способ получения замещенных n-(арилоксиалкил)- гетероарилпиперидина или гетероарилпиперазина

Формула изобретения

1. Способ получения замещенных N-(арилоксиалкил)гетероарилпиперидина или гетероарилпиперазина общей формулы I



где X O -, S -, NН или

У водород, хлор, фтор, бром или йод;

R² дизамещенный карбонил, где по крайней мере один заместитель представляет собой фенил;

Z или

n 2,3,4 или 5;

R водород, ОН, C₁ C₆-алкил, C₁ C₆-алкокси, бром, CN, алкил S -, C₁ C₆-алкил C₁ - C₆-алкил NН -, C₁ C₆-алкил , -фенил, C₁ C₆-алкил ,

где R^1> водород, C₁ -C₆-алкил , С₁ - C₆-алкил;

m 1, 2 или 3 при условии, что Z не означает , когда X представляет S и R является водородом,

или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие соединения общей формулы II



где X, У и Z имеют указанные значения,

в условиях алкилирования с соединением общей формулы III



где R, m и n имеют указанные значения,

Hal хлор или бром,

и при необходимости восстанавливают соединение формулы общей I, где R - C₁ C₆-алкил,

для получения соединения общей формулы I, где R CH(OH)-C₁ - C₆-алкил, или подвергают взаимодействию соединение общей формулы I, где R является -СН(ОН)-C₁ C₆-алкилом, с ангидридом алкановой кислоты для получения соединения общей формулы I, где R C₁ - C₆-алкил,

где R¹ C₁ C₆-алкил ;

или проводят взаимодействие соединения общей формулы I, где R - гидроксигруппа, сначала с сильным основанием и затем с соединением формулы

Hal-С₁ С₆-алкил,

где Hal хлор или бром,

для получения соединения формулы I, где R C₁ C₆-алкокси, или проводят взаимодействие соединения формулы I, где X соединение общей формулы

N R²,

где R² водород,

с бензоилгалогенидом для получения соединения формулы I, где X N R² и R² дизамещенный карбонил, где по крайней мере один заместитель представляет собой фенил.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс проводят в инертном растворителе при температуре от 50^oC до температуры дефлегмации растворителя в присутствии кислотного рецептора.

3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что в качестве кислотного рецептора используют карбонат щелочного металла.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что восстановление проводят с использованием боргидрида натрия.

5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве сильного основания используют гидрид натрия.

5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что X представляет собой О -, S или NH.

7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что n 1, 2, 3 или 4, Y водород, или хлор, или фтор в 6 положении.

8. Способ по п. 1, отличающийся тем, что R водород, бром, C₁ - C₆-алкил, C₁ C₆ -алкокси, С₁ C₆-алкилтио, C₁ C₆-алкил-NН-, C₁ C₆-алкил C₁ C₆-алкил , - фенил или C₁ C₆-алкил , где R¹ водород или C₁ C₆-алкил и m 2 или 3.

9. Способ по п. 1, отличающийся тем, что n 3 или 4, R ОСН₃ или , m2.

10. Способ по п. 1, отличающийся тем, что получают 1-[4-[3-[4-(1Н-индазол-3-ил)-1-пиперазинил] пропокси] -З-метоксифенил] этанон или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.

11. Способ по п. 1, отличающийся тем, что получают 1-[4-[3-[4-(1,2-бензизоксазол-З-ил)-1-пиперидинил] пропокси] -3- метоксифенил]этанон или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.

12. Способ по п. 1, отличающийся тем, что получают 1-[4-[3-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси]-З-метоксифенил]этанон или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.

13. Способ по п. 1, отличающийся тем, что получают 1-[4-[4-[4-(1,2-бензизоксазол-З-ил)-1-пиперидинил] бутокси] -3- метоксифенил]этанон или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.

14. Способ по п. 1, отличающийся тем, что получают 1-[4-[4-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] бутокси] -3-метоксифенил]этанон или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.

Приоритет по признакам:

29.12.89 при R C(O)-NH₂, R¹ C₁-C₆-алкил, m=3.

19.05.89 остальное.

Описание изобретения к патенту

Изобретение касается способа получения замещенных N-(арилоксиалкил)-гетероарилпиперидинов и -гетероарилпиперазинов, имеющих антипсихотическую активность и их использование в качестве антипсихотических лекарственных средств.

Широко распространено терапевтическое лечение больных шизофренией введением нейролептических лекарственных средств, таких как хлорпромазин, галоперидол, сульфирид и химически близкородственных соединений. Если регулирование симптомов шизофрении ведется успешно, то лечение этими препаратами не ведет к выздоровлению психотического больного, который почти определенно рецидивирует, если прекращает прием лекарств. Постоянно существует потребность в области нейролептических лекарственных средств для лечения психозов.

Более того, некоторые известные антипсихотические средства вызывают нежелательные побочные действия. Например, побочные действия многих антипсихотических средств включают экстрапирамидальные симптомы, такие как ригидность и дрожание, непрерывное возбужденное хождение, лицевое гримасничание и непроизводные лицевые движения и подергивание конечностей. Обычной также является гипотензия. Таким образом имеет также место потребность в области антипсихотических лекарственных средств, которые вызывают менее тяжелые проявления этих обычных побочных эффектов.

Кроме того, существует потребность в лекарственных средствах, которые могут вызывать другие биологические действия. Например, снятие боли при аспирации в пожилом возрасте, которое привело к открытию природных и синтетических аналгетиков. И тем не менее потребность в надежных и эффективных аналгетиках остается и в настоящее время.

Изобретение предлагает способ получения соединений формулы



в которой X представляет собой -O-, S -, , или ;

Y представляет собой водород, атом хлора, атом брома, атом фтора, атом иода;

R₂ представляет собой дизамещенный карбонил, где по крайней мере один заместитель представляет фенил;

Z представляет собой или ;

n 2, 3, 4 или 5;

R представляет собой водород, алкил C₁-C₆, алкокси с 1-6 углеродными атомами, атом брома, СN, (С₁-С₆)алкил-S-, ; -CO-NH₂, -(C₁-С₆)алкил-NН-, (C₁-C₆) алкил -CO-NН-; ;

R₁ представляет собой водород, (С₁-С₆)алкил, ;

m 1, 2 или 3;

при условии, что Z не означает , когда X представляет -S- и R является водородом, или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной солью.

Это изобретение предусматривает также фармацевтическую композицию, которая включает соединение согласно изобретению и его фармацевтически приемлемый носитель. В одном осуществлении изобретения фармацевтической композицией является антипсихотическая композиция, содержащая соединение согласно изобретению в количестве, достаточном для того, чтобы вызвать антипсихотическое действие.

Детальное описание изобретения

Соединения согласно изобретению являются полезными в качестве антипсихотических средств и в качестве аналгезирующих средств. Соединения согласно изобретению могут содержать разнообразие различных заместителей и химических групп.

Термин "алкил", использованный в описании, касается углеводородной группы с прямой или разветвтвленной цепью, не содержащей ненасыщенных связей, например, метил, этил, изопропил, 2-бутил, неопентил или н-гексил.

Термин "алкокси", использованный в описании, касается одновалентного заместителя, содержащего алкильную группу, связанную через эфирный кислород, имеющую свою свободную валентную связь от эфирного кислорода, т.е. метокси, этокси, пропокси, бутокси или пентокси.

На протяжении описания и в формуле изобретения данная химическая формула или название будет включать все геометрические и стереоизомеры соединения, если таковые существуют.

А. Соединения согласно изобретению.

Соединения согласно изобретению, представленные следующей формулой:



где R, X, Y, Z, m и n имеют значения, указанные выше,

а) могут быть получены взаимодействием пиперидина или пиперазина формулы (II):



в условиях алкилирования с соединением формулы (III):



в которых значения R, X, Y, m и n указаны выше, Нal означает атом хлора или брома, или иода.

в) необязательно восстанавливают соединение формулы (I), в котором R представляет собой , для получения соединения формулы (I), в котором R представляет собой СН(ОН)-С₁-С₆-алкил;

с) необязательно подвергают взаимодействию соединение формулы (I), в котором R является -СН(ОН)-С₁-С₆-алкилом, с ангидридом алкановой кислоты для получения соединения формулы (I), в котором R представляет собой , где R₁ представляет ;

d) необязательно проводят взаимодействие соединения формулы (I), в котором R является гидроксигруппой, сначала с сильным основанием и затем с соединением формулы Hal-С₁-С₆-алкил, где Hal означает атом хлора или атом брома, для получения соединения формулы (I), в котором R представляет собой алкокси с 1-6 углеродными атомами;

е) необязательно проводят взаимодействие соединения формулы (I), в котором X означает N-R₂, где R₂ является водородом, с ароилгалидом, для получения соединения формулы (I), в котором X означает N-R₂ и R₂ представляет собой дизамещенный карбонил, где по крайней мере один заместитель представляет собой фенил.

Получение исходных продуктов

1. Исходные продукты общей формулы



для использования в синтезе индазоилзамещенных пиперазинов согласно изобретению могут быть получены следующим образом.

Замещенный ариловый сложный эфир формулы (7)



в которой R₅ представляет собой низший алкил и Hal выбран из группы галогенов, включающей атом хлора, брома и иода. Сложный эфир формулы (7) подвергали взаимодействию с гидразином формулы H₂N NH₂ в стандартных условиях образования гидразида. Типично реакцию проводят в неракционноспособном растворителе, т. е. в этаноле, метаноле или толуоле при температуре от комнатной до температуры образования флегмы растворителя в течение 4 16 ч с образованием гидразида формулы (8)



Гидразид формулы (8) подвергали реакции с галоидным фенилсульфонилом формулы



в которой Hal является галогеном, выбранным из группы, включающей атом хлора и брома, с образованием соединения формулы



Соединение формулы (11) взаимодействует с соединением формулы (12)



в которой R₆ является низшим алкилом в традиционных условиях нуклеофильных реакций, например, в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, толуол или диэтиловый эфир при 5 50^oС в течение 1 - 16 ч с образованием соединения, имеющего формулу



Соединение формулы (13) подвергают затем взаимодействию с конденсирующим агентом, таким как медь, сплав меди и бронзы или окись меди, в растворителе, таком как диметилформамид, диметилацетамид или тетраметилмочевина при 120 - 177^oС в течение 1 16 ч с образованием пиперазинзамещенного фенилсульфонилиндазола формулы



Цианозамещенный пиперазинфенилсульфонилиндазол образуется затем при взаимодействии соединения формулы (14) с традиционным источником цианирования, таким как галоидный цианид, т.е. ВrСN или ClCN, в обычных условиях цианирования, типично в инертном растворителе, например, в диметилсульфоксиде или хлороформе при температуре окружающей среды в течение 2 16 ч с образованием соединения формулы (15):



Соединение формулы (15) затем подвергают восстановлению с помощью гидрида металла, т.е. алюмогидрида лития /LiAlH₄/. Обычно восстановление проводят в стандартных восстановительных условиях в растворителе, таком как терагидрофуран или диэтиловый эфир в интервале температур от 35 до 67^oС в течение времени от 6 до 16 ч с образованием соединения формулы /16/:



Соединение формулы /16/ может быть получено альтернативным способом путем взаимодействия соединения формулы /14/ с сильным основанием, таким как алкогелят металла, т. е. метилат натрия, этилат натрия или бутилат натрия, или с гидроокисью калия в тетрагидрофуране с образованием соединения формулы /17/:



Эту реакцию типично проводят в полярном растворителе, таком как, например, метанол или этанол в интервале температур от комнатной до 50^oС в течение 1 16 ч.

Альтернативно соединение формулы /17/ может быть получено восстановлением соединения формулы /14/ алюмогидридом лития /LiAlH₄/ в ранее описанных условиях.

Соединение формулы /17/ в свою очередь можно подвергнуть взаимодействию с реагентом цианирования, как описано выше, с образованием цианозамещенного пиперазининдазола формулы:



которое в свою очередь может быть восстановлено гидридом металла, как описано ранее, с образованием соединения формулы /16/.

В альтернативном осуществлении соединение формулы /18/ может быть подвергнуто взаимодействию с водной миниральной кислотой, например, серной или хлористоводородной кислотой в интервале температур от 50 до 120^oС в течение 2-16 ч с образованием соединения формулы /16/.

2. Получение 3-(1-незамешенных-4-пиперазинил)-1,2 бензизоксазолов

Соединение формулы /19/



может быть получено традиционными методами. Подходящие методы описаны в J.Med.Chem. 1986, 29: 359.

Соединения формулы /19/ полезны для синтеза бензизоксазолзамещенных пиперазинов согласно изобретению.

3. Получение 3-(1-незамещенных 4-пиперазинил)-1,2- бензизотиазолов

Соединение формулы:

для использования в синтезе бензизотиазол-замещенных пиперазинов согласно изобретению может быть получено методом, описанным в J. Med. Chem. 1986, 29: 359 и в патенте Великобритании N 2163432 А.

4. Получение 3-(1-незамещенных 4-пиперидинил)-1-Ниндазолов

Соединение формулы /21/ или /22/:



или



для использования в синтезе индазол-замещенных пиперидинов согласно изобретению может быть получено с использованием известных методов. Например, подходящие методы описаны в существенных деталях в патенте США N 4710573.

5. Получение 3-(1-незамещенных 4-пиперидинил)-1,2- бензизоксазолов

Соединение формулы:



может быть получено известными из нескольких источников методами. Например, патент США N 4355037 содержит подробное описание соединений формулы /23/ и способы получения соединений. Дополнительное раскрытие методов получения соединений формулы /23/ можно найти в патенте США N 4327103 и у Strupozewski et al. J.Med. Chem. 28: 761-769 (1985). Соединения формулы /23/ могут быть использованы в синтезе бензизоксазолзамещенных пиперидинов согласно изобретению.

6. Получение 3-(1-незамещенных 4-пиперидинил)-1,2- бензизотиазолов

Некоторые 3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизотиазолы можно использовать в синтезе N -(арилоксиалкил)-гетероарилпиперидинов согласно изобретению. Специфически бензизотиазол формулы:



может взаимодействовать с алкилирующим агентом, описанным ранее, с образованием N-(арилоксиалкил)-гетероарилпиперидинов согласно изобретению. Соединения формулы /24/ и способы их получения подробно описаны в патенте США N 4458076.

7. Получение алкилирующих средств

Соединения, описанные в разделах 1 6, могут взаимодействовать с алкилирующими средствами формулы:



с образованием N-(арилоксиалкил)-гетероарилпиперидинов и пиперазинов согласно изобретению. Алкилирующие средства и способы их получения описаны в патенте США N 4366162. Дополнительные сведения можно найти в публикации Южной Африки Z А 86 14522.

8. Алкилирование гетероарилпиперидинов и -пиперазинов для получения соединений согласно изобретению

Гетероарилпиперидины и -пиперазины, описанные в разделах 1-6, могут взаимодействовать в алкилирующих условиях с алкилирующими агентами, описанными в разделе 7, с образованием соединений согласно изобретению. Реакция может быть проведена растворением реагентов в инертном растворителе, таком как диметилформамид, ацетонитрил или бутанол и взаимодействием реагентов в интервале температур от 50^oC до температуры образования флагмы растворителя в присутствии кислотного рецептора, такого как основание. Примерами подходящих оснований являются карбонаты щелочных металлов, таких как карбонат калия, карбонат натрия или бикарбонат натрия. Реакция может быть проведена с каталитическим количеством щелочного иодида или без него, например, йодистого калия или йодистого натрия в течение времени, достаточного для образования соединения формулы /I/ согласно изобретению. Вообще реакцию алкилирования проводят в течение 4 16 ч в зависимости от реакционной способности реагентов. Температура реакции может варьировать от 50 до 120^oС. Продукт реакции может быть выделен обработкой водой, экстрагированием продукта в органический растворитель, не смешивающийся с водой, промывкой, сушкой и концентрированием органического растворителя для получения свободного основания и затем, если показано, обращением полученного соединения в кислотно-аддитивную соль традиционным образом.

Соединения согласно изобретению полезны для лечения психозов благодаря их способности вызывать антипсихотическую реакцию у млекопитающих. Антипсихотическую активность определяли тестом карабканий мышей на стенки клеток по методу, аналогичному описанному.

Подопытными животными служили самцы мышей линии СК-1 весом 23-27 г, которых содержали группами в стандартных лабораторных условиях. Мышей размещали отдельно в проволочные клетки /размером 10 х 25 см/ и оставляли на 1 ч для адаптации и осмотра новой окружающей среды. Затем подкожно инъецировали 1,5 мг/кг апоморфина, дозу, вызывающую карабкивание на стенку у всех подопытных животных в течение 30 мин. Соединения, подлежащие испытаниям на антипсихотическую активность, инъецировали внутрибрюшинно или вводили пероральные дозы с различными временными интервалами, т.е. 30 мин, 60 мин и так далее до введения ампоморфина в провоцирующей дозе 10-60 мг/кг.

Для оценки карабкания снимали три показания через 10, 20 и 30 мин после введения апоморфина по следующей шкале:

Поведение мыши /карабкание/ Баллы

4 лапки на полу /карабкание не наблюдалось/ 0

Две лапки на стенке /стойка на задних лапках/ 1

Четыре лапки на стенке /полное карабкание/ 2

Мыши, последовательно карабкающиеся на стенку до инъекции апоморфина, не учитывались.

При полном развитии вызванного апоморфином поднимания вверх животные висели на стенках клетки, часто без движения, в течение длительного периода времени. В противоположность этому карабкание вследствие двигательного стимулирования обычно длится лишь несколько секунд.

Показатели карабканий на высоту суммировались индивидуально /максимальный бал 6 от трех показаний для мыши/ и общий показатель контрольной группы /получавшей носитель внутрибрюшинно и апоморфин подкожно/ принимали за 100% Значения эффективной дозы /ЭД₅₀/ с 95% пределом достоверности, рассчитанные методом линейной регрессии для некоторых соединений согласно изобретению, а также для стандартного антипсихотического средства, представлены в таблице 1.

Эксперименты также были проведены для определения антипсихотической активности /CMA/, аналгетической активности /РQW/ и токсичности /ALD₅₀/ некоторых соединений изобретения.

Антипсихотическая активность определялась посредством ингибирования апоморфин-индуцированного подъема вверх /карабкания/ мыши при 20 мг/кг, внутрибрюшинно 30 мин. Аналгетическая активность определялась на мышах ингибированием вызванных фенилхиноном болевых судорог при дозе 20 мг/кг, подкожно 30 мин. Токсичность была измерена при острой летальной дозе /АLD₅₀ мг/кг, внутрибрюшинно/. Полученные результаты представлены в таблице 2

Антипсихотическая реакция достигается, если соединения согласно изобретению вводятся субъекту, требующему такое лечение, в виде эффективной пероральной, парентеральной или внутривенной дозы от 0,01 до 50 мг/кг веса тела в день. Следует иметь в виду, что для каждого конкретного больного должны быть установлены специфические дозные режимы, согласующиеся с индивидуальной потребностью и профессиональной подготовкой лиц, вводящих или контролирующих введение упомянутых соединений. Следует также понимать, что определенные здесь дозы являются только примерными, и они не должны никоим образом ограничивать объем или практику осуществления этого изобретения.

Как уже отмечалось, некоторые соединения согласно изобретению полезны также в качестве аналгезирующих средств благодаря их способности смягчать боль у млекопитающих. Аналгетическую полезность демонстрировали в тесте на болевые судороги writhing /корчиться/ у мышей, вызванного введением фенил-пара-хинона, стандартного теста на обезболивание, описанного в Proc. Soc. Exptl Biol. Med. 95:729 /1957/. Так, например, подкожная доза, вызывающая приблизительно 50%-е ингибирование судорог у мышей (ЭД₅₀), полученная в этом эксперименте, показана в таблице 3.

Аналгезия достигается, если больному, нуждающемуся в таком лечении, вводят эффективную пероральную, парантеральную или внутривенную дозу от 0,01 до 100 мг/кг веса тела в день. Следует понимать, однако, что схема применения лекарственого средства приводится в соответствие с персональной потребностью больного или профессиональной подготовкой лица, вводящего или контролирующего введение упомянутого соединения. Далее следует понимать, что установленные выше дозы являются только примерными, и они ни в коей мере не ограничивают объема или осуществления настоящего изобретения.

Эффективные количества соединений согласно изобретению могут быть введены больному любым из известных методов, например, перорально в виде капсулы или таблетки, парентерально в форме стерильных растворов или суспензий и в некоторых случаях внутривенно в форме стерильных растворов.

Соединения согласно изобретению, будучи эффективными сами, могут быть приготовлены как лекарственные препараты и введены в форме своих фармацевтически приемлемых аддитивных солей по причине их стабильности, удобства кристаллизации, повышенной растворимости и тому подобного. Предпочтительные фармацевтически приемлемые аддитивные соли включают соли минеральных кислот, например, хлористоводородной кислоты, серной кислоты, азотной кислоты и тому подобных; соли одноосновных карбоновых кислот, например,уксусной кислоты, пропионовой кислоты и тому подобных; соли двухосновных карбоновых кислот, например, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты и тому подобных и соли трехосновных карбоновых кислот, таких как карбоксиянтарная кислота, лимонная кислота и тому подобные.

Следующие ниже примеры имеют лишь иллюстративные цели и не могут рассматриваться как ограничивающие объем изобретения. Все температуры даны в градусах Цельсия /^oС/, если не указано особо.

Пример 1.

Получение 1-/4-/3-/4-(1Н-индазол-3-ил)-1-пиперазинил/- пропокси/-3-метоксифенил/-этанона.

(А) Синтез 2-фенилсульфонилгидразида 2-бромбензойной кислоты.

К раствору гидразида 2-бромбензойной кислоты /132 г/ в пиридине /1,2 P/ / 500 мл/, охлажденному до 10^oC на ледяной бане, добавляли хлористый бензолсульфонил /78,3 мл/. После окончания добавки реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 4 ч, затем выливали в смесь льда и хлористоводородной кислоты для осаждения желтого твердого вещества, 135 г. Продукт перекристаллиэовывали из изопропанола и получали 125 г 2-фенилсульфонилгидразида 2-бромбензойной кислоты, точка плавления 154-156^oС.

(В) Синтез -хлор-2-бромбензальдегида фенилсульфонилгидразона

Смесь фенилсульфонилгидразида 2-бромбензойной кислоты /125 г, 0,35 моль/ и хлористого тиснила /265 мл/ перемешивали и нагревали с обратным холодильником 2 ч. После 15 мин кипячения с обратным холодильником твердое вещество переходило в раствор. Реакционную смесь охлаждали и затем выливали в гексан. Полученное белое твердое вещество собирали и получали 124 г a-хлор-2-бромбензальдегида фенилсульфонилгиуразона, точка плавления 120-122^oС.

(С) Синтез 1-//(фенилсульфонил)-гидразоно/-(2-бромфенил)-метил/-4-метилпиперазина

К перемешиваемому раствору a-хлор-2-бромбензальдегида фенилсульфонилгидразона /271,1 г, 0,72 моль/ в тетрагидрофуране /тетрагидрофурана 2 л/ в атмосфере азота по каплям добавляли N-метилпиперазин /159 г, 1,6 моль/. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды 3 ч и затем выдерживали 16 ч при той же температуре. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и затем фильровали для удаления образовавшегося гидрохлорида пиперазина. Фильтрат концентрировали до получения коричневой смолы. Смолу растирали с горячим ацетонитрилом, смесь охлаждали на ледяной бане и охлажденную фильровали для удаления нежелательного побочного продукта. Затем фильтрат концентрировали для получения 392,9 г коричневой смолы неочищенного 1-//(фенилсульфонил)-гидразоно/-(2-бромфенил)-метил/-4- метилпиперазина.

(Д) Синтез 3-(4-метил-1-пиперазинил)-1-фенилсульфонил-1H-индазола

Смесь 1-//(фенилсульфонил)-гидразоно/-(2-бромфенил)- метил/-4-метилпиперазина /31,0 г, 0,08 моль/, бронзовой меди /3,1 г/, углекислого калия /11,5 г/ и диметилформамида /500 мл/ перемешивали и нагревали с обратным холодильником 1,5 ч. Реакционную смесь выливали в воду и водную суспензию энергично перемешивали с этилацетатом. Содержащую две фазы смесь фильровали через целит и последовательно разделяли слои. Водную часть экстрагировали другой частью этиацетата и объединенные экстракты промывали водой и сушили /сульфат магния/. Концентрацией экстакта получали твердое вещество, которое при растирании с простым эфиром давало 19,7 г твердого вещества. Твердое вещество перекристаллизовывали из изопропанола и получали 17,7 г /60%/ продукта, точка пл. 158-161^oC. Чистые для анализа образцы получали второй перекристаллизацией из изопропанола /с обработкой древесным углем/ в форме бесцветных кристаллов индазола, 3-(4-метил-1-пиперазинил)-1-фенилсульфонил-1Н-индазола, точка плавления 160-161^oС.

Элементный анализ: для C₁₈H₂₀N₄O₂S

Вычислено /%/: С 60,66; H 5,66; N 15,72

Найдено /%/: С 60,45; Н 5,62; N 15,61

(Е) Синтез 4-/1-(фенилсульфонил)-1Н-индазол-3-ил/-1- пиперазинкарбонитрила

К перемешиваемой смеси 3-(4-метил-1-пиперазинил)-1-фенил-сульфонил-1Н-индазола /237 г, 0,67 моль/, углекислого калия /102 г, 0,74 моль/ и диметилсульфоксида /2000 мл/ в атмосфере азота добавляли бромистый циан /72 г, 0,68 моль/, растворенный в диметилсульфоксиде /525 мл/. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды 5,5 ч и затем переливали в воду /7,0 л/. Твердое вещество, выпавшее в осадок из раствора, собирали фильтрацией, хорошо промывали водой и получали 168 г /68%/ продукта. Образец весом 5,2 г два раза перекристаллизовывали из смеси этанол-вода и получали 4,0 г 4-/1-(фенилсульфонил)-1Н-индазол-3-ил/-1-пиперазинкарбонитриэа, точка плавления 178-180^oC.

Элементный анализ для C₁₈H₁₇N₅O₂S:

Вычислено /%/: С 59,01; H 4,63; N 19,06

Найдено /%/: С 59,01; Н 4,63; N 19,09

(F) Синтез 3-(1-пиперазинил)-1Н-индазола

К перемешиваемой смеси 4-/1-(фенилсульфонил)-1Н-индазол-3-ил/-пиперазинкарбонитрила /163 г, 0,44 моль/ в тетрагидрофуране /2,0 л/ по каплям добавляли алюмогидрид лития /880 мл, 0,88 моль/ 1М раствора алюмогидрида лития в тетрагидрофуране/. После окончания добавки реакционную смесь нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение 6 ч, перемешивали при комнатной температуре 1 ч и оставляли на ночь при комнатной температуре. Реакцию гасили осторожным добавлением воды по каплям. После прекращения выделения водорода реакционную смесь фильтровали и осадок на фильтра литиевой соли тщательно промывали тетрагидрофураном. Фильтрат объединяли с фильтратом второй серии /исходный материал от двух процессов вместо составлял 300 г, т. е. 0,82 моль/ и объединенные экстракты концентрировали до получения 372 г желтого твердого вещества, суспендированного в воде. Была предпринята попытка распределить продукт в воде и в дихлорметане, но продукт оказался лишь слабо растворимым в дихлорметане. Поэтому двухфазную суспензию продукта фильтровали через воронку с горизонтальным расположением слоев и собранный белый продукт сушили и получали 121 г. Две фазы фильтрата разделяли и водную фазу снова экстрагировали дихлорметаном. Все фазы дихлорметана объединяли, два раза промывали водой, сушили сульфатом магния и концентрировали до получения 41 г коричневого остатка. Остаток растирали с диэтиловым эфиром, фильтровали и получали 10 г твердого вещества бежевого цвета, точка плавления 139- 150^oС. Спектр ЯМР и масс-спектр находились в согласии со структурой. Перекристаллизацией 10 г продукта из толуола получали 7,5 г 3-(1-пиперазинил-1Н-индазола, точка плавления 153-155^oC.

(G) 3-(4-метил-1-пиперазинил)-1Н-индазол

Перемешиваемую смесь 3-(4-метил-1-пиперазинил)-1-фенилсульфонил-1Н-индазола /13,5 г, 0,038 моль/, метанола /150 мл/ и 25% метилата натрия в метаноле /15,3 мл/ нагревали с обратным холодильником 2,5 ч. Реакционную смесь концентрировали примерно до 0,1 объема и к смеси добавляли воду, получая раствор красного цвета. Раствор экстрагировали дихлорметаном, экстракт промывали водой, сушили сульфатом магния, растворитель концентрировали и получали 6,6 г окрашенного в розовый цвет твердого вещества. Перекристаллизацией из смеси толуол-гексан получали 4,3 г /52%/ 3-(4-метил-1-пиперазинил/- 1H-индазола в виде твердого вещества не совсем белого цвета, точка плавления 111-113^oС.

Элементный анализ для C₁₂H₁₆N₄:

Вычислено /%/: С 66,64; Н 7,46; N 25,91

Найдено /%/: С 66,83; H 7,42; N 25,69

(Н) 4-(1Н-индазол-3-ил)-1-пиперазинкарбонитрил

К перемешиваемой смеси бромистого циана /5,3 г, 0,05 моль/, углекислого калия /K₂CO₃, 7,1 г/ и диметилсульфоксида /40 мл/ добавляли по каплям 3-(4-метил-1-пиперазинил)-1Н-индазол /11,0 г, 0,051 моль/, растворенный в диметилсульфоксиде /60 мл/. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды 1 ч и затем выливали в воду. Водную суспензию экстрагировали этилацетатом, этилацетат промывали водой, сушили сульфатом магния, концентрировали и получали 7,8 г /67%/ твердого вещества, окрашенного в желтый цвет. Этот образец объединяли с другим и два раза перекристаллизовывали из толуола, получали чистый для анализа 4-(1Н-индазол-3-ил)- 1-пиперазинкарбонитрил в виде белого твердого вещества, точка плавления 120-122^oC.

Элементный анализ для C₁₂H₁₃N₅:

Вычислено /%/: С 63,42; Н 5,76;

Найдено /%/: С 63,04; Н 5,84

(I) Синтез 3-(1-пиперазинил)-1Н-индазола

Смесь 4-(1Н-индазол-3-ил)-1-пиперазинкарбонитрила /8,0 г 0,04 моль/ и 25% серной кислоты /100 мл/ перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 4,5 ч. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и подщелачивали добавлением по каплям 50% гидроокиси натрия. Основной раствор экстрагировали этилацетатем. Этилацетат промывали водой, сушили сульфатом магния и получали 5,2 г /73%/ желаемого соединения в виде твердого вещества. Твердое вещество два раза кристаллизовали из толуола и получали 3,0 г 3-(1-пиперазинил) -1H-индазола, точка плавления 153-155^oС.

Элементный анализ для С₁₁Н₁₄N₄:

Вычислено /%/: С 65,32;Н 6,98; N 27,70

Найдено /%/: С 65,21; Н 6,99; N 27,80

( J ) Синтез 1-/4-/3-/4-(1Н-индазол-3-ил)-1-пиперазинил/-пропокси/-3-метоксифенил/- этанона

Смесь 3-(1-пиперазинил)-1Н-индазола /4,0 г, 0,02 моль/, карбоната калия /K₂СO₃, 3,0 г, 0,022 моль/, 1-/4-(3-хлорпропокси)-3-метоксифенил/-этанона /5,3 г, 0,002 моль/, несколько кристаллов йодистого калия и диметилформамида /60 мл/ перемешивали при 90^oС 5 ч. Реакционную смесь выливали в воду и водную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали рассолом, сушили сульфатом магния, растворитель концентрировали и получали белое твердое вещество, которое растирали с диэтиловым эфиром, собирали и получали 7,0 г продукта. После двух перекристаллизаций из абсолютного этилового спирта получали 5,3 г /64%/ чистого для анализа 1-/3-/4-(1Н-индазол-3- ил)-1-пиперазинил/-пропокси/-3-метоксифенил/-этанона, точка плавления 155-157^oC.

Элементный анализ для C₂₃H₂₈N₄O₃:

Вычислено /%/: С 67,62; Н 6,91; N 13,72

Найдено /%/: С 67,45; Н 6,74; N 15,56

Пример 2.

1-/4-/3-/4-(1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/- пропокси/-3-метоксифенил/-этанон

Смесь гидрохлорида 3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола /4,8 г, 0,02 моль/, карбоната калия /5,2 г, 0,04 моль/, 1-/4-(3-хлорпропокси)-3-метоксифенил/-этанона /5,3 г, 0,022 моль/, несколько кристаллов йодистого калия и диметилформамида /60 мл/ перемешивали при 90^oС в течение 16 ч. Реакционную смесь выливали в воду и водную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой, сушили сульфатом магния, концентрировали и получали коричневое масло. Масло хроматографировали на waters Prep. 500, используя колонки силикагеля и смесь этилацетат-дизтиламин /2%/ в качестве алюента. Концентрированием соответствующих фракций получали 3,9 г продукта в виде твердого вещества несовсем белого цвета. Перекристаллизацией из абсолютного этилового спирта получали 2,6 г /33%/ 1-/4-/3-/4-(1,2-бензизоксазол-3-ил)- 1-пиперидинил/-пропокси/-3-метоксифенил/-этанона, точка плавления 102-104^oC в виде бесцветных иголок.

Элементный анализ для C₂₄H₂₈N₂O₄:

Вычисленно /%/: С 70,56; H 6,91; N 6,86

Найдено /%/: С 70,78; Н 6,93; N 6,85

Пример 3.

1-/4-/3-/4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/ пропокси/-3-метонсифенил/-этанон

Перемешиваемую смесь 6-фтор-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазопа гидрохлорида /5,1 г, 0,02 моль/, карбоната калия /5,2 г, 0,04 моль/, 1-/4-(3-хлорпропокси)-3-метоксифенил/ -этанона /5,3 г, 0,022 моль/ и диметилформамида /60 мл/ нагревали при 90^oС в течение 16 ч. Реакционную смесь выливали в воду и водную смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетат промывали водой, сушили сульфатом магния, концентрировали до получения влажного твердого вещества. Перекристаллизацией /два раза/ из этилового спирта получали 5,0 г /58% / 1-/4-/3/4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/-пропокси/-3- метоксифенил/-этанона в виде твердого вещества бежевого цвета, точка плавления 118-120^oС.

Элементный анализ для C₂₄H₂₇FN₂O₄:

Вычислено /%/: С 67,60; H 6,98; N 6,57

Найдено /%/: С 67,47; H 6,40; N 6,53

Пример 4.

1-/4-/4-/4-(1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/-бутокси/-3- метоксифенил/-этанон

Смесь гидрохлорида 3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола /4,3 г, 0,018 моль/, карбоната калия /5,5 г, 0,04 моль/ и 1-/4-(4-бромбутокси)-3-метоксифенил/-этанона /5,5 г, 0,018 моль/ в диметилформамиде /60 мл/ перемешивали и нагревали при 75^oС в течение 16 ч. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетат промывали водой, сушили сульфатом магния, растворитель концентрировали и получали 7,2 г твердого вещества цвета беж. Перекристаллизацией /двойной/ из этилового спирта получали 3,3 г /43% / 1-/4- /4-/4-(1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/-бутокси/-3- метоксифенил/-этанона, точка плавления 99-101^oC.

Элементный анализ для C₂₅H₃₀N₃O₄:

Вычислено /%/: С 71,11; H 7,16; N 6,63

Найдено /%/: С 70,76; H 7,24; N 6,58

Пример 5.

1-/4-/4-/4-(6-фтор-1,2 -бензизоксазол-3-ил)-1-пиперинил/ -бутокси/-3-метоксифенил/-этанон

Перемешиваемую смесь гидрохлорида 6-фтор-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола /5,1 г, 0,02 моль/, карбоната калия /5,2 г, 0,04 моль/, 1-/4-(4-бромбутокси)-3-метоксифенил/- этанона /6,6 г, 0,022 моль/ и диметилформамида /60 мл/ нагревали при 75^oС 5 ч. Реакционную смесь выливали в воду и водную смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетат промывали водой, сушили сульфатом магния и растворитель концентрировали первоначально масло, которое отверждалось при выдерживании. Твердое вещество растирали с гексаном, собирали и падуча ли 7,7 г, продукта в виде воскового твердого вещества. Соединение хроматографировали на waters Prep. 500, используя колонки силикагеля и элюируя смесью дихлорметан-метанол /5%/. Концентрированием соответствующих фракций получали 5,1 г несовсем белого твердого вещества 1-/4-/4-(6- фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/-бутокси/-3-метоксифенил/-этанона, который перекристаллизовывали из этилового спирта с выходом 3,2 г /36%/ в виде пушисто-белых иголок, точка плавления 88-90^oС.

Элементный анализ для C₂₅H₂₉FN₃O₄:

Вычислено /%/: С 68,16, Н 6,64, N 6,36,

Найдено /%/: С 67,96, Н 6,49, N 6,29.

Пример 6.

1-/4-/2-/4-(1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/- этокси/-З-метоксифенил/-этанон, фумарат

Смесь гидрохлорида 3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола /4,8 г, 0,02 моль/, карбоната калия /5,2 г, 0,04 моль/, 1-(4-(2-хлорэтокси)-3-метоксифенил/-этанона /5,0 г, 0,022 моль/ и диметилформамида /90 мл/ нагревали при 90^oС в течение 16 ч. Реакционную смесь переливали в воду и водную смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетат промывали водой, сушили сульфатом магния и растворитель концентрировали до получения масла. При выдерживании масло отверждалось до вещества бежевого цвета. Неочищенное твердое вещество дважды перекристаллизовывали из этилового спирта и получали 5,9 г несовсем белого твердого вещества. Твердое вещество растворяли в этилацетате и добавляли фумаровую кислоту /1,2 г, 1,1 эквивалента/. Смесь нагревали недолго на паровой бане и затем перемешивали при температуре окружающей среды 2 ч. Первоначальное зеленое масло выпадало в осадок и надосадочный слой сливали, добавляли эфир к надосадочному слою декантированному и собирали 4,0 г белой фумаратной соли. Соль два раза перекристаллизовывали из смеси этанол-эфир и получали 1,7 г /17%/ фумарат 1-/4-/2-/4-(1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/этекси/-3- метоксифенил/-этанона, точка плавления 127- 129^oС.

Элементный анализ для C₂₃H₂₆N₂O₄:

Вычислено /%/: С 63,52, Н 5,92, N 5,49,

Найдено /%/: С 63,00, Н 5,87, N 5,42.

Пример 7.

1-/4-/4-/4-(1Н-индазои-3-ил)-1-пиперазинил/-бутокси/-3- метоксифенил/-этанона фумарат

Перемешиваемую смесь 3-(1-пиперазинил)-1Н-индазола /4,0 г, 0,02 моль/, карбоната калия /3,0 г, 0,023 моль/, 1-/4-(4- бромбутокси)-3-метоксифенил/-этанона /5,3 г/ и диметилформамида /60 мл/ нагревали при 75^oС 6 ч.

Реакционную смесь выливали в воду и белое твердое вещество выпадало в осадок из раствора. Твердое вещество собирали сушили и получали 7,2 г неочищенного продукта. Неочищенное твердое вещество дважды перекристаллизовывали из этилового спирта и получали 4,1 г свободного основания, которое обращали в его фумаратную соль добавлением фумаравой кислоты /1,1 г/ к соединению, растворенному в нагретом с обратным холодильником ацетоне. Полученную фумаратную соль перекристаллизовывали из этилового спирта и получали 3,8 г /35% фумарата 1-/4-/4-/4-(1Н-индазол-3-ил)-1-пиперазинил/-бутокси/-3-метоксифенил/-этанона в виде белого твердого вещества, точка плавления 163-165^oC.

Элементный анализ C₂₄H₃₀N₄O₃С₄Н₄О₄:

Вычислено /%/: С 62,44, Н 6,36, N 10,40,

Найдено /%/: С 62,28, Н 6,62, N 10,34.

Пример 8.

1-/4-/2-/4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/-этокси/-3-метоксифенил/-этанон

Перемешиваемую смесь гидрохлорида 6-фтор-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола /5,1 г, 0,02 моль/, карбоната калия /5,2 г/, 1-/4-(2-хлорэтокси)-3-метоксифенил/-этанона /5,0 г, 1,022 моль/ и диметилформамида /90 мл/ нагревали при 90^oС 16 ч. Реакционную смесь выливали в воду и водную смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетат промывали водой, сушили сульфатом магния и концетрировали до получения 7,4 г твердого вещества желтого цвета. Твердое вещество перекристаллизовывали из этилового спирта и получали 3,1 г /38% / 1-/4- /2-/4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/-этокси/- 3-метоксифенил/-этанона в виде слегка желтых хлопьев, точка плавления 132-134^oС.

Элементный анализ для C₂₃H₂₅FN₂O₄:

Вычислено /%/: С 66,98, Н 6,11, N 6,79,

Найдено /%/: С 66,90, Н 6,20, N 6,74.

Пример 9.

4-/3-/4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/- пропокси/-3-метокси-а-метилбензолметанол

К смеси 1-/4-/3-/4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил/-пропокси-3-метоксифенил/-этанона /4,0 г, 0,009 моль/ в смеси метанол-тетрагидрофуран /60 мл в отношении 1:1/ при перемешивании добавляли боргидрид натрия /0,4 г, 0,01 моль/. После начального выделения газа все нерастворенные вещества переходили в раствор. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды 3 ч и тонкослойная хроматография в это время еще показывала присутствие очень малого количества исходного кетона. Поэтому добавляли еще 0,1 г боргидрида натрия и перемешивание продолжали дополнительные 0,5 ч. Теперь тонкослойная хроматография показывала полное исчезновение исходного материала. Реакционную смесь концентрировали до получения не совсем белого остатка, который разбавляли водой, собирали и получали 3,4 г спирта. Его перекристаллизовывали из толуола /дважды, с обработкой древесным углем/ и получали 2,7 г /67% / 4-/3-/4-(6-фтор-1,2- бензизоксазсл-3-ил)-1-пиперидинил/пропокси/-3-метокси-а-метилбензолметанола в виде белого твердого вещества, точка плавления 136-138^oС.

Элементный анализ для C₂₄H₂₉FN₂O₄:

Вычислено /%/: С 67,27, H 6,82, N 6,54,

Найдено /%/: С 67,59, H 6,89, N 6,47.

Пример 10.

1-/4-/3-/4(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперидинил/- -пропокси/-З-метоксифенил/-этанон

Смесь 3-/4-пиперидинил/-1,2-бензизотиазола /3,0 г, 0,0137 моль/, карбоната калия /2,3 г, 0,0165 моль/, 1-/4- /3-хлорпропокси/-3-метоксифенил/-этанона /4,0 г, 0,0165 моль/, йодистого калия /200 мг/ и анетонитрила /100 мл/ перемешивали при нагревании с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 24 ч. Охлажденную реакционную смесь фильровали и остаток на фильтре промывали хорошо ацетонитрилом. Фильтрат концентрировали до маслянистого остатка, который распределяли между водой и этилацетатом. Экстракт этилацетата хорошо промывали водой, сушили сульфатом магния, концентрировали до получения масла цвета беж, которое отверждалось при выдерживании. Продукт растирали с диэтиловым эфиром, фильровали и получали 4,2 г твердого вещества бежевого цвета. Соединение перекристаллизовывали из этилового спирта и получали 3,5 г, а вторая перекристаллизация из этилового спирта /с использованием обесцвечивающего угля/ давала 2,4 г /41%/ 1-/4-/3-/4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперидинил/-пропокси/-3-метоксифенил/-этанона, точка плавления 93-95^oС.

Элементный анализ для C₂₄H₂₈N₂O₃S:

Вычислено /%/: С 67,90, H 6,65, N 6,60,

Найдено /%/: С 67,89, H 6,61, N 6,59.

Пример 11.

1-/4-/3-/4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил пропокси/-3-оксифенил/-этанон

(А) Синтез 1-/4-(3-хлорпропокси)-3-оксифенил/-этанона

К перемешиваемому раствору 1-/4-(3-хлорпропокси)-3-метоксифенил/-этанона /10,0 г, 0,041 моль/ в хлористом метилене /120 мл/, охлажденному до -50^oС /смесью сухой лед-метанол/, по каплям добавляли 1 М трибромид бора в хлористом метилене /123 г, 0,12 моль/. Температуру сохраняли между -40 и -50^oС. После окончания добавки реакционной смеси позволяли повысить температуру до -30^oС и контролировали тонкослойной хроматографией /примерно через 15 мин после окончания добавки трифторида бора/. Добавляли по каплям насыщенный кислый углекислый натрий, не позволяя температуре повышаться до 0^oС в большей части процесса добавки. Когда было добавлено достаточное количество кислого углекислого натрия для подщелачивания раствора, органический слой собирали. Слой промывали рассолом, сушили сульфатом магния, концентрировали до получения 8,1 г темнокоричневого масла, которое отверждалось при выдерживании. Продукт хроматографировали на хроматографе 500 /две колонки силикагеля, смесь 2% метанолаклористого метилена в качестве элюента/. После концентрирования соответствующих фракций получали 5,8 г липкого коричневого твердого вещества. Его перекристаллизовывали из изопропилового эфира /со сливом желтого надосадочного слоя изопропилового эфира с темнокоричневого масляного остатка/ и получали первоначально 2,5 г желтого твердого вещества. Концентрированием маточного раствора получали дополнительно 0,5 г продукта, точка плавления 110-113^oC.

(В) Синтез 1-/4-/3-/4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)- 1-пиперидинил/-пропокси/-3-оксифенил/-этанона

Перемешиваемую смесь 6-фтор(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола /2,8 г, 0,013 моль/, двууглекислого натрия /1,1 г/, нескольких кристаллов йодистого калия, 1-/4-(3-хлорпропокси-3-оксифенил/-этанона и ацетонитрила /100 мл/ нагревали с обратным холодильником 16 ч. Реакционную смесь выливали в водную и водную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт промывали водой, сушили сульфатом магния, растворитель концентрировали и получали 5,7 г вязкого желтого масла. Масло хроматографировали на жидкостном хроматографе waters Prep 500 на силикагеле, элюируя смесью 7% метанол-хлористый метилен. Концентрированием соответствующих фракций получали желтое масло, которое после выдерживания давало 3,5 г соединения в виде бледножелтого твердого вещества. Твердое вещество перекристаллизовывали из этилового спирта и получали 2,7 г /50%/ 1-/4-/3-/4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/-пропокси/-3- оксифенил/-этанона в виде бледножелтого твердого вещества, точка плавления 122- 134^oС.

Элементный анализ для C₂₃H₂₅FN₂O₄:

Вычислено /%/: С 66,96, H 6,11, N 6,79,

Найдено /%/: С 66,97, Н 6,20, N 6,69.

Пример 12.

Перемешиваемую смесь 6-фтор-3-(1-пиперазинил)-1Н-индазола /2,3 г, 0,01 моль/, карбоната калия /1,5 г/, 1-/4-(3-хлорпропокси/ -3-метоксифенил/-этанона /2,8 г, 0,011 моль/, нескольких кристаллов йодистого калия и диметилформамида /60 мл/ нагревали при 90^oС в течение 16 ч. Реакционную смесь выливали в воду и водную суспензию экстрагировали этилацетатом. Этилацетат промывали водой, сушили сульфатом магния, концентрировали и получали 5,0 г желтого масла. Масло хроматографировали на waters Prep 500, используя колонки силикагеля и элюируя смесью хлористый метилен-метанол /7%/. Концентрированием желаемых фракций получали не совсем белое твердое вещество /2,0 г, 46% /. Этот образец объединяли с 1,0 г предыдущего образца и перекристаллизовывали из толуола. Получали 2,6 г 1-/4-/3 -/4-(6-фтор-1Н-индазол-3-ил)-1-пиперазинил/-пропокси/-3-метоксифенил/-этанона в виде белого твердого вещества, точка плавления 135-137^oС.

Элементный анализ для C₂₃H₂₇FN₄O₃:

Вычислено /%/: С 64,77, Н 6,38, N 13,14

Найдено /%/: С 64,66, Н 6,21, N 13,02.

Пример 13.

1-/4-/4-/4- (6-фтор-1Н-индазол-3-ил)-1-пиперазинил/-бутокси/-3-метоксифенил/-этанон

Перемешиваемую смесь гидрохлорида 6-фтор-3-(1-пиперазинил)-1Н-индазола /5,0 г, 0,019 моль/, карбоната калия /5,8 г/. 1-/4-(4-бромбутокси)-3-метоксифенил/-этанона /6,3 г, 0,021 моль/ и диметилформамида /80 мл/ нагревали при 75^oС 6 ч. Реакционную смесь выливали в воду и из раствора выпадало не совсем белое твердое вещество. Твердое вещество собирали, сушили и получали 4,5 г неочищенного продукта. Соединение перекристаллизовывали из этанола /три раза/ и получали 3,0 г не совсем белого твердого вещества. Твердое вещество хроматографировали на waters Prep 500, используя колонки силикагеля и элюируя смесью хлористый метилен-метанол /7%/. Концентрированием соответствующих фракций получали 2,3 г не совсем белого твердого вещества, которое затем перекристаллизовывали из этанола и получали 1,9 г /26%/ чистого для анализа 1-/4-/4-/4-(6-фтор-1Н-индазол-3- ил)-1-пиперазинил/-пропокси/-3-метоксифенил/-этанона в виде белого твердого вещества, точка плавления 135-137^oС.

Элементный анализ для C₂₃H₂₇FN₄O₃:

Вычислено /%/: С 64,77, H 6,38, N 13,14

Найдено /%/: С 64,66, Н 6,21, N 13,02

Пример 13.

1-/4-/4-/4-(6-фтор-1Н-индазол-3-ил)-1-пиперазинил/-бутокси/-3- метоксифенил/-этанон

Перемешиваемую смесь гидрохлорида 6-фтор-3-(1-пиперазинил)-1Н-индазола /5,0 г, 0,019 моль/, карбоната калия /5,8 г/ 1-4-(4-бромбутокси)-3-метоксифенил/-этанона /6,3 г, 0,021 моль/ и диметилформамида /80 мл/ нагревали при 75^oС 6 ч. Реакционную смесь выливали в воду и из раствора выпадало не очень белое твердое вещество. Твердое вещество собирали, сушили и получали 4,5 г неочищенного продукта. Соединение перекристаллизовывали три раза из этанола и получали 3,0 г не совсем белое твердого вещества. Твердое вещество хроматографировали на waters Prep. 500, используя колонки силикагеля и элюируя смесью хлористый метилен-метанол /7% /. Концентрированием соответствующих фракций получали 2,3 г не совсем белого твердого вещества, которое затем перекристаллизовывали из этанола и получали 1,9 г /26%/ чистого для анализа 1-/4-/4-/4-(6-фтор-1Н-индазол-3-ил)-1-пиперазинил/- бутокси/-З-метоксифенил-этанона, точка плавления 156-158^oC.

Элементный анализ для C₂₄H₂₉FN₄O₃:

Вычислено /%/: С 65,44, Н 6,64, N 12,72,

Найдено /%/: С 65,38, Н 6,49, N 12,60.

Пример 14.

1-/4-/3-/4-(1Н-индозол-3-ил/-1-пиперидинил/-пропокси/- -3-метоксифенил/-этанон

Смесь 3-(4-пиперидинил)-1Н-индазола /3,0 г, 0,015 моль/, карбоната калия /1,6 г/, 1-/4-(3-хлорпропокси)-3-метоксифенил/-этанола /5,3 г, 0,022 моль/, нескольких кристаллов йодистого калия и ацетонитрила /100 мл/ перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь выливали в воду и из раствора выделялся осадок белого твердого вещества. Твердое вещество собирали, сушили и получили 5,1 г продукта. Перекристаллизацией из этанола получали 3,6 г соединения, которое подвергали высоко производительной препаративной жидкостной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью хлористый метилен-метанол в отношении 9:1 и получали 3,0 г /49%/ не совсем белого твердого вещества. Перекристаллизацией из этанола получали чистый для анализа 1-/4-/3- /4-(1Н-индазол-3-ил/-1-пиперидинил/-пропокси/-3-метоксифенилэтанон в виде белого твердого вещества, точка плавления 171- 173^oС.

Элементный анализ для C₂₄H₂₉N₃O₃:

Вычислено /%/: С 70,74, H 7,17, N 10,31,

Найдено /%/: С 70,52, H 7,27, N 10,42

Пример 15.

1-/4-/3-/4-(6-хлор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/-пропокси/-3- метоксифенил/-этанон

Перемешиваемую смесь 6-хлор-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензоксазола /4,7 г, 0,02 моль/, 1-/4-(3-хлорпропокси)-3-метоксифенил/-этанона /4,8 г, 0,02 моль/, карбоната калия /2,8 г/ нескольких кристаллов йодистого калия и ацетонитрила /120 мл/ нагревали с обратным холодильником 16 ч. Реакционную смесь фильтровали, фильтрат концентрировали и получали желтую смесь твердого вещества с маслом. Остаток хроматографировали на waters Prep. 500, используя колонки силикагеля и элюируя смесью хлористый метилен-метанол /5%/. Концентрированием желаемых фракций получали 3,2 г твердого вещества цвета беж, которое после перекристаллизации из этанола давало 2,7 г /31%/ 1-/4-/3-/4-(6-хлор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/-пропокси/-3- метоксифенил/-этанона в виде твердого вещества бежевого цвета, точка плавления 116-118^oC.

Элементный анализ для C₂₄H₂₇ClN₂O₄:

Вычислено /%/: С 65,08, H 6,14, N 6,32,

Найдено /%/: С 65,35, Н 6,22, N 6,28.

Пример 16.

Фумарат 1-/4-/4-/4-(6-хлор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-пиперидинил/-бутокси/-3- метоксифенил/-этонона

Перемешиваемую смесь 6-хлор-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола /4,7 г, 0,02 моль/, 1-/4-(4-бромбутокси)-3-метоксифенил)-этанона /6,0 г, 0,02 моль/, карбоната калия /2,8 г/ и ацетонитрила /120 мл/ нагревали с обратным холодильником 16 ч. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали и фильтрат концентрировали до 9,9 г коричневого масла. Масло хроматографировали на waters Prep. 500, используя колонки силикагеля и элюируя смесью хлористый метилен-метанол /5% /. Концентрирование соответствующих фракций давало 2,3 г не совсем белого твердого вещества. Твердое вещество растворяли в этаноле, этанол испаряли и полученное коричневое твердое вещество растворяли в нагреваемом с обратным холодильником ацетоне. После охлаждения белое твердое вещество кристаллизовалось из раствора с выходом 2,2 г /19%/ фумарат 1-/4- /4-/4-(6-хлор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/-бутокси/ -3-метоксифенил/-этанона в виде белого твердого вещества, точка плавления 139-141^oС.

Элементный анализ для C₂₅H₂₉ClN₂O₄С₄Н₄О₄:

Вычислено /%/: С 60,78, H 5,80, N 4,89,

Найдено /%/: С 60,69, Н 5,74, N 4,85.

Пример 17.

1-/4-/3-/4-(5-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/ - пропокси/-3-метоксифенил/-этанон

Смесь 5-фтор-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола /2,2 г, 0,01 моль/, 1-/4-(3-хлорфенокси)-3-метоксифенил/-этанона /2,4 г, 0,01 моль/, карбоната калия /1,4 г/, нескольких кристаллов йодистого калия и ацетонитрила /100 мл/ перемешивали и нагревали с обратным холодильником 8 ч. Реакционную смесь выливали в воду и водную смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывали рассолом, сушили сульфатом магния, концентрировали и получали 4,0 г белого твердого вещества. Твердое вещество хроматографировали на высоко эффективном жидкостном хроматографе, используя колонки силикагеля и элюируя смесью хлористый метилен-метанол /5% /. Концентрированием соответствующих фракций получали 2,0 г /47%/ 1-/4-/3-/4-(5-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)- -1-пиперидинил/-пропокси/-3-метоксифенил/-этанона в виде белого кристаллического твердого вещества, точка плавления 103-105^oС.

Элементный анализ для C₂₄H₂₇FN₂О₄:

Вычислено /%/: С 67,59, Н 6,38, N 6,57,

Найдено /%/: С 67,50, H 6,74, N 6,53.

Пример 18.

Фумарат 6-фтор-3-/1-/3-(2-метоксифенокси)-пропил/-4-пиперидинил/-1,2-бензизоксазола

Перемешиваемую смесь 6-фтор-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола /2,45 г, 11,1 моль/, карбоната калия /2,0 г/ и 3-(2-метоксифенокси)-пропилхлорида /3,5 г, 17,4 моль/ в ацетонитриле /49 мл/ нагревали при 90^oС 4 ч. По окончании реакции растворитель удаляли и твердые вещества растворяли в дихлорметане /100 мл/. Раствор промывали водой и рассолом, затем сушили над сульфатом магния. Неочищенный материал объединяли с 1,2 г неочищенного материала, полученного таким же образом /используя 0,5 исходного материала/. Объединенный материал очищали быстрой хроматографией на колонке силикагеля /49 г, со смесью 0,5% диэтиламина-1% метанола и 98,5% дихлорметана в качестве элюента, 1 P/ /562 мл/. Фракции, содержащие чистый продукт, собирали и концентрировали до светлого масла /3,68 г/. Это масло обрабатывали фумаревой кислотой /1,14 г, 9,8 ммоль/ в этаноле /13 мл/. Получены кристаллы фумарата 6-фтор-3-/1-/3-(2-метоксифенокси)-пропил/-4-пиперидинил/-1,2-бензизоксазола, весившие 4,01 г /60%/, точка плавления 169-170^oC.

Элементный анализ для C₂₂H₂₅FN₂O₃С₄Н₄О₄:

Вычислено /%/: С 62,39, Н 5,84, N 5,60,

Найдено /%/: С 62,37, Н 5,88, N 5,60.

Пример 19.

1-/3-/4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил пропокси/-4-метоксифенил/-фенилметанон

Перемешиваемую смесь 6-фтор-3-(4-пиперидинил/-1,2-бензизоксазола /2,01 г, 9,13 моль/, карбоната калия /2,0 г/, 1-/3-(3-хлорпропокси)-4-метоксифенил)-фенилметанона /3,93 г, 11,3 ммоль/ и ацетонитрила /50 мл/ нагревали с обратным холодильником 4 ч. В конце реакции растворитель выпаривали и остаток распределяли между водой /150 мл/ и дихлорметаном /400 мл/. Дихлорметановый раствор промывали водой и рассолом /100 мл/, сушили над сульфатом магния, затем концентрировали до масла. Очистку проводили быстрой хроматографией на колонке силикагеля /двуокись кремния, 40 г, элюированная дихлорметаном, 300 мл: смесью 1% метанол-дихлорметан, 850 мл/. Полученный таким образом материал в виде бесцветного масла отверждался при выдерживании. Перекристаллизацией из этанола /150 мл/ получали 1-/3-/4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1 /пиперидинил/-пропокси/-4-метоксифенил/-фенил -метанон в форме белых кристаллов, 0,07 г /63%/, точка плавления 140-141^oС.

Элементный анализ для C₂₉H₂₉FN₂О₄:

Вычислено /%/: С 71,30, Н 5,98, N 5,73,

Найдено /%/: С 71,09, H 5,98, N 5,73.

Пример 20.

1-/4-/4-/4-(1Н-индазол-3-ил)/-1-пиперидинил/-бутокси-3-метоксифенил/-этанон

Смесь 3-(4-пиперидинил)-1Н-индазола /3,2 г, 0,016 моль 1-/4-(4-бромбутокси)-3-метоксифенил/-этанона /5,0 г, 0,016 моль/, карбоната калия /2,2 г/ и ацетонитрила /100 мл/ перемешивали и нагревали с обратным холодильником 6 ч. Реакционную смесь выливали в воду и образовавшееся желтое твердое вещество собирали и получали 5,3 г продукта. Соединение перекристаллизовывали из ацетонитрила и затем из этилацетата и получали 3,0 г /45%/ слегка желтого твердого вещества 1-/4-/4-/4-(1Н-индазол-3-ил)- 1-пиперидинил/-бутокси/-3-метоксифенил/-этанона, точка плавления 133-135^oС.

Элементный анализ для C₂₅H₃₁N₃O₃:

Вычислено /%/: С 71,23, H 7,41, N 9,97,

Найдено /%/: С 70,85, Н 7,61, N 9,81.

Пример 21.

1-/4-/2-/4(6-хлор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/-этокси/-3-метоксифенил/-этанон

Перемешиваемую смесь 6-хлор-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола /4,6 г, 0,019 моль/, 1-/4-(2-хлорэтокси)-3-метоксифенил/-этанона /4,3 г, 0,019 моль/, карбоната калия /2,8 г/, нескольких кристаллов йодистого калия и ацетонитрила /120 мл/ нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали, фильтрат концентрировали до получения 8,0 г желтого твердого вещества. Твердое вещество хроматографировали на жидкостном хроматографе water Prep. 500 /колонки кремнезема, с элюентом из смеси хлористый метилен-метанол, /5%/. Концентрированием соответствующих фракций получали 3,2 г светложелтого твердого вещества, из которого после перекристаллизации из этилацетата получали 2,3 г /28 / 1-/4-/2-/4-(6-хлор-1,2- бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/-этокси/-3-метоксифенил/- этанона /28% выход/ в виде бледножелтого твердого вещества, точка плавления 133-135^oС.

Элементный анализ для C₂₃H₂₅ClN₂O₄:

Вычислено /%/: С 64,41, Н 5,88, N 6,53,

Найдено /%/: С 64,35, H 5,87, N 6,41.

Пример 22.

3-(3-бромпропокси-4-метоксифенил)-фенилметанон

Раствор 3-окси-4-метоксибензофенона /4,6 г, 20 ммоль/ в диметилформамиде /35 мл/ обрабатывали гидридом натрия /600 мг, 25 ммоль/ при 0^oС в течение 20 мин, затем одной порцией добавляли 1,3-дибромпропан /5 г, 24,7 ммоль/. Смесь нагревали при 90^oС 1 ч и затем перемешивали при комнатной температуре 2 ч. В конце реакции смесь выливали в воду /500 мл/ и экстрагировали этилацетатом /400 мл/. Этилацетатный раствор промывали водой, рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли и неочищенное масло очищали быстрой хроматографией на колонке силикагеля /кремнезем 85 г, элюент смесь гексан-дихлорметан в отношении 3:1, 1,6 л, смесь гексан-дихлорметан в отношении 3:7 1,4 г/. Полученный таким образом чистый продукт в виде масла весил 4,67 г /66%/. Перекристаллизация два раза из изопропилового эфира /500 мл/ давала 2,42 г чистого для анализа 3-(3-бромпропокси-4-метоксифенил)-фенилметанона, точка плавления 81-83^oС.

Элементный анализ для C₁₇H₁₇BrO₃:

Вычислено /%/: С 58,47, H 4,91,

Найдено /%/: С 58,63, Н 4,82.

Пример 23.

Фумарат 1-/3-/3-/4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил/-пропокси/-фенил/-этанона

Смесь гидрохлорида 6-фтор-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола /4,53 г, 20,5 ммоль/, карбоната калия /4,5 г/, 1-/З -(3-хлор-пропокси)-фенил/-этанона /6,4 г, 29 ммоль/ в ацетонитриле /60 мл/ нагревали с обратным холодильником 5 ч. По окончании реакции растворитель удаляли и остаток экстрагировали в дихлорметан /300 мл/. Неорганические нерастворимые вещества отфильтровывали. Дихлорметановый раствор концентрировали до небольшого объема /10 мл/ и очищали хроматографией на колонке /кремнезем 75 г, элюентом служили дихлорметан, 900 мл и смесь 2% метанол-дихлорметан, 800 мл/. Фракции, содержащие чистый продукт, объединяли и концентрировали до масла /2,37 г, 35%/. Масло растворяли в этаноле и обрабатывали раствором фумаровой кислоты /841 мг/ двойной перекристаллизацией из этанола получали 2,53 г фумарата 1-/3-/3-/4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/ -пропокси/-фенил/-этана в виде белых кристаллов, т.пл.172- 174^oС.

Элементный анализ для C₂₂H₂₅FN₂O₃С₄Н₄О₄:

Вычислено /%/: С 63,27, Н 5,70, N 5,47,

Найдено /%/: С 63,04, Н 5,63, N 5,43.

Пример 24.

1-/4-/3-/4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил пропокси/-2-метилфенил/-этанон

Перемешиваемую смесь гидрохлорида 6-фтор-3-(4-пиперидинил/-1,2-бензизоксазола /5,5 г, 21,6 ммоль/, карбоната калия /3,5 г/, 1-/4-(3-бромпропокси)-2-метилфенил/-этанона /4,83 г, 17,8 ммоль/ в диметилформамиде /25 мл/ нагревали при 120^oС 5 ч. По окончании реакции растворитель удаляли, остаток экстрагировали в дихлорметан /300 мл/ и раствор промывали водой и рассолом. Органический раствор сушили и выпаривали до неочищенного масла. Очистку проводили колоночной хроматографией на силикагеле /80 г, элюировали дихлорметаном, 1,0 л, смесью 1% метанол-дихлорметан, 1,2 л, смесью 2% этанол-дихлорметан 1,2 л/. Самые чистые фракции объединяли и получали 2,91 г твердого вещества. Перекристаллизацией из дихлорметана и этанола получали 1-/4-/3-/4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил/ -1-пиперидинил/-пропокси/-2-метилфенил/-этаном в виде не совсем белых кристаллов, точка плавления 113-114^oC.

Элементный анализ для C₂₄H₂₇FN₂O₃:

Вычислено /%/: С 70,22, Н 6,63, N 6,82,

Найдено /%/: С 70,13, Н 6,63, N 6,77.

Пример 25.

1-/3-/3-/4-(б-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/-пропокси/-5- метилфенил/-этанон

Смесь гидрохлорида 6-фтор-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизосазола /2,87 г, 11,23 ммоль/, карбоната калия /22,50 г/, 1-/2-(3-бромпропокси)-5-метмилфенил/-этанона /3,74 г, 13,8 ммоль/ в диметилформамиде /10 мл/ и ацетонитриле /50 л/ нагревали при 95^oС 6 ч. По окончании реакции растворитель концентрировали и смесь экстрагировали в дихлорметан /300 мл/. Органический раствор промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом магния, затем концентрировали до неочищенного масла. Очистку проводили быстрой хроматографией на колонке силикагеля /двуокись кремния, 60 г, элюировали смесями 1% метанол-дихлорметан, 1,2 л и 3% метанолдихлорметан, 600 мл/. Полученный таким образом материал кристаллизовали из небольшого объема эфира и гексода и получали 2,13 г /46%/ не совсем белого 1-/3-/-3-/4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил/- 1-пиперидинил/-пропокси/-5-метилфенил/-этанона, точка плавления 92-93^oС.

Элементный анализ для C₂₄H₂₇FN₂O₃:

Вычислено /%/: С 70,22, Н 6,63, N 6,82,

Найдено /%/: С 70,21, H 6,96, N 6,81

Пример 26.

Полуфумарат N-/3-/3-/4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)- -1-пиперидинил/-пропокси/-4-метоксифенил/-ацетамид

Смесь гидрохлорида 6-фтор-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола /3,94 г, 15,4 ммоль/, карбоната калия /3,67 г, 26,6 ммоль/, N-/3-(3-бромпропокси)-4-метоксифенил/-ацетамида /5,56 г, 18,6 ммоль/ в диметилформамиде /75 мл/ и ацетонитриле/100 мл/ нагревали при 110^oC 3 ч. По окончании реакции растворитель концентрировали и смесь экстрагировали в дихлорметан /500 мл/. Органический раствор промывали водой /500 мл/ и рассолом /400 мл/, сушили, затем концентрировали до неочищенного масла. Очистку осуществляли быстрой хроматографией через колонку силикагеля /двуокись кремния, 65 г, элюировали смесью 1% метанол-дихлорметан, 1,2 л и смесью 3% метанол-дихлорметан, 500 мл/. Полученный таким образом материал в виде масла весил 2,33 г /34,3%/. Материал растворяли в этаноле и обрабатывали раствором фумаровой кислоты /661 мг/ в этаноле. Получали N-/3-/3-/4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/-пропокси/-4- метоксифенил/-ацетамид, полуфумарат, в виде не совсем белых кристаллов, весивших 2,17 г, точка плавления 205-206^oС.

Элементный анализ для C₂₄H₂₈FN₃O₄0,5С₄Н₄О₄:

Вычислено /%/: С 62,50, H 6,05, N 8,41

Найдено /%/: С 62,30, Н 6,05, N 8,32.

Пример 27.

К перемешиваемой суспензии 4-(6-хлор-1-фенилсульфонил-1Н-индазол-3-ил)-1-пиперазинкарбонитрила /192,5 г, 0,479 моль/ в сухом тетрагидрофуране /3,5 л/ в атмосфере азота добавляли по каплям алюмогидрид лития /958 мл 1,0 М раствора алюмогидрида лития в тетрагидрофуране, 0,958 моль/. После завершения добавки реакционную смесь нагревали с обратным холодильником и перемешивали под азотом в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до 4^oС на ледяной бане с солью и избыток алюмогидрида лития разлагали осторожным, по каплям добавлением воды. Смесь энергично перемешивали дополнительно 30 мин и затем фильтровали через стеклянную воронку с горизонтальными слоями. Остаток на фильтре хорошо промывали тетрагидрофураном /три раза по 500 мл/ и затем метанолом /два раза по 500 мл/, фильтрат концентрировали до получения 151,0 г бежевой смолы. Растиранием с диэтиловым эфиром получали твердое вещество, которое собирали, сушили и получали 75,0 г /60%/ желаемого индазола. Образец весом 4,0 г перекристаллизовывали из толуола и получали 3,2 г, из которого после второй перекристаллизации из толуола /используя обесцвечивающий уголь/ получали 2,1 г /35%/ твердого вещества бежевого цвета 6-хлор-3-(1-пиперазинил)-1Н-индазола, точка плавления 135 137^oС.

Элементный анализ для C₁₁H₁₃ClN₄:

Вычислено /%/: С 55,82, H 5,54, N 23,67,

Найдено /%/: С 55,91, H 5,54, N 23,41.

Пример 28.

1-/4-/3-/4-(6-фтор-1Н-индазол-3-ил)-1-пиперидинил/- пропокси/-3-метоксифенил/-этанон

Перемешиваемую смесь 6-фтор-3-(4-пиперидинил)-1Н-индазола /3,5 г, 0,016 ммоль/, карбоната калия /2,2 г/, 1-/4- (3-хлорпропокси)-3-метоксифенил/-этанона /3,8 г, 0,016 моль/ и ацетонитрила /90 мл/ нагревали с обратным холодильником 16 ч. Реакционную смесь выливали в воду и образовавшееся белое твердое вещество, которое выпало из раствора, собирали и получали 5,5 г желаемого продукта. Соединение перекристаллизовывали из диметилформамида /дважды/ и получали 3,0 г /44%/ 1-/4-/3-/4-(6-фтор-1Н-индазол-3-ил)-1- пиперидинил/-пропокси/-3-метоксифенил/-этанона в виде белого твердого вещества, точка плавления 202-204^oС.

Элементный анализ для C₂₄H₂₈FN₃O₃:

Вычислено /%/: С 67,75, H 6,63, N 9,88,

Найдено /%/: С 67,59, Н 6,61, N 9,96.

Пример 29.

Полуфумарат 1-/4-/3-/4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)- 1-пиперидинил/-пропокси/-3-метилфенил/-этанона

Перемешиваемую смесь гидрохлорида 6-фтор-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола /3,0 г, 11,7 ммоль/, карбоната калия /3,0 г/ и 1-/4-(3-бромпропокси)-3-метилфенил/-этанона /3,19 г/ в диметилформамиде /20 мл/ и ацетонитриле /50 мл/ нагревали при 95^oС 4 ч. По окончании реакции растворитель концентрировали до 30 мл, затем распределяли между водой /200 мл/ и дихлорметаном /300 мл/. Дихлорметановый раствор отделяли, промывали водой и рассолом, затем сушили над сульфатом магнии. Неочищенный продукт после выпаривания растворителя очищали быстрой хроматографией на колонке силикагеля /кремнезем 60 г, элюировали 1% метанолом в дихлорметане 600 мл: 2% метанолом в дихорметане 600 мл/. Полученный таким образом материал представлял собой светложелтое масло, вес 2,07 г /43%/. Это масло растворяли в этаноле и обрабатывали раствором фумаровой кислоты /585 мг/ в метаноле. После охлаждения до 0^oС образовались кристаллы полуфумарат 1-/4-/3-/4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил)- пропокси/-3-метилфенил/-этанона. Его собирали и получали 1,5 г, точка плавления 185-187^oC.

Элементный анализ для C₂₄H₂₇FN₂O₃0,5С₄Н₄О₄:

Вычислено /%/: С 66,65, H 6,24, N 5,98,

Найдено /%/: С 66,69, Н 6,23, N 5,95.

Пример 30.

1-/4-/3-/4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/-пропокси/- фенил/-этанон

Смесь 6-фтор-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола /3,27 г, 14,8 ммоль/, карбоната калия /3,0 г/, 1-/4-(3-бромпропокси)-фенил/-этанона /4,5 г, 17,5 ммоль/ в оцетонитриле /60 мл/ нагревали с обратным холодильником 4 ч. Растворитель удаляли. Остаток растворяли в дихлорметане /300 мл/ и промывали водой и рассолом, затем сушили над сульфатом магния. Неочищенный продукт после выпаривания раствора очищали быстрой хроматографией /кремнезем 60 г: элюировали 1% метанолом в дихлорметане 1,0 л/. Наиболее чистые фракции объединяли и получали 2,8 г /48%/ 1-/4-/3-/4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-пиперидинил/-пропокси)-фенил/-этанона, точка плавления 111-112^oC.

Элементный анализ для C₂₃H₂₅FN₂O₃:

Вычислено /%/: С 69,69, Н 6,36, N 7,07,

Найдено /%/: С 69,80, Н 6,38, N 7,07.

Пример 31.

1-/4-/3-/4-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)-1-пиперазинил/-пропокси/ -3-метоксифенил/-этанон

Смесь 6-хлор-/3-(1-пиперазинил)/-1Н-индазола /3,4 г, 0,014 моль/, карбоната калия /2,5 г, 0,018 моль/, 1-/4-(3-хлорпропокси)-3-метоксифенил/-этанона /3,3 г, 0,016 моль/, йодистого калия /200 мг/ и ацетонитрила /125 мл/ перемешивали в атмосфере азота при нагревании с обратным холодильником в течение 30 ч. После выдерживания при комнатной температуре в течение 40 ч реакционную смесь фильтровали и остаток на фильтре хорошо промывали ацетонитрилом. Фильтрат концентрировали до маслянистого твердого вещества, которое распределяли между водой и этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывали водой, сушили над сульфатом магния и концентрировали до получения 6,9 г темного масла, которое отверждалось после двух дней выдержки в вакууме. Продукт очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (Waters Associates Prep LC System 500 с использованием двух колонок силикагеля и смеси 6% метанола с хлористым метиленом в качестве элюента) и получали 4,2 г продукта. Материал перекристаллизовывали из этанола и получали 3,4 г блестящего бежевого цвета 1-/4-/3-/4-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)-1-пиперазинил/-пропокси/-3- метоксифенил/-этанона в форме кристаллов, точка плавления 132-134^oС.

Элементный анализ для C₂₃H₂₇ClN₄O₃S:

Вычислено /%/: С 62,37, Н 6,14, N 12,65,

Найдено /%/: С 62,49, Н 6,16, N 12,60.

Пример 32.

1-/4-/4-/4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил/-бутокси/-3- метоксифенил/-этанон

Смесь 3-(1-пиперазинил)-1,2-бензизотиазола /4,0 г, 0,0182 моль/, 1-3-4-(4-бромбутокси)-3-метоксифенил/-этанона /6,0 г, 0,0200 моль/, карбоната калия /3,0 г, 0,0218 моль/, йодистого калия /200 мг/ и ацетонитрила /125 мл/ перемешивали при нагревании с обратным холодильником в атмосфере азота 5 ч. Большую часть растворителя удаляли в вакууме и полученный смолистый остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органический экстракт промывали водой, сушили сульфатом магния, концентрировали и получали 7,8 г. Очисткой препаративной высокопроиосодительной жидкостной хроматографией /Waters Associates Prep LC/System 500, с использованием двух колонок силикагеля и смеси 4% метанола и хлористого метилена в качестве элюента/ получали 6,5 г влажного, не совсем белого твердого вещества. Продукт два раза перекристаллизовывали из толуола и получали 3,1 г /39%/ 1-/4-/4-/4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил/- бутокси/-3-метоксифенил/-этанона в виде твердого вещества белого цвета, точка плавления 114-116^oC.

Элементный анализ для C₂₄H₂₉N₃O₃S:

Вычислено /%/: С 65,53, Н 6,65, N 9,56,

Найдено /%/: С 65,74, Н 6,66, N 9,54.

Пример 33.

4-/3-/4-(6-фтор-1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперидинил/ -пропокси/-3-метоксибензонитрил

Смесь 6-фтор-3-(-4-пиперидинил)-1,2-бензизотиазола /3,0 г, 13,6 ммоль/, карбоната калия /2,8 г/, 4-(3-бромпропокси)-3-метоксибензонитрила /4,0 г, 14,8 ммоль/ в ацетонитриле /70 мл/ нагревали с обратным холодильником 3 ч. К окончанию реакции растворитель удаляли на роторном испарителе. Органический материал экстрагировали в дихлорметан /250 мл/, а неорганические вещества отфильтровывали. Дихлорметановый раствор концентрировали до неочищенного масла. Очистку проводили хроматографией на колонке силикагеля /двуокись кремния, 55 г, элюировали дихлорметаном 600 мл/. Полученный таким образом материал кристаллизовывали из малого количества дихлорметана. Перекристаллизацией из этанола /25 мл/ получали 3,8 г /68%/ 4-/3-/4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/-пропокси/-3- метоксибензонитрила в виде белых кристаллов, точка плавления 107-108^oC.

Элементный анализ для C₂₃H₂₄FN₃O₃:

Вычислено /%/: С 67,47, H 5,91, N 10,26,

Найдено /%/: С 67,32, H 5,90 N 10,24.

Пример 34.

1-/4-/4-/4-(6-фтор-1Н-индазол-3-ил)-1-пиперидинил/- бутокси/-3-метоксифенил/-этанон

Перемешиваемую смесь 6-фтор-3-(4-пиперидинил)-1Н-индола /1,9 г, 0,0086 моль/, 1-/4-(4-бромбутокси)-3-метоксифенил/- этанона /2,6 г, 0,0086 моль/, карбоната калия /1,2 г/ и ацетoнитрила /75 мл/ нагревали с обратным холодильником 6 ч. Реакционную смесь выливали в воду и белое твердое вещество осаждалось из раствора. Его собирали, сушили и получали 3,2 г продукта. Продукт перекристаллизовывали из этанола и получали 2,7 г/71%/ 1-/4-/4-/4-(6-фтор-1H-индазол/3-ил)-1-пиперидинил/-бутокси/-3-метоксифе- нил/- этанона в виде блестящих белых хлопьев, точка плавления 158-160^oС.

Элементный анализ для C₂₅H₃₀FN₃O₀:

Вычислено /%/: С 68,32, Н 6,88, N 9,56,

Найдено /%/: С 68,00, И 6,93, N 9,51.

Пример 35.

Сеcквифумарат1-/4-/3-/4-(1-бензоил-6-фтор-1Н-индазол-3-ил)-1-пиперазинил/- пропокси/-3-метоксифенил/-этанона

Смесь 1-/4-/3-/4-(6-фтор-1Н-индазол-3-ил)-1-пиперазинил/ пропокси/-3-метоксифенил/-этанона /3,2 г, 0,0075 моль/ и хлористого бензоила /15 мл/ нагревали на паровой бане 15 мин. Реакционную смесь охлаждали и добавляли эфир. Нерастворимое не совсем белое вещество собирали и получали 4,4 г продукта в форме хлористоводородной соли. Соль обращали в свободное основание водной гидроокисью аммония и после экстраактивной обработки хлористым метиленом выделяли 3,0 г свободного основания в виде твердого белого вещества. Свободное основание растворяли в этилацетате и добавляли фумаровую кислоту /0,72 г, 1,1 эквивалента/ и смесь нагревали на паровой бане 15 мин. После выдерживания при температуре окружающей среды в течение 4 дней собирали 2,0 г не совсем белой фумаратной соли, в то время как концентрирование фильтрата давало дополнительно 1,0 г соли. Перекристаллизацией сначала из этилацетата и затем из этанола получали 1,4 г /26%/ сесквифумарат 1-/4-/3-/4-(1-бензоил-6 /фтор-1Н-индазол-3- ил)-1-пиперазинил/-пропокси/-3-метоксифенил/-этанона. Точка плавления 138-140^oС.

Элементный анализ для C₃₀H₃₁FN₄O₄1,5С₄Н₄О₄:

Вычислено /%/: С 61,35, H 5,29, N 7,95,

Найдено /%/: С 61,68, H 5,31, N 8,25

Пример 36.

1-/4-/4-/4-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)-пиперазинил/- бутокси/-3-метоксифенил/-этанон

Смесь 6-хлор-/3-(1-пиперазинил)/-1Н-индазола /4,0 г, 0,017 моль/, карбоната калия /2,8 г, 0,020 моль/, 1-/4-(4- бромбутокси)-3-метоксифенил/-этанола /5,7 г, 0,019 моль/, йодистого калия /100 мг/ и ацетонитрила /125 мл/ перемешивали при нагревании с обратным холодильником в атмосфере азота 18 ч. Охлажденную реакционную смесь выливали в воду, образовавшееся не совсем белое твердое вещество собирали фильтрацией, сушили и получали 7,0 г продукта. Соединение два раза перекристаллизовывали из толуола и получали 6,2 г. Дальнейшую очистку проводили высокоэффективной жидкостной хроматографией (Waters Associates Prep. LC System 500, используя 5%-й метанолхлористый метилен в качестве элюента и две колонки силикагеля/ и получали 5,3 г блестящих кристаллов бежевого цвета, которые перекристаллизовывали четыре раза из толуола и получали 3,1 г белого твердого вещества. Чистый для анализа материал получали последующей перекристаллизацией из диметилформамида и получали 2,5 г /32% / 1-/4-/4-/4-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)-1-пиперазинил/-бутокси/-3-метоксифенил/-этанона в форме не совсем белого порошка, точка плавления 189- 191^oС.

Элементный анализ для C₂₄H₂₉ClN₄O₃:

Вычислено /%/: С 63,08, Н 6,40, N 12,26,

Найдено /%/: С 62,86, Н 6,57, N 12,49.

Пример 37.

1-/4-/3-/4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил/- пропокси/-3-метоксифенил/-этанона полуфумарат

Смесь 3-(1-пиперазинил)-1,2-бензизотиазола /4,0 г, 0,0182 моль/, карбоната калия /3,0 г, 0,0218 моль/, иодистого калия /200 мг/, 1-/4-(3-хлорпропокси)-3-метоксифенил/- эталона /5,3 г, 0,0200 моль/ и ацетонитрила /125 мл/ нагревали с обратным холодильником при перемешивании в атмосфере азота в течение 36 ч. Охлажденную реакционную смесь фильтровали и остаток на фильтре хорошо промывали ацетонитрилом. Фильтрат концентрировали до получения 10,7 г маслянистого остатка, который экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывали водой, сушили сульфатом магния и концентрировали до получения 8,0 г темного масла. Масло очищали препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографией Waters Associates Prep. LC/ System 500, используя две колонки силикагеля и смесь 3% метанола с хлористым метиленом в качестве элюента/. Концентрированием соответствующих фракций получали 4,6 г красного масла, которое отверждалось при выдерживании. Образец 3,4 г растворяли в этилацетате /100 мл/ и добавляли фумаровую кислоту /0,95 г/. Смесь перемешивали при нагревании при умеренной температуре обратного холодильника 1 ч и затем при температуре окружающей среды 1,5 ч. Полученное бежевое твердое вещество собирали фильтрацией, сушили и получали 4,0 г продукта. Продукт два раза кристаллизовали из этанола и получали 2,7 г /27%/ полуфумарата 1-/4-/3-/4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1- пиперазинил/-пропокси/-3-метоксифенил/-этанона в виде порошка бежевого цвета, точка плавления 186-188^oС.

Элементный анализ для C₂₃H₂₇N₃O₃S0,5С₄Н₄О₄:

Вычислено /%/: С 62,09, Н 6,06 N 8,69,

Найдено /%/: С 62,01, Н 6,06, N 8,68.

Пример 38.

Перемешиваемую смесь 6-фтор-3-(4-пиперидил)-1,2-бензизоксазола /2,0 г, 9,0 ммоль/, карбоната калия 1,3 г, 1-/4 -(3-бромпропокси)-3,5-дибромфенил/-этанона /2,65 г, 9,0 ммоль / и ацетонитрила /50 мл/ нагревали с обратным холодильником 3 ч. В конце реакции растворитель выпаривали и остаток экстрагировали в дихлорметан /150 мл/. Нерастворимые вещества отфильтровывали. Дихлорметановый раствор концентрировали до масла. Очистку проводили быстрой хроматографией на колонке силикагеля /двуокись кремния, 47 г, в качестве элюента служили дихлорметан, 300 мл и 1% метанол в дихлорметане 600 мл/. Очищенный таким образом продукт до бесцветного масла отверждался при выдерживании. Перекристаллизацией из этанола получали 1-/3,5-дибром-4-/4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3- ил)-1-пиперидил/-пропокси/-фенил/-этанон в виде белых кристаллов /2,93 г, 57%/, точка плавления 102-103^oС.

Элементный анализ для C₂₃H₂₃Br₂FN₂O₃:

Вычислено /%/: С 49,84, Н 4,18, N 5,05,

Найдено /%/: С 49,91, Н 4,11, N 4,98.

Пример 39.

1-/4-/2-/4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил/- этокси/-3-метоксифенил/-этанон

Смесь 3-(1-пиперазинил)-1,2-бензизотиазола /4,0 г, 0,182 моль/, 1-/4-(2-хлорэтокси)-3-метоксифенил/-этанона /4,3 г, 0,0200 моль/, карбоната калия /3,0 г, 0,0218 моль/, ацетонитрила /125 мл/ и каталитического количества йодистого калия кипятили с обратным холодильником и перемешивали в атмосфере азота 24 ч. В этот момент в реакционную смесь добавляли дополнительное количество карбоната калия /1,0 г, 0,0072 моль/ и алкилирующий агент /0,4 г, 0,0017 моль/ и нагревание с обратным холодильником возобновляли в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Осадок на фильтре промывали ацетонитрилом и фильтрат концентрировали до получения темного масла. Масло экстрагировали хлористым метиленом и органический экстракт промывали водой, сушили сульфатом магния, концентрировали и получали 9,2 г масла. Очистка препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографией (Water Associates Prep. LC/ System 500, используя две колонки силикагеля и смесь 3% метанол-хлористый метилен в качестве элюента/ давало 3,8 г сочной, бежевого цвета смолы, которая быстро отверждалась. Соединение два раза перекристаллизовывали из этанола и получали 2,1 г /28%/ 1-/4- /2-/4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил/-этокси/-3-метоксифинил/-этанона в виде твердого вещества бежевого цвета, точка плавления 98-100^oC.

Элементный анализ для C₂₂H₂₅N₃O₃:

Вычислено /%/: С 64,21, H 6,12, N 10,21,

Найдено /%/: С 64,05, Н 6,09, N 10,12

Пример 40.

6-фтор-3-/1-(3-феноксипропил)-4-пиперидинил/-1,2-бензизоксазол

Смесь 6-фтор-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола /4,0 г, 0,0182 моль/, карбоната калия /3,0 г, 0,0218 моль/, йодистого калия /100 мг/, 3-хлорпропоксибинзола /3,4 г, О,0200 моль/ и ацетонитрила перемешивали при нагревании с обратным холодильником в атмосфере азота 30 ч. Реакционную смесь выливали в воду и водную смесь экстрагировали эталацетатом. Этилацетатный экстракт промывали рассолом, сушили сульфатом магния, концентрировали и получали 6,2 г вязкого твердого вещества бежевого цвета. Соединение два раза перекристаллизовывали из этанола и получали 6-фтор-3-/ 1- (3-феноксипропил)-4-пиперидинил/-1,2-бензизоксазол в виде твердого вещества светлобежевого цвета с выходом 47% точка плавления 78-80^oС.

Элементный анализ для C₂₁H₂₃FN₂O₂:

Вычислено /%/: С 71,17, Н 6,54, N 7,90,

Найдено /%/: С 71,00, Н 6,52, N 7,81.

Пример 41.

1-/4-/2-/4-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)-пиперазинил/-этокси/-3-метоксифенил/- этанон

Смесь 6-хлор-/3-(1-пиперазинил)/-1Н-индазола /2,1 г, 0,0089 моль/, карбоната калия /1,5 г, 0,0107 моль/, йодистого калия /100 мг/, 1-/4-(2-хлорэтокси)-3-метоксифенил/- этанона /2,2 г, 0,0098 моль/ и ацетонитрила /70 мл/ перемешивали при нагревании с обратным холодильником 48 ч в атмосфере азота. Охлажденную реакционную смесь выливали в воду и водную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт промывали водой, сушили сульфатом магния, концентрировали и получали 6,0 г светложелтого масла. Масло очищали препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографией (Water Associater Prep. LC/ System 500, используя две колонки силикагеля и смесь 5,5% метанола и хлористого метилена в качестве элюента/. Концентрированием последних фракций получали 1,6 г не совсем белого твердого вещества. Его объединяли с дополнительным образцом /всего 3,4 г/ и после двух перекристаллизаций из этанола получали 2,1 г /23%/ 1-/4-/2-/4-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)-1- пиперазинил/-этокси/-3-метоксифенил/-этанона в виде не совсем белого твердого вещества, точка плавления 154-156^oC.

Элементный анализ для C₂₂H₂₅ClN₄O₃:

Вычислено /%/: С 61,61, H 5,88, N 13,06,

Найдено /%/: С 61,66, H 5,87, N 13,06.

Пример 42.

1-/4-/3-/4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/-пропокси/-3- метоксифенил/-2,2,2-трифторэтанон

Смесь 6-фтор-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола /1,5 г, 0,0067 моль/, карбоната калия /0,88 г/, йодистого калия /0,1 г/ и ацетонитрила /50 мл/ перемешивали и нагревали с обратным холодильником 16 ч. После охлаждения реакционную смесь выливали в воду и водную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой, сушили сульфатом магния и растворитель концентрировали до масла, которое при откачке в высоком вакууме давало 3,2 г воскообразного твердого вещества. Твердое вещество хроматографировали на препаративном жидкостном хроматографе Water /колонки кремнезема, элюируемые смесью 3% метанол-дихлорметан/. Концентрирование соответствующих фракций давало 1,8 г /56%/ 1-/4-/3-/4-(6-фтор-1,2- бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/-пропокси/-3-метоксифенил/ -2,2,2-трифторметилэтанона в виде твердого вещества с т.пл. 94-96^oС.

Элементный анализ для C₂₄H₂₄F₄N₂O₄:

Вычислено /%/: С 60,00, Н 5,03, N 5,83,

Найдено /%/: С 60,01, Н 5,06, N 5,68.

Пример 43.

1-/4-/3-/4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/-пропокси/-3- метилмеркаптофенил/-этанон

Перемешиваемую смесь 6-фтор-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола /1,88 г, 8,5 ммоль/, карбоната калия /1,8 г/ и 1-/4-(3-бромпропокси)-3-метилмеркаптофенил/-этанона /2,3 г, 7,6 ммоль/ в ацетонитриле /100 мл/ нагревали с обратным холодильником 4 ч. К окончанию реакции растворитель концентрировали, затем разбавляли дихлорметаном /250 мл/. Нерастворимые вещества отфильтровывали. Дихлорметановый раствор концентрировали досуха и получали масло. Масло очищали быстрой хроматографией на колонке силикагеля /двуокись кремния, 54 г, элюируемая дихлорметаном, 500 мл, смесью 1% метанол-дихлорметан, 1,1 л/. Наиболее чистые фракции объединяли и получали бесцветное масло, которое отверждалось до не совсем белого твердого вещества /2,4 г/. Перекристаллизацией из этанола /100 мл/ получали 2,15 г 1-/4-/3-/4-(6-фтор-1,2- бензизоксазол-3-ил/-1-пиперидинил/-пропокси/-3-метилмеркаптофенил/-этанола в форме игольчатых кристаллов, точка плавления 150-152^oС.

Элементный анализ для C₂₄H₂₇FN₂O₃S:

Вычислено /%/: С 65,14, H 6,15, N 6,33,

Найдено /%/: С 65,09, H 6,10, N 6,25.

Пример 44.

1-/4-(3-бромпропокси)-3-бромфенил/-этанон

Перемешиваемую смесь 3-бром-4-оксиацетофенона /4,5 г, 21,2 ммоль/, карбоната калия /4,0 г/ и 1,3-дибромпропана /7,6 г/ в ацетонитриле /200 мл/ нагревали с обратным холодильником 2 ч. В конце реакции растворитель удаляли и остаток растворяли в дихлорметане /400 мл/ и фильтровали. Дихлорметановый раствор концентрировали до масла. Масло добавляли к изопропиловому эфиру и перемешивали, чтобы вызвать кристаллизацию /4,1 г, 58%/. Твердое вещество перекристаллизовывали из изопропилового эфира и получали 3,5 г 1-/4-(3- бромпропокси)-3-бромфенил/-этанона в форме блестящих кристаллов, точка плавления 83-84^oС.

Элементный анализ для C₁₁H₁₂Br₂O₂:

Вычислено /%/: С 39,31, Н 3,60,

Найдено /%/: С 39,80, Н 3,55.

Пример 45.

1-/4(3-бромпропокси)-3,5-дибромфенил/-этанон

Перемешиваемую смесь 3,5-дибром-4-оксиацетофенона /3,0 г, 10,1 ммоль/ карбоната калия /2,6 г, 20,3 ммоль/, 1,3-дибромпропана /4,0 г, 19,8 ммоль/ в ацетонитриле /100 мл/ нагревали с обратным холодильником 5 ч. Растворитель удаляли. Неочищенный продукт экстрагировали в дихлорметан /150 мл/ и нерастворимые неорганические вещества отфильтровывали. Раствор снова концентрировали досуха. Очистку проводили быстрой хроматографией на силикагеле /45 г, двуокись кремния, элюировали смесью гексан-дихлорметан в отношении 1:1/. Таким образом полученный материал /2,8 г/ дважды перекристаллизовывали из изопропилового эфира и получали чистый для анализа 1-/4-(3-бромпропокси)-3,5-дибромфенил/этанон, точка плавления 87-88^oC.

Элементный анализ для С₁₁Н₁₁Вr₃O₂:

Вычислено /%/: С 31,84, Н 2,67,

Найдено /%/: С 31,97, Н 2,63.

Пример 46.

1-/4-/4-/4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперидинил/- бутокси/-3-метоксифенил/-этанон

Перемешиваемую смесь 3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизотиазола /2,6 г, 0,0119 моль/, 1-/4-(4-бромбутокси)-3-метоксифенил/ -этанона /3,9 г, 0,0131 моль/, карбоната калия /2,0 г, 0,0143 моль/, йодистого калия /200 мг/ и ацетонитрила /125 мл/ нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали. Остаток на фильтре хорошо промывали свежим ацетонитрилом и фильтрат концентрировали до получения влажного коричневого твердого вещества. Остаток разбавляли водой и водную суспензию экстрагировали хлористым метаиленом. Органический экстракт промывали водой, сушили сульфатом магния и концентрировали до получении 6,5 г темного масла. Масло считали препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографией (Waters Associates Prep. LC/ System 500, используя 2 колонки силикагеля и смесь 5% метанолхлористый метилен/ и получали 4,5 г твердого вещества цвета беж. Образец 3,1 г /0, 071 моль/ растворяли в абсолютном этиловом спирте /80 мл/ и добавляли щавелевую кислоту /0,67 г, 0,0074 моль/. Раствор нагревали с обратным холодильником при средней температуре на паровой бане в течение 45 мин и затем перемешивали при комнатной температуре 1 ч. Полученную суспензию разбавляли безводным эфиром /150 мл/ и перемешивали 5 мин. Твердое вещество собирали, сушили и получали 3,1 г твердого вещества светлобежевого цвета. Соль перекристаллизовывали из этанола и получали 2,8 г продукта. Это соединение снова обращали в свободное основание 50%-й гидроокисью натрия и получали 2,4 г, которые немедленно кристаллизовались из этанола и давали 1,5 г /28%/ 1-/4-/4- /4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперидинил/-бутокси/-3-метоксифенил/-этанона в форме порошка бежевого цвета, точка пл.78-80^oС.

Элементный анализ для C₂₅H₃₀N₂O₃S:

Вычислено /%/: С 68,46, H 6,91, N 6,39,

Найдено /%/: С 68,34, H 6,85, N 6,33.

Пример 47.

/4-/3-/4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-)-1-пиперидинил/-пропокси/-3- метоксифенил/-фенилметанон

Смесь 6-фтор-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизонсазола /2,2 г, 10 ммоль/, карбоната калия /2,3 г/, 1-/4-(3-бромпропокси)-3-метоксифенил/-фенилметанона /3,47 г, 10 ммоль/ в ацетонитриле /100 мл/ нагревали с обратным холодильником 3 ч. В конце реакции ацетонитрил концентрировали и смесь экстрагировали в дихлорметан /200 мл/. Нерастворимые вещества отфильтровывали и растворитель выпаривали до масла. Очистку проводили быстрой хроматографией на колонке силикагеля /двуокись кремния, 50 г, элюировали дихлорметаном, 600 мл: смесью 2% метанол-98% дихлорметан, 600 мл/. Фракции, содержащие чистый продукт, объединяли, концентрировали и получали 4,24 г /87%/ не совсем белого твердого вещества. Перекристаллизация из этанола /75 мл/ давала 3,9 г /4-/3-/4-(6-фтор-1,2- бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/-пропокси/-3-метоксифенил/- фенилметанона в форме не совсем белых кристаллов, точка плавления 128-130^oС.

Элементный анализ для C₂₉H₂₉FN₂O₄:

Вычислено /%/: С 71,30, H 5,98, N 5,73

Найдено /%/: С 71,31, Н 5,99, N 5,75

Пример 48.

1-/3-бром-4-/3-/4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1 -пиперидинил/-пропокси/-фенил/-этанон

Смесь 6-фтор-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола /2,1 г, 9,5 ммоль/, карбоната калия /2,0 г/, 1-/3-бром-4-(3-бромпропокси)-фенил/-этанона /3,1 г, 9,2 ммоль/ в ацетонитриле /100 мл/ нагревали с обратным холодильником 3 ч. В конце реакции растворитель упаривали и смесь экстрагировали в дихлорметан /200 мл/. Нерастворимые фракции отфильтровывали. Дихлорметан снова концентрировали. Неочищенный остаток очищали хроматографией на силикагеле /одна колонка двуокиси кремния, 49 г, элюентом служили: дихлорметан, 500 мл: смесь 3% метанол 97% дихлорметан, 600 мл/. Полученный таким образом продукт /3,26 г, 72%/ перекристаллизовывали из этанола /40 мл/ и получали 3,0 г 1-/3-бром-4-/3-/4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/- пропокси/-фенил/-этанона в форме светложелтых кристаллов, точка плавления 126-128^oС.

Элементный анализ для C₂₃H₂₄BrFN₂O₃:

Вычислено /%/: С 58,12, Н 5,09, N 5,89,

Найдено /%/: С 57,64, Н 5,35, N 5,55.

Пример 49.

3-/1-/3-/4-(1-этоксиэтил)-2-метоксифенокси/-пропил/-4- пиперидинил/-6-фтор-1,2-бензизоксазола гидрохлорид

К смеси 4-/3-/4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/-пропокси/-3- метокси- а-метилбензолметанола /3,8 г, 0,089 моль/ в пиридине /25 мл/ добавляли уксусный ангидрид /5 мл/. Смесь недолго нагревали на паровой бане, чтобы ускорить растворение и затем смесь оставляли при комнатной температуре на 16 ч. Большую часть пиридина выпаривали при пониженном давлении и полученное масло разбавляли водой. Водный раствор подщелачивали разбавленной гидроокисью натрия и затем экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт промывали водой, сушили сульфатом магния, растворитель концентрировали и получали 3,7 г O-ацетил-производного в виде бесцветного масла. Соединение растворяли в диатиловом эфире и эфирную хлористоводородную кислоту добавляли в выпавшей в осадок смолоподобной хлористоводородной соли, которая при обработке флагмой этилацетата давала 3,4 г кристаллической соли, точка плавления 143-145^oC. Попытка кристаллизации соли из смеси этанол-диэтиловый эфир приводила к замещению ацетата в пользу этилового эфира. Соль этого продукта /2,8 г/ кристаллизовали из смеси этанол-диэтиловый эфир и получали 2,1 г /48 мл/ гидрохлорида 3-/1-/3-/4-(1-этоксиэтил)-2-метоксифенокси/-пропил/-4-пиперидинил/-6- фтор-1,2-бензизоксазола, точка плавления 139-141^oС.

Элементный анализ для C₂₆H₃₃FN₂O₄HСl:

Вычислено /%/: С 63,34, Н 6,95, N 5,68,

Найдено /%/: С 63,06, Н 6,80, N 5,63.

Пример 50.

Фумарат 3-/1-/3-/4-(1-ацетоксиэтил)-2-метоксифенокси/ пропил/-4-пиперидинил/-6-фтор-1,2-бензизоксазола

Смесь 4-/3-/4-(1-ацетоксиэтил)-2-метоксифенокси/-пропил/-4-пиперидинил/-6- фтор-1,2-бензизоксазола

Смесь 4-/3-/4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/-3-метокси- ^ а-метилбензолметанола /4,8 г, 0,011 моль/ в пиридине /45 мл/ недолго нагревали для ускорения образования раствора и затем добавляли уксусный ангидрид /6,3 мл/. Реакционную смесь выдерживали при температуре окружающей среды 16 ч, концентрировали в вакууме и оставшееся бесцветное масло растворяли в воде. Водный раствор подщелачивали насыщенным раствором карбоната калия и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Экстракт промывали водой, сушили сульфатом магния, концентрировали и получали 5,2 г вязкого бесцветного масла. Масло /4,8 г/ растворяли в безводном диэтиловом эфире и добавляли фумаровую кислоту /1,2 г, 0,01 моль/. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды 4 ч и затем выдерживали при той же температуре 16 ч. Полученный белого цвета фумарат 3-/1-/3-/4-(1-ацетоксиэтил) -2-метоксифенокси/-пропил/-4-пиперидинил/-6-фтор-1,2-бензизоксазола собирали и получали 3,0 г материала. Фильтрат обрабатывали дополнительным количеством фумаровой кислоты /0,3 г/ и собирали еще 0,9 г фумарата 3-/1-/3-/4-(1-ацетоксиэтил)-2-метоксифенокси/-пропил/-4-пиперидинил/-6- фтор-1,2-бензизоксазола. Две загрузки объединяли и кристаллизовали из ацетонитрила /два раза/ и получали 2,3 г /43%/ ацетата, точка плавления 150-152^oC.

Элементный анализ для C₂₆Н₃₁FN₃O₃С₄Н₄О₄:

Вычислено /%/: С 61,43, H 6,01, N 4,78,

Найдено /%/: С 61,06, H 5,87, N 4,73.

Пример 51.

1-/4-/3-/4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/-пропокси/-3- метоксифенил/-пентанон

Смесь 6-фтор-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола /2,9 г, 0,01 моль/, карбоната калия /3,0 г/, 1-/4(3-бромпропокси)-3- метоксифенил/-пентанона /3,7 г, 0,0113 моль/ в ацетонитриле /140 мл/ нагревали с обратным холодильником 4 ч. По окончании реакции смесь охлаждали и фильтровали. Фильтрат концентрировали до масла. Очистку проводили быстрой хроматографией на колонке силикагеля /кремнезем, 55 г: элюировали смесью 1% метанол в дихлорметане, 600 мл: З% метанола 97% дихлорметана, 400 мл/. Фракции, содержавшие чистый продукт, собирали, концентрировали и получали 4,3 г /91%/. Перекристаллизацией из этанола /10 мл/ получали порошок 1-/4-/3-/4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/-пропокси/-3- метоксифенил/-петанона /3,22 г/, точка плавления 79-80^oС.

Элементный анализ для C₂₇H₃₃FN₂O₄:

Вычислено /%/: С 69,21, Н 7,10, N 5,98,

Найдено /%/: С 69,00, Н 6,94, N 6,39.

Пример 52.

2-/3-/4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/-пропокси/-N- метилбензоамина полуфумарат

Смесь 6-фтор-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола /2,5 г, 0,0114 моль/, карбоната калия /1,8 г, 0,0130 моль/, 4-(3-хлор-пропокси)-2-метиламинобензола /2,4 г, 0,120 моль/ и ацетонитрила /100 мл/ нагревали с обратным холодильником 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и выливали в воду. Водную смесь экстрагировали этилацетатом и этилацетатный экстракт промывали водой, сушили сульфатом магния, концентрировали и получали 4,1 г коричневого масла. Масло очищали препаративной высокопроизводитель ной жидкостной хроматографией Waters Associates Prep. LC/System 500, используя две колонки с силикагелем и элюируя смесью 4% метанол-хлористый метилен/. Концентрированием соответствующих фракций получали 2,45 г масла бежевого цвета. Продукт растворяли в этилацетате /50 мл/ и добавляли фумаровую кислоту /0,78 г/. Смесь перемешивали при умеренном кипячении с обратным холодильником в течение 45 мин и затем при комнатной температуре 1,5 ч. Продукт выделяли вакуумной фильтрацией и получали 2,5 г твердого вещества бледножелтого цвета. Перекристаллизацией из этанола получали 2,0 г /40%/ 2-/3-/4-(6-фтор-1,2- бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил-пропокси/-/N-метилбензоламина, полуфумарата в форме кристаллов бежевого цвета, точка плавления 180-182^oС.

Элементный анализ для C₂₂H₂₆FN₃O₂0,5С₄Н₄О₄:

Вычислено /%/: С 65,28, Н 6,40, N 9,52,

Найдено /%/: С 65,08, Н 6,35, N 9,45.

Пример 53.

3-/1-/3-(4-бром-2-метоксифенокси)-пропил/-4-пиперидинил/ -6-фтор-1,2-бензизоксазол

3-/1-/3-(4-бром-2-метоксифенокси)-пропил/-4-пиперидинил/ 2: -фтор-1,2-бензизоксазол

Смесь 6-фтор-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола /2,6 г, 0,0117 моль/, карбоната калия /2,0 г, 0,0144 моль/, 4-(3-хлорпропокси)-3-метоксибромбензола /3,6 г, 0,0129 моль/, ацетонитрила /100 мл/ и нескольких кристаллов йодистого калия перемешивали при нагревании с обратным холодильником в атмосфере азота 18 ч. Охлажденную реакционную смесь выливали в воду и водную смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывали водой, сушили сульфатом магния, концентрировали и получали 5,0 г зеленого масла. Образец очищали пре паративной высокопроизводительной жидкостной хроматографией (Waters Associates Prep. LC/ System 500, используя две колонки с силикагелем и смесь 4% метанолхлористый метилен в качестве элюента/. Концентрированием соответствующих фракций получали 3,15 г твердого вещества рыжевато-коричневого цвета. Соединение два раза перекристаллизовывали из этанола и получали 2,0 г /37%/ 3-/1-/3-(4-бром-2-метоксифенокси)-пропил/-4-пиперидинил/-6-фтор-1,2- бензизоксазола в виде твердого вещества бежевого цвета, точка плавления 88-90^oС.

Элементный анализ для C₂₂H₂₄BrFN₂O₃:

Вычислено /%/: С 57,03, H 5,22, N 6,05,

Найдено /%/: С 57,04, H 5,19, N 6,06.

Пример 54.

1-/4-/3-/4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/-пропокси/-3- метоксифенил/-пропанон

Смесь 6-фтор-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола /2,8 г, 15,2 ммоль/, карбоната калия /3,0 г/, 1-/4-(3-бромпропокси)- -3-метоксифенил/-пропанона /4,6 г, 18,2 ммоль/ в ацетонитриле /100 мл/ нагревали с обратным холодильником 2 ч. По окончании реакции смесь фильтровали, растворитель концентрировали и остаток экстрагировали в дихлорметан /300 мл/. Дихлорметан снова фильтровали и концентрировали. Неочищенный материал /6,4 г/ очищали быстрой хроматографией на колонке силикагеля /двуокись кремния, 50 г элюировали дихлорметаном, 700 мл: смесью 1% метанол-дихлорметан, 1,4 л/. Очищенный таким образом материал /2,87 г, 51%/ перекристаллизовывали из этакола /25 мл/ и получали 2,13 г 1-/4-/3-/4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/-пропокси/-3- метоксифенил/-пропанона в форме кристаллов, окрашенных в бежевый цвет, точка плавления 118-119^oС.

Элементный анализ для C₂₅H₂₉FN₂O₄:

Вычислено /%/: С 68,16, H 6,64, N 6,36,

Найдено /%/: С 68,32, Н 6,63, N 6,29.

Пример 55.

4-/3-/4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/- пропокси/-З-метоксибензамид

Смесь 6-фтор-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола /2,2 г, 10,0 ммоль/, карбоната калия /2,0 г/ и 4-(3-бромпропокси/- 3-метоксибензамида /2,32 г, 8,0 ммоль/ в ацетонитриле /80 мл/ нагревали с обратным холодильником 5 ч. По окончании реакции растворитель выпаривали. Остаток экстрагировали в дихлорметан. Неорганические нерастворимые фракции отфильтровывали. Дихлорметан снова концентрировали. Неочищенный остаток очищали быстрой хроматографией через колонку с силикагелем /55 г двуокиси кремния, элюировали смесью 1% метанола в дихлорметане, 1,0 л, 2% метанола в дихлорметане, 1,0 л/. Полученный материал весил 2,93 г /84%/ и представлял собой белые кристаллы. Перекристаллизация из горячего этанола /60 мл/ давала 2,2 г 4-/3-/4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3- ил)-1-пиперидинил/-пропокси/-3-метоксибензамида в форме белых кристаллов, точка плавления 163-164^oС.

Элементный анализ для C₂₃Н₂₆FN₃O₄:

Вычислено /%/: С 64,62, Н 6,13, N 9,83,

Найдено /%/: С 64,20, Н 6,06, N 9,71.

Пример 56.

1-/4-/3-/4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/-пропокси/-3- (метиламино)-фенил/-этанон

Смесь 6-фтор/3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксавола /2,3 г, 0,0103 моль/, карбоната калия /1,4 г, 0,0103 моль/, 1-/4-(3- хлор-пропокси)-3-(метиламино)-фенил/-этанона /2,5 г, 0,010 моль/, йодистого калия /0,10 г/ и ацетонитрила /100 мл/ перемешивали при нагревании с обратным холодильником в атмосфере азота 23 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, выливали в воду и водную смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный экстракт дважды промывали водой, сушили над сульфатом магния, концентрировали и получали 4,8 г влажного коричневого твердого вещества. Соединение выделяли препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографией /Water Associates Prep. LC/ System 500, используя две колонки с силикагелем и смесь 4% метанола с хлористым метиленом в качестве элюента/. Концентрацией соответствующих фракций получали 2,4 г продукта. Перекристаллизацией из этанола получали 2,1 г 1-/4-/3-/4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/-пропокси/-3- метиламино)-фенил/-этанона в виде твердого вещества бежевого цвета, точка плавления 151-153^oC.

Элементный анализ для C₂₄H₂₈FN₃O₃:

Вычислено /%/: С 67,75, H 6,63, N 9,88,

Найдено /%/: С 67,83, H 6,76, N 9,90.

Пример 57.

1-/4-/3-/4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/-пропокси/-3- этоксифенил/-этанон

Суспензию гидрида натрия /0,28 г 50%-й масляной дисперсии, 0,0059 моль/ в диметилформамиде /20 мл/ охлаждали до 4^oС на ледяной бане. К суспензии по каплям добавляли 1-/4- /3-/4-(6-фтор-1,2-бензоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/-пропокси-3-оксифенил/- этанон /2,3 г, 0,0056 моль/, растворенный в диметилформамиде /40 мл/. После добавления всего количества смесь перемешивали в атмосфере азота 1 ч, сохраняя температуру ниже 10^oC. Затем добавляли к реакционной смеси по каплям раствор бромэтана /1,3 г, 0,0018 моль/. Перемешивание в атмосфере азота продолжали 3 ч, позволяя температуре смеси подняться медленно до температуры окружающей среды. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане, добавляли воду и водную смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывали водой, сушили сульфатом магния, концентрировали до получения 3,9 г влажного твердого вещества бежевого цвета. Твердое вещество растирали с диэтиловым эфиром, фильтровали и получали 1,5 г. Их объединяли с дополнительным образцом /всего 3,5 г/ и перекристаллизацией из этанола получали 3,0 г /57%/ блестящих кристаллов бежевого цвета соединения 1-/4-/3- /4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/-пропокси/- -3-этоксифенил/-этанона, точка плавления 112-114^oC.

Элементный анализ для C₂₅H₂₉FN₂O₄:

Вычислено /%/: С 68,16, Н 6,64, N 6,36,

Найдено /%/: С 68,10, H 7,03, N 6,35.

Пример 58.

1-/4-(3-бромпропокси)-3-(метипмеркапто)-фенил/-этанон

Смесь 1-/4-окси -3-(метилмеркапто)-фенил/-этанона /5,4 г, 0,03 моль/, карбоната калия /4,2 г/, 1,3-дибромпропана /8,0 г, 0,030 моль/ в ацетонитриле /150 мл/ нагревали с обратным холодильником 3 ч и оставляли на ночь при перемешивании при комнатной температуре. Ацетонитрил удаляли при пониженном давлении и остаток экстрагировали в дихлорметан /250 мл/. Нерастворимые фракции отфильтровывали. Дихлорметановый раствор концентрировали. Неочищенный продукт очищали на колонке силикагеля /двуокись кремния 100 г, элюировали смесью гексан-дихлорметан в отношении 1:1, 1,6 л/. Соединение кристаллизовалось при концентрировании и продукт /3,5 г, 39%/ перекристаллизовывали из этанола /40 мл/ и получали 2,0 г 1-/4-(3- бромпропокси)-3-(метилмеркапто)-фенил/-этанона в форме белых иголок, точка плавления 120-122^oС.

Элементный анализ для C₁₂H₁₅BrO₂S:

Вычислено /%/: С 47,53, Н 4,99,

Найдено /%/: С 47,74, Н 4,91.

Пример 59.

4-(3-бромпропокси)-3-метоксибензонитрил

Смесь 4-окси-З-метоксибензонитрила /7,5 г, 50 ммоль/, карбоната калия /12, г/ и 1,3-дибромпропана /15 г, 75 ммоль / в ацетонитриле /100 мл/ нагревали с обратным холодильником 3 ч и оставляли на ночь при комнатной температуре. Растворитель реакционной смеси удаляли на вращающемся испарителе и неочищенное твердое вещество экстрагировали в хлористый метилен /500 мл/. Нерастворимые вещества отфильтровывали. Дихлорметановый раствор концентрировали и материал очищали колоночной хроматографией /двуокись кремния, 105 г, элюировали смесью дихлорметангексан в отношении 2:3 и затем дихлорметаном/. Желаемый продукт после такого рода очистки весил 7,74 г /52%/. Перекристаллизацией /дважды/ из этанола получали чистый для анализа 4-(3-бромпропокси)-3-метоксибензонитрил, точка плавления 99-101^oC.

Элементный анализ для C₄H₁₂BrNO₂:

Вычислено /%/: С 48,1, Н 4,48, N 5,19,

Найдено /%/: С 49,49, H 4,47, N 5,21.

Пример 60.

1-/4-(3-бромпропокси)-3-метоксифенил/-этанон

Смесь 4-окси-З-метилацетофенона /14,5 г, 96 ммоль/, карбоната калия /17,5 г, 144 ммоль/ и 1,3-дибромпропана /30 г, 144 ммоль/ в ацетонитриле /400 мл/ нагревали с обратным холодильником 6 ч. По окончании реакции растворитель удаляли на роторном испарителе и неочищенное твердое вещество экстрагировали в дихлорметан /750 мл/. Нерастворимые неорганические вещества отфильтровывали. Дихлорметановый раствор снова концентрировали до неочищенного масла /34,5 г/. Очистку проводили быстрой хроматографией на колонке силикагеля /двуокись кремния, 150 г, элюируя смесью гексан-дихлорметан в отношении 7: 3,2 л и дихлорметаном, 2 л/. Очищенный таким образом материал весил 14,6 г /56%/ и был перекристаллизован из этанола. Перекристаллизация повторного из этанола давала чистый для анализа 1-/4-(3-бромпропокси)-3-метилфенил/ -этанон, точка плавления 59-61^oС.

Элементный анализ для C₁₂H₁₅BrO₂:

Вычислено /%/: С 53,15, Н 5,58,

Найдено /%/: С 53,35, Н 5,52.

Пример 61.

1-/4-(3-бромпропокси)-3-метоксифенил/-фенилметанон

Смесь 1-/(4-окси-3-метоксифенил)-фенилметанона /14 г, 61,4 ммоль/, карбоната калия /13,0 г, 92,1 ммоль/ и 1,3-дибромпропана /28 г, 86 ммоль/ в ацетонитриле /400 мл/ нагревали с обратным холодильником 4 ч. Течение реакции контролировали тонкослойной хроматографией. По окончании реакции неорганические вещества отфильтровывали и растворитель удаляли на вращающемся испарителе. Остаток очищали быстрой хроматографией на колонке /двуокись кремния, 140 г, элюировали смесью гексан-дихлорметан в отношении 4:1, 1,2 л/ и получали частично отвержденный материал, 15,44 г /72%/. Двойной перекристаллизацией из этанола получали 2,84 г 1-/4-(3-бромпропокси)-3-метоксифенил/-фенилметанона в форме белых кристаллов, точка плавления 88-89^oС.

Элементный анализ для С₁₇Н₁₇ВrO₃:

Вычислено /%/: С 58,47, H 4,91,

Найдено /%/: С 59,03, H 4,87.

Изобретение, таким образом, предусматривает соединения, способные вызывать антипсихотическое действие и могут быть способны влиять на отрицательные симптомы шизофрении положительным образом. В дополнение многие соединения могут также понижать тенденцию вызывать побочные экстрапирамидальные явления у млекопитающих. ТТТ1 ТТТ2 ТТТ3