (М+Н⁺), получают по методике, описанной в примере 2, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя 4-хлоранилин, и получают при этом (+/-)-(4-хлорфенил)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амин, который затем на стадии (В) подвергают взаимодействию с 3-метоксибензоилхлоридом.

Пример 36

(+/-)-4-Хлор-N-(4-хлорфенил)-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]бензамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=507,5, 509,5 (М+Н⁺), получают по методике, описанной в примере 2, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя 4-хлоранилин, и получают при этом (+/-)-(4-хлорфенил)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амин, который затем на стадии (В) подвергают взаимодействию с 4-хлорбензоилхлоридом.

Пример 37

(+/-)-N-(4-Хлорфенил)-4-метокси-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]бензамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=503,5 (М+Н⁺), получают по методике, описанной в примере 2, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя 4-хлоранилин, и получают при этом (+/-)-(4-хлорфенил)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амин, который затем на стадии (В) подвергают взаимодействию с 4-метоксибензоилхлоридом.

Пример 38

(+/-)-3,4-Дихлор-N-(4-хлорфенил)-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]бензамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=507,5, 509,5 (М+Н⁺), получают по методике, описанной в примере 2, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя 4-хлоранилин, и получают при этом (+/-)-(4-хлорфенил)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амин, который затем на стадии (В) подвергают взаимодействию с 3,4-дихлорбензоилхлоридом.

Пример 39

(+/-)-N-(4-Хлорфенил)-4-фтор-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]бензамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=491,30 (М+Н⁺), получают по методике, описанной в примере 2, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя 4-хлоранилин, и получают при этом (+/-)-(4-хлорфенил)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амин, который затем на стадии (В) подвергают взаимодействию с 4-фторбензоилхлоридом.

Пример 40

(+/-)-Тиофен-2-карбоновой кислоты (4-хлорфенил)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=479,4 (М+Н⁺), получают по методике, описанной в примере 2, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя 4-хлоранилин, и получают при этом (+/-)-(4-хлорфенил)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амин, который затем на стадии (В) подвергают взаимодействию с 2-тиофенкарбонилхлоридом.

Пример 41

(+/-)-3-Метокси-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-N-n-толилбензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=519,4 (М+Н⁺), получают таким образом, как указано в примере 1, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя n-толиламин, получая при этом (+/-)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-n-толиламин, который на стадии (В) подвергают взаимодействию с 3-метоксибензолсульфонилхлоридом.

Пример 42

(+/-)-4-Хлор-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-N-n-толилбензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=523,3 (М+Н⁺), получают таким образом, как указано в примере 1, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя n-толиламин, получая при этом (+/-)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-n-толиламин, который на стадии (В) подвергают взаимодействию с 4-хлорбензолсульфонилхлоридом.

Пример 43

(+/-)-3,4-Дихлор-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-N-n-толилбензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=557,3, 559,3 (М+Н⁺), получают таким образом, как указано в примере 1, стадии (А) - (В). Стадию (Б) проводят, используя n-толиламин, получая при этом (+1-)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-n-толиламин, который подвергают взаимодействию с 3,4-дихлорбензолсульфонилхлоридом на стадии (В).

Пример 44

(+/-)-3,4-Дихлор-N-(4-метоксифенил)-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=573,3, 575,3 (М+Н⁺), получают таким образом, как указано в примере 1, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя 4-метоксианилин, и получают при этом (+/-)-(4-метоксифенил)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амин, который на стадии (В) подвергают взаимодействию с 3,4-дихлорбензолсульфонилхлоридом.

Пример 45

(+/-)-4-Хлор-N-(4-хлорфенил)-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=543,3, 545,3 (М+Н⁺), получают таким образом, как указано в примере 1, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя 4-хлоранилин, и получают при этом (+/-)-(4-хлорфенил)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амин, который на стадии (В) подвергают взаимодействию с 4-хлорбензолсульфонилхлоридом.

Пример 46

(+/-)-N-(4-Хлорфенил)-4-метокси-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=539,5 (М+Н⁺), получают таким образом, как указано в примере 1, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя 4-хлоранилин, и получают при этом (+/-)-(4-хлорфенил)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амин, который на стадии (В) подвергают взаимодействию с 4-метоксибензолсульфонилхлоридом.

Пример 47

[цис-1-(2-Фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-n-толиламид (+/-)-тиофен-2-сульфоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=495,3 (М+Н ⁺), получают таким образом, как указано в примере 1, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя n-толиламин, получая при этом (+/-)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-n-толиламин, который на стадии (В) подвергают взаимодействию с 2-тиофенилсульфонилхлоридом.

Пример 48

(+/-)-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-N-n-толилбензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=489,4 (М+Н⁺), получают таким образом, как указано в примере 1, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя n-толиламин, получая при этом (+1-)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-n-толиламин, который на стадии (В) подвергают взаимодействию с бензолсульфонилхлоридом.

Пример 49

(+/-)-2-Метил-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-N-n-толилбензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=503,5 (М+Н⁺), получают таким образом, как указано в примере 1, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя n-толиламин, получая при этом (+/-)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-n-толиламин, который на стадии (В) подвергают взаимодействию с 2-метилбензолсульфонилхлоридом.

Пример 50

(+/-)-4-Метил-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-N-n-толилбензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=503,5 (М+Н⁺), получают таким образом, как указано в примере 1, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя n-толиламин, получая при этом (+/-)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-n-толиламин, который на стадии (В) подвергают взаимодействию с 4-метилбензолсульфонилхлоридом.

Пример 51

(+/-)-N-(4-Хлорфенил)-2-метил-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=523,3 (М+Н⁺), получают таким образом, как указано в примере 1, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя 4-хлоранилин, и получают при этом (+/-)-(4-хлорфенил)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амин, который на стадии (В) подвергают взаимодействию с 2-метилбензолсульфонилхлоридом.

Пример 52

(+/-)-N-(4-Хлорфенил)-3-метокси-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=539,5 (М+Н⁺), получают таким образом, как указано в примере 1, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя 4-хлоранилин, и получают при этом (+/-)-(4-хлорфенил)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амин, который на стадии (В) подвергают взаимодействию с 3-метоксибензолсульфонилхлоридом.

Пример 53

(+/-)-N-(4-Хлорфенил)-4-метил-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=523,3 (М+Н⁺), получают таким образом, как указано в примере 1, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя 4-хлоранилин, и получают при этом (+/-)-(4-хлорфенил)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амин, который на стадии (В) подвергают взаимодействию с 4-метилбензолсульфонилхлоридом.

Пример 54

(+/-)-3,4-Дихлор-N-(4-хлорфенил)-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=577,1, 579,1 (М+Н⁺), получают таким образом, как указано в примере 1, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя 4-хлоранилин, и получают при этом (+/-)-(4-хлорфенил)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амин, который на стадии (В) подвергают взаимодействию с 3,4-дихлорбензолсульфонилхлоридом.

Пример 55

(+/-)-N-[цис-1-(2-Фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-N-n-толил-3 -трифторметилбензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=557,5 (М+Н⁺), получают таким образом, как указано в примере 1, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя n-толиламин, получая при этом (+/-)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-n-толиламин, который на стадии (В) подвергают взаимодействию с 3-трифторметилбензолсульфонилхлоридом.

Пример 56

(+/-)-N-(4-Метоксифенил)-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=505,4 (М+Н⁺), получают таким образом, как указано в примере 1, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя 4-метоксианилин, и получают при этом (+/-)-(4-метоксифенил)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амин, который на стадии (В) подвергают взаимодействию с бензолсульфонилхлоридом.

Пример 57

(+/-)-N-(4-Метоксифенил)-2-метил-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=519,5 (М+Н⁺), получают таким образом, как указано в примере 1, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя 4-метоксианилин, и получают при этом (+/-)-(4-метоксифенил)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амин, который на стадии (В) подвергают взаимодействию с 2-метилбензолсульфонилхлоридом.

Пример 58

(+/-)-N-(4-Метоксифенил)-4-метил-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=519,4 (М+Н⁺), получают таким образом, как указано в примере 1, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя 4-метоксианилин, и получают при этом (+/-)-(4-метоксифенил)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил] амин, который на стадии (В) подвергают взаимодействию с 4-метилбензолсульфонилхлоридом.

Пример 59

(+/-)-4-Хлор-N-(4-метоксифенил)-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=539,4 (М+Н⁺), получают таким образом, как указано в примере 1, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя 4-метоксианилин, и получают при этом (+/-)-(4-метоксифенил)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амин, который на стадии (В) подвергают взаимодействию с 4-хлорбензолсульфонилхлоридом.

Пример 60

(+/-)-N-(3,4-Дихлорфенил)-4-метокси-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=573,3, 575,3 (М+Н⁺), получают таким образом, как указано в примере 1, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя 3,4-дихлоранилин, и получают при этом (+/-)-(3,4-дихлорфенил)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амин, который на стадии (В) подвергают взаимодействию с 4-метоксибензолсульфонилхлоридом.

Пример 61

(+/-)-4-Хлор-N-(3-метоксифенил)-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=539,5 (М+Н⁺), получают таким образом, как указано в примере 1, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя 3-метоксианилин, и получают при этом (+/-)-(3-метоксифенил)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амин, который на стадии (В) подвергают взаимодействию с 4-хлорбензолсульфонилхлоридом.

Пример 62

(+/-)-N-(3-Метоксифенил)-4-метил-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=519,5 (М+Н⁺), получают таким образом, как указано в примере 1, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя 3-метоксианилин, и получают при этом (+/-)-(3-метоксифенил)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амин, который на стадии (В) подвергают взаимодействию с 4-метилбензолсульфонилхлоридом.

Пример 63

(+/-)-3,4-Дихлор-N-(3-метоксифенил)-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=573,3, 575,3 (М+Н⁺), получают таким образом, как указано в примере 1, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя 3-метоксианилин, и получают при этом (+/-)-(3-метоксифенил)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амин, который на стадии (В) подвергают взаимодействию с 3,4-дихлорбензолсульфонилхлоридом.

Пример 64

(+/-)-4-Фтор-N-(3-метоксифенил)-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=523,3 (М+Н⁺), получают таким образом, как указано в примере 1, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя 3-метоксианилин, и получают при этом (+/-)-(3-метоксифенил)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амин, который на стадии (В) подвергают взаимодействию с 4-фторбензолсульфонилхлоридом.

Пример 65

(+/-)-N-(3-Метоксифенил)-2-метил-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=519,4 (М+Н⁺), получают таким образом, как указано в примере 1, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя 3-метоксианилин, и получают при этом (+/-)-(3-метоксифенил)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амин, который на стадии (В) подвергают взаимодействию с 2-метилбензолсульфонилхлоридом.

Пример 66

(+/-)-4-Хлор-N-(4-фторфенил)-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=527,3 (М+Н⁺), получают таким образом, как указано в примере 1, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя 4-фторанилин, и получают при этом (+/-)-(4-фторфенил)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амин, который на стадии (В) подвергают взаимодействию с 4-хлорбензолсульфонилхлоридом.

Пример 67

(+/-)-N-(4-Фторфенил)-4-метил-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=507,5 (М+Н⁺), получают таким образом, как указано в примере 1, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя 4-фторанилин, и получают при этом (+/-)-(4-фторфенил)- [цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амин, который на стадии (В) подвергают взаимодействию с 4-метилбензолсульфонилхлоридом.

Пример 68

(+/-)-3,4-Дихлор-N-(4-фторфенил)-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=561,4, 563,4 (М+Н⁺), получают таким образом, как указано в примере 1, стадии (А) - (В). Стадию (Б) проводят, используя 4-фторанилин, и получают при этом (+/-)-(4-фторфенил)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амин, который на стадии (В) подвергают взаимодействию с 3,4-дихлорбензолсульфонилхлоридом.

Пример 69

(+/-)-N-(4-Фторфенил)-4-метокси-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=523,3 (М+Н⁺), получают таким образом, как указано в примере 1, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя 4-фторанилин, и получают при этом (+/-)-(4-фторфенил)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амин, который на стадии (В) подвергают взаимодействию с 4-метоксибензолсульфонилхлоридом.

Пример 70

(+/-)-4-Фтор-N-(4-фторфенил)-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=511,4 (М+Н⁺), получают таким образом, как указано в примере 1, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя 4-фторанилин, и получают при этом (+/-)-(4-фторфенил)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амин, который на стадии (В) подвергают взаимодействию с 4-фторбензолсульфонилхлоридом.

Пример 71

(+/-)-N-(4-Фторфенил)-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=493,3 (М+Н⁺), получают таким образом, как указано в примере 1, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя 4-фторанилин, и получают при этом (+/-)-(4-фторфенил)- [цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амин, который на стадии (В) подвергают взаимодействию с бензолсульфонилхлоридом.

Пример 72

(+/-)-N-(4-Фторфенил)-2-метил-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=507,5 (М+Н⁺), получают таким образом, как указано в примере 1, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя 4-фторанилин, и получают при этом (+/-)-(4-фторфенил)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амин, который на стадии (В) подвергают взаимодействию с 2-метилбензолсульфонилхлоридом.

Пример 73

(+/-)-4-Хлор-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-N-(3-трифторметилфенил)бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=577,3 (М+Н⁺), получают таким образом, как указано в примере 1, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя 3-трифторметиланилин, и получают при этом (+/-)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-(3-трифторметилфенил)амин, который на стадии (В) подвергают взаимодействию с 4-хлорбензолсульфонилхлоридом.

Пример 74

(+/-)-4-Метил-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-N-(3-трифторметилфенил)бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=557,4 (М+Н⁺), получают таким образом, как указано в примере 1, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя 3-трифторметиланилин, и получают при этом (+/-)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-(3-трифторметилфенил)амин, который на стадии (В) подвергают взаимодействию с 4-метилбензолсульфонилхлоридом.

Пример 75

(+/-)-4-Метокси-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-N-(3-трифторметилфенил)бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=573,4 (М+Н⁺), получают таким образом, как указано в примере 1, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя 3-трифторметиланилин, и получают при этом (+/-)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-(3-трифторметилфенил)амин, который на стадии (В) подвергают взаимодействию с 4-метоксибензолсульфонилхлоридом.

Пример 76

(+/-)-4-Фтор-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-N-(3-трифторметилфенил)бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=561,5 (М+Н⁺), получают таким образом, как указано в примере 1, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя 3-трифторметиланилин, и получают при этом (+/-)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-(3-трифторметилфенил)амин, который на стадии (В) подвергают взаимодействию с 4-фторбензолсульфонилхлоридом.

Пример 77

(+/-)-N-[цис-1-(2-Фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-N-(3-трифторметилфенил)бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=543,4 (М+Н⁺), получают таким образом, как указано в примере 1, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя 3-трифторметиланилин, и получают при этом (+/-)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-(3-трифторметилфенил)амин, который на стадии (В) подвергают взаимодействию с бензолсульфонилхлоридом.

Пример 78

(+/-)-2-Метил-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-N-(3-трифторметилфенил)бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=557,5 (М+Н⁺), получают таким образом, как указано в примере 1, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя 3-трифторметиланилин, и получают при этом (+/-)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-(3-трифторметилфенил)амин, который на стадии (В) подвергают взаимодействию с 2-метилбензолсульфонилхлоридом.

Пример 79

(+/-)-4-Хлор-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-N-о-толилбензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=523,3 (М+Н⁺), получают таким образом, как указано в примере 1, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя о-толиламин, получая при этом (+/-)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-о-толиламин, который на стадии (В) подвергают взаимодействию с 4-хлорбензолсульфонилхлоридом.

Пример 80

(+/-)-4-Метил-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-N-о-толилбензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=503,5 (М+Н⁺), получают таким образом, как указано в примере 1, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя о-толиламин, получая при этом (+/-)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-о-толиламин, который на стадии (В) подвергают взаимодействию с 4-метилбензолсульфонилхлоридом.

Пример 81

(+/-)-3,4-Дихлор-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-N-о-толилбензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=557,4, 559,4 (М+Н⁺), получают таким образом, как указано в примере 1, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя о-толиламин, получая при этом (+/-)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-о-толиламин, который на стадии (В) подвергают взаимодействию с 3,4-дихлорбензолсульфонилхлоридом.

Пример 82

(+/-)-4-Метокси-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-N-о-толилбензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=519,5 (М+Н⁺), получают таким образом, как указано в примере 1, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя о-толиламин, получая при этом (+/-)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-о-толиламин, который на стадии (В) подвергают взаимодействию с 4-метоксибензолсульфонилхлоридом.

Пример 83

(+/-)-4-Фтор-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-N-о-толилбензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=507,5 (М+Н⁺), получают таким образом, как указано в примере 1, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя о-толиламин, получая при этом (+/-)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-о-толиламин, который на стадии (В) подвергают взаимодействию с 4-фторбензолсульфонилхлоридом.

Пример 84

(+/-)-N-[цис-1-(2-Фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-N-о-толилбензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=489,5 (M+H⁺), получают таким образом, как указано в примере 1, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя о-толиламин, получая при этом (+/-)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-о-толиламин, который на стадии (В) подвергают взаимодействию с бензолсульфонилхлоридом.

Пример 85

(+/-)-2-Метил-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-N-о-толилбензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=503,5 (М+Н⁺), получают таким образом, как указано в примере 1, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя о-толиламин, получая при этом (+/-)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-о-толиламин, который на стадии (В) подвергают взаимодействию с 2-метилбензолсульфонилхлоридом.

Пример 86

(+/-)-4-Хлор-N-фенил-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=509,5 (М+Н⁺), получают таким образом, как указано в примере 1, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя анилин, и получают при этом (+/-)-фенил-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амин, который подвергают на стадии (В) взаимодействию с 4-хлорбензолсульфонилхлоридом.

Пример 87

(+/-)-4-Метил-N-фенил-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=489,4 (М+H⁺), получают таким образом, как указано в примере 1, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя анилин, и получают при этом (+/-)-фенил-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амин, который на стадии (В) подвергают взаимодействию с 4-метилбензолсульфонилхлоридом.

Пример 88

(+/-)-4-Фтор-N-фенил-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=493,3 (М+Н⁺), получают таким образом, как указано в примере 1, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя анилин, и получают при этом (+/-)-фенил-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амин, который на стадии (В) подвергают взаимодействию с 4-фторбензолсульфонилхлоридом.

Пример 89

(+/-)-2-Метил-N-фенил-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=489,5 (М+Н⁺), получают таким образом, как указано в примере 1, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя анилин, и получают при этом (+/-)-фенил-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амин, который на стадии (В) подвергают взаимодействию с 2-метилбензолсульфонилхлоридом.

Пример 90

(+/-)-N-Бензил-4-хлор-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=523,3 (М+Н⁺), получают таким образом, как указано в примере 1, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя бензиламин, получая при этом (+/-)-бензил-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амин, который на стадии (В) подвергают взаимодействию с 4-хлорбензолсульфонилхлоридом.

Пример 91

(+/-)-N-Бензил-4-метил-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=503,5 (М+Н⁺), получают таким образом, как указано в примере 1, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя бензиламин, получая при этом (+/-)-бензил-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амин, который на стадии (В) подвергают взаимодействию с 4-метилбензолсульфонилхлоридом.

Пример 92

(+/-)-N-(3,4-Дихлорфенил)-2-метил-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=557,4, 559,4 (М+Н⁺), получают таким образом, как указано в примере 1, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя 3,4-дихлоранилин, и получают при этом (+/-)-(3,4-дихлорфенил)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амин, который на стадии (В) подвергают взаимодействию с 2-метилбензолсульфонилхлоридом.

Пример 93

(+/-)-4-Хлор-N-(3,4-дихлорфенил)-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)-пиперидин-4-ил]бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=577,2, 579,2 (М+Н⁺), получают таким образом, как указано в примере 1, стадии (А) - (В). Стадию (Б) проводят, используя 3,4-дихлоранилин, и получают при этом (+/-)-(3,4-дихлорфенил)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амин, который на стадии (В) подвергают взаимодействию с 4-хлорбензолсульфонилхлоридом.

Пример 94

(+/-)-4-Нитро-N-фенил-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=520,3 (М+Н⁺), получают таким образом, как указано в примере 1, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя анилин, и получают при этом (+/-)-фенил-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амин, который на стадии (В) подвергают взаимодействию с 4-нитробензолсульфонилхлоридом.

Пример 95

(+/-)-4-Амино-N-фенил-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=490,3 (М+Н⁺), получают посредством гидрирования (+/-)-4-нитро-N-фенил-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]бензолсульфонамида в соответствии со следующей методикой.

(+/-)-4-Нитро-N-фенил-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]бензолсульфонамид (0,05 г, 0,096 ммоль) суспендируют в изопропаноле (3 мл) и полученную смесь продувают аргоном. Добавляют к суспензии гидроксид палладия на активированном угле, а затем суспензию помещают в атмосферу водорода и перемешивают при комнатной температуре в течение 20 час. Катализатор отфильтровывают, а растворитель упаривают, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого вспененного твердого вещества (0,039 г, выход 82%).

Пример 96

(+)-4-Метокси-N-фенил-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=505,5 (М+Н⁺), получают посредством хроматографического разделения (+/-)-4-метокси-N-фенил-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]бензолсульфонамида на хиральной колонке ["Chiralpak AD", раствор: смесь этанол (2 мл)/гептан (3 мл), элюирование: 5% изопропанола в гептане, скорость потока 35 мл/мин, длина волны 245 нм, время удерживания 26,73 мин].

Пример 97

(-)-4-Метокси-N-фенил-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=505,5 (М+Н⁺), получают посредством хроматографического разделения (+/-)-4-метокси-N-фенил-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]бензолсульфонамида на хиральной колонке ["Chiralpak AD", раствор: смесь этанол (2 мл)/гептан (3 мл), элюирование: 5% изопропанола в гептане, скорость потока 35 мл/мин, длина волны 245 нм, время удерживания 32,5 мин].

Пример 98

(+/-)-N-(4-Фторфенил)-N-[цис-1-(2-гидрокси-2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-3-метоксибензамид

Указанное в заголовке соединение получают, как показано на схемах 2 и 3.

(А) Восстановительное аминирование с получением при этом трет-бутилового эфира 4-(4-фторфениламино)пиперидин-1-карбоновой кислоты. К раствору 1-Boc-4-пиперидона (10,0 г, 50,0 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (100 мл) добавляют 4-фторанилин (5,60 г, 50,0 ммоль), уксусную кислоту (6,20 мл, 103 ммоль) и триацетоксиборогидрид натрия (16,8 г, 75,3 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 18 часов реакцию останавливают добавлением к реакционной смеси 1 н. раствора гидроксида натрия (200 мл). Водную фазу экстрагируют дихлорметаном, объединенные органические слои высушивают над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный остаток переносят в эфир, получая при этом осадок. После фильтрования получают трет-бутиловый эфир 4-(4-фторфениламино)пиперидин-1-карбоновой кислоты (11,1 г, выход 75%) в виде не совсем белого твердого вещества, масс-спектр (ISP): m/e=295,3 (М+Н⁺ ).

(Б) Ацилирование с получением при этом трет-бутилового эфира 4-[(4-фторфенил)-(3-метоксибензоил)амино]пиперидин-1-карбоновой кислоты. К раствору трет-бутилового эфира 4-(4-фторфениламино)пиперидин-1-карбоновой кислоты (5,0 г, 17 ммоль) в дихлорметане (60 мл) добавляют триэтиламин (5,9 мл, 42 ммоль), 4-диметиламинопиридин (0,21 г, 1,7 ммоль) и 3-метоксибензоилхлорид (3,5 г, 20 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 часов реакцию останавливают добавлением к реакционной смеси бикарбоната натрия (50 мл). Водную фазу экстрагируют дихлорметаним, объединенные органические слои высушивают над безвидным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный остаток переносят в эфир с получением при этом осадка. После фильтрования получают трет-бутиловый эфир 4-[(4-фторфенил)-(3-метоксибензоил)амино]пиперидин-1-карбоновой кислоты (6,2 г, выход 84%) в виде белого твердого вещества, масс-спектр (ISP): m/e=429,3 (М+Н⁺).

(В) Удаление защиты и получение трет-бутилового эфира N-(4-фторфенил)-3-метокси-N-пиперидин-4-илбензамида. К охлажденному до 0°С раствору трет-бутилового эфира 4-[(4-фторфенил)-(3-метоксибензоил)амино]пиперидин-1-карбоновой кислоты (6,0 г, 14 ммоль) в дихлорметане (60 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (11 мл, 141 ммоль). После перемешивания в течение 1,5 часа при комнатной температуре реакционную смесь концентрируют в вакууме. Полученный остаток переносят в дихлорметан и гидроксид натрия (1 н.). Водную фазу экстрагируют дихлорметаном, объединенные органические слои высушивают над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный остаток переносят в эфир, получая при этом осадок. После фильтрования получают N-(4-фторфенил)-3-метокси-N-пиперидин-4-илбензамид (4,2 г, выход 90%) в виде светло-желтого твердого вещества, масс-спектр (ISP): m/e=329,3 (М+Н⁺).

(Г) Получение (+/-)-N-(4-фторфенил)-N-[транс-1-(2-гидроксициклогексил)пиперидин-4-ил]-3-метоксибензамида. К раствору N-(4-фторфенил)-3-метокси-N-пиперидин-4-илбензамида (3,0 г, 9,1 ммоль) в этаноле (30 мл) добавляют циклогексеноксид (0,90 мл, 9,1 ммоль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 44 часов, затем охлаждают до комнатной температуры и концентрируют. Полученный остаток кипятят в эфире в течение 1 часа, затем охлаждают до комнатной температуры, получая при этом осадок. После фильтрования получают (+/-)-N-(4-фторфенил)-N-[транс-1-(2-гидроксициклогексил)пиперидин-4-ил]-3-метоксибензамид (3,5 г, выход 90%) в виде светло-желтого твердого вещества, масс-спектр (ISP): m/e=427,3 (М+Н⁺).

(Д) Окисление до (+/-)-N-(4-фторфенил)-3-метокси-N-[1-(2-оксоциклогексил)пиперидин-4-ил]бензамида. К раствору (+/-)-N-(4-фторфенил)-N-[транс-1-(2-гидроксициклогексил)пиперидин-4-ил]-3-метоксибензамида (1,0 г, 2,3 ммоль) в дихлорметане (6,0 мл) и диметилсульфоксида (6,0 мл) добавляют триэтиламин (1,6 мл, 12 ммоль). Реакционную смесь охлаждают до 0°С и затем добавляют по каплям раствор комплекса триоксид серы-пиридин (1,1 г, 7,0 ммоль) в диметилсульфоксиде. После перемешивания в течение 2 часов при комнатной температуре реакционную смесь выливают в воду и дихлорметан. Водную фазу экстрагируют дихлорметаном, объединенные органические слои высушивают над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный остаток хроматографируют на силикагеле (СН ₂Cl₂-МеОН в соотношении 97:3), получая при этом (+/-)-N-(4-фторфенил)-3-метокси-N-[1-(2-оксоциклогексил)пиперидин-4-ил]бензамид (0,82 г, выход 83%) в виде белого твердого вещества, масс-спектр (ISP): m/e=425,3 (М+Н⁺).

(Е) Получение (+/-)-N-(4-фторфенил)-N-[цис-1-(2-гидрокси-2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-3-метоксибензамида. К охлажденному до -78°С раствору (+/-)-N-(4-фторфенил)-3-метокси-N-[1-(2-оксоциклогексил)пиперидин-4-ил]бензамида (0,13 г, 0,30 ммоль) в тетрагидрофуране (2,5 мл) добавляют фениллитий (1,7 М раствор в смеси циклогексан/эфир, 0,18 мл, 0,30 ммоль). После перемешивания в течение 40 мин при -78°С реакцию останавливают добавлением к реакционной смеси насыщенного раствора хлорида аммония (5 мл) и затем водную фазу экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои высушивают над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный остаток хроматографируют на силикагеле (СН₂Cl ₂/МеОН в соотношении 99:1), получая при этом (+/-)-N-(4-фторфенил)-N-[цис-1-(2-гидрокси-2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-3-метоксибензамид (0,050 г, выход 34%) в виде белого вспененного вещества, масс-спектр (ISP): m/e=503,4 (М+Н⁺).

Пример 99

(+/-)-N-[цис-1-(2-Гидрокси-2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-4-метокси-N-фенилбензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методиками, показанными на схемах 2 и 4.

(А) Получение (+/-)-транс-1-(2-гидроксициклогексил)пиперидин-4-она. К раствору 1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декана (14,7 г, 100 ммоль) в этаноле (75 мл) добавляют циклогексеноксид (10,0 г, 100 ммоль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 40 часов, затем охлаждают до комнатной температуры и концентрируют. Полученный остаток хроматографируют на силикагеле (гексан/этилацетат в соотношении 4:1), получая при этом (+/-)-транс-2-(1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]дец-8-ил)циклогексанол (22,1 г, выход 91%) в виде белого твердого вещества, масс-спектр (ISP): m/e=241,2 (М+).

Раствор (+/-)-транс-2-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)циклогексанола (1,50 г, 6,25 ммоль) в диоксане (45 мл) обрабатывают 5 н. раствором хлороводородной кислоты (10 мл). Полученную смесь подогревают до 105°С и перемешивают в течение 4 час. После охлаждения до комнатной температуры добавляют к смеси воду (9 мл), затем полученную смесь подщелачивают до рН 14 посредством медленного добавления 5 н. раствора гидроксида натрия. Затем смесь экстрагируют три раза этилацетатом и объединенные органические экстракты высушивают безводным сульфатом натрия, после чего концентрируют. Оставшееся маслянистое вещество очищают экспресс-хроматографией на силикагеле, элюируя метанолом (0-5%) в дихлорметане. (+/-)-транс-1-(2-Гидроксициклогексил)пиперидин-4-он (0,830 г, выход 68%) получают в виде белого твердого вещества, масс-спектр (ISP): m/e=198,3 (М+Н⁺).

(Б) Восстановительное аминирование с получением при этом (+/-)-транс-2-(4-фениламинопиперидин-1-ил)циклогексанола. Раствор (+1-)-транс-1-(2-гидроксициклогексил)пиперидин-4-она (0,68, 3,4 ммоль) в этаноле (4 мл) обрабатывают, используя анилин (0,32 г, 3,4 ммоль) и тетраизопропоксид титана (1,2 г, 4,1 ммоль). Полученную смесь подогревают до 38°С и перемешивают в течение 15 час. После охлаждения до 0°С на бане со смесью лед/вода добавляют порциями борогидрид натрия (0,19 г, 5,1 ммоль), при этом происходит энергичное выделение водорода. Полученную суспензию разбавляют этанолом (4 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 час. Реакционную смесь затем дополнительно разбавляют этанолом и останавливают реакцию, используя 1 н. раствор гидроксида натрия. Две фазы разделяют и затем водную фазу экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические экстракты высушивают безводным сульфатом натрия и концентрируют. Полученный остаток очищают экспресс-хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя метанолом (0-10%) в дихлорметане. (+/-)-транс-2-(4-Фениламинопиперидин-1-ил)циклогексанол (0,50 г, выход 53%) получают в виде белого твердого вещества, масс-спектр (ISP): m/e=275,4 (М+Н⁺).

(В) Окисление до (+/-)-2-(4-фениламинопиперидин-1-ил)циклогексанона. Раствор (+/-)-транс-2-(4-фениламинопиперидин-1-ил)циклогексанола (0,22 г, 0,81 ммоль) в сухом диметилсульфоксиде (4,8 мл) обрабатывают, используя триэтиламин (0,41 г, 4,1 ммоль). Раствор комплекса пиридин-триоксид серы (0,39 г, 2,4 ммоль), который высушен в течение одной ночи с использованием вакуумного насоса, в сухом диметилсульфоксиде (1,9 мл) добавляют по каплям к смеси в течение 3 мин. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, затем останавливают реакцию добавлением воды (50 мл). Полученную смесь экстрагируют четыре раза этилацетатом (4×20 мл). Объединенные органические фазы промывают дважды водой (2×20 мл), затем высушивают безводным сульфатом натрия и концентрируют до получения бесцветного маслянистого вещества. Очистку осуществляют хроматографией на силикагеле, элюируя метанолом (0-10%) в дихлорметане.

(+/-)-2-(4-Фениламинопиперидин-1-ил)циклогексанон (0,12 г, выход 53%) получают в виде не совсем белого твердого вещества, масс-спектр (ISP): m/e=273,4 (М+Н⁺ ).

(Г) Сульфонилирование с получением при этом (+/-)-4-метокси-N-[1-(2-оксоциклогексил)пиперидин-4-ил]-N-фенилбензолсульфонамида. (+/-)-2-(4-Фениламинопиперидин-1-ил)циклогексанон сульфонилируют, используя 4-метоксибензолсульфонилхлорид, таким образом, как в примере 1, стадия (В). (+/-)-4-Метокси-N-[1-(2-оксоциклогексил)пиперидин-4-ил]-N-фенилбензолсульфонамид, масс-спектр (ISP): m/e 443,5 (М+Н⁺), получают в виде белого вспененного твердого вещества.

(Е) Получение (+/-)-N-[цис-1-(2-гидрокси-2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-4-метокси-N-фенилбензолсульфонамида. Раствор бромбензола (0,16 г, 1,0 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (2,1 мл) охлаждают до -70°С, затем добавляют по каплям раствор бутиллития (1,6 М) в гексане (0,65 мл, 1,0 ммоль). Полученный раствор перемешивают при -70°С в течение 1 часа, затем обрабатывают раствором (+/-)-4-метокси-N-[1-(2-оксоциклогексил)пиперидин-4-ил]-N-фенилбензолсульфонамида (0,12 мг, 0,26 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (2,1 мл). Реакционную смесь перемешивают при -70°С в течение 1 часа, после чего дают медленно нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 10 мин. После охлаждения до -78°С реакцию останавливают добавлением к реакционной смеси 20%-ного хлорида аммония (3,4 мл). Две фазы разделяют и затем полученную водную фазу экстрагируют дважды этилацетатом. Объединенные органические экстракты высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Полученный остаток очищают экспресс-хроматографией на силикагеле, элюируя метанолом (0-5%) в дихлорметане. (+/-)-N-[цис-1-(2-Гидрокси-2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-4-метокси-N-фенилбензолсульфонамид, масс-спектр (ISP): m/e 521,5 (М+Н⁺), получают в виде белого вспененного твердого вещества (0,093 г, выход 69%).

Пример 100

(+)-N-[цис-1-(2-Гидрокси-2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-4-метокси-N-фенилбензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=521,5 (М+Н⁺), получают посредством хроматографического разделения (+/-)-N-[цис-1-(2-гидрокси-2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-4-метокси-N-фенилбензолсульфонамида на хиральной колонке ["Chiralpak AD", раствор: этанол (2 мл)/гептан (3 мл), элюирование: 10% этанола в гептане, скорость потока 35 мл/мин, длина волны 245 нм, время удерживания 29,64 мин].

Пример 101

(-)-N-[цис-1-(2-Гидрокси-2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-4-метокси-N-фенилбензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=521,5 (М+Н⁺), получают посредством хроматографического разделения (+/-)-N-[цис-1-(2-гидрокси-2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-4-метокси-N-фенилбензолсульфонамида на хиральной колонке ["Chiralpak AD", раствор: этанол (2 мл)/гептан (3 мл), элюирование: 10% этанол в гептане, скорость потока 35 мл/мин, длина волны 245 нм, время удерживания 39,56 мин].

Пример 102

(+/-)-N-(4-Хлорфенил)-N-[цис-1-(2-гидрокси-2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-4-метоксибензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=555,3 (М+Н⁺), получают таким образом, как указано в примере 99, стадии (А)-(Е). Стадию (Б) проводят, используя 4-хлоранилин, и получают при этом (+/-)-транс-2-[4-(4-хлорфениламино)пиперидин-1-ил]циклогексанол, который окисляют до (+/-)-2-[4-(4-хлорфениламино)пиперидин-1-ил]циклогексанона на стадии (В). Это соединение затем подвергают взаимодействию с 4-метоксибензолсульфонилхлоридом на стадии (Г), получая при этом (+/-)-N-(4-хлорфенил)-4-метокси-N-[1-(2-оксоциклогексил)пиперидин-4-ил]бензолсульфонамид. Заключительную стадию (Е) проводят с использованием бромбензола.

Пример 103

(+/-)-N-(4-Хлорфенил)-N-{цис-1-[2-(4-хлорфенил)-2-гидроксициклогексил]пиперидин-4-ил}-4-метоксибензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=589,3 (М+Н⁺), получают таким образом, как указано в примере 102, стадии (А)-(Е). Заключительную стадию (Е) проводят с использованием 4-бромхлорбензола.

Пример 104

(+/-)-N-(4-Хлорфенил)-N-{цис-1-[2-(4-фторфенил)-2-гидроксициклогексил]пиперидин-4-ил}-4-метоксибензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=573,3 (М+Н⁺), получают таким образом, как указано в примере 102, стадии (А)-(Е). Заключительную стадию (Е) проводят с использованием 4-бромфторбензола.

Пример 105

(+/-)-N-(4-Хлорфенил)-N-[цис-1-(2-гидрокси-2-пиридин-3-илциклогексил)пиперидин-4-ил]-4-метоксибензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=556,3 (М+Н), получают таким образом, как указано в примере 102, стадии (А)-(Е). Заключительную стадию (Е) проводят с использованием 3-бромпиридина.

Пример 106

(+/-)-N-(4-Хлорфенил)-N-[цис-1-(2-гидрокси-2-о-толилциклогексил)пиперидин-4-ил]-4-метоксибензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=569,4 (М+Н⁺), получают таким образом, как указано в примере 102, стадии (А)-(Е). Заключительную стадию (Е) проводят с использованием 2-бромтолуола.

Пример 107

(+/-)-N-{цис-1-[2-(4-Хлорфенил)-2-гидроксициклогексил]пиперидин-4-ил}-4-метокси-N-фенилбензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=555,3 (М+Н⁺), получают таким образом, как указано в примере 99, стадии (А)-(Е). Заключительную стадию (Е) проводят с использованием 4-бромхлорбензола.

Пример 108

(+/-)-N-{цис-1-[2-(4-Фторфенил)-2-гидроксициклогексил]пиперидин-4-ил}-4-метокси-N-фенилбензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP); m/e=539,4 (М+Н⁺), получают таким образом, как указано в примере 99, стадии от (А) до (Е). Заключительную стадию (Е) проводят с использованием 4-бромфторбензола.

Пример 109

(+/-)-N-[цис-1-(2-Гидрокси-2-пиридин-4-илциклогексил)пиперидин-4-ил]-4-метокси-N-фенилбензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=522,4 (М+Н⁺), получают таким образом, как указано в примере 99, стадии (А)-(Е). Заключительную стадию (Е) проводят с использованием 4-бромпиридина.

Пример 110

(+/-)-N-[цис-1-(2-Гидрокси-2-пиридин-3-илциклогексил)пиперидин-4-ил]-4-метокси-N-фенилбензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=522,4 (М+Н⁺), получают таким образом, как указано в примере 99, стадии (А)-(Е). Заключительную стадию (Е) проводят с использованием 3-бромпиридина.

Пример 111

(+/-)-N-[цис-1-(2-Гидрокси-2-о-толилциклогексил)пиперидин-4-ил]-4-метокси-N-фенилбензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=535,4 (М+Н⁺), получают таким образом, как указано в примере 99, стадии (А)-(Е). Заключительную стадию (Е) проводят с использованием 2-бромтолуола.

Пример 112

(+/-)-N-(4-Фторфенил)-N-[цис-1-(2-гидрокси-2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-4-метоксибензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=539,4 (М+Н⁺), получают таким образом, как указано в примере 99, стадии (А)-(Е). Стадию (Б) проводят, используя 4-фторанилин, и получают при этом (+/-)-транс-2-[4-(4-фторфениламино)пиперидин-1-ил]циклогексанол, который окисляют до (+/-)-2-[4-(4-фторфениламино)пиперидин-1-ил]циклогексанона на стадии (В). Это соединение затем подвергают взаимодействию с 4-метоксибензолсульфонилхлоридом на стадии (Г), получая при этом (+/-)-N-(4-фторфенил)-4-метокси-N-[1-(2-оксоциклогексил)пиперидин-4-ил]бензолсульфонамид. Заключительную стадию (Е) проводят с использованием бромбензола.

Пример 113

(+/-)-N-{цис-1-[2-(4-Хлорфенил)-2-гидроксициклогексил]пиперидин-4-ил}-N-(4-фторфенил)-4-метоксибензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=573,3 (М+Н⁺), получают таким образом, как указано в примере 112, стадии (А)-(Е). Заключительную стадию (Е) проводят с использованием 4-бромхлорбензола.

Пример 114

(+/-)-N-(4-Фторфенил)-N-[цис-1-[2-(4-фторфенил)-2-гидроксициклогексил]пиперидин-4-ил}-4-метоксибензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=557,3 (М+Н⁺), получают таким образом, как указано в примере 112, стадии (А)-(Е). Заключительную стадию (Е) проводят с использованием 4-бромфторбензола.

Пример 115

(+/-)-N-(4-Фторфенил)-N-[цис-1-(2-гидрокси-2-пиридин-4-илциклогексил)пиперидин-4-ил]-4-метоксибензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=540,4 (М+Н⁺), получают таким образом, как указано в примере 112, стадии (А)-(Е). Заключительную стадию (Е) проводят с использованием 4-бромпиридина.

Пример 116

(+/-)-N-(4-Фторфенил)-N-[цис-1-(2-гидрокси-2-пиридин-3-илциклогексил)пиперидин-4-ил]-4-метоксибензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=540,4 (М+Н⁺), получают таким образом, как указано в примере 112, стадии (А)-(Е). Заключительную стадию (Е) проводят с использованием 3-бромпиридина.

Пример 117

(+/-)-N-[цис-1-(2-Гидрокси-2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-4-метокси-N-(3-трифторметилфенил)бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=589,4 (М+Н⁺), получают таким образом, как указано в примере 99, стадии (А)-(Е). Стадию (Б) проводят, используя 4-трифторметиланилин, и получают при этом (+/-)-транс-2-[4-(4-трифторметилфениламино)пиперидин-1-ил]циклогексанол, который окисляют до (+/-)-2-[4-(4-трифторметилфениламино)пиперидин-1-ил]циклогексанона на стадии (В). Это соединение затем подвергают взаимодействию с 4-метоксибензолсульфонилхлоридом на стадии (Г), получая при этом (+/-)-N-(4-трифторметилфенил)-4-метокси-N-[1-(2-оксо-циклогексил)пиперидин-4-ил]бензолсульфонамид. Заключительную стадию (Е) проводят с использованием бромбензола.

Пример 118

(+/-)-N-{цис-1-[2-(4-Хлорфенил)-2-гидроксициклогексил]пиперидин-4-ил}-4-метокси-N-(3-трифторметилфенил)бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=623,4 (М+Н⁺), получают таким образом, как указано в примере 117, стадии (А)-(Е). Заключительную стадию (Е) проводят с использованием 4-бромхлорбензола.

Пример 119

(+/-)-N-{цис-1-[2-(4-Фторфенил)-2-гидроксициклогексил]пиперидин-4-ил}-4-метокси-N-(3-трифторметилфенил)бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=607,3 (М+Н⁺), получают таким образом, как указано в примере 117, стадии (А)-(Е). Заключительную стадию (Е) проводят с использованием 4-бромфторбензола.

Пример 120

(+/-)-N-[цис-1-(2-Гидрокси-2-пиридин-4-илциклогексил)пиперидин-4-ил]-4-метокси-N-(3-трифторметилфенил)бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=590,40 (М+Н⁺), получают таким образом, как указано в примере 117, стадии (А)-(Е). Заключительную стадию (Е) проводят с использованием 4-бромпиридина.

Пример 121

(+/-)-N-[цис-1-(2-Гидрокси-2-пиридин-3-илциклогексил)пиперидин-4-ил]-4-метокси-N-(3-трифторметилфенил)бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=590,40 (М+Н⁺), получают таким образом, как указано в примере 117, стадии (А)-(Е). Заключительную стадию (Е) проводят с использованием 3-бромпиридина.

Пример 122

(+/-)-N-[цис-1-(2-Гидрокси-2-о-толилциклогексил)пиперидин-4-ил]-4-метокси-N-(3-трифторметилфенил)бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=603,4 (М+Н⁺), получают таким образом, как указано в примере 117, стадии (А)-(Е). Заключительную стадию (Е) проводят с использованием 2-бромтолуола.

Пример 123

(+/-)-N-[цис-1-(2-Гидрокси-2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-4-метокси-N-(3-метоксифенил)бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=551,4 (М+Н⁺), получают таким образом, как указано в примере 99, стадии (А)-(Е). Стадию (Б) проводят, используя 3-метоксианилин, и получают при этом (+/-)-транс-2-[4-(3-метоксифениламино)пиперидин-1-ил]циклогексанол, который окисляют до (+/-)-2-[4-(3-метоксифениламино)пиперидин-1-ил]циклогексанона на стадии (В). Это соединение затем подвергают взаимодействию с 4-метоксибензолсульфонилхлоридом на стадии (Г), получая при этом (+/-)-N-(3-метоксифенил)-4-метокси-N-[1-(2-оксоциклогексил)пиперидин-4-ил]бензолсульфонамид. Заключительную стадию (Е) проводят с использованием бромбензола.

Пример 124

(+/-)-N-{цис-1-[2-(4-Хлорфенил)-2-гидроксициклогексил]пиперидин-4-ил}-4-метокси-N-(3-метоксифенил)бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=585,3 (М+Н⁺), получают таким образом, как указано в примере 123, стадии (А)-(Е). Заключительную стадию (Е) проводят с использованием 4-хлорбромбензола.

Пример 125

(+/-)-N-{цис-1-[2-(4-Фторфенил)-2-гидроксициклогексил]пиперидин-4-ил}-4-метокси-N-(3-метоксифенил)бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=569,4 (М+Н⁺), получают таким образом, как указано в примере 123, стадии (А)-(Е). Заключительную стадию (Е) проводят с использованием 4-фторбромбензола.

Пример 126

(+/-)-N-[цис-1-(2-Гидрокси-2-пиридин-4-илциклогексил)пиперидин-4-ил]-4-метокси-N-(3-метоксифенил)бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=552,4 (М+Н⁺), получают таким образом, как указано в примере 123, стадии (А)-(Е). Заключительную стадию (Е) проводят с использованием 4-бромпиридина.

Пример 127

(+/-)-N-[цис-1-(2-Гидрокси-2-пиридин-3-илциклогексил)пиперидин-4-ил]-4-метокси-N-(3-метоксифенил)бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=552,4 (М+Н⁺), получают таким образом, как указано в примере 124, стадии (А)-(Е). Заключительную стадию (Е) проводят с использованием 3-бромпиридина.

Пример 128

(+/-)-4-Хлор-N-[цис-1-(2-гидрокси-2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-N-фенилбензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=525,3 (М+Н⁺), получают таким образом, как указано в примере 99, стадии (А)-(Е). Стадию (Г) проводят с использованием 4-хлорбензолсульфонилхлорида, получая при этом (+/-)-4-хлор-N-[1-(2-оксоциклогексил)пиперидин-4-ил]-N-фенилбензолсульфонамид. Заключительную стадию (Е) проводят с использованием бромбензола.

Пример 129

(+/-)-4-Хлор-N-[цис-1-[2-(4-хлорфенил)-2-гидроксициклогексил]пиперидин-4-ил}-N-фенилбензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=559,30 (М+Н⁺), получают таким образом, как указано в примере 128, стадии (А)-(Е). Заключительную стадию (Е) проводят с использованием 4-хлорбромбензола.

Пример 130

(+/-)-4-Хлор-N-{цис-1-[2-(4-фторфенил)-2-гидроксициклогексил]пиперидин-4-ил}-N-фенилбензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=543,4 (М+Н⁺), получают таким образом, как указано в примере 128, стадии (А)-(Е). Заключительную стадию (Е) проводят с использованием 4-фторбромбензола.

Пример 131

(+/-)-4-Хлор-N-[цис-1-(2-гидрокси-2-пиридин-4-илциклогексил)пиперидин-4-ил]-N-фенилбензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=526,3 (М+Н⁺), получают таким образом, как указано в примере 128, стадии (А)-(Е). Заключительную стадию (Е) проводят с использованием 4-бромпиридина.

Пример 132

(+/-)-4-Хлор-N-[цис-1-(2-гидрокси-2-пиридин-3-илциклогексил)пиперидин-4-ил]-N-фенилбензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=526,3 (М+Н⁺), получают таким образом, как указано в примере 128, стадии (А)-(Е). Заключительную стадию (Е) проводят с использованием 3-бромпиридина.

Пример 133

(+/-)-4-Хлор-N-[цис-1-(2-гидрокси-2-о-толилциклогексил)пиперидин-4-ил]-N- фенилбензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=539,4 (М+Н⁺), получают таким образом, как указано в примере 128, стадии (А)-(Е). Заключительную стадию (Е) проводят с использованием 2-бромтолуола.

Пример 134

(+/-)-3,4-Дихлор-N-[цис-1-(2-гидрокси-2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-N-фенилбензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=559,3 (М+Н⁺), получают таким образом, как указано в примере 99, стадии (А)-(Е). Стадию (Г) проводят с использованием 3,4-дихлорбензолсульфонилхлорида, получая при этом (+/-)-3,4-дихлор-N-[1-(2-оксоциклогексил)пиперидин-4-ил]-N-фенилбензолсульфонамид. Заключительную стадию (Е) проводят с использованием бромбензола.

Пример 135

(+/-)-3,4-Дихлор-N-{цис-1-[2-(4-хлорфенил)-2-гидроксициклогексил]пиперидин-4-ил}-N-фенилбензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=593,3 (М+Н⁺), получают таким образом, как указано в примере 134, стадии (А)-(Е). Заключительную стадию (Е) проводят с использованием 4-хлорбромбензола.

Пример 136

(+/-)-3,4-Дихлор-N-{цис-1-[2-(4-фторфенил)-2-гидроксициклогексил]пиперидин-4-ил}-N-фенилбензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=577,3 (М+Н⁺), получают таким образом, как указано в примере 134, стадии (А)-(Е). Заключительную стадию (Е) проводят с использованием 4-фторбромбензола.

Пример 137

(+/-)-3,4-Дихлор-N-[цис-1-(2-гидрокси-2-пиридин-3-илциклогексил)пиперидин-4-ил]-N-фенилбензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=560,2 (М+Н⁺), получают таким образом, как указано в примере 135, стадии (А)-(Е). Заключительную стадию (Е) проводят с использованием 3-бромпиридина.

Пример 138

(+/-)-3,4-Дихлор-N-[цис-1-(2-гидрокси-2-о-толилциклогексил)пиперидин-4-ил]-N-фенилбензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=573,2 (М+Н⁺), получают таким образом, как указано в примере 134, стадии (А)-(Е). Заключительную стадию (Е) проводят с использованием 2-бромтолуола.

Пример 139

(+/-)-N-(4-Хлорфенил)-N-[цис-1-(2-гидрокси-2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-3-метоксибензамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=519,4 (М+Н⁺), белое вспененное вещество, получают таким образом, как указано в примере 98, стадии (А)-(Е). Стадию (А) проводят с использованием 4-хлоранилина, получая при этом трет-бутиловый эфир 4-(4-хлорфениламино)пиперидин-1-карбоновой кислоты, который на стадии (Б) ацилируют до трет-бутилового эфира 4-[(4-хлорфенил)-(3-метоксибензоил)амино]пиперидин-1-карбоновой кислоты. Затем полученное соединение подвергают удалению защитной группы, получая при этом N-(4-хлорфенил)-3-метокси-N-пиперидин-4-илбензамид (В), и после взаимодействия с циклогексеноксидом получают (+/-)-N-(4-хлорфенил)-N-[транс-1-(2-гидроксициклогексил)пиперидин-4-ил]-3-метоксибензамид [стадия (Г)]. Окисление до (+/-)-N-(4-хлорфенил)-3-метокси-N-[1-(2-оксоциклогексил)пиперидин-4-ил]бензамида на стадии (Д) и взаимодействие с фениллитием [стадия (Е)] позволяет получить соединение, указанное в заголовке примера.

Пример 140

(+/-)-N-[цис-1-(2-Гидрокси-2-о-толилциклогексил)пиперидин-4-ил]-4-метокси-N-(3-метоксифенил)бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=565,4 (М+Н⁺), получают таким образом, как указано в примере 123, стадии (А)-(Е). Заключительную стадию (Е) проводят с использованием 2-бромтолуола.

Пример 141

(+/-)-4-Фтор-N-[цис-1-(2-гидрокси-2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-N-n-толилбензамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=487,4 (М+Н⁺), получают таким образом, как указано в примере 98, стадии (А)-(Е). Стадию (А) проводят с использованием 4-толиламина, получая при этом трет-бутиловый эфир 4-n-толиламинопиперидин-1-карбоновой кислоты, который подвергают ацилированию, используя 4-фторбензоилхлорид и получая при этом на стадии (Б) трет-бутиловый эфир 4-[(4-фторбензоил)-n-толиламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты. Затем это соединение подвергают удалению защитной группы, получая при этом 4-фтор-N-пиперидин-4-ил-N-n-толилбензамид (В), и после взаимодействия с циклогексеноксидом получают (+/-)-4-фтор-N-[транс-1-(2-гидроксициклогексил)пиперидин-4-ил]-N-n-толилбензамид [стадия (Г)]. Окисление до (+/-)-4-фтор-N-[1-(2-оксоциклогексил)пиперидин-4-ил]-N-n-толилбензамида на стадии (Д) и взаимодействие с фениллитием [стадия (Е)] позволяют получить соединение, указанное в заголовке примера.

Пример 142

(+/-)-N-[цис-1-(2-Гидрокси-2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-N-(3-метоксифенил)бензамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=485,4 (М+Н⁺), получают таким образом, как в примере 98, стадии (А)-(Е). Стадию (А) проводят с использованием 3-метоксианилин и получают при этом трет-бутиловый эфир 4-(3-метоксифениламино)пиперидин-1-карбоновой кислоты, который подвергают ацилированию, используя бензоилхлорид и получают при этом трет-бутиловый эфир 4-[бензоил-(3-метоксифенил)амино]пиперидин-1-карбоновой кислоты (Б). Это соединение затем подвергают удалению защиты, получая N-(3-метоксифенил)-N-пиперидин-4-илбензамид (В), и после взаимодействия с циклогексеноксидом получают (+/-)-N-[транс-1-(2-гидроксициклогексил)пиперидин-4-ил]-N-(3-метоксифенил)бензамид [стадия (Г)]. Окисление до (+/-)-N-(3-метоксифенил)-N-[1-(2-оксоциклогексил)пиперидин-4-ил]бензамида на стадии (Д) и взаимодействие с фениллитием [стадия (Е)] приводит к получению соединения, указанного в заголовке примера.

Пример 143

(+/-)-3-Метокси-N-фенил-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]бензамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=469,4 (М+Н⁺), получают по методике, описанной в примере 2, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя анилин, и получают при этом (+/-)-фенил-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амин, который затем на стадии (В) подвергают взаимодействию с 3-метоксибензоилхлоридом.

Пример 144

(+/-)-N-[цис-1-(2-Гидрокси-2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил] -3-метокси-N-n-толилбензамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=499,0 (М+H⁺), получают таким образом, как указано в примесе 141, стадии (А)-(Е). Стадию (Б) проводят, используя 3-метоксибензоилхлорид, с получением при этом трет-бутилового эфира 4-[(3-метоксибензоил)-n-толиламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты. Затем это соединение подвергают удалению защитной группы, получая при этом 3-метокси-N-пиперидин-4-ил-N-n-толилбензамид (стадия В), и после взаимодействия с циклогексеноксидом получают (+/-)-N-{транс-1-(2-гидроксициклогексил)пиперидин-4-ил]-3-метокси-N-n-толилбензамид [стадия (Г)]. Окисление до (+/-)-3-метокси-N-[1-(2-оксоциклогексил)пиперидин- 4-ил]-N-n-толилбензамидина, стадия (Д), и взаимодействие с фениллитием [стадия (Е)] приводят к получению соединения, указанного в заголовке примера.

Пример 145

(+/-)-4-Фтор-N-фенил-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]бензамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=457,4 (М+Н⁺), получают по методике, описанной в примере 2, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя анилин, и получают при этом (+/-)-фенил-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амин, который затем на стадии (В) подвергают взаимодействию с 4-фторбензоилхлоридом.

Пример 146

(+/-)-N-Фенил-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-3 -трифторметилбензамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=507,4 (М+Н⁺), получают по методике, описанной в примере 2, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя анилин, и получают при этом (+/-)-фенил-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амин, который затем подвергают взаимодействию с 3-трифторбензоилхлоридом на стадии (В).

Пример 147

(+/-)-3-Метокси-N-(3-метоксифенил)-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]бензамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=499,4 (М+Н⁺), получают по методике, описанной в примере 2, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя 3-метоксианилин, и получают при этом (+/-)-(3-метоксифенил)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амин, который затем на стадии (В) подвергают взаимодействию с 3-метоксибензоилхлоридом.

Пример 148

(+/-)-4-Фтор-N-(3-метоксифенил)-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил] бензамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=487,4 (М+Н⁺), получают по методике, описанной в примере 2, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя 3-метоксианилин, и получают при этом (+/-)- (3-метоксифенил)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амин, который затем на стадии (В) подвергают взаимодействию с 4-фторбензоилхлоридом

Пример 149

(+/-)-N-(3-Метоксифенил)-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-3-трифторметилбензамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=537,4 (М+Н⁺), получают по методике, описанной в примере 2, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя 3-метоксианилин, и получают при этом (+/-)-(3-метоксифенил)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амин, который затем на стадии (В) подвергают взаимодействию с 3-трифторбензоилхлоридом.

Пример 150

(+/-)-3,4-Дихлор-N-(3-метоксифенил)-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]бензамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=537,4 (М+Н⁺), получают по методике, описанной в примере 2, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя 3-метоксианилин, и получают при этом (+/-)-(3-метоксифенил)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амин, который затем на стадии (В) подвергают взаимодействию с 3,4-дихлорбензоилхлоридом.

Пример 151

(+/-)-N-(4-Фторфенил)-3-метокси-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил] бензамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=487,5 (М+Н⁺), получают по методике, описанной в примере 2, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя 4-фторанилин, и получают при этом (+/-)-(4-фторфенил)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амин, который затем на стадии (В) подвергают взаимодействию с 3-метоксибензоилхлоридом.

Пример 152

(+/-)-4-Фтор-N-(4-фторфенил)-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]бензамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=475,3 (М+Н⁺), получают по методике, описанной в примере 2, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя 4-фторанилин, и получают при этом (+/-)-(4-фторфенил)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амин, который затем на стадии (В) подвергают взаимодействию с 4-фторбензоилхлоридом.

Пример 153

(+/-)-N-(4-Фторфенил)-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-3-трифторметилбензамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=525,4 (М+Н⁺), получают по методике, описанной в примере 2, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя 4-фторанилин, и получают при этом (+/-)-(4-фторфенил)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амин, который затем на стадии (В) подвергают взаимодействию с 3-трифтор-бензоилхлоридом.

Пример 154

(+/-)-3,4-Дихлор-N-(4-фторфенил)-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]бензамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=525,3 (М+Н⁺), получают по методике, описанной в примере 2, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя 4-фторанилин, и получают при этом (+/-)-(4-фторфенил)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амин, который затем на стадии (В) подвергают взаимодействию с 3,4-дихлорбензоилхлоридом.

Пример 155

(+/-)-4-Фтор-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-N-(3 -трифторметилфенил)бензамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=525,4 (М+Н⁺), получают по методике, описанной в примере 2, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя 3-трифторанилин, и получают при этом (+/-)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-(3-трифторметилфенил)амин, который затем на стадии (В) подвергают взаимодействию с 4-фторбензоилхлоридом.

Пример 156

(+/-)-N-[цис-1-(2-Фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-3-трифторметил-N-(3-трифторметилфенил)бензамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=575,3 (М+Н⁺), получают по методике, описанной в примере 2, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя 3-трифторанилин, и получают при этом (+/-)-[цис- 1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-(3-трифторметилфенил)амин, который затем на стадии (В) подвергают взаимодействию с 3-трифторбензоилхлоридом.

Пример 157

(+/-)-4-Гидрокси-N-фенил-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]бензолсульфонамид

Раствор (+/-)-4-метокси-N-фенил-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]бензолсульфонамида (0,047 г, 0,090 ммоль) в дихлорметане (2 мл) охлаждают до -78°С. Добавляют по каплям при этой температуре трибромид бора, 1 М в дихлорметане (0,30 мл, 0,30 ммоль). Полученную смесь затем подогревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 5 часов. Реакцию останавливают добавлением к реакционной смеси 1 н. раствора гидроксида натрия, затем экстрагируют три раза дихлорметаном. Объединенные органические фазы высушивают сульфатом натрия и концентрируют. Полученный остаток очищают посредством экспресс-хроматографии на силикагеле (смесь дихлорметан/метанол/аммиак в соотношении 110:10:1), получая при этом указанное в заголовке соединение (0,029 мг, выход 63%) в виде не совсем белого твердого вещества, масс-спектр (ISP): m/e=491,3 (M+H⁺ ).

Пример 158

(+/-)-N-(4-{Фенил-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]сульфамоил}фенил)ацетамид

Раствор (+/-)-4-амино-N-фенил-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил] бензол сульфонамида (0,1 г, 0,2 ммоль) в уксусной кислоте (5 мл) обрабатывают, используя уксусный ангидрид (1 мл) и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час. Летучие упаривают, после чего полученный остаток очищают экспресс-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол/аммиак в соотношении 110:10:1. Полученный продукт перекристаллизовывают из смеси гексан/эфир, получая при этом указанное в заголовке соединение (0,06 г, выход 59%) в виде белого твердого вещества, масс-спектр (ISP): m/e=532,5 (М+Н⁺).

Пример 159

(+/-)-N-[транс-1-(2-Гидрокси-2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-4-метокси-N-фенилбензолсульфонамид

Соединение, указанное в заголовке примера, получают таким образом, как показано на схеме 5.

К раствору 4-метокси-N-фенил-N-пиперидин-4-илбензолсульфонамида (1,1 г, 3,2 ммоль) в этаноле (3,5 мл) добавляют (+/-)-1-фенил-7-оксабицикло[4.1.0]гептан (0,180 г, 1,06 ммоль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 48 часов, затем охлаждают до комнатной температуры и концентрируют. Полученный остаток хроматографируют на силикагеле (СН₂Cl₂/МеОН в соотношении 49:1), получая при этом (+/-)-N-[транс-1-(2-гидрокси-2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-4-метокси-N-фенилбензолсульфонамид (65 мг, выход 6%) в виде белого вспененного вещества, масс-спектр (ISP): m/e=521,4 (М+Н⁺).

Пример 160

(+/-)-N-(4-Метокси)-N-[транс-1-(2-гидрокси-2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-3-метоксибензамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=519,3 (М+Н⁺), белое вспененное вещество, получают таким образом, как указано в примере 159, используя в качестве исходного соединения N-(4-хлорфенил)-3-метокси-N-пиперидин-4-илбензамид.

Пример 161

(+/-)-3-Метокси-N-(3-метилбутил)-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]бензамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=463,5 (М+Н⁺), получают по методике, описанной в примере 2, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя 3-метилбутиламин, получая при этом (+/-)-(3-метилбутил)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амин, который затем на стадии (В) подвергают взаимодействию с 3-метоксибензоилхлоридом.

Пример 162

(+/-)-4-Метокси-N-(3-метилбутил)-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=499,5 (М+Н⁺), получают таким образом, как указано в примере 1, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя 3-метилбутиламин, получая при этом (+/-)-(3-метилбутил)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амин, который подвергают на стадии (В) взаимодействию с 4-метоксибензолсульфонилхлоридом.

Пример 163

(+/-)-N-(4-Фторфенил)-N-[цис-1-(4-гидрокси-4-фенилтетрагидропиран-3-ил)пиперидин-4-ил]-4-метоксибензолсульфонамид

Соединение, указанное в заголовке примера, получают таким образом, как показано на схемах 2 и 6.

Получение N-(4-фторфенил)-4-метокси-N-пиперидин-4-илбензолсульфонамида. Это соединение получают таким образом, как в примере 98, стадии (А)-(В). Стадию (Б) (ацилирование) заменяют следующей процедурой сульфонилирования. К раствору трет-бутилового эфира 4-(4-фторфениламино)пиперидин-1-карбоновой кислоты (4,00 г, 13,6 ммоль) в дихлорметане (60 мл) и пиридине (32 мл) добавляют 4-метоксибензолсульфонилхлорид (3,40 г, 16,3 ммоль). После перемешивания в течение 40 часов при комнатной температуре реакционную смесь разбавляют этилацетатом (80 мл), промывают раствором хлороводородной кислоты (2×50 мл, 0,5 н.) и насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (50 мл), высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный остаток переносят в эфир, получая при этом осадок. После фильтрования получают трет-бутиловый эфир 4-[(4-фторфенил)-(4-метоксибензолсульфонил)амино]пиперидин-1-карбоновой кислоты (4,70 г, выход 74%) в виде не совсем белого твердого вещества, масс-спектр (ISP): m/e=465,2 (М+Н⁺ ).

(А и Б) Получение (+/-)-N-(4-фторфенил)-4-метокси-N-[1-(4-оксо-тетрагидропиран-3-ил)пиперидин-4-ил]бензолсульфонамида и (+/-)-N-(4-фторфенил)-4-метокси-N-[1-(3-оксотетрагидропиран-4-ил)пиперидин-4-ил]бензолсульфонамида. К раствору N-(4-фторфенил)-4-метокси-N-пиперидин-4-илбензолсульфонамида (7,60 г, 20,8 ммоль) в этаноле (30 мл) добавляют рац-3,7-диоксабицикло[4.1.0]гептан (2,50 г, 25,0 ммоль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи, концентрируют в вакууме и растворяют в дихлорметане (60 мл), диметилсульфоксиде (30 мл) и триэтиламине (4,93 мл). Затем реакционную смесь охлаждают до 0°С и добавляют по каплям раствор комплекса триоксид серы-пиридин (7,47 г, 21,1 ммоль) в диметилсульфоксиде (30 мл). После перемешивания в течение 2,5 часов при комнатной температуре реакционную смесь выливают в воду и дихлорметан. Водную фазу экстрагируют дихлорметаном, объединенные органические слои высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный остаток хроматографируют на силикагеле (гептан-этилацетат в соотношении 1:1), получая при этом (N-(4-фторфенил)-4-метокси-N-[1-(4-оксотетрагидропиран-3-ил)пиперидин-4-ил]бензолсульфонамид (1,45 г, выход 15%, первое элюированное соединение) в виде желтого маслянистого вещества, масс-спектр (ISP): m/e=463,2 (М+Н ⁺) и N-(4-фторфенил)-4-метокси-N-[1-(3-оксотетрагидропиран-4-ил)пиперидин-4-ил]бензолсульфонамид (0,120 г, выход 1,2%, второе элюированное соединение) в виде желтого маслянистого вещества, масс-спектр (ISP): m/e=463,2 (М+Н ⁺).

(Е) Получение (+/-)-N-(4-фторфенил)-N-[цис-1-(4-гидрокси-4-фенилтетрагидропиран-3-ил)пиперидин-4-ил]-4-метоксибензолсульфонамида. К охлажденному до -78°С раствору (+/-)-N-(4-фторфенил)-4-метокси-N-[1-(4-оксотетрагидропиран-3-ил)пиперидин-4-ил]бензолсульфонамида (0,30 г, 0,65 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляют фениллитий (1,7 М раствор в смеси циклогексан/эфир, 0,84 мл, 1,4 ммоль). После перемешивания в течение 90 мин при -78°С реакцию останавливают добавлением к реакционной смеси насыщенного раствора хлорида аммония (5 мл), после чего водную фазу экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный остаток хроматографируют на силикагеле (смесь гептан/этилацетат в соотношении 7:3), получая при этом (+/-)-N-(4-фторфенил)-N-[цис-1-(4-гидрокси-4-фенилтетрагидропиран-3-ил)пиперидин-4-ил]-4-метоксибензолсульфонамид (0,040 г, выход 12%) в виде светло-желтого твердого вещества, масс-спектр (ISP): m/e=541,3 (М+Н⁺).

Пример 164

(+/-)-N-(4-Фторфенил)-N-[цис-1-(3-гидрокси-3-фенилтетрагидропиран-4-ил)пиперидин-4-ил]-4-метоксибензолсульфонамид

Соединение, указанное в заголовке примера, масс-спектр (ISP): m/e=541,3 (М+Н⁺), желтое твердое вещество, получают таким образом, как указано в примере 163, стадия (Б), используя в качестве исходного соединения N-(4-фторфенил)-4-метокси-N-[1-(3-оксотетрагидропиран-4-ил)пиперидин-4-ил]бензолсульфонамид.

Пример 165

(+/-)-N-(4-Фторфенил)-N-[цис-1-(4-гидрокси-4-фенилтетрагидропиран-3-ил)пиперидин-4-ил]-3-метоксибензамид

Соединение, указанное в заголовке примера, масс-спектр (ISP): m/e=505,3 (М+Н⁺), белое вспененное вещество, получают таким образом как указано в примере 163, стадии (А)-(Е). N-(4-Фторфенил)-3-метокси-N-пиперидин-4-илбензамид используют на стадии (А): окисление позволяет получить (+/-)-N-(4-фторфенил)-3-метокси-N-[1-(4-оксотетрагидропиран-3-ил)пиперидин-4-ил]бензамид, который подвергают взаимодействию с фениллитием на стадии (Е).

Пример 166

(+/-)-N-Фенил-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]никотинамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=440,4 (М+Н⁺), получают по методике, описанной в примере 2, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя анилин, и получают при этом (+/-)-фенил-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амин, который подвергают взаимодействию с никотиноилхлоридом на стадии (В).

Пример 167

Фенил-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амид (+/-)-фуран-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=429,4 (М+Н ⁺), получают по методике, описанной в примере 2, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя анилин, и получают при этом (+/-)-фенил-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амин, который подвергают на стадии (В) взаимодействию с фуран-2-карбонилхлоридом.

Пример 168

Фенил-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амид (+/-)-тиофен-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=445,4 (М+Н ⁺), получают по методике, описанной в примере 2, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя анилин, и получают при этом (+/-)-фенил-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амин, который на стадии (В) подвергают взаимодействию с тиофен-2-карбонилхлоридом.

Пример 169

Фенил-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амид (+/-)-тиофен-3-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=445,4 (М+Н ⁺), получают по методике, описанной в примере 2, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя анилин, и получают при этом (+/-)-фенил-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амин, который на стадии (В) подвергают взаимодействию с тиофен-3-карбонилхлоридом.

Пример 170

Фенил-[цис-1 -(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амид (+/-)-изоксазол-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=430,4 (М+Н ⁺), получают по методике, описанной в примере 2, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя анилин, и получают при этом (+/-)-фенил-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амин, который на стадии (В) подвергают взаимодействию с изоксазол-5-карбонилхлоридом.

Пример 171

Фенил-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амид (+/-)-5-метилизоксазол-3-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=444,4 (М+Н ⁺), получают по методике, описанной в примере 2, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя анилин, и получают при этом (+/-)-фенил-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амин, который на стадии (В) подвергают взаимодействию с 5-метилизоксазол-3-карбонилхлоридом.

Пример 172

Фенил-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амид (+/-)-2,5-диметил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=457,5 (М+Н ⁺), получают по методике, описанной в примере 2, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя анилин, и получают при этом (+/-)-фенил-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амин, который на стадии (В) подвергают взаимодействию с 2,5-диметил-2Н-пиразол-3-карбонилхлоридом.

Пример 173

Фенил-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амид (+/-)-пиразин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=441,7 (М+Н ⁺), получают по методике, описанной в примере 2, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя анилин, и получают при этом (+/-)-фенил-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амин, который на стадии (В) подвергают взаимодействию с пиразин-2-карбонилхлоридом.

Пример 174

(+/-)-2-Метил-N-фенил-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]бензамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=453,8 (М+Н⁺), получают по методике, описанной в примере 2, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя анилин, и получают при этом (+/-)-фенил-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амин, который на стадии (В) подвергают взаимодействию с 2-метилбензоилхлоридом.

Пример 175

Фенил-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амид (+/-)-бензо[1,3]диоксол-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=483,8 (М+Н ⁺), получают по методике, описанной в примере 2, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя анилин, и получают при этом (+/-)-фенил-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амин, который на стадии (В) подвергают взаимодействию с бензо[1,3]диоксол-5-карбонилхлоридом.

Пример 176

(+/-)-N-(3,5-Диметилфенил)-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]бензамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=467,4 (М+Н⁺), получают по методике, описанной в примере 2, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя 3,5-диметиланилин, и получают при этом (+/-)-(3,5-диметилфенил)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амин, который на стадии (В) подвергают взаимодействию с бензоилхлоридом.

Пример 177

(+/-)-4-Диметиламино-N-(3,5-диметилфенил)]-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил] бензамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=510,3 (М+Н⁺), получают по методике, описанной в примере 2, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя 3,5-диметиланилин, и получают при этом (+/-)-(3,5-диметилфенил)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амин, который на стадии (В) подвергают взаимодействию с 4-диметиламинобензоилхлоридом.

Пример 178

(+/-)-3-Метокси-N-фенэтил-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]бензамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=497,4 (М+Н⁺), получают по методике, описанной в примере 2, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя фенэтиламин, получая при этом (+/-)-фенэтил-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амин, который на стадии (В) подвергают взаимодействию с 3-метоксибензоилхлоридом.

Пример 179

(+/-)-3,4-Диметокси-N-фенэтил-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]бензамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=527,3 (М+Н⁺), получают по методике, описанной в примере 2, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя фенэтиламин, получая при этом (+/-)-фенэтил-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амин, который на стадии (В) подвергают взаимодействию с 3,4-диметоксибензоилхлоридом.

Пример 180

(+/-)-N-Бензил-4-диметиламино-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]бензамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=496,4 (М+Н⁺), получают по методике, описанной в примере 2, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя бензиламин, получая при этом (+/-)-бензил-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амин, который на стадии (В) подвергают взаимодействию с 4-диметиламинобензоилхлоридом.

Пример 181

(+/-)-N-Бензил-3,4-диметокси-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]бензамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=513,3 (М+Н⁺), получают по методике, описанной в примере 2, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя бензиламин, получая при этом (+/-)-бензил-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амин, который на стадии (В) подвергают взаимодействию с 3,4-диметоксибензоилхлоридом.

Пример 182

(+/-)-N-(3,5-Дифторфенил)-2,5-дифтор-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]бензамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=511,2 (М+Н⁺), получают по методике, описанной в примере 2, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя 3,5-дифторанилин, и получают при этом (+/-)-(3,5-дифторфенил)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амин, который на стадии (В) подвергают взаимодействию с 2,5-дифторбензоилхлоридом.

Пример 183

N-(3,5-Дифторфенил)-2-метил-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]бензамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=489,3 (М+Н⁺), получают по методике, описанной в примере 2, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя 3,5-дифторанилин, и получают при этом (+/-)-(3,5-дифторфенил)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амин, который на стадии (В) подвергают взаимодействию с 2-метилбензоилхлоридом.

Пример 184

(+/-)-2-Этил-5-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (3,5-дифторфенил)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=507,2 (М+Н⁺), получают по методике, описанной в примере 2, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя 3,5-дифторанилин, и получают при этом (+/-)-(3,5-дифторфенил)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амин, который на стадии (В) подвергают взаимодействию с 2-этил-5-метил-2Н-пиразол-3-карбонилхлоридом.

Пример 185

(4-Хлорфенил)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амид (+/-)-бензо[1,3]диоксол-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=517,2 (М+Н ⁺), получают по методике, описанной в примере 2, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя 4-хлоранилин, и получают при этом (+/-)-(4-хлорфенил)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амин, который на стадии (В) подвергают взаимодействию с бензо[1.3]диоксол-5-карбонилхлоридом.

Пример 186

[цис-1-(2-Фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-п-толиламид (+/-)-бензо[1,3]диоксол-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=497,3 (М+Н ⁺), получают по методике, описанной в примере 2, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя n-толиламин, получая при этом (+/-)-{цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-п-толиламин, который на стадии (В) подвергают взаимодействию с бензо[1.3]диоксол-5-карбонилхлоридом.

Пример 187

(+/-)-4-Циано-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-N-n-толилбензамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=478,4 (М+Н⁺), получают по методике, описанной в примере 2, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя n-толиламин, получая при этом (+/-)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-n-толиламин, который на стадии (В) подвергают взаимодействию с 4-цианобензоилхлоридом.

Пример 188

[цис-1-(2-Фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-n-толиламид (+/-)-бензо[b]тиофен-3-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=509,3 (М+Н ⁺), получают по методике, описанной в примере 2, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя n-толиламин, получая при этом (+/-)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-n-толиламин, который на стадии (В) подвергают взаимодействию с бензо[b]тиофен-3-карбонилхлоридом.

Пример 189

(+/-)-N-[цис-1-(2-Фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-N-n-толилизоникотинамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=454,2 (М+Н⁺), получают по методике, описанной в примере 2, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя n-толиламин, получая при этом (+/-)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-n-толиламин, который на стадии (В) подвергают взаимодействию с изоникотиноилхлоридом.

Пример 190

(+/-)-4-Циано-N-(3-метоксифенил)-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]бензамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=494,3 (М+Н⁺), получают по методике, описанной в примере 2, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя 3-метоксианилин, и получают при этом (+/-)-(3-метоксифенил)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амин, который на стадии (В) подвергают взаимодействию с 4-цианобензоилхлоридом.

Пример 191

(+/-)-N-(3-Метоксифенил)-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-4-пиразол-1-илбензамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=535,3 (М+Н⁺), получают по методике, описанной в примере 2, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя 3-метоксианилин, и получают при этом (+/-)-(3-метоксифенил)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амин, который на стадии (В) подвергают взаимодействию с 4-пиразол-1-илбензоилхлоридом.

Пример 192

(3-Метоксифенил)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амид (+/-)-1-метил-1Н-бензотриазол-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=524,3 (М+Н), получают по методике, описанной в примере 2, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя 3-метоксианилин, и получают при этом (+/-)-(3-метоксифенил)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амин, который на стадии (В) подвергают взаимодействию с 1-метил-1Н-бензотриазол-5-карбонилхлоридом.

Пример 193

(3-Метоксифенил)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амид (+/-)-5-хлор-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=507,3 (М+Н ⁺), получают по методике, описанной в примере 2, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя 3-метоксианилин, и получают при этом (+/-)-(3-метоксифенил)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амин, который на стадии (В) подвергают взаимодействию с 5-хлор-1-метил-1H-пиразол-4-карбонилхлоридом.

Пример 194

(+/-)-3,4-Диметокси-N-(3-метоксифенил)-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]бензамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=529,3 (М+Н⁺), получают по методике, описанной в примере 2, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя 3-метоксианилин, и получают при этом (+/-)-(3-метоксифенил)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амин, который на стадии (В) подвергают взаимодействию с 3,4-диметоксибензоилхлоридом.

Пример 195

(3-Метоксифенил)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амид (+/-)-2-этил-5-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=501,3 (М+Н ⁺), получают по методике, описанной в примере 2, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя 3-метоксианилин, и получают при этом (+/-)-(3-метоксифенил)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амин, который на стадии (В) подвергают взаимодействию с 2-этил-5-метил-2Н-пиразол-3-карбонилхлоридом.

Пример 196

(+/-)-2-Метил-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-N-(4-трифторметоксифенил)бензамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=537,3 (М+Н⁺), получают по методике, описанной в примере 2, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя 4-трифторметоксианилин, и получают при этом (+/-)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-(4-трифторметоксифенил)амин, который на стадии (В) подвергают взаимодействию с 2-метилбензоилхлоридом.

Пример 197

(+/-)-N-[цис-1-(2-Фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-N-(4-трифторметоксифенил)никотинамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=524,2 (М+Н⁺), получают по методике, описанной в примере 2, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя 4-трифторметоксианилин, и получают при этом (+/-)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-(4-трифторметоксифенил)амин, который на стадии (В) подвергают взаимодействию с никотиноилхлоридом.

Пример 198

[цис-1-(2-Фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-(4-трифторметоксифенил)амид (+/-)-2-этил-5-метил-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=555,3 (М+Н ⁺), получают по методике, описанной в примере 2, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя 4-трифторметоксианилин, и получают при этом (+/-)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-(4-трифторметоксифенил)амин, который на стадии (В) подвергают взаимодействию с 2-этил-5-метил-2Н-пиразол-3-карбонилхлоридом.

Пример 199

(2-Хлорфенил)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амид (+/-)-нафталин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=523,3 (М+Н ⁺), получают по методике, описанной в примере 2, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя 2-хлоранилин, и получают при этом (+/-)-(2-хлорфенил)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амин, который на стадии (В) подвергают взаимодействию с нафталин-2-карбонилхлоридом.

Пример 200

(+/-)-N-(2-Хлорфенил)-2-метил-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]бензамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=487,3 (М+Н⁺), получают по методике, описанной в примере 2, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя 2-хлоранилин, и получают при этом (+/-)-(2-хлорфенил)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амин, который на стадии (В) подвергают взаимодействию с 2-метилбензоилхлоридом.

Пример 201

(3-Диметиламинофенил)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амид (+/-)-бензо[1,3]диоксол-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=526,3 (М+Н ⁺), получают по методике, описанной в примере 2, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя 3-диметиламиноанилин, и получают при этом (+/-)-(3-диметиламинофенил)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амин, который на стадии (В) подвергают взаимодействию с бензо[1.3]диоксол-5-карбонилхлоридом.

Пример 202

(+/-)-N-(3-Диметиламинофенил)-3,4-диметокси-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]бензамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=542,3 (М+Н⁺), получают по методике, описанной в примере 2, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя 3-диметиламиноанилин, и получают при этом (+/-)-(3-диметиламинофенил)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амин, который на стадии (В) подвергают взаимодействию с 3,4-диметоксибензоилхлоридом.

Пример 203

(+/-)-5-Хлор-N-(3-диметиламинофенил)-2-фтор-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]бензамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=534,7 (М+Н⁺), получают по методике, описанной в примере 2, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя 3-диметиламиноанилин, и получают при этом (+/-)-(3-диметиламинофенил)-[цис-[1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амин, который на стадии (В) подвергают взаимодействию с 5-хлор-2-фторбензоилхлоридом.

Пример 204

(3-Диметиламинофенил)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амид (+/-)-5-хлор-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=520,3 (М+Н ⁺), получают по методике, описанной в примере 2, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя 3-диметиламиноанилин, и получают при этом (+/-)-(3-диметиламинофенил)-[цис(1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амин, который на стадии (В) подвергают взаимодействию с 5-хлор-1-метил-1Н-пиразол-4-карбонилхлоридом.

Пример 205

(+/-)-N-(3-Ацетиламинофенил)-2-метил-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-3-трифторметилбензамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=578,9 (М+Н⁺), получают по методике, описанной в примере 2, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя 3-ацетиламиноанилин, и получают при этом (+/-)-N-{3-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-иламино]фенил}ацетамид, который на стадии (В) подвергают взаимодействию с 2-метил-3-трифторметилбензоилхлоридом.

Пример 206

(4-Метоксифенил)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амид (+/-)-пиразин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=471,8 (М+Н ⁺), получают по методике, описанной в примере 2, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя 4-метоксианилин, и получают при этом (+/-)-(4-метоксифенил)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амин, который на стадии (В) подвергают взаимодействию с пиразин-2-карбонилхлоридом.

Пример 207

(2-Ацетиламинофенил)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амид (+/-)-нафталин-2-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=546,8 (М+Н ⁺), получают по методике, описанной в примере 2, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя 2-ацетиламиноанилин, и получают при этом (+/-)-N-{2-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-иламино]фенил}ацетамид, который на стадии (В) подвергают взаимодействию с нафталин-2-карбонилхлоридом.

Пример 208

(2-Фтор-4-трифторметилфенил)-[1-((1S,2S)-2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амид (+/-)-изоксазол-5-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=516,1 (М+Н ⁺), получают по методике, описанной в примере 2, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя 2-фтор-4-трифторметиланилин, и получают при этом (+/-)-(2-фтор-4-трифторфенил)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амин, который на стадии (В) подвергают взаимодействию с изоксазол-5-карбонилхлоридом.

Пример 209

(+/-)-N-[цис-1-(2-Фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-N-пиридин-2-илбензамид

(А) Восстановительное аминирование с получением (+/-)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амина. Раствор (+/-)-цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-она (4,67 г, 18,14 ммоль) и формиата аммония (10,60 г, 168,1 ммоль) в техническом метаноле (48 мл) и воде (5,1 мл) обрабатывают, используя Pd/C (10%, 2,11 г). Полученную суспензию перемешивают в атмосфере аргона в течение 18 час. Катализатор отфильтровывают, промывая метанолом, и полученный фильтрат упаривают, получая при этом неочищенный (+/-)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амин (4,07 г, выход 87%) в виде бесцветной жидкости, масс-спектр (ISP): m/e=259,3 (М+Н⁺).

(Б) Конденсация (+/-)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амина с 2-бромпиридином с получением при этом (+/-)-[цис-1 -(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]пиридин-2-иламина. Суспензию (+/-)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амина (1,00 г, 3,83 ммоль) в толуоле (30 мл) дегазируют, пропуская аргон в течение 10 минут. Добавляют в атмосфере аргона ацетат палладия (II) (27,0 мг, 0,12 ммоль), рац-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (BINAP, 71,6 мг, 0,11 ммоль), трет- бутоксид натрия (0,45 г, 4,65 ммоль) и 2-бромпиридин (0,49 г, 3,13 ммоль). Колбу герметично закрывают и нагревают до 70°С в течение 3 часов. Полученную смесь разбавляют этилацетатом (30 мл) и диэтиловым эфиром (30 мл) и затем промывают три раза насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу высушивают сульфатом натрия и упаривают, получая при этом оранжевое маслянистое вещество. Очистку проводят экспресс-хроматографией (смесь дихлорметан/метанол/25% NH₃ в соотношении 90:10:1). Указанный в заголовке амин (0,326 г, выход 25%) получают в виде желтого маслянистого вещества, масс-спектр (ISP): m/e=336,3 (М+Н⁺).

(В) Ацилирование с получением при этом (+/-)-N-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-N-пиридин-2-илбензамида. К аликвоте связанного с полистиролом 2-трет-бутилимино-2-диэтиламино-1,3-диметилпергидро-1,3,2-диазафосфорина (PS-BEMP, 2,2 ммсль/г, 0,120 г, 0,264 ммоль) добавляют раствор (+/-)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]пиридин-2-иламина в ТГФ (0,15 М, 0,6 мл, 0,088 ммоль) и раствор бензоилхлорида в ТГФ (1,17 М, 0,3 мл, 0,35 ммоль). Полученную смесь встряхивают при комнатной температуре в течение 18 часов, затем фильтруют и промывают, используя ТГФ. Полученный фильтрат вводят в препаративную колонку для ЖХВР (колонка: "YMC Combiprep C18", CCASS05-052OWT, 50×20 мм I.D., S-5 мкм 120 ; скорость потока 30 мл/мин; программа: 0-0,5' 20% ацетонитрила в воде + 0,05% НСО₂Н; 95% @ 2,5'; 95% @ 4,75'; 20% @ 4,80'; завершение программы @ 5 мин). Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=440,4 (М+Н⁺), получают в виде белого твердого вещества (5,8 мг, выход 15%).

Пример 210

[цис-1-(2-Фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]пиридин-2-иламид (+/-)-5-метилизоксазол-3-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=445,4 (М+Н⁺), получают по методике, описанной в примере 209, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя 2-бромпиридин и получая при этом (+/-)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]пиридин-2-иламин, который на стадии (В) подвергают взаимодействию с 5-метилизоксазол-3-карбонилхлоридом.

Пример 211

(+/-)-N-[цис-1-(2-Фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-N-пиридин-3-илбензамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=440,4 (М+Н⁺), получают по методике, описанной в примере 209, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят следующим образом, используя 3-бромпиридин: суспензию (+/-)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амина (1,00 г, 3,88 ммоль) в толуоле (30 мл) дегазируют, пропуская аргон в течение 10 минут. В атмосфере аргона добавляют комплекс трис(дибензилиденацетон)-дипалладий - хлороформ (124 мг, 0,12 ммоль), рац-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (BINAP, 76,0 мг, 0,12 ммоль), трет-бутоксид натрия (0,470 г, 4,89 ммоль) и 3-бромпиридин (0,483 г, 3,06 ммоль). Колбу герметично закрывают и нагревают до 70°С в течение 3 часов. Полученную смесь разбавляют этилацетатом (30 мл) и диэтиловым эфиром (30 мл) и промывают три раза насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу высушивают сульфатом натрия и упаривают, получая при этом красное маслянистое вещество. Очистку проводят экспресс-хроматографией (дихлорметан/метанол/ 25% NH₃ в соотношении 90:10:1). (+/-)-[цис-1-(2-Фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]пиридин-3-иламин (0,260 г, выход 20%) получают в виде оранжевого вспененного вещества, масс-спектр (ISP): m/e=336,3 (М+Н⁺). Затем это соединение на стадии (В) подвергают взаимодействию с бензоилхлоридом.

Пример 212

[цис-1-(2-Фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]пиридин-3-иламид (+/-)-5-метилизоксазол-3-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=445,4 (М+Н ⁺), получают по методике, описанной в примере 209, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят, используя 3-бромпиридин и получая при этом (+/-)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]пиридин-3-иламин, который на стадии (В) подвергают взаимодействию с 5-метилизоксазол-3-карбонилхлоридом.

Пример 213

(+/-)-N-[цис-1-(2-Фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]-N-пиридин-4-илбензамид

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=440,4 (М+Н⁺), получают по методике, описанной в примере 209, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят следующим образом, используя 4-бромпиридин: суспензию (+/-)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амина (0,303 г, 1,17 ммоль) в толуоле (10 мл) дегазируют, пропуская аргон в течение 10 минут. В атмосфере аргона добавляют ацетат палладия (II) (8,0 мг, 0,036 ммоль), рац-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (BINAP, 23,0 мг, 0,037 ммоль), трет-бутоксид натрия (0,280 г, 2,91 ммоль) и 4-бромпиридина гидрохлорид (0,194 г, 1,00 ммоль). Колбу герметично закрывают и нагревают до 70°С в течение 3 часов. Полученную смесь разбавляют этилацетатом (10 мл) и диэтиловым эфиром (10 мл) и промывают три раза насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу высушивают сульфатом натрия и упаривают, получая при этом оранжевое маслянистое вещество. Очистку проводят экспресс-хроматографией (дихлорметан/метанол/25% NH ₃ в соотношении 65:10:1). (+/-)-[цис-1-(2-Фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]пиридин-4-иламин (0,187 г, выход 47%) получают в виде светло-желтого вспененного вещества, масс-спектр (ISP): m/e=336,3 (М+Н⁺ ). Затем это соединение на стадии (В) подвергают взаимодействию с бензоилхлоридом.

Пример 214

[цис-1-(2-Фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]пиримидин-5-иламид (+/-)-5-метилизоксазол-3-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, масс-спектр (ISP): m/e=446,4 (М+Н ⁺), получают по методике, описанной в примере 209, стадии (А)-(В). Стадию (Б) проводят следующим образом, используя 5-бромпиримидин. Суспензию (+/-)-[цис-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]амина (1,46 г, 5,65 ммоль) в толуоле (35 мл) дегазируют, пропуская аргон в течение 10 минут. В атмосфере аргона добавляют комплекс трис(дибензилиденацетон)дипалладий - хлороформ (179 мг, 0,17 ммоль), рац-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (BINAP, 108,0 мг, 0,17 ммоль), трет-бутоксид натрия (0,660 г, 6,87 ммоль) и 5-бромпиримидина (0,720 г, 4,53 ммоль). Колбу герметично закрывают и нагревают до 70°С в течение 3 часов. Полученную смесь разбавляют этилацетатом (30 мл) и диэтиловым эфиром (30 мл) и затем промывают три раза насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу высушивают сульфатом натрия и упаривают, получая при этом красное маслянистое вещество. Очистку проводят экспресс-хроматографией (дихлорметан/метанол/25% NH₃ в соотношении 90:10:1). (+/-)-[цис-1-(2-Фенилциклогексил)пиперидин-4-ил]пиримидин-5-иламин (0,392 г, выход 20,6%) получают в виде оранжевого вспененного вещества, масс-спектр (ISP): m/e=337,3 (М+Н⁺ ). Затем это соединение на стадии (В) подвергают взаимодействию с 5-метилизоксазол-3-карбонилхлоридом.