способ лечения генерализованных васкулитов при нейроинфекциях у детей

Формула изобретения

Способ лечения генерализованных васкулитов при нейроинфекциях у детей, включающий парентеральное использование антибактериальной или противовирусной терапии, отличающийся тем, что в остром периоде дополнительно, одновременно с антибактериальной или противовирусной терапией назначают цитофлавин, парентерально в течение 5 дней в суточной дозе 0,6-1,0 мл на 1 кг массы, в период ранней реконвалесценции назначают сулодексид перорально детям с 5 до 12 лет - 1 капсула в день, после 12 лет - 2 капсулы в день в течение 1 месяца, при превалировании тромбообразования более одного месяца назначают нейродикловит перорально в суточной дозе 2-3 мг на 1 кг массы тела 2 раза в день в течение 1 -2 месяцев.

Описание изобретения к патенту

Данное изобретение относится к медицине, а именно к нейроинфекционной патологии, и может быть использовано для лечения системных васкулитов при нейроинфекциях у детей.

Среди инфекционных заболеваний одно из ведущих мест занимают инфекции нервной системы, характеризующиеся тяжелым течением, высокой летальностью (8-36%) и частотой органического поражения центральной нервной системы (26-75%). Поражение сосудов и нарушение системы гемостаза является одним из основных звеньев патогенеза при инфекционных процессах, в том числе и в ЦНС, которое нередко проявляется клинически, а исход болезни определяется эффективностью терапии.

Инфицирование организма сопровождается системным инфицированном тканей. Возбудитель попадает в организм, преодолевая биологические барьеры слизистых оболочек, и распространяется преимущественно гематогенным путем, вызывая бактериемию или вирусемию, а также комплекс иммунных реакций, направленных как на элиминацию микроорганизма, так и на деструкцию клеток организма хозяина. В сосудистом русле патоген контактирует с эндотелиальным слоем стенки кровеносных сосудов, что приводит к многочисленным нарушениям функций эндотелия, обуславливая развитие генерализованного васкулита.

Под васкулитом понимают патологический процесс, характеризующийся воспалением и некрозом сосудистой стенки, периваскулярной зоны, что приводит к ишемическим изменениям органов и тканей.

При нейроинфекциях имеет место генерализованное поражение сосудов, в том числе и церебральных, связанное с различными патогенетическими механизмами повреждения эндотелия, нервной регуляции тонуса сосудов и нарушения коагуляционного звена с избыточным тромбообразованием, что является обоснованием дифференцированного подхода к применению различных сосудистых препаратов, направленных как на структурное восстановление эндотелия, его функциональной активности, так и на коррекцию сосудистого тонуса. Учитывая различную степень этих изменений, при нейроинфекционных заболеваниях терапия должна быть дифференцированной, так как сосудистые препараты могут быть разнонаправленного действия. Таким образом, при нейроинфекционных заболеваниях, особенно у детей, своевременное назначение сосудистых препаратов является неотъемленной частью патогенетической терапии. В настоящее время в доступной нам литературе нет способов лечения генерализованных васкулитов при нейроинфекционных заболеваниях у детей.

Известны способы лечения васкулитов при системных заболеваниях с использованием высоких доз глюкокортикоидов в виде монотерапии [E.S.Roach, J.Biller. Сосудистые заболевания головного и спинного мозга у детей и молодых людей. Новости медицины и фармации, - 2008. - № .260] или в сочетании с иммунодепрессантами преимущественно цитотоксического действия [Насонов Е.Л., Баранов А.А., Шилкина Н.П. Васкулиты и васкулопатии. - Ярославль: Верхняя Волга. - 1999. - С.248-249]. Выделяют несколько этапов в лечении системных васкулитов, которые проводятся в течение 1,5-2 лет. Данные схемы терапии хорошо зарекомендовали себя при лечении системных заболеваний, однако неприемлемы при инфекционной патологии, особенно у детей, поскольку использование высоких доз глюкокортикостероидов в сочетании с цитостатиками оказывает мощное подавляющее действие на иммунную систему, что не может использоваться при инфекционной патологии в связи с необходимостью адекватного иммунного ответа на внедрение инфекционного агента.

Также известен способ лечения сифилитического васкулита, где наряду с бензилпенициллином используется блокатор кальциевых каналов диуманкал [Александров М.В., Дьячук Г.И., Богомолов В.В., Гринько Е.В. Способ лечения сифилитического васкулита. СПб., 2004]. Однако на фоне приема этого препарата возможны побочные эффекты в виде головокружения, сонливости, тахикардии и препарат не разрешен для использования в детской практике.

Известен способ лечения менингококковой инфекции и бактериальных гнойных менингитов с использованием пенициллина, ампициллина или цефтриаксона. Наряду с антибактериальными препаратами назначается дезинтоксикационная терапия реополиглюкином, коллоидными и кристаллоидными растворами [Карпов И.А. Клиническая диагностика и лечене менингококковой инфекции и бактериальных гнойных менингитов. Журнал новости медицины и фармации. Антимикробная терапия - № 223. - 2007]. Однако использование глюкозо-солевых растворов способствует только восстановлению объема циркулирующей крови и уменьшению дезинтоксикации, но не способно оказывать воздействия на состояние эндотелия сосудов и сосудисто-тромбоцитарного звена, что не обеспечивает сокращения сроков лечения заболевания.

Наиболее близким способом лечения к предлагаемому является назначение при нейроинфекциях в сочетании с антибактериальной и противовирусной терапией патогенетических сосудистых препаратов - актовегина, инстенона, трентала [Лобзин Ю.В., Пилипенко В.В., Громыко Ю.Н. Менингиты и энцефалиты. Санкт-Петербург, 2003]. В качестве антибактериальных препаратов в зависимости от этиологии заболевания рекомендуется использовать пенициллины из расчета 300 тыс. ЕД/кг, цефалоспорины III поколения в дозах 100-200 мг/кг, левомицетина сукцинат натрия 80-100 мг/кг (не более 2 г/сут). Из противовирусных препаратов широко используется ацикловир (зовиракс) из расчета 15 мг/кг разово 3 раза в сутки. Сосудистые препараты назначаются парентерально по 2-5 мл в сутки в течение 14-21 дней. Однако при назначении такой терапии основное действие препаратов направлено на самого возбудителя, устранение гипоксии тканей и улучшение реологических свойств крови, а не на восстановление структуры десквамированного эндотелия и нормализацию его функций. Кроме того, не учитываются различные патогенетические механизмы повреждения эндотелия, нервной регуляции тонуса сосудов и нарушения коагуляционного звена, в связи с чем данная терапия далеко не всегда обеспечивает оптимальный эффект, требует продолжения комплекса патогенетической терапии. Таким образом, способ не способствует сокращению сроков лечения.

Ликвидировать указанные недостатки можно с помощью предложенного авторами способа терапии генерализованных васкулитов при нейроинфекциях у детей. Технический результат данного способа заключается в сокращении сроков лечения, предупреждения развития затяжного и осложненного течения заболевания за счет целенаправленного действия сосудистых препаратов на восстановление эндотелия и нормализацию его функций.

Это достигается тем, что в остром периоде нейроинфекций дополнительно одновременно с антибактериальной и противовирусной терапией назначают цитофлавин, парентерально в течение 5 дней в суточной дозе 0,6-1,0 мл на 1 кг массы, в период ранней реконвалесценции назначают сулодексид перорально детям с 5 до 12 лет - 1 капс. в день, после 12 лет - 2 капс. в день в течение 1 месяца, при превалировании тромбообразования более одного месяца назначают нейродикловит перорально в суточной дозе 2-3 мг на 1 кг массы тела 2 раза в день, в течение 1-2 месяцев.

Впервые обнаружена целесообразность одновременного применения сосудистых препаратов с антибактериальной и противовирусной терапией в разные периоды заболевания, показана эффективность воздействия на восстановление структуры эндотелия, его функциональной активности, на коррекцию тонуса сосудов, на реологические свойства крови, установлены дозы и длительность сочетанного применения препаратов. Назначение именно такой комбинации препаратов позволяет отказаться от использования других средств патогенетической терапии. Авторы для лечения использовали в своих исследованиях многие препараты, но смогли получить наилучший эффект только при назначении данных.

Авторы впервые обнаружили целесообразность и эффективность использования препарата цитофлавин в остром периоде нейроинфекций, поскольку в состав данного препарата входят известные фармакологические вещества, широко применяемые при различных заболеваниях в изолированном виде, такие как рибоксин, янтарная кислота, рибофлавин и никотинамид. В своих исследованиях авторы показали антиоксидантное и противогипоксическое действие препарата, а также впервые доказали его противовоспалительное воздействие на эндотелий и улучшение реологических свойств крови, что являлось неочевидным и новым. Авторы пробовали различные курсы назначения цитофлавина, однако в конечном итоге была предложена принципиально новая схема лечения, включающая короткий курс использования препарата, поскольку использование именно цитофлавина как сукцинатсодержащего антигипоксанта коротким курсом способствует уменьшению гипоксии, улучшению реологических свойств крови, восстановлению структуры поврежденного эндотелия и позволяет избежать нежелательных реакций на организм.

Впервые доказана целесообразность назначения именно этого препарата при нейроинфекциях, протекающих с генерализованным васкулитом у детей, когда имеет место повреждение эндотелия и повышенное тромбообразование. Авторами установлено, что именно в сочетании с антибактериальной и противовирусной терапией препарат цитофлавин оказывает противовоспалительное действие, что позволяет сократить длительность назначения этиотропной терапии. Назначение цитофлавина позволяет отказаться от назначения других сосудистых препаратов, таких как актовегин, инстенон, трентал.

Авторы впервые обнаружили иммуннокорригирующий и противовоспалительный эффект сулодексида, который именно в комбинации с цитофлавином способствует уменьшению воспалительных изменений в крови, а также восстановлению структуры поврежденного эндотелия.

Авторами было доказано, что использование комплексного препарата нейродикловита, имеющего в своем составе диклофенак и витамины группы В (B1, B6, В12) в комплексе с сулодексидом обладает выраженным тромболитическим и эндотелийпротективным действием, способствует нормализации структуры эндотелия сосудов, восстановлению его функции, а также улучшению реологических свойств крови. Полученные результаты были неочевидными и имеют большое клиническое значение в эффективности лечения генерализованных, в том числе церебральных васкулитов при нейроинфекционной патологии у детей.

Авторы в своих исследованиях показали не только повышение эффективности лечения инфекционных заболеваний ЦНС, разработанной ими схемой, они доказали, за счет чего это достигается при конкретной инфекции, и самое главное, как воздействовать на нее.

Авторами впервые установлено целенаправленное действие сосудистых препаратов на восстановление эндотелия и нормализацию его функций на фоне выраженной клинической эффективности. Схема лечения этими препаратами системных васкулитов при нейроинфекциях у детей по известным источникам не применялась.

Таким образом, заявляемый способ, по мнению авторов, может претендовать на неочевидность, новизну, эффективность и изобретательский уровень.

Нами обследовано и пролечено 60 детей в возрасте от 1 мес до 17 лет включительно с инфекцией ЦНС различной этиологии, включая энцефалиты и бактериальные гнойные менингиты. 40 пациентам на фоне назначения антибактериальной и противовирусной терапии с первых дней госпитализации назначали цитофлавин парентерально в суточной дозе 0,6 мл на 1 кг массы, но не более 10 мл, в течение 5 дней, а затем препарат сулодексид перорально до 12 лет - 1 капс. в день; после 12 лет - 2 капс. в день в течение 10 дней. При длительном превалировании тромбообразования более одного месяца перорально в суточной дозе назначался нейродикловит 2-3 мг на 1 кг массы тела 2 раза в день 1-2 месяца.

Группу сравнения составили 20 детей, получавших стандартную этиопатогенетическую терапию с использованием антибиотиков, противовирусных препаратов и трентал. Группы были репрезентативны по полу, возрасту, характеру и тяжести течения заболевания.

Была выявлена достоверная эффективность применяемой терапии. Так, длительность клинических симптомов в основной группе была достоверно меньше по сравнению с группой сравнения (табл.1). Продолжительность интоксикационного синдрома у детей, получавших лечение по отработанной схеме, а также нормализация показателей клинического анализа крови происходила почти в 2 раза быстрее, чем у детей, получавших трентал, что свидетельствует о противовоспалительном эффекте цитофлавина. Нормализация температурной реакции в группе сравнения происходила в среднем на 1-2 дня позже, чем у пациентов основной группы, а общемозговая и очаговая симптоматика сохранялась в 2-3 раза дольше. У детей, получавших лечение по предложенной схеме, нормализация показателей коагулограммы (Д-димер и циркулирующие эндотелиоциты) происходила в 1,5-2 раза быстрее (на 21 день от начала заболевания), чем в группе сравнения (на 30-45 день от начала заболевания), что свидетельствует о достоверном улучшении реологических свойств крови в результате применения цитофлавина. Выявлено, что в результате использования в интенсивной терапии с острого периода цитофлавина, а в периоде ранней реконвалесценции сулодексида и нейродикловита сокращаются сроки пребывания больных в стационаре.

Полное выздоровление отмечалось у 30% детей, тогда как в группе сравнения имело место увеличение частоты неврологического дефекта (55%), в том числе и грубого.

Таблица 1. Длительность клинических симптомов у детей с нейроинфекциями, протекающими с церебральным васкулитом, в зависимости от терапевтической тактики: основная группа (n=40), получающая цитофлавин, и группа сравнения (n=20), получающая трентал (при р 0,05).

Клинические симптомы	Основная группа (n=40)	Группа сравнения (n=20)
Длительность интоксикации (дней)	3,5±1,47*	6,73±1,34
Длительность температурной реакции	3,9±2,02*	4,67±2,43
(дней)
Длительность общемозговой симптоматки (дней)	2,8±1,38*	4,33±1,47
Длительность менингеальных симптомов (дней)	2,45±1,16*	1,73±1,33
Длительность очаговой симтоматики (дней)	4,6±2,42*	11,47±4,56
Длительность ликворологических изменений (дней)	4,05±1,86*	4,27±2,39
Длительность изменений в клиническом анализе крови (дней)	8,8±3,24*	11,2±5,43
Длительность изменений в коагулограмме (Д-димер и цирк.эндотелиоциты) (дней)	17,45±4,58*	27,07±6,46
Койко-дни	20,7±3,6*	31,73±7,18
* - достоверные различия (при р 0,05)

Данный способ осуществляется следующим образом. При первичном клинико-неврологическом осмотре ребенка с нейроинфекцией в приемном отделении стационара определяют основные клинические симптомы, и при постановке диагноза назначается антибактериальная или противовирусная терапия, а также патогенетическая с целенаправленным использованием сосудистых препаратов: в остром периоде дополнительно одновременно назначают цитофлавин парентерально в течение 5 дней в суточной дозе 0,6-1,0 мл на 1 кг массы, в период ранней реконвалесценции назначают сулодексид перорально детям с 5 до 12 лет - 1 капс. в день, после 12 лет - 2 капс. в день в течение 1 месяца, при длительном превалировании тромбообразования более одного месяца назначают нейродикловит перорально в суточной дозе 2-3 мг на 1 кг массы тела 2 раза в день 1-2 месяца.

Предлагаемый способ лечений церебральных васкулитов при нейроинфекциях может быть подтвержден следующими примерами.

Пример 1. Больная А., 7 лет, история болезни № 6705, диагноз: Гипертоксическая форма менингококковой инфекции: менингококкцемия, гнойный менингит (а/г менингококка гр.В из крови от 5.12). Заболела остро с подъема температуры до 40°, рвоты 3 раза. На следующий день заметили обильную сыпь на конечностях. Госпитализирована в НИИДИ на 2-е сутки заболевания в тяжелом состоянии. Температура субфебрильная, выраженная геперестезия, резко положительные менингекальные симптомы РЗМ +++, Кернига +++. На коже туловища и конечностей обильная геморрагической сыпь. В клиническом анализе крови лейкоцитоз до 14,3×10 ⁹/л, нейтрофилез (61%) с палочкоядерным сдвигом (17%), СОЭ в пределах нормы (5 мм/ч). В биохимическом аналзе крови снижение протромбина (до 50%). В коагулограмме увлеличение Д-димера (до 3000 мкг/л) и циркулирующих эндотелиоцитов (более 6 клеток). При проведении люмбальной пункции получен цитоз 4800/3, белок - 0,753 г/л, мононуклеары - 448, макрофаги - 8. В крови и ликворе обнаружен антиген менингококка группы В. Сразу после поступления ребенок начал получать левомицетин (в связи наличием обильной сыпи) по 500 т 4 раза в день 5 - 6.12, а с 7.12 пенициллин 1,5 млн 6 раз в день и цитофлавин 10,0 мл в/в капельно 1 раз в день № 5, затем в таблетках сулодексид по 1 табл. в день. На фоне проводимой терапии к 4-му дню состояние и самочувствие улучшилось, купировались симптомы интоксикации, менингеальные симптомы исчезли на 5-е сутки. Повторное лабораторное исследование на 7-е сутки: количество лейкоцитов 8,8×10⁹/л, нейтрофилов 53%, палочкоядерных клеток 5%, скорость оседания эритроцитов 6 мм/ч. Люмбальная пункция на 10-й день: цитоз - 6/3, белок - 0,126 г/л, мононуклеары - 6. Д-димер - 550 мкг/л, циркулирующие эндотелиоциты - 7 клеток. В периоде реконвалесценции ребенок продолжал получать сулодексид по 1 капс. в день, на фоне чего отмечалась нормализация показателей циркулирующих эндотелиоцитов на 45-й день от начала заболевания до 3 клеток.

Таким образом, несмотря на тяжелую форму заболевания, на фоне проводимой терапии у ребенка отмечался благоприятный исход болезни с быстрой нормализацией коагулогических показателей.

Пример 2. Ребенок Г., 11 лет, история болезни № 6640, диагноз основной: Вирусный энцефалит неуточненной этиологии. Симптоматическая эпилепсия. Заболел остро с подъема температуры до 37,5°, однократной рвоты и появления 4-х приступов тонико-клонических судорог по 1-2 минуты с интервалом в 2-3 часа. Госпитализирован в НИИДИ в тяжелом состоянии. Сознание угнетенное. Менингеальные симптомы - положительные. В клиническом анализе крови лейкоцитоз до 14,7×10⁹/л, нейтрофилез (92%), СОЭ в пределах нормы. При проведении люмбальной пункции получен бесцветный, прозрачный ликвор. Цитоз 1/3, белок - 0,146 г/л, 1 мононуклеар. Д-димер - 1500 мкг/л, ЦЭТЦ - 7 клеток. С поступления получал терапию виролексом (зовиракс) по 500 мг 3 раза в день и цитофлавин 10 мл в № 5, затем сулодексид в таблетках по 1 табл. в день. На фоне проводимой терапии со 2-го дня ребенок не лихорадил, судороги не повторялись, на 4-й день улучшилось самочувствие и состояние, купировались симптомы интоксикации. Клинический анализ крови через 5 дней: лейкоциты 6,8×10⁹/л, нейтрофилов 47%, палочкоядерных 3%, СОЭ-5 мм/ч. При исследовании коагулограммы: циркулирующие эндотелиоциты - 3,5-4 клетки, Д-димер - 1200 мкг/л. Учитывая сохранение высоких показателей Д-димера, в терапию был добавлен нейродикловит по 60 мг 2 раза в день, один месяц. Д-димер через 45 дней от начала заболевания - 150 мкг/л, циркулирующие эндотелиоциты - 4 клетки.

Таким образом, в данном случае на фоне проводимой комплексной терапии отмечалось благоприятное течение заболевания и быстрая нормализация показателей свртывания крови. Ребенок выписан из стационара на 19-е сутки. В дальнейшем наблюдался амбулаторно, хронизации заболевания не было.

Пример 3. Ребенок Н., 16 лет, история болезни № 8665, диагноз: Ветряночный менингоэнцефалит. Симптоматическая эпилепсия. Левосторонний гемипарез. Поступила на 10-е сутки заболевания, когда на фоне ветряной оспы длительно лихорадила до фебрильных цифр, появилась рвота, слабость, нарушение речи, атаксия. Поступила в тяжелом состоянии, с мозжечковой атаксией, скандированной речью. В клиническом анализе крови лейкоциты - 9.0×10⁹ /л, небольшой нейтрофилез (63%), палочкоядерных - 3%, СОЭ-18 мм/ч. Д-димер - 1500 мкг/л, циркулирующие эндотелиоциты - 9 клеток. С поступления получала ацикловир 700 мг × 3 раза в сутки, актовегин по 4 мл 1 раз в сутки. На фоне проводимого лечения отмечалось ухудшение самочувствия. На фоне угнетения сознания до уровня сопора, появления элементов психомоторного возбуждения при отсутствии улучшения состояния после проведенной осмодегидратации ребенок был переведен на ИВЛ. Нарушение сознания отмечалось в течение 10 дней, в последующем отмечалась неловкость в руке, шаткость походки. Однократный эпизод тонико-клонических судорог с потерей сознания, в связи с чем, учитывая тяжелое течение заболевания, поведена пульс-терапия солумедролом в дозе 10 мг/кг, добавлена иммумомодулирующая, антибактериальная терапия, усилена противовирусная терапия. Повторное коагулогическое исследование через 45 дней: Д-димер - 1200 мкг/л, циркулирующие эндотелиоциты - 5 клеток. Ребенок был выписан домой через 30 дней с астеническим синдромом, в руке сохранялась неловкость. Таким образом, в данном случае отмечалось негладкое течение заболевания с развитием отека головного мозга и гемипарезом.

Предлагаемый способ лечения церебральных васкулитов при нейроинфекциях у детей разработан в ФГУ «НИИ детских инфекций ФМБА России» и прошел клинические испытания при лечении церебральных васкулитов в остром периоде нейроинфекционных заболеваний у 60 больных. Данный способ лечения предусматривает целенаправленное воздействие сосудистых препаратов на поврежденные звенья патогенеза при нейроинфекциях у детей. Тем самым достигается сокращение сроков лечения и пребывания ребенка в стационаре. Таким образом, приведенные данные свидетельствуют об эффективности данного способа лечения церебральных васкулитов при нейроинфекциях у детей, что позволяет представить данный способ как заявочный материал на изобретение и рекомендовать его к применению в клинической практике в стационаре.