комбинированный продукт для борьбы с паразитами животных

Формула изобретения

1. Средство для борьбы с паразитами животных, содержащее фенилпиразол формулы (I)

,

где X означает C-R¹,

R ¹ и R³ независимо друг от друга означают галоген,

R² означает галогеналкил с 1-3 атомами углерода,

R⁴ означает остаток с формулой



R⁵ означает -S(=O)CF₃,

R⁶ и R⁷ означают NH₂,

Y означает =S;

а также пиретроид, такой, как -цианопиретроид или пиретроид 1 типа в композиции, содержащей:

- алифатический, циклический карбонат,

- алифатический, циклический или ациклический простой полиэфир, являющийся производным диолов, имеющих до 8 атомов углерода,

- сложный эфир двухатомного или трехатомного спирта, имеющего до трех атомов углерода с органическими жирными кислотами, имеющими от 6 до 18 атомов углерода, и

- фармацевтически приемлемые вспомогательные или дополнительные вещества.

2. Средство по п.1, содержащее от 1 до 27,5 мас.%, фенилпиразола.

3. Средство по п.1, содержащее от 10 до 70 мас.%, алифатического, циклического карбоната.

4. Средство по п.1, содержащее от 20 до 77,5 мас.%, алифатического, циклического или ациклического простого полиэфира.

5. Средство по п.1, содержащее альфа-циперметрин, цифлютрин, бета-цифлютрин, цигалотрин, циперметрин, дельтаметрин, фенвалерат, флуцитранат, флуметрин или тау-флувалинат в качестве -цианпиретроида.

6. Средство по п.1, содержащее аллетрин, биоаллетрин, перметрин, фенотрин, ресметрин, тетраметрин или трансфлютрин в качестве пиретроида 1 типа.

7. Применение средства по одному из пп.1-6 для получения лекарственных средств для борьбы с паразитами животных.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к новому средству для борьбы с паразитами животных, содержащему N-арилпиразол, а также пиретроид в композиции, содержащей алифатические, циклические карбонаты и алифатические и алифатические циклические или ациклические простые полиэфиры.

N-арилпиразолы, а также их хорошая инсектицидная и акарицидная активность известны из патента США 2006014802, международной заявки на патент WO 2005090313, французской заявки на патент FR 2834288, международной заявки на патент WO 09828277, патента США 06069157, международной заявки на патент WO 200031043, немецкой заявки на патент DE 19824487, международных заявок на патент WO 09804530, WO 09962903, европейских заявок на патент ЕР 00933363, ЕР 00911329, международной заявки на патент WO 09856767, патента США 05814652, международных заявок на патент WO 09845274, WO 09840359, WO 09828279, WO 09828278, немецкой заявки на патент DE 19650197, международной заявки на патент WO 09824767, европейских заявок на патент ЕР 00846686, ЕР 00839809, международной заявки на патент WO 09728126, европейской заявки на патент ЕР 00780378, английской заявки на патент GB 02308365, патента США 05629335, международной заявки на патент WO 09639389, патента США 05556873, европейской заявки на патент ЕР 00659745, патента США 05321040, европейских заявок на патент ЕР 00511845, ЕР 234119, ЕР 295117 и международной заявки на патент WO 98/24769. Несмотря на данное разнообразие заявок на изобретение с многочисленными структурами N-арилпиразола, существует преобладающий структурный тип, который показывает в сравнении лучшую эффективность в большинстве признаков. 1-[2,6-дихлоро-4-(трифторометил)фенил]-3-циано-4-[(трифторометил)сульфинил]-5-аминопиразол (INN: фипронил) является в общем признанным в качестве эффективного соединения в данном классе для борьбы с большинством паразитов.

На рынке средств борьбы с эктопаразитами арилпиразолы присутствуют более 10 лет (Hunter, J. S., III, D.M.Keister and P. Jeannin. 1994. Fipronil: A new compound for animal health. Proc. Amer. Assoc. Vet. Parasitol. 39th Ann. Mtg. San Francisco, CA. Pg. 48). Они отличаются высокой эффективностью, широким ее спектром и приемлемой переносимостью. Известно, что имеющиеся рецептуры с высокой долей DEE (транскутола) содержат сильный трансдермальный компонент (FR 1996-11446 А; сертификат безопасности: ISO/DIS 11014/29 CFR 1910.1200/ANSI Z400.1 дата печати 10/23/2001: FRONTLINE® TOP SPOT : фипронил 9,7% масс./масс.). Таким образом, посредством рецептуры облегчают проникновение в сальные железы и в слои эпителия (Skin distribution of fipronil by microautoradiography following topical administration to the beagle dog. Cochet, Pascal; Birckel, P.; Bromet-Petit, M.; Bromet, N.; Weil, A.; European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics (1997), 22(3), 211-216). Высокая концентрация в сальных железах может способствовать длительной доступности действующего вещества посредством экскреции кожного сала (если вместе с ним имеет место экскреция действующего вещества). В случае обычных рецептур, однако, вероятно также проникновение арилпиразолов в кровеносное русло, поскольку к каждому волосяному фолликулу подходит кровеносный сосуд, и фолликул отделен от кровеносного русла только тонким барьером (Transfollicular drug delivery - Is it a reality? («Трансфолликулярная доставка лекарств - реальность ли это?») Meidan, Victor M.; Bonner, Michael С.; Michniak, Bozena В.; International Journal of Pharmaceutics (2005), 306(1-2), 1-14). Таким образом, доступность действующего вещества на животном также ограничена во времени и по концентрации, поскольку действующее вещество попадает в кровеносное русло, и таким образом снижается доступная концентрация в кожном сале.

Далее известно, что эффективность N-арилпиразолов у представителей рода Ixodes показывает более слабое действие, чем против других родов клещей (Endris RG, Matthewson, Cooke D & Amodie D (2000). Rellency and efficacy of 65% permethrin and 9,7% fipronil against Ixodes ricinus. Vet Tera-peutics, Vol.1 (N. 3): 159-168); Endris RG, Cooke D, Amodie D, Sweenwy DL & Katz TL (2002). Rellency and efficacy of 65% permethrin and selamectin spot-on formulations against Ixodes ricinus on dogs. Vet Terapeutics. Vol.3 (N. 1):64-71).

Пиретроиды правда также обладают широким инсектицидным действием и отдельные представители также демонстрируют хорошие акарицидные действия, разумеется, это часто приводит к непереносимостям и только особенно не токсичные представители с ограниченной эффективностью можно применять для кошек. В международной заявке на патент WO 04/098290 коротко описывают решение данной проблемы, в которой с помощью синергистов, акарицидного пиретроида, а также неоникотиноида можно получить дозировку, приемлемую для кошек. Различные физико-химические характеристики исходных материалов требуют специальных композиций.

Кроме того, в общем известно, что пиретроиды по сравнению с N-арилпиразолами показывают более слабый результат при активности относительно клещей рода Dermacentor. Далее, недавно было найдено, что между пиретроидами и М-арилпиразолами при стойкости насекомых к пиретроидам не существует никакой перекрестной резистентности. Напротив, селекция таких штаммов мушек с N-арилпиразолами приводит даже к частичному ревертированию резистентности к пиретроидам.

[Laboratory evaluation of fipronil, a phenylpyrazole insecticide, against adult Anopheles (Diptera: Culicidae) and investigation of its possible cross-resistance with dieldrin in Anopheles Stephensi. Kolaczinski, Jan; Curtis, Chris. London School of Hygiene and Tropical Medicine, London, UK. Pest Management Science (2001), 57(1), 41-45].

В международной заявке на патент WO 2001/065941 и европейской заявке на патент 1013170 предлагают комбинацию N-арилпиразола и пиретроида в применениях против вредителей растений. В японской заявке на патент JP 11049618 применяют похожие смеси, чтобы предотвратить повреждение продуктов вредителями деревянных конструкций. В международной заявке на патент WO 95/22902 описывается непосредственно борьба с термитами с помощью таких смесей. Во французской заявке на патент FR 2713891 и международной заявке на патент WO 95/22902 описывают даже синергический эффект таких смесей, однако, без ясного подтверждения.

Тем не менее, из [Antagonism of fipronil toxicity by piperonyl butoxide and S,S,S-tributyl phosphorotrithioate in the German cockroach (Dictyoptera: Blattel-lidae). Valles, Steven M.; Koehler, Philip G.; Brenner, Richard J. Center for Medical, Agricultural and Veterinary Entomology, USDA-ARS, Gainesville, FL, США, Journal of Economic (1997), 90(5), 1254-1258] следует, что ингибиторы окислительного метаболизма (ингибиторы Р450-окидазы) у тараканов оказывают антагонистическое действие на действие М-арилпиразолов. Так как большинство пиретроидов детоксицируют через путь р450-оксидазы, то они так же, как MGK264 или пиперонилбутоксид, оцениваются скорее как антагонисты, чем все же синергисты N-арилпиразолов.

В английской заявке на патент GB 2396557 описывают, что возможна обработка эктопаразитов с помощью смесей N-арилпиразолов и пиретроидов (при необходимости, также при добавлении синергистов, как MGK264 или пиперонилбутоксид), если применяют концентрированные композиции порошков.

В международной заявке на патент WO 95/22902 описывают обработку почвы с улучшенным действием благодаря комбинированному применению фенилпиразолов и пиретроидов для контроля за термитами. Здесь применяемая смесь также является непригодной для применения на теплокровных животных.

Такие композиции на практике тяжело применимы и дополнительные токсикологические риски снимают с помощью частиц (английская заявка на патент GB 2396557), целью должно быть получение самораспространяющейся жидкой композиции с высокой безопасностью применения, которая соединяет положительные активные свойства пиретроидов и вместе с ними N-арилпиразолов и собственно в присутствии других синергистов из класса ингибиторов р450-оксидазы не приводит ни к какому ослаблению эффективности N-арилпиразолов.

Для этого путем интенсивных анализов и ряда испытаний из большого числа присадок, растворителей и средств для улучшения растекания определили композиции, которые могут в общем улучшать хорошие характеристики артроподицидной эффективности N-арилпиразола в комбинации с пиретроидами. При этом неожиданно не наблюдалось ожидаемых антагонистических эффектов.

Данное изобретение относится к новым средствам для борьбы с паразитами животных, включающим N-арилпиразол и пиретроид в композиции, содержащей:

- алифатический, циклический карбонат,

- алифатические, циклические или ациклические простые полиэфиры.

Предложенные согласно изобретению артроподицидные средства являются новыми относительно до сих пор описанных композиций и имеют существенно улучшенную и продолжительную эффективность при одновременно повышенной безопасности применения и безопасности для целевого животного.

В средствах в качестве комбинационных компонентов N-арилпиразолов предпочтительно применяют артроподицидные пиретроиды, в частности типы цианопиретроида (например, флуметрин), пиретроид 1 типа (например, перметрин) или не эфирные пиретроиды (этофенпрокс).

При этом -цианопиретроиды (например, альфа-циперметрин, цифлютрин, бета-цифлютрин, цигалотрин, циперметрин, дельтаметрин, фенвалерат, флюцитринаты, флуметрин, тау-флувалинаты) применяют предпочтительно в области концентраций от 0,01 до 5% масс. и, при необходимости, перемешивают с синергистами (как, например, описывают в международной заявке на патент WO 04/098290). Особенно предпочтительно применяют циперметрин, цифлютрин, дельтаметрин и флуметрин в области концентраций от 0,025 до 0,25% масс. В высшей степени предпочтительным является применение флуметрина в области концентраций от 0,05 до 1,25% масс.

Пиретроиды 1 типа (например, аллетрин, биоаллетрин, перметрин, фенотрин, ресметрин, тетраметрин, трансфлютрин) применяют предпочтительно в области концентраций от 20 до 70% масс. Здесь особенно предпочтительными являются перметрин, цифенотрин в области концентраций от 30 до 60% масс. В высшей степени предпочтительно применяют перметрин в концентрациях от 40 до 50% масс.

Не эфирные пиретроиды (например, этофенпрокс, хальфенпрокс, силафлюофен) применяют обычно в области концентраций от 10 до 60% масс. Предпочтительными являются этофенпрокс или хальфенпрокс, особенно предпочтительным является этофенпрокс в области концентраций от 25 до 55%.

N-арилпиразолы известны специалисту в данной области в качестве активных артроподицидных веществ, например, из вышеназванных документов, на которые здесь приводят ссылку.

Предпочтительными фенилпиразолами являются таковые формулы (I)

где

X означает N- или C-R ¹,

R¹ и R³ независимо друг от друга означают галоген,

R² означает галоген, галогеналкил с 1-3 атомами углерода, S(O)) _nCF₃ или SF₅

n означает 0, 1 или 2

R⁴ означает водород, цианогруппу или остаток с формулой

или один из нижеследующих циклических заместителей

,

R⁵ означает водород, алкинил с 2-4 атомами углерода, алкенил с 2-4 атомами углерода, который при необходимости может быть однократно или многократно замещен такими заместителями как галоген или алкил с 1-3 атомами углерода, либо же R⁵ означает -(С=O)-алкил с 1-4 атомами углерода, -S-алкил с 1-4 атомами углерода, -S-галогеналкил с 1-4 атомами углерода, -S(=O)-алкил с 1-4 атомами углерода или -S(=NН)-алкил с 1-4 атомами углерода, при необходимости замещенный галогеном фенил, при необходимости замещенный галогеном фурил, остаток

-NR¹⁴R¹⁵, остаток оксиранила, который при необходимости может быть однократно или многократно замещен такими заместителями, как алкил с 1 - 4 атомами углерода, или галогеналкил с 1-4 атомами углерода, или остаток циклопропила, который при необходимости может быть однократно или многократно замещен такими заместителями, как галоген, алкил с 1-4 атомами углерода, или галогеналкил с 1-4 атомами углерода,

R⁶ означает водород, алкилкарбонил с 1-4 атомами углерода или остаток -NR¹⁶R¹⁷,

R ⁷ означает водород, алкил с 1-4 атомами углерода, -S-алкил с 1-4 атомами углерода или -NR⁹R¹⁰,

Y означает =S, =0, =NH, =N-алкил с 1-4 атомами углерода, =N-OH или

,

R⁸ означает алкил с 1 - 4 атомами углерода,

R⁹ и R¹⁰ независимо друг от друга означают водород, гидроксигруппу или алкил с 1-4 атомами углерода,

R¹¹ означает водород, алкил с 1-4 атомами углерода, -СОО-алкил с 1-4 атомами углерода или -CONR¹²R¹³,

R¹² и R¹³ независимо друг от друга означают водород или алкил с 1-4 атомами углерода,

R¹⁴ и R¹⁵ независимо друг от друга означают водород, алкил с 1-4 атомами углерода, галогеналкил с 1-4 атомами углерода или -SO₂-алкил с 1-4 атомами углерода,

R¹⁶ и R¹⁷ независимо друг от друга означают водород, алкоксигруппу с 1-4 атомами углерода или алкил с 1-4 атомами углерода, причем алкил с 1-4 атомами углерода может быть при необходимости замещен, и в роли заместителей выступают фенил, пиразинил или пиридил, причем фенил, пиразинил или пиридил могут быть однократно или многократно замещены, и в роли заместителей выступают гидрокси-группа, алкил с 1 - 4 атомами углерода, галогеналкил с 1-4 атомами углерода и/или алкоксигруппа с 1-4 атомами углерода, или

R¹⁶ и R¹⁷ означают алкилкарбонил с 1-4 атомами углерода, алкоксикарбонил с 1-4 атомами углерода, алкоксиалкилкарбонил с 1-4 атомами углерода в алкоксигруппе и 1-4 атомами углерода в алкилкарбониле или же остаток -(C=O)NR ²⁰R²¹, или

R¹⁶ и R ¹⁷ совместно означают группу =CR¹⁸R¹⁹ , связанную с азотом двойной связью,

R¹⁸ и R¹⁹ независимо друг от друга означают фенил, который при необходимости однократно или многократно замещен такими заместителями как гидроксигруппа, алкил с 1-4 атомами углерода, галогеналкил с 1-4 атомами углерода и/или алкоксигруппа с 1-4 атомами углерода, и/или R¹⁸ и R¹⁹ означают водород, алкил с 1-4 атомами углерода, алкенил с 1-4 атомами углерода или алкоксигруппу с 1-4 атомами углерода, причем алкил с 1-4 атомами углерода, алкенил с 1-4 атомами углерода или алкоксигруппа с 1-4 атомами углерода при необходимости могут быть замещены фенилом, который в свою очередь при необходимости однократно или многократно замещен такими заместителями как гидроксигруппа, алкил с 1-4 атомами углерода, галогеналкил с 1-4 атомами углерода и/или алкоксигруппа с 1-4 атомами углерода,

R²⁰ и R ²¹ независимо друг от друга означают водород, алкил с 1-4 атомами углерода или фенил, который при необходимости однократно или многократно замещен такими заместителями как гидроксигруппа, алкил с 1-4 атомами углерода, галогеналкил с 1-4 атомами углерода и/или алкоксигруппа с 1-4 атомами углерода,

R ²² означает алкил с 1-4 атомами углерода.

Галоген предпочтительно означает фтор, хлор, бром или йод, в особенности фтор, хлор, бром.

Алкил с 1-4 атомами углерода означает прямоцепочечный или разветвленный алкил, имеющий от 1 до 4 атомов углерода, как, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил.

Галогеналкил с 1-4 атомами углерода означает прямоцепочечный или разветвленный алкил, имеющий от 1 до 4 атомов углерода, который соединен с одним или несколькими одинаковыми или различными атомами галогенов; это включает в себя также пергалоген-алкильные соединения. Предпочтительны фторалкилы. Примеры - это -CF₂H, -СF ₃, -СН₂СF₃, -CF₂CF ₃.

Предпочтительно, чтобы заместители означали следующее:

Х предпочтительно означает C-R ¹,

R¹ и R³ предпочтительно независимо друг от друга означают хлор или бром,

R² предпочтительно означает галогеналкил с 1-3 атомами углерода или SF₅,

R⁴ предпочтительно означает водород, цианогруппу или остаток с формулой

или один из нижеследующих циклических заместителей:

,

R⁵ предпочтительно означает водород, алкинил с 2-3 атомами углерода, алкенил с 2-3 атомами углерода, который при необходимости может быть однократно замещен такими заместителями, как галоген или алкил с 1-3 атомами углерода, либо же R⁵ предпочтительно означает -(С=O)-алкил с 1-4 атомами углерода, -S-алкил с 1-3 атомами углерода, -S-галогеналкил с 1-3 атомами углерода, -S(=O)-алкил с 1-3 атомами углерода или -S(=NН)-алкил с 1-3 атомами углерода, при необходимости замещенный галогеном фенил, при необходимости замещенный галогеном фурил, остаток -NR¹⁴R¹⁵, остаток оксиранила, при необходимости замещенный гало-геналкилом с 1-3 атомами углерода, или остаток циклопропила, который при необходимости может быть однократно или многократно замещен такими заместителями, как галоген, алкил с 1-4 атомами углерода или галогеналкил с 1 - 4 атомами углерода,

R⁶ предпочтительно означает водород, алкилкарбонил с 1-3 атомами углерода или остаток -NR¹⁶R¹⁷,

R⁷ предпочтительно означает водород, алкил с 1 - 4 атомами углерода, -S-алкил с 1-4 атомами углерода или -NR⁹R¹⁰ ,

Y предпочтительно означает =S, =0, =NH, =N-OH или

,

R⁸ предпочтительно означает алкил с 1-3 атомами углерода,

R⁹ и R¹⁰ независимо друг от друга предпочтительно означают водород, гидроксигруппу или алкил с 1-3 атомами углерода,

R¹¹ предпочтительно означает водород, алкил с 1-4 атомами углерода или CONR¹²R¹³ ,

R¹² и R¹³ независимо друг от друга предпочтительно означают водород или алкил с 1-3 атомами углерода,

R¹⁴ и R¹⁵ независимо друг от друга предпочтительно означают водород, алкил с 1-3 атомами углерода, галогеналкил с 1-3 атомами углерода или алкил с 1-3 атомами углерода и группой -SO₂-,

R ¹⁶ и R¹⁷ независимо друг от друга предпочтительно означают водород, алкоксигруппу с 1-3 атомами углерода или алкил с 1-3 атомами углерода, причем алкил с 1 - 3 атомами углерода может быть при необходимости замещен, и в роли заместителей выступают фенил, пиразинил или пиридил, причем фенил, пиразинил или пиридил могут быть однократно или дважды замещены, и в роли заместителей выступают гидроксигруппа, алкил с 1-3 атомами углерода, галогеналкил с 1-3 атомами углерода и/или алкоксигруппа с 1-3 атомами углерода, или

R¹⁶ и R¹⁷ означают алкилкарбонил с 1-4 атомами углерода, алкоксикарбонил с 1 - 4 атомами углерода, алкоксиалкилкарбонил с 1 - 4 атомами углерода в алкоксигруппе и 1-4 атомами углерода в алкилкарбониле или же остаток -(C=O)NR ²⁰R²¹, или

R¹⁶ и R ¹⁷ совместно означают группу =CR¹⁸R¹⁹ , связанную с азотом двойной связью,

R¹⁸ и R¹⁹ независимо друг от друга предпочтительно означают фенил, который при необходимости однократно или двукратно замещен такими заместителями, как гидроксигруппа, алкил с 1-3 атомами углерода, галогеналкил с 1-3 атомами углерода и/или алкоксигруппа с 1-3 атомами углерода, и/или

R¹⁸ и R¹⁹ означают водород, алкил с 1-3 атомами углерода, алкенил с 1-3 атомами углерода или алкоксигруппу с 1-3 атомами углерода, причем алкил с 1-3 атомами углерода, алкенил с 1-3 атомами углерода или алкоксигруппа с 1-3 атомами углерода при необходимости могут быть замещены фенилом, который в свою очередь при необходимости однократно или дважды замещен такими заместителями, как гидроксигруппа, алкил с 1-4 атомами углерода, галогеналкил с 1-4 атомами углерода и/или алкоксигруппа с 1-4 атомами углерода,

R²⁰ и R²¹ независимо друг от друга предпочтительно означают водород, алкил с 1-3 атомами углерода или фенил, который при необходимости однократно или дважды замещен такими заместителями как гидроксигруппа, алкил с 1-3 атомами углерода, галогеналкил с 1-3 атомами углерода и/или алкоксигруппа с 1-3 атомами углерода,

R²² предпочтительно означает алкил с 1 - 3 атомами углерода,

Особо предпочтительные значения заместителей в формуле (I) следующие:

Х означает C-R¹.

R ¹ и R³ в каждом случае означают Cl.

R² означает CF₃.

R⁴ означает CN, -C(=S)NH₂ или -С(=O)СН₃.

R⁵ означает -SCHF₂, -S(=O)СF ₃, -S(=O)СН₃, -S(=O)СН₂СН₃ или остаток 1-трифторметилоксиранила.

R⁶ означает аминогруппу или один из нижеследующих остатков

Ниже приведены предпочтительные примеры соединений, которые можно применять согласно изобретению:

Особо предпочтительные примеры соединений, которые можно применять согласно изобретению, следующие:

Примером крайне предпочтительного N-арилпиразола является фипронил.

Еще одним примером крайне предпочтительного N-арилпиразола является 5-амино-4-трифторметилсульфинил-1-(2,6-дихлор-4-трифторметил-фенил)-3-тиокарбамоилпиразол.

В зависимости от вида и расположения заместителей действующие вещества могут иметь форму различных стереоизомеров, в частности, энантиомеров и рацематов. Применять согласно изобретению можно как чистые стереоизомеры, так и их смеси.

При необходимости возможно применение действующих веществ и в форме солей, причем можно применять пригодные к использованию в фармацевтике соли присоединения кислот и основные соли.

В качестве пригодных к применению в фармацевтике солей можно использовать соли минеральных кислот или органических кислот (например, карбоновых или сульфоновых кислот). В качестве примеров следует назвать соли соляной кислоты, серной кислоты, уксусной, гликолевой, молочной, янтарной кислоты, лимонной, винной, метансульфоновой кислоты, 4-толуолсульфоновой кислоты, галактуроновой, глюконовой, эмбоновой, глутаминовой или аспарагиновой кислоты. В качестве примеров пригодных к применению в фармацевтике основных солей следует назвать щелочные соли, например, соли натрия или калия, соли щелочноземельных металлов, например, соли магния или кальция.

Кроме того, действующие вещества можно также применять в форме сольватов, в особенности гидратов. Под сольватами подразумевают как сольваты, в частности, гидраты самих действующих веществ, так и сольваты, в частности, гидраты, их солей.

Действующие вещества как твердые вещества при определенных обстоятельствах способны формировать различные кристаллические модификации. Для применения в лекарственных средствах выгодны стабильные модификации, обладающие надлежащими показателями растворимости. Если не указано иное, то под процентными долями подразумевают проценты по массе относительно массы готовой рецептуры.

Средства содержат арилпиразол обычно в количествах от 1 до 27,5% масс., предпочтительно - от 5 до 20% масс., а особо предпочтительно -от 7,5 до 15% масс.

Алифатический циклический карбонат предпочтительно представляет собой этиленкарбонат или пропиленкарбонат, причем возможно также использование смесей.

Количество алифатического циклического карбоната в рецептуре может варьировать в пределах от 10 до 70% масс., предпочтительно - от 12,5 до 50% масс., а особо предпочтительно - от 15 до 40% масс.

Алифатические циклические и/или ациклические простые эфиры - соединения, известные как таковые. Речь предпочтительно идет о простых эфирах, являющихся производными диолов, имеющих до 8 атомов углерода, примеры их - этиленгликоль, диэтиленгликоль, пропиленгликоль, дипропиленгликоль. В ациклических простых эфирах одна или обе гидроксильные группы несут алкильную группу с 1-4 атомами углерода, предпочтительно при этом, чтобы этерифицирована была только одна группа. К предпочтительным примерам относятся: диэтиленгликольмоноэтиловый эфир, диэтиленгликольмонопропиловый эфир, дипропиленгликольмонопропиловый эфир. Предпочтительные 5- или 6-членные циклические простые эфиры имеют в кольце один атом кислорода и 4 или 5 атомов углерода и при необходимости несут алкильный заместитель с 1-4 атомами углерода; предпочтительно, чтобы они несли гидроксильную группу либо непосредственно на кольце, либо на алкильном заместителе с 1-4 атомами углерода. Особо предпочтительный пример - это тетрагидро-фурфуриловый спирт. В средствах согласно изобретению количество алифатического циклического и/или ациклического простого эфира может широко варьировать, в пределах от 20 до 77,5% масс., причем количества в пределах от 25 до 65% масс. особо предпочтительны, а количества в пределах от 25 до 50% масс. крайне предпочтительны.

В соответствии с предпочтительной формой исполнения средства согласно изобретению могут дополнительно включать один или несколько сложных эфиров двухатомного или трехатомного спирта, имеющего по меньшей мере три атома углерода, с органическими жирными кислотами с 6 -18 атомами углерода. Применяемые согласно изобретению сложные эфиры содержат в качестве спиртового компонента двухатомный или трехатомный спирт, имеющий до трех атомов углерода, как, например, этиленгликоль, пропиленгликоль или глицерин. Как правило, этерифицированы по меньшей мере две, а предпочтительно - все гидроксильные группы спирта. Кислотные компоненты сложных эфиров - это жирные кислоты с 6-18 атомами углерода, которые могут быть прямоцепочечными, разветвленными, а также однократно или многократно ненасыщенными. Можно также применять смешанные сложные эфиры или же смеси различных типов сложных эфиров. В качестве триглицеридов предпочтительны триглицериды каприловой и каприновой кислот, а также триглицериды каприловой, каприновой и линолевой кислоты. Равным же образом предпочтительны сложные эфиры пропиленгликоля с каприловой и/или каприновой кислотой (пропиленгликоль-октаноатдеканоат). Особо предпочтительно, чтобы эти сложные эфиры глицерина или пропиленгликоля с каприловой/каприновой кислотой имели вязкость в пределах (при 20°С) 0,08-1,3 Па*с, более предпочтительно, однако, 0,08-0,40 Па*с. Также возможно применение их модифицированных полиэтиленоксидом, полипропиленоксидом и/или пропиленкарбонатом производных, вязкость которых находится в указанном диапазоне. В качестве примеров следует упомянуть пропиленгликольдикаприлат, пропиленгликоль-октаноатдеканоат с диапазоном вязкости 0,09-0,12 Па*с, каприл-каприн-диглицерил-сукцинат со средней вязкостью 0,23 Па*с, среднецепочечные каприл-каприн-триглицериды с вязкостью 0,27-0,30 Па*с.

Рецептуры согласно изобретению могут содержать один или несколько из вышеупомянутых сложных эфиров. Обычно средства согласно изобретению содержат сложный эфир или смесь сложных эфиров в долях, составляющих от 0 до 40% масс., предпочтительно - от 1 до 35% масс., а крайне предпочтительно - от 2,5 до 7,5% масс.

При необходимости для стабилизации указанных рецептур можно использовать обычные органические или неорганические антиоксиданты. В качестве неорганических антиоксидантов следует упомянуть, например, сульфиты и бисульфиты, в особенности бисульфит натрия. Предпочтительны фенольные антиоксиданты, как то: анизол, бутилгидрокситолуол и гидроксианизол, а также их смеси друг с другом. Обычно их применяют в количествах от 0,01 до 1% масс., предпочтительно - от 0,05% до 0,5%, особо предпочтительно - от 0,075 до 0.2% масс.

Указанные рабочие вещества рецептуры, в особенности сложные эфиры, можно с помощью подкислителя стабилизировать, предохранив от возможного гидролитического разложения. В качестве подкислителя можно применять приемлемые в фармацевтике кислоты, в особенности карбоновые кислоты, как, например, янтарную, винную, молочную или лимонную кислоту. Их предпочтительные количества находятся в диапазоне от 0 до 0,5% масс., преимущественно, однако - от 0 до 0,2% масс.

Также в качестве вспомогательных средств рецептуры для улучшения растекания можно применять полимерные поверхностно-активные вещества на основе полиметоксисилоксанов с низким поверхностным натяжением -менее 30 мН/м, более предпочтительно - менее 22 мН/м. Подобные ПАВ - это известные этоксилированные и/или пропоксилированные вспомогательные рецептурные средства, предпочтительно нейтральные или - особо предпочтительно - катионные. В качестве примера предпочтительного полимерного вспомогательного средства следует указать сополимеризат метоксисиланэтиленоксида Belisil Silvet L 77 производства фирмы Вауег GE Siliconics GmbH. Количество этих вспомогательных рецептурных средств может широко варьировать, в пределах от 0,01 до 1,0% масс. Предпочтительный диапазон составляет от 0,2 до 0,4% масс.

При необходимости рецептуры могут содержать другие приемлемые в фармацевтике вспомогательные или дополнительные вещества.

Средства согласно изобретению могут в качестве партнера арилпиразолов также содержать еще одно или несколько действующих веществ. В качестве предпочтительных примеров таких действующих веществ, сочетание с которыми выгодно, следует указать: ингибиторы роста, как, например, ингибиторы биосинтеза хитина, например, бензоилфенилмочевины (трифлумурон, луфенурон), фенилоксазолины (этоксазол), аналоги ювенильных гормонов (метопрен, гидропрен, пирипроксифен), а также смеси этих действующих веществ друг с другом. Их количество может широко варьировать - в пределах от 0,1 до 7,5% масс., предпочтительно, однако, от 0,25 до 5,0% масс., особо предпочтительно - от 0,25 до 2,5% масс.

Рецептуры согласно изобретению могут также содержать синергисты. В смысле настоящей заявки под синергистами подразумевают соединения, которые сами не обладают желательным действием, но, будучи применены как компонент смеси, ведут к повышению эффективности действующих веществ. В качестве примеров здесь следует назвать пиперонилбутоксид, МГК-264, вербутин, S,S,S-трибутилфосфотритиоат.Синергисты применяют в предложенных согласно изобретению композициях предпочтительно для -цианопиретроидов, а именно в соотношении синергист: пиретроид 20-50:1 (см. также международную заявку на патент WO 04/098290). Предпочтительным синергистом является MGK264.

Средства согласно изобретению не загрязняют окружающую среду и обладают сниженной по сравнению с известными средствами токсичностью. Поэтому они удобны в применении, а также отличаются простотой в обращении. Средства характеризуются благоприятным показателем температуры вспышки, превышающим 70°С, и поэтому их можно изготавливать на простом оборудовании, не требующим дополнительных мер по защите от взрывов.

Средства согласно изобретению обладают благоприятными показателями токсичности для теплокровных и пригодны для борьбы с паразитирующими членистоногими, в частности, насекомыми и паукообразными, в особенности, блохами и клещами, встречающимися на животных, в частности на теплокровных, а в особенности - на млекопитающих. Это могут быть домашние, сельскохозяйственные животные, животные для содержания в зоопарках, лабораторные, подопытные животные и животные, которых содержат в качестве хобби.

Описанные здесь средства применяют, в частности, для борьбы с эктопаразитами на животных, которых содержат в качестве хобби, в частности собак и кошек и сельскохозяйственных животных.

Средства согласно изобретению эффективны против вредителей на всех или на отдельных стадиях развития, а также против чувствительных и резистентных видов вредителей.

К вредителям относятся:

К сельскохозяйственным и племенным животным относятся млекопитающие, как то: крупный рогатый скот, лошади, овцы, свиньи, козы, верблюды, водяные буйволы, ослы, кролики, олени, северные олени, пушные звери, как то: норки, шиншиллы, еноты, а также птицы, как, например, куры, гуси, индейки, утки.

К лабораторным и подопытным животным относятся мыши, крысы, морские свинки, кролики, золотистые хомячки, собаки и кошки.

К животным, которых содержат в качестве хобби, относятся собаки и кошки.

Применение на кошках и собаках следует особенно подчеркнуть.

Возможно применение как в профилактических, так и в терапевтических целях.

Жидкие рецептуры согласно изобретению пригодны для нанесения обливанием или распылением (спреем), причем нанесение распылением можно осуществлять, например, спреем с ручным нагнетанием или аэрозольным спреем (с раздувающим агентом под давлением). Для особых показаний также возможно применение после разбавления водой в виде ванны; в этом случае рецептура должна содержать соответствующие добавки.

Предпочтительные формы нанесения - это спрей, обливание и местное воздействие. Крайне предпочтительно нанесение путем местного воздействия (spot on).

Рецептуры согласно изобретению отличаются прекрасной совместимостью с обычными пластиковыми тубиками емкостью «на одну дозу» и стабильностью при хранении в различных климатических зонах. Они обладают низкой вязкостью и просты в применении (нанесении).

Жидкие рецептуры согласно изобретению можно изготавливать, смешивая компоненты друг с другом в соответствующих количествах, например, посредством применения обычных смесителей или других надлежащих устройств. Если этого требуют свойства компонентов, можно также работать и в условиях защитной атмосферы либо с применением других методов исключения кислорода.

Примеры:

Пример 1

100 мл жидкой композиции, состоящей из

10,0 г 5-амино-4-трифторметилсульфинил-1-(2,6-дихлор-4-трифторметил-фенил)-3-тиокарбамоилпиразола

57,30 г простого диэтиленгликольмоноэтилового эфира

0,10 г БГТ (бутилгидрокситолуол)

0,20 г БГА (бутилгидроксианизол)

30,02 г пропиленкарбоната

5,00 г пропиленгликольоктаноатдеканоата

0,24 г флуметрина

10,36 г MGK264

0,02 г лимонной кислоты

Пример 2

100 мл жидкой композиции, состоящей из

10,0 г 5-амино-4-трифторметилсульфинил-1-(2,6-дихлор-4-трифторметил-фенил)-3-тиокарбамоилпиразола

0,24 г флуметрина

0,02 г лимонной кислоты

0,20 г БГТ

68,00 г простого дипропиленгликольмонометилового эфира

13,40 г пропиленкарбоната

5,00 г деминерализованной воды

5,00 г пропиленгликольоктаноатдеканоата

5,00 г MGK 264

Пример 3

100 мл жидкой композиции, состоящей из

10,0 г 5-амино-4-трифторметилсульфинил-1-(2,6-дихлор-4-

трифторметил-фенил)-3-тиокарбамоилпиразола

0,50 г ППФ (пирипроксифена)

0,24 г флуметрина

0,02 г лимонной кислоты

0,20 г БГТ

67,50 г простого дипропиленгликольмонометилового эфира

13,40 г пропиленкарбоната

5,00 г деминерализованной воды

5,00 г пропиленгликольоктаноатдеканоата

5,00 г MGK 264

Пример 4

100 мл жидкой композиции, состоящей из

10,0 г 5-амино-4-трифторметилсульфинил-1-(2,6-дихлор-4-трифторметил-фенил)-3-тиокарбамоилпиразола

0,50 г ППФ (пирипроксифена)

0,24 г флуметрина

0,02 г лимонной кислоты

0,20 г БГТ

60,90 г простого диэтиленгликольмоноэтилового эфира

20,00 г пропиленкарбоната

5,00 г деминерализованной воды

5,00 г пропиленгликольоктаноатдеканоата

5,00 г MGK 264

Пример 5

100 мл жидкой композиции, состоящей из

10,0 г 5-амино-4-трифторметилсульфинил-1-(2,6-дихлор-4-

трифторметилфенил)-3-тиокарбамоилпиразола

45,00 г перметрина

37,90 г простого диэтиленгликольмоноэтилового эфира

0,10 г БГТ

0,20 г БГА

25,00 г пропиленкарбоната

5,00 г пропиленгликольоктаноатдеканоата

0,02 г лимонной кислоты

Пример 6

100 мл жидкой композиции, состоящей из

10,0 г 5-амино-4-трифторметилсульфинил-1-(2,6-дихлор-4-

трифторметил-фенил)-3-тиокарбамоилпиразола

45,00 г перметрина

1,00 г ППФ

36,90 г простого диэтиленгликольмоноэтилового эфира

0,10 г БГТ

0,20 г БГА

25,00 г пропиленкарбоната

5,00 г пропиленгликольоктаноатдеканоата

0,02 г лимонной кислоты

Пример 7

100 мл жидкой композиции, состоящей из

10,0 г 5-амино-4-трифторметилсульфинил-1-(2,6-дихлор-4-

трифторметил-фенил)-3-тиокарбамоилпиразола

45,00 г перметрина

1,00 г ППФ

0,25 г Silvet L 77 фирмы GHE Siliconocs GmbH D-51368 Леверкузен

36,65 г простого диэтиленгликольмоноэтилового эфира

0,10 г БГТ

0,20 г БГА

25,00 г пропиленкарбоната

5,00 г пропиленгликольоктаноатдеканоата

0,02 г лимонной кислоты

Пример 8

10,0 г 5-амино-4-трифторметилсульфинил-1-(2,6-дихлор-4-

трифторметил-фенил)-3-тиокарбамоилпиразола

45,00 г перметрина

1,00 г ППФ

0,25 г Silvet L 77 (фирмы GHE Siliconocs GmbH D-51368 Леверкузен)

36,65 г простого диэтиленгликольмоноэтилового эфира

0,10 г БГТ

0,20 г БГА

25,00 г этилен карбоната

5,00 г пропиленгликольоктаноатдеканоата

0,02 г лимонной кислоты

Сравнительный пример 1

Коммерчески доступный, фипронил 10%, разовая композиция фирмы Merial Ltd., 3239 Satellite Blvd., Duluth, GA 30096-4640, США.

Сравнительный пример 2

Композиция, содержащая 5-амино-4-трифторметилсульфинил-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфенил)-3-тиокарбамоилпиразол однако без добавления флуметрина и MGK264:

100 мл жидкой композиции, состоящей из

10,0 г 5-амино-4-трифторметилсульфинил-1-(2,6-дихлор-4-

трифторметил-фенил)-3-тиокарбамоилпиразола

57,7 г простого диэтиленгликольмоноэтилового эфира

40,00 г пропиленкарбоната

5,00 г пропиленгликольоктаноатдеканоата

0,1 г бутил гидрокситолуола

0,2 г бутилгидроксианизола

Сравнительный пример 3

Композиция, содержащая флуметрин и MGK264 и ППФ однако вместо названного в изобретении 3-тиокарбамоилпиразола применяют известный инсектицид имидаклоприд.

100 мл жидкой композиции, состоящей из

10,0 г имидаклоприда

0,50 г ППФ

56,80 г бензилового спирта

0,10 г БГТ

0,20 г БГА

30,02 г пропиленкарбоната

5,00 г пропиленгликольоктаноатдеканоата

0,24 г флуметрина

10,36 г MGK264

0,02 г лимонной кислоты

Биологические примеры

Все соединения дозируют точно по весу, чтобы обеспечить лучшую сравнимость. Для этого 20 пипеток торгового препарата, содержащего фипронил, выливали в стеклянную бутылку и также подписывали посредством кода.

Все образцы наносили пипетками Eppendorf (объем до 0,95 мл) отдельным пятном на шею животным (кошкам и мелким собакам). Если объемы применения превышали 1 мл, их делили надвое и наносили на шею в виде двух пятен на расстоянии около 10 см друг от друга.

Из следующих лабораторных испытаний для определения эффективности на блохах и клещах согласно примеру 2 следует, что препараты, составленные по вышеуказанной рецептуре согласно изобретению, обладают очень сильным и длительным действием против клещей и блох, которое по результатам испытаний существенно превышает нынешний уровень техники (СП 1 - СП 3). Кроме того, препараты, составленные по вышеуказанным рецептурам согласно изобретению, отличаются благоприятными показателями переносимости для животного, на котором их применяют, и для человека, осуществляющего применение, и таким образом замечательно годятся для борьбы с блохами и клещами, поражающими домашних животных.

А. Эффективность в борьбе с блохами (Ctenocephalides felis) на собаках

В промежутке между днями -4 и -1 проводили 1-2-кратную инфестацию (заражение) собак взрослыми голодными Ctenocephalides felis в количестве 100 на собаку. При этом блох высаживали на шею животного. В день 0 проверяли эффективность инфестации собаки, для чего искали блох на бодрствующем животном. Количество живых блох заносили в протокол.

После подсчета блох проводили обработку животных. Собак в контрольной группе обработке не подвергали. Подлежащие испытанию лекарства наносили на кожу животных (дермальное применение как «Spot-on») в количестве 0,1-0,15 мл/кг массы тела или распыляли спреем в количестве 1-1.5 мл/кг массы тела. Применение осуществляли однократно в день 0. Использовали только клинически здоровых животных. В дни 1 и 2 всех собак проверяли на наличие живых блох. Результаты фиксировали в исходных данных.

В дни 7, 14, 21, 28, 35, а при необходимости - и в дни 42 и 49 проводили повторное заражение (реинфестацию) всех собак взрослыми голодными Ctenocephalides felis в количестве около 100 на животное. На следующий день после каждой реинфестации всех собак проверяли на наличие живых блох. Результаты заносили в протокол исходных данных.

Рецептуру считают высокоэффективной, если в период от 24 до 48 часов после повторного заражения регистрируют эффективность более 95%, и это действие сохраняется по меньшей мере 3-4 недели.

Для расчета эффективности используют модифицированную формулу по Abbott:

КГ: контрольная группа; ОГ: обработанная группа.

Лекарственное средство согласно примеру композиции 2, применяемое в дозировке 0,15 мл/кг, нанесенное как Spot on, оказывается высокоэффективным против Ctenocephalides felis.

В. Эффективность в борьбе с клещами (Rhipicephalus sanquineus. Dermacentor variabilis) на собаках

В промежутке между днями -4 и -1 собак подвергали седативному воздействию препарата Rompun® (Bayer AG, действующее вещество ксилазин гидрохлорид) в концентрации 2% (0,1 мл/кг массы тела). Уснувших собак (через 10-15 минут помещали в боксы для переноски и помещали на загривок животного по 50 Rhipicephalus sanguineus или Dermacentor variabilis (25 , 25 ) на собаку. Примерно через 1,5 часа животных снова перемещали из бокса для переноски в клетку.

В день 0 проверяли эффективность инфестации собаки, для чего искали клещей на бодрствующем животном. При этом проводили тщательный поиск в области головы и ушей, включая ушную складку, в области шеи, нижней части живота, груди, на боках, а также между пальцами и на конечностях. Количество присосавшихся живых клещей заносили в протокол. Мертвых клещей удаляли.

После подсчета клещей проводили обработку животных. Собак в контрольной группе обработке не подвергали. Подлежащие испытанию лекарства наносили на кожу животных (дермальное применение как «Spot-on») в количестве 0,1-0,15 мл/кг массы тела или распыляли спреем в количестве 1-1.5 мл/кг массы тела. Применение осуществляли однократно в день 0. Использовали только клинически здоровых животных. В дни 1 и 2 всех собак проверяли на наличие живых и мертвых присосавшихся клещей. Результаты фиксировали в исходных данных. В день 2 всех живых и мертвых клещей с собаки удаляли. В дни 7, 14, 21, 28, 35, а при необходимости - и в дни 42 и 49 проводили повторное заражение (реинфестацию) всех собак взрослыми голодными Rhipicephalus sanguineus или Dermacentor variabilis в количестве 50 (25 , 25 ) на собаку. Через два дня после каждой реинфестации всех собак проверяли на наличие живых и мертвых присосавшихся клещей. Результаты заносили в протокол исходных данных. На второй день после реинфестации всех живых и мертвых клещей с собаки удаляли.

Рецептуру считают высокоэффективной, если в день 2 и на второй день после каждого повторного заражения регистрируют эффективность более 90%, и это действие сохраняется по меньшей мере 3 недели.

Для расчета эффективности используют модифицированную формулу по Abbott:

КГ: контрольная группа; ОГ: обработанная группа

Лекарственное средство согласно примеру композиции 2, применяемое в дозировке 0,15 мл/кг, нанесенное как Spot on, оказывается высокоэффективным против Rhipicephalus sanguineus.

С. Эффективность в борьбе с блохами (Ctenocephalides felis) на кошках

В день -1 проводили инфестацию (заражение) кошек взрослыми голодными Ctenocephalides felis в количестве около 100 на кошку. При этом блох высаживали на шею животного.

В день 0 проверяли эффективность инфестации кошки, для чего искали блох на бодрствующем животном. Количество живых блох заносили в протокол.

После подсчета блох проводили обработку животных. Кошек в контрольной группе обработке не подвергали. Подлежащие испытанию лекарства наносили на кожу животных (дермальное применение как «Spot-on») в количестве 0,1-0,15 мл/кг массы тела. Применение осуществляли однократно в день 0. Использовали только клинически здоровых животных. На 2-й день кошек проверяли на наличие живых блох. Результаты фиксировали в исходных данных.

В дни 7, 14, 21, 28, 35, а при необходимости - и в дни 42 и 49 проводили повторное заражение всех кошек взрослыми голодными Ctenocephalides felis в количестве около 100 на животное. Через два дня после каждой реинфестации всех кошек проверяли на наличие живых блох. Результаты заносили в протокол исходных данных.

Рецептуру считают высокоэффективной, если в день 2 и на второй день после каждого повторного заражения регистрируют эффективность более 95%, и это действие сохраняется, по меньшей мере, 3-4 недели.

Для расчета эффективности используют модифицированную формулу по Abbott:

КГ: контрольная группа; ОГ: обработанная группа

Лекарственное средство согласно примеру композиции 2, применяемое в дозировке 0,15 мл/кг, нанесенное как Spot on, оказывается высокоэффективным против Ctenocephalides felis.

D. Эффективность в борьбе с клещами (Ixodes ricinus) на кошках

В день -2 кошек подвергали воздействию седативного препарата (ацепромазин малеат). После того как все кошки засыпали (через 10-15 минут), на загривок животного помещали 30-50 Ixodes ricinus (15-25 , 15-25 ) на кошку.

В день - 1 проверяли эффективность инфестации кошки, для чего искали клещей на бодрствующем животном. При этом проводили тщательный поиск в области головы и ушей, в области шеи, нижней части живота, груди, на боках, а также на конечностях. Количество присосавшихся живых клещей заносили в протокол. Мертвых клещей удаляли.

После подсчета клещей проводили сбор животных в группы. Обработку осуществляют с день 0. Кошек в контрольной группе обработке не подвергали. Подлежащие испытанию лекарства наносили на кожу животных (дермальное применение как «Spot-on») в количестве 0,1-0,15 мл/кг массы тела. Применение осуществляли однократно в день 0. Использовали только клинически здоровых животных.

На 2-й день кошек проверяли на наличие живых и мертвых присосавшихся клещей. Результаты фиксировали в исходных данных. Всех живых и мертвых клещей с кошки удаляли.

В дни 7, 14, 21, 28, 35, а при необходимости - и в дни 42 и 49 проводили повторное заражение всех кошек Ixodes ricinus в количестве 30-50 (15-25 ,15-25 )на кошку. Через два дня после каждой реинфестации всех кошек проверяли на наличие живых и мертвых присосавшихся клещей. Результаты заносили в протокол исходных данных. На второй день после реинфестации всех живых и мертвых клещей с кошки удаляли.

Рецептуру считают высокоэффективной, если в день 2 и на второй день после каждого повторного заражения регистрируют эффективность более 90%, и это действие сохраняется, по меньшей мере, 3 недели.

Для расчета эффективности используют модифицированную формулу по Abbott:

КГ: контрольная группа; ОГ: обработанная группа

Лекарственное средство согласно примеру композиции 2, применяемое в дозировке 0,15 мл/кг, нанесенное как Spot on, оказывается высокоэффективным против Ixodes ricinus.

Е. Эффективность против блох и клещей через 4-7 недель

Эффективность против блох и клещей предложенных согласно изобретению средств испытывают в течение от четырех до семи недель. Проведение испытания проводят согласно описанию под пунктами от А до D.