способ получения 9-замещенных производных гуанина и 1- замещенные 5-(тиокарбамоил)амино-1н-имидазол-4-карбоксамиды

Формула изобретения

1. Способ получения 9-замещенных производных гуанина общей формулы I



где R С₁-С₄-алкил, возможно замещенный одной или двумя гидрогруппами, или R остаток



или бензил, рибозил, 2-деоксирибозил, или

(СН₂)_n-ОR₁,

где n=1 или 2;

R₁ СН₂СН₂ОН,



отличающийся тем, что 1-замещенный 5-(тиокарбамоил)амино-1Н-имидазол-4-карбоксамид общей формулы



где R имеет указанные значения,

подвергают циклизации путем обработки солью тяжелого металла группы Cu, Ag, Pb или Hg в водной щелочной среде, содержащей по крайней мере четыре эквивалента ионов ОН^- при температуре от комнатной до температуры кипения с обратным холодильником, после чего соединение формулы I выделяют путем обработки кислотой.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что солью тяжелого металла является медная соль.

3. 1-Замещенные 5-(тиокарбамоил)амино-1Н-имидазол-4-карбоксамиды общей формулы II



где R С₁-С₄-алкил, возможно замещенный одной или двумя гидроксигруппами, или R остаток



или бензил, рибозил, 2-деоксирибозил, или

(СН₂)_n-OR₁,

где n=1 или 2;

R₁ СН₂СН₂ОН,

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к способу получения 9-замещенных производных гуанина общей формулы

(l) где R является С₁-С₄-алкилом, необязательно замещенным одной или несколькими гидроксильными группами, либо R является

бензилом, рибозилом, 2-дезоксирибозилом или (СН₂)_n-ОR₁, где n равно 1 или 2, а R₁ является СН₂СН₂ ОН или CH или их солей.

Соединения указанного типа являются терапевтически активными соединениями, обладающими противовирусной активностью, либо они являются промежуточными соединениями, предназначенными для получения соединений, представляющих интерес для генной инженерии.

Известно [T. Org.Chem.51, 1277-1282 (1986)] что гуанозин может быть получен из 4-карбоксамид-5-амино-1-рибофуранозили- мидазола способом, состоящим из трех стадий, а именно: конденсации с производными карбодиимида, циклизации в присутствии PdO и обработки с использованием NH₄OH.

Однако этот способ требует использования токсичного соединения фосгена для получения производных карбодиимида, а последующие стадии циклизации и обработки с помощью NH₄ОН требуют слишком много времени.

Известно также, что соединение формулы I, в котором R является Н, может быть получено способом, в котором соединение формулы

(ll) сначала подвергают метилированию с образованием соответствующего тиометилового соединения, которое затем циклизуют в щелочной среде (A.Yamazaki, ci.Ac.Pe, 1976, 251-259).

При осуществлении этого способа в качестве побочного продукта образуется токсичный метилмеркаптан, обладающий нежелательной способностью к разбуханию. Кроме того, производительность этого способа является крайне низкой. В указанной работе также сообщается, что циклизация соединения II с использованием соли тяжелого металла HgO является невозможной.

Авторами предлагаемого изобретения было неожиданно обнаружено, что циклизация N¹-замещенных производных соединений формулы 2 может быть осуществлена без предварительного метилирования и с использованием соли тяжелого металла в водной щелочной среде или с использованием пероксидных соединений.

Предлагаемый способ отличается тем, что 1-замещенный 5-(тиокарбамоил)амино-1Н-имидазол-4-карбоксамид общей формулы

(lll) где R имеет те же значения, что и в формуле I, подвергают циклизации:

а) путем обработки солью тяжелого металла группы: Cu, Ag, Pd и Hg в водной щелочной среде, содержащей, по крайней мере 4 эквивалента ОН^--ионов, при температуре приблизительно от 0^оС до температуры перегонки, или

б) путем обработки пероксисоединением в водной щелочной среде при температуре около 0-30^оС и в присутствии ионов вольфрамата в качестве катализатора после чего соединение I выделяют путем обработки кислотой, и если это необходимо, превращают в соль.

Исходные соединения формулы

где R является С₁-С₄-алкилом необязательно замещенным одной или несколькими гидроксильными группами или R является

бензилом, рибозилом, 2^,-дезоксирибозилом или (СН₂)_n-OR₁, где n равно 1 или 2, а R₁ представляет собой СН₂СН₂ или

CH, или их соли, являются новыми соединениями, откуда следует, что предлагаемое соединение включает указанные соединения в качестве промежуточных соединений для получения 9-замещенных производных гуанина формулы I

Исходные соединения формулы III могут быть получены с помощью реакции 1-замещенных 5-амино-1Н-имидазол-4-карбоксамидов формулы

(lV) где R определен в формуле I и где гидроксильные группы в R, если они имеются, могут быть ацилированы, с ацилизотиоцианатом с последующим гидролизом в целях удаления N-ацильной группы и любых других амильных групп.

Соединения формулы IV могут быть получены путем алкилирования известного соединения 5-амино-1Н-имидазол-4-карбоксамида стандартным образом.

В варианте (а) предлагаемый способ предпочтительно осуществляют с использованием в качестве соли тяжелого металла соль меди. В результате способ позволяет получить высокий выход продукта с использованием дешевого реагента.

Кроме того, в варианте (а) способ преимущественно осуществляют в среде, содержащей гидроокись щелочного металла, предпочтительно гидроокись калия или натрия.

В варианте (б) способ предпочтительно осуществляют с использованием в качестве пероксисоединения перекиси водорода.

Получение 5-(N"-бензоилтиокарбамоил)амино-1-метил-1Н-имидазол-4-карбокса- мида

5-Амино-1-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид (6,5 г, 45 мМ) и бензоилизотиоцианат (7,7 г, 47 мМ) нагревали в колбе с обратным холодильником в ацетоне (90 мл) в течение 4 ч в присутствии N₂. После охлаждения в ледяной бане полученный продукт отфильтровывали, промывали ацетатом и осушали. В результате выделяли 13,0 г (95%) целевого соединения в виде белого порошка, т.пл. 194-195^оС.

5-(N"-бензоилтиокарбамоил)амино-1- этил-1Н-имидазол-4-карбоксамид получали из 5-амино-1-этил-1Н-имидазол-4-карбоксамида аналогичным образом, т. пл. 178-180^оС. 5-(N"-бензоилтиокарбамоил)амино-1-(1-пропил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид получали на 5-амино-1-1-пропил-1Н-имидазол-4-карбоксамида аналогичным способом, т.пл. 163-164^оС.

5-(N"-бензоилтиокарбамоил)амино-1- бензил-1Н-имидазол-4-карбоксамид получали из 5-амино-1-бензил-1Н-имидазол-4-карбоксамида аналогичным способом, т.пл. 181-182,5^оС. 1-[(2-Гидроксиэтокси)метил]-5-(тиокар-бамоил)амино-1Н-имидазол-4-карбоксамид

5-амино-1-[2-ацетилокси)этокси] метил] --1Н-имидазол-4-карбоксамид (44,0 г, 182 мМ) и бензоилизотиоцианат (29,7 г, 182 мМ) нагревали в сосуде с обратным холодильником в ацетоне (430 мл) в течение 1 ч. К полученному раствору добавляли метанол (430 мл) и карбонат калия (14,9 г, 108 мМ), растворенный в воде (45 мл), после чего смесь нагревали в сосуде с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли уксусную кислоту до получения рН 8. Полученный продукт отфильтровывали при 0^оС, промывали и осушали. В результате выделяли 39,2 г (83%) целевого соединения в виде белого порошка, т.пл. 181-182^оС (разл.). Образец, кристаллизованный из воды, имел т.пл. 182-183^оС (разл.).

¹³С-ЯМР (DМСО-d₆) (ppm) 183,9; 163,7; 134,9; 129,3; 127,9; 74,0; 70,4; 59,7. Элементный анализ для С₈Н₁₃N₅О₃S.

Вычислено, С 37,06; Н 5,05; N 27.01; S 12,37.

Найдено, С 36,92; Н 5,07; N 27,30; S 12,28.

1-[1,3-Дигидрокси-(2-пропилокси-метил]-5-(тиокарбамоил)амино-1Н -имидазол-4-карбоксамид получали аналогичным способом из 5-амино-[1,3-дигидрокси-(2-пропилокси)метил]-1H-имидазол-4-карбокса- мида, т.пл. 185^оС (разл.).

¹³С-ЯМР (ДМСО-d₆) ppm: 183,8; 163,9; 134,8; 129,2; 127,9; 80,2; 73,5; 60,7.

Элементный анализ для С₉Н₁₅N₅O₄S.

Вычислено,C 37,36; H 5,23; N 24,21; S 11,08.

Найдено, С 37,34; Н 5,16; N 23,81; S 10,76. 1-[(2-Гидроксиэтокси)метил] -5-(тиокар-бамоил)амино-1Н-имидазол-4-карбоксамид

Бензоилхлорид (5,9 г, 42 мМ) в присутствии N₂ по капле добавляли в раствору аммонийтиоцианата (3,2 г, 42 мМ) в ацетоне (80 мл) в течение 5 мин. при 25^оС. После нагревания в течение 15 мин. в колбе с обратным холодильником раствор охлаждали до 20^оС и образовавшийся хлорид аммония отфильтровывали и промывали ацетоном (20 мл).

К фильтрату добавляли 5-амино-1-[(2-(ацетилокси)этокси]метил]-1Н-имидазол-4-карбоксамид (9,7 г, 40 мМ). Смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 90 мин. в присутствии N₂. Затем добавляли метанол (80 мл) и карбонат калия (5,8 г, 42 мМ), растворимый в воде (12 мл) и полученную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в присутствии N₂ в течение 8 ч. Для гидролиза смеси добавляли воду 70 мл, после чего смесь обрабатывали активированным углем при 25^оС. Затем раствор выпаривали до получения около 70 мл, а значение рН доводили до 7,0 с помощью уксусной кислоты. После охлаждения до 5^оС полученный продукт отфильтровывали, промывали и осушали. В результате чего выделяли 8,0 г (77%) целевого соединения в виде белого порошка с т. пл. 178-180^оС (разл.). Анализ с помощью ВЭЖХ показал чистоту продукта более 96% 1-[(2-Гидроксиэтокси)метил]-5-(тиокар-бамоил)амино)-1Н-имида-4-карбоксамид

В присутствии N₂ при 25^оС в течение 5 мин к раствору тиоцианата аммония (1,6 г, 21 мМ) в ацетоне (30 мл) по капле добавляли ацетилхлорид (1,6 г, 21 мМ). После нагревания в течение 15 мин в колбе с обратным холодильником смесь охлаждали до 20^оС и образовавшийся хлорид аммония отфильтровывали и промывали ацетоном (10 мл).

К фильтрату добавляли 5-амино-1-[(2-(ацетилокси)этоксиметил]-1Н-имидазол-4-карбоксамид (4,8 г, 20 мМ). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 20 ч в присутствии N₂. Затем добавляли метанол (40 мл) и карбонат калия (5,8 г, 42 мМ), растворенный в воде (12 мл), и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в присутствии азота. Для гидролиза смеси добавляли воду (50 мл), после чего смесь обрабатывали активированным углем при 25^оС. Затем раствор выпаривали до 30 мл, а значение рН доводили до 7,0 с помощью уксусной кислоты. После охлаждения до 5^оС полученный продукт отфильтровывали, промывали водой и осушали.

В результате получали 3,2 г (62%) целевого соединения в виде белого порошка с т.пл. 175-177^оС (разл.). Анализ с помощью ВЭЖХ показал чистоту более 94%

1-Метил-5-(тиокарбамоил)амино-1Н- имидазол-4-карбоксамид

5-(N"-бензоилтиокарбамоил)амино-1- метил-1Н-имидазол-4-карбоксамид (12,1 г, 40 мМ) добавляли к смеси ацетона и метанола (1:1(200 мл). Затем добавляли карбонат калия (2,8 г, 20 мМ), растворенный в воде (12 мл). Реакционную смесь нагревали в сосуде с обратным холодильником в присутствии азота в течение 6 ч, после чего добавляли уксусную кислоту (2,9 г, 48 мМ). После размешивания в ледяной бане продукт отфильтровывали, промывали и осушали. В результате получали 7,7 г (96%) целевого соединения в виде белого порошка с т.пл. 270-274^оС (разл.) (конверсия начинается при около 220^оС).

Образец, кристаллизованный из воды, имеет температуру плавления 280-283^оС (разл.) (конверсия начинается при около 220^оС).

¹³С-ЯМР (ДМСО d₆) ppm: 184,0; 163,9; 134,8; 130,2; 127,3; 30,9.

Анализ для С₆Н₉N₅OS

Вычислено, С 36,17; Н 4,55; N 35,16.

Найдено, С 36,06; Н 4,53; N 35,05.

1-Этил-5-(тиокарбамоил)амино-1Н-ими-дазол-4-карбоксамид получали аналогичным образом из 5-(N"-бензоилтиокарбамоил)-амино-1-этил-1Н-имидазол-4-карбокса- мида, т.пл. 265-268^оС (разл.).

¹³С-ЯМР (ДМСО d₆) ppm: 183,8; 163,9; 133,8; 129,1; 127,8; 39,0; 15,2.

Анализ для С₇Н₁₁N₅OS

Вычислено, С 39,42; Н 5,20; N 32,84.

Найдено, С 39,37; Н 5,19; N 32,71.

1-(1-пропил)-5-(тиокарбамоил)амино- 1Н-имидазол-4-карбоксамид получали аналогичным способом из 5-(N"-бензоилтиокарбамоил)-амино-1-(1-пропил)-1Н-имидазол-4-карбоксамида, т.пл. 197-198^оС (разл.).

¹³С-ЯМР (ДМСО d₆) ppm: 183,8; 163,9; 134,4; 129,2; 127,7; 45,7; 22,7; 10,8.

Анализ для С₈Н₁₃N₅OS

Вычислено, С 42,27; Н 5,77; N 30,81.

Найдено, С 42,16; Н 5,84; N 30,86.

1-Бензил-5-(тиокарбамоил)амино-1Н-имидазол-4-карбоксамид получали аналогичным образом из 5-(N"-бензоилтиокарбамоил)-амино-1-бензил-1Н-имидазол-4-карбоксамида, т. пл. 264-266^оС (разл.) (конверсия начинается при около 205^оС).

¹³С-ЯМР (ДМСО-d₆) ppm: 183,8; 163,9; 136,5; 134,5; 129,6; 128,5; 127,7; 127,4; 47,6.

Анализ для С₁₂Н₁₃N₅OS

Вычислено, С 52,34; Н 4,76; N 25,44.

Найдено, С 52,31; Н 4,73; N 25,52.

Приведенные ниже примеры иллюстрируют предлагаемый способ.

Примеры 1-7 иллюстрируют вариант (а) способа, примеры 8-12 вариант (б).

П р и м е р 1. 9-метилгуанин.

1-Метил-5-(тиокарбамоил)амино-1Н- имидазол-4-карбоксамид (3,98 г, 20 мМ) растворяли в 1 н. гидроокиси натрия (160 мл). Затем добавляли ацетат меди Н₂О (4,6 г, 23 мМ), после чего реакционную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения до 50^оС образовавшийся сульфид меди отфильтровывали. Фильтрат подкисляли уксусной кислотой до рН 5,0. Полученный продукт отфильтровывали при 25^оС, промывали водой и осушали. В результате выделяли 3,16 (9%) целевого соединения в виде белого порошка, т. пл. более 100^оС.

¹³С-ЯМР (1н. NaO) ppm: 170,7; 163,6; 154,0; 141,4; 120,0; 82,2.

Анализ для С₆Н₇N₅O.

Вычислено, С 43,63; Н 4,27; N 42,41.

Найдено, С 43,05; Н 4,20; N 41,95.

П р и м е р 2. 9-Этилгуанин.

9-Этилгуанин получали аналогичным образом из 1-этил-5-(тиокарбамоил)амино-1Н-имидазол-4-карбоксамида, т.пл. > 300^оС.

Анализ для С₇Н₉N₅О 1/4H₂O

Вычислено, С 45,77; Н 5,21; N 38,13.

Найдено, С 45,52; Н 5,00; N 38,04.

П р и м е р 3. 9-(1-Пропил)гуанин

9-(1-пропил)гуанин получали аналогичным образом из 1-(1-пропил)-5-(тиокарбамоил)амино-1Н-имидазол-4-карбоксамида, т. пл. > 300^оС. ¹³ С-ЯМР (ДМСО d₆) ppm: 156,8; 153,8; 151,0; 137,4; 116,5; 44,2; 22,7; 10,8.

Анализ для С₈Н₁₁N₅O

Вычислено, С 49,73; Н 5,74; N 36,25.

Найдено, С 49,50; Н 5,76; N 36,30.

П р и м е р 4. 9-Бензилгуанин.

9-Бензилгуанин получали аналогичным образом из 1-бензил-5-(тиокарбамоил)амино-1Н-имидазол-4-карбоксамида, т. пл. 305-308^оС, ¹³С-ЯМР (ДМСО-d₆) ppm: 157,0; 153; 151,2; 137; 137,3; 128,7; 127; 127,2; 116; 45,9.

Анализ для С₁₂Н₁₁N₅О

Вычислено, С 59,74; Н 4,59; N 29,03.

Найдено, С 59,50; Н 4,51; N 28,91.

П р и м е р 5а. 9-[(2-Гидроксиэтокси)метил]гуанин(Ацикловир). 9-[(2-Гидроксиэтокси)метил]-5-(тиокар-бамоил)амино-1Н-имидалол-4-карбоксамид (10,0 г, 38,6 мМ) добавляли к суспензии сульфата меди (7,0 г, 44 мМ) в 6 н гидроксида натрия (80 мл) и смесь размешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Анализ с помощью ВЭЖХ показал выход 100% После фильтрования к фильтрату добавляли 50% -ную водную уксусную кислоту (80 мл). После кратковременного нагревания в сосуде с обратным холодильником материал охлаждали до 5^оС. Продукт отфильтровывали, кристаллизовали из воды и обрабатывали активированным углем. В результате получали 7,8 г (85%) 9-[(2-гидроксиэтокси)метил]гуанина, 3/4 Н₂О (Ацикловир) в виде белого порошка. Анализ с помощью ВЭЖХ показал чистоту более 99% т.пл. около 250^оС (разл.) ¹³С-ЯМР (ДМСО -d₆) ppm: 156,8; 153,8; 151,4; 137,8; 116,5; 72,1; 70,4 и 59,9.

Анализ для С₈Н₁₁N₅O₃, 3/4 H₂О.

Вычислено, С 40,25; Н 5,28, N 29,34.

Найдено, С 40,39; Н 5,22; N 29,37.

П р и м е р 5б. 9-(2-Гидроксиэтокси)метил)гуанин (Ацикловир). 1-[(2-Гидроксиэтокси)метил]-5-(тиокар-бамоил)амино-1Н-имидазол-4-карбоксамид (1,30 г, 5,0 мМ) добавляли к суспензии ацетата меди Н₂О (1,15 г, 5,75 мМ) в 1 н. гидроксида натрия (60 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 30 мин. Анализ с помощью ВЭЖХ показал выход 100% После фильтрации к фильтрату добавляли уксусную кислоту (5 мл), а затем нагревали в присутствии активированного угля. Затем уголь отфильтровывали, а материал охлаждали до 5^оС. Осажденный продукт отфильтровывали, промывали водой и осушали. В результате получали 0,92 г (77%) 9-[(2-гидроксиэтокси)метил]гуанина, 3/4 Н₂О в виде белого порошка. ВЭЖХ показал чистоту более 99% Использование других солей тяжелых металлов и различных количеств гидроокиси натрия в процессе, описанном в примере 5, проиллюстрировано в таблице.

П р и м е р 6. 9-[1,3-Дигидрокси-(2-пропилокси)метил]гуанин.

1-[1,3(-Дигидрокси-(2-пропилокси)ме- тил]-5-(тиокарбамоил)-амино-1Н-имидазол-4-карбоксамид (0,58 г, 2,0 мМ) добавили к суспензии сульфата меди (0,32 г, 2,3 мМ) в 3 н. гидроокиси натрия (8 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. ВЭЖХ показала выход 100% После фильтрации к фильтрату добавляли 33%-ную уксусную кислоту (6 мл), после чего снова нагревали с обратным холодильником, обрабатывая при этом активированным углем. Затем уголь отфильтровывали, а раствор охлаждали до 5^оС. После фильтрации, промывания водой и осушки получали 0,33 г (61%) 9-1,3-дигидрокси-2-пропилоксиметил гуанина, 3/4 Н₂О в виде белого порошка, т.пл. 245^оС. (разл.). ¹³C-ЯМР (ДМСО-d₆) ppm: 157,0; 153,9; 151,8; 137,6; 116,3; 79,9; 71,9; 60,8.

Анализ для С₉Н₁₃N₅O₄, 3/4Н₂О

Вычислено, С 40,22; Н 5,43; N 20,06

Найдено, С 40,25; Н 5,31; N 25,58.

П р и м е р 7. 9- -D-рибофуранозилгуанин (гуанозин)

5-Амино-1-( -D-рибофуранозил)-1Н-имидазол-4-карбоксамид (5,0 г, 19,4 мМ) и бензоилизотиоцианат (3,3 г, 20 мМ) размешивали при комнатной температуре в диметилформамиде (ДМФ) (40 мл) в течение 1 ч. Растворитель отгоняли в вакууме, создаваемом водоструйным насосом. Остаток растворяли в метаноле (160 мл), добавляли карбонат калия (1,6 г, 11,6 мм) в воде (8 мл), после чего смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли уксусную кислоту до рН 6. Затем реакционную смесь выпаривали в вакууме, создаваемом водоструйным насосом, а остаток кристаллизовали из этанола. В результате получали 5,0 г неочищенного 1-( -D-рибофуранозил)-5-(тиокарбамоил)амино-1Н-ими-дазол-4-карбоксамида. ВЭЖХ показала чистоту около 65% (оставшиеся 35% в основном, составлял ацетат калия).

Неочищенный продукт 1-( -D-рибофуранозил)-5-(тиокарбамоил)-амино-1Н-ими-дазол-4-карбоксамида (5,0 г) добавляли к суспензии сульфата меди (2,9 г, 18 мМ) в 3 н. гидроокиси натрия (60 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. После фильтрации к фильтрату добавляли 33%-ную водную уксусную кислоту (30 мл) и снова нагревали с обратным холодильником, обрабатывая при этом активированным углем. Затем уголь отфильтровывали, и раствор охлаждали до комнатной температуры в течение ночи. После фильтрации, промывания водой и осушки получали 2,0 г (65%) 9--D-рибофуранозил-гуанина, Н₂О (гуанозин, Н₂О) в виде белого порошка, с т.пл. 250^оС (разл.). Продукт имел те же физические свойства, что и аутентичный образец гуанозина Н₂О.

П р и м е р 8. 9-(1-Пропил)гуанин.

1-(1-Пропил)-5-(тиокарбамоил)амино-1Н-имидазол-4-карбоксамид (1,14 г, 5,0 мМ) и вольфрамат натрия (0,2 г) растворяли в 1 н. гидроокиси натрия (50 мл) при 0^оС. Затем в течение 30 мин при 0-10^оС по капле добавляли 35% перекись водорода (1,8 мл, 20 мМ) в воде (5 мл). После размешивания в ледяной бане в течение 1 ч рН доводили до 5 с помощью уксусной кислоты. Образовавшийся продукт отфильтровывали, промывали водой и осушали. В результате получали 0,41 г (42%) целевого соединения в виде белого порошка. ВЭЖХ показал чистоту более 98% Полученный продукт имел физические данные, аналогичные данным продукта примера 3.

П р и м е р 9. 9-бензилгуанин.

1-Бензил-5-(тиокарбамоил)амино-1Н-имидазол-4-карбоксамид (2,75 г, 10,0 мМ) и вольфрамат натрия (0,1 г) суспендировали в 6 н. гидроокиси натрия (20 мл) при 5^оС. Затем в течение 30 мин при 5-15^оС по капле добавляли 35% перекись водорода (4,0 мл, 44 мМ). К полученной реакционной смеси добавляли воду (60 мл). После размешивания в течение 1 ч в ледяной бане рН доводили до 5 с помощью соляной кислоты. Образовавшийся продукт отфильтровывали, промывали водой и осушали. В результате получали 1,30 г 54% целевого соединения в виде белого порошка. ВЭЖХ показала чистоту около 98% Полученный продукт имел физические данные, аналогичные данным продукта примера 4.

П р и м е р 10. 9-Метилгуанин.

9-Метилгуанин получали аналогичным образом из 1-метил-5-(тиокарбамоил)амино-1Н-имидазол-4-карбоксамида. Полученный продукт имел физические данные, аналогичные данным продукта примера 1.

П р и м е р 11. 9-Этилгуанин.

9-Этилгуанин получали аналогичным образом из 1-этил-5-(тиокарбамоил)амино-1-имидазол-4-карбаксамида. Полученный продукт имел физические данные, аналогичные данным продукта примера 2.

П р и м е р 12. 9-[(2-Гидроксиэтоксиметил]гуанин(Ацикловир). 1-[(2-Гидроксиэтокси)метил] -5-(тиокар-бамоил)амино-1Н-имидазол-4-карбоксамид (2,59 г, 10,0 мМ) и вольфрамат натрия (0,05 г) растворяли в 6 н. гидроокиси натрия (20 мл) при 5^оС. Затем при 5-15^оС в течение 15 мин по капле добавляли 35% перекись водорода (4,0 мл, 44 мМ). После размешивания в течение 15 мин при 0-5^оС, проводили ВЭЖХ, которая показала, что выход целевого соединения составлял 59% Значение рН реакционной смеси доводили до 5,5 с помощью 25%-ной водной уксусной кислоты. Полученный в результате продукт отфильтровывали, промывали водой, осушали и получали 1,13 г (50%) целевого соединения в виде белого порошка. ВЭЖХ показала чистоту около 97% Продукт имел физические данные, аналогичные данным продукта примера 5.