способ диффузии молекул, не растворимых в водной среде, и композиция для осуществления этого способа

Формула изобретения

1. Таблетка для местного лечения заболеваний горла и полости рта путем диффузии через ткани слизистой оболочки молекул липофильной природы, включающая композицию, содержащую:

производное арилкарбоксильного семейства, и/или другое противовоспалительное средство липофильной природы и/или противогрибковое средство липофильной природы, в виде соли лизина этих молекул, и

полимерный агент в комбинации с субстратом, выбранным из семейства углеводов.

2. Таблетка для местного лечения заболеваний горла и полости рта по п.1, отличающаяся тем, что композиция содержит полимерный агент, выбранный из семейства производных целлюлозы, в частности, натрийкарбоксиметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, или промеллозы, или карбоксиметилцеллюлозы.

3. Таблетка для местного лечения заболеваний горла и полости рта по п.1, отличающаяся тем, что композиция содержит полимерный агент, выбранный из семейства камедей, таких как гуар, гуммиарабик или ксантан.

4. Таблетка для местного лечения заболеваний горла и полости рта по п.1, отличающаяся тем, что композиция содержит полимерный агент, выбранный из следующих соединений: альгиновая кислота и производные, карбоксивинильный полимер, карбомер, макроголи, полиэтиленгликоли, желатин, повидон или пектины.

5. Таблетка для местного лечения заболеваний горла и полости рта по п.1, отличающаяся тем, что субстрат выбран из лактозы, глюкозы, сахарозы, сорбита, маннита или ксилита.

6. Таблетка по любому из пп.1-5, отличающаяся тем, что она содержит следующий состав:

лизинат ибупрофена	25 мг
стеарат магния	10 мг
тальк	50 мг
аспартам	15 мг
метолоза	70 мг
ароматизатор	20 мг
сорбит	810 мг

7. Таблетка по любому из пп.1-5, отличающаяся тем, что она содержит следующий состав:

лизинат кетопрофена	5 мг
стеарат магния	10 мг
тальк	50 мг
аспартам	15 мг
метолоза	70 мг
ароматизатор	20 мг
сорбит	830 мг

8. Применение таблетки по любому из пп.1-5 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения заболеваний горла и полости рта путем диффузии через ткани слизистой оболочки.

9. Применение таблетки по п.6 для лечения заболеваний горла и полости рта путем диффузии через ткани слизистой оболочки.

10. Применение таблетки по п.7 для лечения заболеваний горла и полости рта путем диффузии через ткани слизистой оболочки.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к способу диффузии через слизистую рта и горла молекул, не растворимых в водной фазе, причем способ также обеспечивает прохождение некоторых активных веществ в сосудистую систему сублингвально через слизистую. Изобретение охватывает также композицию для осуществления этого способа, в частности для лечения заболеваний горла и полости рта.

Например, воспалительные и болезненные поражения в области горла и полости рта приносят неприятности пациентам, и следует констатировать, что фармакопея не способна дать быстрое эффективное облегчение на достаточно длительное время при ограниченных побочных эффектах.

Эти заболевания горла и полости рта имеют различное происхождение и развиваются в передней части: на слизистой дна и стенках полости рта или на задней части: на слизистой горла.

Ротоглоточная сфера является постоянным и предпочтительным каналом поступления всех микробов и раздражающих веществ, вносимых воздушным путем и через пищу. Эта зона слизистой является также местом предпочтительного развития популяций бактерий, более или менее патогенных вирусов, что оправдывает лечение порождаемых ими воспалений.

Эти воспаления могут быть более или менее серьезными и вызывающими потерю трудоспособности, от простого ощущения локальных неудобств до присутствия макроскопически видимых повреждений типа образованных афтозами.

Такие воспаления часто не имеют таких основных клинических признаков, как повышенная температура или ганглиозные образования.

Современные способы лечения предусматривают применение противовоспалительных и/или болеутоляющих продуктов посредством местного введения: опрыскивания, сосательные конфеты, полоскания для рта.

Что касается имеющихся лекарственных средств, их число очень ограничено после исчезновения большого числа продуктов, использующихся в качестве медикамента, то есть составов, имеющих разрешение на продажу.

Так, например, продукты, содержащие комбинации ферментов, лизоцима, папаина, контактных анестезирующих средств или местных антибиотиков, потеряли разрешение на продажу или скоро его потеряют.

Действительно, такие продукты, как анестетики, маскирующие боль, а не излечивающие болезнь, скрывают подлинность воспаления.

Одно решение состоит в том, чтобы прибегнуть к сильнодействующим противовоспалительным средствам, которые позволяют уменьшить боль, излечивая также связанные с этим воспаления.

Такие активные вещества вводятся через пищеварительный тракт со всеми связанными с этим неудобствами.

Таким образом, активное вещество должно быть метаболизировано организмом, что приводит к генерализованному распределению молекул по всем органам и тканям.

Такое значительное рассредоточение по большей части бесполезно, так как для лечения 2% организма, представляющих ротоглоточную сферу, обрабатывается 100% организма.

Действительно, имеется несколько проблем, которые нужно решить.

Первая состоит в том, что пациенту нужно ввести достаточную дозу, учитывая разбавление и рассредоточение в организме, чтобы была задействована значительная часть активных веществ, которые достигают затронутую зону.

Вторая - это латентный период из-за метаболизации и из-за рассредоточения в организме до того, как молекула подействует и пациент почувствует от нее пользу.

Третья проблема является следствием того, что такое массовое рассредоточение активных молекул может вызвать в организме последствия, которые выражаются известными побочными эффектами.

Так, например, для лечения серьезных заболеваний ротоглоточной сферы могут использоваться две известные молекулы, ибупрофен и кетопрофен, представляющие собой очень эффективные противовоспалительные средства, но также с указанными выше последствиями.

Так, например, в случае ибупрофена можно ввести дозы в 200 мг или более, а в случае кетопрофена можно вводить дозы 50 мг или более, чтобы учесть разбавление в организме.

Известно также, что терапевтическое действие для пациента начинается самое раннее через 45 мин после приема, что соответствует сроку всасывания в пищеварительной системе, метаболизации и тканевой диффузии.

Максимальная концентрация активного вещества в крови достигается для ибупрофена через 90 мин, а для кетопрофена по истечении 75 мин, при том что известно, что соответствующее фармакологическое действие длится примерно 2 часа для ибупрофена и 1,5 часа для кетопрофена.

Что касается побочных эффектов, они возникают из-за рассеяния молекул в сосудистых и тканевых отделах организма, так как эти молекулы имеют липофильную природу, придающую им большую биодоступность. Эти эффекты проявляются в тошноте, рвоте, болях в желудке, диспепсии, внутренних или наружных кровотечениях, нарушениях прохождения кожных или респираторных реакций гиперчувствительности, в головокружениях или головных болях, а также в побочных печеночных, почечных или гематологических эффектах.

Таким образом, можно констатировать, что побочные эффекты, порожденные или которые могут быть порождены всасыванием таких молекул, являются несравнимыми с болями и воспалениями в горле и полости рта, даже если они вызывают локальную потерю трудоспособности.

Композиция согласно настоящему изобретению, указанная в качестве примера, имеет целью исправить эти проблемы, действуя местно на том же уровне, что и заболевания и воспаления, при намного меньших дозах, и поэтому не может вызвать побочных эффектов и приводит к немедленному терапевтическому эффекту.

Далее подробно описывается композиция согласно изобретению на основе производных арилкарбоксильного семейства с подчеркиванием вызываемых ею преимуществ и решения проблем, поставленных перед предлагаемой в настоящее время терапией.

В качестве преамбулы следует отметить, что имеется много серьезных предубеждений, которые нужно преодолеть, прежде чем думать о местном введении производных арилкарбоксильного семейства.

Действительно, эти активные соединения обычно плохо растворимы в воде и в биологических средах.

Это заставляет применять для композиций такого типа способ, вызывающий два априори антагонистических эффекта: растворение активного вещества, несмотря на его нерастворимость, и его облегченную активную диффузию через ткани слизистой оболочки благодаря его липофильному характеру.

Кроме того, вкус у соединений, обсуждаемых как пример применения способа, совершенно неприемлем, особенно у ибупрофена, и запрещает прямое контактирование с вкусовыми органами и слизистой. Поэтому следует прибегать к галеновым препаратам, которые обеспечивают медленную диффузию, позволяющую местное применение в области горла и полости рта и которые благодаря их идеальному растворению обеспечивают легкое прохождение активного вещества через слизистую, чтобы оно могло действовать на уровне рассматриваемых заболеваний.

Способ состоит в использовании соли этих соединений. В этом случае в композиции используют ибупрофен и кетопрофен в виде лизината, полученного из комбинации аминокислоты, лизина и молекул ибупрофена и кетопрофена.

Эти соединения относятся к противовоспалительному типу и являются болеутоляющими периферического действия. Они действуют на медиаторы воспаления, а именно на тканевые ферменты, в частности, циклооксигеназы 1 и 2 и простагландины.

Тогда как активные вещества ибупрофен и кетопрофен имеют липофильную природу и практически нерастворимы в воде, лизинатные формы прекрасно растворимы в воде.

Действительно, в случае композиции по настоящему изобретению сначала происходит солюбилизация в слюну во рту и, во вторую очередь, когда связь соли с лизином слабая, происходит быстрая диссоциация, что снова придает активным веществам их липофильный характер.

Этот липофильный характер позволяет им, таким образом, легко и пассивно проходить через клеточные мембраны слизистой, которые также являются липидными, так как они состоят из фосфолипидов.

После проникновения эти вещества вызывают блокировку тканевых медиаторов воспаления.

Далее, чтобы удержать активное вещество или активные вещества в тесном контакте с соответствующими слизистыми, то есть в области горла и полости рта, нужно прописывать эти активные вещества по меньшей мере с одним агентом.

Задачей этого первого агента, кроме создания биоадгезивной пленки на слизистой, является замедление растворения и высвобождения активного вещества в слюну и удержание его локально на месте, чтобы ограничить его потерю из-за проглатывания.

Фактически этот первый агент является агентом полимерного типа и одновременно с указанными действиями обеспечивает растворение внутри самой полимерной матрицы.

Этот агент выбран из следующих семейств:

1) Производные целлюлозы:

- натрийкарбоксиметилцеллюлоза,

- гидроксиэтилцеллюлоза,

- гидроксипропилцеллюлоза,

- гидроксипропилметилцеллюлоза, или промеллоза, или

- карбоксиметилцеллюлоза.

2) Камедь:

- гуар,

- ксантан или

- гуммиарабик.

3) Полимеры:

- альгиновая кислота и производные,

- карбоксивиниловые полимеры,

- карбомеры,

- макрогол,

- полиэтиленгликоль,

- желатин

- повидон или

- пектины.

Этот полимерный агент входит в конечную галеновую форму в количестве примерно от 2 до 20%.

Предпочтительная галеновая форма, предназначенная для приема этой композиции, предпочтительно является сосательной таблеткой с медленным разрушением.

Поэтому предпочтительный носитель для приготовления такой таблетки является растворимым и очень гидрофильным носителем. Благодаря этим свойствам одно только его присутствие вызывает осмотический поток во рту, который облегчает экспрессию растворенного активного вещества.

Этот носитель составляет значительную часть готовой таблетки.

Во время приготовления важно предусмотреть очень хорошую гомогенность распределения активных веществ.

Действительно, нужно избегать локализованного внесения из-за концентрирования, получающегося из-за негомогенности распределения, так как необходимо, чтобы активное вещество было растворено в полимерной фракции благодаря воде, которую она впитывает из-за ее сильно гидрофильного характера, а не в полости рта.

Так как полимеры указанных семейств в значительной степени поглощают воду, активные вещества не находятся в прямом контакте со слизистой, и до прохождения через слизистую проявление вкуса не возникает.

Кроме того, слишком быстрое или слишком сильное концентрирование высвободившегося активного вещества создало бы эффект насыщения поглотительной емкости слизистой и вызвало бы одновременно рекристаллизацию активных веществ и местное изъязвление, что не только не нужно, но и может вызвать раздражение, то есть вредно для хорошего введения.

Сочетание носителя с полимерным агентом позволяет избежать явлений насыщения и противодействовать рекристаллизации активных веществ, обеспечивая медленное растворение и равномерное пропитывание слизистой активными веществами. Это сочетание препятствует также проглатыванию и выбросу активных веществ через пищеварительный тракт.

Так, совместное действие носителя и связанного полимерного агента исполняет двойную роль: вектора активных веществ и защиты слизистой от риска изъязвления ткани, находящейся в контакте с этими активными веществами.

Такой носитель выбирают из семейства углеводов:

- лактоза

- глюкоза,

- сахароза,

- сорбит,

- маннит и

- ксилит.

Такой галеновый препарат имеет то преимущество, что он придает композиции фармацевтическую стабильность во времени для применяемых активных веществ.

Можно назвать два примера препаратов с одним или другим из двух предпочтительных указанных активных веществ.

Для таблетки весом 1000 мг

- лизинат ибупрофена:	25 мг
- стеарат магния:	10 мг
- тальк:	50 мг

- аспартам:	15 мг
- метолоза:	70 мг
- ароматизатор:	20 мг
- сорбит:	810 мг

Для таблетки в 1000 мг:

- лизинат кетопрофена:	5 мг
- стеарат магния:	10 мг
- тальк:	50 мг
- аспартам:	15 мг
- метолоза:	70 мг
- ароматизатор:	20 мг
- сорбит:	830 мг

Таблетка с таким составом может быть произведена промышленным путем, без драконовских мер предосторожности следующим образом:

- ввести сухие составляющие в ротационную мешалку с предварительным измельчением комков на сите с ячейками от 1 до 2 мм,

- перемешивать компоненты в течение 10-20 минут для обеспечения очень хорошей однородности распределения,

- прессовать полученную смесь на прессе для таблеток, чтобы получить таблетку с разрушением в течение 1-5 минут при приеме пациентом, и

- кондиционировать под герметичной упаковкой или в непроницаемых трубках, которые сами по себе известны.

Такая таблетка позволяет ввести уменьшенную дозу активного вещества, получить равномерное медленное и полное растворение, приберегая буккальную инерционность для немедленного и прямого эффекта при контакте с воспалительными заболеваниями.

Способ, который был только что описан, не ограничен применением, которое было показано на двух примерах, но он находит более общее применение для липофильных молекул, которые могут быть введены сублингвально через слизистую, точнее, в количестве менее 100 мг.

Это позволяет сохранить выигрыш от получения различных сосудистых и тканевых площадей до испытания первой печеночной деградации/метаболизации.

В качестве молекул для местного применения можно назвать:

- противовоспалительные средства: буфексамак, диклофенак, флурбипрофен, флуфенамовая кислота, индометацин, мефенамовая кислота, напроксен, нифлуминовая кислота, сулиндак, теноксикам или

- противогрибковые средства: эконазол, фентиконазол, миконазол.

В качестве молекул, способных использовать способ, чтобы вводиться сублингвально, можно назвать:

- морфиновые болеутоляющие центрального действия: фентанил

- противоаллергенные средства от тошноты: дифенгидрамин.

Такие соединения плохо растворимы в воде, и то, что они принимаются сублингвально в виде соли, в частности лизината, дает быстрое, эффективное действие, устраняя деградацию, связанную с пищеварительной фазой, и сильно снижая вводимые дозы. Помимо этого, можно их комбинировать для одновременного лечения нескольких заболеваний или для дополнительных воздействий на одно и то же заболевание.