ингибиторы фосфодиэстеразы типа-iv
Классы МПК: | C07D261/04 с одной двойной связью в кольце или между кольцом и боковой цепью C07D261/20 конденсированные с карбоциклическими кольцами или циклическими системами C07D413/06 связанные углеродной цепью, содержащей только алифатические атомы углерода C07D413/14 содержащие три или более гетероциклических кольца C07D487/08 мостиковые системы C07D498/10 спиро-конденсированные системы C07C45/61 реакциями, протекающими без образования >C=O групп C07C269/06 реакциями, протекающими без образования карбаматных групп A61K31/422 не конденсированные и содержащие другие гетероциклические кольца A61K31/423 конденсированные с карбоциклическими кольцами A61K31/424 конденсированные с гетероциклическими кольцевыми системами, например клавулановая кислота |
Автор(ы): | ПАЛЛЕ Венката П. (IN), БАЛАЧАНДРАН Сарала (IN), САЛМАН Мохаммад (IN), КУКРЕДЖА Гаган (IN), ГУПТА Нидхи (IN), РЭЙ Абхиджит (IN), ДАСТИДАР Сунанда Г. (IN) |
Патентообладатель(и): | РЭНБАКСИ ЛАБОРАТОРИЗ ЛИМИТЕД (IN) |
Приоритеты: |
подача заявки:
2004-08-30 публикация патента:
27.04.2010 |
Настоящее изобретение относится к соединениям структурной формулы I и их фармацевтически приемлемым солям. В структурной формуле I
Х представляет собой кислород; Y представляет собой кислород; Y1, Y2, R7 и R4 представляют собой Н; X1 и Х2 выбраны независимо из группы, состоящей из водорода, алкильной группы, содержащей от 1 до 5 атомов углерода, в которой один или более атомов водорода алкильной группы могут быть замещены галогеном, арильной группой, содержащей от 6 до 10 атомов углерода или циклоалкильной группой, содержащей от 3 до 9 атомов углерода, или 5-9-членной гетероциклической группой с 2 гетероатомами, выбранными из N и О, или циклоалкильной группы, содержащей от 5 до 9 атомов углерода; значения остальных радикалов представлены в формуле изобретения. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, обладающей свойствами селективных ингибиторов фосфодиэстеразы типа IV, содержащей терапевтически эффективное количество соединения изобретения. 2 н. и 4 з.п. ф-лы.
![ингибиторы фосфодиэстеразы типа-iv, патент № 2387646](/images/patents/76/2387646/2387646.jpg)
Формула изобретения
1. Соединение структурной Формулы I
и его фармацевтически приемлемые соли, где
Х представляет собой кислород;
Y представляет собой кислород;
Y1, Y2, R7 и R4 представляют собой Н;
X1 и Х2 выбраны независимо из группы, состоящей из водорода, алкильной группы, содержащей от 1 до 5 атомов углерода, в которой один или более атомов водорода алкильной группы могут быть замещены галогеном, арильной группой, содержащей от 6 до 10 атомов углерода, или циклоалкильной группой, содержащей от 3 до 9 атомов углерода, или 5-9-членной гетероциклической группой с 2 гетероатомами, выбранными из N и О, или циклоалкильной группы, содержащей от 5 до 9 атомов углерода;
R1 представляет собой алкильную группу из 1-2 атомов углерода или -CH2-CO-R p,
где Rp представляет необязательно замещенное 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 2 атомов азота, в котором заместители выбираются из группы, состоящей из С1-С6алкила, гидроксила, -СО-С 1-С5алкила, -СОО-С1-С5 алкила, С1-С5алкил-фенила, фенила, где С1-С5алкильная группа или фенил могут быть замещены гидроксильной группой или галогеном,
R2 замещается -CO-Rp,
где Rp представляет необязательно замещенное 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 2 атомов азота, в котором заместители выбираются из группы, состоящей из С1-С5алкила, -СО-С 1-С5алкила, -СООН, 6-членного гетероциклила, содержащего 1 атом азота, оксо, -СОО-С1-С5 алкила, -CONH2, -CONH-С1-С5алкила, -CON(С1-С5алкила)2, (3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-5-метил-4,5-дигидро-изоксазол-5-ил]-метанонила, гидроксила, С1-С5алкил-фенила, фенила, где С1-С5алкильная или фенильная группы могут быть далее замещены гидроксилом, метокси группой, С 3-С7циклоалкильной или галогенной группой, при условии, когда заместителем является (3-циклопентокси-4-метоксифенил)-5-метил-4,5-дигидро-изоксазол-5-ил)-метанонильная группа, то Rp представляет 1,4-диазепановое кольцо и замещение происходит на атоме азота;
альтернативно R1 и R2 могут необязательно образовывать совместно замещенное циклоалкильное кольцо, содержащее от 4 до 9 атомов углерода, где заместители выбираются из группы, состоящей из оксо, NH2, -NH-СОО-С1-С5алкила, -NH-(СОО-С1-С5алкила)2 и фталимидо групп или необязательно замещенного 5-6 членного гетероциклильного кольца, содержащего от 1 до 2 атомов кислорода и азота, где заместители выбираются из группы, состоящей из С1-С5 алкила, оксо, NH2, СОО-С1-С5 алкила, -CONH-SO2-фенила, -CO-NH-фенила, где фенил может быть замещен галогенными группами, при условии, что гетероциклильное кольцо не является дигидрофурановым кольцом.
2. Соединение по п.1, где X1 выбирается из группы, состоящей из метила, этила, бутила, пропила, изопропила, изобутила, дифторметила, циклопропилметила и бензильных групп и Х2 выбирается независимо из группы, состоящей из метила, этила, бутила, пропила, изопропила, изобутила, морфолинилметила, циклопентила, циклогексила, циклогептила, инданила и бензильных групп.
3. Соединение по п.1, где Rp выбирается из группы, состоящей из пиперазинила, пиперидинила, пирролидинила и диаза-бициклогептильных колец.
4. Соединение по п.1, где заместители 5-6 членного гетероциклильного кольца, содержащего от 1 до 2 атомов азота, образованного R1 и R2, представляют собой -NH2, дифторфениламинокарбонил, дихлорфениламинокарбонил, трет-бутоксикарбонил или хлорфенилсульфонамидкарбонил.
5. Соединение по п.1, которое выбирается из следующих групп соединений:
[3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-5-(трет-бутиловыйэфир пиперазин-1-ил-карбонил-4-карбоновой кислоты)-4,5-дигидроизоксазол-5-ил)-(трет-бутиловый эфир пиперазин-1-ил-4-карбоновой кислоты)этанон (Соединение 1),
1-{1-[5-(4-ацетил-4-фенил-пиперидин-1-карбонил)-3-(3-циклопентилокси-4-метокси-фенил)-4,5-дигидро-изоксазол-5-ил]-4-ацетил-4-фенил-пиперидин-4-ил]-этанон (Соединение 2),
[3-(3-циклопентилокси-4-метокси-фенил)-5-(пирролидин-1-карбонил)-4,5-дигидро-изоксазол-5-ил]-пирролидин-1-ил-этанон (Соединение 3),
[3-(3-циклопентилокси-4-метокси-фенил)-5-(пиперидин-1-карбонил)-4,5-дигидро-изоксазол-5-ил]-пиперидин-1-ил-этанон (Соединение 4),
3-(3-циклопентилокси-4-метокси-фенил)-5-(метиловый эфир 1-карбонил-пирролидин-2-карбоновой кислоты)-4,5-дигидро-изоксазол-5-ил)-[метиловый эфир пирролидин-5-ил-2-карбоновой кислоты]этанон (Соединение 5),
[5-[4-(4-хлорфенил)-4-гидрокси-пиперидин-1-карбонил]-3-(3-циклопентилокси-4-метокси-фенил)-4,5-дигидро-изоксазол-5-ил]-[4-(4-хлорфенил)-4-гидрокси-пиперидин-1-ил]-этанон (Соединение 6),
[3-(3-циклопентилокси-4-метокси-фенил)-5-(гидроксиметил-пиперидин-1-карбонил)-4,5-дигидро-изоксазол-5-ил]-(4-гидроксиметил-пиперидин-1-ил)-этанон (Соединение 7),
[5-(5-бензил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан)-2-(карбонил)-3-(3-циклопентилокси-4-метокси-фенил)-4,5-дигидро-изоксазол-5-ил]-5-бензил-2,5-диазабицикло-[2.2.1]гепт-2-ил-этанон (Соединение 8),
[3-(3-циклопентилокси-4-метокси-фенил)-5-метил-4,5-дигидро-изоксазол-5-ил]-пиперидин-1-ил-метанон (Соединение 9),
трет-бутиловый эфир 4-[3-(3-циклопентилокси-4-метокси-фенил)-5-метил-4,5-дигидро-изоксазол-5-карбонил]-пиперазин-1-карбоновой кислоты (Соединение 10),
1-[3-(3-циклопентилокси-4-метокси-фенил)-5-метил-4,5-дигидро-изоксазол-карбонил]-пирролидин-2-карбоновая кислота (Соединение 11),
метиловый эфир 1-[3-(3-циклопентилокси-4-метокси-фенил)-5-метил-4,5-дигидро-изоксазол-5-карбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (Соединение 12),
[3-(3-циклопентилокси-4-метокси-фенил)-5-метил-4,5-дигидро-изоксазол-5-ил]-пирролидин-1-ил-метанон (Соединение 13),
[1,4]-бипиперидинил-1-ил-[3-(3-циклопентилокси-4-метокси-фенил)-5-метил-4,5-дигидро-изоксазол-5-ил]-метанон (Соединение 14),
1-[3-(3-циклопентилокси-4-метокси-фенил)-5-метил-4,5-дигидро-изоксазол-5-карбонил]-4-фенил-пиперидин-4-ил}-этанон (Соединение 15),
[3-(3-циклопентилокси-4-метокси-фенил)-5-метил-4,5-дигидро-изоксазол-5-ил]-(4-метил-пиперазин-1-ил)-метанон (Соединение 16),
[3-(3-циклопентилокси-4-метокси-фенил)-5-метил-4,5-дигидро-изоксазол-5-ил]-пиперазин-1-ил-метанон (Соединение 17),
[4-(4-хлор-фенил)-4-гидрокси-пиперидин-1-ил]-[3-(3-циклопентилокси-4-метокси-фенил)-5-метил-4,5-дигидроизоксазол-5-ил]-метанон (Соединение 18),
{4-[3-(3-циклопентилокси-4-метокси-фенил)-5-метил-4,5-дигидро-изоксазол-5-карбонил]-[1,4]диазепан-1-ил}-[3-(3-циклопентилокси-4-метокси-фенил)-5-метил-4,5-дигидро-изоксазол-5-ил]-метанон (Соединение 19),
[3-(3-циклопентилокси-4-метокси-фенил)-5-метил-4,5-дигидро-изоксазол-5-ил]-(4-циклопропилметил-пиперазин-1-ил)-метанон (Соединение 20),
[3-(3-циклопентилокси-4-метокси-фенил)-5-метил-4,5-дигидро-изоксазол-5-ил]-(4-изобутил-1-пиперазин-1-ил)-метанон (Соединение 21),
[3-гидроксиметил-пиперидин-1-ил]-[3-(3-циклопентилокси-4-метокси-фенил)-5-метил-4,5-дигидро-изоксазол-5-ил]-метанон (Соединение 22),
[3-(3-циклопентилокси-4-метокси-фенил)-5-метил-4,5-дигидро-изоксазол-5-ил]-(4-гидрокси-пиперидин-1-ил)-метанон (Соединение 23),
(4-бензил-пиперидин-1-ил)-[3-(3-циклопентилокси-4-метокси-фенил)-5-метил-4,5-дигидро-изоксазол-5-ил]-метанон (Соединение 24),
1-[3-(3-циклопентилокси-4-метокси-фенил)-5-метил-4,5-дигидро-изоксазол-5-карбонил]-пиперидин-4-он (Соединение 25),
[4-(4-бромфенил)-4-гидрокси-пиперидин-1-ил]-[3-(3-циклопентилокси-4-метокси-фенил)-5-метил-4,5-дигидро-изоксазол-5-ил]-метанон (Соединение 26),
(5-бензил-2,5-диаза-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-[3-(3-циклопентилокси-4-метокси-фенил)-5 -метил-4,5-дигидро-изоксазол-5-ил]-метанон (Соединение 27),
(4-бензил-пиперазин-1-ил)-[3-(3-циклопентилокси-4-метокси-фенил)-5-метил-4,5-дигидро-изоксазол-5-ил)-метанон (Соединение 28),
метиламид 1-[3-(3-циклопентилокси-4-метокси-фенил)-5-метил-4,5-дигидро-изоксазол-5-карбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (Соединение 29),
диэтиламид 1-[3-(3-циклопентилокси-4-метокси-фенил)-5-метил-4,5-дигидро-изоксазол-5-карбонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (Соединение 30),
[3-(3-циклопентилокси-4-метокси-фенил)-5-метил-4,5-дигидро-изоксазол-5-ил]-(2-гидроксиметил-пирролидин-1-ил)-метанон (Соединение 31),
метиловый эфир 1-[3-(3-циклопентилокси-4-метокси-фенил)-5-метил-4,5-дигидроизоксазол-5-карбонил]-пиперидин-2-карбоновой кислоты (Соединение 32),
амид [3-(3-циклопентилокси-4-метокси-фенил)-5-метил-4,5-дигидро-изоксазол-5-карбоксил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (Соединение 33),
3-[3-(3-циклопентилокси-4-метокси-фенил)-5-метил-4,5-дигидро-изоксазол-5-карбонил]-бицикло[2.2.1]гептан-2-он (Соединение 34),
3-(3-циклопентилокси-4-метокси-фенил)-1,7-диокса-2-аза-спиро[4.4]нон-2-ен-6-он (Соединение 35),
3-(3-циклопентилокси-4-метокси-фенил)-7-метил-1-окса-2,7-диаза-спиро[4.4]нон-2-ен-6,9-дион (Соединение 36),
[3-(3-циклопентилокси-4-метокси-фенил)-5-метил-4,5-дигидро-изоксазол-5-ил-(2-метоксиметил-пирролидин-1-ил)-метанон (Соединение 37),
3-(3-циклопентилокси-4-метокси-фенил)-1,7-диокса-2-аза-спиро[4.4]нон-2-ен (Соединение 38),
3-(3-циклопропилметокси-4-метокси-фенил)-1,7-диокса-2-аза-спиро[4.4]нон-2-ен (Соединение 39),
3-(4-дифторметокси-3-пропокси-фенил)-1,7-диокса-2-аза-спиро[4.4]нон-2-ен (Соединение 40),
3-(4-дифторметокси-3-бутокси-фенил)-1,7-диокса-2-аза-спиро[4.4]нон-2-ен (Соединение 41),
3-(4-дифторметокси-3-изобутокси-фенил)-1,7-диокса-2-аза-спиро[4.4]нон-2-ен (Соединение 42),
3-(3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-фенил)-1,7-диокса-2-аза-спиро[4.4]нон-2-ен (Соединение 43),
3-(3-бензилокси-4-дифторметокси-фенил)-1,7-диокса-2-аза-спиро[4.4]нон-2-ен (Соединение 44),
3-(4-дифторметокси-3-циклопентилокси-фенил)-1,7-диокса-2-аза-спиро[4.4]нон-2-ен (Соединение 45),
3-(3,4-бис-дифторметокси-фенил)-1,7-диокса-2-аза-спиро[4.4]нон-2-ен (Соединение 46),
3-[3-(бицикло[2.2.1]гепт-2-илокси)-4-дифторметокси-фенил]-1,7-диоксо-2-аза-спиро[4.4]нон-2-ен (Соединение 48),
3-(4-дифторметокси-3-метокси-фенил)-1,7-диокса-2-аза-спиро[4.4]нон-2-ен (Соединение 49),
3-(4-бензилокси-3-метокси-фенил)-1,7-диокса-2-аза-спиро[4.4]нон-2-ен (Соединение 50),
3-(3-циклогептилокси-4-дифторметокси-фенил)-1,7-диокса-2-аза-спиро[4.4]нон-2-ен (Соединение 51),
4-(1,7-диокса-2-аза-спиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-2-метокси-фенол (Соединение 52), 3-[3-(индан-2-илокси)-4-метокси-фенил]-1,7-диокса-2-аза-спиро[4.4]нон-2-ен (Соединение 53),
3-(4-этокси-3-метокси-фенил)-1,7-диокса-2-аза-спиро[4.4]нон-2-ен (Соединение 54), 3-(3-метокси-4-пропокси-фенил)-1,7-диокса-2-аза-спиро[4.4]нон-2-ен (Соединение 55),
3-(4-изопропокси-3-метокси-фенил)-1,7-диокса-2-аза-спиро[4.4]нон-2-ен (Соединение 56), 3-(4-бутокси-3-метокси-фенил)-1,7-диокса-2-аза-спиро[4.4]нон-2-ен (Соединение 57),
3-(4-циклопентилокси-3-метокси-фенил)-1,7-диокса-2-аза-спиро[4.4]нон-2-ен (Соединение 58),
3-(4-изобутокси-3-метокси-фенил)-1,7-диокса-2-аза-спиро[4.4]нон-2-ен (Соединение 59), 3-(4-циклогексилокси-3-метокси-фенил)-1,7-диокса-2-аза-спиро[4.4]нон-2-ен (Соединение 60),
3-(4-циклопропилметокси-3-метокси-фенил)-1,7-диокса-2-аза-спиро[4.4]нон-2-ен (Соединение 61),
3-(3,4-диметокси-фенил)-1,7-диокса-2-аза-спиро[4,4]нон-2-ен (Соединение 62), 3-(3-этокси-4-метокси-фенил)-1,7-диокса-2-аза-спиро[4.4]нон-2-ен (Соединение 63),
3-(4-метокси-3-пропокси-фенил)-1,7-диокса-2-аза-спиро[4.4]нон-2-ен (Соединение 64), 3-(3-изопропокси-4-метокси-фенил)-1,7-диокса-2-аза-спиро[4.4]нон-2-ен (Соединение 65),
3-(3-бутокси-4-метокси-фенил)-1,7-диокса-2-аза-спиро[4.4]нон-2-ен (Соединение 66), 3-(3-изобутокси-4-метокси-фенил)-1,7-диокса-2-аза-спиро[4.4]нон-2-ен (Соединение 67),
3-[4-метокси-3-(3-метил-бутокси)-фенил-1,7-диокса-2-аза-спиро[4.4]нон-2-ен (Соединение 68),
3-(3-циклогексилокси-4-метокси-фенил)-1,7-диокса-2-аза-спиро[4.4]нон-2-ен (Соединение 69),
3-(3-циклогептилокси-4-метокси-фенил)-1,7-диокса-2-аза-спиро[4.4]нон-2-ен (Соединение 70),
3-[4-метокси-3-(2-морфолин-4-ил-этокси)-фенил]-1,7-диокса-2-аза-спиро[4.4]нон-2-ен (Соединение 71),
3-(3-бензилокси-4-метокси-фенил)-1,7-диокса-2-аза-спиро[4.4]нон-2-ен (Соединение 72),
5-(1,7-диокса-2-аза-спиро[4.4]нон-2-ен-3-ил)-2-метокси-фенол (Соединение 73), трет-бутиловый эфир 3-(3-циклопентилокси-4-метокси-фенил)-1-окса-2,8-диаза-спиро[4.5]дец-2-ен-8-карбоновой кислоты (Соединение 74),
гидрохлорид 3-(3-циклопентилокси-4-метокси-фенил)-1-окса-2,8-диаза-спиро[4.5]дец-2-ен (Соединение 75),
4-хлор-N-[3-(3-циклопентилокси-4-метокси-фенил)-1-окса-2,8-диаза-спиро[4.5]дец-2-ен-8-карбонил]-бензолсульфонамид (Соединение 76),
(2,6-дифтор-фенил)-амид 3-(3-циклопентилокси-4-метокси-фенил)-1-окса-2,8-диаза-спиро[4.5]дец-2-ен-8-карбоновой кислоты (Соединение 77),
(2,4-дихлор-фенил)-амид 3-(3-циклопентилокси-4-метокси-фенил)-1-окса-2,8-диаза-спиро[4.5]дец-2-ен-8-карбоновой кислоты (Соединение 78),
изопропиловый эфир [3-(3-циклопентилокси-4-метокси-фенил)-1-окса-2-аза-спиро[4.5]дец-2-ен-8-ил]-карбаминовой кислоты (Соединение 79),
гидрохлорид соли 3-(3-циклопентилокси-4-метокси-фенил)-1-окса-2-аза-спиро[4.5]дец-2-ен-8-иламина (Соединение 80),
2-[3-(3-циклопентилокси-4-метокси-фенил)-1-окса-2-аза-спиро[4.5]дец-2-ен-8-ил]-изоиндол-1,3-дион (Соединение 81),
7-(3-циклопентилокси-4-метокси-фенил)-5-окса-6-аза-спиро[3.4]окт-6-ен (Соединение 82),
3-(3-циклопентилокси-4-метокси-фенил)-1-окса-2-аза-спиро[4.5]дец-2-ен (Соединение 83),
трет-бутиловый эфир 3-(3-циклопентилокси-4-метокси-фенил)-1-окса-2,7-диаза-спиро[4.4]нон-2-ен-7-карбоновой кислоты (Соединение 84),
гидрохлорид соли 3-(3-циклопентилокси-4-метокси-фенил)-1-окса-2,7-диаза-спиро[4.4]нон-2-ена (Соединение 85)
их применимые фармацевтически приемлемые соли.
6. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами селективных ингибиторов фосфодиэстеразы типа IV, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п.1 или 5 вместе с фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентом или разбавителем.
Описание изобретения к патенту
Класс C07D261/04 с одной двойной связью в кольце или между кольцом и боковой цепью
Класс C07D261/20 конденсированные с карбоциклическими кольцами или циклическими системами
Класс C07D413/06 связанные углеродной цепью, содержащей только алифатические атомы углерода
Класс C07D413/14 содержащие три или более гетероциклических кольца
Класс C07D487/08 мостиковые системы
Класс C07D498/10 спиро-конденсированные системы
Класс C07C45/61 реакциями, протекающими без образования >C=O групп
Класс C07C269/06 реакциями, протекающими без образования карбаматных групп
Класс A61K31/422 не конденсированные и содержащие другие гетероциклические кольца
Класс A61K31/423 конденсированные с карбоциклическими кольцами
Класс A61K31/424 конденсированные с гетероциклическими кольцевыми системами, например клавулановая кислота