улучшение композиций или того, что имеет отношение к композициям

Формула изобретения

1. Пригодная для проглатывания композиция в виде частиц для облегчения боли и уменьшения воспаления в горле, содержащая:

a) по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из 2,4-дихлорбензилового спирта, амилметакрезола, хлорида цетилпиридиния, гекситидина, гексилрезорцина, флурбипрофена, лидокаина, бензокаина, ибупрофена, парацетамола, пектина, ментола и бензидамина; и

b) биоадгезивный материал в количестве до 10 вес.%, и

c) бикарбонат и/или органическую кислоту, причем частицы имеют размер менее 1 мм.

2. Композиция по п.1, где композиция представляет собой текучие частицы.

3. Композиция по п.1, где по меньшей мере одно фармацевтически активное соединение выбрано из группы, состоящей из 2,4-дихлорбензилового спирта, амилметакрезола, гексилрезорцина и флурбипрофена.

4. Композиция по п.3, где по меньшей мере одно фармацевтически активное соединение представляет собой флурбипрофен.

5. Композиция по п.1, где бикарбонат представляет собой бикарбонат натрия, и органическая кислота представляет собой лимонную кислоту.

6. Композиция по п.1, где композиция предоставлена со способствующим текучести средством.

7. Композиция по любому из предшествующих пунктов для применения в способе терапевтического лечения организма человека или животного; особенно для применения частиц для облегчения боли и уменьшения воспаления в горле.

8. Лекарственная форма в одноразовой упаковке, содержащая однократную дозу композиции по любому из пп.1-6, где лекарственная форма в одноразовой упаковке представляет собой упаковку с направленным выходом, которая обязательно осаждает композицию на небольшую область в полости рта.

9. Лекарственная форма в одноразовой упаковке по п.8, представляющая собой саше в форме трубочки.

10. Многодозовая упаковка, содержащая нерасфасованную композицию по любому из пп.1-6, вместе со средствами для отмеривания доз или вместе с информацией о дозировании.

11. Применение композиции по любому из пп.1-6 для изготовления лекарственного средства для облегчения боли и уменьшения воспаления в горле.

12. Применение композиции по любому из пп.1-6 для облегчения боли и уменьшения воспаления в горле.

13. Способ облегчения боли и уменьшения воспаления в горле, включающий оральное введение нуждающемуся в этом субъекту или возможно нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества композиции по любому из пп.1-6.

14. Применение композиции текучих частиц по любому из пп.1-6, содержащей по меньшей мере одно фармацевтически активное соединение, выбранное из группы, состоящей из 2,4-дихлорбензилового спирта, амилметакрезола, хлорида цетилпиридиния, гекситидина, гексилрезорцина, флурбипрофена, лидокаина, бензокаина, ибупрофена, парацетамола, пектина, ментола и бензидамина, и одно или несколько биоадгезивных веществ, для лечения пациента посредством введения композиции в полость рта пациента.

15. Применение по меньшей мере одного фармацевтически активного соединения, выбранного из группы, состоящей из 2,4-дихлорбензилового спирта, амилметакрезола, хлорида цетилпиридиния, гекситидина, гексилрезорцина, флурбипрофена, лидокаина, бензокаина, ибупрофена, парацетамола, пектина, ментола и бензидамина; и одного или нескольких биоадгезивных веществ, для изготовления композиции в виде частиц, пригодной для высыпания в полость рта пациента.

16. Упаковка с направленным выходом, содержащая однократную дозу пригодной для проглатывания композиции текучих частиц по любому из пп.1-6, где упаковка с направленным выходом адаптирована для осаждения композиции на небольшую область в полости рта, где композиция содержит:

по меньшей мере одно фармацевтически активное соединение, выбранное из группы, состоящей из 2,4-дихлорбензилового спирта, амилметакрезола, хлорида цетилпиридиния, гекситидина, гексилрезорцина, флурбипрофена, лидокаина, бензокаина, ибупрофена, парацетамола, пектина, ментола и бензидамина; и биоадгезивный материал.

17. Применение биоадгезивного материала для удержания композиции в виде частиц по п.1, содержащей фармацевтически активное соединение, в полости рта.

18. Применение по п.17, где фармацевтически активное соединение может быть выбрано из группы, включающей 2,4-дихлорбензиловый спирт, амилметакрезол, хлорид цетилпиридиния, гекситидин, гексилрезорцин, флурбипрофен, лидокаин, бензокаин, ибупрофен, парацетамол, пектин, ментол и бензидамин, особенно предпочтительными соединениями являются 2,4-дихлорбензиловый спирт, амилметакрезол, гексилрезорцин и флурбипрофен.

19. Применение по п.17 или 18, где биоадгезивный материал выбран из группы, включающей карбомеры, такие как Карбопол 974Р и Карбопол 941P, ксантановые смолы, камедь бобов рожкового дерева, альгинат, каррагинан, целлюлозу или другие пригодные карбомеры.

20. Способ улучшения местного действия фармацевтически активного соединения посредством введения индивидууму композиции в виде частиц по п.1, содержащей фармацевтически активное соединение и биоадгезивный материал.

21. Способ по п.20, где фармацевтически активное соединение может быть выбрано из группы, включающей 2,4-дихлорбензиловый спирт, амилметакрезол, хлорид цетилпиридиния, гекситидин, гексилрезорцин, флурбипрофен, лидокаин, бензокаин, ибупрофен, парацетамол, пектин, ментол и бензидамин, особенно предпочтительными соединениями являются 2,4-дихлорбензиловый спирт, амилметакрезол, гексилрезорцин и флурбипрофен.

22. Способ по п.20 или 21, где биоадгезивный материал выбран из группы, включающей карбомеры, такие как Карбопол 974Р и Карбопол 941P, ксантановые смолы, камедь бобов рожкового дерева, альгинат, каррагинан, целлюлозу или другие пригодные карбомеры.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям и, в частности, к фармацевтическим композициям для лечения болезней горла.

Болезни горла часто лечат рассасыванием леденцов на основе сахара. Леденец содержит по меньшей мере одно соединение, являющееся активным против болезней горла. Кроме того, сосание приводит к продукции слюны, которая смазывает горло и уменьшает боль и дискомфорт, испытываемые индивидуумом.

Леденец представляет собой «стекло» или переохлажденную жидкость и при необычайно большой вязкости обладает аморфным некристаллическим состоянием. В этом состоянии другие составляющие можно растворять или суспендировать (красители, вкусовые вещества, фармакологически активные вещества и т.д.). Содержание влаги в таком леденце является низким (приблизительно 2%). Некоторая часть этой влаги находится в «свободном» состоянии, однако, большинство влаги в нем не находится. Это дает стабильное химическое и физическое окружение.

Однако небольшое увеличение содержания влаги в таких леденцах оказывает следующие неблагоприятные эффекты. Вязкость «стекла» уменьшается, что приводит к постепенной «холодной текучести» леденца. Присутствие «свободной» воды обеспечивает реакционную среду, при которой может происходить ускоренная деградация добавленных компонентов. Вода приводит к тому, что леденец становится липким и как непривлекательным, так и неудобным для манипуляций упаковочного оборудования или потребителя. Вода вовлечена в гидролиз связи дисахаридов в сахаре, катализируемый в кислых условиях, обеспечиваемых общепринятым включением усиливающих вкус органических кислот. Расщепление связи дисахаридов образует глюкозу и фруктозу, которые обе являются более гигроскопичными, чем сахар (сахароза), и проявляют тенденцию усиливать поглощение дополнительной воды из окружающей среды. Уменьшение содержания сахара нарушает физическую твердость леденца. В некоторых случаях может происходить полное разжижение леденца. Поскольку поглощение воды представляет собой инерционный процесс, небольшое начальное содержание воды и исключение даже небольших количеств воды из среды, окружающей леденец, являются важными для максимального увеличения срока хранения. Для лекарственного леденца, содержащего фармацевтические ингредиенты, проблема стабильности является особенно важной по сравнению с кондитерскими леденцами. Например, для лекарственных препаратов необходим намного более длительный срок хранения, риск для здоровья связан с химическими изменениями, опосредованными увеличенным содержанием воды.

Таким образом, желательно разработать альтернативный продукт для лечения болезней горла, позволяющий избегать применения леденца на основе сахара.

По настоящему изобретению важным объектом предпочтительных вариантов осуществления является получение текучей композиции в виде частиц, которую можно вводить непосредственно в рот. Проблемы, сопровождающие пероральное введение леденцов, являются совершенно иными, чем проблемы, сопровождающие пероральное введение композиций в виде частиц, например, леденцы можно просто глотать или, более предпочтительно, можно сосать. Сосание стимулирует высвобождение слюны, которая может смазывать горло, уменьшая боль и дискомфорт, или их восприятие. При введении композиции в виде частиц она потенциально оказывает быстрый высушивающий эффект в полости рта, и при этом не присутствует сосания для смягчения этого эффекта.

Целью разработки этого состава являлось получение формата гранул в качестве способа доставки для подходящих фармацевтически активных соединений, чтобы получать локализованное облегчение боли и уменьшать воспаление в горле. Хотя известны некоторые гранулярные композиции, они не включают биоадгезивных веществ и быстро вымываются из горла.

Первый аспект настоящего изобретения относится к пригодной для проглатывания композиции в виде частиц, содержащей:

a) по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из 2,4-дихлорбензилового спирта, амилметакрезола, хлорида цетилпиридиния, гекситидина, гексилрезорцина, флурбипрофена, лидокаина, бензокаина, ибупрофена, парацетамола, пектина, ментола и бензидамина; и

b) одно или несколько биоадгезивных веществ.

Предпочтительно, композиция представляет собой текучие частицы, посредством чего, как предполагают авторы настоящего изобретения, ее можно высыпать из контейнера, например, саше, таким же способом, как сахар или соль.

Предпочтительное одно или несколько соединений включают в себя, но не ограничиваются ими, 2,4-дихлорбензиловый спирт, амилметакрезол, гексилрезорцин и флурбипрофен и их сочетания. В предпочтительном варианте осуществления по меньшей мере одно фармацевтически активное соединение выбрано из флурбипрофена.

Композиции по настоящему изобретению могут включать также бикарбонат и/или органическую кислоту. Композиция по настоящему изобретению может пениться во рту пациента; бикарбонат и органическая кислота предпочтительно формируют шипучую пару.

Примерами бикарбонатов являются бикарбонаты щелочных металлов, такие как бикарбонат натрия и калия, и бикарбонаты щелочноземельных металлов. Можно использовать один или несколько различных бикарбонатов.

Бикарбонат, если присутствует, присутствует в композициях по настоящему изобретению в количестве вплоть до 15%, предпочтительно, 5-10% масс.; это составляет кумулятивное количество, если присутствует более одного бикарбоната.

Предпочтительно, органическая кислота представляет собой карбоновую кислоту. Наиболее предпочтительно, это поликарбоновая кислота. Предпочтительно, она имеет 2-5 групп карбоновой кислоты, более предпочтительно, 3-4 группы карбоновой кислоты, особенно 3. Примеры предпочтительных органических кислот включают лимонную кислоту, винную кислоту, яблочную кислоту, янтарную кислоту, аскорбиновую кислоту, адипиновую кислоту и фумаровую кислоту.

Молярное соотношение органическая кислота(кислоты): бикарбонат (объединенная масса, если присутствует более одного) может составлять:

3 (кислота): 1 (бикарбонат);

2 (кислота): 1 (бикарбонат);

1 (кислота): 1 (бикарбонат);

1 (кислота): более 1 (бикарбонат);

1 (кислота): по меньшей мере 1,5 (бикарбонат);

1 (кислота): по меньшей мере 2 (бикарбонат); и

1 (кислота): 3 (бикарбонат).

Предпочтительной шипучей парой является бикарбонат натрия и лимонная кислота.

Предпочтительно, композиция частиц содержит по меньшей мере 0,3% масс. органической кислоты, более предпочтительно, по меньшей мере 1% масс., более предпочтительно, по меньшей мере 2% масс., и наиболее предпочтительно, 2,5% масс. Эти значения обозначают кумулятивное количество, если присутствует более одной органической кислоты; и они основаны на общей массе композиции.

Подходящим образом, одно или несколько биоадгезивных веществ представляет собой полимерное или олигомерное соединение; предпочтительно, полимерное или олигомерное соединение, имеющее большой молекулярный вес, вплоть до нескольких миллионов Дальтон.

Предпочтительные одно или несколько биоадгезивных веществ выбраны из группы, содержащей карбомеры, такие как Карбопол 974P и Карбопол 941P, ксантановые смолы, камедь бобов рожкового дерева, альгинат, каррагинан или целлюлозу. Можно использовать другие пригодные карбомеры.

Предпочтительные композиции по изобретению не содержат поливинилпирролидон или гуммиарабик.

Одно или несколько биоадгезивных веществ предпочтительно присутствуют в количестве вплоть до 10% масс., предпочтительно, вплоть до 5% масс., наиболее предпочтительно, вплоть до 3% масс. В каждом случае эти определения обозначают кумулятивное количество, если присутствует более одного биоадгезивного вещества; и они основаны на общем количестве компонентов.

Композиции по настоящему изобретению могут также содержать дополнительные необязательные компоненты.

Композиции по настоящему изобретению могут содержать также один или несколько разбавителей, одно или несколько окрашивающих веществ, подсластителей, ароматизаторов, ингредиентов, регулирующих pH, наполнителей, способствующих текучести средств, консервантов, антиоксидантов, поглотителей влаги, красителей и веществ для улучшения технологических свойств. Можно включать также другие пригодные наполнители. Когда композиции по настоящему изобретению предназначены для применения в качестве композиций с замедленным высвобождением, они могут содержать также по меньшей мере один активный ингредиент, подходящий для специфической доставки в желудок, такой как лекарственное средство. Предпочтительные разбавители представляют собой ксилит и/или маннит, и/или изомальт, и/или сахарозу. Предпочтительные подсластители включают аспартам. Предпочтительные придающие вкус вещества включают перечную мяту и охлаждающую смесь для мятного порошка. Предпочтительный наполнитель представляет собой соль, такую как хлорид натрия, хлорид калия.

Предпочтительно, композиции по изобретению не содержат холестирамин.

Предпочтительно, разумеется, что все компоненты по изобретению являются пригодными для проглатывания, и, как предполагают, могут быть одобрены регулирующими органами.

Предпочтительно, композиции не содержат стеарат магния. Более предпочтительно, они не содержат каких-либо стеаратов или гидрогенизированных жиров. Предпочтительно, они не содержат каких-либо облегчающих прессование веществ или облегчающих выемку из формы средств. Предпочтительно, они не содержат каких-либо облегчающих таблетирование средств. Предпочтительно, они не содержат апатит, включая карбонагапатит.

Предпочтительные композиции по настоящему изобретению остаются в текучей форме, что позволяет распределять их непосредственно по полости рта, например, посредством ложки или посредством засыпания. Предпочтительно, они присутствуют в форме порошка и/или гранул. Предпочтительно, их можно рассматривать как смесь порошка и гранул. Даже если они содержат порошок, они предпочтительно по существу не высвобождают пыль в воздух. Таким образом, они предпочтительно не обладают способностью вызывать кашель или удушье из-за ингаляции.

Предпочтительно, средний размер частиц композиции, как определяют с использованием способов просеивания, не превышает 1,0 мм, и предпочтительно, не превышает 0,5 мм. Предпочтительно, он составляет по меньшей мере 0,1 мм. Предпочтительно, композиция частиц, применяемая по настоящему изобретению, по существу не содержит частиц, которые не проходят через стандартный фильтр 1 мм.

Предпочтительно, композицию предоставляют со способствующим текучести средством. Как правило, способствующее текучести средство представляет собой диоксид кремния.

Дополнительный аспект настоящего изобретения относится к лекарственной форме в одноразовой упаковке (которую иначе называют упаковкой единичной дозы), содержащей однократную дозу композиции согласно первому или второму аспекту настоящего изобретения. Лекарственная форма в одноразовой упаковке может представлять собой ампулу, или ее можно предоставлять в ячейке блистерной упаковки, но предпочтительно она представляет собой саше.

Предпочтительно, лекарственная форма в одноразовой упаковке для применения по настоящему изобретению содержит от 0,5 до 2 грамм композиции, более предпочтительно, от 0,75 до 1 грамма.

Наиболее предпочтительно, лекарственную форму в одноразовой упаковке адаптируют для распределения ее содержимого в точечной или небольшой области в полости рта, предпочтительно, на языке, а не в обширной области. Таким образом, она предпочтительно представляет собой упаковку, которую можно назвать также упаковкой с направленным выходом. Она может, например, представлять собой цилиндрическую ампулу, но предпочтительно представляет собой саше в форме трубочки. Саше в форме трубочки доступны для пищевых продуктов, например соусов и гранул растворимого кофе. Саше в форме трубочки содержит, в основном, тонкую оболочку или трубочку, предпочтительно, выполненную из гибкого материала и запечатанную на концах. Один конец удаляет (например, отрывает) пользователь, который может затем распределять ее содержимое через открытый конец, например, с использованием действия высыпания. Предпочтительно, пригодное саше, упакованное в форме трубочки, обладает соотношением сторон по меньшей мере 2, более предпочтительно, по меньшей мере 3, и наиболее предпочтительно, по меньшей мере 5 (в то время как общепринятое саше может обладать соотношением сторон, как правило, 1,3). Соотношение сторон для целей этого описания определяют как отношение длины саше к максимальной ширине в его центральной области (на удалении от запечатанных концов), измеренное, когда саше, упакованное в форме трубочки, наполнено предназначенной для него однократной дозой композиции по изобретению (т.е. диаметр, когда саше, упакованное в форме трубочки имеет цилиндрическую форму).

Альтернативно, композицию можно предоставлять в многодозовой упаковке, содержащей композицию по изобретению вместе с информацией или средствами для отмеривания доз (например, совком или дозирующим стаканчиком).

Дополнительный аспект настоящего изобретения относится к упаковке с направленным выходом, который обязательно напыляет композицию в небольшую область в полости рта и содержит однократную дозу пригодной для проглатывания композиции частиц, как определено в первом аспекте.

Упаковку с направленным выходом можно дополнительно определять в соответствии с предыдущими абзацами, и она предпочтительно представляет собой саше, упакованное в форме трубочки.

Дополнительный аспект настоящего изобретения относится к композиции по изобретению, как определено в настоящем документе, для применения в способе терапевтического лечения организма человека или животного.

Композицию по настоящему изобретению можно таким образом применять в способе терапевтического лечения организма человека или животного, особенно при лечении болезней горла.

Композицию по настоящему изобретению можно использовать для изготовления лекарственного средства для лечения болезней горла или для применения в качестве композиции с замедленным высвобождением или направленной доставкой.

Композицию по настоящему изобретению можно применять в способе лечения болезней горла или для композиции с замедленным высвобождением или направленной доставкой, которые включают оральное введение нуждающемуся в этом субъекту или возможно нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества композиции.

Композицию, как правило, вводят в количестве от 1 до 100, предпочтительно, от 5 до 50 мг, более предпочтительно, 5-15 мг фармацевтически активного ингредиента на дозу.

Композиция по настоящему изобретению является предпочтительно текучей, по существу без слипания, и по существу без высвобождения порошкообразных или пылевидных материалов, которые могут индуцировать кашель. Любая тенденция становиться чрезмерно вязкой в полости рта, по-видимому, может быть уменьшена благодаря тому факту, что композиция не является порошкообразной, и тому факту, что кислота и/или вызываемое ею вспенивание стимулирует высвобождение слюны и облегчает распределение при перемешивании, предотвращая слипание. Кроме того, считают, что образование вспенивания способствует прилипанию/адгезии к горлу пользователя. В варианте осуществления изобретения, в котором применяют изделие в упаковке в форме трубочки или другие средства для направления композиции частиц в конкретную область языка, присутствует дополнительное преимущество; введение материала в виде частиц на большие области полости рта является неблагоприятным в отношении восприятия пользователем: большая часть полости рта может таким образом становиться липкой.

Композиции по настоящему изобретению можно получать смешиванием ингредиентов. Является особенно предпочтительным смешивать конкретные компоненты вместе в форме частиц и затем переводить их в гранулярную форму с использованием пригодного гранулирующего средства, такого как вода, C2-C4 спирт, такой как этанол или изопропанол, или их смесь, перед добавлением оставшихся компонентов. Можно использовать другие гранулирующие средства и производные целлюлозы, такие как HPMC (гидроксипропилметилцеллюлоза) и крахмальный клейстер. В предпочтительном крахмальном клейстере используют воду в качестве гранулирующего растворителя. C2-C5 полиолы или марки полиалкиленгликоля также можно использовать в качестве гранулирующих средств.

Компоненты, которые можно подходящим образом гранулировать этим способом, могут представлять собой фармацевтически активный компонент, бикарбонат, одно или несколько биоадгезивных веществ и разбавители.

Дополнительный аспект настоящего изобретения относится к применению биоадгезивного вещества для удержания композиции в виде частиц, содержащей фармацевтически активное соединение, в полости рта.

Фармацевтически активное соединение может быть выбрано из группы, содержащей 2,4-дихлорбензиловый спирт, амилметакрезол, хлорид цетилпиридиния, гексетидин, гексилрезорцин, флурбипрофен, лидокаин, бензокаин, ибупрофен, парацетамол, пектин, ментол и бензидамин. Особенно предпочтительными соединениями являются 2,4-дихлорбензиловый спирт, амилметакрезол, гексилрезорцин и флурбипрофен.

Предпочтительные одно или несколько биоадгезивных веществ выбраны из группы, содержащей карбомеры, такие как Карбопол 974P и Карбопол 941P, ксантановые смолы, камедь бобов рожкового дерева, альгинат, каррагинан или целлюлозу. Можно использовать другие пригодные карбомеры.

Дополнительный вариант осуществления относится к способу улучшения местного действия фармацевтически активного соединения посредством введения индивидууму композиции в виде частиц, содержащей фармацевтически активное соединение и биоадгезивный материал.

Фармацевтически активное соединение может быть выбрано из группы, содержащей 2,4-дихлорбензиловый спирт, амилметакрезол, хлорид цетилпиридиния, гекситидин, гексилрезорцин, флурбипрофен, лидокаин, бензокаин, ибупрофен, парацетамол, пектин, ментол и бензидамин. Особенно предочтительными соединениями являются 2,4-дихлорбензиловый спирт, амилметакрезол, гексилрезорцин и флурбипрофен.

Предпочтительные одно или несколько биоадгезивных веществ выбраны из группы, содержащей карбомеры, такие как Карбопол 974P и Карбопол 941P, ксантановые смолы, камедь бобов рожкового дерева, альгинат, каррагинан или целлюлозу. Можно использовать другие пригодные карбомеры.

В контексте настоящей заявки биоадгезивное вещество является набухающим в воде, но нерастворимым в воде, и прилипает к поверхности, такой как слизистая оболочка или ткань кожи. Воду, используемую для набухания, может обеспечивать организм подвергаемого лечению животного, например, посредством желудочного сока или посредством секретов слизистых оболочек, таких как слюна.

Настоящее изобретение дополнительно описано в следующих примерах и фигурах, в которых:

Фигура 1 иллюстрирует способ получения состава по настоящему изобретению;

Фигура 2 иллюстрирует модель IVOR, применяемую для определения улучшения биоадгезии по настоящему изобретению;

Фигура 3 иллюстрирует полученные данные по высвобождению флурбипрофена in vitro;

Фигура 4a иллюстрирует изображение, полученное для не содержащего карбопол состава;

Фигура 4b иллюстрирует изображение, полученное для содержащего карбопол состава по настоящему изобретению;

Фигура 5 иллюстрирует ячейку ФРАНЦА, применяемую для определения способности состава к местной доставке активного фармацевтического средства; и

Фигура 6 иллюстрирует результаты, полученные с использованием ячейки ФРАНЦА.

ПРИМЕРЫ

Компоненты и количественные характеристики композиции показаны в следующих таблицах.

Пример 1

Компонент	Количество (мг)	Функция
Флурбипрофен	8,750	Активный ингредиент
Ксилит CM170	315,000	Разбавитель
Маннит 100SD	384,945	Разбавитель
Карбомер 974P	25,500	Облегчает биоадгезию/грануляцию
Бикарбонат натрия, средние гранулы	63,750	Вспениватель
Охлаждающая смесь для мятного вкуса 506070 TP0504	19,670	Вкусовое вещество
Перечная мята 201500 TP0504	5,100	Вкусовое вещество
Аспартам	4,250	Подсластитель
Лимонная кислота безводная	21,250	Вспениватель
Диоксид кремния	1,785	Способствующее текучести средство
	Всего	850,00

Пример 2

Компонент	Количество (мг)	Функция
Флурбипрофен	8,750	Активный ингредиент
Ксилит CM170	315,000	Разбавитель
Маннит 100SD	359,945	Разбавитель
Карбомер 974P	25,500	Облегчает биоадгезию/грануляцию
Бикарбонат натрия, средние гранулы	63,750	Вспениватель
Вкусовое вещество	24,770	Вкусовое вещество
Аспартам	4,250	Подсластитель
Лимонная кислота безводная	21,250	Вспениватель
Хлорид натрия	25,000	Наполнитель
Диоксид кремния	1,785	Способствующее текучести средство
	Всего	850,00

Пример 3

Компонент	Количество (мг)	Функция
Флурбипрофен	8,750	Активный ингредиент
Ксилит CM170	315,000	Разбавитель
Маннит 100SD	384,945	Разбавитель
Карбомер 974P	25,500	Облегчает биоадгезию/грануляцию
Бикарбонат натрия, средние гранулы	63,750	Вспениватель
Вкусовое вещество	24,770	Вкусовое вещество
Аспартам	4,250	Подсластитель
Лимонная кислота безводная	21,250	Вспениватель
Диоксид кремния	1,785	Способствующее текучести средство
	Всего	850,00

Флурбипрофен является сильным нестероидным противовоспалительным средством (NSAID), которое, как показано, является эффективным для лечения болезней горла в ряде клинических исследований фазы II и фазы III.

Ксилит и маннит широко используют в качестве фармацевтических разбавителей. Они также оказывают охлаждающий эффект при растворении в полости рта.

Карбомер используют в лекарственных средствах в качестве загустителя или желирующего средства, и он образует гели с очень высокой вязкостью при низких концентрациях и обладают хорошими свойствами формирования пленки. Однако, в составе по настоящему изобретению основной ролью является придание ощущения покрытия, когда продукт растворяется в полости рта. Наполнитель также используют для облегчения грануляции, и он помогает удерживать ингредиенты вместе и таким образом получать более прочные гранулы. Карбомер также удерживает ингредиенты вместе, предпочтительно в форме, которая является текучей, и которая еще по существу не высвобождает в воздух мелкие частицы, т.е. «пыль», которая может вызывать у пациента кашель или удушье.

Бикарбонат натрия и лимонная кислота позволяют продукту пениться.

Чтобы оптимизировать поток смеси во время изготовления и упаковки гранул, добавляли диоксид кремния, способствующее текучести средство. Диоксид кремния действует также как поглотитель влаги, таким образом минимизируя влажность, поглощенную из ингредиентов продукта.

Гранулы изготавливают способом грануляции с большим усилием сдвига с использованием очищенной воды в качестве растворителя для процесса. Влажную массу высушивают в псевдоожиженном слое до постоянного процентного содержания влаги по массе, затем размалывают через зазубренную сетку для получения более однородного размера частиц.

Вкусовые вещества, аспартам, лимонную кислоту и диоксид кремния смешивают с размолотыми гранулами и затем упаковывают в упаковки в форме трубочки из алюминиевой фольги для получения конечного продукта.

Следующую композицию частиц получали следующим образом.

Флурбипрофен, ксилит, маннит, карбомер и бикарбонат натрия просеивают через сито 1000 мкм и затем предварительно смешивают с использованием способа смешивания в барабане. Смешанные порошки затем гранулируют с помощью 4,5% масс./масс.очищенной воды в течение трех минут с использованием гранулятора PMA150 (GEA).

Влажную массу гранул затем переносят в высушиватель в псевдоожиженном слое T/SG3 (GEA) и высушивают в течение 15 минут при температуре 55°C с установкой воздушного потока 500 м³/час.

Полученную высушенную массу гранул размалывают через зазубренную сетку для получения однородного размера частиц.

Вкусовые вещества охлаждающую смесь для мятного вкуса и перечную мяту, аспартам, лимонную кислоту и диоксид кремния просеивают через сито 1000 мкм и затем смешивают с размолотыми гранулами флурбипрофена с использованием способа смешивания в ленточном устройстве. Полученную смесь хранят в покрытом полиэтиленом контейнере.

Перед упаковкой, нерасфасованную смесь гранул перемешивают в течение 10 минут с использованием смешивания в барабане, чтобы убедиться, что не происходит сегрегации продукта во время транспортировки от участка изготовления до участка упаковки.

Гранулы переносят в бункер упаковочной линии и затем наполняют индивидуально изготовленные упаковки в форме трубочки 0,85 граммами.

При использовании состав высыпают в рот, и гранулы начинают пениться. Считают, что когда гранулы помещают в полость рта, вспенивание (реакция лимонная кислота/бикарбонат) обеспечивает необходимое усилие сдвига для эффективного расширения и полной гидратации карбопола с получением водной дисперсии за короткое время. Затем продукт немедленно проглатывают, в форме полугелеобразной насыщенной воздухом массы слюны и полимера, с активным составляющим (флурбипрофеном) в растворе/суспензии. Считают, что гель карбопола может прилипать к поверхности горла при проглатывании и формировать прилипающую пленку или слой геля. В этом слое доза флурбипрофена может сохраняться и локализоваться, вместо немедленного переноса в желудок при проглатывании. Эта локализация позволяет локальное (местное) действие флурбипрофена на ткани горла. Считают также, что слой геля уменьшает раздражение горла и обеспечивает успокаивающее ощущение физическими средствами в дополнение к фармакологическому (противовоспалительному) действию флурбипрофена.

Биоадгезию и активную доставку составов, полученных в Примерах, тестировали с использованием модели IVOR и ячейки ФРАНЦА. Модель IVOR, ячейка ФРАНЦА и полученные с их помощью результаты проиллюстрированы на фигурах.

Модель IVOR сконструирована, чтобы позволять добавлять гранулы на платформу на вершине уклона для имитации полости рта/языка. Искусственную слюну, вводимую с интервалами, использовали для смывания продукта и имитации естественного действия глотания (от угла наклона 30° до угла наклона 15°). С использованием модели удержания в пищеводе in vitro профили удержания активного флурбипрофена определяли в течение периода 90 минут.

Проводили сравнение между составами с карбополом и без карбопола и сравнение с реализуемым на рынке продуктом-леденцом, содержащим такое же количество флурбипрофена на образец.

Профили удержания показывают различия в адгезии к поверхности между альтернативными форматами. Общий профиль для образцов леденцов и гранул можно описать как быстрое начальное активное высвобождение (75% через 5 минут) с последующим медленным остаточным активным высвобождением (в большей степени для состава по настоящему изобретению, чем для леденцов или гранул без карбопола).

Через 90 минут приблизительно 100% флурбипрофена высвобождалось с поверхности всех образцов.

Добавление карбопола к составу усиливает удержание на поверхности модели и все еще позволяет высвобождать активное вещество во временные рамки, подходящие для лечения болей в горле. Контрольный состав без карбопола не прилипает к поверхности-мишени и не замедляет высвобождение активного вещества настолько сильно, как состав по настоящему изобретению.

Данные для ячейки ФРАНЦА показывают, что включение биоадгезивных полимеров замедляет высвобождение и транспорт флурбипрофена, обеспечивая то, что локализованная мишень (поверхность, подлежащая адгезии) получает непрерывную и длительную дозу.

Состав без таких свойств может доставлять активный флурбипрофен немедленно, и в результате большая часть действия облегчения боли является системной, а не локализованной.

Состав по настоящему изобретению обеспечивает то, что биоадгезия имеет место в намеченной области горла, и что активные вещества, удерживаемые в составе, (1) являются удерживаемыми как часть функции биоадгезии в намеченной области и (2) удерживаемые активные вещества являются способными диссоциировать из биоадгезивного средства в окружающий объем в подходящие временные рамки.

Дополнительные модификации и разработки можно осуществлять без отклонения от объема изобретения, описанного в настоящем документе.