новые производные пиперидина
| Классы МПК: | C07D211/22 атомами кислорода C07D211/32 атомами кислорода C07D211/62 в положении 4 C07D491/107 только с одним атомом кислорода в качестве гетероатома в кислородсодержащем кольце C07D471/10 спиро-конденсированные системы C07D491/20 спиро-конденсированные системы C07D498/10 спиро-конденсированные системы A61K31/438 кольцо, спироконденсированное с карбоциклической или гетероциклической системой A61K31/444 содержащие шестичленное кольцо с азотом в качестве гетероатома, например амринон A61K31/4545 содержащие шестичленное кольцо с атомом азота в качестве гетероатома, например пипамперон, анабазин A61K31/465 никотин; его производные A61K31/5386 спиро-конденсированные или образующие часть мостиковых циклических систем A61P3/04 анорексанты; средства против ожирения A61P3/06 средства против повышенного содержания жира в крови (гиперлипемии) A61P3/10 для лечения гипергликемии, например антидиабетические средства A61P9/00 Лекарственные средства для лечения сердечно-сосудистой системы A61P9/04 инотропные агенты, те стимуляторы сердечного сокращения; средства для лечения сердечной недостаточности A61P9/10 для лечения ишемических или атеросклеротических заболеваний, например антиангинозные средства, коронарные вазодилататоры, средства для лечения инфаркта миокарда, ретинопатии, цереброваскулярной недостаточности почечного артериосклероза A61P9/12 антигипертензивные средства A61P25/00 Лекарственные средства для лечения нервной системы A61P25/20 снотворные средства; седативные средства |
| Автор(ы): | ИСИКАВА Сихо (JP), САТО Нагааки (JP), НАГАСЕ Цуйоси (JP), ТОКИТА Сигеру (JP), ВАДА Тосихиро (JP), ТАКАХАСИ Хидеказу (JP) |
| Патентообладатель(и): | БАНИУ ФАРМАСЬЮТИКАЛ КО., ЛТД. (JP) |
| Приоритеты: |
подача заявки:
2006-05-29 публикация патента:
10.05.2011 |
Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым солям
где R1 и R2, взятые вместе, представляют собой группу, выбранную из групп формулы (III-1):
и 
где R9 представляет собой
1) низшую алкильную группу, необязательно замещенную атомом галогена или низшей алкоксигруппой,
2) арильную группу,
3) аралкильную группу,
4) гетероарилалкильную группу,
5) гетероарильную группу, где арильная, аралкильная, гетероарилалкильная и гетероарильная группы могут быть замещены атомом галогена, низшей алкильной группой, необязательно замещенной низшей алкоксигруппой или 1-3 атомами галогена, низшей алкоксигруппой, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, цианогруппой, гидроксигруппой, алкилсульфонильной группой, циклоалкилсульфонильной группой, арильной группой, гетероарильной группой, алкиламинокарбонильной группой, алканоиламиногруппой, алкиламиногруппой или диалкиламиногруппой;
R 10 представляет собой низшую алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена, или низшую алкилсульфонильную группу;
X9-X12 представляют собой атом углерода или атом азота, где атом углерода может быть независимо замещен низшей алкильной группой, необязательно замещенной атомом галогена или низшей алкоксигруппой, низшей алкоксигруппой, необязательно замещенной атомом галогена, или цианогруппой или атомом галогена;
R3 представляет собой
a) группу формулы (II-1):
где R4 и R5, взятые вместе с атомом азота, образуют 5- или 6-членное моноциклическое кольцо, где моноциклическое кольцо может содержать в качестве заместителя низшую алкильную группу; ml равно целому числу 3; или
b) группу формулы (II-2):
где R6 представляет собой низшую алкильную группу или циклоалкильную группу; m2 равно целому числу 1 или 2;
X1-X4 все представляют собой атомы углерода, либо 1 из Х1-Х 4 представляет собой атом азота, и остальные представляют собой атомы углерода;
и где «гетероарил» в каждом случае относится к 5- или 6-членному ароматическому кольцу, содержащему от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы.
Изобретение также относится к антагонисту или обратному агонисту гистаминового Н3 рецептора, а также к профилактическому или лекарственному средству. Технический результат - получение новых биологически активных соединений, обладающих активностью антагонистов или обратных агонистов гистаминовых Н3 рецепторов. 3 н. и 8 з.п. ф-лы, 1 табл.
Формула изобретения
1. Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли
где R1 и R2, взятые вместе, представляют собой группу, выбранную из групп формулы (III-1):
и 
где R9 представляет собой
1) низшую алкильную группу, необязательно замещенную атомом галогена или низшей алкоксигруппой,
2) арильную группу,
3) аралкильную группу,
4) гетероарилалкильную группу,
5) гетероарильную группу, где арильная, аралкильная, гетероарилалкильная и гетероарильная группы могут быть замещены атомом галогена, низшей алкильной группой, необязательно замещенной низшей алкоксигруппой или 1-3 атомами галогена, низшей алкоксигруппой, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, цианогруппой, гидроксигруппой, алкилсульфонильной группой, циклоалкилсульфонильной группой, арильной группой, гетероарильной группой, алкиламинокарбонильной группой, алканоиламиногруппой, алкиламиногруппой или диалкиламиногруппой;
R10 представляет собой низшую алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена, или низшую алкилсульфонильную группу;
X9-X12 представляют собой атом углерода или атом азота, где атом углерода может быть независимо замещен низшей алкильной группой, необязательно замещенной атомом галогена или низшей алкоксигруппой, низшей алкоксигруппой, необязательно замещенной атомом галогена, или цианогруппой или атомом галогена;
R3 представляет собой
а) группу формулы (II-1):
где R4 и R5, взятые вместе с атомом азота, образуют 5- или 6-членное моноциклическое кольцо, где моноциклическое кольцо может содержать в качестве заместителя низшую алкильную группу; m1 равно целому числу 3; или
b) группу формулы (II-2):
где R6 представляет собой низшую алкильную группу или циклоалкильную группу; m2 равно целому числу 1 или 2;
X1-X4 все представляют собой атомы углерода, либо 1 из Х1-Х4 представляет собой атом азота, и остальные представляют собой атомы углерода;
и где «гетероарил» в каждом случае относится к 5- или 6-членному ароматическому кольцу, содержащему от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы.
2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где группа, образованная взятыми вместе R1 и R2, представляет собой группу формулы (III-2) или формулы (III-3):
где R9 принимает значения, определенные в п.1.
3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где группа, образованная взятыми вместе R1 и R2, представляет собой группу формулы (III-4), формулы (III-5) или формулы (III-6):
где R10, X9, Х10 , Х11 и Х12 принимают значения, определенные в п.1.
4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-3, где все X1-X4 представляют собой атомы углерода.
5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-3, где один из Х1-Х4 представляет собой атомы азота, и остальные представляет собой атомы углерода.
6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-3, где R3 представляет собой группу формулы (II-1).
7. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-3, где R3 представляет собой группу формулы (II-2).
8. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где соединение формулы (I) представляет собой следующее соединение:
1'-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин],
3-фенил-8-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
1'-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-3-он,
4-фенил-9-[4-(3-пирролидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-[4-(3-((2S)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси)фенил]-4-фенил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-[4-(3-((3S)-3-метилпиперидин-1-ил)пропокси)фенил]-4-фенил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
трифторацетат 5-фтор-1'-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидина],
трифторацетат 5-фтор-1'-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-3-она,
трифторацетат 7-фтор-1'-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-3-она,
трифторацетат 5-метокси-1'-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-3-она,
трифторацетат 6-метокси-1'-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-3-она,
трифторацетат 7-метокси-1'-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-3-она,
трифторацетат 1'-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1Н-спиро[фуро[3,4-с]пиридин-3,4'-пиперидин]-1-она,
трифторацетат 1-(метилсульфонил)-1'-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1,2-дигидроспиро[индол-3,4'-пиперидина],
трифторацетат 1-(этилсульфонил)-7-фтор-1'-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1,2-дигидроспиро[индол-3,4'-пиперидина],
трифторацетат 1-(этилсульфонил)-5-фтор-1'-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1,2-дигидроспиро[индол-3,4'-пиперидина],
трифторацетат 4-трет-бутокси-1'-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-3-она,
трифторацетат 1-(этилсульфонил)-1'-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1,2-дигидроспиро [индол-3,4'-пиперидина],
трифторацетат 3,3-диметил-1'-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидина],
трифторацетат 3-метил-1'-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-3Н-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидина],
трифторацетат 1'-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-3,4-дигидроспиро[хромен-2,4'-пиперидина],
4-(4-фторфенил)-9-[4-(3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(6-фторпиридин-3-ил)-9-[4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(метоксифенил)-9-[4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(4-метилфенил)-9-[4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(6-метоксипиридин-3-ил)-9-[4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-[4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил]-4-(2-метилпиридин-5-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(3,4-дифторфенил)-9-[4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(2,4-дифторфенил)-9-[4-{3-[(3S)-3-пиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-фенил-9-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-4-пиридин-4-ил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-4-пиридин-2-ил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-[6-(дифторметокси)пиридин-3-ил]-9-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-9-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-9-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-[6-(дифторметокси)пиридин-3-ил]-9-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(2-метоксипиримидин-5-ил)-9-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(2-метоксипиримидин-5-ил)-9-[4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(6-метоксипиридин-3-ил)-9-[4-(3-пирролидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(2-метоксипиридин-5-ил)-9-[4-{3-[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(6-метоксипиридин-3-ил)-9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(4-фторфенил)-9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(4-метоксифенил)-9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(2-метоксипиридин-4-ил)-9-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-9-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(2-метоксипиридин-4-ил)-9-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-9-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-4-пиридин-2-ил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(5-метилпиридин-2-ил)-9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(4-метилпиридин-2-ил)-9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(3-метилпиридин-2-ил)-9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(5-метоксипиридин-2-ил)-9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(6-метоксипиридин-2-ил)-9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-4-(3-тиенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-4-(2-тиенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(4-метоксифенил)-9-[4-(3-пирролидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(6-фторпиридин-3-ил)-9-[4-(3-пирролидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-[6-(дифторметокси)пиридин-3-ил]-9-[4-(3-пирролидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
5-[9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-3-оксо-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-4-ил]никотинонитрил,
9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-4-(1,3-тиазол-2-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро [5,5]ундекан-3-он,
3-(4-фторфенил)-8-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
8-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-3-(пиридин-2-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
8-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-3-(пиридин-4-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
3-(6-фторпиридин-3-ил)-8-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
8-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-3-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
3-(2-фторфенил)-8-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
3-(2-фторпиридин-4-ил)-8-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
3-[6-(дифторметил)пиридин-3-ил]-8-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
3-(5-фторпиридин-2-ил)-8-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
3-(6-фторпиридин-2-ил)-8-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
3-(3-фторфенил)-8-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
3-(4-метоксифенил)-8-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
3-(3-метоксифенил)-8-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
3-(6-метоксипиридин-3-ил)-8-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси) фенил]-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
3-(6-метилпиридин-3-ил)-8-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
3-(2-метоксифенил)-8-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
8-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-3-[4-(трифторметокси)фенил]-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
4-(1-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-9-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-4-пиразин-2-ил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-4-пиридин-2-ил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(3-метоксипиридин-2-ил)-9-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(1-этил-5-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-9-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(1-этил-5-метокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-9-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(5-метоксипиридин-2-ил)-9-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(5-фторпиридин-2-ил)-9-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
5-[9-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси)фенил)-3-оксо-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-4-ил]никотинонитрил,
9-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-4-(3-метилпиридин-2-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-[1-(дифторметил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]-9-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(1-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-9-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-4-пиразин-2-ил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(3,4-дифторфенил)-9-[4-(3-пирролидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(2,4-дифторфенил)-9-[4-(3-пирролидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-[4-(3-пирролидин-1-илпропокси)фенил]-4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-9-[4-(3-пирролидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(2-этоксипиримидин-5-ил)-9-[4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(5-метоксипиразин-2-ил)-9-[4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро [5,5]ундекан-3-он,
4-(4-хлорфенил)-9-[4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-[4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-4-[4-(трифторметил)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-[9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-3-оксо-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-4-ил]бензонитрил,
9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-4-[4-(метилсульфонил)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-4-пиразин-2-ил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(2-метоксипиримидин-5-ил)-9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(3-метилпиридин-2-ил)-9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(3-метоксипиридин-2-ил)-9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-4-пиридин-3-ил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-4-[5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(5-метоксипиридин-3-ил)-9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
5-[9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-3-оксо-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-4-ил]никотинонитрил,
9-(4-{3-[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-4-пиридин-3-ил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(2-метоксипиримидин-5-ил)-9-(4-{3-[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
5-[9-(4-{3-[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-3-оксо-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-4-ил]никотинонитрил,
4-(5-метоксипиридин-3-ил)-9-(4-{3-[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(5-метоксипиразин-2-ил)-9-(4-{3-[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-9-(4-{3-[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
3-этил-8-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
8-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-3-[4-(метилсульфонил)фенил]-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
3-(2-этоксипиримидин-5-ил)-8-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-8-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
3-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-8-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
5-[8-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-2-оксо-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-3-ил]никотинонитрил,
8-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-3-пиразин-2-ил-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
3-(6-метоксипиридин-3-ил)-8-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
3-(2-метоксипиримидин-5-ил)-8-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
3-(5-метоксипиридин-3-ил)-8-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
3-(2-метоксипиримидин-5-ил)-8-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-(4-метоксифенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-(6-метилпиридин-3-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-[6-(дифторметокси)пиридин-3-ил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-изопропил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-(2-изопропоксипиримидин-5-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-(5-метоксипиридин-3-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-[5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-(6-метоксипиридин-2-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-[4-(метилсульфонил)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-пиразин-2-ил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-(3-метилпиридин-2-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-(5-метоксипиридин-2-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-(4-фторфенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-(2-фторпиридин-4-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-(1-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-(1-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-пиридин-3-ил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
5-(9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-3-оксо-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-4-ил)никотинонитрил,
9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-(5-метоксипиразин-2-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-этил-9-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-(2,2,2-трифторэтил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-[4-(метилсульфонил)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро [5,5]ундекан-3-он,
9-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-[5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-(5-метоксипиридин-3-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-пиразин-2-ил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-(3-метоксипиридин-2-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
5-(9-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-3-оксо-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-4-ил)никотинонитрил,
4-(2-этоксипиримидин-5-ил)-9-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-(5-метоксипиразин-2-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-(6-метоксипиридин-3-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-4-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-4-(2-изопропоксипиримидин-5-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-4-пиридин-3-ил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
5-(9-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-3-оксо-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-4-ил)никотинонитрил,
9-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-4-[4-(метилсульфонил)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-4-(4-метоксифенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-4-(6-фторпиридин-3-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-4-(2-фторпиридин-4-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-4-[6-(дифторметокси)пиридин-3-ил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-4-(4-фторфенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-4-(6-метоксипиридин-3-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-4-этил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-4-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]-ундекан-3-он,
9-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-4-(6-метилпиридин-3-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-4-(5-метоксипиразин-2-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
8-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-3-(6-метилпиридин-3-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
5-(8-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-2-оксо-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)никотинонитрил,
8-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-3-пиридин-3-ил-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
8-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
8-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-3-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
8-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
8-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-3-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
8-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-3-(3-метилпиридин-2-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
8-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-3-(6-фторпиридин-3-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
8-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-3-[4-(метилсульфонил)фенил]-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
8-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-3-(2-фторпиридин-4-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
8-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
8-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-3-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
3-этил-8-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
8-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
8-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-3-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
5-(8-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-2-оксо-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)никотинонитрил,
8-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-3-пиразин-2-ил-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
8-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-3-(5-метоксипиридин-2-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
8-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-3-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
8-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил)-3-(3-метоксипиримидин-2-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
8-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
8-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-3-(5-метоксипиридин-3-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
8-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-3-(3-метилпиридин-2-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
8-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-3-(5-метоксипиридин-2-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
8-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-3-(5-фторпиридин-2-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
8-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-3-этил-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
8-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-3-(2,2,2-трифторэтил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
8-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-3-[4-(метилсульфонил)фенил]-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
8-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-3-(2-этоксипиримидин-5-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
8-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
8-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-3-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
5-(8-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-2-оксо-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)никотинонитрил,
8-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-3-пиразин-2-ил-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
8-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
8-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-3-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
8-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-3-[5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
8-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-3-(5-метоксипиридин-3-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
8-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-3-(5-метоксипиразин-2-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
8-{6-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-3-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
5-(8-{6-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-2-оксо-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)никотинонитрил,
8-{6-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-3-пиразин-2-ил-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
8-{6-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
4-(4-метоксифенил)-9-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(3-метоксифенил)-9-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(4-фторфенил)-9-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(6-фторпиридин-3-ил)-9-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(6-метоксипиридин-3-ил)-9-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(6-метоксипиридин-2-ил)-9-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-метил-9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-метил-9-(4-{3-[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-этил-9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-4-пропил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-изопропил-9-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-изопропил-9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(1-этилпропил)-9-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-4-(2,2,2-трифторэтил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-циклопропил-9-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-циклобутил-9-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-циклобутил-9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-циклопентил-9-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-циклогексил-9-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-бензил-9-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-бензил-9-[4-(3-пирролидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-бензил-9-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(3-фторфенил)-9-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(2-фторфенил)-9-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(2-фторпиридин-4-ил)-9-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-этил-9-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-этил-9-[4-(3-(3S)-метилпиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-метил-9-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
8-[4-(3-(3S)-метилпиперидин-1-илпропокси)фенил]-3-фенил-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
3-(4-гидроксифенил)-8-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-фенил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-4-этил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-4-(6-фторпиридин-3-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-(6-метоксипиридин-3-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-{4-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-(6-метоксипиридин-3-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-циклобутил-9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-циклобутил-9-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он.
9. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где соединение формулы (I) представляет собой следующее соединение:
4-(2-метоксипиримидин-5-ил)-9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он;
4-метил-9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он;
5-[9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-3-оксо-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-4-ил]никотинонитрил;
9-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-4-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он;
9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-пиридин-3-ил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он;
8-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он;
9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-этил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он;
9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он;
8-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он;
9-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он;
5-[9-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-3-оксо-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-4-ил)никотинонитрил; или
8-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он.
10. Антагонист или обратный агонист гистаминового Н3 рецептора, содержащий в качестве активного ингредиента соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-9.
11. Профилактическое или лекарственное средство, содержащее в качестве активного ингредиента соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-9, от заболеваний обмена веществ, таких как ожирение, диабет, нарушение секреции гормонов, гиперлипемия, подагра и ожирение печени, заболеваний сердечно-сосудистой системы, например стенокардии, острой/застойной сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, коронарного артериосклероза, гипертензии, нефропатии и электролитического расстройства, для расстройства сна и заболеваний, сопровождающихся расстройством сна, например идиопатической гиперсомнии, повторяющейся гиперсомнии, истинной гиперсомнии, нарколепсии, расстройства, связанного с периодической гиперподвижностью во сне, синдрома апноэ во сне, расстройства циркадного ритма, синдрома хронической усталости, расстройства быстрого сна, старческой бессонницы, а также идиопатической инсомнии, повторяющейся инсомнии и истинной инсомнии, вызванных несоблюдением требований санитарных норм режима сна работающих в ночное время, заболеваний центральной и периферической нервной системы, например булимии, эмоционального расстройства, депрессии, состояния тревоги, делирия, деменции, шизофрении, расстройства дефицита внимания/гиперактивности, расстройства памяти, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, расстройства сна, снижения познавательной способности, нарушения двигательной функции, парестезии, дизосмии, эпилепсии, невосприимчивости к морфину, лекарственной зависимости и алкоголизма.
Описание изобретения к патенту
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новым производным пиперидина.
Уровень техники
Известно, что в живых организмах, таких как организмы типичных млекопитающих, гистамин, который представляет собой физиологически активный эндогенный фактор, функционирует как нейротрансмиттер и обладает широким спектром фармакологических активностей (см., например, Life Science, Vol.17, p.503 (1975)).
Иммуногистохимические исследования показали, что гистамин-агонистическое (продуцирующее) клеточное тело существует в узловом папиллярном ядре в задней гипоталамической области и что гистаминовые нервные волокна проецируются в чрезвычайно широкой области головного мозга, обуславливая различные фармакологические эффекты гистамина (например, см. Journal of Comparative Neurology, Vol.273, p.283). Наличие гистамин-агонистических нервов в узловом папиллярном ядре задней гипоталамической области говорит о том, что гистамин может играть важную роль в контроле физиологических функций, связанных с деятельностью мозга, в особенности с функциями гипоталамуса (сон, ритм бодрствования, инкреция, потребление пищи и жидкости, половая активность и т.п.) (см., например, Progress in Neurobiology, Vol.63, p.637 (2001)).
Наличие проецирования в область мозга, что связано с поддержанием ритма бодрствования, например в кору головного мозга, говорит о роли в регулировании бодрствования или цикла «бодрствование-сон». Наличие проецирования во многих периферических структурах, таких как гиппокамп и миндалевидный комплекс, говорит о роли в контроле автономных нервов, эмоционального состояния, контроле мотивированной деятельности и процесса обучения/запоминания.
Гистамин при высвобождении из продуцирующих его клеток взаимодействует со специфическим полимером, называемым рецептором, на поверхности клеточной мембраны или внутри клетки-мишени, оказывая, таким образом, фармакологическое влияние на регулирование различных функций организма. Ранее были выявлены четыре типа гистаминовых рецепторов. В частности, в различных фармакологических и физиологических исследованиях было показано наличие гистаминового рецептора, который вовлечен в функции центральной и периферической нервных систем (см., например, Trends in Pharmacological Science, Vol.8, p.24 (1987)). Ранее были идентифицированы гены гистаминового Н3 рецептора человека и крысы и было доказано их существование (см., например, Molecular Pharmacology, Vol.55, 1101 (1999)).
Гистаминовый Н3 рецептор находится в пресинаптической мембране центральных или периферических невроцитов и функционирует как ауторецептор (саморецептор), следовательно, контролирует высвобождение гистамина, а также других нейротрансмиттеров. В частности, сообщалось, что агонист гистаминового Н3 рецептора или его антагонист или обратный агонист регулирует высвобождение гистамина, норадреналина, серотонина, ацетилхолина или допамина из нервных окончаний. Например, высвобождение этих нейротрансмиттеров ингибируется агонистом, таким как (R)-(
)-метилгистамин, и промотируется антагонистом или обратным агонистом, таким как тиоперамид (см., например, Trends in Pharmacological Science, Vol.19, p.177 (1998)).
Известные соединения, обладающие антагонистическим эффектом в отношении гистаминового Н3 рецептора, описаны, например, в WO 2004/089373 и WO 2004/35556. В частности, соединения, описанные в WO 2004/089373, содержат в структуре пиперидиновое ядро, но отличаются от соединений согласно настоящему изобретению положением атома азота в структуре пиперидинового ядра.
Патентная ссылка 1: WO 2004/089373.
Описание изобретения
Целью настоящего изобретения является предоставление новых веществ, обладающих антагонистическим эффектом в отношении гистаминового Н3 рецептора (эффектом ингибирования связывания гистамина с гистаминовым Н3 рецептором) или обратным агонистическим эффектом (эффектом ингибирования гомеостатической активности, которой обладает гистаминовый Н3 рецептор), или предоставление новых веществ, которые выступают в качестве антагониста или обратного агониста гистаминового Н3 рецептора в живых организмах.
Для достижения указанной выше цели авторами настоящего изобретения предоставлены следующие соединения или их фармацевтически приемлемые соли.
(1) Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли:
[где R1 представляет собой арильную группу, необязательно содержащую от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей ; 5- или 6-членную гетероарильную группу, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных их группы, включающей атом азота, атом серы и атом кислорода, и необязательно содержащую от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей ; гетероарилалкильную группу, необязательно содержащую от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей ; аралкильную группу, необязательно содержащую от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей ; или арилкарбонильную группу, необязательно содержащую от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей ; где гетероарильная группа может образовывать конденсированное кольцо с фенильной группой или пиридильной группой;
R2 представляет собой арильную группу; гетероарильную группу, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, включающей атом азота, атом серы и атом кислорода; цианогруппу; низшую алкильную группу; низшую алкоксигруппу; или гидроксигруппу; или
R1 и R2, взятые вместе, могут образовывать 5- или 6-членную алифатическую гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, включающей атом азота, атом серы и атом кислорода, где алифатическая гетероциклическая группа может образовывать конденсированное кольцо с фенильной группой или пиридильной группой, алифатическая гетероциклическая группа может содержать 1 или 2 одинаковых или различных заместителя, выбранных из группы заместителей 
, фенильная группа или пиридильная группа может быть конденсирована с алифатической гетероциклической группой с образованием конденсированного кольца, которое может содержать 1 или 2 одинаковых или различных заместителя, выбранных из группы заместителей 
;
R3 представляет собой
а) группу формулы (II-1):
(где R4 и R5 могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет собой низшую алкильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, или циклоалкильную группу, необязательно замещенную атомом галогена; или R4 и R5, взятые вместе с атомом азота, образуют 5-8-членное моноциклическое кольцо или 6-8-членное бициклическое кольцо, и где моноциклическое кольцо может содержать в качестве заместителя низшую алкильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, атом галогена или оксогруппу; m1 равно целому числу от 2 до 4; атом водорода в -(СН2 )m1 может быть замещен низшей алкильной группой, содержащей 1-3 атома углерода),
b) группу формулы (II-2):
(где R6 представляет собой низшую алкильную группу или циклоалкильную группу; m2 равно целому числу от 0 до 4), или
с) группу формулы (II-3):
(где R7 и R8 могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет собой низшую алкильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, или циклоалкильную группу, необязательно замещенную атомом галогена; или R7 и R8, взятые вместе с атомом азота, образуют 5-8-членное моноциклическое кольцо или 6-8-членное бициклическое кольцо, где моноциклическое кольцо может содержать в качестве заместителя низшую алкильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, атом галогена или оксогруппу; m3 равно целому числу от 0 до 4),
X1 -X4 все представляют собой атомы углерода либо 1 или 2 из Х1-Х4 представляют собой атомы азота, и остальные представляют собой атомы углерода; и когда Х 1-Х4 представляют собой атомы углерода, каждый из Х1-Х4 может быть замещен низшей алкильной группой, необязательно замещенной атомом галогена или низшей алкоксигруппой, циклоалкильной группой, необязательно замещенной атомом галогена или низшей алкоксигруппой, низшей алкоксигруппой, необязательно замещенной атомом галогена или низшей алкоксигруппой, цианогруппой или атомом галогена].
Группа заместителей : низшая алкильная группа, необязательно замещенная атомом галогена, низшая алкоксигруппа, необязательно замещенная атомом галогена, и атом галогена.
Группа заместителей : атом галогена; оксогруппа; низшая алкильная группа, необязательно замещенная атомом галогена или низшей алкоксигруппой; низшая алкоксигруппа, необязательно замещенная атомом галогена или низшей алкоксигруппой; 5-6-членный азотсодержащий алифатический гетероцикл, необязательно замещенный оксогруппой или низшей алкильной группой и необязательно содержащий в кольце 1 или 2 двойные связи; аралкильная группа; гетероарилалкильная группа; низшая алкилсульфонильная группа; циклоалкилсульфонильная группа; арильная группа; и гетероарильная группа (аралкильная группа, гетероарилалкильная группа, низшая алкилсульфонильная группа, циклоалкилсульфонильная группа, арильная группа и гетероарильная группа, которые могут быть замещены низшей алкильной группой, необязательно замещенной низшей алкоксигруппой или атомом галогена, циклоалкильной группой, необязательно замещенной низшей алкоксигруппой или атомом галогена, низшей алкоксигруппой, необязательно замещенной атомом галогена (когда группа содержит две таких низших алкоксигруппы, взятые вместе, они могут образовывать 5 или 6-членное кольцо), атомом галогена, цианогруппой, гидроксигруппой, алкилсульфонильной группой, циклоалкилсульфонильной группой, арильной группой, гетероарильной группой, алкиламинокарбонильной группой, алканоиламиногруппой, алкиламиногруппой или диалкиламиногруппой).
Группа заместителей : низшая алкильная группа, необязательно замещенная низшей алкоксигруппой или атомом галогена, низшая алкоксигруппа, необязательно замещенная атомом галогена, и атом галогена.
Соединения (1) или их соли, описанные выше, действуют в качестве антагониста или обратного агониста гистаминового Н3 рецептора в живых организмах. Соответственно, изобретение предоставляет антагонист или обратный агонист гистаминового Н3 рецептора, содержащий соединения (1), описанные выше, или их фармацевтически приемлемые соли.
Исследования, проведенные ранее, показали, что гистаминовый Н3 рецептор обладает экстремально высокими гомеостатическими активностями (активностями, наблюдаемыми в отсутствие эндогенного агонистического фактора (например, гистамина)) в рецептор-экспрессирующих клетках/тканях или в мембранной фракции, полученной из экспрессирующих клеток/тканей, и даже в живых организмах (см., например, Nature, Vol.408, p.860). Сообщалось, что указанные гомеостатические активности ингибируются обратным агонистом. Например, тиоперамид или сипроксифан ингибирует гомеостатическую саморецепторную активность гистаминового Н3 рецептора и в результате способствует высвобождению нейротрансмиттеров (например, гистамина) из нервных окончаний.
Изучение на крысах показало, что высокое содержание селективного ингибитора гистаминсинтазы (гистидиндекарбоксилазы) ингибирует бодрствование крыс, следовательно, гистамин принимает участие в регулировании двигательной активности. Исследование на кошках показало, что введение кошкам (R)-( )-метилгистамина, который является агонистом гистаминового Н3 рецептора, усиливает их глубокий медленноволновой сон (см., например, Brain Research, Vol.523, p.325 (1990)).
И напротив, тиоперамид, который является антагонистом или обратным агонистом гистаминового Н3 рецептора, зависимым от дозы образом повышает бодрствование и ослабляет медленноволновой и быстрый сон (см., например, Life Science, Vol.48, p.2397 (1991)). Тиоперамид, представляющий собой антагонист или обратный агонист гистаминового Н3 рецептора, или GT-2331, снижает эмоциональную катаплексию и сон нарколептических собак (см., например, Brain Research, Vol.793, p.279 (1998)).
Все эти данные говорят о том, что Н3 рецептор может быть вовлечен в контроль цикла бодрствование-сон и заболевания, связанные с расстройством сна, что, в свою очередь, говорит о возможности применения селективного агониста, антагониста или обратного агониста гистаминового Н3 рецептора для лечения расстройств сна или различных заболеваний, связанных с расстройством сна (например, идиопатической гиперсомнии, повторяющейся гиперсомнии, истинной гиперсомнии, нарколепсии, расстройства, связанного с периодической гиперподвижностью во сне, синдрома апноэ во сне, расстройства циркадного ритма, синдрома хронической усталости, расстройства быстрого сна, старческой бессонницы, а также идиопатической инсомнии, повторяющейся инсомнии и истинной инсомнии, вызванных несоблюдением требований санитарных норм по режиму сна работающих в ночное время, депрессии, состояния тревоги, шизофрении). Соответственно, можно считать, что описанные выше соединения (1) или их соли, действующие в качестве антагониста или обратного агониста гистаминового Н3 рецептора, могут быть эффективными для профилактики и лечения расстройств сна и различных заболеваний, связанных с нарушением сна.
У крыс антагонист или обратный агонист гистаминового H3 рецептора, тиоперамид или GT-2331, снижает расстройство обучаемости (LD) и расстройство дефицита внимания/гиперактивности (ADHD) (см., например, Life Science, Vol.69, p.469 (2001)). Кроме того, у крыс агонист гистаминового Н3 рецептора, (R)-( )-метилгистамин, снижает результаты распознавания предметов и обучаемости в тесте распознавания предметов и пассивного отключения.
С другой стороны, в опыте скополамин-индуцированной амнезии тиоперамид, представляющий собой антагонист или обратный агонист гистаминового Н3 рецептора, зависимым от дозы образом снижает амнезию, вызванную воздействием химического вещества (см., например, Pharmacology, Biochemistry and Behavior, Vol.68, p.735 (2001)).
Эти данные подтверждают возможность применения антагониста или обратного агониста гистаминового Н3 рецептора для профилактики или лечения расстройства памяти/обучаемости и различных заболеваний, сопровождающихся таким расстройством (например, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, расстройства дефицита внимания/гиперактивности). Соответственно, можно считать, что описанные выше соединения (1) или их соли могут быть эффективными для профилактики или лечения указанного расстройства памяти/обучаемости и различных заболеваний, сопровождающихся таким расстройством.
Эксперименты на крысах показали, что введение гистамина в желудок крысам ингибирует их пищевое поведение, подтверждая таким образом, что гистамин может быть задействован в регулировании пищевого поведения (см., например, Journal of Physiology and Pharmacology, Vol.49, p.191 (1998)). На самом деле, тиоперамид, являющийся антагонистом или обратным агонистом гистаминового Н3 рецептора, зависимым от дозы образом ингибирует пищевое поведение и способствует внутримозговому высвобождению гистамина (см., например, Behavioral Brain Research, Vol.104, p.147 (1999)).
Эти данные подтверждают, что гистаминовый Н3 рецептор может принимать участие в контроле пищевого поведения, и антагонист или обратный агонист гистаминового Н3 рецептора может быть полезен для профилактики или лечения заболеваний, связанных с нарушением обмена веществ (метаболических синдромов), таких как расстройство, связанное с приемом пищи, ожирение, диабет, кахексия, гиперлипемия. Соответственно, можно считать, что описанные выше соединения (1) или их соли также могут быть эффективными для профилактики или лечения таких заболеваний, связанных с нарушением обмена веществ.
У крыс агонист гистаминового Н3 рецептора, (R)-( )-метилгистамин, зависимым от дозы образом снижает их базальное диастолическое давление, и этому действию противодействует тиоперамид, являющийся антагонистом или обратным агонистом гистаминового Н3 рецептора (см., например, European Journal of Pharmacology, Vol.234, p.129, (1993)).
Эти данные подтверждают, что гистаминовый Н3 рецептор может принимать участие в регулировании артериального давления, сердечного пульса и минутного сердечного пульса, дополнительно подтверждая, что антагонист или обратный агонист гистаминового Н3 рецептора может быть полезен для профилактики или лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы, таких как гипертензия и различные сердечные расстройства. Соответственно, можно считать, что описанные выше соединения (1) или их соли могут быть эффективными также для профилактики или лечения таких заболеваний сердечно-сосудистой системы.
В опытах на мышах было показано, что тиоперамид, являющийся антагонистом или обратным агонистом гистаминового Н3 рецептора, зависимым от дозы образом ингибируют спазм, вызванный электрошоком, или эпилептический приступ, вызванный пентилентетразолом (PTZ) (см., например, European Journal of Pharmacology, Vol.234, p.129 (1993) и Pharmacology, Biochemistry and Behavior, Vol.68, p.735 (2001)).
Эти данные подтверждают, что антагонист или обратный агонист гистаминового Н3 рецептора может быть полезен для профилактики или лечения эпилепсии или судорог центрального генеза. Соответственно, можно считать, что описанные выше соединения (1) или их соли могут быть эффективными также для профилактики или лечения эпилепсии или судорог центрального генеза.
Соответственно, изобретение предоставляет также профилактическое или лекарственное средство для профилактики или лечения заболеваний, связанных с нарушением обмена веществ, заболеваний сердечно-сосудистой системы или заболеваний нервной системы, где указанное лекарственное средство содержит в качестве активного ингредиента описанные выше соединения (1) или их фармацевтически приемлемые соли.
К заболеваниям, связанным с нарушением обмена веществ, относится по меньшей мере одно заболевание, выбранное из ожирения, диабета, расстройства гормональной секреции, гиперлипемии, подагры или ожирения печени.
К заболеваниям сердечно-сосудистой системы относится по меньшей мере одно заболевание, выбранное из стенокардии, острой/застойной сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, коронарного артериосклероза, гипертензии, нефропатии и электролитического расстройства.
К заболеваниям нервной системы относится по меньшей мере одно заболевание, выбранное из нарушения сна, заболевания, сопровождающегося нарушением сна, булимии, эмоционального расстройства, эпилепсии, расстройства сознания, деменции, расстройства дефицита внимания/гиперактивности, расстройства памяти, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, расстройства познавательной способности, расстройства двигательной функции, парестезии, дизосмии, невосприимчивости к морфину, лекарственной зависимости, алкоголизма и тремора.
К заболеваниям нервной системы относится также по меньшей мере одно заболевание, выбранное из идиопатической гиперсомнии, повторяющейся гиперсомнии, истинной гиперсомнии, нарколепсии, расстройства, связанного с периодической гиперподвижностью во сне, синдрома апноэ во сне, расстройства циркадного ритма, синдрома хронической усталости, расстройства быстрого сна, старческой бессонницы, а также идиопатической инсомнии, повторяющейся инсомнии и истинной инсомнии, вызванных несоблюдением требований санитарных норм режима сна при работе в ночное время, депрессии, состояния тревоги, шизофрении.
Описанные выше соединения (1) или их фармацевтически приемлемые соли могут применяться в сочетании с другими совместно применяемыми лекарственными средствами. Соответственно, изобретение дополнительно предоставляет профилактическое или лекарственное средство от заболеваний, связанных с нарушением обмена веществ, заболеваний сердечно-сосудистой системы или заболеваний нервной системы, где указанное средство содержит описанные выше соединения (1) или их фармацевтически приемлемые соли и совместно применяемое лекарственное средство в качестве активных ингредиентов. Совместно применяемое лекарственное средство включает лекарственное средство для лечения диабета, лекарственное средство для лечения гиперлипемии, лекарственное средство для лечения гипертензии или лекарственное средство от ожирения. Согласно изобретению могут применяться два или более таких совместно применяемых лекарственных средств в виде комбинированного лекарственного средства.
Профилактическое или лекарственное средство для лечения заболеваний, связанных с нарушением обмена веществ, которое предоставляет настоящее изобретение, может содержать соединения из групп (i), (ii) и (iii):
(i) любое из описанных выше соединение (1) или его фармацевтически приемлемую соль;
(ii) по меньшей мере одно соединение, выбранное из следующих групп соединений (а)-(g);
(а) антагонист или обратный агонист гистаминового Н3 рецептора, за исключением соединений, указанных в (i);
(b) бигуанид;
(с) агонист PPAR (рецептор, активируемый пролифератором пероксисом);
(d) инсулин;
(е) соматостатин;
(f) ингибитор -глюкозидазы;
(g) активатор секреции инсулина;
(iii) фармацевтически приемлемый носитель.
Изобретение предоставляет соединение, обладающее эффектом ингибирования связывания гистамина гистаминовым Н3 рецептором или обладающее активностью ингибирования гомеостатической активности, которой обладает гистаминовый Н3 рецептор, т.е. соединение, способное эффективно функционировать в качестве антагониста или обратного агониста гистаминового Н3 рецептора при введении в живой организм.
Наилучший способ осуществления изобретения
Сначала приведено описание терминов, используемых в данном описании, и затем описаны соединения согласно изобретению.
Термин «арильная группа» включает арильную группу с углеводородным кольцом, содержащую от 6 до 14 атомов углерода, например фенильную группу, нафтильную группу, бифенильную группу, антрильную группу и др.
Термин «низшая алкильная группа» означает линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, и включает, например, метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, пентильную группу, изоамильную группу, неопентильную группу, изопентильную группу, 1,1-диметилпропильную группу, 1-метилбутильную группу, 2-метилбутильную группу, 1,2-диметилпропильную группу, гексильную группу, изогексильную группу, 1-метилпентильную группу, 2-метилпентильную группу, 3-метилпентильную группу, 1,1-диметилбутильную группу, 1,2-диметилбутильную группу, 2,2-диметилбутильную группу, 1,3-диметилбутильную группу, 2,3-диметилбутильную группу, 3,3-диметилбутильную группу, 1-этилбутильную группу, 2-этилбутильную группу, 1,2,2-триметилпропильную группу, 1-этил-2-метилпропильную группу и др.
Термин «циклоалкильная группа» означает циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 9 атомов углерода, и конкретно включает, например, циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу, циклогептильную группу, циклооктильную группу, циклононильную группу и др.
Термин «низшая алкоксигруппа» означает гидроксигруппу, в которой атом водорода замещен описанной выше низшей алкильной группой, и конкретно включает, например, метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, изопропоксигруппу, бутоксигруппу, втор-бутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, пентилоксигруппу, изопентилоксигруппу, гексилоксигруппу, изогексилоксигруппу и др.
Термин «низшая алкилсульфонильная группа» означает сульфонильную группу, к которой присоединена описанная выше алкильная группа, и конкретно включает, например, метилсульфонильную группу, этилсульфонильную группу, пропилсульфонильную группу, изопропилсульфонильную группу, бутилсульфонильную группу и др.
Термин «циклоалкилсульфонильная группа» означает сульфонильную группу, к которой присоединена описанная выше «циклоалкильная группа», и конкретно включает, например, циклопропилсульфонильную группу, циклобутилсульфонильную группу, циклопентилсульфонильную группу, циклогексилсульфонильную группу, циклогептилсульфонильную группу, циклооктилсульфонильную группу, циклононилсульфонильную группу и др.
Термин «аралкильная группа» означает описанную выше низшую алкильную группу, содержащую описанную выше арильную группу, и конкретно включает, например, бензильную группу, 1-фенилэтильную группу, 2-фенилэтильную группу, 1-нафтилметильную группу, 2-нафтилметильную группу и др.
Термин «гетероарильная группа» означает 5-7-членное моноциклическое кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома серы и атома азота, или бициклическое кольцо, образованное моноциклическим кольцом, конденсированным с бензольным кольцом или пиридиновым кольцом, и конкретно включает, например, фурильную группу, тиенильную группу, пирролильную группу, имидазолильную группу, триазолильную группу, тиазолильную группу, тиадиазолильную группу, изотиазолильную группу, оксазолильную группу, изоксазолильную группу, пиридильную группу, пиримидинильную группу, пиридазинильную группу, пиразолильную группу, пиразинильную группу, хинолильную группу, изохинолильную группу, хиназолильную группу, хинолидинильную группу, хиноксалинильную группу, циннолинильную группу, бензимидазолильную группу, имидазопиридильную группу, бензофуранильную группу, нафтиридинильную группу, 1,2-бензизоксазолильную группу, бензоксазолильную группу, бензотиазолильную группу, оксазолопиридильную группу, пиридотиазолильную группу, изотиазолопиридильную группу, бензотиенильную группу и др.
Термин «атом галогена» означает, например, атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода.
Далее описаны значения символов, используемых в формуле (I) настоящего изобретения:
[где символы имеют значения, описанные выше]
R1 представляет собой арильную группу, необязательно содержащую от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей ; 5 или 6-членную гетероарильную группу, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома серы и атома азота, и необязательно содержащую от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей ; гетероарилалкильную группу, необязательно содержащую от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей ; аралкильную группу, необязательно содержащую от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей ; или арилкарбонильную группу, необязательно содержащую от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей ; где гетероарильная группа может образовывать конденсированное кольцо с фенильной группой или пиридильной группой.
Термин «арильная группа», относящийся к R1 , может принимать значения, определенные выше для арильной группы, и включает фенильную группу, бифенильную группу, нафтильную группу и др., предпочтительно фенильную группу.
В случае, когда группа, определенная как «5- или 6-членная гетероарильная группа, содержащая от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома серы и атома азота, и необязательно содержащая от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей », находится в R1 и содержит 2 или 3 гетероатома в кольце, гетероатомы могут быть одинаковыми или различными. Термин «5- или 6-членная гетероарильная группа» конкретно включает, например, фурильную группу, тиенильную группу, пирролильную группу, имидазолильную группу, триазолильную группу, тиазолильную группу, тиадиазолильную группу, изотиазолильную группу, оксазолильную группу, изоксазолильную группу, пиридильную группу, пиримидинильную группу, пиридазинильную группу, пиразолильную группу, пиразинильную группу и др. Гетероарильная группа может образовывать конденсированное кольцо с фенильной группой или пиридильной группой.
Термин «гетероарильная группа, необязательно образующая конденсированное кольцо с фенильной группой или пиридильной группой», конкретно включает бензоксазолильную группу, бензимидазолильную группу, индолильную группу и др.
Термин «аралкильная группа», относящийся к R1, включает значения, определенные выше для аралкильной группы, в частности, например, бензильную группу, фенилэтильную группу и др.
Термин «арилкарбонильная группа», относящийся к R 1, означает карбонильную группу, к которой присоединена определенная выше «арильная группа», и конкретно включает, например, фенилкарбонильную группу и др.
R 1 может содержать от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей .
В случае, когда R1 содержит 2 или 3 заместителя, выбранных из группы заместителей , они могут быть одинаковыми или различными.
Термин «низшая алкильная группа, необязательно замещенная атомом галогена», относящийся к заместителю, принимает значения, определенные выше для «низшей алкильной группы», или означает определенную выше низшую алкильную группу, замещенную 1-3 атомами галогена. В частности, он включает, например, метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, трифторметильную группу, дифторметильную группу, фторметильную группу и др.
Термин «низшая алкоксигруппа, необязательно замещенная атомом галогена», относящийся к заместителю, включает значения определенной выше «низшей алкоксигруппы» или означает определенную выше низшую алкоксигруппу, замещенную 1-3 одинаковыми или различными атомами галогена. В частности, он включает, например, метоксигруппу, этоксигруппу, трифторметоксигруппу и др.
Термин «атом галогена», относящийся к заместителю, включает значения термина «атом галогена», определенные выше, и включает, например, атом фтора, атом хлора атом брома.
Приведенное выше определение «R1, необязательно содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей », конкретно включает, например, фенильную группу, 2-фторфенильную группу, 3-фторфенильную группу, 4-фторфенильную группу, 2-хлорфенильную группу, 3-хлорфенильную группу, 4-хлорфенильную группу, 2,4-дифторфенильную группу, 3,4-дифторфенильную группу, 2-метилфенильную группу, 3-метилфенильную группу, 4-метилфенильную группу, 2-метоксифенильную группу, 3-метоксифенильную группу, 3-метокси-2-пиридильную группу, 3-фтор-4-пиридильную группу, 3-фтор-2-пиридильную группу, 4-фтор-3-пиридильную группу, 4-трифторметил-3-пиридильную группу, 4-метокси-3-пиридильную группу, 4-метил-3-пиридильную группу, 6-хлор-2-пиридильную группу, 5-хлор-2-пиридильную группу, 4-хлор-2-пиридильную группу, 4-хлор-3-пиридильную группу, 5-хлор-3-пиридильную группу, 2-хлор-4-пиридильную группу, 3-хлор-4-пиридильную группу, 2-пиридильную группу, 3-пиридильную группу, 4-пиридильную группу, бензильную группу, 2-пиридилметильную группу, 3-пиридилметильную группу, 4-пиридилметильную группу, фенилкарбонильную группу и др.
R1 предпочтительно представляет собой арильную группу, необязательно содержащую от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей , или 5 или 6-членную гетероарильную группу, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, и необязательно содержащую от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей .
R2 представляет собой арильную группу; гетероарильную группу, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, включающей атом азота, атом серы и атом кислорода; цианогруппу; низшую алкильную группу; низшую алкоксигруппу; или гидроксигруппу.
Термин «арильная группа», относящийся к R2, включает значения, определенные выше для термина «арильная группа», и предпочтительно означает фенильную группу.
Термин «гетероарильная группа, содержащая от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, включающей атом азота, атом серы и атом кислорода», относящейся к R2, принимает значения термина «гетероарильная группа, содержащая от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, включающей атом азота, атом серы и атом кислорода», относящегося к описанному выше R1, и конкретно включает, например, фурильную группу, тиенильную группу, пирролильную группу, имидазолильную группу, триазолильную группу, тиазолильную группу, тиадиазолильную группу, изотиазолильную группу, оксазолильную группу, изоксазолильную группу, пиридильную группу, пиримидинильную группу, пиридазинильную группу, пиразолильную группу, пиразинильную группу и др.
Термины «низшая алкильная группа» и «низшая алкоксигруппа», относящиеся к R2, принимают значения, описанные выше.
R2 предпочтительно представляет собой арильную группу, гетероарильную группу, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, включающей атом азота, атом серы и атом кислорода; цианогруппу; низшую алкильную группу или гидроксигруппу и др.
R1 и R2 , взятые вместе, могут образовывать 5- или 6-членную алифатическую гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, включающей атом азота, атом серы и атом кислорода, где указанная алифатическая гетероциклическая группа может дополнительно образовывать конденсированное кольцо с фенильной группой или пиридильной группой и может содержать 1 или 2 одинаковых или различных заместителя, выбранных из заместителей группы , и фенильная или пиридильная группы, которые могут быть конденсированы с алифатической гетероциклической группой с образованием конденсированного кольца, могут содержать 1 или 2 одинаковых или различных заместителя, выбранных из группы заместителей .
Термин «5- или 6-членная алифатическая гетероциклическая группа», относящийся к группам, которые могут образовывать R1 и R2, взятые вместе, означает 5- или 6-членную алифатическую гетероциклическую группу, в которой от 1 до 3 составляющих ее атомов представляют собой гетероатомы, выбранные из группы, включающей атом азота, атом серы и атом кислорода.
В случае, когда 5- или 6-членная гетероциклическая группа содержит в кольце 2 или 3 гетероатома, они могут быть одинаковыми или различными.
В случае, когда R1 и R2, взятые вместе, образуют 5- или 6-членную алифатическую гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, включающей атом азота, атом серы и атом кислорода, она может содержать 1 или 2 одинаковых или различных заместителя, выбранных из группы заместителей , описанной выше.
Термин «низшая алкильная группа», относящийся к заместителю, принимает значения, определенные выше для «низшей алкильной группы», и конкретно включает, например, метильную группу, этильную группу, изопропильную группу и др.
Термин «низшая алкоксигруппа», относящийся к заместителю, принимает значения, определенные выше для низшей алкоксигруппы, и включает, например, метоксигруппу, этоксигруппу, изопропилоксигруппу и др.
Указанные низшая алкильная группа и низшая алкоксигруппа могут быть замещены атомом галогена или низшей алкоксигруппой.
Термин «аралкильная группа», относящийся к заместителю, принимает значения, определенные выше для аралкильной группы, и конкретно включает, например, бензильную группу, фенилэтильную группу и т.п.
Термин «гетероарилалкильная группа», относящийся к заместителю, означает низшую алкильную группу, к которой присоединена определенная выше гетероарильная группа, и конкретно включает, например, пиридилметильную группу и др.
Термин «низшая алкилсульфонильная группа», относящийся к заместителю, принимает значения, определенные выше для низшей алкилсульфонильной группы, и конкретно включает, например, метилсульфонильную группу, этилсульфонильную группу, изопропилсульфонильную группу и др.
Термин «циклоалкилсульфонильная группа», относящийся к заместителю, принимает значения, определенные выше для циклоалкилсульфонильной группы, и конкретно включает, например, циклопропилсульфонильную группу, циклобутилсульфонильную группу, циклопентилсульфонильную группу и др.
Термин «арильная группа», относящийся к заместителю, принимает значения, определенные выше для арильной группы, и конкретно включает, например, фенильную группу и др.
Термин «гетероарильная группа», относящийся к заместителю, принимает значения, определенные выше для гетероарильной группы, и конкретно включает, например, пиридильную группу, пиримидинильную группу, тиенильную группу, тиазолильную группу и др.
Аралкильная группа, гетероарилалкильная группа, низшая алкилсульфонильная группа, циклоалкилсульфонильная группа, арильная группа и гетероарильная группа, указанные в качестве заместителя, могут быть замещены низшей алкильной группой, циклоалкильной группой (низшая алкильная группа и циклоалкильная группа могут быть замещены низшей алкоксигруппой или атомом галогена, и когда группа содержит две алкоксигруппы, они могут, взятые вместе, образовывать 5- или 6-членное кольцо), атомом галогена, цианогруппой, гидроксигруппой, алкилсульфонильной группой, циклоалкилсульфонильной группой, арильной группой, гетероарильной группой, алкиламинокарбонильной группой, алканоиламиногруппой, алкиламиногруппой, диалкиламиногруппой.
Термин «5- или 6-членная алифатическая гетероциклическая группа» включает группу следующей формулы (III):
[где Х5 представляет собой атом кислорода или одинарную связь; Х6 представляет собой атом углерода или атом кислорода; Х7 представляет собой атом углерода или атом азота; Х8 представляет собой атом углерода или атом азота; когда Х8 представляет собой атом углерода, тогда группа может быть конденсирована с фенильной группой или пиридильной группой с образованием конденсированного кольца в месте между Х8 и атомом углерода, соседним по отношению к Х8].
Группа формулы (III) конкретно включает, например, группы формулы (III-1):
[где
R9 представляет собой
1) низшую алкильную группу, необязательно замещенную атомом галогена или низшей алкоксигруппой,
2) арильную группу,
3) аралкильную группу,
4) гетероарилалкильную группу,
5) гетероарильную группу,
где арильная, аралкильная, гетероарилалкильная и гетероарильная группы могут быть замещены атомом галогена, низшей алкильной группой, необязательно замещенной низшей алкоксигруппой или 1-3 атомами галогена, низшей алкоксигруппой, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, цианогруппой, гидроксигруппой, алкилсульфонильной группой, циклоалкилсульфонильной группой, арильной группой, гетероарильной группой, алкиламинокарбонильной группой, алканоиламиногруппой, алкиламиногруппой или диалкиламиногруппой;
R10 представляет собой низшую алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена, или низшую алкилсульфонильную группу;
Х9-Х 12 представляют собой атом углерода или атом азота, где атом углерода может быть независимо замещен низшей алкильной группой, необязательно замещенной атомом галогена или низшей алкоксигруппой, циклоалкильной группой, необязательно замещенной атомом галогена или низшей алкоксигруппой, или цианогруппой или атомом галогена].
Термин «аралкильная группа», относящийся к R9, принимает значения, определенные выше для аралкильной группы, и конкретно включает, например, бензильную группу, фенилэтильную группу и др.
Термин «гетероарилалкильная группа», относящийся к R9, означает низшую алкильную группу, к которой присоединена определенная выше гетероарильная группа, и конкретно включает, например, пиридилметильную группу и др.
В случае, когда R9 представляет собой арильную группу, аралкильную группу или гетероарилалкильную группу, указанные группы могут быть замещены атомом галогена, низшей алкильной группой (низшая алкильная группа может быть замещена 1-3 атомами галогена) или низшей алкоксигруппой (низшая алкоксигруппа может быть замещена 1-3 атомами галогена).
Термин «атом галогена», относящийся к заместителю, означает определенный выше атом галогена и включает, например, атом фтора, атом хлора и атом брома.
Термин «низшая алкильная группа», относящийся к заместителю, означает определенную выше низшую алкильную группу и конкретно включает, например, метильную группу, этильную группу, изопропильную группу и др.
Термин «низшая алкильная группа, замещенная низшей алкоксигруппой», относящийся к заместителю, конкретно включает, например, метоксиметильную группу, этоксиметильную группу, метоксиэтильную группу и др.
Термин «низшая алкильная группа, замещенная 1-3 атомами галогена», относящийся к заместителю, конкретно включает, например, трифторметильную группу, дифторметильную группу, трифторметильную группу и др.
Термин «низшая алкоксигруппа», относящийся к заместителю, принимает значения, определенные выше для низшей алкоксигруппы, и конкретно включает, например, метоксигруппу, этоксигруппу, изопропилоксигруппу и др.
Термин «низшая алкоксигруппа, замещенная атомом галогена», относящийся к R10, включает трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, фторметоксигруппу, 2-фторэтоксигруппу, 2,2-дифторэтоксигруппу, 2,2,2-трифторэтоксигруппу и т.п. Термин «низшая алкилсульфонильная группа» включает метилсульфонильную группу, этилсульфонильную группу, н-пропилсульфонильную группу и др.
Х 9-Х12 представляют собой атом углерода или атом азота, где атом углерода может быть независимо замещен низшей алкильной группой, необязательно замещенной низшей алкоксигруппой или атомом галогена, низшей алкоксигруппой, необязательно замещенной атомом галогена, или цианогруппой или атомом галогена.
Термин «низшая алкильная группа», относящийся к заместителю атома углерода в Х9-Х12, принимает значения, определенные выше для низшей алкильной группы, и конкретно включает, например, метильную группу, этильную группу, изопропильную группу и др. Низшая алкильная группа может быть замещена низшей алкоксигруппой или атомом галогена.
Термин «низшая алкильная группа, замещенная низшей алкоксигруппой», относящийся к заместителю, конкретно включает, например, метоксиметильную группу, этоксиметильную группу, метоксиэтильную группу и др.
Термин «низшая алкильная группа, замещенная атомом галогена», относящийся к заместителю, конкретно включает, например, фторметильную группу, дифторметильную группу, трифторметильную группу и др.
Как описано выше, формула (V):
в формуле (I), где R1 и R2, взятые вместе, образуют 5- или 6-членную алифатическую гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, включающей атом азота, атом серы и атом кислорода (алифатическая гетероциклическая группа может содержать 1 или 2 одинаковых или различных заместителя, выбранных из группы заместителей , описанной выше), конкретно включает следующие соединения:
3-фенил-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
3-(пиридин-2-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
3-(пиридин-4-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
4-(пиридин-4-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(пиридин-2-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
3-(4-фторфенил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
3-(6-фторпиридин-3-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
3-(6-трифторметилпиридин-3-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
3-(2-фторфенил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
3-(2-фторпиридин-4-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
3-(6-дифторметилпиридин-3-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
3-(5-фторпиридин-2-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
3-(6-фторпиридин-2-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
3-(3-фторфенил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
3-(4-метоксифенил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
3-(3-метоксифенил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
3-(2-метоксифенил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
3-(6-метоксипиридин-3-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
3-(6-метилпиридин-3-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
3-(4-трифторметоксифенил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
4-(4-фторфенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(3-фторфенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(2-фторфенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(2-фторпиридин-4-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-этил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-фенил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-метил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(6-фторпиридин-3-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(4-метоксифенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(3-метоксифенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
3-(4-гидроксифенил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
4-(6-метоксипиридин-3-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(6-метоксипиридин-2-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(4-метилфенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(6-метилпиридин-3-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(3,4-дифторфенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(2,4-дифторфенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-пиразин-2-ил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(3-метоксипиридин-2-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(5-метоксипиридин-2-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(1-этил-3-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(1-этил-3-метокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(5-фторпиридин-2-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
5-(3-оксо-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-4-ил)никотинонитрил,
4-(3-метилпиридин-2-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-[1-(дифторметил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(1-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(1-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-бензил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(6-изопропилпиридин-3-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(2-этоксипиримидин-5-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(5-метоксипиразин-2-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-[4-(трифтор)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(3-оксо-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-4-ил)бензонитрил,
4-[4-(метилсульфонил)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-пиридин-3-ил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-[5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(5-метоксипиридин-3-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-[6-(дифторметокси)пиридин-3-ил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(2-изопропоксипиримидин-5-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-изопропил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(2,2,2-трифторметил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-пропил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(1-этилпропил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-циклопропил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-циклобутил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-циклопентил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-циклогексил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
3-этил-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
3-[4-(метилсульфонил)фенил]-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
3-(2-этоксипиримидин-5-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
3-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
5-(2-оксо-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-ил)никотинонитрил,
3-пиразин-2-ил-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
3-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он и др.
Группа формулы (III), тип конденсированной циклической группы, которая образована взятыми вместе R1 и R2 с получением 5- или 6-членного алифатического гетероцикла, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, включающей атом азота, атом серы и атом кислорода, когда конденсирована с фенильной группой или пиридильной группой (конденсированная циклическая группа может содержать 1 или 2 одинаковых или различных заместителя, выбранных из заместителей описанной выше группы ), конкретно включает, например, тетрагидрофуранильную группу, оксазолидинильную группу, морфолинильную группу, 1,3-дигидро-4-изобензофуранильную группу, 1,3-дигидрофуро[3,4-c]пиридильную группу, 5,7-дигидрофуро[3,4-b]пиридильную группу, 2,3-дигидро-1Н-индолильную группу, 2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-c]пиридинильную группу, 2,3-дигидро[2,3-b]пиридинильную группу, 2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,2-c]пиридинильную группу и др.
Алифатическая гетероциклическая группа может содержать 1 или 2 заместителя, выбранных из описанной выше группы заместителей .
Термин «низшая алкильная группа», относящийся к заместителю, принимает значения, определенные выше для «низшей алкильной группы» или «низшей алкильной группы», замещенной атомом галогена.
Термин «5- или 6-членная гетероарильная группа, содержащая в своем кольце от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода», относящей к заместителю, конкретно включает, например, фурильную группу, тиенильную группу, пирролильную группу, имидазолильную группу, триазолильную группу, тиазолильную группу, тиадиазолильную группу, изотиазолильную группу, оксазолильную группу, изоксазолильную группу, пиридильную группу, пиримидинильную группу, пиридазинильную группу, пиразолильную группу, пиразинильную группу и др.
Термин «низшая алкильная группа», относящийся к заместителю, принимает значения, определенные выше для «низшей алкильной группы», замещенной 1-3 атомами галогена. В частности, он включает, например, метильную группу, этильную группу, изопропильную группу, пропильную группу, трифторметильную группу, дифторметильную группу, фторметильную группу и др.
Термин «низшая алкилсульфонильная группа», относящийся к заместителю, принимает значения, определенные выше для «низшей алкилсульфонильной группы», и конкретно включает, например, метилсульфонильную группу, этилсульфонильную группу, изопропилсульфонильную группу, пропилсульфонильную группу и др.
Конденсированная циклическая группа алифатической гетероциклической группы, конденсированной с фенильной группой или пиридильной группой, может содержать 1 или 2 заместителя, выбранных из описанной выше группы заместителей .
Термин «низшая алкильная группа», относящийся к заместителю, принимает значения, определенные выше для «низшей алкильной группы», замещенной 1-3 атомами галогена. Он конкретно включает, например, метильную группу, этильную группу, изопропильную группу, пропильную группу, трифторметильную группу, дифторметильную группу, фторметильную группу и др.
Термин «низшая алкоксигруппа», относящийся к заместителям, принимает значения, определенные выше для низшей алкоксигруппы, в которой атомы водорода замещены 1-3 одинаковыми или различными атомами галогена. Термин конкретно включает, например, метоксигруппу, этоксигруппу, трифторметоксигруппу и др.
Термин «атом галогена», относящийся к заместителю, принимает значения, определенные выше для атома галогена, и конкретно включает, например, атом фтора, атом хлора, атом брома, атом йода.
R3 представляет собой
а) группу формулы (II-1):
[где символы принимают значения, определенные выше],
b) группу формулы (II-2):
[где символы принимают значения, определенные выше], или
c) группу формулы (II-3):
[где символы принимают значения, определенные выше].
а) в случае, когда R3 представляет собой группу формулы (II-1),
m1 равно целому числу от 2 до 4, предпочтительно 3 или 4, более предпочтительно 3.
R4 и R5 могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет собой низшую алкильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, или циклоалкильную группу, необязательно замещенную атомом галогена; или R4 и R5, взятые вместе с атомом азота, образуют 5-8-членное моноциклическое кольцо, или 6-8-членное бициклическое кольцо, и моноциклическое кольцо может содержать в качестве заместителя низшую алкильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, атом галогена или оксогруппу; m1 равно целому числу от 2 до 4; атом водорода в -(СН2)m1- может быть замещен низшей алкильной группой, включающей 1-3 атома углерода.
Термин «низшая алкильная группа», относящийся к R 4 и R5, может принимать значения, определенные выше для низшей алкильной группы, включая метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу и др. Низшие алкильные группы могут быть одинаковыми или различными.
Термин «циклоалкильная группа», относящийся к R 4 и R5, может принимать значения, определенные выше для циклоалкильной группы, включая циклопропильную группу, циклобутильную группу и др.
Моноциклическое кольцо, которое образуют R4 и R5, взятые вместе с атомом азота, включает пирролидиновое кольцо, пиперидиновое кольцо, гомопиперидиновое кольцо, гептаметилениминовое кольцо, пиперазиновое кольцо, морфолиновое кольцо, гомоморфолиновое кольцо.
Бициклическое кольцо, которое образуют R4 и R5, взятые вместе с атомом азота, представляет собой азабициклическое кольцо и неароматическое кольцо, содержащее в качестве единственного гетероатома, входящего в гетероцикл, атом азота, который является соседним атомом по отношению к R 4 и R5 в приведенной выше формуле (II-1). Бициклическое кольцо предпочтительно включает от 6 до 10 атомов, образующих кольцо, более предпочтительно от 7 до 9 атомов, образующих кольцо.
Бициклическое кольцо включает, например, группы формулы (VI):
Атом водорода в группе -(СН2 )m1- в представленной выше формуле (II-1) может быть замещен низшей алкильной группой, содержащей от 1 до 3 атомов углерода. Низшая алкильная группа включает метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу и др.
В случае, когда R3 представляет собой группу формулы (II-1), m1 желательно равно 3 или 4, и R4 и R 5, взятые вместе с атомом азота, образуют 5-8-членное моноциклическое кольцо (моноциклическое кольцо может содержать в качестве заместителя низшую алкильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, или атом галогена) или 6-10-членное бициклическое кольцо; более предпочтительно, m1 равно 3, и R4 и R5, взятые вместе с атомом азота, образуют 5-8-членное моноциклическое кольцо (моноциклическое кольцо может содержать в качестве заместителя низшую алкильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, или атом галогена) или 6-10-членное бициклическое кольцо.
b) В случае, когда R3 представляет собой группу формулы (II-2):
m2 равно целому числу от 0 до 4, предпочтительно равно 2 или 3;
R 6 представляет собой низшую алкильную группу или циклоалкильную группу.
Термин «низшая алкильная группа», относящийся к R6, принимает значения, определенные выше для низшей алкильной группы, включая, например, метильную группу, этильную группу, пропильную группу, бутильную группу, пентильную группу и др.
Термин «циклоалкильная группа», относящийся к R6, принимает значения, определенные выше для циклоалкильной группы, включая, например, циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу и др.
В случае, когда R3 представляет собой группу формулы (II-2), два различных атома углерода из атомов углерода, составляющих R3, могут соединяться друг с другом через -(СН 2)m11 (где m11 равно целому числу от 1 до 3) с образованием бициклического кольца. Бициклическое кольцо включает, например, группы формулы (VII):
с) В случае, когда R3 представляет собой группу формулы (II-3),
m3 равно целому числу от 0 до 4, но предпочтительно равно 2 или 3.
R7 и R8 могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет собой низшую алкильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, или циклоалкильную группу, необязательно замещенную атомом галогена; или R7 и R8 , взятые вместе с атомом азота, образуют 5-8-членное моноциклическое кольцо или 6-8-членное бициклическое кольцо, и моноциклическое кольцо может содержать в качестве заместителя низшую алкильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, атом галогена или оксогруппу.
Предпочтительные примеры и более предпочтительные примеры R7 и R8 идентичны предпочтительным и более предпочтительным примерам R4 и R5.
В случае, когда R3 представляет собой группу формулы (II-3), два различных атома углерода из атомов углерода, составляющих R3 (за исключением атомов углерода в R7 и R8), могут соединяться друг с другом через одинарную связь или группу -(СН2 )m11- (где m11 равно целому числу от 1 до 3) с образованием бициклического кольца. Бициклическое кольцо включает, например, группы формулы (VIII):
[где символы принимают значения, определенные выше].
В случае, когда R3 представляет собой бициклическое кольцо формулы (VIII), предпочтительные примеры R7 и R8 могут быть идентичны предпочтительным примерам R4 и R5.
Как описано выше, R3 включает, например,
2-диметиламиноэтильную группу, 2-диэтиламиноэтильную группу,
2-ди-н-пропиламиноэтильную группу,
2-диизопропиламиноэтильную группу,
3-диметиламинопропильную группу, 3-диэтиламинопропильную группу,
3-ди-н-пропиламинопропильную группу,
3-диизопропиламинопропильную группу,
4-диметиламинобутильную группу, 4-диэтиламинобутильную группу,
4-ди-н-пропиламинобутильную группу,
4-диизопропиламинобутильную группу,
2-(этилметиламино)этильную группу,
2-(этилпропиламино)этильную группу,
2-(этилизопропиламино)этильную группу,
2-(метилизопропиламино)этильную группу,
2-(этил-н-пропиламино)этильную группу,
3-(этилметиламино)пропильную группу,
3-(этилпропиламино)пропильную группу,
3-(этилизопропиламино)пропильную группу,
3-(метилизопропиламино)пропильную группу,
2-(этил-н-пропиламино)пропильную группу,
4-(этилметиламино)бутильную группу,
4-(этилпропиламино)бутильную группу,
4-(этилизопропиламино)бутильную группу,
2-(этил-н-пропиламино)бутильную группу,
2-дициклопропиламиноэтильную группу,
2-дициклобутиламиноэтильную группу,
2-дициклопентиламиноэтильную группу,
2-дициклогексиламиноэтильную группу,
3-дициклопропиламинопропильную группу,
3-дициклобутиламинопропильную группу,
3-дициклопентиламинопропильную группу,
3-дициклогексиламинопропильную группу,
4-дициклопропиламинобутильную группу,
4-дициклобутиламинобутильную группу,
4-дициклопентиламинобутильную группу,
4-дициклогексиламинобутильную группу,
2-(циклобутилциклопропиламино)этильную группу,
2-(циклобутилциклопентиламино)этильную группу,
2-(циклогексилциклопентил)этильную группу,
3-(циклобутилциклопропиламино)пропильную группу,
3-(циклобутилциклопентиламино)пропильную группу,
3-(циклогексилциклопентиламино)пропильную группу,
4-(циклобутилциклопропиламино)бутильную группу,
4-(циклобутилциклопентиламино)бутильную группу,
4-(циклогексилциклопентиламино)бутильную группу,
2-(циклопропилметиламино)этильную группу,
2-(циклопропилэтиламино)этильную группу,
2-(циклопропил-н-пропиламино)этильную группу,
2-(циклопропилизопропиламино)этильную группу,
2-(циклобутилметиламино)этильную группу,
2-(циклобутилэтиламино)этильную группу,
2-(циклобутил-н-пропиламино)этильную группу,
2-(циклобутилизопропиламино)этильную группу,
2-(циклопентилметиламино)этильную группу,
2-(циклопентилэтиламино)этильную группу,
2-(циклопентил-н-пропиламино)этильную группу,
2-(циклопентилизопропиламино)этильную группу,
2-(циклогексилметиламино)этильную группу,
2-(циклогексилэтиламино)этильную группу,
2-(циклогексил-н-пропиламино)этильную группу,
2-(циклогексилизопропиламино)этильную группу,
3-(циклопропилметиламино)пропильную группу,
3-(циклопропилэтиламино)пропильную группу,
3-(циклопропил-н-пропиламино)пропильную группу,
3-(циклопропилизопропиламино)пропильную группу,
3-(циклобутилметиламино)пропильную группу,
3-(циклобутилэтиламино)пропильную группу,
3-(циклобутил-н-пропиламино)пропильную группу,
3-(циклобутилизопропиламино)пропильную группу,
3-(циклопентилметиламино)пропильную группу,
3-(циклопентилэтиламино)пропильную группу,
3-(циклопентил-н-пропиламино)пропильную группу,
3-(циклопентилизопропиламино)пропильную группу,
3-(циклогексилметиламино)пропильную группу,
3-(циклогексилэтиламино)пропильную группу,
3-(циклогексил-н-пропиламино)пропильную группу,
3-(циклогексилизопропиламино)пропильную группу,
4-(циклопропилметиламино)бутильную группу,
4-(циклопропилэтиламино)бутильную группу,
4-(циклопропил-н-пропиламино)бутильную группу,
4-(циклопропилизопропиламино)бутильную группу,
4-(циклобутилметиламино)бутильную группу,
4-(циклобутилэтиламино)бутильную группу,
4-циклобутил-н-пропиламино)бутильную группу,
4-(циклобутилизопропиламино)бутильную группу,
4-(циклопентилметиламино)бутильную группу,
4-(циклопентилэтиламино)бутильную группу,
4-(циклопентил-н-пропиламино)бутильную группу,
4-(циклопентилизопропиламино)бутильную группу,
4-(циклогексилметиламино)бутильную группу,
4-(циклогексилэтиламино)бутильную группу,
4-(циклогексил-н-пропиламино)бутильную группу,
4-(циклогексилизопропиламино)бутильную группу,
2-пирролидин-1-илэтильную группу,
2-пиперидин-1-илэтильную группу,
2-гомопиперидин-1-илэтильную группу,
2-гептаметиленимин-1-илэтильную группу,
2-морфолин-4-илэтильную группу,
2-гомоморфолин-4-илэтильную группу,
3-пирролидин-1-илпропильную группу,
3-пиперидин-1-илпропильную группу,
3-гомопиперидин-1-илпропильную группу,
3-гептаметиленимин-1-илпропильную группу,
3-морфолин-4-илпропильную группу,
3-гомоморфолин-4-илпропильную группу,
4-пирролидин-1-илбутильную группу,
4-пиперидин-1-илбутильную группу,
4-гомопирролидин-1-илбутильную группу,
4-гептаметиленимин-1-илбутильную группу,
4-морфолин-4-илбутильную группу,
4-гомоморфолин-4-илбутильную группу,
2-(5-азабицикло[2.1.1]гексан-5-ил)этильную группу,
2-(6-азабицикло[3.1.1]гептан-6-ил)этильную группу,
2-(7-азабицикло[2.1.1]гептан-7-ил)этильную группу,
2-(8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)этильную группу,
2-(9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-ил)этильную группу,
3-(5-азабицикло[2.1.1]гексан-5-ил)пропильную группу,
3-(6-азабицикло[3.1.1]гептан-6-ил)пропильную группу,
3-(7-азабицикло[2.1.1]гептан-7-ил)пропильную группу,
3-(8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пропильную группу,
3-(9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-ил)пропильную группу,
4-(5-азабицикло[2.1.1]гексан-5-ил)бутильную группу,
4-(6-азабицикло[3.1.1]гептан-6-ил)бутильную группу,
4-(7-азабицикло[2.1.1]гептан-7-ил)бутильную группу,
4-(8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)бутильную группу,
4-(9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-ил)бутильную группу,
1-метилазетидин-3-ильную группу,
1-метилазетидин-2-ильную группу, 1-этилазетидин-3-ильную группу,
1-этилазетидин-2-ильную группу,
1-изопропилазетидин-3-ильную группу,
1-изопропилазетидин-2-ильную группу,
1-циклопропилазетидин-3-ильную группу,
1-циклобутилазетидин-2-ильную группу,
1-циклобутилазетидин-3-ильную группу,
1-циклобутилазетидин-2-ильную группу,
1-циклопентилазетидин-3-ильную группу,
1-циклопентилазетидин-2-ильную группу,
1-циклогексилазетидин-3-ильную группу,
1-циклогексилазетидин-2-ильную группу,
1-метилпирролидин-3-ильную группу,
1-метилпирролидин-2-ильную группу,
1-этилпирролидин-3-ильную группу,
1-этилпирролидин-2-ильную группу,
1-изопропилпирролидин-3-ильную группу,
1-изопропилпирролидин-2-ильную группу,
1-циклопропилпирролидин-3-ильную группу,
1-циклопропилпирролидин-2-ильную группу,
1-циклобутилпирролидин-3-ильную группу,
1-циклобутилпиперидин-2-ильную группу,
1-циклопентилпирролидин-3-ильную группу,
1-циклопентилпирролидин-2-ильную группу,
1-циклогексилпирролидин-3-ильную группу,
1-циклогексилпирролидин-2-ильную группу,
1-метилпиперидин-4-ильную группу,
1-метилпиперидин-3-ильную группу,
1-метилпиперидин-2-ильную группу,
1-этилпиперидин-4-ильную группу,
1-этилпиперидин-3-ильную группу,
1-этилпиперидин-2-ильную группу,
1-изопропилпиперидин-4-ильную группу,
1-изопропилпиперидин-3-ильную группу,
1-изопропилпиперидин-2-ильную группу,
1-циклопропилпиперидин-4-ильную группу,
1-циклопропилпиперидин-3-ильную группу,
1-циклопропилпиперидин-2-ильную группу,
1-циклобутилпиперидин-4-ильную группу,
1-циклобутилпиперидин-3-ильную группу,
1-циклобутилпиперидин-2-ильную группу,
1-циклопентилпиперидин-4-ильную группу,
1-циклопентилпиперидин-3-ильную группу,
1-циклопентилпиперидин-2-ильную группу,
1-циклогексилпиперидин-4-ильную группу,
1-циклогексилпиперидин-3-ильную группу,
1-циклогексилпиперидин-2-ильную группу,
3-диметиламиноциклобутильную группу,
3-диэтиламиноциклобутильную группу,
3-диизопропиламиноциклобутильную группу,
3-дициклопропиламинобутильную группу,
3-дициклобутиламинобутильную группу,
3-дициклопентиламинобутильную группу,
3-дициклогексиламинобутильную группу,
2-диметиламиноциклобутильную группу,
2-диэтиламиноциклобутильную группу,
2-диизопропиламиноциклобутильную группу,
2-дициклопропиламинобутильную группу,
2-дициклобутиламинобутильную группу,
2-дициклопентиламинобутильную группу,
2-дициклогексиламинобутильную группу,
3-(циклопропилметиламино)циклобутильную группу,
3-(циклопропилэтиламино)циклобутильную группу,
3-(циклобутилметиламино)циклобутильную группу,
3-(циклобутилэтиламино)циклобутильную группу,
3-(циклопентилметиламино)циклобутильную группу,
3-(циклопентилэтиламино)циклобутильную группу,
3-(циклогексилметиламино)циклобутильную группу,
2-(циклопропилметиламино)циклобутильную группу,
2-(циклопропилэтиламино)циклобутильную группу,
2-(циклобутилметиламино)циклобутильную группу,
2-(циклобутилэтиламино)циклобутильную группу,
2-(циклопентилметиламино)циклобутильную группу,
2-(циклопентилэтиламино)циклобутильную группу,
2-(циклогексилметиламино)циклобутильную группу,
3-пирролидин-1-илциклобутильную группу,
2-пирролидин-1-илциклобутильную группу,
3-пирролидин-1-илциклопентильную группу,
2-пирролидин-1-илциклопентильную группу,
4-пирролидин-1-илциклогексильную группу,
3-пирролидин-1-илциклогексильную группу,
2-пирролидин-1-илциклогексильную группу,
3-пиперидин-1-илциклобутильную группу,
2-пиперидин-1-илциклобутильную группу,
3-пиперидин-1-илциклопентильную группу,
2-пиперидин-1-илциклопентильную группу,
4-пиперидин-1-илциклогексильную группу,
3-пиперидин-1-илциклогексильную группу,
2-пиперидин-1-илциклогексильную группу,
3-гомопиперидин-1-илциклобутильную группу,
2-гомопиперидин-1-илциклобутильную группу,
3-гомопиперидин-1-илциклопентильную группу,
2-гомопиперидин-1-илциклопентильную группу,
4-гомопиперидин-1-илциклогексильную группу,
3-гомопиперидин-1-илциклогексильную группу,
2-гомопиперидин-1-илциклогексильную группу,
3-гептаметиленимин-1-илциклобутильную группу,
2-гептаметиленимин-1-илциклобутильную группу,
3-гептаметиленимин-1-илциклопентильную группу,
2-гептаметиленимин-1-илциклопентильную группу,
4-гептаметиленимин-1-илциклогексильную группу,
3-гептаметиленимин-1-илциклогексильную группу,
2-гептаметиленимин-1-илциклогексильную группу,
2-морфолин-4-илциклобутильную группу,
3-морфолин-4-илциклобутильную группу,
2-морфолин-4-илциклопентильную группу,
3-морфолин-4-илциклопентильную группу,
2-морфолин-4-илциклогексильную группу,
3-морфолин-4-илциклогексильную группу,
4-морфолин-4-илциклогексильную группу,
2-гомоморфолин-4-илциклобутильную группу,
3-гомоморфолин-4-илциклобутильную группу,
4-гомоморфолин-4-илциклобутильную группу,
2-гомоморфолин-4-илциклопентильную группу,
3-гомоморфолин-4-илциклопентильную группу,
4-гомоморфолин-4-илциклопентильную группу,
2-гомоморфолин-4-илциклогексильную группу,
3-гомоморфолин-4-илциклогексильную группу,
4-гомоморфолин-4-илциклогексильную группу,
2-(5-азабицикло[2.1.1]гексан-5-ил)циклобутильную группу,
2-(6-азабицикло[3.1.1]гептан-6-ил)циклобутильную группу,
2-(7-азабицикло[2.1.1]гептан-7-ил)циклобутильную группу,
2-(8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)циклобутильную группу,
2-(9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-ил)циклобутильную группу,
3-(5-азабицикло[2.1.1]гексан-5-ил)циклобутильную группу,
3-(6-азабицикло[3.1.1]гептан-6-ил)циклобутильную группу,
3-(7-азабицикло[2.1.1]гептан-7-ил)циклобутильную группу,
3-(8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)циклобутильную группу,
3-(9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-ил)циклобутильную группу,
2-(5-азабицикло[2.1.1]гексан-5-ил)циклопентильную группу,
2-(6-азабицикло[3.1.1]гептан-6-ил)циклопентильную группу,
2-(7-азабицикло[2.1.1]гептан-7-ил)циклопентильную группу,
2-(8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)циклопентильную группу,
2-(9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-ил)циклопентильную группу,
3-(5-азабицикло[2.1.1]гексан-5-ил)циклопентильную группу,
3-(6-азабицикло[3.1.1]гептан-6-ил)циклопентильную группу,
3-(7-азабицикло[2.1.1]гептан-7-ил)циклопентильную группу,
3-(8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)циклопентильную группу,
3-(9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-ил)циклопентильную группу,
2-(5-азабицикло[2.1.1]гексан-5-ил)циклогексильную группу,
2-(6-азабицикло[3.1.1]гептан-6-ил)циклогексильную группу,
2-(7-азабицикло[2.1.1]гептан-7-ил)циклогексильную группу,
2-(8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)циклогексильную группу,
2-(9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-ил)циклогексильную группу,
3-(5-азабицикло[2.1.1]гексан-5-ил)циклогексильную группу,
3-(6-азабицикло[3.1.1]гептан-6-ил)циклогексильную группу,
3-(7-азабицикло[2.1.1]гептан-7-ил)циклогексильную группу,
3-(8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)циклогексильную группу,
3-(9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-ил)циклогексильную группу,
3-(7-азабицикло[2.2.1]гепт-7-ил)пропильную группу,
3-(8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)пропильную группу,
3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пропильную группу,
3-(3-фторпиперидин-1-ил)пропильную группу,
3-[(3R)-3-фторпирролидин-1-ил]пропильную группу,
3-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)пропильную группу,
3-(4-фторпиперидин-1-ил)пропильную группу,
3-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)пропильную группу,
3-[(3R)-3-метилпиперидин-1-ил]пропильную группу,
3-[(2R,5R)-2,5-диметилпирролидин-1-ил]пропильную группу,
3-[3-метилпирролидин-1-ил]пропильную группу,
3-[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]пропильную группу,
3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропильную группу,
3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропильную группу,
3-(азепан-1-ил)пропильную группу,
3-[(2-оксопирролидин-1-ил)]пропильную группу и др. Среди них предпочтительными являются 3-пиперидин-1-илпропильная группа, 1-циклобутилпиперидин-4-ильная группа, 1-циклопентилпиперидин-4-ильная группа, 3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропильная группа, 3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропильная группа, 3-[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]пропильная группа, 1-циклопентилпиперидин-4-ильная группа, 3-(пирролидин-1-ил)пропильная группа, 3-(пиперидин-1-ил)пропильная группа и др.
Х1-Х4 все представляют собой атомы углерода, либо 1 или 2 из Х1 -Х4 представляют собой атомы азота, и остальные представляют собой атомы углерода.
Предпочтительно, один из Х1-Х4 представляет собой атом азота, и остальные представляют собой атомы углерода.
Исходя из описанного выше, предпочтительными и рекомендованными вариантами соединения согласно изобретению являются следующие соединения:
1) соединения формулы (I), где R 1 представляет собой арильную группу, необязательно содержащую от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей , или 5- или 6-членную гетероарильную группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из группы, включающей атом азота, атом серы и атом кислорода, и необязательно содержащую от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей ;
2) соединения формулы (I), где R 2 представляет собой арильную группу, гетероарильную группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из группы, включающей атом азота, атом серы и атом кислорода, или цианогруппу, низшую алкильную группу или гидроксигруппу;
3) соединения формулы (I), где R1 и R2, взятые вместе, образуют 5- или 6-членную алифатическую гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из группы, включающей атом азота, атом серы и атом кислорода;
4) соединения, описанные выше в п.3, где 5- или 6-членная алифатическая гетероциклическая группа представляет собой:
5) соединения формулы (I), где R 1 и R2, взятые вместе, образуют 5- или 6-членную алифатическую гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, включающей атом азота, атом серы и атом кислорода, и алифатическая гетероциклическая группа дополнительно конденсирована с фенильной группой или пиридильной группой с образованием конденсированного кольца (алифатическая гетероциклическая группа может содержать 1 или 2 одинаковых или различных заместителя, выбранных из группы заместителей , и конденсированное кольцо алифатической гетероциклической группы с фенильной группой или пиридильной группой может содержать 1 или 2 одинаковых или различных заместителя, выбранных из группы заместителей );
6) соединения, описанные выше в п.5, где 5- или 6-членная алифатическая гетероциклическая группа представляет собой:
7) соединения формулы (I), где R 3 представляет собой группу формулы (II-1) и m1 равно 3;
8) соединения формулы (I), где R3 выбран из группы, включающей 3-пиперидин-1-илпропильную группу, 1-циклобутилпиперидин-4-ильную группу, 1-циклопентилпиперидин-4-ильную группу, 3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропильную группу, 2-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропильную группу, 3-[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]пропильную группу, 1-циклопентилпиперидин-4-ильную группу, 3-(пирролидин-1-ил)пропильную группу и 3-(пиперидин-1-ил)пропильную группу.
Конкретными примерами соединений согласно настоящему изобретению являются, например, следующие соединения:
1'-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-3H-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин],
4-фенил-1-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]пиперидин-4-ол,
3-фенил-8-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-3,8-диазабиспиро[4,5]декан-2-он,
1'-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-3H-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-3-он,
4-фенил-9-[4-(3-пирролидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-[4-(3-((2S)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси)фенил]-4-фенил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-[4-(3-((3S)-3-метилпиперидин-1-ил)пропокси)фенил]-4-фенил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
трифторацетат 4-(4-фторфенил)-1-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]пиперидин-4-ола,
трифторацетат 1-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-4-пиридин-3-илпиперидин-4-ола,
трифторацетат 4-(4-метоксифенил)-1-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]пиперидин-4-ола,
трифторацетат 5-фтор-1'-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-3H-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидина],
трифторацетат 5-фтор-1'-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-3H-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-3-она,
трифторацетат 7-фтор-1'-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-3H-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-3-она,
трифторацетат 5-метокси-1'-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-3H-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-3-она,
трифторацетат 6-метокси-1'-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-3H-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-3-она,
трифторацетат 7-метокси-1'-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-3H-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-3-она,
трифторацетат 1'-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1H-спиро[фуро[3,4-c]пиридин-3,4'-пиперидин]-1-она,
трифторацетат 1-(метилсульфонил)-1'-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1,2-дигидроспиро[индол-3,4'-пиперидина],
трифторацетат 1-(этилсульфонил)-7-фтор-1'-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1,2-дигидроспиро[индол-3,4'-пиперидина],
трифторацетат 1-(этилсульфонил)-5-фтор-1'-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1,2-дигидроспиро[индол-3,4'-пиперидина],
трифторацетат 4-трет-бутокси-1'-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-3H-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-3-она,
трифторацетат 1-(этилсульфонил)-1'-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1,2-дигидроспиро[индол-3,4'-пиперидина],
трифторацетат 3,3-диметил-1'-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-3H-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидина],
трифторацетат 3-метил-1'-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-3H-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидина],
трифторацетат 1'-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-3,4-дигидроспиро[хромен-2,4'-пиперидина],
трифторацетат фенил{1-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]пиперидин-4-ил}метанона,
трифторацетат 4-фенил-1-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]пиперидин-4-карбонитрила,
трифторацетат 4-бензил-1-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]пиперидин-4-карбонитрила,
трифторацетат 4-метил-4-фенил-1-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]пиперидина,
трифторацетат 4,4-дифенил-1-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]пиперидина,
трифторацетат 4-(3-метоксифенил)-1-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]пиперидин-4-ола,
4-(4-фторфенил)-9-[4-(3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(6-фторпиридин-3-ил)-9-[4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(метоксифенил)-9-[4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(4-метилфенил)-9-[4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(6-метоксипиридин-3-ил)-9-[4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-[4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил]-4-(2-метилпиридин-5-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(3,4-дифторфенил)-9-[4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(2,4-дифторфенил)-9-[4-{3-[(3S)-3-пиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-фенил-9-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-4-пиридин-4-ил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-4-пиридин-2-ил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-[6-(дифторметокси)пиридин-3-ил]-9-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-9-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-9-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-[6-(дифторметокси)пиридин-3-ил]-9-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(2-метоксипиримидин-5-ил)-9-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(2-метоксипиримидин-5-ил)-9-[4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(6-метоксипиридин-3-ил)-9-[4-(3-пирролидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(2-метоксипиридин-5-ил)-9-[4-{3-[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(6-метоксипиридин-3-ил)-9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(4-фторфенил)-9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(4-метоксифенил)-9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(2-метоксипиридин-4-ил)-9-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-9-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(2-метоксипиридин-4-ил)-9-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-9-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-4-пиридин-2-ил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(5-метилпиридин-2-ил)-9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(4-метилпиридин-2-ил)-9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(3-метилпиридин-2-ил)-9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(5-метоксипиридин-2-ил)-9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(6-метоксипиридин-2-ил)-9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-4-(3-тиенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-4-(2-тиенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(4-метоксифенил)-9-[4-(3-пирролидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(6-фторпиридин-3-ил)-9-[4-(3-пирролидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-[6-(дифторметокси)пиридин-3-ил]-9-[4-(3-пирролидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
5-[9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-3-оксо-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-4-ил]никотинонитрил,
9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-4-(1,3-тиазол-2-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
3-(4-фторфенил)-8-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
8-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-3-(пиридин-2-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
8-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-3-(пиридин-4-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
3-(6-фторпиридин-3-ил)-8-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
8-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-3-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
3-(2-фторфенил)-8-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
3-(2-фторпиридин-4-ил)-8-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
3-[6-(дифторметил)пиридин-3-ил]-8-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
3-(5-фторпиридин-2-ил)-8-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
3-(6-фторпиридин-2-ил)-8-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
3-(3-фторфенил)-8-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
3-(4-метоксифенил)-8-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
3-(3-метоксифенил)-8-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
3-(6-метоксипиридин-3-ил)-8-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
3-(6-метилпиридин-3-ил)-8-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
3-(2-метоксифенил)-8-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
8-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-3-[4-(трифторметокси)фенил]-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
4-(1-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-9-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-4-пиразин-2-ил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-4-пиридин-2-ил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(3-метоксипиридин-2-ил)-9-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(1-этил-5-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-9-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(1-этил-5-метокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-9-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(5-метоксипиридин-2-ил)-9-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(5-фторпиридин-2-ил)-9-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
5-[9-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-3-оксо-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-4-ил]никотинонитрил,
9-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-4-(3-метилпиридин-2-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-[1-(дифторметил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]-9-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(1-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-9-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-4-пиразин-2-ил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(3,4-дифторфенил)-9-[4-(3-пирролидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(2,4-дифторфенил)-9-[4-(3-пирролидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-[4-(3-пирролидин-1-илпропокси)фенил]-4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-9-[4-(3-пирролидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(2-этоксипиримидин-5-ил)-9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(5-метоксипиразин-2-ил)-9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(4-хлорфенил)-9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-4-[4-(трифторметил)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-3-оксо-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-4-ил]бензонитрил,
9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-4-[4-(метилсульфонил)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-4-пиразин-2-ил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(2-метоксипиримидин-5-ил)-9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(3-метилпиридин-2-ил)-9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(3-метоксипиридин-2-ил)-9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-4-пиридин-3-ил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-4-[5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(5-метоксипиридин-3-ил)-9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
5-[9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-3-оксо-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-4-ил]никотинонитрил,
9-(4-{3-[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-4-пиридин-3-ил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(2-метоксипиримидин-5-ил)-9-(4-{3-[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
5-[9-(4-{3-[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-3-оксо-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-4-ил]никотинонитрил,
4-(5-метоксипиридин-3-ил)-9-(4-{3-[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(5-метоксипиразин-2-ил)-9-(4-{3-[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-(4-{3-[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
3-этил-8-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
8-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-3-[4-(метилсульфонил)фенил]-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
3-(2-этоксипиримидин-5-ил)-8-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-8-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
3-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-8-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
5-[8-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-2-оксо-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-3-ил]никотинонитрил,
8-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-3-пиразин-2-ил-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
3-(6-метоксипиридин-3-ил)-8-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
3-(2-метоксипиримидин-5-ил)-8-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
3-(5-метоксипиридин-3-ил)-8-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
3-(2-метоксипиримидин-5-ил)-8-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-(4-метоксифенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-(6-метилпиридин-3-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-[6-(дифторметокси)пиридин-3-ил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-изопропил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-(2-изопропоксипиримидин-5-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-(5-метоксипиридин-3-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-[5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-(6-метоксипиридин-2-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-[4-(метилсульфонил)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-пиразин-2-ил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-(3-метилпиридин-2-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-(5-метоксипиридин-2-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-(4-фторфенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-(2-фторпиридин-4-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-(1-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-(1-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-пиридин-3-ил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
5-(9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-3-оксо-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-4-ил)никотинонитрил,
9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-(5-метоксипиразин-2-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-этил-9-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-(2,2,2-трифторэтил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-[4-(метилсульфонил)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-[5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-(5-метоксипиридин-3-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-пиразин-2-ил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-(3-метоксипиридин-2-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
5-(9-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-3-оксо-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-4-ил)никотинонитрил,
4-(2-этоксипиримидин-5-ил)-9-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-(5-метоксипиразин-2-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-(6-метоксипиридин-3-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-4-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-4-(2-изопропоксипиримидин-5-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-4-пиридин-3-ил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
5-(9-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-3-оксо-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-4-ил)никотинонитрил,
9-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-4-[4-(метилсульфонил)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-4-(4-метоксифенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-4-(6-фторпиридин-3-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-4-(2-фторпиридин-4-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-4-[6-(дифторметокси)пиридин-3-ил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-4-(4-фторфенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-4-(6-метоксипиридин-3-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-4-этил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-4-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-4-(6-метилпиридин-3-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-4-(5-метоксипиразин-2-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
8-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-3-(6-метилпиридин-3-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
5-(8-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-2-оксо-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)никотинонитрил,
8-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-3-пиридин-3-ил-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
8-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
8-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-3-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
8-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
8-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-3-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
8-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-3-(3-метилпиридин-2-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
8-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-3-(6-фторпиридин-3-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
8-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-3-[4-(метилсульфонил)фенил]-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
8-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-3-(2-фторпиридин-4-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
8-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
8-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-3-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
3-этил-8-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
8-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
8-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-3-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
5-(8-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-2-оксо-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)никотинонитрил,
8-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-3-пиразин-2-ил-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
8-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-3-(5-метоксипиридин-2-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
8-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-3-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
8-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-3-(3-метоксипиримидин-2-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
8-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
8-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-3-(5-метоксипиридин-3-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
8-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-3-(3-метилпиридин-2-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
8-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-3-(5-метоксипиридин-2-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
8-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-3-(5-фторпиридин-2-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
8-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-3-этил-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
8-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-3-(2,2,2-трифторэтил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
8-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-3-[4-(метилсульфонил)фенил]-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
8-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-3-(2-этоксипиримидин-5-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
8-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
8-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-3-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
5-(8-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-2-оксо-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)никотинонитрил,
8-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-3-пиразин-2-ил-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
8-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
8-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-3-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
8-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-3-[5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
8-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-3-(5-метоксипиридин-3-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
8-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-3-(5-метоксипиразин-2-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
8-{6-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-3-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
5-(8-{6-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-2-оксо-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)никотинонитрил,
8-{6-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-3-пиразин-2-ил-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
8-{6-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
4-(4-метоксифенил)-9-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(3-метоксифенил)-9-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(4-фторфенил)-9-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(6-фторпиридин-3-ил)-9-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(6-метоксипиридин-3-ил)-9-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(6-метоксипиридин-2-ил)-9-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-метил-9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-метил-9-(4-{3-[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-этил-9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-4-пропил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-изопропил-9-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-изопропил-9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(1-этилпропил)-9-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-4-(2,2,2-трифторэтил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-циклопропил-9-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-циклобутил-9-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-циклобутил-9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-циклопентил-9-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-циклогексил-9-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-бензил-9-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-бензил-9-[4-(3-пирролидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-бензил-9-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(3-фторфенил)-9-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(2-фторфенил)-9-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(2-фторпиридин-4-ил)-9-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-этил-9-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-этил-9-[4-(3-(3S)-метилпиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-метил-9-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
8-[4-(3-(3S)-метилпиперидин-1-илпропокси)фенил]-3-фенил-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
3-(4-гидроксифенил)-8-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-фенил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-4-этил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-4-(6-фторпиридин-3-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-(6-метоксипиридин-3-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-{4-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-(6-метоксипиридин-3-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-циклобутил-9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-циклобутил-9-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он.
Предпочтительными являются следующие соединения:
4-(6-метоксипиридин-3-ил)-9-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-(6-метоксипиридин-3-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-(6-метоксипиридин-3-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(6-метоксипиридин-3-ил)-9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(6-метоксипиридин-3-ил)-9-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(2-метоксипиримидин-5-ил)-9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-4-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
8-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-3-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-этил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
5-[9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-3-оксо-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-4-ил]никотинонитрил,
[9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-4-(2,2,2-трифторэтил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
8-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-3-пиразин-2-ил-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
8-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-3-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
4-метил-9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-4-пиридин-3-ил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
8-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-пиридин-3-ил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
8-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-3-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
9-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-4-(6-метилпиридин-3-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(3-метилпиридин-2-ил)-9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-циклобутил-9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-(5-метоксипиридин-2-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
8-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
9-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-4-(6-метоксипиридин-3-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
5-(9-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-3-оксо-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-4-ил)никотинонитрил,
9-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-пиразин-2-ил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-этил-9-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
3-этил-8-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
8-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
8-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-3-(6-метилпиридин-3-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
4-(3-метоксипиридин-2-ил)-9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
8-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-3-(2-этоксипиримидин-5-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
9-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-(5-метоксипиридин-3-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(2-этоксипиримидин-5-ил)-9-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-(5-метоксипиридин-3-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
8-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-3-этил-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
9-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-(5-метоксипиразин-2-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-(4-{3-[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(5-метоксипиразин-2-ил)-9-(4-{3-[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-(5-метоксипиридин-3-ил)-9-(4-{3-[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
5-[9-(4-{3-[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил-3-оксо-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-4-ил]никотинонитрил,
4-метил-9-(4-{3-[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он и
9-(4-{3-[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-4-пиридин-3-ил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он.
Более предпочтительными являются следующие соединения:
4-(2-метоксипиримидин-5-ил)-9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
4-метил-9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
5-[9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-3-оксо-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-4-ил]никотинонитрил,
9-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-4-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-пиридин-3-ил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
8-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-этил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
8-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он,
9-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он,
5-[9-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-3-оксо-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-4-ил)никотинонитрил и
8-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он.
Способ получения соединений формулы (I)
Соединения формулы (I) согласно изобретению (в описании называемые как соединения (I)) могут быть получены, например, в соответствии со следующим способом:
[Символы, используемые в формулах, принимают значения, определенные выше]
(Стадия 1)
Данная стадия представляет собой способ получения соединений (I) согласно изобретению взаимодействием соединения (1) и соединения (2) в присутствии основания с использованием лиганда и палладиевого катализатора. Взаимодействие на данной стадии может быть осуществлено в соответствии со способом, описанным в литературе (см., например, Journal of Organic Chemistry, Vol.66, 2001, pp.2560-2565), аналогичным способом или комбинацией указанного способа со стандартным способом.
Основание, которое следует использовать на данной стадии, включает, например, трет-бутоксид натрия, карбонат цезия и др.
Количество основания обычно может составлять от 1 до 5 эквивалентов на 1 эквивалент соединения (1), предпочтительно от 1 до 2 эквивалентов.
Лиганд, который следует использовать в данной реакции, включает, например, 2-дициклогексилфосфинобифенил, 2-дициклогексилфосфино-2'-диметиламинобифенил, 9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантен и др. Количество лиганда обычно может составлять от 0,01 до 0,1 эквивалента на 1 эквивалент соединения (1), предпочтительно от 0,02 до 0,1 эквивалента.
Pd катализатор, который следует использовать в данной реакции, включает, например, Pd(OAc)2, Pd(PPh 3)4, Pd2(dba)3, PdCl 2(dppf)2 и др. Количество Pd катализатора обычно может составлять от 0,01 до 0,1 эквивалента на 1 эквивалент соединения (1), предпочтительно от 0,01 до 0,05 эквивалента.
Растворитель, который следует использовать в данной реакции, может представлять собой любой растворитель, не оказывающий неблагоприятного воздействия на ход реакции, и включает, например, диоксан, N,N-диметилформамид, толуол и др. Среди них предпочтительными являются диоксан, N,N-диметилформамид и др.
Температура реакции обычно может находиться в интервале от 0°С до 150°С, предпочтительно в интервале от 60 до 100°С.
Продолжительность реакции обычно может составлять от 1 до 48 часов, предпочтительно от 2 до 15 часов.
Полученное таким образом соединение (1) согласно настоящему изобретению может быть выделено и очищено известным методом выделения и очистки, например, концентрированием, концентрированием при пониженном давлении, экстракцией растворителем, кристаллизацией, переосаждением, хроматографией и др.
Соединения (I-1) согласно изобретению могут быть получены в соответствии со следующим способом:
[В формулах Х представляет собой атом гелогена, и другие символы принимают значения, определенные выше.]
(Стадия 2)
Данная стадия представляет собой способ получения соединения (4) взаимодействием соединения (1) и соединения (3) в присутствии основания с использованием лиганда и Pd катализатора.
Тип и количество основания, используемого на данной стадии, тип и количество лиганда и тип и количество Pd катализатора идентичны используемым на стадии 1.
Растворитель, который следует использовать в данной реакции, может представлять собой любой растворитель, не оказывающий неблагоприятного воздействия на ход реакции, и включает, например, 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид, толуол и др. Среди них предпочтительными являются 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид и др.
Температура реакции обычно может находиться в интервале от 0°С до 150°С, предпочтительно от 60 до 100°С.
Продолжительность реакции обычно может составлять от 1 до 48 часов, предпочтительно от 2 до 15 часов.
Полученное таким образом соединение (4) согласно настоящему изобретению на следующей стадии может быть выделено и очищено известным методом выделения и очистки, например, концентрированием, концентрированием при пониженном давлении, экстракцией растворителем, кристаллизацией, переосаждением, хроматографией и др., или может быть получено без выделения и очистки.
(Стадия 3)
Данная стадия представляет собой способ получения соединения (I-1) согласно изобретению взаимодействием соединения (4), полученного на описанной выше стадии 2, и соединения (5).
Соединение (5), которое следует использовать на данной стадии, включает, например, диметиламин, диэтиламин, диизопропиламин, этилметиламин, пирролидин, пиперидин, гомопиперидин и др. Растворитель, который следует использовать в данной реакции, может представлять собой любой растворитель, не оказывающий неблагоприятного воздействия на ход реакции, и включает, например, ацетон, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, ацетонитрил, толуол и их смеси. Предпочтительными среди них являются ацетон, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид. Температура реакции обычно может находиться в интервале от 0°С до 100°С, предпочтительно от 40°С до 80°С. Продолжительность реакции обычно может составлять от 1 часа до 48 часов, предпочтительно от 1 до 12 часов.
Полученное таким образом соединение (I-1) согласно настоящему изобретению может быть выделено и очищено известным методом выделения и очистки, например, концентрированием, концентрированием при пониженном давлении, экстракцией растворителем, кристаллизацией, осаждением, хроматографией и др.
Соединение (I-2) согласно изобретению может быть получено в соответствии с представленным далее способом с использованием соединения (15) в качестве исходного вещества. Ниже сначала описан способ получения соединения (15) и затем способ получения соединения (I-2).
Способ получения соединения (15):
[В формулах Z представляет собой бензильную или метильную группу или группы следующих формул:
Аббревиатура TMS означает триметилсилильную группу, Х52 представляет собой атом галогена, другие символы принимают значения, определенные выше.]
(Стадия 4)
Данная стадия представляет собой способ получения соединения (8) взаимодействием соединения (6) и соединения (7) в присутствии основания. Взаимодействие на данной стадии может быть осуществлено в соответствии со способом, описанным в литературе (см., например, Journal of Organic Chemistry, Vol.66, 2001, pp.2560-2565), аналогичным способом или комбинацией указанного способа со стандартным способом.
Основание, которое следует использовать на данной стадии, включает, например, трет-бутоксид натрия, карбонат цезия и др. Количество основания обычно может составлять от 1 до 5 эквивалентов на 1 эквивалент соединения (1), предпочтительно от 1 до 2 эквивалентов.
В соединении (7) Х52 представляет собой атом галогена и конкретно включает, например, атом брома и атом йода, и др.
Соединение (7) включает, например, 4-бензилоксибромбензол, 4-бензилоксийодбензол, 4-метоксибромбензол, 4-метоксийодбензол и др.
Количество соединения (7) обычно может составлять от 1 до 10 эквивалентов на 1 эквивалент соединения (6), предпочтительно от 1 до 3 эквивалентов.
В данной реакции следует использовать катализатор и лиганд. Катализатор предпочтительно представляет собой Pd катализатор и конкретно включает, например, Pd(OAc)2, Pd(PPh3) 4, Pd2(dba)3, PdCl2(dppf) 2 и др. Количество Pd катализатора обычно может составлять от 0,001 до 1 эквивалента на 1 эквивалент соединения (6), предпочтительно от 0,01 до 0,05 эквивалентов.
Лиганд включает, например, 2-дициклогексилфосфинобифенил, 2-дициклогексилфосфино-2'-диметиламинобифенил, 9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантен и др.
Количество лиганда обычно может составлять от 0,01 до 1,0 эквивалента на 1 эквивалент соединения (6), предпочтительно от 0,02 до 0,1 эквивалента.
В общем случае растворитель, который следует использовать в данной реакции, может представлять собой любой растворитель, не оказывающий неблагоприятного воздействия на ход реакции, и включает, например, диоксан, N,N-диметилформамид, толуол и др. Среди них предпочтительными являются диоксан, N,N-диметилформамид и др. Температура реакции обычно может находиться в интервале от 0°С до 150°С, предпочтительно от 60°С до 100°С. Продолжительность реакции обычно может составлять от 1 до 48 часов, предпочтительно от 2 до 15 часов.
Полученное таким образом соединение (8) может быть использовано на следующей стадии после выделения и очистки известным методом выделения и очистки, например, концентрированием, концентрированием при пониженном давлении, кристаллизацией, экстракцией растворителем, переосаждением, хроматографией и др., или без выделения и очистки.
(Стадия 5)
Данная стадия представляет собой способ получения соединения (9) удалением ацетильной группы из соединения (8), полученного на описанной выше стадии 4.
Взаимодействие на данной стадии может быть осуществлено в соответствии со способом, описанным в литературе (см., например, Journal of Medical Chemistry, Vol.29, 1986, pp.369-375), аналогичным способом или способом, представляющим собой комбинацию указанного способа со стандартным способом.
В случае, когда Z в соединении (8) представляет собой, например, бензильную группу, соединение (8) может быть подвергнуто взаимодействию с водным раствором муравьиной кислоты, водным раствором уксусной кислоты или моногидратом п-толуолсульфоновой кислоты. Среди них предпочтительным является водный раствор муравьиной кислоты. Количество муравьиной кислоты, которое следует использовать на данной стадии, обычно может составлять от 1 до 100 эквивалентов на 1 эквивалент соединения (8), предпочтительно от 10 до 50 эквивалентов.
В общем случае, растворитель, используемый в данной реакции, может представлять собой любой растворитель, не оказывающий неблагоприятного воздействия на ход реакции, и включает, например, воду, метиловый спирт, этиловый спирт, ацетон и др. Среди них предпочтительным растворителем является вода.
Температура реакции обычно может составлять от 0°С до 150°С, предпочтительно от 50°С до 100°С.
Продолжительность реакции обычно может составлять от 1 до 48 часов, предпочтительно от 5 до 15 часов.
В случае, когда Z в соединении (8) представляет собой, например, метильную группу, соединение (8) может быть подвергнуто взаимодействию с концентрированной хлористоводородной кислотой, концентрированной серной кислотой, водным раствором муравьиной кислоты или водным раствором уксусной кислоты и др. Среди них предпочтительной является концентрированная хлористоводородная кислота.
Количество концентрированной хлористоводородной кислоты, которое следует использовать на данной стадии, обычно может составлять от 1 до 100 эквивалентов на 1 эквивалент соединения (8), предпочтительно от 10 до 50 эквивалентов.
В общем случае, растворитель, используемый в данной реакции, может представлять собой любой растворитель, не оказывающий неблагоприятного воздействия на ход реакции, и включает, например, воду, метиловый спирт, этиловый спирт, ацетон и др. Среди них предпочтительным растворителем является вода.
Температура реакции обычно может находиться в интервале от 0°С до 100°С, предпочтительно от 25°С до 50°С.
Продолжительность реакции обычно может составлять от 1 до 30 часов, предпочтительно от 5 до 15 часов.
(Стадия 6)
Данная стадия представляет собой способ получения соединения (9) взаимодействием 1-этил-1-метил-4-оксопиперидиния и соединения (10). Взаимодействие на данной стадии может быть осуществлено в соответствии со способом, описанным в литературе (см., например, Organic Letters, Vol.1, 1999, pp.1261-1262; European Journal of Medicinal Chemistry, Vol.35, 2000, pp.839-851), аналогичным способом или способом, представляющим собой комбинацию указанного способа со стандартным способом.
Основание, которое следует использовать на данной стадии, включает, например, карбонат калия, карбонат натрия и др. Количество основания обычно может составлять от 1 до 5 эквивалентов на 1 эквивалент соединения (10), предпочтительно от 1 до 2 эквивалентов.
Соединение (10), которое следует использовать на данной стадии, включает, например, 4-бензилоксианилин, 4-метоксианилин, гидрохлорид 4-(3-пиперидин-1-илпропокси)анилина, 4-метилбензолсульфонат 4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}анилина, 4-метилбензолсульфонат 4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]анилина, 4-[(1-изопропилпиперидин-4-илокси]анилин, 6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиперидин-3-анилин, 6-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]пиперидин-3-анилин и др.
Количество 1-этил-1-метил-4-оксопиперидиния обычно может составлять от 1 до 10 эквивалентов на 1 эквивалент соединения (10), предпочтительно от 1 до 3 эквивалентов.
В общем случае, растворитель реакции может представлять собой любой растворитель, не оказывающий неблагоприятного воздействия на ход реакции. Рекомендуется использование в качестве растворителя смеси этанол-вода.
Температура реакции обычно может находиться в интервале от 0°С до 150°С, предпочтительно от 80°С до 100°С.
Продолжительность реакции обычно может составлять от 1 до 48 часов, предпочтительно от 4 до 10 часов.
Полученное таким образом соединение (9) может быть использовано на следующей стадии после выделения и очистки известным методом выделения и очистки, например, концентрированием, концентрированием при пониженном давлении, кристаллизацией, экстракцией растворителем, переосаждением, хроматографией и др., или без выделения и очистки.
(Стадия 7)
Данная стадия представляет собой способ получения соединения (11) взаимодействием соединения (9), полученного на стадии 5 или стадии (6), и триметилсилилцианида (TMSCN) в присутствии основания. Взаимодействие на данной стадии может быть осуществлено в соответствии со способом, описанным в литературе (см., например, Synthetic Communications, Vol.24, 1994, pp.1483-1487), аналогичным способом или комбинацией указанного способа со стандартным способом.
Основание, используемое на данной стадии, включает, например, триэтиламин, N-этилдиизопропиламин и др. Количество основания обычно может составлять от 0,1 до 1 эквивалента на 1 эквивалент соединения (9), предпочтительно от 0,1 до 0,5 эквивалентов.
Количество триметилсилилцианида, которое следует использовать на данной стадии, обычно может составлять от 1 до 10 эквивалентов на 1 эквивалент соединения (9), предпочтительно от 1 до 3 эквивалентов.
В общем случае, растворитель, используемый в данной реакции, может представлять собой любой растворитель, не оказывающий неблагоприятного воздействия на ход реакции, и включает, например, хлороформ, метиленхлорид и др. Среди них предпочтительным является хлороформ.
Продолжительность реакции обычно может составлять от 1 до 48 часов, предпочтительно от 1 до 15 часов.
Температура реакции обычно может находиться в интервале от 0°С до 100°С, предпочтительно от 0°С до 25°С.
Полученное таким образом соединение (11) может быть использовано на следующей стадии после выделения и очистки известным методом выделения и очистки, например, концентрированием, концентрированием при пониженном давлении, кристаллизацией, экстракцией растворителем, переосаждением, хроматографией и др., или без выделения и очистки.
(Стадия 8)
Данная стадия представляет собой способ получения соединения (12) восстановлением цианогруппы в соединении (11), полученном на описанной выше стадии 7.
Восстановитель, который следует использовать в данной реакции, включает LiAlH4, Ni Ренея и др. Количество восстановителя обычно может составлять от 1 до 10 эквивалентов на 1 эквивалент соединения (11), предпочтительно от 1 до 2 эквивалентов.
В общем случае, растворитель, используемый в данной реакции, может представлять собой любой растворитель, не оказывающий неблагоприятного воздействия на ход реакции, и включает, например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и др. Среди них предпочтительным является тетрагидрофуран. Продолжительность реакции обычно может составлять от 30 минут до 48 часов, предпочтительно от 30 минут до 2 часов. Температура реакции обычно может составлять от 0°С до 100°С, предпочтительно от 0°С до 25°С.
Полученное таким образом соединение (12) может быть использовано на следующей стадии после выделения и очистки известным методом выделения и очистки, например, концентрированием, концентрированием при пониженном давлении, кристаллизацией, экстракцией растворителем, переосаждением, хроматографией и др., или без выделения и очистки.
(Стадия 9)
Данная стадия представляет собой способ получения соединения (13) удалением TMS группы (триметилсилильная группа) из соединения 12, полученного на описанной выше стадии 8.
Удаление TMS группы может быть осуществлено, например, обработкой соединения (12) 6н. хлористоводородной кислотой в растворителе, таком как метанол.
Количество 6н. хлористоводородной кислоты, которое следует использовать на данной стадии, обычно может составлять от 1 до 10 эквивалентов на 1 эквивалент соединения (12), предпочтительно от 2 до 6 эквивалентов.
В общем случае растворитель, используемый в данной реакции, может представлять собой любой растворитель, не оказывающий неблагоприятного воздействия на ход реакции, и включает, например, метанол, этанол и др. Среди них предпочтительным является метанол.
Продолжительность реакции обычно может составлять от 1 до 48 часов, предпочтительно от 1 до 2 часов.
Температура реакции обычно может находиться в интервале от 0°С до 100°С, предпочтительно от 10°С до 30°С.
Полученное таким образом соединение (13) может быть использовано на следующей стадии после выделения и очистки известным методом выделения и очистки, например, концентрированием, концентрированием при пониженном давлении, кристаллизацией, экстракцией растворителем, переосаждением, хроматографией и др., или без выделения и очистки.
(Стадия 10)
Данная стадия представляет собой способ получения соединения (14) взаимодействием соединения (13), полученного на описанной выше стадии 9, и 2-хлорацетилхлорида в присутствии основания. Взаимодействие на данной стадии может быть осуществлено согласно способу, описанному в литературе (см., например, Journal of Medicinal Chemistry, Vol.26, 1983, pp.855-861), аналогичным способом или комбинацией указанного способа со стандартным способом.
Основание, которое следует использовать на данной стадии, включает, например, карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, пиридин, триэтиламин, диизопропилэтиламин и др. Количество основания обычно может составлять от 1 до 10 эквивалентов на 1 эквивалент соединения (13), предпочтительно от 2 до 3 эквивалентов.
Количество 2-хлорацетилхлорида обычно может составлять от 1 до 10 эквивалентов на 1 эквивалент соединения (13), предпочтительно 1 или 2 эквивалента.
В общем случае растворитель, используемый в данной реакции, может представлять собой любой растворитель, не оказывающий неблагоприятного воздействия на ход реакции, и включает, например, этилацетат, ацетонитрил, тетрагидрофуран и др. Среди них предпочтительным является смешанный растворитель, состоящий из ацетонитрила и воды. Продолжительность реакции обычно может составлять от 30 минут до 10 часов, предпочтительно от 30 минут до 2 часов.
Температура реакции обычно может находиться в интервале от 0°С до 100°С, предпочтительно от 0°С до 25°С.
Полученное таким образом соединение (14) может быть использовано на следующей стадии после выделения и очистки известным методом выделения и очистки, например, концентрированием, концентрированием при пониженном давлении, кристаллизацией, экстракцией растворителем, переосаждением, хроматографией и др., или без выделения и очистки.
(Стадия 11)
Данная стадия представляет собой способ получения соединения (15) посредством внутримолекулярной циклизации соединения (14) в присутствии основания. Взаимодействие на данной стадии может быть осуществлено в соответствии со способом, описанным в литературе (см., например, Jornal of Medicinal Chemistry, Vol.26, 1983, pp.855-861), аналогичным способом или комбинацией указанного способа со стандартным способом.
Основание, которое следует использовать на данной стадии, включает, например, трет-бутоксид калия, трет-пентоксид натрия и др. Количество основания обычно может составлять от 1 до 10 эквивалентов на 1 эквивалент соединения (14), предпочтительно от 1 до 3 эквивалентов.
В общем случае, растворитель, используемый в данной реакции, может представлять собой любой растворитель, не оказывающий неблагоприятного воздействия на ход реакции, и включает, например, N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, трет-бутиловый спирт, 2-метил-2-бутиловый спирт. Среди них предпочтительным является смешанный растворитель, представляющий собой N,N-диметилформамид и 2-метил-2-бутиловый спирт, и др. Продолжительность реакции обычно может составлять от 30 минут до 15 часов, предпочтительно от 30 минут до 1 часа. Температура реакции обычно может находиться в интервале от 0°С до 100°С, предпочтительно от 0°С до 25°С.
Полученное таким образом соединение (15) может быть использовано на следующей стадии после выделения и очистки известным методом выделения и очистки, например, концентрированием, концентрированием при пониженном давлении, кристаллизацией, экстракцией растворителем, переосаждением, хроматографией и др., или без выделения и очистки.
Способ получения соединения (I-2)
[В формулах Bn означает бензильную группу; Х50 и Х51 каждый означает атом галогена; другие символы принимают значения, определенные выше.]
(Стадия 12)
Данная стадия представляет собой способ получения соединения (16) введением Вос-группы в амидогруппу соединения (15-1), где Z представляет собой бензильную группу.
Введение Вос-группы может быть осуществлено в соответствии со способом, описанным в литературе (см., например, Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Green, 2nd Ed., John Wiley&Sins, 1991), аналогичным способом или комбинацией указанного способа со стандартным способом. В частности, для введения Вос-группы, например, соединение (15-1) подвергают взаимодействию с (Вос)2О, обычно в количестве от 1 до 3 эквивалентов на 1 эквивалент соединения (15-1), в присутствии основания, такого как триэтиламин, обычно в количестве от 1 до 3 эквивалентов на 1 эквивалент соединения (15-1), в растворителе, таком как хлороформ, с получением соединения (16). Обычно в реакционной системе может присутствовать от 0,1 до 1 эквивалента 4-диметиламинопиридина.
Полученное таким образом соединение (16) может быть использовано на следующей стадии после выделения и очистки известным методом выделения и очистки, например, концентрированием, концентрированием при пониженном давлении, кристаллизацией, экстракцией растворителем, переосаждением, хроматографией и др., или без выделения и очистки.
(Стадия 13)
Данная стадия представляет собой способ получения соединения (17) удалением бензильной группы из соединения (16), полученного на описанной выше стадии 12.
Удаление бензильной группы может быть осуществлено в соответствии со способом, описанным в приведенной выше публикации Protective Group in Organic Synthesis, аналогичным способом или способом, представляющим собой комбинацию указанного способа со стандартным способом.
Удаление бензильной группы может быть осуществлено, например, обработкой соединения (16) каталитическим количеством Pd-C в растворителе, таком как метанол, в атмосфере водорода.
Полученное таким образом соединение (17) может быть использовано на следующей стадии после выделения и очистки известным методом выделения и очистки, например, концентрированием, концентрированием при пониженном давлении, кристаллизацией, экстракцией растворителем, переосаждением, хроматографией и др., или без выделения и очистки.
(Стадия 14)
Данная стадия представляет собой способ получения соединения (19) взаимодействием соединения (17), полученного на описанной выше стадии 13, и соединения (18) в присутствии основания.
Основание, которое следует использовать на данной стадии, включает, например, карбонат калия, карбонат цезия, карбонат натрия и др. Количество основания обычно может составлять от 1 до 10 эквивалентов на 1 эквивалент соединения (17), предпочтительно от 3 до 5 эквивалентов.
Х50 в формуле соединения (18) представляет собой атом галогена и конкретно включает, например, атом йода, атом брома и атом хлора.
Соединение (18) конкретно включает, например, гидрохлорид 1-(3-хлорпропил)пиперидина, гидробромид 1-(3-бромпропил)пиперидина, 1-(3-йодпропил)пиперидин, гидрохлорид 1-(3-хлорпропил)пирролидина, гидробромид 1-(3-бромпропил)пирролидина, 1-(3-йодпропил)пирролидин, гидробромид (S)-1-(3-бромпропил)-3-метилпиперидина, гидробромид (2S)-1-(3-бромпропил)-2-метилпирролидина, гидробромид (2R)-1-(3-бромпропил)-2-метилпирролидина.
Растворитель, который следует использовать в данной реакции, может представлять собой любой растворитель, не оказывающий неблагоприятного воздействия на ход реакции, например ацетон, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, ацетонитрил, толуол и др. Среди них предпочтительными являются ацетон, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид.
Температура реакции обычно может находиться в интервале от 0°С до 150°С, предпочтительно от 25°С до 80°С. Продолжительность реакции обычно может составлять от 1 до 48 часов, предпочтительно от 5 до 15 часов.
Полученное таким образом соединение (19) согласно изобретению может быть выделено и очищено в соответствии с известным методом выделения и очистки, например, концентрированием, концентрированием при пониженном давлении, кристаллизацией, экстракцией растворителем, переосаждением, хроматографией и др.
(Стадия 15)
Данная стадия представляет собой способ получения соединения (20) удалением Вос-группы из соединения (19), полученного на описанной выше стадии 14.
Удаление Вос-группы может быть осуществлено в соответствии со способом, описанным в приведенной выше публикации Protective Groups in Organic Synthesis, аналогичным способом или способом, представляющим собой комбинацию указанного способа со стандартным способом.
В частности, например, соединение (19), содержащее Вос-группу, может быть подвергнуто взаимодействию с кислотой, такой как трифторуксусная кислота (которая далее в описании называется в «ТФУК»). Количество используемой ТФУК обычно может составлять от 1 до 10 эквивалентов на 1 эквивалент соединения (19), предпочтительно от 2 до 3 эквивалентов. Растворитель, который следует использовать в данной реакции, может представлять собой любой растворитель, не оказывающий неблагоприятного воздействия на ход реакции, и включает, например, хлороформ, метиленхлорид, этилацетат, ацетонитрил, 1,4-диоксан и др. Среди них предпочтительными являются хлороформ и метиленхлорид. Температура реакции обычно может находиться в интервале от 0°С до 100°С, предпочтительно от 0°С до 25°С. Продолжительность реакции обычно может составлять от 10 минут до 48 часов, предпочтительно от 30 минут до 2 часов.
Полученное таким образом соединение (20) может быть выделено и очищено известным методом выделения и очистки, например, концентрированием, концентрированием при пониженном давлении, кристаллизацией, экстракцией растворителем, переосаждением, хроматографией и др.
(Стадия 16)
Данная стадия представляет собой способ получения соединения (I-2) согласно изобретению взаимодействием соединения (20), полученного на описанной выше стадии 15, и соединения (21). Взаимодействие на данной стадии может быть осуществлено в соответствии со способом, описанным в литературе (см., например, Journal of American Chemical Society, Vol.124, 2002, pp.7421-7428), аналогичным способом или способом, представляющим собой комбинацию указанного способа со стандартным способом.
Соединение (21), которое следует использовать на данной стадии, включает, например, бромбензол, 2-бромфторбензол, 3-бромфторбензол, 4-бромфторбензол, 2-бромпиридин, 3-бромпиридин, 4-бромпиридин и др. Количество соединения (21), используемого на данной стадии, обычно может составлять от 1 до 10 эквивалентов на 1 эквивалент соединения (20), предпочтительно от 1 до 2 эквивалентов.
В реакционной системе для осуществления реакции используются йодид меди (I), фосфат калия и N,N'-диметилдиаминоэтан.
Количество йодида меди (I), которое следует использовать на данной стадии, обычно может составлять от 0,01 до 10 эквивалентов на 1 эквивалент соединения (20), предпочтительно от 0,5 до 1,0 эквивалента.
Количество фосфата калия, которое следует использовать на данной стадии, обычно может составлять от 1 до 10 эквивалентов на 1 эквивалент соединения (20), предпочтительно от 1 до 3 эквивалентов.
Количество N,N'-диметилдиаминоэтана, которое следует использовать на данной стадии, обычно может составлять от 0,01 до 10 эквивалентов на 1 эквивалент соединения (20), предпочтительно от 0,5 до 1,0 эквивалента.
В общем случае, растворитель, используемый в данной реакции, может представлять собой любой растворитель, не оказывающий неблагоприятного воздействия на ход реакции, и включает, например, толуол, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид и др. Среди них предпочтительными являются 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид. Температура реакции обычно может находиться в интервале от 0°С до 150°С, предпочтительно от 80°С до 120°С. Продолжительность реакции обычно может составлять от 1 до 48 часов, предпочтительно от 5 до 15 часов.
Полученное таким образом соединение (I-2) может быть выделено и очищено известным методом выделения и очистки, например, концентрированием, концентрированием при пониженном давлении, кристаллизацией, экстракцией растворителем, переосаждением, хроматографией и др.
Соединение (I-2) согласно изобретению также может быть получено, например, в соответствии со следующим способом.
[Символы в формулах принимают значения, определенные выше.]
(Стадия 17)
Данная стадия представляет собой способ получения соединения (22) взаимодействием соединения (15) с соединением (21). Взаимодействие на данной стадии может быть осуществлено в соответствии со способом, описанным в литературе (см., например, Journal of America Chemical Society, Vol.124, 2002, pp.7421-7428), аналогичным способом или способом, представляющим собой комбинацию указанного способа со стандартным способом.
Соединение (21), используемое на данной стадии, включает, например, бромбензол, 2-бромфторбензол, 3-бромфторбензол, 4-бромфторбензол, 2-бромпиридин, 3-бромпиридин, 4-бромпиридин и др.
Для осуществления реакции в реакционную систему добавляют йодид меди (I), фосфат калия и N,N'-диметилдиаминоэтан.
Количества йодида меди (I), фосфата калия и N,N'-диметилдиаминоэтана, используемое на данной стадии, идентичны количеству указанных реагентов, используемому на стадии 16, и растворитель, продолжительность реакции и температура реакции идентичны растворителю, времени и температуре, определенным выше для стадии 8.
Полученное таким образом соединение (22) может быть использовано на следующей стадии после выделения и очистки известным методом выделения и очистки, например, концентрированием, концентрированием при пониженном давлении, кристаллизацией, экстракцией растворителем, переосаждением, хроматографией и др., или без выделения и очистки.
(Стадии 18)
Данная стадия представляет собой способ получения соединения (23) удалением защитной группы гидроксигруппы соединения (22), полученного на стадии 17, описанной выше.
Взаимодействие на данной стадии может быть осуществлено в соответствии со способом, описанным в приведенной выше публикации Protective Groups in Organic Synthesis, аналогичным способом или способом, представляющим собой комбинацию указанного способа со стандартным способом.
В случае, когда защитная группа гидроксигруппы представляет собой бензильную группу, 1 эквивалент соединения (22) может быть подвергнут обработке 0,1-1 эквивалентом, предпочтительно 0,1-0,5 эквивалента 10% Pd-C в атмосфере водорода в метаноле, тетрагидрофуране, этилацетате или их смесях с получением, таким образом, соединения (23). В случае, когда защитная группа гидроксигруппы представляет собой метильную группу, соединение (22) может быть подвергнуто обработке трибромидом бора обычно в количестве от 1 до 4 эквивалентов на 1 эквивалент соединения (22), предпочтительно 2-4 эквивалентами, в растворителе, таком как хлороформ, метиленхлорид, с получением, таким образом, соединения (23).
Полученное таким образом соединение (23) может быть использовано на следующей стадии после выделения и очистки известным методом выделения и очистки, например, концентрированием, концентрированием при пониженном давлении, кристаллизацией, экстракцией растворителем, переосаждением, хроматографией и др., или без выделения и очистки.
(Стадия 19)
Данная стадия представляет собой способ получения соединения (I-2) согласно изобретению взаимодействием соединения (23), полученного на описанной выше стадии 18, с соединением (18) в присутствии основания. Взаимодействие на данной стадии может быть осуществлено аналогично взаимодействию на описанной выше стадии 14 с точки зрения типа и количества соединения (18), реакционного растворителя, температуры реакции и продолжительности реакции с тем отличием, что вместо соединения (17) используют соединение (23).
Полученное таким образом соединение (I-2) может быть выделено и очищено известным методом выделения и очистки, например, концентрированием, концентрированием при пониженном давлении, кристаллизацией, экстракцией растворителем, переосаждением, хроматографией и др., или без выделения и очистки.
Соединение (I-3) согласно изобретению может быть получено в соответствии со следующим способом:
[В формулах n равно целому числу от 0 до 4; и другие символы принимают значения, определенные выше.]
(Стадия 20)
Данная стадия представляет собой способ получения соединения (25) взаимодействием соединения (23) с соединением (24). Взаимодействие на данной стадии представляет собой реакцию Митсунобу, и реакция Митсунобу может быть осуществлена в присутствии фосфинового соединения и азосоединения в соответствии со способом, описанным в литературе (см., например, Mitsunobu, O., The use of diethyl azodicarboxylate and triphenylphosphine in synthesis and transformation of natural products
, Synthesis, Vol.1, 1981, pp.1-28), аналогичным способом или способом, представляющим собой комбинацию указанного способа со стандартным способом.
Количество соединения (24), используемого на данной стадии, обычно может составлять от 0,5 до 10 эквивалентов на 1 эквивалент соединения (23), предпочтительно от 1 до 3 эквивалентов.
Фосфиновое соединение, которое следует использовать на данной стадии, включает трифенилфосфин, триэтилфосфин и др.
Количество фосфинового соединения, которое следует использовать на данной стадии, обычно может составлять от 0,5 до 10 эквивалентов на 1 эквивалент соединения (23), предпочтительно от 1 до 3 эквивалентов.
Азосоединение, которое следует использовать на данной стадии, включает диэтилазодикарбоксилат, диизопропилазодикарбоксилат и др. Количество азосоединения, которое следует использовать на данной стадии, обычно может составлять от 0,5 до 10 эквивалентов на 1 эквивалент соединения (23), предпочтительно от 1 до 3 эквивалентов.
Продолжительность реакции обычно может составлять от 1 до 48 часов, предпочтительно от 4 до 12 часов. Температура реакции обычно может находиться в интервале от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, предпочтительно от 15°С до 30°С.
В общем случае, растворитель, используемый в данной реакции, может представлять собой любой растворитель, не оказывающий неблагоприятного воздействия на ход реакции, и включает, например, тетрагидрофуран, толуол и др.
Полученное таким образом соединение (25) может быть использовано на следующей стадии после выделения и очистки известным методом выделения и очистки, например, концентрированием, концентрированием при пониженном давлении, кристаллизацией, экстракцией растворителем, переосаждением, хроматографией и др., или без выделения и очистки.
(Стадия 21)
Данная стадия представляет собой способ получения соединения (26) удалением Вос-группы из соединения (25).
Взаимодействие на данной стадии может быть осуществлено в соответствии со способом, описанным в приведенной выше публикации Protective Groups in Organic Synthesis, аналогичным способом или способом, представляющим собой комбинацию указанного способа со стандартным способом.
Например, соединение (25) подвергают обработке 1-10 эквивалентами ТФУК на 1 эквивалент соединения (25), предпочтительно 2-4 эквивалентами, в растворителе реакции, таком как метиленхлорид, метанол и др., с получением соединения (26).
Полученное таким образом соединение (26) может быть использовано на следующей стадии после выделения и очистки известным методом выделения и очистки, например, концентрированием, концентрированием при пониженном давлении, кристаллизацией, экстракцией растворителем, переосаждением, хроматографией и др., или без выделения и очистки.
(Стадия 22)
Данная стадия представляет собой способ получения соединения (I-3) согласно изобретению взаимодействием соединения (26) с соединением (27).
Взаимодействие на данной стадии представляет собой так называемое восстановительное аминирование. Количество соединения (27), которое следует использовать на данной стадии, обычно может составлять от 1 до 10 эквивалентов на 1 эквивалент соединения (26), предпочтительно от 2 до 4 эквивалентов.
Соединение (27) включает циклобутанон, циклопентанон и др.
Восстановитель, который следует использовать на данной стадии, включает металлоорганический реагент, такой как борогидрид натрия, цианоборогидрид натрия, триацетоксиборогидрид натрия и др. Количество восстановителя обычно может составлять от 1 до 5 эквивалентов на 1 эквивалент соединения (26), предпочтительно от 1 до 3 эквивалентов. В реакционной системе может присутствовать каталитическое количество ZnCl2.
Реакцию обычно можно проводить в инертном растворителе. Инертный растворитель предпочтительно представляет собой метанол, этанол, бензол, толуол, ксилол, метиленхлорид, хлороформ, диметоксиэтан, тетрагидрофуран, диоксан, диметилформамид и их смеси.
Температура реакции обычно может находиться в интервале от комнатной температуры до температуры кипения реакционного растворителя, предпочтительно в интервале от 20°С до 100°С. Продолжительность реакции обычно может составлять от 30 минут до 7 дней, предпочтительно от 3 часов до 2 дней.
Полученное таким образом соединение (I-3) согласно изобретению может быть выделено и очищено известным методом выделения и очистки, например, концентрированием, концентрированием при пониженном давлении, кристаллизацией, экстракцией растворителем, переосаждением, хроматографией и др.
Соединения (I-4) и (I-5) согласно изобретению могут быть получены, например, в соответствии со следующим способом.
[Символы в формулах принимают значения, определенные выше.]
(Стадия 23)
Данная стадия представляет собой способ получения соединения (28) взаимодействием соединения (13) с трифосгеном. Взаимодействие на данной стадии может быть осуществлено в соответствии со способом, описанным в литературе (см., например, Synthetic Communications, Vol.24, 1994, pp.1483-1487), аналогичным способом или способом, представляющим собой комбинацию указанного способа со стандартным способом.
Количество трифосгена, которое следует использовать на данной стадии, обычно может составлять от 1 до 10 эквивалентов на 1 эквивалент соединения (13), предпочтительно от 1 до 2 эквивалентов.
В общем случае, растворитель, используемый в данной реакции, может представлять собой любой растворитель, не оказывающий неблагоприятного воздействия на ход реакции, и включает, например, инертный растворитель, такой как хлороформ, метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан, тетрахлорид углерода, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, толуол и др., или их смеси. Среди них предпочтительными являются хлороформ, метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан.
Температура реакции обычно может находиться в интервале от -40°С до 100°С, предпочтительно от 10°С до 30°С. Продолжительность реакции обычно может составлять от 1 до 48 часов, предпочтительно от 1 до 15 часов.
Полученное таким образом соединение (28) может быть использовано на следующей стадии после выделения и очистки известным методом выделения и очистки, например, концентрированием, концентрированием при пониженном давлении, кристаллизацией, экстракцией растворителем, переосаждением, хроматографией и др., или без выделения и очистки.
В случае, когда Z в соединении (13) представляет группу следующей формулы:
реакция приводит к получению соединения (I-4), и затем полученное соединение может быть подвергнуто взаимодействию на стадии 26 с получением соединения (I-5).
В случае, когда Z представляет собой бензильную группу или метильную группу, соединение (I-4) может быть получено в соответствии со способами, представленными на стадии 24 и стадии 25.
(Стадия 24)
Данная стадия представляет собой способ получения соединения (29) удалением защитной группы гидроксигруппы в соединении (28), полученном на описанной выше стадии 23.
Взаимодействие на данной стадии может быть осуществлено в соответствии со способом, описанным в приведенной выше публикации Protective Groups in Organic Synthesis, аналогичным способом или способом, представляющим собой комбинацию указанного способа со стандартным способом.
Удаление защитной группы данной стадии может быть осуществлено в соответствии со способом, описанным выше на стадии 18, аналогичным способом или способом, представляющим собой комбинацию указанного способа со стандартным способом.
Полученное таким образом соединение (29) может быть использовано на следующей стадии после выделения и очистки известным методом выделения и очистки, например, концентрированием, концентрированием при пониженном давлении, кристаллизацией, экстракцией растворителем, переосаждением, хроматографией и др., или без выделения и очистки.
(Стадия 25)
Данная стадия представляет собой способ получения соединения (I-4) согласно изобретению взаимодействием соединения (29), полученного на описанной выше стадии 24, и соединения (18).
Взаимодействие на данной стадии может быть осуществлено согласно способу описанной выше стадии 19, аналогичным способом или способом, представляющим собой комбинацию указанного способа со стандартным способом, но с тем отличием, что вместо соединения (23) используют соединение (29). Полученное таким образом соединение (I-4) может быть использовано на следующей стадии после выделения и очистки известным методом выделения и очистки, например, концентрированием, концентрированием при пониженном давлении, кристаллизацией, экстракцией растворителем, переосаждением, хроматографией и др., или без выделения и очистки.
(Стадия 26)
Данная стадия представляет собой способ получения соединения (I-5) согласно изобретению взаимодействием соединения (I-4), полученного на описанной выше стадии 25, и соединения (21).
Взаимодействие на данной стадии может быть осуществлено в соответствии со способом описанной выше стадии 17, аналогичным способом или способом, представляющим собой комбинацию указанного способа со стандартным способом, но с тем отличием, что соединение (I-4) используют вместо соединения (15).
Полученное таким образом соединение (I-5) может быть выделено и очищено известным методом выделения и очистки, например, концентрированием, концентрированием при пониженном давлении, кристаллизацией, экстракцией растворителем, переосаждением, хроматографией и др.
Соединение (I-5) согласно изобретению также может быть получено, например, в соответствии со следующим способом:
[Символы, используемые в формулах, принимают значения, определенные выше.]
(Стадия 27)
Данная стадия представляет собой способ получения соединения (30) взаимодействием соединения (28-1), то есть соединения (28), полученного выше на стадии 23, где Z представляет собой метил, с соединением (21).
Взаимодействие на данной стадии может быть осуществлено в соответствии со способом описанной выше стадии 17, аналогичным способом или способом, представляющим собой комбинацию указанного способа со стандартным способом, но с тем отличием, что вместо соединения (15) используют соединение (28-1).
Полученное таким образом соединение (30) может быть использовано на следующей стадии после выделения и очистки известным методом выделения и очистки, например, концентрированием, концентрированием при пониженном давлении, кристаллизацией, экстракцией растворителем, переосаждением, хроматографией и др., или без выделения и очистки.
(Стадия 28)
Данная стадия представляет собой способ получения соединения (31) удалением защитной группы гидроксигруппы соединения (30), полученного на описанной выше стадии 27.
Взаимодействие на данной стадии может быть осуществлено в соответствии со способом, описанным в приведенной выше публикации Protective Groups in Organic Synthesis, аналогичным способом или способом, представляющим собой комбинацию указанного способа со стандартным способом.
Удаление защитной группы данной стадии может быть осуществлено в соответствии со способом описанной выше стадии 18, аналогичным способом или способом, представляющим собой комбинацию указанного способа со стандартным способом.
Полученное таким образом соединение (31) может быть использовано на следующей стадии после выделения и очистки известным методом выделения и очистки, например, концентрированием, концентрированием при пониженном давлении, кристаллизацией, экстракцией растворителем, переосаждением, хроматографией и др., или без выделения и очистки.
(Стадия 29)
Данная стадия представляет собой способ получения соединения (I-5) согласно изобретению взаимодействием соединения (31), полученного на описанной выше стадии 28, с соединением (18).
Взаимодействие на данной стадии может быть осуществлено в соответствии со способом описанной выше стадии 19, аналогичным способом или способом, представляющим собой комбинацию указанного способа со стандартным способом, но с тем отличием, что вместо соединения (23) используют соединение (31). Полученное таким образом соединение (I-5) может быть выделено и очищено известным методом выделения и очистки, например, концентрированием, концентрированием при пониженном давлении, кристаллизацией, экстракцией растворителем, переосаждением, хроматографией и др.
Соединение (I-6) согласно изобретению может быть получено, например, в соответствии со следующим способом:
[В формуле р равно 0 или 1; R 91 представляет собой низшую алкильную группу; Х52 представляет собой атом брома или атом йода; другие символы принимают значения, определенные выше.]
(Стадия 30)
Данная стадия представляет собой способ получения соединения (34) взаимодействием соединения (32) и соединения (33) в присутствии основания.
Соединение (33), используемое на данной стадии, включает, например, метилйодид, этилбромид и др.
Количество соединения (33) обычно может составлять от 1 до 10 эквивалентов на 1 эквивалент соединения (32), предпочтительно от 1 до 2 эквивалентов.
Основание, которое следует использовать на данной стадии, включает, например, гидрид натрия, гидрид лития, трет-бутоксид калия и др. Количество основания обычно может составлять от 1 до 10 эквивалентов на каждый 1 эквивалент соединения (32), предпочтительно от 1 до 2 эквивалентов.
В общем случае, растворитель, используемый в данной реакции, может представлять собой любой растворитель, не оказывающий неблагоприятного воздействия на ход реакции, и включает, например, N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, ацетонитрил и др. Среди них предпочтительным является N,N-диметилформамид.
Температура реакции обычно может находиться в интервале от 0°С до 100°С, предпочтительно от 10°С до 30°С. Продолжительность реакции обычно может составлять от 1 до 48 часов, предпочтительно от 5 до 15 часов.
Полученное таким образом соединение (34) может быть использовано на следующей стадии после выделения и очистки известным методом выделения и очистки, например, концентрированием, концентрированием при пониженном давлении, кристаллизацией, экстракцией растворителем, переосаждением, хроматографией и др., или без выделения и очистки.
(Стадия 31)
Данная стадия представляет собой способ получения соединения (35) удалением защитной группы гидроксигруппы соединения (34), полученного на описанной выше стадии 30.
Взаимодействие на данной стадии может быть осуществлено в соответствии со способом, описанным в приведенной выше публикации Protective Groups in Organic Synthesis, аналогичным способом или способом, представляющим собой комбинацию указанного способа со стандартным способом.
Полученное таким образом соединение (35) может быть использовано на следующей стадии после выделения и очистки известным методом выделения и очистки, например, концентрированием, концентрированием при пониженном давлении, кристаллизацией, экстракцией растворителем, переосаждением, хроматографией и др., или без выделения и очистки.
(Стадия 32)
Данная стадия представляет собой способ получения соединения (I-6) согласно изобретению взаимодействием соединения (35), полученного на описанной выше стадии 31, с соединением (18).
Взаимодействие на данной стадии может быть осуществлено в соответствии со способом описанной выше стадии 19, аналогичным способом или способом, представляющим собой комбинацию указанного способа со стандартным способом, но с тем отличием, что вместо соединения (23) используют соединения (35).
Полученное таким образом соединение (I-6) может быть выделено и очищено известным методом выделения и очистки, например, концентрированием, концентрированием при пониженном давлении, кристаллизацией, экстракцией растворителем, переосаждением, хроматографией и др.
Соединение (I-7) согласно изобретению может быть получено, например, в соответствии со следующим способом.
[Символы в формулах принимают значения, определенные выше.]
(Стадия 33)
Данная стадия представляет собой способ получения соединения (36) взаимодействием соединения (35), полученного на описанной выше стадии 31, с соединением (24). Взаимодействие на данной стадии может быть осуществлено в соответствии со способом описанной выше стадии 20, аналогичным способом или способом, представляющим собой комбинацию указанного способа со стандартным способом. Полученное таким образом соединение (36) может быть использовано на следующей стадии после выделения и очистки известным методом выделения и очистки, например, концентрированием, концентрированием при пониженном давлении, кристаллизацией, экстракцией растворителем, переосаждением, хроматографией и др., или без выделения и очистки.
(Стадия 34)
Данная стадия представляет собой способ получения соединения (37) удалением Вос-группы из соединения (36), полученного на описанной выше стадии 33. Данное взаимодействие может быть осуществлено в соответствии со способом, описанным в приведенной выше публикации Protective Groups in Organic Synthesis, аналогичным способом или способом, представляющим собой комбинацию указанного способа со стандартным способом. Точнее, взаимодействие может быть осуществлено в соответствии со способом описанной выше стадии 21, аналогичным способом или способом, представляющим собой комбинацию указанного способа со стандартным способом.
Полученное таким образом соединение (37) может быть использовано на следующей стадии после выделения и очистки известным методом выделения и очистки, например, концентрированием, концентрированием при пониженном давлении, кристаллизацией, экстракцией растворителем, переосаждением, хроматографией и др., или без выделения и очистки.
(Стадия 35)
Данная стадия представляет собой способ получения соединения (I-7) согласно изобретению взаимодействием соединения (37), полученного на описанной выше стадии 34, с соединением (27).
Взаимодействие на данной стадии представляет собой так называемую реакцию восстановительного аминирования.
Соединение (27), которое следует использовать на данной стадии, может быть использовано в количестве, составляющем от 1 до 10 эквивалентов на эквивалент соединения (37), предпочтительно от 2 до 4 эквивалентов.
Соединение (27) включает циклобутанон, циклопентанон и др.
Восстановитель, который следует использовать на данной стадии, включает металлоорганический реагент, такой как борогидрид натрия, цианоборогидрид натрия, триацетоксиборогидрид натрия и др. Количество восстановителя обычно может составлять от 1 до 5 эквивалентов на 1 эквивалент соединения (37), предпочтительно от 1 до 3 эквивалентов.
В реакционной системе может присутствовать каталитическое количество ZnCl2.
Взаимодействие обычно может быть осуществлено в инертном растворителе. Инертный растворитель предпочтительно представляет собой метанол, этанол, бензол, толуол, ксилол, метиленхлорид, хлороформ, диметоксиэтан, тетрагидрофуран, диоксан, диметилформамид и смешанные растворители на их основе.
Температура реакции обычно может находиться в интервале от 0°С до температуры кипения реакционного растворителя, предпочтительно в интервале от 20°С до 100°С. Продолжительность реакции обычно может составлять от 30 минут до 7 дней, предпочтительно от 5 часов до 2 дней.
Полученное таким образом соединение (I-7) может быть выделено и очищено известным методом выделения и очистки, например, концентрированием, концентрированием при пониженном давлении, кристаллизацией, экстракцией растворителем, переосаждением, хроматографией и др.
Соединения формулы (I), то есть соединения (I-1), соединения (I-2), соединения (I-3), соединения (I-4), соединения (I-5), соединения (I-6) и соединения (I-7) согласно изобретению, полученные в соответствии с описанными выше способами, могут быть легко выделены и очищены стандартным методом выделения и очистки. Способ включает, например, экстракцию растворителем, перекристаллизацию, повторное осаждение, колоночную хроматографию, препаративную тонкослойную хроматографию.
Указанные соединения могут быть превращены обычным способом в фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры; и наоборот, такие соли или сложные эфиры могут быть превращены в соответствующие свободные соединения обычным способом.
Новые производные пиперидина согласно настоящему изобретению могут существовать в виде фармацевтически приемлемых солей, и указанные соли могут быть получены обычным способом с использованием соединений формулы (I). Кислотно-аддитивные соли включают, например, гидрогалогениды (например, гидрохлориды, гидрофториды, гидробромиды, гидройодиды), соли неорганических кислот (например, нитраты, перхлораты, сульфаты, фосфаты, карбонаты), низшие алкилсульфонаты (например, метансульфонаты, трифторметансульфонаты, этансульфонаты), арилсульфонаты (например, бензолсульфонаты, п-толуолсульфонаты), соли органических кислот (например, фумараты, сукцинаты, цитраты, тартраты, оксалаты, малеаты), соли аминокислот (например, глютаматы, аспартаты).
Основно-аддитивные соли включают, например, соли щелочных металлов (например, соли натрия, соли калия), соли щелочноземельных металлов (например, соли кальция, соли магния), аммониевые соли и аддитивные соли с органическими основаниями (например, гуанидином, триэтиламином, дициклогексиламином). Кроме того, соединения согласно изобретению могут существовать в любой гидратированной или сольватированной форме их свободных соединений или солей.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут вводиться орально или парентерально.
При клиническом применении соединений согласно настоящему изобретению для получения различных препаратов к ним могут быть добавлены различные фармацевтически приемлемые добавки, соответствующие предполагаемому способу их введения. Различные добавки, которые обычно применяются в области получения фармацевтических композиций и которые могут применяться согласно настоящему изобретению, включают, например, желатин, лактозу, белый сахар, оксид титана, крахмал, кристаллическую целлюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, кукурузный крахмал, микрокристаллический воск, белый вазелин, метасиликоалюминат магния, безводный фосфат кальция, лимонную кислоту, тринатрийцитрат, гидроксипропилцеллюлозу, сорбит, сложный сорбитановый эфир жирной кислоты, полисорбат, сложный сахарозный эфир жирной кислоты, полиоксиэтилен, отвержденное касторовое масло, поливинилпирролидон, стеарат магния, легкий ангидрид кремниевой кислоты, тальк, растительное масло, бензиловый спирт, гуаровую камедь, пропиленгликоль, полиалкиленгликоль, циклодекстрин, гидроксипропилциклодекстрин и др.
Смесь соединения согласно изобретению и перечисленных выше добавок может применяться в виде твердых препаратов (например, таблеток, капсул, гранул, порошков, свечей) и жидких препаратов (например, сиропов, эликсиров, препаратов для инъекций). Такие препараты могут быть получены стандартным способом, известным в области получения фармацевтических композиций. Жидкие препараты могут быть представлены в такой форме, чтобы они растворялись или суспендировались в воде или любой другой подходящей среде перед применением. Конкретно, препараты для инъекций могут растворяться или суспендироваться, при необходимости, в физиологическом растворе или растворе глюкозы, куда могут быть добавлены буфер и консервант. Препараты могут содержать соединение согласно изобретению в количестве, составляющем от 1,0 до 100% (масс.), предпочтительно от 1,0 до 60% (масс.) препарата.
Композиция согласно изобретению может быть приготовлена в виде препарата, например, в соответствии с приведенными ниже примерами получения препаратов.
Пример препарата 1
10 частей соединения примера 1, который описан ниже, 15 частей тяжелого оксида магния и 75 частей лактозы однородно смешивают с получением порошкообразного или гранулированного препарата с размером частиц, самое большее, 350 мкм. Препарат инкапсулируют с получением капсул.
Пример препарата 2
45 частей соединения примера 1, который описан ниже, 15 частей крахмала, 16 частей лактозы, 21 часть кристаллической целлюлозы, 3 части поливинилового спирта и 30 частей дистиллированной воды смешивают до однородной смеси, затем растирают, гранулируют и сушат, затем просеивают через сито с получением гранулированного препарата с диаметром частиц в интервале от 1410 до 144 мкм.
Пример препарата 3
Гранулированный препарат получают в соответствии с методикой примера получения препарата 2. 96 частей гранулированного препарата смешивают с 3 частями стеарата кальция и формуют компрессионным формованием в таблетки диаметром 10 мм.
Пример препарата 4
90 частей гранулированного препарата, полученного в соответствии с методикой примера получения препарата 2, смешивают с 10 частями кристаллической целлюлозы и 3 частями стеарата кальция и формуют компрессионным формованием в таблетки диаметром 8 мм. Таблетки покрывают смешанной суспензией сиропообразного желатина и осажденного карбоната кальция с получения таблеток, покрытых сахаром.
Данные препараты могут содержать другое терапевтически эффективное лекарственное средство, как описано ниже.
Соединения согласно настоящему изобретению для применения могут быть объединены с другим лекарственным средством, эффективным для лечения (профилактики или терапии) метаболических расстройств или расстройств, связанных с приемом пищи. Отдельные ингредиенты, которые подлежат объединению, могут вводиться в разное время или одновременно в одном препарате или в форме отдельных препаратов. Объединение соединения согласно изобретению с другим лекарственным средством, эффективным для лечения метаболических расстройств или расстройств, связанных с приемом пищи, включает, главным образом, сочетания соединения с любым и каждым лекарственным средством, эффективным для лечения метаболических расстройств или расстройств, связанных с приемом пищи.
Соединения согласно изобретению также могут быть объединены с любым другим лекарственным средством (которые определены далее как «совместно применяемые лекарственные средства»), эффективным в отношении гипертензии, гипертензии, связанной с ожирением, расстройств, связанных с гипертензией, кардиомегалии, гипертрофии левого желудочка, метаболических расстройств, ожирения, расстройств, связанных с ожирением. При объединении с соединением согласно настоящему изобретению такие совместно применяемые лекарственные средства могут вводиться одновременно или в разное время, или последовательно надлежащим образом для профилактики или лечения перечисленных выше расстройств. Когда соединение согласно настоящему изобретению используют одновременно с одним или несколькими совместно применяемыми лекарственными средствам, оно может находиться в фармацевтической композиции для введения в одной дозе. Однако при такой комбинированной терапии композиция, содержащая соединение согласно изобретению, и совместно применяемое лекарственное средство могут вводиться пациентам одновременно, раздельно или последовательно. Композиция и совместно применяемое лекарственное средство могут быть расфасованы раздельно. Они могут вводиться в разное время.
Доза совместно применяемого лекарственного средства может зависеть от его клинического применения и может подходящим образом определяться в зависимости от субъекта, которому оно вводится, способа введения, заболеваний и их сочетания. Форма совместно применяемого лекарственного средства для введения конкретно не определена, и оно может объединяться с соединением согласно настоящему изобретению при введении. Способ введения включает, например, следующие способы: (1) соединение согласно изобретению объединено с совместно вводимым лекарственным средством для получения единого препарата для единого введения; (2) соединения согласно настоящему изобретению и совместно вводимое лекарственного средство составлены раздельно в два разных препарата, и указанные препараты вводятся одновременно одним способом введения; (3) соединение согласно изобретению и совместно вводимое лекарственное средство составлены в два разных препарата, которые вводятся в разное время одним и тем же способом введения; (4) соединение согласно изобретению и совместно вводимое лекарственное средство составлены в два разных препарата, которые вводятся одновременно различными способами введения; (5) соединение согласно изобретению и совместно вводимое лекарственное средство составлены отдельно в два разных препарата, которые вводятся пациенту в разное время различными способами введения (например, соединение согласно изобретению и совместно вводимое лекарственное средство вводятся последовательно или в обратном порядке). Соотношение в смеси соединения по изобретению и совместно вводимого лекарственного средства может быть определено подходящим образом в зависимости от субъекта, которому вводится средство, способа введения и заболевания, которое лечат.
Совместно вводимые лекарственные средства, которые могут применяться согласно изобретению, включают лекарственные средства от диабета, терапевтические лекарственные средства от гиперлипемии, терапевтические лекарственные средства от гипертензии и лекарственные средства против ожирения. Два или несколько таких лекарственных средств могут быть объединены в любом желаемом соотношении.
Терапевтические лекарственные средства для лечения диабета включают, например, следующие лекарственные средства:
1) агонисты PPAR (рецептор, активируемый пролифератором пероксисом), такие как глитазоны (например, циглитазон, дарглитазон, энглитазон, исаглитазон, МСС-555, проглитазон, росиглитазон, троглитазон, BRL49653, CLX-0921, 5-BTZD), GW-0207, LG-100641, LY-300512;
2) бигуаниды, такие как метформин, буформин, фенформин;
3) ингибиторы протеин-тирозинфосфатазы;
4) сульфонилмочевины, такие как ацетогексамид, хлоропропамид, диабинес, глибенкламид, глипизид, глибурид, глимепирид, гликлазид, глипентид, гликвидон, глисоламид, тразамид, толубутамид;
5) меглитиниды, такие как репаглинид, натеглинид;
6) ингибиторы -глюкозидгидролазы, такие как акарбоза, адипосин, камиглибоз, эмиглитат, миглитол, воглибоз, прамицин-Q, салбостатин, CKD-711, MDL-25,673, MDL-73,945, MOR14;
7) ингибиторы -амилазы, такие как тендамистат, трестатин, А13688;
8) активаторы секреции инсулина, такие как линоглирид, А-4166;
9) ингибиторы окисления жирных кислот, такие как кломоксир, этомоксир;
10) А2 антагонисты, такие как мидаглизол, исаглидол, дериглидол, идазоксан, эароксан, флупароксан;
11) инсулин или имитаторы инсулина, такие как биота, LP-100, новалапид, инсулин-детермир, инсулин-лиспро, инсулин-гларгин, инсулин-цинк, Lys-Pro-инсулин, GLP-1 (73-7), GLP1 (7-36)-NH2;
12) не-тиазолидиндионы, такие как JT-501, фарглитазар;
13) двойные агонисты PPAR / , такие как CLX-0940, GW-1536, GW-1929, GW-2433, KRP-297, L-796449, LR-90, SB219994;
14) другие активаторы инсулина;
15) агонисты VPAC2 рецептора.
Терапевтические лекарственные средства для лечения гиперлипемии включают, например, следующие лекарственные средства:
1) промоторы абсорбции желчных кислот, такие как хлорстериламин, колесевелем, колестипол, сшитые декстрандиаклиаминоалкил-производные, Colestid®, LoCholest®, Questran®;
2) ингибиторы HMG-CoA редуктазы, такие как аторвастатин, итавастатин, флувастатин, ловастатин, правастатин, ривастатин, росувастатин, симвастатин, ZD-4522;
3) ингибиторы HMB-CoA синтазы;
4) ингибиторы абсорбции холестерина, такие как сложный снатоловый эфир, -ситостерол, стеролглюкозид, эзетимиб;
5) ингибиторы АСАТ (ацил-СоА-холестеринацилтрансферазы), такие как авасимиб, эфлуцимиб, KY-505, SMP-709;
6) СЕРТ ингибиторы, такие как JTT705, торцетрапиб, CP532632, BAY-63-2149, SC-591, SC-795;
7) ингибиторы скваленсинтазы;
8) антиоксиданты, такие как пробукол;
9) агонисты PPAR , такие как беклофибрат, бензафибрат, сипрофибрат, клофибрат, этофибрат, фенофибрат, гемкабен, гемфиброзил, GW-7647, BM-170744, LY-518674, производные фибриловой кислоты (например, Atromid®, Lopid®, Tricor®);
10) антагонисты FXR рецептора, такие как GW-4064, SR-103912;
11) антагонисты LXR рецептора, такие как GW3965, T9013137, XTCO-179628;
12) ингибиторы синтеза липопротеинов, такие как ниацин;
13) ингибиторы системы ренин-ангиотензин;
14) частичные агонисты PPAR ;
15) ингибиторы резорбции желчных кислот, такие как BARA1453, SC435, PHA384640, S-435, AZD7706;
16) PPAR -агонисты, такие как GW501516, GW590735;
17) ингибиторы синтеза триглицеридов;
18) ингибиторы МТТР (микросомный транспорт триглицеридов), такие как инплитапид, LAB687, CP346086;
19) факторы модификации транскрипции;
20) ингибиторы скваленэпоксидазы;
21) индукторы рецептора LDL (липопротеины низкой плотности);
22) ингибиторы агглютинации тромбоцитов;
23) ингибиторы 5-LO (5-липоксигеназы)/FLAP (5-липоксидаза-активируемый белок);
24) агонисты ниацинового рецептора.
Терапевтические лекарственные средства для лечения гипертензии включают, например, следующие лекарственные средства:
1) тиазидные диуретики, такие как хлортиалидон, хлортиазид, дихлорфенамид, гидрофтортиазид, индапамид, гидрохлортиазид; петлевые диуретики, такие как буметанид, этакриновая кислота, флосемид, толусемид; натриевые диуретики, такие как амилорид, триамутерен; диутерики - антагонисты алдостерона, такие как спиронолактон, эпиленон;
2) блокаторы -адреналина, такие как ацебутолол, атенолол, бетаксолол, бевантолол, бисопролол, бопиндолол, картеолол, карведидол, целипролол, эсмолол, инденолол, метапролол, надолол, небиволол, пенбутолол, пиндолол, пробанолол, соталол, тартатолол, тилисолол, тимолол;
3) блокаторы кальциевых каналов, такие как амлодипин, аранидипин, азелнидипин, барнидипин, бенидипин, бепридил, циналдипин, клевидипин, дилтиазем, эфонидипин, фелодипин, галлопамил, исрадипин, лацидипин, лемилдипин, лерканидипин, никардипин, нифедипин, нилвадипин, нимодепин, нисолдипин, нитрендипин, манидипин, пранидипин, верапамид;
4) ингибиторы ангиотензин-конвертириующего фермента, такие как баназеприл, каптоприл, цилазаприл, делаприл, эналаприл, фосиноприл, имидаприол, росиноприл, моэксиприл, квиинаприл, квинаприлат, рамиприл, периндоприл, периндороприл, квианиприл, спираприл, тенокаприл, трандолаприл, зофеноприл;
5) ингибиторы нейтральной эндопептидазы, такие как омапатрилат, кадоксатрил, экадотрил, фосидотрил, сампатрилат, AVE7688, ER4030;
6) антагонисты эндотелина, такие как тезосентан, А308165, YM62899;
7) вазодилаторы, такие как гидраладин, клонидин, метоксидил, никотиниловый спирт;
8) антагонисты ангиотензин-II рецептора, такие как кандесартан, эпорсартан, ирибесартан, лосартан, пратосартан, тасосартан, телмисартан, валсартан, ЕХР-3137, FI6828K, RNH6270;
9) блокаторы / адреналина, такие как нипрадилол, аротинолол, амослалол;
10) 1 блокаторы, такие как теразосин, урапидил, пуразосин, буназосин, тримазосин, доксазосин, нафтопидил, индоламин, WHIP164, XEN010;
11) 2 агонисты, такие как лофексидин, тиаменидин, моксонидин, рилменидин, гуанобенз;
12) ингибиторы алдостерона.
Лекарственные средства против ожирения включают, например, следующие лекарственные средства:
1) ингибиторы переносчиков 5НТ (серотонина), такие как пароксетин, флуоксетин, фенфлурамин, флувоксамин, сертралин, имипурамин;
2) ингибиторы переносчиков NE (норэпинефрина), такие как GW320659, десипрамин, талсупрам, номифенсин;
3) антагонисты/обратные агонисты СВ-1 (каннабиноид-1 рецептора), такие как лимонабант (Sanofi Synthelabo), SR-147778 (Sanofi Synthelabo), BAY-65-2520 (Bayer), SLV-319 (Sorbei), а также соединения, описанные в патенте США № 5532237, патенте США № 4973587, патенте США № 5013837, патенте США № 5081122, патенте США № 5112820, патенте США № 5292736, патенте США № 5624941, патенте США № 6028084, WO 96/33159, WO 98/33765, WO 98/43636, WO 98/43635, WO 01/09120, WO 01/96330, WO 98/31227, WO 98/41519, WO 98/37061, WO 00/10967, WO 00/10968, WO 97/29079, WO 99/02499, WO 01/58869, WO 02/076949, WO 01/64632, WO 01/64633, WO 01/64634, WO 03/006007, WO 03/007887 и EP-658546;
4) антагонисты глерина, такие как соединения, описанные в WO 01/87355, WO 02/08250;
5) антагонисты/обратные агонисты гистамина (Н3) такие как тиоперамид, 3-(1Н-имидазол-4-ил)пропил-N-(пентенил)карбонат, клобенпропит, йодофенпропит, имопроксифен, GT2395, A331440, соединения, описанные в Международной заявке WO 02/15905, О-[3-(1H-имидазол-4-ил)пропанолкарбамат, пиперазин-содержащие антагонисты Н3-рецептора (Lazewska, D. et al., Pharmazie, 56: 927-32 (2001)), производные бензофенона (Sasse, A. Et al., Arch. Pharm. (Weinheim) 334: 45-52 (2001)), замещенные N-фенилкарбаматы (Reidemeister, S. et al., Pharmazie, 55: 83-6 (2000)), производные проксифена (Sasse, A. et al., J. Med. Chem., 43: 3335-43 (2000));
6) антагонисты МСН-1R (рецептора 1 меламин-концентрирующего гормона), такие как Т-226296 (Takeda), SNP-7941 (Synaptic), другие соединение, описанные в WO 01/82925, WO 01/87834, WO 02/051809, WO 02/06245, WO 02/076929, WO 02/076947, WO 02/04433, WO 02/51809, WO 02/083134, WO 02/094799, WO 03/004027 и JP-A-2001-226269;
7) агонисты/антагонисты МСН-2R (рецептора 2 меламин-концентрирующего гормона);
8) антагонисты NPY1 (нейропеприда YY1), такие как BIBP3226, J-115814, BIBO3304, LY-357897, CP-671906, GI-264879 и другие соединения, описанные в патенте США № 6,001,836, WO 96/14307, WO 01/23387, WO 99/51600, WO 01/85690, WO 01/85098, WO 01/85173 и WO 01/89528;
9) антагонисты NPY5 (нейропептида YY5), такие как 152804, GW-569180A, GW-594884A, GW-587081X, GW-548118X, FR235,208, FR226928, FR240662, FR252384, 1229U91, GI-264879A, CGP71683A, LY-377897, LY366377, PD-160170, SR-120562A, SR-120819A, JCF-104, H409/22 и другие соединения, описанные в патенте США № 6140354, патенте США № 6191160, патенте США № 6258837, патенте США № 6313298, патенте США № 6337332, патенте США № 6329395, патенте США № 340683, патенте США № 6326375, патенте США № 6329395, патенте США № 6337332, патенте США № 6335345, EP-01010691, EP-01044970, WO 97/19682, WO 97/20820, WO 97/20821, WO 97/20822, WO 97/20823, WO 98/27063, WO 00/107409, WO 00/185714, WO 00/185730, WO 00/64880, WO 00/68197, WO 00/69849, WO 01/09120, WO 01/14376, WO 01/85714, WO 1/85730, WO 01/07409, WO 01/02379, WO 01/02379, WO 01/23388, WO 01/23389, WO 01/44201, WO 01/62737, WO 01/62738, WO 01/09120, WO 02/20488, WO 02/22592, WO 02/48152, WO 02/49648, WO 02/094789, и соединениях, описанных в публикации Norman et al., J. Med. Chem., 43:4288-4312 (2000);
10) рептины, такие как рекомбинантный рептин человека (PEG-OB, Hoffman La Roche), рекомбинантный метионилрептин (Amgen);
11) производные рептина, такие как соединения, описанные в патенте США № 5552524, патенте США № 5552523, патенте США № 5552522, патенте США № 5521283, WO 96/23513, WO 96/23514, WO 96/23515, WO 96/23516, WO 96/23517, 96/23518, WO 96/23519 и WO 96/23520;
12) опиоидные антагонисты, такие как нармефен (Revex®), 3-метоксинарторексон, налоксон, нарторексон, соединения, описанные в WO 00/21509;
13) антагонисты аурексина, такие как SB-334867A и другие соединения, описанные в WO 01/96302, WO 01/68609, WO 02/51232, WO 02/51838 и WO 03/023561;
14) агонисты BRS3 (бонбезинового рецепторного подтипа-3);
15) агонисты CCK-A (холецистокинина A), такие как AR-R15849, GI-181771, JMV-180, A-71378, A-71623, SR-146131 и другие соединения, описанные в патенте США № 5739106;
16) CNTF (цилиарные нейротрофические факторы), такие как GI-181771 (Glaxo-Smith Kline), SR146131 (Sanofi Synthelabo), бутабиндид, PD170,292, PS 149164 (Pfizer);
17) производные CNTF, такие как аксокин (Regeneron) и другие соединения, описанные в WO 94/09134, WO 98/22128, WO 99/43813;
18) агонисты GHS (рецептора секреции гормона роста), такие как NN703, гексарелин, MK-0677, SM-130686, CP-424,391, L-692,429, L-163,255, и соединения, описанные в патенте США № 6358951, заявках на патент США № № 2002/049196, 2002/022637, WO 01/56592, WO 02/32888;
19) агонисты 5HT2c (серотонинового рецептора-2c), такие как BVT933, DPCA37215, IK264, PNU22394, WAY161503, R-1065, YM348 и другие соединения, описанные в патенте США № 3914250, WO 02/36596, WO 02/48124, WO 02/10169, WO 01/66548, WO 02/44152, WO 02/51844, WO 02/40456 и WO 02/40457;
20) агонисты Mc3r (мелакортинового 3 рецептора);
21) агонисты Mc4r (мелакортинового 4 рецептора), такие как CHIR86036 (Chiron), ME-10142, ME-10145 (Melacure) и другие соединения, описанные в WO 99/64002, WO 00/74679, WO 01/991752, WO 01/74844, WO 01/70708, WO 01/70337, WO 01/91752, WO 02/059095, WO 02/059107, WO 02/059108, WO 02/059117, WO 02/12166, WO 02/11715, WO 02/12178, WO 02/15909, WO 02/068387, WO 02/068388, WO 02/067869, WO 03/007949 и WO 03/009847;
22) ингибиторы повторного поглощения моноаминов, такие как сибутрамин (Meridia®/Reductil®) и его соли и другие производные, описанные в патенте США № 4746680, патенте США № 4806570, патенте США № 5436272, заявке на патент США № 2002/0006964, WO 01/27068 и WO 01/62341;
23) ингибиторы повторного поглощения серотонина, такие как дексфенфлурамин, флуоксетин и другие соединения, описанные в патенте США № 6365633, WO 01/27060 и WO 01/162341;
24) агонисты GLP1 (глюкагон-подобного пептида-1);
25) топирамат (Topimax®);
26) фитофарм-соединение 57 (например, CP644,673);
27) ингибиторы ACC2 (ацетил CoA карбоксилазы-2);
28) агонисты Я3 (адреналинового рецептора 3), такие как AD9677/TAK677 (Dai-Nippon Pharmaceutical/Takeda Chemical), CL-316,243, SB418790, BRL-37344, L-796568, BMS-196085, BRL-35135A, CGP12177A, BTA-243, W427353, трекадрин, Zeneca D7114, SR59119A, и другие соединения, описанные в патенте США № 5705515, патенте США № 5451677, WO 01/74782 и WO 02/32897;
29) ингибиторы DGAT1 (диацилглицеринацилтрансферазы-1);
30) ингибиторы DGAT2 (диацилглицеринацилтрансферазы-2),
31) ингибиторы FAS (синтетазы жирных кислот), такие как церуленин, C75;
32) ингибиторы PDE (фосфодиэстеразы), такие как теофиллин, пентоксифиллин, запринаст, силденафил, амринон, милринон, цилостамид, ролипрам и циломиласт;
33) агонисты тироидного гормона , такие как KB-2611 (KaroBio BMS) и другие соединения, описанные в WO 02/15845 и JP-A-2000-256190;
34) активаторы UCP (разобщающего белка)-1, 2 или 3, такие как фитаниновая кислота, 4-[(E)-2-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафталенил)-1-пропенил]бензойная кислота (TTNPB), ретиноевая кислота и другие соединения, описанные в WO 99/00123;
35) ацилэкстрогены, такие как олеоилэстрон (описанный в публикации del Mar-Grasa, M. et al., Obesity Research, 9:202-9 (2001)),
36) антагонисты глюкокортикоидов;
37) ингибиторы 11- HSD1 (11- -гидроксистероиддегидрогеназы-1), такие как BVT3498, BVT2733 и другие соединения, описанные в WO 01/90091, WO 01/90090, WO 01/90092;
38) ингибиторы SCD1 (стеароил-CoA десатуразы-1);
39) ингибиторы DP-IV (дипептидилпептидазы-IV), такие как изолейцин-тиазолидид, Валин-пирролидид, NVP-DPP728, AF237, P93/01, TSL225, TMC-2A/2B/2C, FE999011, P9310/K364, VIP0177, SDZ274-444 и другие соединения, описанные в WO 03/004498, WO 03/004496, EP1258476, WO 02/083128, WO 02/062764, WO 03/000250, WO 03/002530, WO 03/002531, WO 03/002553, WO 03/002593, WO 03/000180 и WO 03/000181;
40) ингибиторы липазы, такие как тетрагидролиптатин (Orlistat/Xenical®), Triton WR1339, RHC80267, липстатин, чайный сапонин, диэтилумбеллиферилфосфат, FL-386, WAY-121898, Bay-N-3176, валилактон, эстерацин, эбелактон A, элебактон B, RHC80267 и другие соединения, описанные в Международной заявке WO 01/77094, патенте США № 4598089, патенте США № 4452813, патенте США № 5512565, патенте США № 5391571, патенте США № 5602151, патенте США № 4405644, патенте США № 4189438 и патенте США № 4242453;
41) ингибиторы переносчиков жирных кислот;
42) ингибиторы переносчиков дикарбоксилата;
43) ингибиторы переносчиков глюкозы;
44) ингибиторы переносчиков фосфата;
45) агонисты меланокортина, такие как меланотан II и другие соединения, описанные в WO 99/64002 и WO 00/746799;
46) антагонисты меланин-концентрирующего гормона;
47) антагонисты галанина;
48) агонисты CCK;
49) гормоны высвобождения кортикотропина;
50) агонисты PDE3 (фосфодиэстеразы 3B).
Соединения согласно изобретению могут быть объединены с одним или несколькими приведенными выше совместно применяемыми лекарственными средствами. Сочетание соединения согласно изобретению с одним или несколькими совместно применяемыми лекарственными средствами из группы, включающей лекарственные средства от диабета и лекарственные средства от гиперлипемии, могут быть полезны для профилактики или лечения метаболических расстройств. В частности, сочетание соединения согласно настоящему изобретению с лекарственным средством от гипертензии и лекарственным средством против ожирения вместе с лекарственным средством от диабета или лекарственным средством от гиперлипемии может применяться для профилактики или лечения метаболических расстройств, благодаря их синергическому эффекту.
Когда соединения согласно настоящему изобретению применяются в клинической практике, их доза и частота введения может зависеть от пола, возраста, массы тела и состояния пациента, а также типа и цели лечения пациента. При пероральном введении взрослому пациенту доза обычно может составлять от 0,01 до 100 мг/кг/сутки, предпочтительно от 0,03 до 1 кг/кг/сутки, и ее можно вводить один раз или несколько раз в виде небольших доз, повторяемых через определенные промежутки времени. Обычно терапевты, ветеринары и врачи-клиницисты могут без труда определить эффективную дозу, необходимую для замедления, ингибирования или прекращения развития заболеваний.
ПРИМЕРЫ
Далее изобретение описано более конкретно со ссылкой на приведенные примеры или справочные примеры, которые, тем не менее, не предназначены для ограничения объема данного изобретения.
Для тонкослойной хроматографии соединений в примерах использовали пластину Silicagel 60F245 (Merck); для визуализации использовали УФ-детектор. Для колоночной хроматографии с силикагельным наполнителем использовали колонки, заполненные силикагелем (FLASH+ картридж, KP-Sil FLASH 12+M, FLASH25+M or FLASH40+M (Biotage Japan)). Для ВЭЖХ с обращенной фазой использовали колонку YMC-Comb Prep ProC18 (YMC). Для масс-спектрометрии использовали QuattroII (Micromass) методом ионизации с электрораспылением (ESI).
В ЯМР спектрометрии диметилсульфоксид использовали в качестве внутреннего стандарта при проведении измерения в растворе дейтерированного диметилсульфоксида. Образец анализировали с использованием спектрометра Gemini-200 (200 МГц; Varian), Gemini-300 (300 МГц; Varian), Mercury 400 (400 МГц; Varian) или Inova 400 (400 МГц; Varian) для определения значения в м.д.
В ЖХ-МС для определения времени удерживания и молекулярной массы в примерах (2-4)-(2-27) использовалась колонка Wakopak Comb ODS fast (диаметр: 2,0 мм × 30 мм). Условия: жидкость A - 0,1% ТФУК/вода, жидкость B - 0,1% ТФУК/ацетонитрил. A/B: от 95/5 до 40/60, элюирование в течение 6 минут с линейным градиентом концентрации. Скорость потока 0,8 мл/мин.
Аббревиатуры, используемые в приведенных ниже примерах, имеют следующие значения:
i-Bu: изобутильная группа
n-Bu: н-бутильная группа
t-Bu: трет-бутильная группа
Me: метильная группа
Et: этильная группа
Ph: фенильная группа
i-Pr: изопропильная группа
n-Pr: н-пропильная группа
CDCl3: дейтерированный хлороформ
CD3OD: дейтерированный метанол
ДМСО-d6: дейтерированный диметилсульфоксид
Аббревиатуры, используемые при описании спектра ядерного магнитного резонанса, имеют следующие значения:
с: синглет;
д: дублет
дд: двойной дублет
т: триплет
м: мультиплет
уш.: уширенный
кв.: квартет
J: константа взаимодействия
Гц: герц
Пример 1:
Получение 1'-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-3H-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидина]
Смесь 3H-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидина] (131 мг, 0,695 ммоль), 1-[3-(4-йодфенокси)пропил]пиперидина (200 мг, 0,58 ммоль), полученного в справочном примере (2), трет-бутоксида натрия (78 мг, 0,812 ммоль), Pd2(dba)3 (5 мг, 0,0058 ммоль) и 9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантена (7 мг, 0,0116 ммоль) в 1,4-диоксане перемешивают в течение ночи в атмосфере азота при 60°C. Реакционный раствор фильтруют при отсасывании через целит, разбавляют этилацетатом, промывают последовательно водой, насыщенным раствором соли и органический слой сушат над сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают препаративной тонкослойной хроматографией (элюат: хлороформ/метанол=10/1), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого бесцветного вещества (60,5 мг, 26%).
1H-ЯМР (400 МГЦ, CDCl3) : 1,43 (2H, уш.с), 1,56-1,61 (4H, м), 1,87 (2H, д, J=12,0 Гц), 1,92-1,99 (2H, м), 2,08-2,16 (2H, м), 2,39-2,48 (6H, м), 3,10 (2H, т, J=12,4 Гц), 3,43 (2H, д, J=11,2 Гц), 3,96 (2H, т, J=6,4 Гц), 5,09 (2H, с), 6,83 (2H, д, J=8,8 Гц), 6,96 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,13-7,15 (1H, м), 7,21-7,28 (3H, м).
Пример 1-1:
Получение 4-фенил-1-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]пиперидин-4-ола
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества в соответствии с методикой примера 1 или аналогичным способом, но используя 4-фенилпиперидин-4-ол вместо 3H-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидина].
1H-ЯМР (400 МГЦ CDCl3) : 1,43 (2H, уш.с), 1,56-1,61 (4H, м), 1,87 (2H, д, J=13,2 Гц), 1,91-1,97 (2H, м), 2,26-2,48 (8H, м), 3,14 (2H, т, J=12,4 Гц), 3,40 (2H, д, J=13,2 Гц), 3,95 (2H, т, J=6 Гц), 6,83 (2H, д, J=8,8 Гц), 6,95 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,26 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,36 (2H, т, J=8,0 Гц), 7,53 (2H, дд, J=3,6, 2,0 Гц).
Пример 1-2:
Получение 3-фенил-8-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бесцветного вещества в соответствии с методикой примера 1 или аналогичным способом, но используя 3-фенил-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он вместо 3H-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидина].
1H-ЯМР (400 МГЦ, CD3OD) : 1,49-1,51 (2H, м), 1,61-1,67 (4H, м), 1,89-2,15 (6H, м), 2,52-2,59 (6H, м), 3,15-3,21 (2H, м), 3,24-3,26 (2H, м), 3,32-3,98 (4H, м), 6,83 (2H, д, J=9,2 Гц), 6,98 (2H, д, J=9,2 Гц), 7,13 (1H, т, J=7,2 Гц), 7,36 (2H, т, J=7,6 Гц), 7,57 (2H, д, J=8,8 Гц).
Пример 2:
Получение 1'-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил-3H-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-3-она
Смесь 3H-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-3-она (164 мг, 0,81 ммоль), 1-(3-хлорпропокси)-4-йодбензола (200 мг, 0,674 ммоль), полученного в справочном примере (1), трет-бутоксида натрия (91 мг, 0,943 ммоль), Pd2(dba)3 (3 мг, 0,00337 ммоль) и 9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантена (8 мг, 0,0134 ммоль) в 1,4-диоксане перемешивают в течение 2,5 часов в атмосфере азота при 60°C. После охлаждения реакционный раствор фильтруют при отсасывании через целит, разбавляют хлороформом, промывают последовательно водой и насыщенным раствором соли и органический слой сушат над сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, полученный остаток суспендируют в диэтиловом эфире и затем фильтруют при отсасывании, получая хлороформ в виде твердого желтого вещества (90 мг, 36%).
Полученный хлороформ (80 мг) смешивают с пиперидином (1 мл) и перемешивают при 100°C в течение 6 часов. После охлаждения реакционный раствор концентрируют и полученный остаток растворяют в хлороформе, затем промывают последовательно водой и насыщенным раствором соли и органический слой сушат над сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (жидкость A: 0,1% ТФУК/вода, жидкость B: 0,1% ТФУК/ацетонитрил, A/B=90/10 до 50/50, элюирование в течение 8 минут с линейным градиентом концентрации, скорость потока 40 мл/мин), фракцию, содержащую целевой продукт, собирают, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого бледно-желтого вещества (34,5 мг, 38%).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,45 (2H, уш.с), 1,58-1,63 (4H, м), 1,83 (2H, д, J=13,6 Гц), 1,94-2,01 (2H, м), 2,34-2,51 (8H, м), 3,23 (2H, т, J=12,4 Гц), 3,52 (2H, д, J=12,0 Гц), 3,98 (2H, т, J=6,8 Гц), 6,86 (2H, д, J=8,8 Гц), 6,97 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,43 (1H, д, J=7,2 Гц), 7,535 (1H, т, J=7,2 Гц), 7,68 (1H, т, J=7,2 Гц), 7,90 (1H, д, J=7,2 Гц).
Пример 2-1:
Получение 4-фенил-9-[4-(3-пирролидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого желтого вещества в соответствии с методикой примера 2 или аналогичным способом, но используя 4-фенил-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он вместо 3H-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-3-она.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,78-2,03 (8H, м), 2,14 (2H, д, J=13,2 Гц), 2,54 (4H, уш.с), 2,61-2,65 (2H, м), 3,08 (2H, тд, J=11,6, 2,4 Гц), 3,27 (2H, дт, J=9,3, 2,7 Гц), 3,48 (1H, дт, J=17,2, 7,2 Гц), 3,64 (2H, с), 3,98 (2H, т, J=6,0 Гц), 4,35 (2H, с), 6,83 (2H, д, J=8,8 Гц), 6,91 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,25-7,31 (3H, м), 7,39-7,43 (2H, м).
Пример 2-2:
Получение 9-[4-(3-((2S)-2-метилпирролидин-1-ил)пропокси)фенил]-4-фенил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого желтого вещества в соответствии с методикой примера 2 или аналогичным способом, но используя в качестве исходного вещества 4-фенил-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он вместо 3H-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-3-она, гидробромид (2S)-2-метилпирролидина, полученный в соответствии с методикой, описанной в литературе (Journal of Organic Chemistry, J.O.C., 1989, Vol.54, p.209), и D-пролинол вместо пиперидина.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,12 (3H, уш.с), 1,46-2,00 (9H, м), 2,12-2,35 (4H, м), 2,98-3,11 (3H, м), 3,25-3,29 (3H, м), 3,64 (2H, с), 3,96-4,01 (2H, м), 4,36 (2H, с), 6,84 (2H, д, J=9,2 Гц), 6,93 (2H, д, J=9,2 Гц), 7,27-7,31 (3H, м), 7,41-44 (2H, м).
Пример 2-3:
Получение 9-[4-(3-((3S)-3-метилпиперидин-1-ил)пропокси)фенил]-4-фенил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого желтого вещества в соответствии с методикой примера 2 или аналогичным способом, но используя в качестве исходного вещества 4-фенил-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он вместо 3H-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-3-она, (3S)-3-метилпиперидин-(2S)-гидрокси(фенил)ацетат, полученный в соответствии со способом, описанным в литературе (Journal of Organic Chemistry, J.O.C., 1987, Vol.52, p.5467), и 3-метилпиперидин вместо пиперидина.
1H-ЯМР (400 МГц CDCl3) : 0,87 (3H, д, J=6,8 Гц), 1,61-2,03 (11H, м), 1,98-2,01 (2H, м), 2,14 (2H, д, J=13,2 Гц), 2,55 (2H, уш.с), 2,92 (2H, уш.с), 3,04-3,11 (2H, м), 3,24-3,30 (2H, м), 3,64 (2H, с), 3,97 (2H, т, J=6,3 Гц), 4,36 (2H, с), 6,81-6,85 (2H, м), 6,91-6,95 (2H, м), 7,26-7,31 (3H, м).
Пример 2-4:
Получение трифторацетата 4-(4-фторфенил)-1-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]пиперидин-4-ола
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-желтого вещества в соответствии с методикой примера 2 или аналогичным способом, но используя 4-(4-фторфенил)пиперидин-4-ол вместо 3H-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-3-она.
Время удерживания: 3,16 мин;
m/z: 413,3 [M+H] +.
Пример 2-5:
Получение трифторацетата 1-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-4-пиридин-3-илпиперидин-4-ола
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-желтого вещества в соответствии с методикой примера 2 или аналогичным способом, но используя 4-пиридин-3-илпиперидин-4-ол вместо 3H-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-3-она.
Время удерживания: 1,98 мин;
m/z: 396,3 [M+H] +.
Пример 2-6:
Получение трифторацетата 4-(4-метоксифенил)-1-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]пиперидин-4-ола
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-желтого вещества в соответствии с методикой примера 2 или аналогичным способом, но используя 4-(4-метоксифенил)пиперидин-4-ол вместо 3H-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-3-она.
Время удерживания: 3,08 мин;
m/z: 425,3 [M+H] +.
Пример 2-7:
Получение трифторацетата 5-фтор-1'-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-3H-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидина]
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-желтого вещества в соответствии с методикой примера 2 или аналогичным способом, но используя 5-фтор-3H-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин] вместо 3H-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-3-она.
Время удерживания: 3,71 мин;
m/z: 425,3 [M+H] +.
Пример 2-8:
Получение трифторацетата 5-фтор-1'-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-3H-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-желтого вещества в соответствии с методикой примера 2 или аналогичным способом, но используя 5-фтор-3H-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-3-он вместо 3H-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-3-она.
Время удерживания: 3,42 мин;
m/z: 439,3 [M+H] +.
Пример 2-9:
Получение трифторацетата 7-фтор-1'-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-3H-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-желтого вещества в соответствии с методикой примера 2 или аналогичным способом, но используя 7-фтор-3H-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-3-он вместо 3H-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-3-она.
Время удерживания: 3,32 мин;
m/z: 439,3 [M+H] +.
Пример 2-10:
Получение трифторацетата 5-метокси-1'-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-3H-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-желтого вещества в соответствии с методикой примера 2 или аналогичным способом, но используя 5-метокси-3H-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-3-он вместо 3H-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-3-она.
Время удерживания: 3,58 мин;
m/z: 451,3 [M+H] +.
Пример 2-11:
Получение трифторацетата 6-метокси-1'-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-3H-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-желтого вещества в соответствии с методикой примера 2 или аналогичным способом, но используя 6-метокси-3H-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-3-он вместо 3H-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-3-она.
Время удерживания: 3,56 мин;
m/z: 451,3 [M+H] +.
Пример 2-12:
Получение трифторацетата 7-метокси-1'-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-3H-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-желтого вещества в соответствии с методикой примера 2 или аналогичным способом, но используя 7-метокси-3H-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-3-он вместо 3H-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-3-она.
Время удерживания: 3,60 мин;
m/z: 451,3 [M+H] +.
Пример 2-13:
Получение трифторацетата 1'-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1H-спиро[фуро[3,4-c]пиридин-3,4'-пиперидин]-1-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-желтого вещества в соответствии с методикой примера 2 или аналогичным способом, но используя 1H-спиро[фуро[3,4-c]пиридин-3,4'-пиперидин]-1-он вместо 3H-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-3-она.
Время удерживания: 3,11 мин;
m/z: 422,3 [M+H] +.
Пример 2-14:
Получение трифторацетата 1-(метилсульфонил)-1'-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1,2-дигидроспиро[индол-3,4'-пиперидина]
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-желтого вещества в соответствии с методикой примера 2 или аналогичным способом, но используя 1-(метилсульфонил)-1,2-дигидроспиро[индол-3,4'-пиперидин] вместо 3H-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-3-она.
Время удерживания: 3,76 мин;
m/z: 484,3 [M+H] +.
Пример 2-15:
Получение трифторацетата 1-(этилсульфонил)-7-фтор-1'-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1,2-дигидроспиро[индол-3,4'-пиперидина]
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-желтого вещества в соответствии с методикой примера 2 или аналогичным способом, но используя 1-(этилсульфонил)-7-фтор-1,2-дигидроспиро[индол-3,4'-пиперидин] вместо 3H-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-3-она.
Время удерживания: 3,98 мин;
m/z: 516,3 [[M+H] +.
Пример 2-16:
Получение трифторацетата 1-(этилсульфонил)-5-фтор-1'-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1,2-дигидроспиро[индол-3,4'-пиперидина]
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-желтого вещества в соответствии с методикой примера 2 или аналогичным способом, но используя 1-(этилсульфонил)-5-фтор-1,2-дигидроспиро[индол-3,4'-пиперидин] вместо 3H-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-3-она.
Время удерживания: 4,17 мин;
m/z: 516,3 [M+H] +.
Пример 2-17:
Получение трифторацетата 4-трет-бутокси-1'-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-3H-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-желтого вещества в соответствии с методикой примера 2 или аналогичным способом, но используя 4-трет-бутокси-3H-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-3-он вместо 3H-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-3-она.
Время удерживания: 4,39 мин;
m/z: 493,4 [M+H] +.
Пример 2-18:
Получение трифторацетата 1-(этилсульфонил)-1'-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1,2-дигидроспиро[индол-3,4'-пиперидина]
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-желтого вещества в соответствии с методикой примера 2 или аналогичным способом, но используя 1-(этилсульфонил)-1,2-дигидроспиро[индол-3,4'-пиперидин] вместо 3H-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-3-она.
Время удерживания: 4,06 мин;
m/z: 498,3 [M+H] +.
Пример 2-19:
Получение трифторацетата 3,3-диметил-1'-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-3H-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидина]
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-желтого вещества в соответствии с методикой примера 2 или аналогичным способом, но используя 3,3-диметил-3H-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин] вместо 3H-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-3-она.
Время удерживания: 4,00 мин;
m/z: 435,4 [M+H] +.
Пример 2-20:
Получение трифторацетата 3-метил-1'-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-3H-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидина]
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-желтого вещества в соответствии с методикой примера 2 или аналогичным способом, но используя 3-метил-3H-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин] вместо 3H-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-3-она.
Время удерживания: 3,78 мин;
m/z: 421,4 [M+H] +.
Пример 2-21:
Получение трифторацетата 1'-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-3,4-дигидроспиро[хромен-2,4'-пиперидина]
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-желтого вещества в соответствии с методикой примера 2 или аналогичным способом, но используя 3,4-дигидроспиро[хромен-2,4'-пиперидин] вместо 3H-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-3-она.
Время удерживания: 3,93 мин;
m/z: 421,4 [M+H] +.
Пример 2-22:
Получение трифторацетата фенил{1-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]пиперидин-4-ил}метанона
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-желтого вещества в соответствии с методикой примера 2 или аналогичным способом, но используя фенил(пиперидин-4-ил)метанон вместо 3H-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-3-она.
Время удерживания: 3,29 мин;
m/z: 407,3 [M+H] +.
Пример 2-23:
Получение трифторацетата 4-фенил-1-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]пиперидин-4-карбонитрила
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-желтого вещества в соответствии с методикой примера 2 или аналогичным способом, но используя 4-фенилпиперидин-4-карбонитрил вместо 3H-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-3-она.
Время удерживания: 3,82 мин;
m/z: 404,4 [M+H] +.
Пример 2-24:
Получение трифторацетата 4-бензил-1-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]пиперидин-4-карбонитрила
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-желтого вещества в соответствии с методикой примера 2 или аналогичным способом, но используя 4-бензилпиперидин-4-карбонитрил вместо 3H-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-3-она.
Время удерживания: 3,78 мин;
m/z: 418,4 [M+H] +.
Пример 2-25:
Получение трифторацетата 4-метил-4-фенил-1-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]пиперидина
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-желтого вещества в соответствии с методикой примера 2 или аналогичным способом, но используя 4-метил-4-фенилпиперидин вместо 3H-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-3-она.
Время удерживания: 3,56 мин;
m/z: 393,4 [M+H] +.
Пример 2-26:
Получение трифторацетата 4,4-дифенил-1-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]пиперидина
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-желтого вещества в соответствии с методикой примера 2 или аналогичным способом, но используя 4,4-дифенилпиперидин вместо 3H-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-3-она.
Время удерживания: 4,28 мин;
m/z: 455,4 [M+H] +.
Пример 2-27:
Получение трифторацетата 4-(3-метоксифенил)-1-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]пиперидин-4-ола
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-желтого вещества в соответствии с методикой примера 2 или аналогичным способом, но используя 4-(3-метоксифенил)пиперидин-4-ол вместо 3H-спиро[2-бензофуран-1,4'-пиперидин]-3-она.
Время удерживания: 3,03 мин;
m/z: 425,4 [M+H] +.
Пример 3:
Получение 4-(4-фторфенил)-9-[4-(3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Смесь 9-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она (100 мг, 0,25 ммоль), полученного в справочном примере 12-1, 1-бром-4-фторбензола (52 мг, 0,25 ммоль), фосфата калия (110 мг, 0,50 ммоль), йодида меди (23 мг, 0,125 ммоль), N,N'-диметилдиаминоэтана (22 мг, 0,25 ммоль) в 1,4-диоксане перемешивают в течение ночи в герметично закрытой трубке при температуре 110°C. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом, промывают последовательно водой, насыщенным раствором соли и органический слой сушат над сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (жидкость A: 0,1% ТФУК/вода; жидкость B: 0,1% ТФУК/ацетонитрил; A/B=90/10 до 50/50; элюирование с линейным градиентом концентрации в течение 8 минут; скорость потока 40 мл/мин), собирая фракцию, содержащую целевой продукт. Затем растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток нейтрализуют добавлением 2н. водного раствора гидроксида натрия. Смесь экстрагируют этилацетатом, органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого коричневого вещества (83,7 мг, 68%).
1 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 0,86 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,53-1,72 (6H, м), 1,82-1,90 (3H, м), 1,93-2,00 (2H, м), 2,13 (2H, д, J=12,9 Гц), 2,46-2,50 (2H, м), 2,83-2,90 (2H, м), 3,07 (2H, т, J=10,6 Гц), 3,27 (2H, д, J=12,5 Гц), 3,60 (2H, с), 3,96 (2H, т, J=6,3 Гц), 4,35 (2H, с), 6,84 (2H, д, J=9,0 Гц), 6,92 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,11 (2H, т, J=8,6 Гц), 7,26-7,28 (2H, м).
Пример 3-1:
Получение 4-(6-фторпиридин-3-ил)-9-[4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-желтого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 12-1, и 5-бром-2-фторпиридин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 0,86 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,61-1,73 (6H, м), 1,82-1,89 (3H, м), 1,97 (2H, уш.с), 2,11-2,16 (2H, м), 2,52 (2H, с), 2,90 (2H, уш.с), 3,05 (2H, т, J=10,6 Гц), 3,27 (2H, д, J=12,1 Гц), 3,64 (2H, с), 3,96 (2H, т, J=6,3 Гц), 4,36 (2H, с), 6,82 (2H, д, J=9,0 Гц), 6,91 (2H, д, J=9,0 Гц), 6,99 (1H, дд, J=8,6, 3,1 Гц), 7,80-7,85 (1H, м), 8,17 (1H, с).
Пример 3-2:
Получение 4-(метоксифенил)-9-[4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-желтого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 12-1, и 1-бром-4-метоксибензол вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 0,86 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,53-1,72 (10H, м), 1,82-2,00 (5H, м), 2,13 (2H, д, J=13,3 Гц), 2,48 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,90-2,82 (2H, м), 3,07 (2H, т, J=10,4 Гц), 3,26 (2H, д, J=12,1 Гц), 3,59 (2H, с), 3,81 (3H, с), 3,96 (2H, т, J=6,5 Гц), 4,34 (2H, с), 6,84 (2H, д, J=9,0 Гц), 6,91-6,95 (4H, м), 7,20 (2H, д, J=9,0 Гц).
Пример 3-3:
Получение 4-(4-метилфенил-9-[4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-желтого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 12-1, и 1-бром-4-метилбензол вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 0,86 (4H, д, J=6,8 Гц), 1,53-1,72 (10H, м), 1,82-1,90 (3H, м), 1,93-2,00 (2H, м), 2,13 (2H, д, J=12,9 Гц), 2,36 (3H, с), 2,48 (2H, т, J=7,4 Гц), 2,86 (2H, т, J=12,7 Гц), 3,07 (2H, т, J=10,6 Гц), 3,26 (2H, д, J=12,1 Гц), 3,61 (2H, с), 3,96 (2H, т, J=6,5 Гц), 4,35 (2H, с), 6,84 (2H, д, J=9,0 Гц), 6,93 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,17 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,23 (2H, д, J=8,2 Гц).
Пример 3-4:
Получение 4-(6-метоксипиридин-3-ил)-9-[4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого коричневого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 12-1, и 5-бром-2-метоксипиридин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 0,87 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,54-1,72 (6H, м), 1,83-1,90 (3H, м), 1,93-2,00 (2H, м), 2,13 (2H, д, J=12,9 Гц), 2,49 (2H, т, J=7,4 Гц), 2,83-2,91 (2H, м), 3,07 (2H, т, J=10,6 Гц), 3,27 (2H, д, J=12,5 Гц), 3,60 (2H, с), 3,94-3,98 (5H, м), 4,36 (2H, с), 6,78-6,85 (3H, м), 6,93 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,55 (1H, дд, J=9,0, 2,7 Гц), 8,10 (1H, д, J=2,3 Гц).
Пример 3-5:
Получение 9-[4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил]-4-(2-метилпиридин-5-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-желтого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 12-1, и 5-бром-2-метилпиридин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 0,87 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,56-1,73 (6H, м), 1,83-2,00 (5H, м), 2,14 (2H, д, J=13,3 Гц), 2,49 (2H, т, J=7,2 Гц), 2,57 (3H, с), 2,84-2,90 (2H, м), 3,07 (2H, т, J=10,4 Гц), 3,26-3,29 (2H, м), 3,64 (2H, с), 3,96 (2H, т, J=6,5 Гц), 4,37 (2H, с), 6,84 (2H, д, J=9,0 Гц), 6,93 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,22 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,58 (1H, дд, J=8,2, 2,3 Гц), 8,46 (1H, д, J=2,7 Гц).
Пример 3-6:
Получение 4-(3,4-дифторфенил)-9-[4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-желтого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 12-1, и 4-бром-1,2-дифторбензол вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГЦ, CDCl3) : 0,87 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,54-1,73 (6H, м), 1,82-1,89 (3H, м), 1,93-2,00 (2H, м), 2,11 (2H, д, J=12,1 Гц), 2,49 (2H, т, J=8,2 Гц), 2,87 (2H, т, J=13,5 Гц), 3,06 (2H, т, J=10,6 Гц), 3,27 (2H, д, J=12,5 Гц), 3,60 (2H, с), 3,96 (2H, т, J=6,3 Гц), 4,35 (2H, с), 6,84 (2H, д, J=9,0 Гц), 6,92 (2H, д, J=9,4 Гц), 7,05 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,17-7,24 (2H, м).
Пример 3-7:
Получение 4-(2,4-дифторфенил)-9-(4-{3-[(3S)-3-пиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-желтого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 12-1, и 1-бром-2,4-дифторбензол вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 0,87 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,54-1,73 (6H, м), 1,84-2,00 (5H, м), 2,15 (2H, д, J=13,3 Гц), 2,49 (2H, т, J=7,4 Гц), 2,84-2,91 (2H, м), 3,08 (2H, т, J=10,4 Гц), 3,26 (2H, д, J=12,1 Гц), 3,56 (2H, с), 3,96 (2H, т, J=6,5 Гц), 4,37 (2H, с), 6,84 (2H, д, J=9,0 Гц), 6,94 (4H, кв., J=6,3 Гц), 7,26 (1H, с).
Пример 3-8:
Получение 4-фенил-9-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого белого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 12, и бромбензол вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,43 (2H, м), 1,56-1,60 (4H, м), 1,84-1,99 (4H, м), 2,13 (2H, д, J=13,2 Гц), 2,40-2,48 (6H, м), 3,05-3,10 (2H, м), 3,26 (2H, д, 3=12,4 Гц), 3,64 (2H, с), 3,96 (2H, т, J=6,4 Гц), 4,36 (2H, с), 6,84 (2H, д, J=9,2 Гц), 6,93 (2H, д, J=9,2 Гц), 7,28-7,31 (3H, м), 7,41-7,45 (2H, м).
Пример 3-9:
Получение 9-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-4-пиридин-4-ил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-желтого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 12, и 4-бромпиридин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГЦ, CDCl3) : 1,43-1,45 (2H, м), 1,56-1,61 (4H, м), 1,82-1,90 (2H, м), 1,91-1,98 (2H, м), 2,11 (2H, д, J=12,4 Гц), 2,39 (4H, уш.с), 2,44-2,48 (2H, м), 3,06 (2H, тд, J=11,6, 2,0 Гц), 3,28 (2H, дт, J=12,4, 4,0 Гц), 3,68 (2H, с), 3,96 (2H, т, J=6,4 Гц), 4,37 (2H, с), 6,84 (2H, д, J=8,0 Гц), 6,92 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,39-7,41 (2H, м), 8,62-8,64 (2H, м).
Пример 3-10:
Получение 9-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-4-пиридин-2-ил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-желтого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 12, и 2-бромпиридин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) : 1,44 (2H, уш.с), 1,58-1,61 (4H, м), 1,85-1,98 (4H, м), 2,07 (2H, д, J=13,6 Гц), 2,41 (4H, уш.с), 2,48 (2H, т, J=7,6 Гц), 3,04-3,11 (2H, м), 3,25-3,28 (2H, м), 3,96 (2H, т, J=6,4 Гц), 4,01 (2H, с), 4,37 (2H, с), 6,83 (2H, д, J=8,8 Гц), 6,92 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,11-7,14 (1H, м), 7,70-7,74 (1H, м), 8,09 (1H, д, J=8,4 Гц), 8,42-8,43 (1H, м).
Пример 3-11:
Получение 4-[6-(дифторметокси)пиридин-3-ил]-9-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого желтого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 12-1, и 5-бром-2-(дифторметокси)пиридин, полученный в справочном примере 16, вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 0,87 (3H, д, J=6,8 Гц), 1,57-1,72 (6H, м), 1,83-1,90 (3H, м), 1,95-2,00 (2H, м), 2,13 (2H, д, J=12,7 Гц), 2,46-2,50 (2H, м), 2,83-2,90 (2H, м), 3,07 (2H, тд, J=11,2, 2,4 Гц), 3,28 (2H, дт, J=12,2, 3,9 Гц), 3,63 (2H, с), 3,96 (2H, т, J=6,6 Гц), 4,37 (2H, с), 6,84 (2H, дт, J=9,3, 3,4 Гц), 6,92 (2H, дт, J=9,3, 3,9 Гц), 6,96 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,44 (1H, т, J=73,2 Гц), 7,74 (1H, дд, J=8,8, 2,9 Гц), 8,17 (1H, д, J=2,4 Гц).
Пример 3-12:
Получение 4-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-9-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого желтого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 12-1, и 5-бром-2-изопропоксипиридин, полученный в справочном примере 17, вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГЦ, CDCl3) : 0,87 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,34 (6H, д, J=6,3 Гц), 1,57-1,73 (6H, м), 1,82-1,90 (3H, м), 1,95-1,99 (2H, м), 2,13 (2H, д, J=13,2 Гц), 2,48 (2H, уш.с,), 2,87 (2H, уш.с), 3,07 (2H, тд, J=11,2, 2,4 Гц), 3,27 (2H, дт, J=12,7, 4,4 Гц), 3,60 (2H, с), 3,96 (2H, т, J=6,3 Гц), 4,35 (2H, с), 5,24-5,31 (1H, м), 6,72 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,84 (2H, дт, J=9,3, 3,4 Гц), 6,93 (2H, дт, J=9,3, 3,4 Гц), 7,51 (1H, дд, J=8,8, 2,4 Гц), 8,07 (1H, д, J=2,9 Гц).
Пример 3-13:
Получение 4-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-9-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он
Указанное в заголовке соединение в виде твердого желтого вещества получают в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 12, и 5-бром-2-изопропоксипиридин, полученный в справочном примере 17, вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,34 (6H, д, J=6,3 Гц), 1,44 (2H, уш.с), 1,58-1,61 (4H, м), 1,83-1,90 (2H, м), 1,92-1,99 (2H, м), 2,13 (2H, д, J=13,2 Гц), 2,39-2,49 (6H, м), 3,07 (2H, тд, J=11,6, 2,4 Гц), 3,27 (2H, дт, J=12,2, 3,7 Гц), 3,60 (2H, с), 3,96 (2H, т, J=6,6 Гц), 4,35 (2H, с), 5,24-5,31 (1H, м), 6,72 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,84 (2H, дт, J=9,3, 3,4 Гц), 6,92 (2H, дт, J=9,3, 3,4 Гц), 7,51 (1H, дд, J=8,8, 2,9 Гц), 8,06 (1H, д, J=2,4 Гц).
Пример 3-14:
Получение 4-[6-(дифторметокси)пиридин-3-ил]-9-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого белого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 12, и 5-бром-2-(дифторметокси)пиридин, полученный в справочном примере 16, вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГЦ, CDCl3) : 1,44 (2H, с), 1,56-1,62 (4H, м), 1,83-1,90 (2H, м), 1,92-1,99 (2H, м), 2,13 (2H, д, J=13,2 Гц), 2,40-2,48 (6H, м), 3,07 (2H, тд, J=11,7, 2,4 Гц), 3,28 (2H, дт, J=12,2, 3,9 Гц), 3,63 (2H, с), 3,96 (2H, т, J=6,3 Гц), 4,37 (2H, с), 6,84 (2H, дт, J=9,3, 3,4 Гц), 6,91 (2H, дт, J=9,3, 3,4 Гц), 6,96 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,44 (1H, т, J=73,7 Гц), 7,74 (1H, дд, J=8,5, 2,7 Гц), 8,17 (1H, д, J=2,0 Гц).
Пример 3-15:
Получение 4-(2-метоксипиримидин-5-ил)-9-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-желтого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 12, и 5-йод-2-метоксипиримидин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,44 (2H, с), 1,56-1,62 (4H, м), 1,83-1,90 (2H, м), 1,92-1,99 (2H, м), 2,13 (2H, д, J=13,2 Гц), 2,40-2,48 (6H, м), 3,07 (2H, тд, J=11,7, 2,4 Гц), 3,28 (2H, дт, J=12,2, 3,9 Гц), 3,63 (2H, с), 3,96 (2H, т, J=6,3 Гц), 4,37 (2H, с), 6,84 (2H, дт, J=9,3, 3,4 Гц), 6,91 (2H, дт, J=9,3, 3,4 Гц), 6,96 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,44 (1H, т, J=73,7 Гц), 7,74 (1H, дд, J=8,5, 2,7 Гц), 8,17 (1H, д, J=2,0 Гц).
Пример 3-16:
Получение 4-(2-метоксипиримидин-5-ил)-9-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого белого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 12-1, и 5-йод-2-метоксипиримидин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГЦ, CDCl3) : 0,86 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,55-1,72 (6H, м), 1,84-1,91 (3H, м), 1,94-2,00 (2H, м), 2,14 (2H, д, J=13,2 Гц), 2,46-2,50 (2H, уш.м), 2,83-2,89 (2H, уш.м), 3,06 (2H, тд, J=11,7, 2,4 Гц), 3,28 (2H, дт, J=12,2, 3,9 Гц), 3,63 (2H, с), 3,96 (2H, т, J=6,6 Гц), 4,03 (3H, с), 4,37 (2H, с), 6,84 (2H, дт, J=9,3, 3,4 Гц), 6,93 (2H, дт, J=9,3, 3,4 Гц), 8,53 (2H, с).
Пример 3-17:
Получение 4-(6-метоксипиридин-3-ил)-9-[4-(3-пирролидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-желтого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-[4-(3-пирролидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 12-2, и 5-бром-2-метоксипиридин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,79-1,90 (6H, м), 1,97-2,04 (2H, м), 2,13 (2H, д, J=12,7 Гц), 2,56 (4H, с), 2,64 (2H, т, J=7,3 Гц), 3,07 (2H, тд, J=11,7, 2,3 Гц), 3,27 (2H, дт, J=12,7, 3,9 Гц), 3,60 (2H, с), 3,94 (3H, с), 3,98 (2H, т, J=6,6 Гц), 4,35 (2H, с), 6,79 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,84 (2H, дт, J=9,3, 3,4 Гц), 6,93 (2H, дт, J=9,3, 3,4 Гц), 7,54 (1H, дд, J=8,8, 2,4 Гц), 8,10 (1H, д, J=2,9 Гц).
Пример 3-18:
Получение 4-(2-метоксипиридин-5-ил)-9-(4-{3-[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного маслянистого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-(4-{3-[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 12-3, и 5-бром-2-метоксипиридин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,10 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,38-1,47 (1H, м), 1,58-2,01 (7H, м), 2,09-2,32 (5H, м), 2,94-3,01 (1H, м), 3,03-3,10 (2H, м), 3,16-3,21 (1H, м), 3,24-3,29 (2H, м), 3,60 (2H, с), 3,94 (3H, с), 3,95-4,01 (2H, м), 4,35 (2H, с), 6,79 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,84 (2H, д, J=9,3 Гц), 6,93 (2H, д, J=9,3 Гц), 7,54 (1H, дд, J=8,8, 2,4 Гц), 8,10 (1H, д, J=2,9 Гц).
Пример 3-19:
Получение 4-(6-метоксипиридин-3-ил)-9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]-ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде a вязкого коричневого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, используя 9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 12-4, и 5-бром-2-метоксипиридин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,10 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,42 (1H, уш.с), 1,61-2,01 (7H, м), 2,08-2,31 (5H, м), 2,94-3,01 (1H, м), 3,07 (2H, тд, J=11,2, 2,9 Гц), 3,15-3,21 (1H, м), 3,27 (2H, дт, J=11,7, 3,9 Гц), 3,60 (2H, с), 3,94 (3H, с), 3,95-4,01 (2H, м), 4,35 (2H, с), 6,79 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,85 (2H, дт, J=9,3, 3,4 Гц), 6,93 (2H, дт, J=9,3, 3,4 Гц), 7,55 (1H, дд, J=8,8, 2,9 Гц), 8,10 (1H, д, J=2,9 Гц).
Пример 3-20:
Получение 4-(4-фторфенил)-9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде маслянистого бледно-желтого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 12-4, и 1-бром-4-фторбензол.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,09 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,39-1,46 (1H, м), 1,58-2,01 (7H, м), 2,07-2,21 (4H, м), 2,24-2,32 (1H, м), 2,93-3,01 (1H, м), 3,04-3,10 (2H, м), 3,15-3,20 (1H, м), 3,25-3,29 (2H, м), 3,60 (2H, с), 3,95-4,01 (2H, м), 4,35 (2H, с), 6,85 (2H, д, J=8,8 Гц), 6,93 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,08-7,14 (2H, м), 7,25-7,29 (2H, м).
Пример 3-21:
Получение 4-(4-метоксифенил)-9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде a маслянистого бледно-желтого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 12-4, и 1-бром-4-метоксибензол вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,09 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,37-1,46 (1H, м), 1,57-2,01 (7H, м), 2,07-2,21 (4H, м), 2,25-2,32 (1H, м), 2,93-3,00 (1H, м), 3,04-3,11 (2H, м), 3,15-3,20 (1H, м), 3,24-3,29 (2H, м), 3,59 (2H, с), 3,81 (3H, с), 3,95-4,01 (2H, м), 4,34 (2H, с), 6,84 (2H, д, J=8,8 Гц), 6,92-6,95 (4H, м), 7,20 (2H, д, J=8,8 Гц).
Пример 3-22:
Получение 4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-9-(4-{3-[2R]-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого белого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 12-4, и 5-бром-1,3-бензодиоксол вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,09 (3H, д, J=5,9 Гц), 1,39-1,46 (1H, м), 1,56-2,00 (7H, м), 2,07-2,31 (5H, м), 2,93-3,00 (1H, м), 3,03-3,10 (2H, м), 3,15-3,20 (1H, м), 3,24-3,28 (2H, м), 3,57 (2H, с), 3,94-4,01 (2H, м), 4,33 (2H, с), 5,99 (2H, с), 6,71 (1H, дд, J=8,3, 2,4 Гц), 6,78 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,82-6,86 (3H, м), 6,93 (2H, д, J=9,3 Гц).
Пример 3-23:
Получение 4-(2-метоксипиридин-4-ил)-9-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого белого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 12-1, и 4-бром-2-метоксипиридин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 0,86 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,51-1,72 (6H, м), 1,80-1,88 (3H, м), 1,92-1,99 (2H, м), 2,09 (2H, д, J=13,2 Гц), 2,46 (2H, т, J=7,6 Гц), 2,81-2,88 (2H, м), 3,05 (2H, тд, J=11,2, 2,4 Гц), 3,27 (2H, дт, J=11,2, 3,9 Гц), 3,64 (2H, с), 3,94-3,97 (5H, м), 4,35 (2H, с), 6,75 (1H, д, J=1,5 Гц), 6,84 (2H, дт, J=9,3, 3,4 Гц), 6,92 (2H, дт, J=9,3, 3,4 Гц), 7,04 (1H, дд, J=2,0, 5,9 Гц), 8,16 (1H, д, J=5,9 Гц).
Пример 3-24:
Получение 4-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-9-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого желтого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 12-1, и 5-бром-1-метилпиридин-2(1H)-он вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 0,85 (3H, т, J=6,6 Гц), 1,51-1,71 (6H, м), 1,81-1,88 (3H, м), 1,92-1,99 (2H, м), 2,09 (2H, д, J=13,2 Гц), 2,47 (2H, т, J=7,6 Гц), 2,81-2,89 (2H, м), 3,05 (2H, тд, J=11,7, 2,4 Гц), 3,27 (2H, дт, J=12,2, 3,4 Гц), 3,52 (2H, с), 3,55 (3H, с), 3,96 (2H, т, J=6,6 Гц), 4,32 (2H, с), 6,62 (1H, д, J=9,8 Гц), 6,84 (2H, дт, J=9,3, 3,4 Гц), 6,92 (2H, дт, J=9,3, 3,4 Гц), 7,25-7,28 (1H, м), 7,39 (1H, д, J=2,9 Гц).
Пример 3-25:
Получение 4-(2-метоксипиридин-4-ил)-9-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде вязкого коричневого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 12, и 4-йод-2-метоксипиридин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,43 (2H, с), 1,56-1,61 (4H, м), 1,81-1,88 (2H, м), 1,92-1,99 (2H, м), 2,09 (2H, д, J=12,7 Гц), 2,39-2,48 (6H, м), 3,05 (2H, тд, J=11,2, 2,4 Гц), 3,27 (2H, дт, J=12,2, 3,9 Гц), 3,64 (2H, с), 3,95-3,97 (5H, м), 4,35 (2H, с), 6,75 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,84 (2H, дт, J=9,3, 3,4 Гц), 6,92 (2H, дт, J=9,3, 3,4 Гц), 7,04 (1H, дд, J=5,4, 2,0 Гц), 8,16 (1H, д, J=5,9 Гц).
Пример 3-26:
Получение 4-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-9-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-коричневого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 12, и 5-бром-1-метилпиридин-2(1H)-он вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,44 (2H, с), 1,57-1,63 (4H, м), 1,81-1,88 (2H, м), 1,93-1,99 (2H, м), 2,09 (2H, д, J=13,2 Гц), 2,40-2,49 (6H, м), 3,05 (2H, тд, J=11,7, 2,4 Гц), 3,27 (2H, дт, J=12,2, 3,4 Гц), 3,52 (2H, с), 3,55 (3H, с), 3,96 (2H, т, J=6,6 Гц), 4,32 (2H, с), 6,62 (1H, д, J=9,8 Гц), 6,84 (2H, дт, J=9,3, 3,4 Гц), 6,91 (2H, дт, J=9,3, 3,4 Гц), 7,25-7,28 (1H, м), 7,39 (1H, д, J=2,9 Гц).
Пример 3-27:
Получение 9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-4-пиридин-2-ил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-желтого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 12-4, и 2-бромпиридин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГЦ, CDCl3) : 1,10 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,38-1,47 (1H, м), 1,57-2,01 (7H, м), 2,05-2,21 (4H, м), 2,25-2,31 (1H, м), 2,94-3,01 (1H, м), 3,04-3,11 (2H, м), 3,15-3,20 (1H, м), 3,25-3,30 (2H, м), 3,95-4,01 (4H, м), 4,37 (2H, с), 6,84 (2H, д, J=8,8 Гц), 6,93 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,13 (1H, ддд, J=7,3, 4,9, 1,0 Гц), 7,73 (1H, ддд, J=8,8, 6,8, 1,5 Гц), 8,09 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,43 (1H, дкв, J=4,9, 1,0 Гц).
Пример 3-28:
Получение 4-(5-метилпиридин-2-ил)-9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого коричневого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 12-4, и 2-бром-5-метилпиридин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,09 (3H, д, J=5,9 Гц), 1,37-1,47 (1H, м), 1,64-1,82 (2H, м), 1,85-2,01 (5H, м), 2,05-2,12 (3H, м), 2,14-2,22 (1H, м), 2,26-2,33 (4H, м), 2,94-3,01 (1H, м), 3,04-3,10 (2H, м), 3,15-3,20 (1H, м), 3,24-3,29 (2H, м), 3,95-4,01 (4H, м), 4,35 (2H, с), 6,84 (2H, д, J=8,8 Гц), 6,93 (2H, д, J=9,3 Гц), 7,54 (1H, дд, J=9,0, 2,2 Гц), 7,93 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,24 (1H, с).
Пример 3-29:
Получение 4-(4-метилпиридин-2-ил)-9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-коричневого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 12-4, и 2-бром-4-метилпиридин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,10 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,37-1,47 (1H, м), 1,57-1,81 (2H, м), 1,84-2,01 (5H, м), 2,04-2,12 (3H, м), 2,15-2,22 (1H, м), 2,25-2,32 (1H, м), 2,39 (3H, с), 2,94-3,01 (1H, м), 3,04-3,10 (2H, м), 3,15-3,20 (1H, м), 3,24-3,29 (2H, м), 3,95-4,01 (4H, м), 4,36 (2H, с), 6,84 (2H, д, J=9,3 Гц), 6,92 (2H, д, J=9,3 Гц), 6,96 (1H, д, J=4,4 Гц), 7,87 (1H, с), 8,28 (1H, д, J=4,9 Гц).
Пример 3-30:
Получение 4-(3-метилпиридин-2-ил)-9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде маслянистого бледно-оранжевого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 12-4, и 2-бром-3-метилпиридин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,10 (3H, д, J=5,9 Гц), 1,38-1,47 (1H, м), 1,57-1,81 (2H, м), 1,88-2,01 (5H, м), 2,08-2,22 (4H, м), 2,24-2,32 (4H, м), 2,94-3,01 (1H, м), 3,06-3,12 (2H, м), 3,16-3,21 (1H, м), 3,25-3,31 (2H, м), 3,34-3,47 (1H, уш.с), 3,94-4,10 (3H, м), 4,36 (2H, с), 6,85 (2H, д, J=9,3 Гц), 6,93 (2H, д, J=9,3 Гц), 7,21 (1H, дд, J=7,6, 4,6 Гц), 7,61 (1H, дд, J=7,3, 1,5 Гц), 8,38 (1H, дд, J=4,6, 1,2 Гц).
Пример 3-31:
Получение 4-(5-метоксипиридин-2-ил)-9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-желтого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 12-4, и 2-бром-5-метоксипиридин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,10 (3H, д, J=5,9 Гц), 1,38-1,48 (1H, м), 1,56-1,81 (2H, м), 1,85-2,01 (5H, м), 2,06-2,23 (4H, м), 2,27-2,33 (1H, м), 2,94-3,01 (1H, м), 3,04-3,11 (2H, м), 3,16-3,21 (1H, м), 3,24-3,29 (2H, м), 3,87 (3H, с), 3,93 (2H, с), 3,95-4,01 (2H, м), 4,35 (2H, с), 6,84 (2H, д, J=8,8 Гц), 6,93 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,27 (1H, дд, J=8,5, 3,7 Гц), 7,92 (1H, д, J=9,3 Гц), 8,10 (1H, д, J=2,9 Гц).
Пример 3-32:
Получение 4-(6-метоксипиридин-2-ил)-9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде маслянистого бледно-желтого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 12-4, и 2-бром-6-метоксипиридин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,10 (3H, д, J=5,9 Гц), 1,38-1,47 (1H, м), 1,58-1,80 (5H, м), 1,85-2,00 (5H, м), 2,05-2,22 (4H, м), 2,25-2,33 (1H, м), 2,94-3,01 (1H, м), 3,04-3,11 (2H, м), 3,16-3,21 (1H, м), 3,24-3,30 (2H, м), 3,89 (3H, с), 3,95-4,01 (4H, м), 4,35 (2H, с), 6,57 (1H, дд, J=7,8, 1,0 Гц), 6,84 (2H, д, J=9,3 Гц), 6,93 (2H, д, J=9,3 Гц), 7,60-7,68 (2H, м).
Пример 3-33:
Получение 9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-4-(3-тиенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде маслянистого бледно-желтого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 12-4, и 3-бромтиофен вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,12 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,42-1,49 (1H, м), 1,59-2,02 (7H, м), 2,08-2,25 (4H, м), 2,31-2,38 (1H, м), 2,96-3,08 (3H, м), 3,18-3,30 (3H, м), 3,67 (2H, с), 3,95-4,01 (2H, м), 4,34 (2H, с), 6,84 (2H, д, J=9,3 Гц), 6,93 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,31-7,33 (3H, м).
Пример 3-34:
Получение 9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-4-(2-тиенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде маслянистого бледно-желтого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 12-4, и 2-бромтиофен вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГЦ, CDCl3) : 1,11 (3H, д, J=5,9 Гц), 1,40-1,48 (1H, м), 1,57-1,81 (2H, м), 1,85-2,02 (5H, м), 2,09-2,24 (4H, м), 2,27-2,35 (1H, м), 2,95-3,08 (3H, м), 3,17-3,22 (1H, м), 3,26-3,31 (2H, м), 3,74 (2H, с), 3,95-4,01 (2H, м), 4,40 (2H, с), 6,67 (1H, дд, J=3,9, 1,5 Гц), 6,85 (2H, д, J=9,3 Гц), 6,91-6,94 (3H, м), 7,01 (1H, дд, J=5,9, 1,5 Гц).
Пример 3-35:
Получение 4-(4-метоксифенил)-9-[4-(3-пирролидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5|ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-желтого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-[4-(3-пирролидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 12-2, и 1-бром-4-метоксибензол вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,82-1,89 (6H, м), 2,02-2,15 (4H, м), 2,66-2,74 (6H, м), 3,07 (2H, тд, J=11,7, 2,4 Гц), 3,27 (2H, дт, J=12,2, 3,9 Гц), 3,59 (2H, с), 3,81 (3H, с), 3,99 (2H, т, J=6,3 Гц), 4,34 (2H, с), 6,83 (2H, дт, J=9,3, 3,4 Гц), 6,91-6,96 (4H, м), 7,20 (2H, дт, J=9,3, 3,4 Гц).
Пример 3-36:
Получение 4-(6-фторпиридин-3-ил)-9-[4-(3-пирролидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение в виде твердого желтого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-[4-(3-пирролидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 12-2, и 5-бром-2-фторпиридин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,84-1,91 (6H, м), 2,05-2,15 (4H, м), 2,69-2,75 (6H, м), 3,07 (2H, тд, J=11,7, 2,4 Гц), 3,29 (2H, дт, J=12,2, 3,9 Гц), 3,65 (2H, с), 3,99 (2H, т, J=6,3 Гц), 4,37 (2H, с), 6,84 (2H, дт, J=9,3, 3,4 Гц), 6,93 (2H, дт, J=9,3, 3,4 Гц), 7,00 (1H, дд, J=8,8, 3,4 Гц), 7,81-7,86 (1H, м), 8,18-8,19 (1H, м).
Пример 3-37:
Получение 4-[6-(дифторметокси)пиридин-3-ил]-9-[4-(3-пирролидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого белого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-[4-(3-пирролидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 12-2, и 5-бром-2-(дифторметокси)пиридин, полученный в справочном примере 16, вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,77-1,81 (4H, м), 1,83-1,90 (2H, м), 1,95-2,02 (2H, м), 2,13 (2H, д, J=12,7 Гц), 2,51-2,54 (4H, м), 2,61 (2H, т, J=7,6 Гц), 3,06 (2H, тд, J=11,7, 2,4 Гц), 3,28 (2H, дт, J=12,7, 2,9 Гц), 3,63 (2H, с), 3,98 (2H, т, J=6,6 Гц), 4,37 (2H, с), 6,84 (2H, дт, J=9,3, 3,4 Гц), 6,93 (2H, дт, J=9,3, 3,4 Гц), 6,96 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,44 (1H, т, J=72,7 Гц), 7,74 (1H, дд, J=8,8, 2,4 Гц), 8,16 (1H, д, J=2,4 Гц).
Пример 3-38:
Получение 5-[9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-3-оксо-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-4-ил]никотинонитрила
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого белого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 12-4, и 5-бромникотинонитрил вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,10 (3H, д, J=5,9 Гц), 1,41-1,47 (1H, м), 1,58-1,79 (2H, м), 1,84-2,01 (5H, м), 2,11-2,33 (5H, м), 2,95-3,09 (3H, м), 3,16-3,22 (1H, м), 3,27-3,32 (2H, м), 3,71 (2H, с), 3,94-4,01 (2H, м), 4,40 (2H, с), 6,85 (2H, д, J=9,3 Гц), 6,93 (2H, д, J=8,8 Гц), 8,10 (1H, дд, J=2,2, 1,1 Гц), 8,76 (1H, д, J=1,5 Гц), 8,85 (1H, д, J=2,4 Гц).
Пример 3-39:
Получение 9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-4-(1,3-тиазол-2-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде маслянистого коричневого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 12-4, и 2-бром-1,3-тиазол вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,14 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,43-1,52 (1H, м), 1,59-2,09 (9H, м), 2,14-2,30 (2H, м), 2,34-2,46 (1H, м), 2,98-3,09 (3H, м), 3,22-3,31 (3H, м), 3,94-4,02 (2H, м), 4,16 (2H, с), 4,46 (2H, с), 6,84 (2H, д, J=9,3 Гц), 6,93 (2H, д, J=9,3 Гц), 7,08 (1H, д, J=3,4 Гц), 7,53 (1H, д, J=3,4 Гц).
Пример 3-40:
Получение 3-(4-фторфенил)-8-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-желтого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 8-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он, полученный в справочном примере 15, и 1-бром-4-фторбензол.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,44 (2H, уш.с), 1,58-1,59 (4H, м), 1,94-2,05 (4H, м), 2,15 (2H, д, J=13,6 Гц), 2,40 (4H, уш.с), 2,47 (2H, т, J=7,2 Гц), 3,24-3,27 (4H, м), 3,78 (2H, с), 3,97 (2H, т, J=16,4 Гц), 6,84 (2H, д, J=8,8 Гц), 6,92 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,08 (2H, т, J=8,0 Гц), 7,52 (2H, дд, J=9,2, 4,8 Гц).
Пример 3-41:
Получение 8-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-3-(пиридин-2-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого белого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 8-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он, полученный в справочном примере 15, и 2-бромпиридин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,43-1,45 (2H, м), 1,56-1,60 (4H, м), 1,93-2,06 (4H, м), 2,13-2,17 (2H, м), 2,39 (4H, уш.с), 2,46 (2H, т, J=7,6 Гц), 3,22-3,26 (4H, м), 3,95 (2H, т, J=6,0 Гц), 4,04 (2H, с), 6,82 (2H, д, J=8,8 Гц), 6,91 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,01-7,04 (1H, м), 7,67-7,72 (1H, м), 8,23 (1H, д, J=8,4 Гц), 8,29-8,31 (1H, м).
Пример 3-42:
Получение 8-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-3-(пиридин-4-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого белого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 8-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он, полученный в справочном примере 15, и 4-бромпиридин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,45-1,46 (2H, м), 1,57-1,63 (4H, м), 1,94-2,08 (4H, м), 2,16 (2H, дд, J=2,3, 12,8 Гц), 2,40 (4H, уш.с), 2,45-2,49 (2H, м), 3,24-3,28 (4H, м), 3,79 (2H, с), 3,96 (2H, т, J=6,4 Гц), 6,84 (2H, д, J=9,2 Гц), 6,92 (2H, д, J=9,2 Гц), 7,49 (2H, д, J=6,0 Гц), 8,54 (2H, д, J=6,0 Гц).
Пример 3-43:
Получение 3-(6-фторпиридин-3-ил)-8-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-желтого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 8-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он, полученный в справочном примере 15, и 5-бром-2-фторпиридин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,44 (2H, уш.с), 1,58-1,63 (4H, м), 1,94-2,08 (4H, м), 2,16 (2H, д, J=12,8 Гц), 2,41 (4H, уш.с), 2,46-2,50 (2H, м), 3,21-3,31 (4H, м), 3,81 (2H, с), 3,97 (2H, т, J=6,4 Гц), 6,85 (2H, д, J=8,8 Гц), 6,93 (2H, д, J=8,8 Гц), 6,99 (1H, дд, J=3,2, 8,8 Гц), 8,09-8,10 (1H, м), 8,39-8,44 (1H, м).
Пример 3-44:
Получение 8-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-3-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-желтого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 8-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он, полученный в справочном примере 15, и 5-бром-2-(трифторметил)пиридин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,44 (2H, уш.с), 1,57-1,62 (4H, м), 1,93-2,09 (4H, м), 2,17 (2H, д, J=13,2 Гц), 2,40 (4H, уш.с), 2,45-2,49 (2H, м), 3,21-3,32 (4H, м), 3,87 (2H, с), 3,97 (2H, т, J=6,4 Гц), 6,85 (2H, д, J=9,2 Гц), 6,93 (2H, д, J=9,2 Гц), 7,71 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,45 (1H, дд, J=8,8, 2,8 Гц), 8,67 (1H, д, J=2,4 Гц).
Пример 3-45:
Получение 3-(2-фторфенил)-8-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-коричневого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 8-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он, полученный в справочном примере 15, и 1-бром-2-фторбензол вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,44 (2H, уш.с), 1,57-1,63 (4H, м), 1,95-2,06 (4H, м), 2,20 (2H, д, J=13,2 Гц), 2,41 (4H, уш.с), 2,48 (2H, т, J=7,2 Гц), 3,24-3,27 (4H, м), 3,82 (2H, с), 3,96 (2H, т, J=6,4 Гц), 6,76 (2H, д, J=8,8 Гц), 6,93 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,12-7,26 (2H, м), 7,56 (1H, тд, J=7,8, 1,6 Гц).
Пример 3-46:
Получение 3-(2-фторпиридин-4-ил)-8-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-желтого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 8-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он, полученный в справочном примере 15, и 2-фтор-4-йодпиридин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,44 (2H, уш.с), 1,59-1,61 (4H, м), 1,95-2,08 (4H, м), 2,15 (2H, д, J=12,8 Гц), 2,41 (4H, уш.с), 2,48 (2H, т, J=7,2 Гц), 3,21-3,28 (4H, м), 3,79 (2H, с), 3,97 (2H, т, J=6,0 Гц), 6,85 (2H, д, J=9,2 Гц), 6,93 (2H, д, J=9,2 Гц), 7,15 (1H, д, J=1,6 Гц), 7,42 (1H, дд, J=6,0, 2,0 Гц), 8,16 (1H, д, J=6,0 Гц).
Пример 3-47:
Получение 3-[6-(дифторметил)пиридин-3-ил]-8-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-желтого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 8-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он, полученный в справочном примере 15, и 5-бром-2-(дифторметил)пиридин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,44 (2H, уш.с), 1,56-1,62 (4H, м), 1,97-2,09 (4H, м), 2,17 (2H, д, J=14,0 Гц), 2,40 (4H, уш.с), 2,45-2,49 (2H, т, J=7,2 Гц), 3,21-3,32 (4H, м), 3,86 (2H, с), 3,97 (2H, т, J=6,4 Гц), 6,64 (1H, т, J=55,2 Гц), 6,85 (2H, д, J=9,2 Гц), 6,93 (2H, д, J=9,2 Гц), 7,67 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,36 (1H, дд, J=8,4, 2,4 Гц), 8,64-8,65 (1H, м).
Пример 3-48:
Получение 3-(5-фторпиридин-2-ил)-8-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-желтого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 8-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он, полученный в справочном примере 15, и 2-бром-5-фторпиридин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,44 (2H, уш.с), 1,56-1,62 (4H, м), 1,92-2,07 (4H, м), 2,13-2,16 (2H, м), 2,40 (4H, уш.с), 3,23-3,26 (4H, м), 3,96 (2H, т, J=6,4 Гц), 4,02 (2H, с), 6,84 (2H, д, J=9,2 Гц), 6,93 (2H, д, J=9,2 Гц), 7,44-7,49 (1H, м), 8,16 (1H, д, J=2,8 Гц), 8,27 (1H, дд, H=9,2, 4,0 Гц).
Пример 3-49:
Получение 3-(6-фторпиридин-2-ил)-8-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого коричневого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 8-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он, полученный в справочном примере 15, и 2-бром-6-фторпиридин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,44 (2H, уш.с), 1,58-1,62 (4H, м), 1,95-2,07 (4H, м), 2,14 (2H, д, J=13,2 Гц), 2,42 (4H, уш.с), 3,23-3,25 (4H, м), 3,97 (2H, т, J=6,4 Гц), 4,01 (2H, с), 6,65 (1H, дд, H=8,0, 2,8 Гц), 6,84 (2H, д, J=9,2 Гц), 6,93 (2H, д, J=9,2 Гц), 7,81 (1H, квинт., J=8,0 Гц), 8,12 (1H, дд, H=8,4, 2,0 Гц).
Пример 3-50:
Получение 3-(3-фторфенил)-8-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-коричневого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 8-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он, полученный в справочном примере 15, и 1-бром-3-фторбензол вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,45 (2H, уш.с), 1,60-1,62 (4H, м), 1,96-2,06 (4H, м), 2,14 (2H, д, J=13,2 Гц), 2,43 (4H, уш.с), 2,49-2,50 (2H, м), 3,24-3,26 (4H, м), 3,78 (2H, с), 3,97 (2H, т, J=6,4 Гц), 6,83-6,86 (3H, м), 6,93 (2H, д, J=9,2 Гц), 7,25 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,30-7,36 (1H, м), 7,45 (1H, дт, H=11,2, 2,4 Гц).
Пример 3-51:
Получение 3-(4-метоксифенил)-8-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого желтого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 8-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он, полученный в справочном примере 15, и 1-бром-4-метоксибензол вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,47 (2H, уш.с), 1,65 (4H, уш.с), 1,97-2,04 (4H, м), 2,15 (2H, д, J=12,8 Гц), 2,47-2,58 (6H, м), 3,25-3,27 (4H, м), 3,77 (2H, с), 3,81 (3H, с), 3,97 (2H, т, J=6,0 Гц), 6,84 (2H, д, J=8,8 Гц), 6,91-6,94 (4H, м), 7,45 (2H, д, H=9,2 Гц).
Пример 3-52:
Получение 3-(3-метоксифенил)-8-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого коричневого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 8-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он, полученный в справочном примере 15, и 1-бром-3-метоксибензол вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,48 (2H, уш.с), 1,66 (4H, уш.с), 1,98-2,05 (4H, м), 2,14 (2H, д, J=13,2 Гц), 2,50-2,57 (6H, м), 3,25-3,27 (4H, м), 3,78 (2H, с), 3,83 (3H, с), 3,97 (2H, т, J=6,4 Гц), 6,70 (2H, дд, J=7,6, 2,0 Гц), 6,84 (2H, д, J=8,8 Гц), 6,92 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,04 (1H, дд, H=7,6, 2,4 Гц) 7,26-7,30 (2H, м).
Пример 3-53:
Получение 3-(6-метоксипиридин-3-ил)-8-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-желтого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 8-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он, полученный в справочном примере 15, и 5-бром-2-метоксипиридин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,44 (2H, уш.с), 1,57-1,61 (4H, м), 1,95-2,06 (4H, м), 2,16 (2H, д, J=13,2 Гц), 2,42 (4H, уш.с), 2,48 (2H, т, J=7,6 Гц), 3,24-3,28 (4H, м), 3,77 (2H, с), 3,93 (3H, с), 3,97 (2H, т, J=6,4 Гц), 6,78 (2H, д, J=8,8 Гц), 6,84 (2H, д, J=9,2 Гц), 6,93 (2H, д, J=9,2 Гц), 8,06 (1H, д, H=2,8 Гц), 8,11 (1H, дд, J=8,8, 2,8 Гц).
Пример 3-54:
Получение 3-(6-метилпиридин-3-ил)-8-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-желтого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 8-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он, полученный в справочном примере 15, и 5-бром-2-метилпиридин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,44 (2H, уш.с), 1,58-1,61 (4H, м), 1,95-2,08 (4H, м), 2,16 (2H, д, J=12,8 Гц), 2,41 (4H, уш.с), 2,46-2,50 (2H, м), 2,54 (3H, с), 3,24-3,29 (4H, м), 3,81 (2H, с), 3,97 (2H, т, J=6,4 Гц), 6,85 (2H, д, J=8,8 Гц), 6,93 (2H, д, J=9,2 Гц), 7,18 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,14 (1H, дд, H=8,8, 2,8 Гц), 8,41 (1H, д, J=2,8 Гц).
Пример 3-55:
Получение 3-(2-метоксифенил)-8-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого коричневого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 8-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он, полученный в справочном примере 15, и 1-бром-2-метоксибензол вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,45 (2H, уш.с), 1,63 (4H, уш.с), 1,99-2,04 (4H, м), 2,21 (2H, д, J=13,2 Гц), 2,45-2,52 (6H, м), 3,24-3,27 (4H, м), 3,73 (2H, с), 3,87 (3H, с), 3,97 (2H, т, J=6,4 Гц), 6,84 (2H, д, J=8,8 Гц), 6,93 (2H, д, J=8,8 Гц), 6,95-6,99 (2H, м), 7,29 (1H, тд, J=8,2, 1,6 Гц), 7,37 (1H, дд, J=8,0, 1,6 Гц).
Пример 3-56:
Получение 8-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-3-[4-(трифторметокси)фенил]-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-желтого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 8-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он, полученный в справочном примере 15, и 1-бром-4-(трифторметокси)бензол вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,44 (2H, уш.с), 1,59-1,62 (4H, м), 1,93-2,06 (4H, м), 2,15 (2H, д, J=13,2 Гц), 2,41 (4H, уш.с), 3,24-3,26 (4H, м), 3,80 (2H, с), 3,97 (2H, т, J=6,0 Гц), 6,85 (2H, д, J=9,2 Гц), 6,93 (2H, д, J=9,2 Гц), 7,24 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,59 (2H, д, J=8,4 Гц).
Пример 3-57:
Получение 4-(1-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-9-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого желтого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 12-1, и 5-бром-1-этилпиридин-2(1H)-он вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 0,85 (3H, т, J=6,6 Гц), 1,38 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,51-1,75 (6H, м), 1,80-1,90 (3H, м), 1,91-2,02 (2H, м), 2,10 (2H, д, J=13,2 Гц), 2,48 (2H, т, J=7,6 Гц), 2,80-2,91 (2H, уш.м), 3,06 (2H, тд, J=11,7, 2,4 Гц), 3,27 (2H, дт, J=12,2, 3,9 Гц), 3,52 (2H, с), 3,93-4,02 (4H, м), 4,32 (2H, с), 6,60 (1H, д, J=9,8 Гц), 6,84 (2H, д, J=9,3 Гц), 6,92 (2H, д, J=9,3 Гц), 7,25 (1H, дд, J=9,8, 2,9 Гц), 7,38 (1H, д, J=2,9 Гц).
Пример 3-58:
Получение 9-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-4-пиразин-2-ил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого желтого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 12-1, и 2-йодпиразин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 0,85 (3H, т, J=6,3 Гц), 1,53-1,72 (6H, м), 1,79-2,01 (5H, м), 2,08 (2H, д, J=13,2 Гц), 2,48 (2H, т, J=7,6 Гц), 2,84-2,88 (2H, уш.м), 3,08 (2H, тд, J=11,2, 2,9 Гц), 3,27 (2H, дт, J=12,7, 3,4 Гц), 3,94-3,98 (4H, м), 4,41 (2H, с), 6,84 (2H, д, J=9,3 Гц), 6,93 (2H, д, J=9,3 Гц), 8,38 (2H, с), 9,53 (1H, д, J=1,0 Гц).
Пример 3-59:
Получение 9-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-4-пиридин-2-ил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого желтого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 12-1, и 2-бромпиридин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 0,86 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,48-1,75 (6H, м), 1,78-2,13 (7H, м), 2,48 (2H, уш.с), 2,86 (2H, уш.с), 3,08 (2H, тд, J=11,7, 2,4 Гц), 3,27 (2H, дт, J=12,7, 4,4 Гц), 3,96 (2H, т, J=6,3 Гц), 4,01 (2H, с), 4,37 (2H, с), 6,83 (2H, д, J=9,3 Гц), 6,93 (2H, д, J=9,3 Гц), 7,13 (1H, дд, J=7,3, 4,9 Гц), 7,72 (1H, тд, J=8,3, 2,0 Гц), 8,09 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,43 (1H, дд, J=4,9, 1,5 Гц).
Пример 3-60:
Получение 4-(3-метоксипиридин-2-ил)-9-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого желтого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 12-1, и 2-бром-3-метоксипиридин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 0,86 (3H, д, J=6,8 Гц), 1,49-1,76 (6H, м), 1,79-2,03 (5H, м), 2,17 (2H, д, J=13,7 Гц), 2,48 (2H, т, J=7,3 Гц), 2,79-2,94 (2H, м), 3,09 (2H, тд, J=11,2, 2,9 Гц), 3,26 (2H, дт, J=12,2, 3,9 Гц), 3,66 (2H, уш.с), 3,88 (3H, с), 3,96 (2H, т, J=6,3 Гц), 4,36 (2H, с), 6,84 (2H, д, J=8,8 Гц), 6,92 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,24-7,34 (4H, м), 8,12 (1H, дд, J=4,4, 2,0 Гц).
Пример 3-61:
Получение 4-(1-этил-5-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-9-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого желтого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 12-1, и 5-бром-1-этил-3-метилпиридин-2(1Н)-он вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 0,87 (3H, д, J=6,8 Гц), 1,37 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,48-1,75 (6H, м), 1,79-1,90 (3H, м), 1,92-2,02 (2H, м), 2,10 (2H, д, J=12,7 Гц), 2,16 (3H, с), 2,48 (2H, уш.с), 2,78-2,94 (2H, уш.м), 3,06 (2H, тд, J=11,7, 2,4 Гц), 3,28 (2H, дт, J=12,2, 3,9 Гц), 3,52 (2H, с), 3,95-4,01 (4H, м), 4,32 (2H, с), 6,84 (2H, д, J=8,8 Гц), 6,92 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,11-7,14 (1H, м), 7,23 (1H, д, J=2,9 Гц).
Пример 3-62:
Получение 4-(1-этил-5-метокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-9-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого желтого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 12-1, и 5-бром-1-этил-3-метоксипиридин-2(1H)-он вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 0,87 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,37 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,50-1,76 (6H, м), 1,79-2,05 (5H, м), 2,11 (2H, д, J=13,2 Гц), 2,49 (2H, уш.с), 2,87 (2H, уш.с), 3,06 (2H, тд, J=11,2, 2,4 Гц), 3,29 (2H, д, J=12,2 Гц), 3,54 (2H, с), 3,83 (3H, с), 4,06-3,93 (4H, м), 4,32 (2H, с), 6,52 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,84 (2H, д, J=9,3 Гц), 6,97-6,89 (3H, м).
Пример 3-63:
Получение 4-(5-метоксипиридин-2-ил)-9-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого желтого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 12-1, и 2-бром-5-метоксипиридин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 0,86 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,48-1,76 (5H, м), 1,78-2,02 (6H, м), 2,07 (2H, д, J=13,2 Гц), 2,47 (2H, т, J=7,3 Гц), 2,79-2,92 (2H, м), 3,07 (2H, тд, J=11,2, 2,0 Гц), 3,26 (2H, дт, J=12,7, 4,4 Гц), 3,87 (3H, с), 3,93 (2H, с), 3,96 (2H, т, J=6,3 Гц), 4,35 (2H, с), 6,84 (2H, д, J=9,3 Гц), 6,92 (2H, д, J=9,3 Гц), 7,29-7,25 (1H, м), 7,92 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,10 (1H, д, J=2,9 Гц).
Пример 3-64:
Получение 4-(5-фторпиридин-2-ил)-9-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-желтого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 12-1, и 2-бром-5-фторпиридин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 0,86 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,49-1,75 (6H, м), 1,79-2,01 (5H, м), 2,06 (2H, д, J=13,7 Гц), 2,48 (2H, т, J=7,6 Гц), 2,79-2,93 (2H, уш.м), 3,07 (2H, тд, J=11,2, 2,9 Гц), 3,27 (2H, дт, J=12,7, 3,9 Гц), 3,93-3,99 (4H, м), 4,36 (2H, с), 6,84 (2H, д, J=9,3 Гц), 6,92 (2H, д, J=9,3 Гц), 7,42-7,49 (1H, м), 8,11 (1H, дд, J=9,0, 4,1 Гц), 8,26 (1H, д, J=3,4 Гц).
Пример 3-65:
Получение 5-[9-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-3-оксо-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил]никотинонитрила
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого белого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 12-1, и 5-бромникотинонитрил вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 0,88 (3H, т, J=8,5 Гц), 1,48-1,76 (6H, м), 1,78-2,02 (5H, м), 2,14 (2H, д, J=13,2 Гц), 2,48 (2H, т, J=7,6 Гц), 2,80-2,92 (2H, м), 3,06 (2H, тд, J=11,7, 2,3 Гц), 3,30 (2H, д, J=12,2 Гц), 3,71 (2H, с), 3,96 (2H, т, J=6,3 Гц), 4,40 (2H, с), 6,85 (2H, д, J=9,3 Гц), 6,93 (2H, д, J=9,3 Гц), 8,10 (1H, т, J=2,2 Гц), 8,76 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,85 (1H, д, J=2,4 Гц).
Пример 3-66:
Получение 9-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-4-(3-метилпиридин-2-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде маслянистого бледно-желтого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 12-1, и 2-бром-3-метилпиридин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 0,85 (3H, т, J=6,8 Гц), 1,49-1,75 (6H, м), 1,79-2,01 (5H, м), 2,07 (2H, д, J=13,2 Гц), 2,47 (2H, т, J=7,6 Гц), 2,86 (2H, т, J=13,4 Гц), 3,07 (2H, тд, J=11,2, 2,9 Гц), 3,26 (2H, дт, J=12,7, 3,4 Гц), 3,87 (3H, с), 3,93 (2H, с), 3,96 (2H, т, J=6,3 Гц), 4,35 (2H, с), 6,83 (2H, д, J=9,3 Гц), 6,92 (2H, д, J=9,3 Гц), 7,29-7,25 (1H, м), 7,92 (1H, д, J=9,3 Гц), 8,10 (1H, д, J=2,9 Гц).
Пример 3-67:
Получение 4-[1-(дифторметил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил]-1-9-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-желтого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 12-1, и 5-бром-1-(дифторметил)пиридин-2(1H)-он вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 0,86 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,50-1,75 (6H, м), 1,79-1,91 (3H, м), 1,92-2,03 (2H, м), 2,10 (2H, д, J=12,2 Гц), 2,48 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,77-2,95 (2H, уш.м), 3,05 (2H, тд, J=11,7, 2,4 Гц), 3,28 (2H, дт, J=12,2, 3,4 Гц), 3,55 (2H, с), 3,96 (2H, т, J=6,6 Гц), 4,33 (2H, с), 6,60 (1H, д, J=9,3 Гц), 6,84 (2H, д, J=8,8 Гц), 6,92 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,40 (1H, дд, J=10,2, 2,9 Гц), 7,45 (1H, д, J=2,9 Гц), 7,66 (1H,т, J=60,0 Гц).
Пример 3-68:
Получение 4-(1-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-9-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-желтого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 12-1, и 5-бром-1-изопропилпиридин-2(1H)-он вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 0,86 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,37 (6H, д, J=6,8 Гц), 1,49-1,75 (6H, м), 1,80-1,91 (3H, м), 1,92-2,03 (2H, м), 2,10 (2H, д, J=12,7 Гц), 2,49 (2H, т, J=6,3 Гц), 2,79-2,95 (2H, уш.м), 3,06 (2H, тд, J=11,2, 2,4 Гц), 3,28 (2H, дт, J=12,2, 3,4 Гц), 3,53 (2H, с), 3,96 (2H, т, J=6,3 Гц), 4,32 (2H, с), 5,21-5,28 (1H, м), 6,60 (1H, д, J=9,8 Гц), 6,84 (2H, д, J=9,3 Гц), 6,92 (2H, д, J=9,3 Гц), 7,22 (1H, дд, J=9,8, 2,9 Гц), 7,40 (1H, д, J=2,4 Гц).
Пример 3-69:
Получение 9-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-4-пиразин-2-ил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде маслянистого желтого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 12, и 2-йодпиразин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,39-1,48 (2H, уш.м), 1,54-1,69 (4H, м), 1,84-2,01 (4H, м), 2,08 (2H, д, J=13,2 Гц), 2,35-2,51 (6H, м), 3,08 (2H, тд, J=11,2, 2,0 Гц), 3,27 (2H, дт, J=12,2, 4,4 Гц), 3,93-3,99 (4H, м), 4,41 (2H, с), 6,84 (2H, д, J=9,3 Гц), 6,93 (2H, д, J=8,8 Гц), 8,38 (2H, с), 9,53 (1H, д, J=1,0 Гц).
Пример 3-70:
Получение 4-(3,4-дифторфенил)-9-[4-(3-пирролидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого желтого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-[4-(3-пирролидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 12-2, и 4-бром-1,2-дифторбензол вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,79-1,99 (6H, м), 2,03-2,17 (4H, м), 2,59-2,86 (6H, уш.м), 3,06 (2H, тд, J=11,7, 2,4 Гц), 3,28 (2H, дт, J=12,2, 3,9 Гц), 3,60 (2H, с), 4,00 (2H, т, J=6,1 Гц), 4,34 (2H, с), 6,83 (2H, д, J=9,3 Гц), 6,92 (2H, д, J=9,3 Гц), 7,01-7,08 (1H, м), 7,25-7,16 (2H, м).
Пример 3-71:
Получение 4-(2,4-дифторфенил)-9-[4-(3-пирролидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого желтого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-[4-(3-пирролидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 12-2, и 1-бром-2,4-дифторбензол вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,81-2,03 (6H, м), 2,14 (4H, д, J=12,7 Гц), 2,64-2,98 (6H, м), 3,08 (2H, тд, J=11,2, 2,4 Гц), 3,27 (2H, дт, J=12,2, 3,9 Гц), 3,56 (2H, с), 4,00 (2H, т, J=5,9 Гц), 4,37 (2H, с), 6,83 (2H, д, J=9,3 Гц), 6,90-6,98 (4H, м), 7,30-7,21 (1H, м).
Пример 3-72:
Получение 9-[4-(3-пирролидин-1-илпропокси)фенил]-4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого желтого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-[4-(3-пирролидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 12-2, и 5-бром-2-(трифторметил)пиридин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,82-1,98 (6H, м), 2,14 (4H, д, J=12,7 Гц), 2,81 (6H, с), 3,07 (2H, т, J=10,5 Гц), 3,29 (2H, д, J=12,2 Гц), 3,72 (2H, с), 4,00 (2H, т, J=6,1 Гц), 4,40 (2H, с), 6,83 (2H, д, J=8,8 Гц), 6,93 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,74 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,96 (1H, дд, J=8,3, 2,4 Гц), 8,75 (1H, д, J=2,4 Гц).
Пример 3-73:
Получение 4-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-9-[4-(3-пирролидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого желтого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-[4-(3-пирролидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 12-2, и 5-бром-2-изопропоксипиридин, полученный в справочном примере 17, вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,34 (6H, д, J=6,3 Гц), 1,76-1,92 (6H, м), 1,97-2,04 (2H, м), 2,13 (2H, д, J=13,2 Гц), 2,57 (4H, уш.с), 2,65 (2H, т, J=7,3 Гц), 3,07 (2H, тд, J=11,2, 2,4 Гц), 3,27 (2H, дт, J=12,2, 3,9 Гц), 3,60 (2H, с), 3,99 (2H, т, J=6,3 Гц), 4,35 (2H, с), 5,24-5,31 (1H, м), 6,72 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,84 (2H, д, J=9,3 Гц), 6,93 (2H, д, J=9,3 Гц), 7,51 (1H, дд, J=8,8, 2,9 Гц), 8,06 (1H, д, J=2,0 Гц).
Пример 3-74:
Получение 4-(2-этоксипиримидин-5-ил)-9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого желтого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 12-4, и 5-бром-2-этоксипиримидин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,11 (3H, д, J=5,4 Гц), 1,44 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,53-2,05 (8H, м), 2,05-2,55 (5H, м), 2,90-3,12 (3H, м), 3,19 (1H, уш.с), 3,28 (2H, дт, J=12,2, 3,9 Гц), 3,62 (2H, с), 3,93-4,04 (2H, м), 4,37 (2H, с), 4,44 (2H, кв, J=7,2 Гц), 6,85 (2H, д, J=9,3 Гц), 6,92 (2H, д, J=9,3 Гц), 8,51 (2H, с).
Пример 3-75:
Получение 4-(5-метоксипиразин-2-ил)-9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде маслянистого коричневого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 12-4, и 2-бром-5-метоксипиразин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,11 (3H, д, J=4,9 Гц), 1,34-2,53 (13H, м), 2,92-3,13 (3H, м), 3,14-3,31 (3H, м), 3,88 (2H, с), 3,92-4,04 (5H, м), 4,38 (2H, с), 6,84 (2H, д, J=9,3 Гц), 6,93 (2H, д, J=9,3 Гц), 8,03 (1H, д, J=1,5 Гц), 8,84 (1H, д, J=1,5 Гц).
Пример 3-76:
Получение 4-(4-хлорфенил)-9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде маслянистого бледно-желтого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 12-4, и 1-бром-4-хлорбензол вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,10 (3H, д, J=5,9 Гц), 1,38-1,47 (1H, м), 1,56-2,01 (7H, м), 2,08-2,23 (4H, м), 2,25-2,33 (1H, м), 2,94-3,01 (1H, м), 3,03-3,10 (2H, м), 3,15-3,21 (1H, м), 3,24-3,29 (2H, м), 3,61 (2H, с), 3,95-4,01 (2H, м), 4,34 (2H, с), 6,84 (2H, д, J=9,3 Гц), 6,92 (2H, д, J=9,3 Гц), 7,25 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,39 (2H, д, J=8,8 Гц).
Пример 3-77:
Получение 9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-4-[4-(трифторметил)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого белого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 12-4, и 1-бром-4-(трифторметил)бензол вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,10 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,38-1,47 (1H, м), 1,58-2,00 (7H, м), 2,08-2,23 (4H, м), 2,27-2,32 (1H, м), 2,94-3,01 (1H, м), 3,04-3,10 (2H, м), 3,15-3,21 (1H, м), 3,26-3,30 (2H, м), 3,67 (2H, с), 3,94-4,01 (2H, м), 4,37 (2H, с), 6,85 (2H, д, J=8,8 Гц), 6,93 (2H, д, J=9,3 Гц), 7,47 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,68 (2H, д, J=8,8 Гц).
Пример 3-78:
Получение 4-[9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-3-оксо-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-4-ил]бензонитрила
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого белого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 12-4, и 4-бромбензонитрил вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,10 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,38-1,47 (1H, м), 1,58-2,01 (7H, м), 2,08-2,32 (5H, м), 2,94-3,01 (1H, м), 3,03-3,10 (2H, м), 3,15-3,21 (1H, м), 3,25-3,31 (2H, м), 3,67 (2H, с), 3,96-4,01 (2H, м), 4,37 (2H, с), 6,84 (2H, д, J=9,3 Гц), 6,92 (2H, д, J=9,3 Гц), 7,50 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,71 (2H, д, J=8,3 Гц).
Пример 3-79:
Получение 9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-4-[4-(метилсульфонил)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого белого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 12-4, и 1-бром-4-(метилсульфонил)бензол вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,14 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,43-2,05 (7H, м), 2,11-2,40 (5H, м), 2,99-3,10 (3H, м), 3,06 (3H, с), 3,23-3,31 (3H, м), 3,69 (2H, с), 3,94-4,03 (2H, м), 4,38 (2H, с), 6,84 (2H, д, J=8,8 Гц), 6,92 (2H, д, J=9,3 Гц), 7,58 (2H, д, J=8,8 Гц), 8,00 (2H, д, J=8,8 Гц).
Пример 3-80:
Получение 9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-4-пиразин-2-ил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он
Указанное в заголовке соединение получают в виде маслянистого бледно-желтого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 12-4, и 2-йодпиразин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,11 (3H, д, J=5,9 Гц), 1,39-1,48 (1H, м), 1,58-2,02 (7H, м), 2,05-2,34 (5H, м), 2,95-3,02 (1H, м), 3,05-3,11 (2H, м), 3,17-3,22 (1H, м), 3,25-3,30 (2H, м), 3,95-4,00 (4H, м), 4,41 (2H, с), 6,84 (2H, д, J=9,3 Гц), 6,93 (2H, д, J=9,3 Гц), 8,38 (2H, с), 9,53 (1H, с).
Пример 3-81:
Получение 4-(2-метоксипиримидин-5-ил)-9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-желтого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 12-4, и 5-йод-2-метоксипиримидин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,10 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,38-1,48 (1H, м), 1,57-2,01 (7H, м), 2,09-2,23 (4H, м), 2,27-2,33 (1H, м), 2,94-3,01 (1H, м), 3,03-3,09 (2H, м), 3,16-3,21 (1H, м), 3,26-3,31 (2H, м), 3,63 (2H, с), 3,94-4,01 (2H, м), 4,03 (3H, с), 4,37 (2H, с), 6,85 (2H, д, J=9,3 Гц), 6,93 (2H, д, J=9,3 Гц), 8,53 (2H, с).
Пример 3-82:
Получение 4-(3-метилпиридин-2-ил)-9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5|ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде маслянистого бледно-оранжевого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 12-4, и 2-бром-3-метилпиридин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,64 (3H, д, J=6,3 Гц), 2,01-2,54 (7H, м), 2,83-3,06 (4H, м), 3,20-3,30 (2H, м), 3,42 (3H, с), 3,49-3,72 (6H, м), 3,93-3,98 (2H, м), 4,13-4,18 (2H, м), 4,40 (2H, с), 7,02 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,27-7,31 (1H, м), 7,70 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,81 (2H, д, J=8,8 Гц), 8,39 (1H, д, J=6,0 Гц).
Пример 3-83:
Получение 4-(3-метоксипиридин-2-ил)-9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-коричневого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 12-4, и 2-бром-3-метоксипиридин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,16 (3H, д, J=5,9 Гц), 1,46-2,06 (8H, м), 2,14-2,31 (4H, м), 2,39-2,45 (1H, м), 2,99-3,12 (3H, м), 3,23-3,28 (3H, м), 3,66 (2H, уш.с), 3,88 (3H, с), 3,94-4,03 (2H, м), 4,36 (2H, с), 6,84 (2H, д, J=9,3 Гц), 6,93 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,26-7,33 (2H, м), 8,12 (1H, дд, J=4,4, 2,0 Гц).
Пример 3-84:
Получение 9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-4-пиридин-3-ил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-желтого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 12-4, и 3-бромпиридин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,10 (3H, д, J=5,9 Гц), 1,38-1,48 (1H, м), 1,53-2,01 (7H, м), 2,08-2,24 (4H, м), 2,27-2,34 (1H, м), 2,94-3,01 (1H, м), 3,04-3,10 (2H, м), 3,15-3,22 (1H, м), 3,25-3,32 (2H, м), 3,68 (2H, с), 3,94-4,01 (2H, м), 4,38 (2H, с), 6,85 (2H, д, J=8,8 Гц), 6,93 (2H, д, J=9,3 Гц), 7,37 (1H, дд, J=8,3, 4,9 Гц), 7,73 (1H, дкв, J=8,3, 1,3 Гц), 8,53 (1H, дд, J=4,9, 1,5 Гц), 8,61 (1H, д, J=2,4 Гц).
Пример 3-85:
Получение 9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-4-[5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-желтого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 12-4, и 3-бром-5-(трифторметил)пиридин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,10 (3H, д, J=5,9 Гц), 1,39-1,48 (1H, м), 1,57-1,82 (2H, м), 1,85-2,01 (5H, м), 2,10-2,24 (4H, м), 2,27-2,34 (1H, м), 2,94-3,01 (1H, м), 3,03-3,10 (2H, м), 3,15-3,21 (1H, м), 3,27-3,32 (2H, м), 3,71 (2H, с), 3,94-4,03 (2H, м), 4,40 (2H, с), 6,85 (2H, д, J=8,8 Гц), 6,93 (2H, д, J=9,3 Гц), 8,00 (1H, с), 8,78 (1H, с), 8,84 (1H, д, J=2,4 Гц).
Пример 3-86:
Получение 4-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого белого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 12-4, и 3-йод-1-метил-1H-пиразол вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,10 (3H, д, J=5,9 Гц), 1,38-1,47 (1H, м), 1,57-2,01 (7H, м), 2,04-2,23 (4H, м), 2,26-2,32 (1H, м), 2,93-3,00 (1H, м), 3,02-3,09 (2H, м), 3,15-3,20 (1H, м), 3,24-3,29 (2H, м), 3,84 (3H, с), 3,87 (2H, с), 3,93-4,01 (2H, м), 4,33 (2H, с), 6,83-6,85 (3H, м), 6,92 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,29 (1H, д, J=2,0 Гц).
Пример 3-87:
Получение 4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-коричневого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 12-4, и 4-бром-1-метил-1Н-пиразол вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,10 (3H, д, J=5,9 Гц), 1,40-1,48 (1H, м), 1,57-2,01 (7H, м), 2,06-2,23 (5H, м), 2,26-2,33 (1H, м), 2,94-2,99 (1H, м), 3,01-3,08 (2H, м), 3,16-3,21 (1H, м), 3,24-3,30 (2H, м), 3,59 (2H, с), 3,90 (3H, с), 3,95-4,01 (2H, м), 4,32 (2H, с), 6,84 (2H, д, J=9,3 Гц), 6,92 (2H, д, J=9,3 Гц), 7,47 (1H, с), 8,03 (1H, с).
Пример 3-88:
Получение 4-(5-метоксипиридин-3-ил)-9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 12-4, и 3-бром-5-метоксипиридин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,10 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,40-1,48 (1H, м), 1,53-2,01 (7H, м), 2,08-2,32 (5H, м), 2,94-2,99 (1H, м), 3,04-3,10 (2H, м), 3,15-3,22 (1H, м), 3,25-3,31 (2H, м), 3,67 (2H, с), 3,88 (3H, с), 3,95-4,01 (2H, м), 4,37 (2H, с), 6,85 (2H, д, J=9,3 Гц), 6,93 (2H, д, J=9,3 Гц), 7,28 (1H, т, J=2,4 Гц), 8,20 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,24 (1H, д, J=2,4 Гц).
Пример 3-89:
Получение 5-[9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-3-оксо-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-4-ил]никотинонитрила
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-оранжевого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 12-4, и 5-бромникотинонитрил вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (CDCl3) : 1,10 (3H, д, J=5,9 Гц), 1,41-1,47 (1H, м), 1,58-1,79 (2H, м), 1,84-2,01 (5H, м), 2,11-2,33 (5H, м), 2,95-3,09 (3H, м), 3,16-3,22 (1H, м), 3,27-3,32 (2H, м), 3,71 (2H, с), 3,94-4,01 (2H, м), 4,40 (2H, с), 6,85 (2H, д, J=9,3 Гц), 6,93 (2H, д, J=8,8 Гц), 8,10 (1H, дд, J=2,2, 1,1 Гц), 8,76 (1H, д, J=1,5 Гц), 8,85 (1H, д, J=2,4 Гц).
Пример 3-90:
Получение 9-(4-{3-[(2S)-2-метилпирролидин-1 ил]пропокси}фенил)-4-пиридин-3-ил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-коричневого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-(4-{3-[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 12-3, и 3-бромпиридин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,11 (3H, д, J=5,9 Гц), 1,40-1,49 (1H, м), 1,58-2,02 (7H, м), 2,11-2,24 (4H, м), 2,28-2,36 (1H, м), 2,95-3,10 (3H, м), 3,17-3,22 (1H, м), 3,25-3,31 (2H, м), 3,68 (2H, с), 3,95-4,02 (2H, м), 4,38 (2H, с), 6,85 (2H, д, J=8,8 Гц), 6,93 (2H, д, J=9,3 Гц), 7,37 (1H, дд, J=8,3, 4,9 Гц), 7,73 (1H, дкв, J=8,3, 1,5 Гц), 8,53 (1H, дд, J=4,9, 1,5 Гц), 8,61 (1H, д, J=2,4 Гц).
Пример 3-91:
Получение 4-(2-метоксипиримидин-5-ил)-9-(4-{3-[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого белого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-(4-{3-[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 12-3, и 5-йод-2-метоксипиримидин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,09 (3H, д, J=5,9 Гц), 1,38-1,47 (1H, м), 1,57-1,79 (2H, м), 1,83-2,01 (5H, м), 2,07-2,22 (4H, м), 2,25-2,31 (1H, м), 2,93-3,00 (1H, м), 3,03-3,10 (2H, м), 3,15-3,20 (1H, м), 3,26-3,31 (2H, м), 3,63 (2H, с), 3,95-4,01 (2H, м), 4,03 (3H, с), 4,37 (2H, с), 6,85 (2H, д, J=9,3 Гц), 6,93 (2H, д, J=9,3 Гц), 8,53 (2H, с).
Пример 3-92:
Получение 5-[9-(4-{3-[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-3-оксо-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-4-ил]никотинонитрила
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-коричневого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-(4-{3-[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 12-3, и 5-бромникотинонитрил вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,14 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,46-2,06 (8H, м), 2,11-2,36 (5H, м), 2,98-3,10 (3H, м), 3,20-3,32 (3H, м), 3,71 (2H, с), 3,95-4,02 (2H, м), 4,40 (2H, с), 6,85 (2H, д, J=9,3 Гц), 6,93 (2H, д, J=9,3 Гц), 8,10 (1H, с), 8,76 (1H, д, J=1,5 Гц), 8,85 (1H, д, J=2,4 Гц).
Пример 3-93:
Получение 4-(5-метоксипиридин-3-ил)-9-(4-{3-[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-коричневого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-(4-{3-[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 12-3, и 3-бром-5-метоксипиридин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,12 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,41-1,50 (1H, м), 1,59-2,03 (7H, м), 2,12-2,26 (4H, м), 2,32-2,37 (1H, м), 2,96-3,10 (3H, м), 3,18-3,31 (3H, м), 3,66 (2H, с), 3,88 (3H, с), 3,94-4,03 (2H, м), 4,37 (2H, с), 6,85 (2H, д, J=8,8 Гц), 6,93 (2H, д, J=9,3 Гц), 7,28 (1H, т, J=2,4 Гц), 8,20 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,24 (1H, д, J=2,4 Гц).
Пример 3-94:
Получение 4-(5-метоксипиразин-2-ил)-9-(4-{3-(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде маслянистого бледно-коричневого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-(4-{3-[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 12-3, и 2-бром-5-метоксипиразин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,12 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,41-1,50 (1H, м), 1,63-2,03 (7H, м), 2,06-2,25 (4H, м), 2,30-2,37 (1H, м), 2,96-3,11 (3H, м), 3,18-3,29 (3H, м), 3,88 (2H, с), 3,94-4,02 (2H, м), 3,99 (3H, с), 4,38 (2H, с), 6,84 (2H, д, J=8,8 Гц), 6,93 (2H, д, J=9,3 Гц), 8,04 (1H, д, J=1,5 Гц), 8,84 (1H, д, J=1,5 Гц).
Пример 3-95:
Получение 4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-(4-{3-[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-коричневого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-(4-{3-[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 12-3, и 4-бром-1-метил-1Н-пиразол вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,13 (3H, д, J=5,9 Гц), 1,43-1,50 (1H, м), 1,64-2,03 (7H, м), 2,07-2,26 (4H, м), 2,32-2,38 (1H, м), 2,96-3,07 (3H, м), 3,19-3,31 (3H, м), 3,59 (2H, с), 3,90 (3H, с), 3,94-4,03 (2H, м), 4,32 (2H, с), 6,84 (2H, д, J=9,3 Гц), 6,92 (2H, д, J=9,3 Гц), 7,47 (1H, с), 8,04 (1H, с).
Пример 3-96:
Получение 3-этил-8-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-она
8-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он (100 мг, 0,268 ммоль), полученный в справочном примере 13-5, растворяют в N,N-диметилформамиде, к полученному раствору, охлажденному до 0°C, добавляют гидрид натрия (16 мг, 0,402 ммоль) и бромэтан (32 мг, 0,295 ммоль) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. К смеси добавляют воду, растворитель выпаривают при пониженном давлении, затем остаток растворяют в этилацетате и промывают последовательно водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над сульфатом натрия, растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают тонкослойной хроматографией (элюат: хлороформ/метанол=9/1), получая указанное в заголовке соединение (17 мг, 16%) в виде твердого желтого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,08-1,22 (6H, м), 1,38-2,59 (13H, м), 2,99 (1H, уш.с), 3,16-3,22 (5H, м), 3,31-3,37 (4H, м), 3,93-4,03 (2H, м), 6,83 (2H, д, J=9,3 Гц), 6,90 (2H, д, J=9,3 Гц).
Пример 3-97:
Получение 8-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-3-[4-(метилсульфонил)фенил]-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого коричневого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 8-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он, полученный в справочном примере 13-5, и 1-бром-4-(метилсульфонил)бензол вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,13 (3H, с), 1,38-2,57 (13H, м), 2,95-3,09 (4H, м), 3,18-3,34 (5H, м), 3,85 (2H, с), 3,94-4,05 (2H, м), 6,85 (2H, д, J=9,3 Гц), 6,93 (2H, д, J=9,3 Гц), 7,78 (2H, д, J=9,3 Гц), 7,96 (2H, д, J=9,3 Гц).
Пример 3-98:
Получение 3-(2-этоксипиримидин-5-ил)-8-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-коричневого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 8-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он, полученный в справочном примере 13-5, и 5-бром-2-этоксипиримидин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,12 (3H,с), 1,43 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,51-2,56 (13H, м), 3,00 (1H, уш.с), 3,14-3,35 (5H, м), 3,77 (2H, с), 3,95-4,02 (2H, м), 4,42 (2H, кв, J=7,0 Гц), 6,85 (2H, д, J=9,3 Гц), 6,93 (2H, д, J=9,3 Гц), 8,74 (2H, с).
Пример 3-99:
Получение 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-8-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-желтого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 8-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он, полученный в справочном примере 13-5, и 4-бром-1-метил-1H-пиразол вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,09 (3H, дд, J=13,7, 6,3 Гц), 1,35-2,52 (13H, м), 3,13-3,31 (1H, м), 3,17-3,26 (5H, м), 3,66 (2H, с), 3,90 (3H, с), 3,93-4,04 (2H, м), 6,85 (2H, д, J=9,3 Гц), 6,92 (2H, д, J=9,3 Гц), 7,36 (1H, с), 7,77 (1H, с).
Пример 3-100:
Получение 3-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-8-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого коричневого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 8-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он, полученный в справочном примере 13-5, и 3-йод-1-метил-1H-пиразол вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,11 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,43 (1H, уш.с), 1,56-2,51 (12H, м), 2,92-3,04 (1H, м), 3,13-3,32 (5H, м), 3,82 (3H, с), 3,87 (2H, с), 3,93-4,04 (2H, м), 6,64 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,84 (2H, д, J=9,3 Гц), 6,92 (2H, д, J=9,3 Гц), 7,28 (1H, д, J=2,0 Гц).
Пример 3-101:
Получение 5-[8-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-2-оксо-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-3-ил]никотинонитрила
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого коричневого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 8-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он, полученный в справочном примере 13-5, и 5-бромникотинонитрил вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,11 (3H, д, J=5,9 Гц), 1,37-1,49 (1H, уш.м), 1,50-2,51 (12H, м), 2,93-3,03 (1H, м), 3,15-3,35 (5H, м), 3,85 (2H, с), 3,94-4,04 (2H, м), 6,86 (2H, д, J=9,3 Гц), 6,93 (2H, д, J=9,3 Гц), 8,55-8,53 (1H, м), 8,64 (1H, д, J=1,5 Гц), 8,82 (1H, д, J=2,9 Гц).
Пример 3-102:
Получение 8-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-3-пиразин-2-ил-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого коричневого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 8-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он, полученный в справочном примере 13-5, и 2-йодпиразин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,12 (3H, д, J=5,9 Гц), 1,36-2,55 (13H, м), 2,94-3,06 (1H, уш.м), 3,13-3,35 (5H, м), 3,94-4,05 (4H, м), 6,85 (2H, д, J=9,3 Гц), 6,93 (2H, д, J=9,3 Гц), 8,26-8,30 (1H, м), 8,33 (1H, д, J=2,4 Гц), 9,60 (1H, д, J=1,5 Гц).
Пример 3-103:
Получение 3-(6-метоксипиридин-3-ил)-8-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого белого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 8-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он, полученный в справочном примере 13-5, и 5-бром-2-метоксипиридин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,11 (3H, д, J=5,9 Гц), 1,36-2,52 (13H, м), 2,93-3,03 (1H, м), 3,15-3,32 (5H, м), 3,77 (2H, с), 3,93 (3H, с), 3,94-4,04 (2H, м), 6,79 (1H, д, J=8,3 Гц), 6,85 (2H, д, J=9,3 Гц), 6,93 (2H, д, J=9,3 Гц), 8,06 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,11 (1H, дд, J=9,3, 2,9 Гц).
Пример 3-104:
Получение 3-(2-метоксипиримидин-5-ил)-8-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого желтого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 8-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он, полученный в справочном примере 13-5, и 5-йод-2-метоксипиримидин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,12 (3H, д, J=4,9 Гц), 1,33-2,46 (13H, м), 2,93-3,05 (1H, уш.м), 3,14-3,33 (5H, м), 3,78 (2H, с), 3,97-4,02 (5H, м), 6,85 (2H, д, J=9,3 Гц), 6,93 (2H, д, J=9,3 Гц), 8,76 (2H, с)
Пример 3-105:
Получение 3-(5-метоксипиридин-3-ил)-8-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-коричневого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 8-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он, полученный в справочном примере 13-5, и 3-бром-5-метоксипиридин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,11 (3H, д, J=5,9 Гц), 1,35-2,58 (13H, м), 2,93-3,03 (1H, уш.м), 3,15-3,33 (5H, м), 3,82 (2H, с), 3,89 (3H, с), 3,94-4,04 (2H, м), 6,85 (2H, д, J=9,3 Гц), 6,93 (2H, д, J=9,3 Гц), 7,96 (1H, т, J=2,4 Гц), 8,08 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,12 (1H, д, J=2,4 Гц).
Пример 3-106:
Получение 3-(2-метоксипиримидин-5-ил)-8-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого белого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 8-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он, полученный в справочном примере 15, и 5-йод-2-метоксипиримидин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,45 (2H, уш.с), 1,60 (4H, уш.с), 1,93-2,10 (4H, м), 2,17 (2H, д, J=13,2 Гц), 2,31-2,55 (6H, м), 3,21-3,30 (4H, м), 3,77 (2H, с), 3,97 (2H, т, J=6,3 Гц), 4,02 (3H, с), 6,85 (2H, д, J=9,3 Гц), 6,93 (2H, д, J=9,3 Гц), 8,76 (2H, с).
Пример 3-107:
Получение 9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-(4-метоксифенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде маслянистого белого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 9-2, и 1-йод-4-метоксибензол вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,58-2,14 (16H, м), 2,55-2,87 (3H, м), 3,03-3,13 (2H, м), 3,23-3,32 (2H, м), 3,59 (2H, с), 3,81 (3H, с), 4,24 (1H, уш.с), 4,34 (2H, с), 6,84 (2H, д, J=8,8 Гц), 6,91 (2H, д, J=8,8 Гц), 6,94 (2H, д, J=9,1 Гц), 7,20 (2H, д, J=9,1 Гц).
Пример 3-108:
Получение 9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-(6-метилпиридин-3-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого желтого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 9-2, и 5-бром-2-метилпиридин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,41-2,26 (16H, м), 2,52-2,79 (3H, м), 3,00-3,15 (2H, м), 3,21-3,37 (2H, м), 3,64 (2H, с), 4,22 (1H, уш.с), 4,36 (2H, с), 6,84 (2H, д, J=9,1 Гц), 6,91 (2H, д, J=9,1 Гц), 7,21 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,58 (1H, дд, J=8,3, 2,4 Гц), 8,46 (1H, д, J=2,4 Гц).
Пример 3-109:
Получение 9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-[6-(дифторметокси)пиридин-3-ил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-оранжевого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 9-2, и 5-бром-2-(дифторметокси)пиридин, полученный в справочном примере 16, вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,48-2,27 (16H, м), 2,52-2,87 (3H, м), 3,00-3,15 (2H, м), 3,24-3,34 (2H, м), 3,63 (2H, с), 4,22 (1H, уш.с), 4,36 (2H, с), 6,85 (2H, д, J=9,1 Гц), 6,91 (2H, д, J=9,1 Гц), 6,96 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,43 (1H, т, J=72,7 Гц), 7,74 (1H, дд, J=8,8, 2,7 Гц), 8,16 (1H, д, J=2,7 Гц).
Пример 3-110:
Получение 9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-изопропил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-оранжевого вещества в соответствии с методикой примера 3-96 или аналогичным способом, но используя 9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 9-2, и 2-бромпропан вместо бромэтана.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,12 (6H, д, J=6,8 Гц), 1,55-2,30 (16H, м), 2,57-2,84 (3H, м), 2,98-3,07 (2H, м), 3,10 (2H, с), 3,19-3,28 (2H, м), 4,17 (2H, с), 4,22 (1H, уш.с), 4,93 (1H, септет, J=6,8 Гц), 6,84 (2H, д, J=9,1 Гц), 6,90 (2H, д, J=9,1 Гц).
Пример 3-111:
Получение 9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-оранжевого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 9-2, и 5-бром-2-изопропоксипиридин, полученный в справочном примере 17, вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,34 (6H, д, J=6,3 Гц), 1,50-2,30 (16H, м), 2,55-2,85 (3H, м), 3,03-3,12 (2H, м), 3,22-3,32 (2H, м), 3,59 (2H, с), 4,23 (1H, уш.с), 4,35 (2H, с), 5,27 (1H, септет, J=6,3 Гц), 6,72 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,85 (2H, д, J=9,1 Гц), 6,91 (2H, д, J=9,1 Гц), 7,51 (1H, дд, J=8,8, 2,7 Гц), 8,06 (1H, д, J=2,7 Гц).
Пример 3-112:
Получение 9-{4-[(1-цилобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-(2-изопропоксипиримидин-5-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-оранжевого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 9-2, и 5-бром-2-изопропоксипиримидин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,40 (6H, д, J=6,3 Гц), 1,46-2,28 (16H, м), 2,54-2,85 (3H, м), 2,99-3,14 (2H, м), 3,21-3,35 (2H, м), 3,62 (2H, с), 4,24 (1H, уш.с), 4,37 (2H, с), 5,26 (1H, септет, J=6,3 Гц), 6,85 (2H, д, J=9,1 Гц), 6,91 (2H, д, J=9,1 Гц), 8,49 (2H, с).
Пример 3-113:
Получение 9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого оранжевого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 9-2, и 3-йод-1-метил-1Н-пиразол вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,40-2,36 (16H, м), 2,50-2,87 (3H, м), 2,98-3,14 (2H, м), 3,20-3,37 (2H, м), 3,83 (3H, с), 3,87 (2H, с), 4,22 (1H, уш.с), 4,33 (2H, с), 6,83 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,84 (2H, д, J=9,3 Гц), 6,91 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,29 (1H, д, J=2,4 Гц).
Пример 3-114:
Получение 9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-(5-метоксипиридин-3-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого оранжевого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 9-2, и 3-бром-5-метоксипиридин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,50-2,29 (16H, м), 2,54-2,86 (3H, м), 3,00-3,15 (2H, м), 3,21-3,36 (2H, м), 3,66 (2H, с), 3,88 (3H, с), 4,23 (1H, уш.с), 4,37 (2H, с), 6,85 (2H, д, J=9,3 Гц), 6,92 (2H, д, J=9,3 Гц), 7,28 (1H, дд, J=2,9, 2,0 Гц), 8,19 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,24 (1H, д, J=2,9 Гц).
Пример 3-115:
Получение 9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-[5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-желтого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 9-2, и 3-бром-5-(трифторметил)пиридин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,47-2,24 (16H, м), 2,56-2,84 (3H, м), 3,01-3,14 (2H, м), 3,26-3,36 (2H, м), 3,71 (2H, с), 4,22 (1H, уш.с), 4,40 (2H, с), 6,85 (2H, д, J=9,3 Гц), 6,92 (2H, д, J=9,3 Гц), 8,00 (1H, дд, J=2,0, 1,0 Гц), 8,78 (1H, д, J=1,0 Гц), 8,84 (1H, д, J=2,0 Гц).
Пример 3-116:
Получение 9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде маслянистого бесцветного вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 9-2, и 2-бром-3-(трифторметил)пиридин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,43-2,38 (16H, м), 2,55-2,94 (3H, м), 3,01-3,17 (2H, м), 3,21-3,36 (2H, м), 3,46 (1H, д, J=11,7 Гц), 3,88 (1H, д, J=11,7 Гц), 4,15-4,46 (1H, м), 4,32 (1H, д, J=17,8 Гц), 4,40 (1H, д, J=17,8 Гц), 6,84 (2H, д, J=9,3 Гц), 6,92 (2H, д, J=9,3 Гц), 7,48 (1H, дд, J=7,7, 5,0 Гц), 8,11 (1H, д, J=7,7 Гц), 8,77 (1H, д, J=5,0 Гц).
Пример 3-117:
Получение 9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-(6-метоксипиридин-2-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого желтого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 9-2, и 2-бром-6-метоксипиридин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,49-2,23 (16H, м), 2,55-2,84 (3H, м), 3,03-3,14 (2H, м), 3,23-3,33 (2H, м), 3,89 (3H, с), 4,00 (2H, с), 4,23 (1H, уш.с), 4,35 (2H, с), 6,58 (1H, дд, J=7,8, 1,0 Гц), 6,85 (2H, д, J=9,1 Гц), 6,92 (2H, д, J=9,1 Гц), 7,62 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,67 (1H, дд, J=7,8, 1,0 Гц).
Пример 3-118:
Получение 9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого коричневого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 9-2, и 3-йодимидазо[1,2-a]пиридин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,45-2,29 (16H, м), 2,53-2,85 (3H, м), 3,02-3,17 (2H, м), 3,24-3,38 (2H, м), 3,70 (2H, с), 4,23 (1H, уш.с), 4,46 (2H, с), 6,82-6,96 (2H, м), 6,86 (2H, д, J=9,3 Гц), 6,92 (2H, д, J=9,3 Гц), 7,56 (1H, с), 7,62-7,67 (1H, м), 7,71-7,76 (1H, м).
Пример 3-119:
Получение 9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-[4-(метилсульфонил)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-коричневого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 9-2, и 1-бром-4-(метилсульфонил)бензол вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,52-2,35 (16H, м), 2,55-2,85 (3H, м), 3,03-3,12 (5H, м), 3,08 (3H, с), 3,26-3,34 (2H, м), 3,69 (2H, с), 4,22 (1H, уш.с), 4,38 (2H, с), 6,85 (2H, д, J=9,1 Гц), 6,91 (2H, д, J=9,1 Гц), 7,58 (2H, д, J=8,6 Гц), 8,00 (2H, д, J=8,6 Гц).
Пример 3-120:
Получение 9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-пиразин-2-ил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-желтого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 9-2, и 2-йодпиразин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,46-2,26 (16H, м), 2,54-2,87 (3H, м), 3,02-3,14 (2H, м), 3,22-3,34 (2H, м), 3,98 (2H, с), 4,23 (1H, уш.с), 4,41 (2H, с), 6,85 (2H, д, J=9,3 Гц), 6,92 (2H, д, J=9,3 Гц), 8,38 (2H, с), 9,53 (1H, с).
Пример 3-121:
Получение 9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-(3-метилпиридин-2-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого оранжевого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 9-2, и 2-бром-3-метилпиридин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,47-2,21 (16H, м), 2,28 (3H, с), 2,54-2,85 (3H, м), 3,04-3,16 (2H, м), 3,22-3,36 (2H, м), 3,87-4,18 (2H, уш.м), 4,22 (1H, уш.с), 4,36 (2H, с), 6,85 (2H, д, J=9,3 Гц), 6,92 (2H, д, J=9,3 Гц), 7,21 (1H, дд, J=7,0, 4,8 Гц), 7,62 (1H, д, J=7,0 Гц), 8,37 (1H, д, J=4,8 Гц).
Пример 3-122:
Получение 9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-(5-метоксипиридин-2-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого белого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 9-2, и 2-бром-5-метоксипиридин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,48-2,24 (16H, м), 2,51-2,85 (3H, м), 3,02-3,16 (2H, м), 3,22-3,34 (2H, м), 3,87 (3H, с), 3,94 (2H, с), 4,21 (1H, уш.с), 4,35 (2H, с), 6,84 (2H, д, J=9,3 Гц), 6,91 (2H, д, J=9,3 Гц), 7,27 (1H, дд, J=8,8, 2,9 Гц), 7,92 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,10 (1H, д, J=2,9 Гц).
Пример 3-123:
Получение 9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-(4-фторфенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого коричневого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 9-2, и 1-бром-4-фторбензол.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,46-2,24 (16H, м), 2,58-2,90 (3H, м), 3,03-3,13 (2H, м), 3,24-3,32 (2H, м), 3,60 (2H, с), 4,26 (1H, уш.с), 4,34 (2H, с), 6,84 (2H, д, J=9,1 Гц), 6,91 (2H, д, J=9,1 Гц), 7,10-7,12 (2H, м), 7,26-7,28 (2H, м).
Пример 3-124:
Получение 9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого оранжевого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 9-2, и 4-бром-1-метил-1Н-пиразол вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,47-2,27 (16H, м), 2,52-2,91 (3H, м), 2,94-3,12 (2H, м), 3,18-3,36 (2H, м), 3,59 (2H, с), 3,90 (3H, с), 4,24 (1H, уш.с), 4,32 (2H, с), 6,84 (2H, д, J=9,1 Гц), 6,91 (2H, д, J=9,1 Гц), 7,46 (1H, с), 8,04 (1H, с).
Пример 3-125:
Получение 9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-оранжевого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 9-2, и 5-йод-2-метоксипиримидин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,46-2,38 (16H, м), 2,50-2,87 (3H, м), 3,00-3,12 (2H, м), 3,25-3,35 (2H, м), 3,63 (2H, с), 4,03 (3H, с), 4,23 (1H, уш.с), 4,37 (2H, с), 6,85 (2H, д, J=8,8 Гц), 6,91 (2H, д, J=9,3 Гц), 8,53 (2H, с).
Пример 3-126:
Получение 9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого белого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 9-2, и 5-бром-1-метилпиридин-2(1Н)-он вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,46-2,26 (16H, м), 2,53-2,85 (3H, м), 3,00-3,11 (2H, м), 3,23-3,33 (2H, м), 3,51 (2H, с), 3,54 (3H, с), 4,23 (1H, уш.с), 4,31 (2H, с), 6,61 (1H, д, J=9,6 Гц), 6,84 (2H, д, J=8,9 Гц), 6,91 (2H, д, J=8,9 Гц), 7,26 (1H, дд, J=9,6, 2,9 Гц), 7,39 (1H, д, J=2,9 Гц).
Пример 3-127:
Получение 9-(4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил)-4-(2-фторпиридин-4-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-оранжевого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 9-2, и 4-йод-2-фторпиридин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,50-2,26 (16H, м), 2,50-2,87 (3H, м), 2,97-3,12 (2H, м), 3,21-3,37 (2H, м), 3,68 (2H, с), 4,23 (1H, уш.с), 4,38 (2H, с), 6,85 (2H, д, J=8,8 Гц), 6,91 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,11 (1H, д, J=2,5 Гц), 7,34 (1H, дд, J=5,6, 2,5 Гц), 8,23 (1H, д, J=5,6 Гц).
Пример 3-128:
Получение 9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-(1-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-коричневого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 9-2, и 5-бром-1-этилпиридин-2(1Н)-он вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,38 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,45-2,30 (16H, м), 2,51-2,88 (3H, м), 2,98-3,14 (2H, м), 3,20-3,37 (2H, м), 3,53 (2H, с), 3,98 (2H, кв, J=7,2 Гц), 4,23 (1H, уш.с), 4,32 (2H, с), 6,60 (1H, д, J=9,8 Гц), 6,85 (2H, д, J=9,3 Гц), 6,91 (2H, д, J=9,3 Гц), 7,25 (1H, дд, J=9,8, 2,4 Гц), 7,38 (1H, д, J=2,4 Гц).
Пример 3-129:
Получение 9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-(1-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде маслянистого коричневого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 9-2, и 5-бром-1-изопропилпиридин-2(1Н)-он вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,37 (6H, д, J=6,8 Гц), 1,44-2,06 (16H, м), 2,51-2,85 (3H, м), 2,99-3,12 (2H, м), 3,22-3,35 (2H, м), 3,53 (2H, с), 4,23 (1H, уш.с), 4,32 (2H, с), 5,25 (1H, септет, J=6,8 Гц), 6,60 (1H, д, J=9,8 Гц), 6,85 (2H, д, J=9,0 Гц), 6,91 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,22 (1H, дд, J=9,8, 2,7 Гц), 7,40 (1H, д, J=2,7 Гц).
Пример 3-130:
Получение 9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-пиридин-3-ил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого желтого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 9-2, и 3-бромпиридин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,28-2,28 (16H, м), 2,45-2,85 (3H, м), 2,99-3,10 (2H, м), 3,21-3,31 (2H, м), 3,64 (2H, с), 4,19 (1H, уш.с), 4,34 (2H, с), 6,81 (2H, д, J=9,1 Гц), 6,88 (2H, д, J=9,1 Гц), 7,29-7,36 (1H, м), 7,65-7,72 (1H, м), 8,46-8,52 (1H, м), 8,56-8,59 (1H, м).
Пример 3-131:
Получение 5-(9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-3-оксо-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-4-ил)никотинонитрила
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-желтого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 9-2, и 5-бромникотинонитрил вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,41-2,25 (16H, м), 2,45-2,87 (3H, м), 2,98-3,09 (2H, м), 3,22-3,32 (2H, м), 3,67 (2H, с), 4,19 (1H, уш.с), 4,36 (2H, с), 6,81 (2H, д, J=9,1 Гц), 6,88 (2H, д, J=9,1 Гц), 8,03-8,08 (1H, м), 8,70-8,74 (1H, м), 8,80-8,83 (1H, м).
Пример 3-132:
Получение 9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-(5-метоксипиразин-2-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-желтого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 9-2, и 2-бром-5-метоксипиразин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,59-2,09 (16H, м), 2,63-2,74 (3H, м), 3,08 (2H, тд, J=11,2, 2,9 Гц), 3,28 (2H, дт, J=12,7, 3,4 Гц), 3,88 (2H, с), 3,99 (3H, с), 4,21 (1H, уш.с), 4,37 (2H, с), 6,84 (2H, д, J=9,3 Гц), 6,91 (2H, д, J=9,3 Гц), 8,03 (1H, д, J=1,5 Гц), 8,84 (1H, д, J=1,5 Гц).
Пример 3-133:
Получение 4-этил-9-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого белого вещества в соответствии с методикой примера 3-96 или аналогичным способом, но используя 9-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 9-3, и бромэтан.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,07 (6H, д, J=6,3 Гц), 1,15 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,72-1,85 (4H, м), 2,00 (4H, д, J=13,2 Гц), 2,37 (2H, уш.с), 2,80 (3H, уш.с), 3,02 (2H, тд, J=11,7, 2,8 Гц), 3,20-3,28 (4H, м), 3,46 (2H, кв, J=7,3 Гц), 4,13-4,23 (3H, м), 6,84 (2H, д, J=9,3 Гц), 6,90 (2H, д, J=9,3 Гц).
Пример 3-134:
Получение 9-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-(2,2,2-трифторэтил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого желтого вещества в соответствии с методикой примера 3-96 или аналогичным способом, но используя 9-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 9-3, и 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфонат вместо бромэтана.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,07 (6H, д, J=5,4 Гц), 1,76-1,86 (4H, м), 2,02 (4H, д, J=13,2 Гц), 2,39 (2H, уш.с), 2,81 (3H, уш.с), 3,02 (2H, тд, J=11,7, 2,8 Гц), 3,25 (2H, дт, J=12,2, 3,9 Гц), 3,42 (2H, с), 4,06 (2H, кв, J=8,9 Гц), 4,20 (1H, уш.с), 4,27 (2H, с), 6,85 (2H, д, J=9,3 Гц), 6,90 (2H, д, J=9,3 Гц).
Пример 3-135:
Получение 9-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-[4-(метилсульфонил)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-желтого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 9-3, и 1-бром-4-(метилсульфонил)бензол вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,09 (6H, с), 1,73-1,93 (4H, м), 1,94-2,20 (4H, м), 2,40 (2H, уш.с), 2,82 (3H, уш.с), 3,03-3,12 (5H, м), 3,30 (2H, д, J=12,7 Гц), 3,69 (2H, с), 4,21 (1H, уш.с), 4,38 (2H, с), 6,85 (2H, д, J=9,3 Гц), 6,91 (2H, д, J=9,3 Гц), 7,58 (2H, д, J=8,8 Гц), 8,00 (2H, д, J=8,8 Гц).
Пример 3-136:
Получение 9-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-[5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-желтого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 9-3, и 3-бром-5-(трифторметил)пиридин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,07 (6H, д, J=5,4 Гц), 1,72-2,08 (6H, м), 2,15 (2H, д, J=12,7 Гц), 2,38 (2H, уш.с), 2,80 (3H, уш.с), 3,08 (2H, тд, J=11,2, 2,4 Гц), 3,31 (2H, дт, J=12,7, 3,9 Гц), 3,71 (2H, с), 4,20 (1H, уш.с), 4,40 (2H, с), 6,86 (2H, д, J=9,3 Гц), 6,92 (2H, д, J=9,3 Гц), 8,00 (1H, т, J=2,0 Гц), 8,78 (с,1H), 8,84 (1H, д, J=2,4 Гц).
Пример 3-137:
Получение 9-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-(5-метоксипиридин-3-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде маслянистого коричневого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 9-3, и 3-бром-5-метоксипиридин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,08 (6H, уш.с), 1,73-2,09 (6H, м), 2,13 (2H, д, J=13,2 Гц), 2,39 (2H, уш.с), 2,80 (3H, уш.с), 3,08 (2H, тд, J=11,2, 2,0 Гц), 3,29 (2H, дт, J=12,7, 3,4 Гц), 3,66 (2H, с), 3,88 (3H, с), 4,20 (1H, уш.с), 4,37 (2H, с), 6,85 (2H, д, J=9,3 Гц), 6,92 (2H, д, J=9,3 Гц), 7,28 (1H, т, J=2,2 Гц), 8,20 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,24 (1H, д, J=2,4 Гц).
Пример 3-138:
Получение 9-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-пиразин-2-ил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-коричневого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 9-3, и 2-йодпиразин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,07 (6H, д, J=6,3 Гц), 1,73-1,94 (4H, м), 1,95-2,13 (4H, м), 2,38 (2H, уш.с), 2,70-2,86 (3H, уш.с), 3,09 (2H, тд, J=11,2, 2,9 Гц), 3,29 (2H, дт, J=12,2, 4,4 Гц), 3,98 (2H, с), 4,19 (1H, уш.с), 4,41 (2H, с), 6,85 (2H, д, J=9,3 Гц), 6,92 (2H, д, J=9,3 Гц), 8,38 (2H, с), 9,53 (1H, с).
Пример 3-139:
Получение 9-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-(3-метоксипиридин-2-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде маслянистого желтого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 9-3, и 2-бром-3-метоксипиридин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,07 (6H, д, J=5,9 Гц), 1,73-2,09 (6H, м), 2,17 (2H, д, J=13,7 Гц), 2,39 (2H, уш.с), 2,70-2,86 (3H, уш.м), 3,10 (2H, тд, J=11,2, 2,4 Гц), 3,27 (2H, дт, J=12,2, 3,9 Гц), 3,70 (2H, уш.с), 3,88 (3H, с), 4,19 (1H, уш.с), 4,36 (2H, с), 6,85 (2H, д, J=9,3 Гц), 6,92 (2H, д, J=9,3 Гц), 7,34-7,27 (2H, м), 8,12 (1H, дд, J=4,4, 2,0 Гц).
Пример 3-140:
Получение 9-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-коричневого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 9-3, и 5-йод-2-метоксипиримидин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,07 (6H, д, J=6,3 ГЦ), 1,75-1,92 (4H, м), 2,01 (2H, уш.с), 2,14 (2H, д, J=13,2 Гц), 2,40 (2H, уш.с), 2,72-2,89 (3H, уш.м), 3,07 (2H, тд, J=11,7, 2,4 Гц), 3,30 (2H, дт, J=12,7, 3,4 Гц), 3,63 (2H, с), 4,03 (3H, с), 4,20 (1H, уш.с), 4,37 (2H, с), 6,85 (2H, д, J=9,3 Гц), 6,92 (2H, д, J=9,3 Гц), 8,53 (2H, с).
Пример 3-141:
Получение 9-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого желтого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 9-3, и 4-бром-1-метил-1Н-пиразол вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,06 (6H, д, J=6,3 Гц), 1,73-1,93 (4H, м), 1,95-2,11 (4H, м), 2,32-2,42 (2H, м), 2,69-2,84 (3H, м), 3,06 (2H, тд, J=11,7, 2,4 Гц), 3,28 (2H, дт, J=12,2, 3,9 Гц), 3,83 (3H, с), 3,87 (2H, с), 4,18 (1H, уш.с), 4,33 (2H, с), 6,87-6,82 (3H, м), 6,91 (2H, д, J=9,3 Гц), 7,29 (1H, д, J=2,4 Гц).
Пример 3-142:
Получение 9-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-желтого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 9-3, и 3-йод-1-метил-1Н-пиразол вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,06 (6H, д, J=6,3 Гц), 1,73-1,91 (4H, м), 1,93-2,14 (4H, м), 2,38 (2H, уш.с), 2,69-2,85 (3H, уш.м), 3,05 (2H, тд, J=11,7, 2,4 Гц), 3,28 (2H, дт, J=12,7, 3,9 Гц), 3,59 (2H, с), 3,90 (3H, с), 4,19 (1H, уш.с), 4,32 (2H, с), 6,85 (2H, д, J=9,3 Гц), 6,91 (2H, д, J=9,3 Гц), 7,46 (1H, с), 8,03 (1H, с).
Пример 3-143:
Получение 5-(9-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-3-оксо-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-4-ил)никотинонитрила
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого желтого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 9-3, и 5-бромникотинонитрил вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,07 (6H, д, J=6,3 Гц), 1,73-1,93 (4H, м), 1,99 (2H, уш.с), 2,14 (2H, д, J=12,7 Гц), 2,38 (2H, уш.с), 2,71-2,84 (3H, уш.м), 3,07 (2H, тд, J=11,7, 2,4 Гц), 3,31 (2H, дт, J=12,7, 3,9 Гц), 3,71 (2H, с), 4,19 (1H, уш.с), 4,39 (2H, с), 6,86 (2H, д, J=9,3 Гц), 6,92 (2H, д, J=9,3 Гц), 8,10 (1H, т, J=2,2 Гц), 8,76 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,85 (1H, д, J=2,4 Гц).
Пример 3-144:
Получение 4-(2-этоксипиримидин-5-ил)-9-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого желтого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 9-3, и 5-бром-2-этоксипиримидин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,08 (6H, уш.с), 1,44 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,74-2,19 (8H, м), 2,40 (2H, уш.с), 2,71-2,90 (3H, уш.м), 3,07 (2H, тд, J=11,7, 2,4 Гц), 3,30 (2H, дт, J=12,2, 3,9 Гц), 3,62 (2H, с), 4,21 (1H, с), 4,37 (2H, с), 4,44 (2H, кв, J=7,2 Гц), 6,85 (2H, д, J=9,3 Гц), 6,92 (2H, д, J=9,3 Гц), 8,51 (2H, с).
Пример 3-145:
Получение 9-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-(5-метоксипиразин-2-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде маслянистого коричневого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 9-3, и 2-бром-5-метоксипиразин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,07 (6H, д, J=6,3 Гц), 1,72-1,95 (4H, м), 1,95-2,13 (4H, м), 2,39 (2H, уш.с), 2,70-2,86 (3H, уш.м), 3,08 (2H, тд, J=11,2, 2,0 Гц), 3,28 (2H, дт, J=12,2, 4,4 Гц), 3,88 (2H, с), 3,99 (3H, с), 4,19 (1H, уш.с), 4,37 (2H, с), 6,85 (2H, д, J=9,3 Гц), 6,92 (2H, д, J=9,3 Гц), 8,03 (1H, д, J=1,5 Гц), 8,84 (1H, д, J=1,5 Гц).
Пример 3-146:
Получение 9-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-(6-метоксипиридин-3-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде маслянистого бледно-оранжевого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 9-3, и 5-бром-2-метоксипиридин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,18-1,35 (6H, м), 1,70-2,47 (8H, м), 2,76-3,36 (9H, м), 3,60 (2H, с), 3,94 (3H, с), 4,36 (2H, с), 4,36-4,47 (1H, м), 6,79 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,84 (2H, д, J=9,3 Гц), 6,93 (2H, д, J=9,3 Гц), 7,54 (1H, дд, J=8,8, 2,2 Гц), 8,10 (1H, д, J=2,2 Гц).
Пример 3-147:
Получение 9-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-4-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого белого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 9-4, и 3-йод-1-метил-1Н-пиразол вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,44-2,30 (16H, м), 2,57-2,92 (3H, м), 2,99-3,13 (2H, м), 3,20-3,31 (2H, м), 3,84 (3H, с), 3,88 (2H, с), 4,33 (2H, с), 4,99 (1H, уш.с), 6,65 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,84 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,29 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,31 (1H, дд, J=8,8, 2,7 Гц), 7,80 (1H, д, J=2,7 Гц).
Пример 3-148:
Получение 9-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-оранжевого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 9-4, и 4-бром-1-метил-1Н-пиразол вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (CDCl3) : 1,49-2,26 (16H, м), 2,58-2,85 (3H, м), 2,99-3,11 (2H, м), 3,20-3,30 (2H, м), 3,60 (2H, с), 3,90 (3H, с), 4,32 (2H, с), 4,97 (1H, уш.с), 6,66 (1H, д, J=8,9 Гц), 7,30 (1H, дд, J=8,9, 3,1 Гц), 7,46 (1H, д, J=1,0 Гц), 7,80 (1H, д, J=3,1 Гц), 8,04 (1H, д, J=1,0 Гц).
Пример 3-149:
Получение 9-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-4-(2-изопропоксипиримидин-5-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде маслянистого оранжевого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 9-4, и 5-бром-2-изопропоксипиримидин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,40 (6H, д, J=6,3 Гц), 1,47-2,27 (16H, м), 2,56-2,85 (3H, м), 2,99-3,14 (2H, м), 3,21-3,32 (2H, м), 3,62 (2H, с), 4,37 (2H, с), 4,97 (1H, уш.с), 5,27 (1H, септет, J=6,3 Гц), 6,66 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,30 (1H, дд, J=9,2, 3,1 Гц), 7,81 (1H, д, J=3,1 Гц), 8,49 (2H, с).
Пример 3-150:
Получение 9-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-4-пиридин-3-ил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 9-4, и 3-бромпиридин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,52-2,29 (16H, м), 2,57-2,86 (3H, м), 3,00-3,15 (2H, м), 3,20-3,33 (2H, м), 3,68 (2H, с), 4,38 (2H, с), 4,98 (1H, уш.с), 6,66 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,31 (1H, дд, J=8,8, 2,9 Гц), 7,35-7,40 (1H, м), 7,69-7,76 (1H, м), 7,81 (1H, д, J=2,9 Гц), 8,50-8,56 (1H, м), 8,59-8,64 (1H, м).
Пример 3-151:
Получение 5-(9-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-3-оксо-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-4-ил)никотинонитрила
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого белого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 9-4, и 5-бромникотинонитрил вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,48-2,24 (16H, м), 2,57-2,82 (3H, м), 3,00-3,15 (2H, м), 3,21-3,35 (2H, м), 3,71 (2H, с), 4,40 (2H, с), 4,97 (1H, уш.с), 6,66 (1H, д, J=8,9 Гц), 7,30 (1H, дд, J=8,9, 3,1 Гц), 7,81 (1H, д, J=3,1 Гц), 8,09 (1H, дд, J=2,4, 2,0 Гц), 8,76 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,85 (1H, д, J=2,4 Гц).
Пример 3-152:
Получение 9-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-4-[4-(метилсульфонил)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого белого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 9-4, и 1-бром-4-(метилсульфонил)бензол вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,44-2,24 (16H, м), 2,49-2,87 (3H, м), 2,97-3,10 (2H, м), 3,03 (3H, с), 3,17-3,29 (2H, м), 3,66 (2H, с), 4,35 (2H, с), 4,95 (1H, уш.с), 6,62 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,27 (1H, дд, J=9,2, 2,7 Гц), 7,54 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,77 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,96 (2H, д, J=8,7 Гц).
Пример 3-153:
Получение 9-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-4-(4-метоксифенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого желтого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 9-4, и 1-йод-4-метоксибензол вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,44-2,32 (16H, м), 2,57-2,86 (3H, м), 3,02-3,14 (2H, м), 3,18-3,30 (2H, м), 3,59 (2H, с), 3,82 (3H, с), 4,34 (2H, с), 4,99 (1H, уш.с), 6,66 (1H, д, J=8,9 Гц), 6,94 (2H, д, J=9,3 Гц), 7,20 (2H, д, J=9,3 Гц), 7,30 (1H, дд, J=8,9, 3,1 Гц), 7,81 (1H, д, J=3,1 Гц).
Пример 3-154:
Получение 9-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-4-(6-фторпиридин-3-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого коричневого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 9-4, и 5-бром-2-фторпиридин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,47-2,30 (16H, м), 2,58-2,88 (3H, м), 3,01-3,13 (2H, м), 3,22-3,32 (2H, м), 3,69 (2H, с), 4,39 (2H, с), 4,99 (1H, уш.с), 6,67 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,09-7,13 (1H, м), 7,31 (1H, дд, J=8,8, 2,9 Гц), 7,31-7,37 (1H, м), 7,81 (1H, д, J=2,9 Гц), 8,21-8,26 (1H, м).
Пример 3-155:
Получение 9-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-4-(2-фторпиридин-4-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-желтого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 9-4, и 4-йод-2-фторпиридин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,42-2,35 (16H, м), 2,60-2,87 (3H, м), 3,02-3,14 (2H, м), 3,22-3,32 (2H, м), 3,66 (2H, с), 4,37 (2H, с), 4,98 (1H, уш.с), 6,67 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,97-7,04 (1H, м), 7,31 (1H, дд, J=8,8, 2,9 Гц), 7,81 (1H, д, J=2,9 Гц), 7,82-7,88 (1H, м), 8,17-8,22 (1H, м).
Пример 3-156:
Получение 9-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-4-[6-(дифторметокси)пиридин-3-ил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого коричневого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 9-4, и 5-бром-2-(дифторметокси)пиридин, полученный в справочном примере 16, вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,40-2,30 (16H, м), 2,57-2,93 (3H, м), 3,02-3,13 (2H, м), 3,20-3,31 (2H, м), 3,63 (2H, с), 4,36 (2H, с), 5,00 (1H, уш.с), 6,66 (1H, д, J=9,1 Гц), 6,96 (1H, д, J=9,1 Гц), 7,30 (1H, дд, J=9,1, 2,9 Гц), 7,43 (1H, т, J=72,7 Гц), 7,74 (1H, дд, J=9,1, 2,5 Гц), 7,81 (1H, д, J=2,9 Гц), 8,16 (1H, д, J=2,5 Гц).
Пример 3-157:
Получение 9-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-4-(4-фторфенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-коричневого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 9-4, и 1-бром-4-фторбензол.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,41-2,40 (16H, м), 2,57-2,90 (3H, м), 3,01-3,15 (2H, м), 3,19-3,31 (2H, м), 3,61 (2H, с), 4,34 (2H, с), 4,99 (1H, уш.с), 6,66 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,10 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,12 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,30 (1H, дд, J=9,2, 3,3 Гц), 7,81 (1H, д, J=3,3 Гц).
Пример 3-158:
Получение 9-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-4-(6-метоксипиридин-3-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-оранжевого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 9-4, и 5-бром-2-метоксипиридин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,47-2,30 (16H, м), 2,58-2,86 (3H, м), 3,01-3,13 (2H, м), 3,19-3,31 (2H, м), 3,60 (2H, с), 3,94 (3H, с), 4,35 (2H, с), 4,98 (1H, уш.с), 6,66 (1H, д, J=8,9 Гц), 6,79 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,30 (1H, дд, J=8,9, 3,1 Гц), 7,54 (1H, дд, J=8,8, 2,7 Гц), 7,81 (1H, д, J=3,1 Гц), 8,10 (1H, д, J=2,7 Гц).
Пример 3-159:
Получение 9-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-4-этил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде маслянистого бледно-желтого вещества в соответствии с методикой примера 3-96 или аналогичным способом, но используя 9-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 9-4, и бромэтан.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,16 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,43-2,35 (16H, м), 2,54-2,90 (3H, м), 2,96-3,09 (2H, м), 3,14-3,23 (2H, м), 3,23 (2H, с), 3,46 (2H, кв, J=7,3 Гц), 4,16 (2H, с), 4,98 (1H, уш.с), 6,65 (1H д, J=9,2 Гц), 7,29 (1H, дд, J=9,2, 3,1 Гц), 7,79 (1H, д, J=3,1 Гц).
Пример 3-160:
Получение 9-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-4-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-желтого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 9-4, и 5-йод-2-метоксипиримидин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,48-2,24 (16H, м), 2,56-2,88 (3H, м), 2,99-3,15 (2H, м), 3,20-3,34 (2H, м), 3,63 (2H, с), 4,03 (3H, с), 4,37 (2H, с), 4,97 (1H, уш.с), 6,66 (1H, д, J=8,9 Гц), 7,30 (1H, дд, J=8,9, 3,1 Гц), 7,81 (1H, д, J=3,1 Гц), 8,53 (2H, с).
Пример 3-161:
Получение 9-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-4-(6-метилпиридин-3-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-коричневого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 9-4, и 5-бром-2-метилпиридин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,48-2,28 (16H, м), 2,57 (3H, с), 2,60-2,87 (3H, м), 3,00-3,14 (2H, м), 3,19-3,32 (2H, м), 3,64 (2H, с), 4,36 (2H, с), 4,98 (1H, уш.с), 6,66 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,21 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,30 (1H, дд, J=8,8, 2,9 Гц), 7,58 (1H, дд, J=8,3, 2,7 Гц), 7,81 (1H, д, J=2,9 Гц), 8,45 (1H, д, J=2,7 Гц).
Пример 3-162:
Получение 9-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-4-(5-метоксипиразин-2-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого белого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 9-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 9-4, и 2-бром-5-метоксипиразин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,54-2,25 (16H, м), 2,60-2,82 (3H, уш.м), 3,08 (2H, тд, J=11,2, 2,9 Гц), 3,25 (2H, дт, J=12,7, 4,4 Гц), 3,89 (2H, с), 3,99 (3H, с), 4,37 (2H, с), 4,97 (1H, уш.с), 6,66 (1H, д, J=9,3 Гц), 7,30 (1H, дд, J=9,0, 3,2 Гц), 7,81 (1H, д, J=2,9 Гц), 8,03 (1H, д, J=1,5 Гц), 8,84 (1H, д, J=1,5 Гц).
Пример 3-163:
Получение 8-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-3-(6-метилпиридин-3-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-оранжевого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 8-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он, полученный в справочном примере 13-1, и 5-бром-2-метилпиридин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,52-2,25 (16H, м), 2,54 (3H, с), 2,57-2,83 (3H, м), 3,18-3,36 (4H, м), 3,81 (2H, с), 4,22 (1H, уш.с), 6,85 (2H, д, J=9,1 Гц), 6,92 (2H, д, J=9,1 Гц), 7,18 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,14 (1H, дд, J=8,8, 2,9 Гц), 8,41 (1H, д, J=2,9 Гц).
Пример 3-164:
Получение 5-(8-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-2-оксо-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)никотинонитрила
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого белого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 8-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он, полученный в справочном примере 13-1, и 5-бромникотинонитрил вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,49-2,27 (16H, м), 2,52-2,86 (3H, м), 3,18-3,39 (4H, м), 3,85 (2H, с), 4,22 (1H, уш.с), 6,86 (2H, д, J=9,3 Гц), 6,92 (2H, д, J=9,3 Гц), 8,54 (1H, дд, J=2,6, 1,9 Гц), 8,64 (1H, д, J=1,9 Гц), 8,81 (1H, д, J=2,6 Гц).
Пример 3-165:
Получение 8-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-3-пиридин-3-ил-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-желтого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 8-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он, полученный в справочном примере 13-1, и 3-бромпиридин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,40-2,31 (16H, м), 2,50-2,92 (3H, м), 3,17-3,38 (4H, м), 3,84 (2H, с), 4,24 (1H, уш.с), 6,85 (2H, д, J=9,3 Гц), 6,92 (2H, д, J=9,3 Гц), 7,33 (1H, дд, J=8,4, 4,4 Гц), 8,24 (1H, ддд, J=8,4, 2,4, 1,5 Гц), 8,41 (1H, дд, J=4,4, 1,5 Гц), 8,59 (1H, д, J=2,4 Гц).
Пример 3-166:
Получение 8-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5] декан-2-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого белого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 8-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он, полученный в справочном примере 13-1, и 4-бром-1-метил-1Н-пиразол вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,46-2,25 (16H, м), 2,53-2,86 (3H, м), 3,17-3,32 (4H, м), 3,66 (2H, с), 3,89 (3H, с), 4,22 (1H, уш.с), 6,85 (2H, д, J=9,3 Гц), 6,91 (2H, д, J=9,3 Гц), 7,35 (1H, с), 7,77 (1H, с).
Пример 3-167:
Получение 8-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-3-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-коричневого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 8-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он, полученный в справочном примере 13-1, и 3-йод-1-метил-1Н-пиразол вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,43-2,30 (16H, м), 2,53-2,91 (3H, м), 3,16-3,33 (4H, м), 3,82 (3H, с), 3,87 (2H, с), 4,24 (1H, уш.с), 6,64 (1H, д, J=2,2 Гц), 6,84 (2H, д, J=9,3 Гц), 6,91 (2H, д, J=9,3 Гц), 7,28 (1H, д, J=2,2 Гц).
Пример 3-168:
Получение 8-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого белого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 8-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он, полученный в справочном примере 13-1, и 5-бром-2-метоксипиридин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,42-2,27 (16H, м), 2,51-2,85 (3H, м), 3,17-3,35 (4H, м), 3,76 (2H, с), 3,92 (3H, с), 4,22 (1H, уш.с), 6,79 (1H, д, J=9,4 Гц), 6,85 (2H, д, J=9,3 Гц), 6,91 (2H, д, J=9,3 Гц), 8,05 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,11 (1H, дд, J=9,4, 2,4 Гц).
Пример 3-169:
Получение 8-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-3-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-она
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 8-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он, полученный в справочном примере 13-1, и 3-йодимидазо[1,2-a]пиридин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,42-2,37 (16H, м), 2,53-2,89 (3H, м), 3,21-3,38 (4H, м), 3,81 (2H, с), 4,24 (1H, уш.с), 6,86 (2H, д, J=9,1 Гц), 6,89-6,96 (1H, м), 6,93 (2H, д, J=9,1 Гц), 7,21-7,32 (1H, м), 7,57-7,70 (2H, м), 7,88-7,97 (1H, м).
Пример 3-170:
Получение 8-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-3-(3-метилпиридин-2-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-она
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 8-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он, полученный в справочном примере 13-1, и 2-бром-3-метилпиридин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,48-2,30 (16H, м), 2,37 (3H, с), 2,52-2,86 (3H, м), 3,19-3,35 (4H, м), 4,00 (2H, с), 4,22 (1H, уш.с), 6,85 (2H, д, J=9,3 Гц), 6,92 (2H, д, J=9,3 Гц), 7,16 (1H, дд, J=7,4, 4,6 Гц), 7,61 (1H, д, J=7,4 Гц), 8,28 (1H, д, J=4,6 Гц).
Пример 3-171:
Получение 8-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-3-(6-фторпиридин-3-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого белого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 8-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он, полученный в справочном примере 13-1, и 5-бром-2-фторпиридин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,45-2,29 (16H, м), 2,51-2,83 (3H, м), 3,17-3,36 (4H, м), 3,81 (2H, с), 4,21 (1H, уш.с), 6,85 (2H, д, J=9,3 Гц), 6,92 (2H, д, J=9,3 Гц), 6,96-7,01 (1H, м), 8,07-8,12 (1H, м), 8,37-8,45 (1H, м).
Пример 3-172:
Получение 8-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-3-[4-(метилсульфонил)фенил]-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого белого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 8-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он, полученный в справочном примере 13-1, и 1-бром-4-(метилсульфонил)бензол вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,47-2,28 (16H, м), 2,54-2,82 (3H, м), 3,05 (3H, с), 3,18-3,37 (4H, м), 3,85 (2H, с), 4,22 (1H, уш.с), 6,86 (2H, д, J=9,3 Гц), 6,92 (2H, д, J=9,3 Гц), 7,77 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,96 (2H, д, J=8,8 Гц).
Пример 3-173:
Получение 8-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-3-(2-фторпиридин-4-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-оранжевого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 8-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он, полученный в справочном примере 13-1, и 4-йод-2-фторпиридин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,43-2,23 (16H, м), 2,56-2,91 (3H, м), 3,17-3,36 (4H, м), 3,79 (2H, с), 4,20-4,36 (1H, м), 6,85 (2H, д, J=9,1 Гц), 6,92 (2H, д, J=9,1 Гц), 7,14 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,41 (1H, дд, J=6,1, 2,0 Гц), 8,16 (1H, д, J=6,1 Гц).
Пример 3-174:
Получение 8-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-зеленого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 8-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он, полученный в справочном примере 13-1, и 5-бром-1-метилпиридин-2(1Н)-он вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,45-2,29 (16H, м), 2,52-2,90 (2H, м), 3,16-3,34 (4H, м), 3,57 (3H, с), 3,68 (2H, с), 4,25 (1H, уш.с), 6,62 (1H, д, J=9,8 Гц), 6,85 (2H, д, J=9,3 Гц), 6,91 (2H, д, J=9,3 Гц), 7,47 (1H, дд, J=9,8, 2,9 Гц), 7,70 (1H, д, J=2,9 Гц).
Пример 3-175:
Получение 8-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-3-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-оранжевого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 8-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он, полученный в справочном примере 13-1, и 5-йод-2-метоксипиримидин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,51-2,45 (16H, м), 2,53-2,94 (3H, м), 3,12-3,39 (4H, м), 3,78 (2H, с), 4,02 (3H, с), 4,27 (1H, уш.с), 6,85 (2H, д, J=8,8 Гц), 6,92 (2H, д, J=8,8 Гц), 8,75 (2H, с).
Пример 3-176:
Получение 3-этил-8-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-коричневого вещества в соответствии с методикой примера 3-96 или аналогичным способом, но используя 8-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он, полученный в справочном примере 13-2, и бромэтан.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,07 (6H, д, J=5,9 Гц), 1,17 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,73-2,09 (8H, м), 2,38 (2H, уш.с), 2,70-2,86 (3H, уш.м), 3,16-3,24 (4H, м), 3,31-3,37 (4H, м), 4,19 (1H, с), 6,84 (2H, д, J=9,3 Гц), 6,89 (2H, д, J=9,3 Гц).
Пример 3-177:
Получение 8-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого желтого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 8-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он, полученный в справочном примере 13-2, и 4-бром-1-метил-1Н-пиразол вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,07 (6H, д, J=6,3 Гц), 1,73-1,87 (2H, уш.м), 1,94-2,06 (5H, м), 2,13 (2H, д, J=13,2 Гц), 2,38 (2H, уш.с), 2,70-2,85 (3H, уш.м), 3,21-3,29 (4H, м), 3,66 (2H, с), 3,89 (3H, с), 4,20 (1H, уш.с), 6,85 (2H, д, J=9,3 Гц), 6,91 (2H, д, J=9,3 Гц), 7,35 (1H, д, J=1,0 Гц), 7,77 (1H, с).
Пример 3-178:
Получение 8-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси}фенил-3-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого коричневого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 8-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он, полученный в справочном примере 13-2, и 3-йод-1-метил-1Н-пиразол вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,07 (6H, д, J=6,8 Гц), 1,74-1,86 (2H, уш.м), 1,95-2,08 (5H, м), 2,14 (2H, д, J=13,2 Гц), 2,39 (2H, уш.с), 2,70-2,86 (3H, уш.м), 3,20-3,28 (4H, м), 3,82 (3H, с), 3,87 (2H, с), 4,20 (1H, уш.с), 6,64 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,85 (2H, д, J=9,3 Гц), 6,91 (2H, д, J=9,3 Гц), 7,28 (1H, д, J=2,4 Гц).
Пример 3-179:
Получение 5-(8-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-2-оксо-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)никотинонитрила
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого коричневого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 8-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он, полученный в справочном примере 13-2, и 5-бромникотинонитрил вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,07 (6H, д, J=6,3 Гц), 1,74-1,86 (2H, уш.м), 1,93-2,12 (4H, м), 2,17 (2H, д, J=13,2 Гц), 2,38 (2H, уш.с), 2,69-2,86 (3H, уш.м), 3,21-3,33 (4H, м), 3,85 (2H, с), 4,20 (1H, уш.с), 6,86 (2H, д, J=9,3 Гц), 6,92 (2H, д, J=9,3 Гц), 8,56-8,53 (1H, м), 8,64 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,81 (1H, д, J=2,4 Гц).
Пример 3-180:
Получение 8-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-3-пиразин-2-ил-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-желтого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 8-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он, полученный в справочном примере 13-2, и 2-йодпиразин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,08 (6H, д, J=5,9 Гц), 1,83 (2H, уш.с), 1,97-2,10 (4H, м), 2,17 (2H, д, J=13,2 Гц), 2,42 (2H, уш.с), 2,82 (3H, уш.с), 3,26-3,27 (4H, м), 4,00 (2H, с), 4,22 (1H, с), 6,86 (2H, д, J=9,3 Гц), 6,92 (2H, д, J=9,3 Гц), 8,27 (1H, дд, J=2,7, 1,7 Гц), 8,33 (1H, д, J=2,4 Гц), 9,60 (1H, д, J=1,5 Гц).
Пример 3-181:
Получение 8-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-3-(5-метоксипиридин-2-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-желтого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 8-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он, полученный в справочном примере 13-2, и 2-бром-5-метоксипиридин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,07 (6H, д, J=5,9 Гц), 1,82 (2H, уш.с), 1,97-2,06 (4H, м), 2,10-2,19 (2H,м), 2,39 (2H, уш.с), 2,70-2,85 (3H, уш.м), 3,22-3,28 (4H, м), 3,85 (3H, с), 4,01 (2H, с), 4,20 (1H, уш.с), 6,85 (2H, д, J=9,3 Гц), 6,92 (2H, д, J=9,3 Гц), 7,30 (1H, дд, J=9,3, 2,9 Гц), 7,99 (1H, д, J=3,4 Гц), 8,17 (1H, д, J=9,8 Гц).
Пример 3-182:
Получение 8-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-3-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого белого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 8-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он, полученный в справочном примере 13-2, и 5-йод-2-метоксипиримидин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,08 (6H, д, J=6,3 Гц), 1,82 (2H, уш.с), 1,97-2,10 (4H, м), 2,17 (2H, д, J=13,2 Гц), 2,41 (2H, уш.с), 2,73-2,88 (3H, уш.м), 3,19-3,35 (4H, м), 3,78 (2H, с), 4,02 (3H, с), 4,21 (1H, уш.с), 6,86 (2H, д, J=9,3 Гц), 6,92 (2H, д, J=9,3 Гц), 8,76 (2H, с).
Пример 3-183:
Получение 8-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-3-(3-метоксипиридин-2-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде маслянистого желтого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 8-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он, полученный в справочном примере 13-2, и 2-бром-3-метоксипиридин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,09 (6H, д, J=6,3 Гц), 1,84 (2H, уш.с), 2,03 (4H, д, J=28,3 Гц), 2,24 (2H, д, J=12,7 Гц), 2,45 (2H, уш.с), 2,83 (3H, уш.с), 3,19-3,32 (4H, м), 3,90 (2H, с), 3,91 (3H, с), 4,22 (1H, уш.с), 6,85 (2H, д, J=9,3 Гц), 6,91 (2H, д, J=9,3 Гц), 7,23 (1H, дд, J=8,3, 4,9 Гц), 7,31 (1H, дд, J=8,3, 1,5 Гц), 8,06 (1H, дд, J=4,4, 1,5 Гц).
Пример 3-184:
Получение 8-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-желтого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 8-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он, полученный в справочном примере 13-2, и 5-бром-2-метоксипиридин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,07 (6H, д, J=6,3 Гц), 1,82 (2H, уш.с), 1,99-2,06 (4H, м), 2,15 (2H, д, J=12,7 Гц), 2,40 (2H, уш.с), 2,73-2,85 (3H, уш.м), 3,20-3,34 (4H, м), 3,77 (2H, с), 3,92 (3H, с), 4,21 (1H, уш.с), 6,78 (1H, д, J=9,3 Гц), 6,86 (2H, д, J=9,3 Гц), 6,92 (2H, д, J=9,3 Гц), 8,06 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,11 (1H, дд, J=8,8, 2,9 Гц).
Пример 3-185:
Получение 8-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-3-(5-метоксипиридин-3-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-коричневого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 8-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он, полученный в справочном примере 13-2, и 3-бром-5-метоксипиридин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,09 (6H, с), 1,84 (2H, уш.с), 2,00-2,07 (4H, м), 2,16 (2H, д, J=13,7 Гц), 2,42 (2H, уш.с), 2,82 (3H, уш.с), 3,21-3,34 (4H, м), 3,82 (2H, с), 3,89 (3H, с), 4,22 (1H, уш.с), 6,86 (2H, д, J=9,3 Гц), 6,92 (2H, д, J=9,3 Гц), 7,96 (1H, т, J=2,4 Гц), 8,08 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,12 (1H, д, J=2,4 Гц).
Пример 3-186:
Получение 8-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-3-(3-метилпиридин-2-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде маслянистого бледно-желтого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 8-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он, полученный в справочном примере 13-3, и 2-бром-3-метилпиридин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,58-2,25 (16H, м), 2,37 (3H, с), 2,59-2,82 (3H, уш.м), 3,22-3,29 (4H, м), 4,01 (2H, с), 4,98 (1H, уш.с), 6,67 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,16 (1H, дд, J=7,8, 4,9 Гц), 7,31 (1H, дд, J=8,8, 2,9 Гц), 7,61 (1H, д, J=6,3 Гц), 7,81 (1H, д, J=2,9 Гц), 8,28 (1H, дд, J=4,9, 1,5 Гц).
Пример 3-187:
Получение 8-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-3-(5-метоксипиридин-2-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого белого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 8-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он, полученный в справочном примере 13-3, и 2-бром-5-метоксипиридин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,52-2,23 (16H, м), 2,60-2,81 (3H, уш.м), 3,21-3,28 (4H, м), 3,85 (3H, с), 4,02 (2H, с), 4,98 (1H, уш.с), 6,66 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,34-7,28 (2H, м), 7,81 (1H, д, J=2,9 Гц), 7,99 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,17 (1H, д, J=9,3 Гц).
Пример 3-188:
Получение 8-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-3-(5-фторпиридин-2-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-желтого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 8-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он, полученный в справочном примере 13-3, и 2-бром-5-фторпиридин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,49-2,28 (16H, м), 2,58-2,86 (3H, уш.м), 3,21-3,27 (4H, м), 4,02 (2H, с), 4,98 (1H, уш.с), 6,67 (1H, д, J=9,3 Гц), 7,30 (1H, дд, J=8,8, 2,9 Гц), 7,50-7,43 (1H, м), 7,81 (1H, д, J=2,9 Гц), 8,16 (1H, д, J=2,9 Гц), 8,27 (1H, дд, J=9,3, 3,9 Гц).
Пример 3-189:
Получение 8-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-3-этил-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого белого вещества в соответствии с методикой примера 3-96 или аналогичным способом, но используя 8-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он, полученный в справочном примере 13-3, и бромэтан.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,17 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,54-2,24 (16H, м), 2,59-2,80 (3H, уш.м), 3,20 (4H, дд, J=8,0, 3,7 Гц), 3,29-3,38 (4H, м), 4,97 (1H, уш.с), 6,65 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,28 (4H, дд, J=8,8, 2,9 Гц), 7,79 (1H, д, J=2,4 Гц).
Пример 3-190:
Получение 8-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-3-(2,2,2-трифторэтил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого белого вещества в соответствии с методикой примера 3-96 или аналогичным способом, но используя 8-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он, полученный в справочном примере 13-3, и 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфонат вместо бромэтана.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,49-2,26 (16H, м), 2,57-2,86 (3H, уш.м), 3,14-3,27 (4H, м), 3,47 (2H, с), 3,89 (2H, кв., J=8,8 Гц), 4,98 (1H, уш.с), 6,66 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,30-7,25 (4H, м), 7,79 (1H, д, J=2,9 Гц).
Пример 3-191:
Получение 8-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-3-[4-(метилсульфонил)фенил]-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-желтого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 8-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он, полученный в справочном примере 13-3, и 1-бром-4-(метилсульфонил)бензол вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,56-2,26 (16H, м), 2,61-2,83 (3H, уш.м), 3,05 (3H, с), 3,22-3,30 (4H, м), 3,86 (2H, с), 4,98 (1H, уш.с), 6,67 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,31 (1H, дд, J=8,8, 2,9 Гц), 7,77 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,82 (1H, д, J=2,9 Гц), 7,96 (2H, д, J=8,8 Гц).
Пример 3-192:
Получение 8-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-3-(2-этоксипиримидин-5-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого белого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 8-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он, полученный в справочном примере 13-3, и 5-бром-2-этоксипиримидин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,44 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,65-2,19 (16H, м), 2,60-2,82 (3H, уш.м), 3,19-3,32 (5H, м), 3,78 (2H, с), 4,42 (2H, кв, J=7,2 Гц), 4,97 (1H, уш.с), 6,67 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,30 (1H, дд, J=9,0, 3,2 Гц), 7,81 (1H, д, J=2,9 Гц), 8,74 (2H, с).
Пример 3-193:
Получение 8-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого коричневого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 8-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он, полученный в справочном примере 13-3, и 4-бром-1-метил-1Н-пиразол вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,66-2,16 (16H, м), 2,61-2,83 (3H, уш.м), 3,21-3,28 (4H, м), 3,67 (2H, с), 3,89 (3H, с), 4,98 (1H, уш.с), 6,66 (1H, д, J=9,3 Гц), 7,30 (1H, дд, J=8,8, 2,9 Гц), 7,35 (1H, с), 7,77 (1H, с), 7,81 (1H, д, J=2,9 Гц).
Пример 3-194:
Получение 8-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-3-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого коричневого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 8-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он, полученный в справочном примере 13-3, и 3-йод-1-метил-1Н-пиразол вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,56-2,25 (16H, м), 2,60-2,83 (3H, уш.м), 3,17-3,31 (4H, м), 3,82 (3H, с), 3,87 (2H, с), 4,98 (1H, уш.с), 6,68-6,63 (2H, м), 7,29 (2H, дд, J=9,5, 2,7 Гц), 7,80 (1H, д, J=2,4 Гц).
Пример 3-195:
Получение 5-(8-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-2-оксо-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)никотинонитрила
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-желтого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 8-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он, полученный в справочном примере 13-3, и 5-бромникотинонитрил вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,54-2,23 (16H, м), 2,61-2,81 (3H, уш.м), 3,20-3,33 (4H, м), 3,86 (2H, с), 4,98 (1H, уш.с), 6,68 (1H, д, J=9,3 Гц), 7,31 (1H, дд, J=9,0, 3,2 Гц), 7,82 (1H, д, J=2,9 Гц), 8,55-8,53 (1H, м), 8,65 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,81 (1H, д, J=2,4 Гц).
Пример 3-196:
Получение 8-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-3-пиразин-2-ил-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-желтого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 8-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он, полученный в справочном примере 13-3, и 2-йодпиразин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,61-2,19 (16H, м), 2,60-2,80 (3H, уш.м), 3,21-3,29 (4H, м), 4,00 (2H, с), 4,97 (1H, уш.с), 6,67 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,31 (1H, дд, J=9,0, 3,2 Гц), 7,82 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,27 (1H, с), 8,34 (1H, д, J=2,5 Гц), 9,60 (1H, с).
Пример 3-197:
Получение 8-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого белого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 8-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он, полученный в справочном примере 13-3, и 5-бром-2-метоксипиридин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,52-2,21 (16H, м), 2,61-2,81 (3H, уш.м), 3,22-3,30 (4H, м), 3,77 (2H, с), 3,93 (3H, с), 4,98 (1H, уш.с), 6,67 (1H, д, J=9,0 Гц), 6,79 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,30 (1H, дд, J=9,1, 2,8 Гц), 7,81 (1H, д, J=3,1 Гц), 8,06 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,11 (1H, дд, J=9,0, 2,9 Гц).
Пример 3-198:
Получение 8-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-3-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-желтого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 8-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он, полученный в справочном примере 13-3, и 5-бром-2-метоксипиримидин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,60-2,19 (16H, м), 2,62-2,80 (3H, уш.м), 3,21-3,30 (4H, м), 3,78 (2H, с), 4,02 (3H, с), 4,98 (1H, уш.с), 6,67 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,31 (1H, дд, J=9,2, 2,7 Гц), 7,81 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,75 (2H, с).
Пример 3-199:
Получение 8-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-3-[5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого коричневого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 8-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он, полученный в справочном примере 13-3, и 3-бром-5-(трифторметил)пиридин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,59-2,20 (16H, м), 2,61-2,83 (3H, уш.м), 3,19-3,35 (4H, м), 3,88 (2H, с), 4,99 (1H, уш.с), 6,68 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,31 (1H, дд, J=9,0, 3,2 Гц), 7,82 (1H, д, J=2,9 Гц), 8,43 (1H, с), 8,67 (1H, с), 8,85 (1H, с).
Пример 3-200:
Получение 8-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-3-(5-метоксипиридин-3-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого коричневого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 8-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он, полученный в справочном примере 13-3, и 3-бром-5-метоксипиридин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,61-2,18 (16H, м), 2,60-2,84 (3H, уш.м), 3,18-3,33 (4H, м), 3,83 (2H, с), 3,89 (3H, с), 4,99 (1H, уш.с), 6,67 (1H, д, J=9,3 Гц), 7,31 (1H, дд, J=9,3, 2,9 Гц), 7,82 (1H, д, J=2,9 Гц), 7,96 (1H, т, J=2,2 Гц), 8,08 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,13 (1H, д, J=2,4 Гц).
Пример 3-201:
Получение 8-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-3-(5-метоксипиразин-2-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-желтого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 8-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он, полученный в справочном примере 13-3, и 2-бром-5-метоксипиразин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,59-2,18 (16H, м), 2,58-2,82 (3H, уш.м), 3,18-3,30 (4H, м), 3,97 (5H, с), 4,97 (1H, уш.с), 6,67 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,30 (1H, дд, J=9,0, 3,2 Гц), 7,81 (1H, д, J=2,9 Гц), 7,93 (1H, д, J=1,5 Гц), 9,03 (1H, д, J=1,5 Гц).
Пример 3-202:
Получение 8-{6-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-3-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-оранжевого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 8-{6-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он, полученный в справочном примере 13-4, и 5-бром-2-метоксипиримидин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,08 (6H, д, J=6,3 Гц), 1,72-1,89 (2H, м), 1,97-2,23 (6H, м), 2,35-2,54 (2H, м), 2,69-2,90 (3H, м), 3,18-3,33 (4H, м), 3,78 (2H, с), 4,02 (3H, с), 4,92-5,04 (1H, м), 6,68 (1H, д, J=8,9 Гц), 7,31 (1H, дд, J=8,9, 3,1 Гц), 7,82 (1H, д, J=3,1 Гц), 8,75 (2H, с).
Пример 3-203:
Получение 5-(8-{6-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-2-оксо-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-3-ил)никотинонитрила
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого белого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 8-{6-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он, полученный в справочном примере 13-4, и 5-бромникотинонитрил вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,10 (6H, д, J=6,3 Гц), 1,76-1,90 (2H, м), 2,01-2,24 (6H, м), 2,40-2,59 (2H, м), 2,75-2,91 (3H, м), 3,19-3,35 (4H, м), 3,86 (2H, с), 4,92-5,04 (1H, м), 6,68 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,31 (1H, дд, J=9,2, 2,7 Гц), 7,82 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,54 (1H, дд, J=2,8, 1,6 Гц), 8,65 (1H, д, J=1,6 Гц), 8,82 (1H, д, J=2,8 Гц).
Пример 3-204:
Получение 8-{6-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-3-пиразин-2-ил-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого белого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 8-{6-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он, полученный в справочном примере 13-4, и 2-йодпиразин вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,09 (6H, д, J=6,3 Гц), 1,72-1,92 (2H, м), 1,98-2,25 (6H, м), 2,33-2,57 (2H, м), 2,68-2,94 (3H, м), 3,19-3,31 (4H, м), 4,00 (2H, с), 4,89-5,02 (1H, м), 6,68 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,31 (1H, дд, J=9,2, 2,9 Гц), 7,82 (1H, д, J=2,9 Гц), 8,27 (1H, дд, J=2,6, 1,6 Гц), 8,34 (1H, д, J=2,6 Гц), 9,60 (1H, д, J=1,6 Гц).
Пример 3-205:
Получение 8-{6-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого белого вещества в соответствии с методикой примера 3 или аналогичным способом, но используя 8-{6-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он, полученный в справочном примере 13-4, и 4-бром-1-метил-1Н-пиразол вместо 1-бром-4-фторбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,10 (6H, д, J=6,3 Гц), 1,72-1,91 (2H, м), 1,94-2,23 (6H, м), 2,34-2,61 (2H, м), 2,69-2,95 (3H, м), 3,16-3,32 (4H, м), 3,67 (2H, с), 3,90 (3H, с), 4,91-5,02 (1H, м), 6,67 (1H, д, J=8,9 Гц), 7,30 (1H, дд, J=8,9, 3,1 Гц), 7,36 (1H, с), 7,77 (1H, с), 7,81 (1H, д, J=3,1 Гц).
Пример 4:
Получение 4-(4-метоксифенил)-9-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
(a)9-[4-(Бензилокси)фенил]-4-(4-метоксифенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он
Смесь 9-[4-(бензилокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она (500 мг, 1,42 ммоль), полученного в справочном примере 9, 1-йод-4-метоксибензола (400 мг, 1,70 ммоль), фосфата калия (603 мг, 2,84 ммоль), йодида меди (30 мг, 0,142 ммоль) и N,N'-диметиламиноэтана (26 мг, 0,284 ммоль) в 1,4-диоксане перемешивают в течение ночи в герметично закрытой трубке при 110°C. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом, промывают последовательно водой и насыщенным раствором соли и органический слой сушат над сульфатом натрия. Растворитель выпаривают и остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирование с градиентом: этилацетат/гексан=60/40 до 75/25), получая указанное в заголовке соединение (530 мг, 81%) в виде твердого белого вещества.
(b) 9-(4-Гидроксифенил)-4-(4-метоксифенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он
Бензилокси-соединение (529 мг, 1,15 ммоль), полученное на стадии (a), растворяют в смешанном растворителе (метанол/тетрагидрофуран 1/1), затем к смеси добавляют 10% палладий на углероде (110 мг, 0,103 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение ночи в атмосфере водорода. Реакционный раствор фильтруют через целит, целит промывают смесью хлороформ/метанол и маточную жидкость концентрируют, получая указанное в заголовке соединение (350 мг, 82%) в виде твердого фиолетового вещества.
(c) 4-(4-Метоксифенил)-9-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он
Смесь фенольного производного (288 мг, 0,781 ммоль), полученного на стадии (b), гидробромида 1-(3-бромпропил)пиперидина (450 мг, 1,56 ммоль), полученного в соответствии с методикой, описанной в патенте США № 4751302, и карбоната цезия (1,02 г, 3,12 ммоль) в N,N-диметилформамиде перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом, промывают последовательно водой и насыщенным водным раствором соли и органический слой сушат над сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (жидкость A: 0,1% ТФУК/вода, жидкость B: 0,1% ТФУК/ацетонитрил, A/B=90/10 до 50/50, элюирование с линейным градиентом концентрации в течение 8 минут, скорость потока 40 мл/мин) и фракции, содержащие целевой продукт, собирают, получая продукт в виде твердого бледно-желтого вещества (285 мг, 74%). Твердый продукт перекристаллизовывают в смеси этанол/вода (2/1), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого бледно-розового вещества (184 мг, 48%).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,43 (2H, с), 1,54-1,63 (4H, м), 1,82-1,90 (2H, м), 1,92-1,99 (2H, м), 2,13 (2H, д, J=12,7 Гц), 2,39-2,48 (6H, м), 3,04-3,10 (2H, м), 3,24-3,29 (2H, м), 3,59 (2H, с), 3,81 (3H, с), 3,96 (2H, т, J=6,6 Гц), 4,34 (2H, с), 6,82-6,86 (2H, м), 6,91-6,96 (2H, м), 7,18-7,22 (2H, м), 7,26 (2H, с).
Пример 4-1:
Получение 4-(3-метоксифенил)-9-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
(a) 9-[4-(Бензилокси)фенил]-4-(3-метоксифенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-желтого вещества в соответствии с методикой примера 4-(a) или аналогичным способом, но используя 1-бром-3-метоксибензол вместо 1-йод-4-метоксибензола.
(b) 9-(4-Гидроксифенил)-4-(3-метоксифенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого розового вещества в соответствии с методикой примера 4-(b) или аналогичным способом, но используя бензилокси-соединение, полученное на стадии (a).
(c) 4-(3-Метоксифенил-9-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого желтого вещества в соответствии с методикой примера 4-(c) или аналогичным способом, но используя фенольное соединение, полученное на стадии (b).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,44 (2H, уш.с), 1,58-1,60 (4H, м), 1,82-1,90 (2H, м), 1,93-2,14 (2H, м), 2,13 (2H, д, J=12,4 Гц), 2,40 (4H, уш.с), 2,47 (2H, т, J=11,6 Гц), 3,07 (2H, т, J=6,8 Гц), 3,26 (2H, д, J=12,4 Гц), 3,62 (2H, с), 3,82 (3H, с), 3,96 (2H, т, J=6,4 Гц), 4,35 (2H, с), 6,82-6,93 (7H, м), 7,32 (2H, т, J=9,2 Гц).
Пример 4-2:
Получение 4-(4-фторфенил)-9-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
(a) 9-[4-(Бензилокси)фенил]-4-(4-фторфенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-желтого вещества в соответствии с методикой примера 4-(a) или аналогичным способом, но используя 1-бром-4-фторбензол вместо 1-йод-4-метоксибензол.
(b) 4-(4-Фторфенил)-9-(4-гидроксифенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого розового вещества в соответствии с методикой примера 4-(b) или аналогичным способом, но используя бензилокси-соединение, полученное на стадии (a).
(c) 4-(4-Фторфенил)-9-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого белого вещества в соответствии с методикой примера 4-(c) или аналогичным способом, но используя фенольное соединение, полученное на стадии (b).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,53 (2H, с), 1,76-1,89 (6H, м), 2,13 (4H, д, J=12,7 Гц), 2,51-2,83 (6H, уш.м), 3,07 (2H, тд, J=11,6, 2,6 Гц), 3,28 (2H, д, J=12,7 Гц), 3,60 (2H, с), 3,98 (2H, т, J=6,1 Гц), 4,35 (2H, с), 6,80-6,85 (2H, м), 6,90-6,95 (2H, м), 7,08-7,14 (2H, м), 7,24-7,30 (2H, м).
Пример 4-3:
Получение 4-(6-фторпиридин-3-ил)-9-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
(a) 9-[4-(Бензилокси)фенил]-4-(6-фторпиридин-3-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-желтого вещества в соответствии с методикой примера 4-(a) или аналогичным способом, но используя 5-бром-2-фторпиридин вместо 1-йод-4-метоксибензол.
(b) 4-(6-Фторпиридин-3-ил)-9-(4-гидроксифенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого фиолетового вещества в соответствии с методикой примера 4-(b) или аналогичным способом, но используя бензилокси-соединение, полученное на стадии (a).
(c) 4-(6-Фторпиридин-3-ил)-9-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого коричневого вещества в соответствии с методикой примера 4-(c) или аналогичным способом, но используя фенольное соединение, полученное на стадии (b).
1 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,44 (2H, уш.с), 1,57-1,61 (4H, м), 1,83-1,91 (2H, м), 1,93-2,00 (2H, м), 2,13 (2H, д, J=12,4 Гц), 2,42 (4H, уш.с), 2,49 (2H, т, J=7,2 Гц), 3,03-3,09 (2H, м), 3,27-3,30 (2H, м), 3,95 (2H, с), 3,96 (2H, т, J=6,4 Гц), 4,37 (2H, с), 6,84 (2H, д, J=9,2 Гц), 6,92 (2H, д, J=9,2 Гц), 7,00 (1H, дд, J=8,8, 3,2 Гц), 7,81-7,86 (1H, м), 8,19 (1H, д, J=1,6 Гц).
Пример 4-4:
Получение 4-(6-метоксипиридин-3-ил)-9-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
(a) 9-[4-(Бензилокси)фенил]-4-(6-метоксипиридин-3-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-желтого вещества в соответствии с методикой примера 4-(a) или аналогичным способом, но используя 5-бром-2-метоксипиридин вместо 1-йод-4-метоксибензола.
(b) 9-(4-Гидроксифенил)-4-(6-метоксипиридин-3-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого фиолетового вещества в соответствии с методикой примера 4-(b) или аналогичным способом, но используя бензилокси-соединение, полученное на стадии (a).
(c) 4-(6-Метоксипиридин-3-ил)-9-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого белого вещества в соответствии с методикой примера 4-(c) или аналогичным способом, но используя фенольное соединение, полученное на стадии (b).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,44 (2H, д, J=4,9 Гц), 1,56-1,61 (4H, м), 1,83-1,90 (2H, м), 1,92-1,99 (2H, м), 2,13 (2H, д, J=13,2 Гц), 2,39-2,48 (6H, м), 3,07 (2H, тд, J=11,6, 2,4 Гц), 3,27 (2H, дт, J=12,2, 4,4 Гц), 3,60 (2H, с), 3,94-3,98 (5H, м), 4,35 (2H, с), 6,79 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,84 (2H, дт, J=9,3, 3,4 Гц), 6,93 (2H, дт, J=8,8, 3,4 Гц), 7,55 (1H, дд, J=8,8, 2,9 Гц), 8,10 (1H, д, J=3,4 Гц).
Пример 4-5:
Получение 4-(6-метоксипиридин-2-ил)-9-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
(a) 9-[4-(Бензилокси)фенил]-4-(6-метоксипиридин-2-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого белого вещества в соответствии с методикой примера 4-(a) или аналогичным способом, но используя 6-бром-2-метоксипиридин вместо 1-йод-4-метоксибензола.
(b) 9-(4-Гидроксифенил)-4-(6-метоксипиридин-2-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого фиолетового вещества в соответствии с методикой примера 4-(b) или аналогичным способом, но используя бензилокси-соединение, полученное на стадии (a).
(c) 4-(6-Метоксипиридин-2-ил)-9-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил}-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-желтого вещества в соответствии с методикой примера 4-(c) или аналогичным способом, но используя фенольное соединение, полученное на стадии (b).
1 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,47 (2H, уш.с), 1,65 (4H, уш.с), 1,85-1,91 (2H, м), 1,92-2,08 (4H, м), 2,45-2,55 (6H, м), 3,05-3,10 (2H, м), 3,25-3,28 (2H, м), 3,89 (2H, с), 3,97 (2H, т, J=6,0 Гц), 4,00 (2H, с), 4,35 (2H, с), 6,57 (1H, дд, J=8,0, 1,2 Гц), 6,83 (2H, д, J=9,2 Гц), 6,93 (2H, д, J=9,2 Гц), 7,52-7,68 (2H, м).
Пример 4-6:
4-Метил-9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
(a) 9-[4-(Бензилокси)фенил]-4-метил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 3-96 или аналогичным способом, но используя 9-[4-(бензилокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 9, и йодметан.
(b) 9-(4-Гидроксифенил)-4-метил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 4-(b) или аналогичным способом, но используя бензилокси-соединение, полученное на стадии (a).
(c) 4-Метил-9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-желтого вещества в соответствии с методикой примера 4-(c) или аналогичным способом, но используя фенольное соединение, полученное на стадии (b), и гидробромид (2R)-1-(3-бромпропил)-2-метилпирролидина, полученный в справочном примере 4-2.
1 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,10 (3H, д, J=5,9 Гц), 1,39-1,48 (1H, м), 1,58-1,82 (4H, м), 1,88-2,04 (5H, м), 2,10-2,24 (2H, м), 2,27-2,35 (1H, м), 2,94-3,04 (3H, м), 3,00 (3H, с), 3,16-3,27 (3H, м), 3,24 (2H, с), 3,93-4,02 (2H, м), 4,17 (2H, с), 6,84 (2H, д, J=93 Гц), 6,91 (2H, д, J=93 Гц).
Пример 4-7:
Получение 4-метил-9-(4-{3-[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-коричневого вещества в соответствии с методикой примера 4-(c) или аналогичным способом, но используя фенольное соединение, полученное в примере 4-6-(b), и гидробромид (2S)-1-(3-бромпропил)-2-метилпирролидина, полученный в справочном примере 4-1.
1 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,11 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,39-1,49 (1H, м), 1,60-1,83 (4H, м), 1,88-2,04 (5H, м), 2,09-2,24 (2H, м), 2,28-2,34 (1H, м), 2,95-3,04 (3H, м), 3,00 (3H, с), 3,17-3,26 (3H, м), 3,24 (2H, с), 3,93-4,03 (2H, м), 4,17 (2H, с), 6,84 (2H, д, J=93 Гц), 6,92 (2H, д, 9,3 Гц).
Пример 4-8:
Получение 4-этил-9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
(a) 9-[4-(Бензилокси)фенил]-4-этил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 3-96 или аналогичным способом, но используя 9-[4-(бензилокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 9, и бромэтан.
(b) 4-этил-9-(4-гидроксифенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 4-(b) или аналогичным способом, но используя бензилокси-соединение, полученное на стадии (a).
(c) 4-этил-9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 4-(c) или аналогичным способом, но используя фенольное соединение, полученное на стадии (b), и гидробромид (2R)-1-(3-бромпропил)-2-метилпирролидина, полученный в справочном примере 4-2.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,16 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,22 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,53-1,62 (1H, м), 1,74-1,82 (3H, м), 1,85-1,93 (1H, м), 1,98-2,12 (5H, м), 2,29-2,43 (2H, м), 2,49-2,58 (1H, м), 2,98-3,12 (3H, м), 3,20-3,27 (2H, м), 3,23 (2H, с), 3,29-3,36 (1H, м), 3,46 (2H, кв, J=7,2 Гц), 3,95-4,04 (2H, м), 4,16 (2H, с), 6,83 (2H, д, J=8,8 Гц), 6,92 (2H, д, J=9,3 Гц).
Пример 4-9:
Получение 9-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-4-пропил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
(a) 9-[4-(Бензилокси)фенил]-4-пропил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 3-96 или аналогичным способом, но используя 9-[4-(бензилокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 9, и 1-бромпропан.
(b) 9-(4-Гидроксифенил)-4-пропил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 4-(b) или аналогичным способом, но используя бензилокси-соединение, полученное на стадии (a).
(c) 9-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-4-пропил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого белого вещества в соответствии с методикой примера 4-(c) или аналогичным способом, но используя фенольное соединение, полученное на стадии (b), и гидробромид (3S)-1-(3-бромпропил)-3-метилпиперидина, полученный в справочном примере 4.
1 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 0,81-0,90 (1H, м), 0,86 (3H, д, J=6,3 Гц), 0,93 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,54-1,89 (10H, м), 1,94-2,02 (4H, м), 2,49 (2H, т, J=7,3 Гц), 2,83-2,91 (2H, м), 3,02 (2H, тд, J=11,7, 2,4 Гц), 3,20-3,25 (2H, м), 3,22 (2H, с), 3,37 (2H, т, J=7,6 Гц), 3,96 (2H, т, J=6,3 Гц), 4,17 (2H, с), 6,83 (2H, д; J=9,3 Гц), 6,91 (2H, д, J=9,3 Гц).
Пример 4-10:
Получение 4-изопропил-9-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
(a) 9-[4-(Бензилокси)фенил]-4-изопропил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 3-96 или аналогичным способом, но используя 9-[4-(бензилокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 9, и 2-бромпропан.
(b) 9-(4-Гидроксифенил)-4-изопропил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 4-(b) или аналогичным способом, но используя бензилокси-соединение, полученное на стадии (a).
(c) 4-Изопропил-9-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого белого вещества в соответствии с методикой примера 4-(c) или аналогичным способом, но используя фенольное соединение, полученное на стадии (b), и гидробромид (3S)-1-(3-бромпропил)-3-метилпиперидина, полученный в справочном примере 4.
1 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 0,86 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,12 (6H, д, J=6,8 Гц), 1,54-1,79 (8H, м), 1,82-1,89 (1H, м), 1,93-2,00 (4H, м), 2,49 (2H, т, J=7,6 Гц), 2,84-2,91 (2H, м), 2,99-3,05 (2H, м), 3,10 (2H, с), 3,20-3,25 (2H, м), 3,96 (2H, т, J=6,3 Гц), 4,17 (2H, с), 4,88-4,98 (1H, м), 6,83 (2H, д, J=8,8 Гц), 6,91 (2H, д, J=9,3 Гц).
Пример 4-11:
Получение 4-изопропил-9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого белого вещества в соответствии с методикой примера 4-(c) или аналогичным способом, но используя 9-(4-гидроксифенил)-4-изопропил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он полученный в примере 4-10-(b), и гидробромид (2R)-1-(3-бромпропил)-2-метилпирролидина, полученный в справочном примере 4-2.
1 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,10-1,13 (9H, м), 1,38-1,48 (1H, м), 1,58-1,79 (4H, м), 1,88-1,99 (5H, м), 2,09-2,23 (2H, м), 2,27-2,34 (1H, м), 2,94-3,05 (3H, м), 3,10 (2H, с), 3,17-3,25 (3H, м), 3,95-4,01 (2H, м), 4,18 (2H, с), 4,90-4,97 (1H, м), 6,84 (2H, д, J=9,3 Гц), 6,91 (2H, д, J=9,3 Гц).
Пример 4-12:
Получение 4-(1-этилпропил)-9-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
(a) 9-[4-(Бензилокси)фенил]-4-(1-этилпропил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 3-96 или аналогичным способом, но используя 9-[4-(бензилокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 9, и 3-бромпентан.
(b) 4-(1-этилпропил)-9-(4-гидроксифенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 4-(b) или аналогичным способом, но используя бензилокси-соединение, полученное на стадии (a).
(c) 4-(1-Этилпропил)-9-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он
Указанное в заголовке соединение получают в виде маслянистого бледно-желтого вещества в соответствии с методикой примера 4-(c) или аналогичным способом, но используя фенольное соединение, полученное на стадии (b), и гидробромид (3S)-1-(3-бромпропил)-3-метилпиперидина, полученный в справочном примере 4.
1 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 0,83-0,91 (10H, м), 1,36-1,88 (12H, м), 1,93-2,05 (4H, м), 2,48 (2H, т, J=7,6 Гц), 2,83-2,91 (2H, м), 3,00-3,06 (2H, м), 3,01 (2H, с), 3,21-3,26 (2H, м), 3,96 (2H, т, J=6,3 Гц), 4,23 (2H, с), 4,45-4,52 (1H, м), 6,83 (2H, д, J=8,8 Гц), 6,91 (2H, д, J=9,3 Гц).
Пример 4-13:
Получение 9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-4-(2,2,2-трифторэтил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
(a) 9-[4-(Бензилокси)фенил]-4-(2,2,2-трифторэтил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 3-96 или аналогичным способом, но используя 9-[4-(бензилокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 9, и 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфонат.
(b) 9-(4-Гидроксифенил)-4-(2,2,2,-трифторэтил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 4-(b) или аналогичным способом, но используя бензилокси-соединение, полученное на стадии (a).
(c) 9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-4-(2,2,2-трифторэтил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-коричневого вещества в соответствии с методикой примера 4-(c) или аналогичным способом, но используя фенольное соединение, полученное на стадии (b), и гидробромид (2R)-1-(3-бромпропил)-2-метилпирролидина, полученный в справочном примере 4-2.
1 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,12 (3H, д, J=5,9 Гц), 1,41-1,50 (1H, м), 1,60-1,84 (4H, м), 1,89-2,05 (5H, м), 2,13-2,27 (2H, м), 2,33-2,38 (1H, м), 2,96-3,05 (3H, м), 3,19-3,26 (3H, м), 3,41 (2H, с), 3,93-4,01 (2H, м), 4,06 (2H, кв, J=8,9 Гц), 4,27 (2H, с), 6,84 (2H, д, J=9,3 Гц), 6,91 (2H, д, J=9,3 Гц).
Пример 4-14:
Получение 4-циклопропил-9-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
(a) 1-[4-(Бензилокси)фенил]-4-[(циклопропиламино)метил]пиперидин-4-ол
Смесь 6-[4-(бензилокси)фенил]-1-окса-6-азаспиро[2,5]октана (500 мг, 1,69 ммоль) и циклопропиламина (195 мг, 3,38 ммоль) в метаноле кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом, промывают последовательно водой и насыщенным раствором соли и органический слой сушат над сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая неочищенный продукт.
Полученный остаток, представляющий собой неочищенный продукт, очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирование с градиентом: метанол/хлороформ=1/99 до 6/94), получая указанное в заголовке соединение (511 мг, 85%) виде твердого желтого вещества.
(b) N-({1-[4-(бензилокси)фенил]-4-гидроксипиперидин-4-ил}метил)-2-хлор-N-циклопропилацетамид
К смеси пиридина (460 мг, 5,78 ммоль) и раствора N-циклопропиламиноспиртового соединения (511 мг, 1,45 ммоль), полученного на стадии (a), в N,N-диметилформамиде (5 мл) при перемешивании при охлаждении льдом по каплям добавляют хлорацетилхлорид (230 мг, 2,02 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. К реакционному раствору добавляют метанол, разбавляют смесь этилацетатом, промывают последовательно водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над сульфатом натрия, растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая неочищенный продукт. Полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирование с градиентом: этилацетат/хлороформ=1/99 до 6/94), получая указанное в заголовке соединение (422 мг, 68%) в виде твердого белого вещества.
(c) 9-[4-(бензилокси)фенил]-4-циклопропил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он
Раствор хлорацетильного производного (422 мг, 0,983 ммоль), полученного на стадии (b), в N,N-диметилформамиде (3 мл) при комнатной температуре добавляют к раствору трет-бутоксида калия (280 мг, 2,46 ммоль) в 2-метилбутан-2-оле (12 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор концентрируют, остаток растворяют в этилацетате и промывают водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде неочищенного продукта (372 мг, 96%).
(d) 4-Циклопропил-9-(4-гидроксифенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он
Указанное в заголовке соединение получают в виде маслянистого бледно-коричневого вещества в соответствии с методикой примера 4-(b) или аналогичным способом, но используя бензилокси-соединение, полученное на стадии (c).
(e) 4-Циклопропил-9-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-коричневого вещества в соответствии с методикой примера 4-(c) или аналогичным способом, но используя фенольное соединение, полученное на стадии (d), и гидробромид (3S)-1-(3-бромпропил)-3-метилпиперидина, полученный в справочном примере 4.
1 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 0,64-0,68 (2H, м), 0,81-0,91 (6H, м), 1,53-1,78 (7H, м), 1,82-1,88 (1H, м), 1,93-2,00 (4H, м), 2,48 (2H, т, J=7,6 Гц), 2,73-2,79 (1H, м), 2,83-2,90 (2H, м), 2,97-3,03 (2H, м), 3,18-3,24 (2H, м), 3,19 (2H, с), 3,96 (2H, т, J=6,3 Гц), 4,15 (2H, с), 6,83 (2H, д, J=9,3 Гц), 6,91 (2H, д, J=8,8 Гц).
Пример 4-15:
Получение 4-циклобутил-9-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
(a) 1-[4-(Бензилокси)фенил]-4-[(циклобутиламино)метил]пиперидин-4-ол
К смеси 4-(аминометил)-1-[4-(бензилокси)фенил]пиперидин-4-ола (5 г, 16,0 ммоль), полученного в справочном примере 7, и хлорида цинка (654 мг, 4,8 ммоль) в метаноле добавляют циклобутанон (1,2 мл, 16,0 ммоль) и цианотригидроборат натрия (2,01 г, 32,0 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, полученную смесь экстрагируют хлороформом, органический слой промывают последовательно водой и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирование с градиентом: метанол/хлороформ=2/98 до 10/90), получая указанное в заголовке соединение (3,59 г, 61%) в виде твердого оранжевого вещества.
(b) N-({1-[4-(бензилокси)фенил]-4-гидроксипиперидин-4-ил}метил)-2-хлор-N-циклобутилацетамид
Указанное в заголовке соединение получают в виде маслянистого коричневого вещества в соответствии с методикой примера 4-14-(b) или аналогичным способом, но используя N-циклопропиламиноспиртовое производное, полученное на стадии (a).
(c) 9-[4-(Бензилокси)фенил]-4-циклобутил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он
Указанное в заголовке соединение получают в виде маслянистого коричневого вещества в соответствии с методикой примера 4-14-(c) или аналогичным способом, но используя хлорацетильное соединение, полученное на стадии (b).
(d) 4-Циклобутил-9-(4-гидроксифенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого розового вещества в соответствии с методикой примера 4-(b) или аналогичным способом, но используя бензилокси-соединение, полученное на стадии (c).
(e) 4-Циклобутил-9-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-желтого вещества в соответствии с методикой примера 4-(c) или аналогичным способом, но используя фенольное соединение, полученное на стадии (d), и гидробромид (3S)-1-(3-бромпропил)-3-метилпиперидина, полученный в справочном примере 4.
1 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 0,87 (3H, д, J=6,8 Гц), 1,50-1,91 (11H, м), 1,93-2,00 (4H, м), 2,03-2,16 (4H, м), 2,49 (2H, т, J=7,6 Гц), 2,81-2,95 (2H, уш.м), 3,02 (2H, тд, J=11,7, 2,4 Гц), 3,21-3,26 (4H, м), 3,96 (2H, т, J=6,3 Гц), 4,16 (2H, с), 5,05-5,13 (1H, м), 6,83 (2H, д, J=9,3 Гц), 6,92 (2H, д, J=9,3 Гц).
Пример 4-16:
Получение 4-циклобутил-9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого молочно-белого вещества в соответствии с методикой примера 4-(c) или аналогичным способом, но используя фенольное соединение, полученное в примере 4-15-(d), и гидробромид (2R)-1-(3-бромпропил)-2-метилпирролидина, полученный в справочном примере 4-2.
1 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,10 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,38-1,48 (1H, м), 1,59-1,81 (6H, м), 1,88-2,00 (5H, м), 2,03-2,23 (6H, м), 2,28-2,34 (1H, м), 2,94-3,06 (3H, м), 3,17-3,26 (3H, м), 3,24 (2H, с), 3,94-4,01 (2H, м), 4,16 (2H, с), 5,05-5,14 (1H, м), 6,84 (2H, д, J=9,3 Гц), 6,92 (2H, д, J=9,3 Гц).
Пример 4-17:
Получение 4-циклопентил-9-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
(a) 1-[4-(Бензилокси)фенил]-4-[(циклопентиламино)метил]пиперидин-4-ол
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 4-15-(a) или аналогичным способом, но используя 4-(аминометил)-1-[4-(бензилокси)фенил]пиперидин-4-ил, полученный в справочном примере 7, и циклопентанон вместо циклобутанона.
(b) N-({1-[4-(бензилокси)фенил]-4-гидроксипиперидин-4-ил}метил)-2-хлор-N-циклопентилацетамид
Указанное в заголовке соединение получают в виде маслянистого коричневого вещества в соответствии с методикой примера 4-14-(b) или аналогичным способом, но используя N-циклопропиламиноспиртовое соединение, полученное на стадии (a).
(c) 9-[4-(Бензилокси)фенил]-4-циклопентил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого желтого вещества в соответствии с методикой примера 4-14-(c) или аналогичным способом, но используя хлорацетильное производное, полученное на стадии (b).
(d) 4-Циклопентил-9-(4-гидроксифенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого розового вещества в соответствии с методикой примера 4-(b) или аналогичным способом, но используя бензилокси-производное, полученное на стадии (c).
(e) 4-Циклопентил-9-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он
Указанное в заголовке соединение получают в виде маслянистого бесцветного вещества в соответствии с методикой примера 4-(c) или аналогичным способом, но используя фенольное производное, полученное на стадии (d), и гидробромид (3S)-1-(3-бромпропил)-3-метилпиперидина, полученный в справочном примере 4.
1 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 0,81-0,91 (1H, м), 0,86 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,38-1,47 (2H, м), 1,53-1,79 (11H, м), 1,82-1,88 (3H, м), 1,94-1,99 (4H, м), 2,48 (2H, т, J=7,6 Гц), 2,82-2,90 (2H, м), 3,02 (2H, тд, J=11,7, 2,6 Гц), 3,12 (2H, с), 3,22 (2H, тд, J=8,2, 4,1 Гц), 3,96 (2H, т, J=6,3 Гц), 4,18 (2H, с), 4,99-5,07 (1H, м), 6,83 (2H, д, J=8,8 Гц), 6,91 (2H, д, J=8,8 Гц).
Пример 4-18:
Получение 4-циклогексил-9-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
(a) 1-[4-(Бензилокси)фенил]-4-[(циклогексиламино)метил]пиперидин-4-ол
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-желтого вещества в соответствии с методикой примера 4-15-(a) или аналогичным способом, но используя 4-(аминометил)-1-[4-(бензилокси)фенил]пиперидин-4-ол, полученный в справочном примере 7, и циклогексанон вместо циклобутанона.
(b) N-({1-[4-(бензилокси)фенил]-4-гидроксипиперидин-4-ил}метил)-2-хлор-N-циклогексилацетамид
Указанное в заголовке соединение получают в виде маслянистого бледно-желтого вещества в соответствии с методикой примера 4-14-(b) или аналогичным способом, но используя N-циклопропиламиноспиртовое соединение, полученное на стадии (a).
(c) 9-[4-(Бензилокси)фенил]-4-циклогексил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-желтого вещества в соответствии с методикой примера 4-14-(c) или аналогичным способом, но используя хлорацетильное соединение, полученное на стадии (b).
(d) 4-Циклогексил-9-(4-гидроксифенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого розового вещества в соответствии с методикой примера 4-(b) или аналогичным способом, но используя бензилокси-соединение, полученное на стадии (c).
(e) 4-Циклогексил-9-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он
Указанное в заголовке соединение получают в виде маслянистого бесцветного вещества в соответствии с методикой примера 4-(c) или аналогичным способом, но используя фенольное производное, полученное на стадии (d), и гидробромид (3S)-1-(3-бромпропил)-3-метилпиперидина, полученный в справочном примере 4.
1 H-ЯМР (CDCl3) : 0,80-0,90 (1H, м), 0,86 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,03-1,13 (1H, м), 1,25-1,47 (5H, м), 1,52-1,86 (12H, м), 1,92-1,99 (4H, м), 2,47 (2H, т, J=7,6 Гц), 2,82-2,89 (2H, м), 3,00-3,06 (2H, м), 3,13 (2H, с), 3,19-3,23 (2H, м), 3,96 (2H, т, J=6,3 Гц), 4,18 (2H, с), 4,46-4,52 (1H, м), 6,83 (2H, д, J=9,3 Гц), 6,91 (2H, д, J=9,3 Гц).
Пример 4-19:
Получение 4-бензил-9-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
(a) 4-Бензил-9-[4-(бензилокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 3-96 или аналогичным способом, но используя 9-[4-(бензилокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в справочном примере 9, и (бромметил)бензол.
(b)4-Бензил-9-(4-гидроксифенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 4-(b) или аналогичным способом, но используя бензилокси-производное, полученное на стадии (a).
(c) 4-Бензил-9-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого желтого вещества в соответствии с методикой примера 4-(c) или аналогичным способом, но используя фенольное соединение, полученное на стадии (b), и гидробромид (3S)-1-(3-бромпропил)-3-метилпиперидина, полученный в справочном примере 4.
1 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 0,86 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,50-1,76 (8H, м), 1,80-2,01 (5H, м), 2,43-2,53 (2H, м), 2,80-3,02 (4H, м), 3,06-3,11 (2H, м), 3,12 (2H, с), 3,94 (2H, т, J=6,6 Гц), 4,26 (2H, с), 4,62 (2H, с), 6,80 (2H, д, J=9,3 Гц), 6,85 (2H, д, J=9,3 Гц), 7,25-7,38 (5H, м).
Пример 4-20:
Получение 4-бензил-9-[4-(3-пирролидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого желтого вещества в соответствии с методикой примера 4-(c) или аналогичным способом, но используя 4-бензил-9-(4-гидроксифенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в примере 4-19-(b), и гидробромид 1-(3-бромпропил)пирролидина, полученный в соответствии с методикой, описанной в патенте США № 4751302.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl 3) : 1,57-1,69 (4H, м), 1,81 (4H, уш.с), 1,89-2,04 (4H, м), 2,52-2,69 (4H, м), 2,92-3,01 (2H, м), 3,06-3,16 (4H, м), 3,97 (2H, т, J=6,3 Гц), 4,26 (2H, с), 4,62 (2H, с), 6,81 (2H, д, J=9,3 Гц), 6,86 (2H, д, J=9,3 Гц), 7,38-7,27 (8H, м).
Пример 4-21:
Получение 4-бензил-9-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-желтого вещества в соответствии с методикой примера 4-(c) или аналогичным способом, но используя 4-бензил-9-(4-гидроксифенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в примере 4-19-(b), и гидробромид 1-(3-бромпропил)пирролидин, полученный в соответствии с методикой, описанной в патенте США № 4751302.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl 3) : 1,39-1,48 (2H, уш.м), 1,56-1,68 (6H, м), 1,89-2,00 (4H, м), 2,35-2,52 (6H, м), 2,97 (2H, тд, J=11,2, 2,9 Гц), 3,06-3,14 (4H, м), 3,94 (2H, т, J=6,3 Гц), 4,26 (2H, с), 4,62 (2H, с), 6,81 (2H, д, J=9,3 Гц), 6,85 (2H, д, J=9,3 Гц), 7,38-7,27 (5H, м).
Пример 5:
Получение 4-(3-фторфенил)-9-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
(a) 4-(3-Фторфенил)-9-(4-метоксифенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он
Смесь 9-(4-метоксифенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она (200 мг, 0,723 ммоль), полученного в справочном примере 9-1, 1-бром-3-фторбензола (152 мг, 0,868 ммоль), фосфата калия (307 мг, 1,45 ммоль), йодида меди (14 мг, 0,0723 ммоль) и N,N'-диметилдиаминоэтана (13 мг, 0,145 ммоль) в 1,4-диоксане перемешивают в течение ночи при 110°C в герметично закрытой трубке. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом, промывают последовательно водой и насыщенным раствором соли и органический слой сушат над сульфатом натрия. Растворитель выпаривают и остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирование с градиентом: этилацетат/гексан=20/80 до 70/30), получая указанное в заголовке соединение (205 мг, 76%) в виде твердого белого вещества.
(b) 4-(3-Фторфенил)-9-(4-гидроксифенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он
Метокси-производное (205 мг, 0,553 ммоль), полученное на стадии (a), растворяют в хлороформе, к полученному раствору при 0°C по каплям добавляют 1,0М раствор трибромида бора в дихлорметане (2,2 мл, 2,2 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор, охлажденный до 0°C, нейтрализуют добавлением водного 2н. раствора гидроксида натрия, экстрагируют хлороформом и органический слой промывают насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая фенольное производное в виде неочищенного продукта (165 мг, 84%).
(c) 4-(3-Фторфенил-9-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он
Смесь фенольного производного (100 мг, 0,28 ммоль), полученного на стадии (b), гидробромида 1-(3-бромпропил)пиперидина (161 мг, 0,56 ммоль), полученного в соответствии с методикой, описанной в патенте США № 4751302, и карбоната калия (155 мг, 1,12 ммоль) в N,N-диметилформамиде перемешивают в течение ночи при 60°C. Реакционный раствор разбавляют хлороформом, промывают последовательно водой и насыщенным раствором соли и органический слой сушат над сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (жидкость A: 0,1% ТФУК/вода, жидкость B: 0,1% ТФУК/ацетонитрил, A/B=90/10 до 50/50, элюирование с линейным градиентом концентрации в течение 8 минут, скорость потока 40 мл/мин) и фракцию, содержащую целевой продукт, собирают, получая указанное в заголовке соединение (34,6 мг, 32%) в виде твердого белого вещества.
1 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,44 (2H, уш.с), 1,59 (4H, т, J=6,0 Гц), 1,82-1,99 (4H, м), 2,12 (2H, д, J=12,8 Гц), 2,41-2,49 (6H, м), 3,01-3,09 (2H, м), 3,25-3,29 (2H, м), 3,62 (2H, с), 3,96 (2H, т, J=6,4 Гц), 4,35 (2H, с), 6,83-6,85 (2H, м), 6,91-6,94 (2H, м), 6,98-7,02 (1H, м), 7,07-7,12 (2H, м), 7,35-7,41 (2H, м).
Пример 5-1:
Получение 4-(2-фторфенил)-9-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
(a) 4-(2-Фторфенил)-9-(4-метоксифенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого белого вещества в соответствии с методикой примера 5-(a) или аналогичным способом, но используя 1-бром-2-фторбензол вместо 1-йод-4-метоксибензола.
(b) 4-(2-Фторфенил)-9-(4-гидроксифенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-желтого вещества в соответствии с методикой примера 5-(b) или аналогичным способом, но используя метокси-соединение, полученное на стадии (a).
(c) 4-(2-Фторфенил)-9-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-желтого вещества в соответствии с методикой примера 5-(c) или аналогичным способом, но используя фенольное соединение, полученное на стадии (b).
1 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,44 (2H, уш.с), 1,59 (4H, т, J=6,0 Гц), 1,85-1,99 (4H, м), 2,15 (2H, д, J=13,6 Гц), 2,40-2,49 (6H, м), 3,08 (2H, т, J=11,2 Гц), 3,24-3,28 (2H, м), 3,59 (2H, с), 3,96 (2H, т, J=6,4 Гц), 4,38 (2H, с), 6,84 (2H, д, J=8,8 Гц), 6,93 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,15-7,22 (2H, м), 7,27-7,35 (2H, м).
Пример 5-2:
Получение 4-(2-фторпиридин-4-ил)-9-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
(a) 4-(2-Фторпиридин-4-ил)-9-(4-метоксифенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5']ундекан-3-он
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого белого вещества в соответствии с методикой примера 5-(a) или аналогичным способом, но используя 2-фтор-4-йодпиридин вместо 1-йод-4-метоксибензола.
(b) 4-(2-Фторпиридин-4-ил)-9-(4-гидроксифенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-желтого вещества в соответствии с методикой примера 5-(b) или аналогичным способом, но используя метокси-соединение, полученное на стадии (a).
(c)4-(2-Фторпиридин-4-ил)-9-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-желтого вещества в соответствии с методикой примера 5-(c) или аналогичным способом, но используя фенольное производное, полученное на стадии (b).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,44-1,45 (2H, м), 1,56-1,59 (4H, м), 1,82-1,89 (2H, м), 1,92-1,99 (2H, м), 2,10 (2H, д, J=12,8 Гц), 2,40 (4H, м), 2,47 (2H, т, J=7,2 Гц), 3,05 (2H, тд, J=2,8, 11,8 Гц), 3,27-3,30 (2H, м), 3,68 (2H, с), 3,96 (2H, т, J=6,4 Гц), 4,38 (2H, с), 6,84 (2H, д, J=9,2 Гц), 6,87 (2H, д, J=9,2 Гц), 7,11 (1H, д, J=1,6 Гц), 7,34 (1H, дт, J=5,6, 1,2 Гц), 8,22 (1H, д, J=5,6 Гц).
Пример 5-3:
Получение 4-этил-9-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
(a) 4-Этил-9-(4-метоксифенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он
К раствору 9-(4-метоксифенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она (800 мг, 2,89 ммоль), полученного в справочном примере 9-1, в N,N-диметилформамиде, охлажденному до 0°С, добавляют гидрид натрия (140 мг, 3,47 ммоль) и йодэтан (542 мг, 3,47 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. К смеси добавляют воду, растворитель выпаривают при пониженном давлении, остаток растворяют в этилацетате и промывают последовательно водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над сульфатом натрия, растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирование с градиентом: этилацетат/гексан=40/60 до 100/0), получая указанное в заголовке соединение (682 мг, 77%) в виде твердого желтого вещества.
(b) 4-Этил-9-(4-гидроксифенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого коричневого вещества в соответствии с методикой примера 5-(b) или аналогичным способом, но используя метокси-соединение, полученное на стадии (a).
(c) 4-Этил-9-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого белого вещества в соответствии с методикой примера 5-(c) или аналогичным способом, но используя фенольное соединение, полученное на стадии (b), и гидробромид 1-(3-бромпропил)пиперидина, полученный в соответствии с методикой, описанной в патенте США № 4751302.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl 3) : 1,15 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,44-1,45 (2H, м), 1,56-1,62 (4H, м), 1,78 (2H, тд, J=11,2, 3,6 Гц), 1,92-2,02 (4H, м), 2,40 (4H, уш.с), 2,47 (2H, т, J=7,6 Гц), 3,02 (2H, тд, J=11,8, 2,8 Гц), 3,20-3,25 (4H, м), 3,46 (2H, квинт, J=7,2 Гц), 3,96 (2H, т, J=6,4 Гц), 4,16 (2H, с), 6,83 (2H, д, J=9,2 Гц), 6,91 (2H, д, J=9,2 Гц).
Пример 5-4:
Получение 4-этил-9-[4-(3-(3S)-метилпиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-желтого вещества в соответствии с методикой примера 5-(c) или аналогичным способом, но используя 4-этил-9-(4-гидроксифенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в примере 5-3-(b), и гидробромид (3S)-1-(3-бромпропил)-3-метилпиперидина, полученный в справочном примере 4, вместо гидробромида 1-(3-бромпропил)пиперидина.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 0,86 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,15 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,57-1,86 (9H, м), 1,95-2,01 (4H, м), 2,49 (2H, уш.с), 2,86 (2H, уш.с), 3,02 (2H, т, J=10,4 Гц), 3,21-3,26 (4H, м), 3,46 (2H, кв, J=7,3 Гц), 3,96 (2H, т, J=6,5 Гц), 4,16 (2H, с), 6,83 (2H, д, J=9,4 Гц), 6,91 (2H, д, J=9,0 Гц).
Пример 5-5:
Получение 4-метил-9-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
(a) 4-Метил-9-(4-метоксифенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-желтого вещества в соответствии с методикой примера 5-3-(a) или аналогичным способом, но используя йодметан вместо йодэтана.
(b) 4-Метил-9-(4-гидроксифенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-желтого вещества в соответствии с методикой примера 5-(b) или аналогичным способом, но используя метокси-соединение, полученное на стадии (a).
(c) 4-Метил-9-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого белого вещества в соответствии с методикой примера 5-(c) или аналогичным способом, но используя фенольное соединение, полученное на стадии (b).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,44-1,45 (2H, м), 1,56-1,62 (4H, м), 1,79 (2H, тд, J=11,4, 4,4 Гц), 1,93-2,03 (4H, м), 2,40 (4H, уш.с), 2,47 (2H, т, J=7,2 Гц), 2,97-3,04 (5H, м), 3,22-3,26 (4H, м), 3,95 (2H, т, J=6,8 Гц), 4,17 (2H, с), 6,83 (2H, д, J=9,2 Гц), 6,91 (2H, д, J=9,2 Гц).
Пример 6:
Получение 8-[4-(3-(3S)-метилпиперидин-1-илпропокси)фенил]-3-фенил-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-она
(a) 8-(4-Метоксифенил)-3-фенил-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он
Смесь 8-(4-метоксифенил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-она (935 мг, 3,56 ммоль), полученного в справочном примере 13, йодбензола (872 мг, 4,28 ммоль), фосфата калия (1,51 г, 7,12 ммоль), йодида меди (68 мг, 0,356 ммоль) и N,N'-диметилдиаминоэтана (62 мг, 0,712 ммоль) в 1,4-диоксане перемешивают в течение ночи при 110°C в герметично закрытой трубке. Реакционный раствор разбавляют хлороформом, промывают последовательно водой и насыщенным раствором соли и органический слой сушат над сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение, неочищенный продукт (1,15 г, 95%) в виде твердого белого вещества.
(b) 8-(4-Гидроксифенил)-3-фенил-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он
Метокси-производное (1,15 г, 3,39 ммоль), полученное на стадии (a), растворяют в хлороформе и обрабатывают 1,0М раствором трибромида бора в дихлорметане (11 мл, 11 ммоль) при 0°C в соответствии с методикой примера 5-(b) или аналогичным способом, получая указанное в заголовке соединение в виде неочищенного продукта (308 мг, 28%).
(c) 8-[4-(3-хлорпропокси)фенил]-3-фенил-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он
Смесь фенольного производного (150 мг, 0,462 ммоль), полученного на стадии (b), 1-бром-3-хлорпропана (145 мг, 0,924 ммоль) и карбоната калия (255 мг, 1,85 ммоль) в N,N-диметилформамиде перемешивают в течение ночи при 60°C. Реакционный раствор разбавляют хлороформом, промывают последовательно водой и насыщенным раствором соли и органический слой сушат над сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (жидкость A: 0,1% ТФУК/вода, жидкость B: 0,1% ТФУК/ацетонитрил, A/B=90/10 до 50/50, элюирование с линейным градиентом концентрации в течение 8 минут, скорость потока 40 мл/мин) и фракции, содержащие целевой продукт, собирают, получая указанное в заголовке соединение (61 мг, 32%).
(d) 8-[4-(3-(3S)-метилпиперидин-1-илпропокси)фенил]-3-фенил-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-он
Смесь хлор-производного (61 мг, 0,152 ммоль), полученного на стадии (c), манделата (3S)-3-метилпиперидина-(R) (80 мг, 0,304 ммоль), полученного из исходного 3-метилпиперидина в соответствии с методикой, описанной в литературе (Journal of Organic Chemistry (J.O.C), 1987, Vol.52, p.5467), и карбоната калия (85 мг, 0,608 ммоль) в N,N-диметилформамиде перемешивают в течение ночи при 60°C. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом, промывают последовательно водой и насыщенным раствором соли и органический слой сушат над сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (жидкость A: 0,1% ТФУК/вода; жидкость B: 0,1% ТФУК/ацетонитрил; A/B=90/10 до 50/50; элюирование в течение 8 минут с линейным градиентом концентрации; скорость потока: 40 мл/мин) и фракции, содержащие целевой продукт, объединяют, получая, таким образом, указанное в заголовке соединение (30 мг, 43%) в виде твердого белого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 0,87 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,58-1,73 (6H, м), 1,86-2,06 (5H, м), 2,15 (2H, д, J=12,5 Гц), 2,50 (2H, уш.с), 2,85-2,92 (2H, м), 3,25-3,28 (4H, м), 3,81 (2H, с), 3,97 (2H, т, J=6,5 Гц), 6,84 (2H, д, J=9,0 Гц), 6,93 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,15 (1H, т, J=7,4 Гц), 7,39 (2H, т, J=8,0 Гц), 7,56 (2H, д, J=7,8 Гц).
Пример 7:
Получение 3-(4-гидроксифенил)-8-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-она
Смесь 8-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-она (110 мг, 0,295 ммоль), полученного в справочном примере 15, 4-(бензилокси)-1-йодбензола (110 мг, 0,353 ммоль), фосфата калия (125 мг, 0,59 ммоль), йодида меди (6 мг, 0,029 ммоль) и N,N'-диметилдиаминоэтана (6 мг, 0,058 ммоль) в 1,4-диоксане перемешивают в течение ночи при 110°C в герметично закрытой трубке. Реакционный раствор разбавляют хлороформом, промывают последовательно водой и насыщенным раствором соли и органический слой сушат над сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (жидкость A: 0,1% ТФУК/вода; жидкость B: 0,1% ТФУК/ацетонитрил; A/B=90/10 до 50/50; элюирование с линейным градиентом концентрации в течение 8 минут; скорость потока: 40 мл/мин) и фракции, содержащие целевой продукт, объединяют, получая таким образом бензилокси-производное (130 мг, 79%). Полученное бензилокси-производное (130 мг, 0,23 ммоль) растворяют в метаноле, затем добавляют 10% палладий на углероде (30 мг, 0,028 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение ночи в атмосфере азота. Реакционный раствор фильтруют через целит, целит промывают хлороформом и маточную жидкость концентрируют, получая указанное в заголовке соединение (47 г, 43%) в виде твердого серого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,88-1,92 (4H, м), 2,18-2,24 (4H, м), 2,38 (2H, уш.с), 2,71-2,78 (4H, м), 3,18-3,19 (2H, м), 3,39-3,41 (4H, м), 3,61 (2H, д, J=10,0 Гц), 3,81 (2H, с), 4,08 (2H, с), 6,84-7,05 (4H, м), 7,31-7,57 (4H,м).
Пример 8:
Получение 9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-фенил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
(a) 9-(4-Метоксифенил)-4-фенил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-желтого вещества в соответствии с методикой примера 5-(a) или аналогичным способом, но используя бромбензол вместо 1-бром-3-фторбензола.
(b) 9-(4-Гидроксифенил)-4-фенил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-желтого вещества в соответствии с методикой примера 5-(b) или аналогичным способом, но используя метокси-соединение, полученное на стадии (a).
(c) Трет-бутил-4-[4-(3-оксо-4-фенил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-9-ил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилат
К смеси фенольного производного (100 мг, 0,295 ммоль), полученного на стадии (b), трет-бутил-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (120 мг, 0,591 ммоль) и трифенилфосфина (155 мг, 0,591 ммоль) в тетрагидрофуране при 0°C по каплям добавляют диизопропилазодикарбоксилат (120 мг, 0,591 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривают и остаток очищают тонкослойной хроматографией (элюат: этилацетат/гексан=2/1), получая указанное в заголовке соединение (92,3 мг, 60%) в виде твердого бледно-желтого вещества.
(d) 9-{4-[(1-Циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-фенил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он
К соединению (92,3 мг, 0,18 ммоль), полученному в (c), добавляют трифторуксусную кислоту (0,5 мл) при 0°С и полученную смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. Растворитель выпаривают, остаток растворяют в этилацетате, нейтрализуют добавлением водного 2н. раствора гидроксида натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая таким образом пиперидиновое производное в виде неочищенного продукта. Полученное пиперидиновое производное (88,5 мг, 0,21 ммоль) растворяют в метаноле, к смеси добавляют циклобутанон (30 мг, 0,42 ммоль) и 0,5М раствор смеси цианотригидроборат натрия/хлорид цинка (1/1) в метаноле (2,5 мл, 1,26 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривают, к остатку добавляют водный 2н. раствор гидроксида натрия и этилацетат, после этого выпавшее в осадок твердое белое вещество удаляют фильтрованием через целит, фильтрат разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (жидкость A: 0,1% ТФУК/вода, жидкость B: 0,1% ТФУК/ацетонитрил, A/B=90/10 до 50/50, элюирование с линейным градиентом концентрации в течение 8 минут, скорость потока 40 мл/мин), собирая фракции, содержащие целевой продукт. Фракции, содержащие целевой продукт, очищают тонкослойной хроматографией (элюат: хлороформ/метанол=9/1), получая указанное в заголовке соединение (31,2 мг, 31%) в виде вязкого бледно-желтого вещества.
1 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,64-2,18 (17H, м), 2,67-2,77 (2H, м), 3,09 (2H, т, J=10,8 Гц), 3,29 (2H, т, J=12,0 Гц), 3,64 (2H, с), 4,25 (1H, уш.с), 4,36 (2H, с), 6,85 (2H, д, J=8,8 Гц), 6,92 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,28-7,32 (3H, м), 7,41-7,45 (2H, м).
Пример 8-1:
Получение 9-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-4-этил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
(a) Трет-бутил-4-[4-(4-этил-3-оксо-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-9-ил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-желтого вещества в соответствии с методикой примера 8-(c) или аналогичным способом, но используя 4-этил-9-(4-гидроксифенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в примере 5-3-(b), вместо 9-(4-метоксифенил)-4-фенил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она.
(b)9-[4-(1-Циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-4-этил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого белого вещества в соответствии с методикой примера 8-(d) или аналогичным способом, но используя N-Boc-соединение, полученное на стадии (a).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,15 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,62-2,12 (15H, м), 2,62-2,72 (4H, м), 3,02 (2H, т, J=10,4 Гц), 3,24 (4H, д, J=12,9 Гц), 3,46 (2H, кв, J=7,2 Гц), 4,16 (2H, с), 4,20 (1H, с), 6,84 (2H, д, J=9,0 Гц), 6,90 (2H, д, J=9,0 Гц).
Пример 8-2:
Получение 9-[4-(1-циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-4-(6-фторпиридин-3-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
(a) Трет-бутил-4-{4-[4-(6-фторпиридин-3-ил)-3-оксо-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-9-ил]фенокси}пиперидин-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получают в виде неочищенного продукта в соответствии с методикой примера 8-(c) или аналогичным способом, но используя 4-(6-фторпиридин-3-ил)-9-(4-гидроксифенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в примере 4-3-(b), вместо 9-(4-гидроксифенил)-4-фенил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она.
(b) 9-[4-(1-Циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-4-(6-фторпиридин-3-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого желтого вещества в соответствии с методикой примера 8-(d) или аналогичным способом, но используя неочищенный продукт, полученный в (a).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,64-2,18 (16H, м), 2,64-2,77 (3H, м), 3,04-3,11 (2H, м), 3,30 (2H, д, J=12,5 Гц), 3,65 (2H, с), 4,22 (1H, уш.с), 4,37 (2H, с), 6,85 (2H, д, J=9,0 Гц), 6,92 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,00 (1H, дд, J=8,8, 3,3 Гц), 7,81-7,86 (1H, м), 8,19 (1H, уш.с).
Пример 8-3:
Получение 9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-(6-метоксипиридин-3-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
(a) Трет-бутил-4-{4-[4-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-оксо-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-9-ил]фенокси}пиперидин-1-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получают в виде неочищенного продукта в соответствии с методикой примера 8-(c) или аналогичным способом, но используя 4-(6-метоксипиридин-3-ил)-9-(4-гидроксифенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в примере 4-4-(b), вместо 9-(4-гидроксифенил)-4-фенил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она.
(b) 9-[4-(1-Циклобутилпиперидин-4-илокси)фенил]-4-(6-метоксипиридин-3-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-оранжевого вещества в соответствии с методикой примера 8-(d) или аналогичным способом, но используя неочищенный продукт, полученный в (a).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,50-2,40 (16H, м), 2,50-3,90 (3H, м), 2,95-3,15 (2H, м), 3,15-3,35 (2H, м), 3,60 (2H, с), 3,94 (3H, с), 4,23 (1H, уш.с), 4,35 (2H, с), 6,79 (1H, д, J=8,0 Гц), 6,85 (2H, д, J=12 Гц), 6,92 (1H, д, J=12 Гц), 7,55 (1H, дд, J=8,0, 4,0 Гц), 8,10 (1H, д, J=4,0 Гц).
Пример 8-4:
Получение 9-{4-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-(6-метоксипиридин-3-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
(a) 4-(6-Метоксипиридин-3-ил)-9-[4-(пиперидин-4-илокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он
Неочищенный продукт, представляющий собой пиперидиновое производное, содержащее N-Вос-защитную группу, 4-(6-метоксипиридин-3-ил)-9-[4-(пиперидин-4-илокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, получают в соответствии с методикой примера 8-(с) или аналогичным способом, но используя 9-(4-гидроксифенил)-4-(6-метоксипиридин-3-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в примере 4-4-(b), и полученное N-Boc-защищенное соединение обрабатывают в соответствии с методикой примера 8-(d) или аналогичным способом, получая таким образом пиперидиновое производное в виде маслянистого желтого вещества.
(b) 9-{4-[(1-Циклопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-(6-метоксипиридин-3-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-коричневого вещества в соответствии с методикой примера 4-14-(а) или аналогичным способом, но используя пиперидиновое производное, полученное на стадии (а), и (1-этоксициклопропил)(триметил)силан вместо циклобутанона.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 0,34-0,54 (4H, м), 1,53-2,04 (7H, м), 2,06-2,21 (2H, м), 2,37-2,56 (2H, м), 2,85-2,96 (2H, м), 3,02-3,13 (2H, м), 3,23-3,32 (2H, м), 3,60 (2H, с), 3,94 (3H, с), 4,16-4,27 (1H, м), 4,35 (2H, с), 6,79 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,86 (2H, д, J=8,8 Гц), 6,92 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,54 (1H, дд, J=8,8, 2,9 Гц), 8,10 (1H, д, J=2,9 Гц).
Пример 8-5:
Получение 4-циклобутил-9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-1-окса-4,9-дидазаспиро[5,5]ундекан-3-она
(а) 4-Циклобутил-9-[4-(пиперидин-4-илокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он
N-Boc-защищенное пиридиновое производное, 4-циклобутил-9-[4-(пиперидин-4-илокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, получают в соответствии с методикой примера 8-(с) или аналогичным способом, но используя 4-циклобутил-9-(4-гидроксифенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в примере 4-15-(d), и N-Boc-защищенное соединение подвергают обработке в соответствии с методикой примера 8-(d) или аналогичным способом, получая таким образом пиперидиновое производное в виде твердого белого вещества.
(b) 4-Циклобутил-9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он
Указанное в заголовке соединение получают в виде маслянистого оранжевого вещества в соответствии с методикой примера 4-15-(а) или аналогичным способом, но используя пиперидиновое производное, полученное на стадии (а), и циклобутанон.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,51-2,27 (22H, м), 2,56-2,84 (3H, м), 2,98-3,08 (2H, м), 3,19-3,29 (2H, м), 3,24 (2H, с), 4,15 (2H, с), 4,22 (1H, уш.с), 5,01-5,17 (1H, м), 6,84 (2H, д, J=9,1 Гц), 6,90 (2H, д, J=9,1 Гц).
Пример 8-6:
Получение 4-циклобутил-9-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде маслянистого оранжевого вещества в соответствии с методикой примера 4-15(а) или аналогичным способом, но используя 4-циклобутил-9-[4-(пиперидин-4-илокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он, полученный в примере 8-5-(a), и ацетон.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,08 (6H, д, J=6,8 Гц), 1,61-1,90 (8H, м), 1,92-2,20 (6H, м), 2,32-2,49 (2H, м), 2,70-2,88 (3H, м), 2,96-3,10 (2H, м), 3,19-3,29 (2H, м), 3,24 (2H, с), 4,16 (2H, с), 4,17-4,24 (1H, м), 5,09 (1H, септет, J=6,8 Гц), 6,85 (2H, д, J=9,3 Гц), 6,91 (2H, д, J=8,8 Гц).
Получение соединений, используемых при получении соединений в представленных выше примерах, описано в справочных примерах
Справочный пример 1:
Получение 1-[(3-хлорпропил)окси]-4-йодбензола
Смесь 4-йодфенола (10 г, 45,4 ммоль), 1-бром-3-хлорпропана (7 г, 50,0 ммоль) и карбоната калия (7,54 г, 54,5 ммоль) в ДМФА перемешивают при комнатной температуре в течение 15 часов. Жидкую реакционную смесь разбавляют диэтиловым эфиром, промывают последовательно водой и насыщенным раствором соли и органический слой сушат над сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирование: этилацетат/гексан=5/95), получая указанное в заголовке соединение (11,1 г, 82,3%) в виде твердого бледно-желтого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 2,20-2,26 (2H, м), 3,73 (2H, т, J=6,3 Гц), 4,08 (2H, т, J=5,9 Гц), 6,69 (2H, дт, J=8,8, 3,4 Гц), 7,53-7,57 (2H, м).
Справочный пример 2:
Получение 1-[3-(4-йодфенокси)пропил]пиперидина
Смесь 1-[(3-хлорпропил)окси]-4-йодбензола (10 г, 33,7 ммоль) и пиперидина (2,87 г, 67,4 ммоль) перемешивают при 85°C в течение 4 часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры, концентрируют, остаток растворяют в этилацетате, промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли и органический слой сушат над сульфатом натрия. Растворитель выпаривают и остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирование с градиентом: от этилацетат/гексан=50/50 до хлороформ/метанол=10/1), получая указанное в заголовке соединение (8,39 г, 72%) в виде твердого коричневого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,42-1,46 (2H, м), 1,56-1,62 (4H, м), 1,92-2,00 (2H, м), 2,39-2,47 (6H, м), 3,96 (2H, т, J=6,3 Гц), 6,67 (2H, тд, J=6,1, 3,4 Гц), 7,53 (2H, тд, J=6,1, 3,4 Гц).
Справочный пример 3:
Получение 3-[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]пропан-1-ола
Смесь гидробромида (2S)-2-метилпирролидина (2,70 г, 16,3 ммоль), полученного из D-пролинола в соответствии с методикой, описанной в литературе (Journal of Organic Chemistry (J. O. C.) 1989, Vol.54, p.209), 3-бром-1-пропанола (2,49 г, 17,9 ммоль) и карбоната калия (6,75 г, 48,9 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) перемешивают при 60°C в течение 18 часов. Осадок удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют. Остаток перегоняют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (1,88 г, 80%) в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (400 МГц,CDCl3) : 1,14 (3H, д, J=5,9 Гц), 1,34-1,43 (1H, м), 1,50-1,58 (1H, м), 1,66-1,78 (2H, м), 1,85-1,97 (2H, м), 2,09 (1H, кв, J=8,9 Гц), 2,25-2,34 (1H, м), 2,38-2,43 (1H, м), 2,99 (1H, тд, J=12,0, 3,4 Гц), 3,31-3,37 (1H, м), 3,79-3,83 (2H, м).
Справочный пример 3-1:
Получение 3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропан-1-ола
Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного масла в соответствии с методикой справочного примера 3 или аналогичным способом, но используя гидробромид (2R)-2-метилпирролидина, полученный из 1-пролинола в соответствии со способом, описанным в литературе (Journal of Organic Chemistry (J. O. C.) 1989, Vol.54, p.209).
1 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,14 (3H, д, J=5,9 Гц), 1,33-1,43 (1H, м), 1,50-1,58 (1H, м), 1,66-1,77 (2H, м), 1,86-1,97 (2H, м), 2,09 (1H, кв, J=8,9 Гц), 2,25-2,34 (1H, м), 2,38-2,43 (1H, м), 2,99 (1H, тд, J=12,0, 3,4 Гц), 3,31-3,37 (1H, м), 3,81 (2H, дд, J=7,8, 2,4 Гц).
Справочный пример 3-2:
Получение 3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропан-1-ола
Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного масла в соответствии с методикой справочного примера 3 или аналогичным способом, но используя (R)-манделат (3S)-3-метилпиперидина, полученный из 3-метилпиперидина в соответствии с методикой, описанной в литературе (Journal of Organic Chemistry (J. O. C.) 1987, Vol.52, p.5467), вместо гидробромида (2S)-2-метилпирролидина.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 0,82-0,92 (4H, м), 1,43-1,74 (7H, м), 1,79-1,88 (1H, м), 2,55-2,58 (2H, м), 2,94 (2H, уш.т, J=10,7 Гц), 3,80 (2H, т, J=5,4 Гц), 5,84 (1H, уш.с).
Справочный пример 4:
Получение гидробромида (3S)-1-(3-бромпропил)-3-метилпиперидина
Смесь 3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропан-1-ола (10 г, 63,6 ммоль), полученного в справочном примере 3-2, и 25% раствора гидробромида в уксусной кислоте перемешивают в течение ночи при 100°C. Смеси дают охладиться, растворитель выпаривают, затем к остатку добавляют диэтиловый эфир, твердый осадок удаляют фильтрованием и полученный остаток сушат в течение ночи при пониженном давлении при 50°C, получая целевое соединение (18 г, 94%) в виде твердого белого вещества.
1 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 0,98 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,07-1,17 (1H, м), 1,88-1,98 (2H, м), 2,25-2,65 (6H, м), 3,11-3,17 (2H, м), 3,45-3,61 (4H, м).
Справочный пример 4-1:
Получение гидробромида (2S)-1-(3-бромпропил)-2-метилпирролидина
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого коричневого вещества в соответствии с методикой справочного примера 4 или аналогичным способом, но используя 3-[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]пропан-1-ол, полученный в справочном примере 3.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl 3) : 1,71 (3H, д, J=6,8 Гц), 2,01-2,44 (5H, м), 2,81-3,20 (3H, м), 3,30-3,75 (4H,м), 3,95-4,04 (1Н, м).
Справочный пример 4-2:
Получение гидробромида (2R)-1-(3-бромпропил)-2-метилпирролидина
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого белого вещества в соответствии с методикой справочного примера 4 или аналогичным способом, но используя 3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропан-1-ол, полученный в справочном примере 3-1.
1 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,71 (3H, д, J=6,8 Гц), 2,02-2,14 (2H, м), 2,24-2,36 (3H, м), 2,81-2,92 (2H, м), 2,98-3,08 (1H, м), 3,28-3,36 (1H, м), 3,41-3,53 (2H, м), 3,55-3,61 (1H, м), 3,93-4,00 (1H, м).
Справочный пример 5:
Получение 8-[4-(бензилокси)фенил]-1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декана
Смесь 1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декана (653 г, 4,56 моль), 1-(бензилокси)-4-йодбензола (1 г, 3,8 моль), трет-бутоксида натрия (511 г, 5,32 моль), Pd(OAc)2 (17 г, 76 ммоль) и бифенил-2-ил(дициклогексил)фосфина (54 г, 152 ммоль) в 1,4-диоксане перемешивают в течение ночи при 80°C в атмосфере азота. Реакционный раствор охлаждают на ледяной бане, разбавляют этилацетатом, промывают последовательно водой и насыщенным раствором соли и органический слой сушат над сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирование: хлороформ/этилацетат=10/1), полученный неочищенный продукт суспендируют в смеси хлороформ/гексан и фильтруют при отсасывании, получая указанное в заголовке соединение (910 г, 73%) в виде твердого коричневого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,86 (4H, т, J=6,0 Гц), 3,19 (4H, т, J=6,0 Гц), 3,99 (4H, с), 5,01 (2H, с), 6,88-6,91 (4H, м), 7,31-7,43 (5H, м).
Справочный пример 5-1:
Получение 8-(4-метоксифенил)-1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декана
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого коричневого вещества в соответствии с методикой справочного примера 5 или аналогичным способом, но используя 1-йод-4-метоксибензол вместо 1-(бензилокси)-4-йодбензола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,86 (4H, т, J=5,9 Гц), 3,19 (4H, т, J=5,9 Гц), 3,77 (3H, с), 3,99 (4H, с), 6,83 (2H, дт, J=9,3, 3,4 Гц), 6,93 (2H, дт, J=9,3, 3,4 Гц).
Справочный пример 6:
Получение 1-[4-(бензилокси)фенил]пиперидин-4-она
Смесь 8-[4-(бензилокси)фенил]-1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декана (910 г, 2,8 моль), полученного в справочном примере 5, и водного 40% раствора муравьиной кислоты (10 л) перемешивают при 90°C в течение 14 часов. Полученный реакционный раствор, охлажденный до комнатной температуры, добавляют к смешанному раствору хлороформа (7 л) в воде (12 л), содержащему гидрокарбонат натрия (7,25 кг), и полученную смесь перемешивают в течение 4 часов. Реакционный раствор экстрагируют хлороформом, промывают насыщенным раствором соли и органический слой сушат над сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, полученный остаток суспендируют в смеси хлороформ/гексан и фильтруют при отсасывании, получая указанное в заголовке соединение (671 г, 85%) виде твердого желтого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl 3) : 2,57 (4H, т, J=6,0 Гц), 3,47 (4H, т, J=6,0 Гц), 5,03 (2H, с), 6,92-6,97 (4H, м), 7,30-7,44 (5H, м).
Справочный пример 6-1:
Получение 1-(4-метоксифенил)пиперидин-4-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого коричневого вещества в соответствии с методикой справочного примера 6 или аналогичным способом, но используя 8-(4-метоксифенил)-1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декан, полученный в справочном примере 5-1, вместо 8-[4-(бензилокси)фенил]-1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декана.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 2,57 (4H, т, J=6,1 Гц), 3,46 (4H, т, J=5,9 Гц), 3,78 (3H, с), 6,87 (2H, дт, J=8,8, 3,4 Гц), 6,97 (2H, дт, J=8,8, 3,4 Гц).
Справочный пример 7:
Получение 4-(аминометил)-1-[4-(бензилокси)фенил]пиперидин-4-ола
К раствору 1-[4-(бензилокси)фенил]пиперидин-4-она (671 г, 2,38 моль), полученного в соответствии с методикой справочного примера 6, в хлороформе, охлажденному до 0°C, добавляют триэтиламин (24,1 г, 0,24 моль) и триметилсилицианид (260 г, 2,62 моль) и полученную смесь перемешивают в течение 20 минут при охлаждении льдом. Реакционный раствор добавляют к насыщенному водному раствору гидрокарбоната натрия, перемешивают, органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая неочищенный продукт (1-[4-(бензилокси)фенил]-4-[(триметилсилил)окси]пиперидин-4-карбонитрил) (837,9 г, общий выход 92%) в виде твердого коричневого вещества. Раствор полученного неочищенного продукта (837 г, 2,2 моль) в тетрагидрофуране при охлаждении льдом по каплям добавляют к раствору алюмогидрида лития (108,5 г, 2,86 моль) в тетрагидрофуране и полученную смесь перемешивают в течение 1,2 часов при охлаждении льдом. К реакционному раствору добавляют 10-гидрат сульфата натрия (450 г), охлажденный до 0°С, и полученную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь фильтруют через целит при отсасывании и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая неочищенный продукт (1,07 кг). К метанольному раствору неочищенного продукта (1,07 кг) при охлаждении льдом добавляют 6н. соляную кислоту (2 л), смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры, затем смесь перемешивают в течение 1 часа. Смесь нейтрализуют добавлением водного 5н раствора гидроксида натрия при охлаждении льдом и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в хлороформе, промывают последовательно водой и насыщенным раствором соли и органический слой сушат над сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, затем остаток суспендируют в смеси хлороформ/гексан и смесь фильтруют при отсасывании, получая указанное в заголовке соединение (562,7 г, 75,5%) в виде твердого белого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,50 (2H, уш.с), 1,65-1,68 (4H, м), 2,66 (2H, с), 3,03-3,10 (2H, м), 3,27-3,30 (2H, м), 5,01 (2H, с), 6,89-6,95 (4H, м), 7,31-7,44 (5H, м).
Справочный пример 7-1:
Получение 4-(аминометил)-1-(4-метоксифенил)пиперидин-4-ола
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого белого вещества в соответствии с методикой справочного примера 7 или аналогичным способом, но используя 1-(4-метоксифенил)пиперидин-4-он, полученный в справочном примере 6-1, вместо 1-[4-(бензилокси)фенил]пиперидин-4-она.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,66-1,69 (4H, м), 2,66 (2H, с), 3,03-3,10 (2H, м), 3,31-3,25 (2H, м), 3,77 (3H, с), 6,83 (2H, дт, J=8,8, 3,9 Гц), 6,95 (2H, дт, J=8,8, 3,9 Гц).
Справочный пример 7-2:
Получение 4-(аминометил)-1-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}пиперидин-4-ола
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого коричневого вещества в соответствии с методикой справочного примера 7 или аналогичным способом, но используя в качестве исходного вещества 1-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}пиперидин-4-он, полученный в справочном примере 21, вместо 1-[4-(бензилокси)фенил]пиперидин-4-она.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,33-2,26 (16H, м), 2,54-2,81 (3H, м), 2,66 (2H, с), 3,00-3,13 (2H, м), 3,23-3,34 (2H, м), 4,20 (1H, уш.с), 6,83 (2H, д, J=9,1 Гц), 6,91 (2H, д, J=9,1 Гц).
Справочный пример 7-3:
Получение 4-(аминометил)-1-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}пиперидин-4-ола
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого белого вещества в соответствии с методикой справочного примера 7 или аналогичным способом, но используя в качестве исходного вещества 1-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}пиперидин-4-он, полученный в справочном примере 21-1, вместо 1-[4-(бензилокси)фенил]пиперидин-4-она.
1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) : 1,13 (6H, д, J=4,8 Гц), 1,72-1,84 (6H, м), 1,98-2,08 (2H, м), 2,42-2,52 (2H, м), 2,63 (2H, с), 2,74-2,82 (1H, м), 2,84-2,91 (2H, м), 3,02-3,09 (2H, м), 3,26 (2H, д, J=9,0 Гц), 4,26-4,34 (1H, м), 6,89 (2H, д, J=6,6 Гц), 7,01 (2H, д, J=6,6 Гц).
Справочный пример 7-4:
Получение 4-(аминометил)-1-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}пиперидин-4-ола
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого коричневого вещества в соответствии с методикой справочного примера 7 или аналогичным способом, но используя в качестве исходного вещества 1-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}пиперидин-4-он, полученный в справочном примере 21-2, вместо 1-[4-(бензилокси)фенил]пиперидин-4-она.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,18-2,31 (16H, м), 2,56-2,85 (3H, м), 2,65 (2H, с), 3,00-3,15 (2H, м), 3,18-3,31 (2H, м), 4,97 (1H, уш.с), 6,64 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,30 (1H, дд, J=8,8, 2,9 Гц), 7,81 (1H, д, J=2,9 Гц).
Справочный пример 7-5:
Получение 4-(аминометил)-1-{6-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}пиперидин-4-ола
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого белого вещества в соответствии с методикой справочного примера 7 или аналогичным способом, но используя в качестве исходного вещества 1-{6-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}пиперидин-4-он, полученный в справочном примере 21-3, вместо 1-[4-(бензилокси)фенил]пиперидин-4-она.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) : 0,95 (10H, д, J=5,9 Гц), 1,44-1,61 (6H, м), 1,86-1,96 (2H, м), 2,21-2,30 (2H, м), 2,63-2,74 (5H, м), 2,93 (2H, тд, J=10,7, 3,4 Гц), 3,19 (2H, дт, J=12,2, 3,9 Гц), 4,84-4,75 (1H, м), 6,62 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,38 (1H, дд, J=9,0, 3,2 Гц), 7,74 (1H, д, J=2,9 Гц).
Справочный пример 7-6:
Получение 4-(аминометил)-1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)пиперидин-4-ола
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого коричневого вещества в соответствии с методикой справочного примера 7 или аналогичным способом, но используя в качестве исходного вещества 1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)пиперидин-4-он, полученный в справочном примере 21-4, вместо 1-[4-(бензилокси)фенил]пиперидин-4-она.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,09 (3H, д, J=3,0 Гц), 1,35-2,35 (14H, м), 2,66 (2H, с), 2,92-3,12 (3H, м), 3,27 (2H, д, J=9,0 Гц), 3,95-3,98 (2H, м), 6,83 (2H, д, J=9,3 Гц), 6,93 (2H, д, J=9,3 Гц).
Справочный пример 8:
Получение N-({1-[4-(бензилокси)фенил]-4-гидроксипиперидин-4-ил}метил)-2-хлорацетамида
К суспензии 4-(аминометил)-1-[4-(бензилокси)фенил]пиперидин-4-ола (250 г, 800 ммоль), полученного в справочном примере 7, в ацетонитриле (5 л) добавляют водный (2,5 л) раствор карбоната калия (221,2 г, 1,6 моль), к полученной смеси при перемешивании при охлаждении льдом по каплям добавляют хлорацетилхлорид (109,7 г, 971 ммоль) и смесь перемешивают в течение 40 минут. К полученной смеси при охлаждении льдом добавляют метанол (2,5 л), затем смесь разбавляют хлороформом, дают возможность ей нагреться до комнатной температуры и экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая неочищенный продукт. Неочищенный продукт суспендируют в смеси толуол/гексан и фильтруют при отсасывании, получая указанное в заголовке соединение (297 г, 95,5%) в виде твердого желтого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d 6) : 1,56-1,60 (4H, м), 2,91-2,99 (2H, м), 3,16-3,21 (4H, м), 4,15 (2H, с), 5,03 (2H, с), 6,89 (4H, с), 7,33-7,45 (5H, м), 8,19 (1H, уш.с).
Справочный пример 8-1:
Получение 2-хлор-N-{[4-гидрокси-1-(4-метоксифенил)пиперидин-4-ил]метил}ацетамида
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-желтого вещества в соответствии с методикой справочного примера 8 или аналогичным способом, но используя 4-(аминометил)-1-(4-метоксифенил)пиперидин-4-ол, полученный в справочном примере 7-1, вместо 4-(аминометил)-1-[4-(бензилокси)фенил]пиперидин-4-ола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,71-1,80 (4H, м), 3,01-3,01 (2H, м), 3,23-3,27 (2H, м), 3,41 (2H, д, J=6,4 Гц), 3,77 (3H, с), 4,11 (2H, с), 6,82-6,85 (2H, м), 6,92 (2H, дд, J=8,8 Гц).
Справочный пример 8-2:
Получение 2-хлор-N-[(1-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-гидроксипиперидин-4-ил)метил]ацетамида
4-(Аминометил)-1-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}пиперидин-4-ол (5 г, 13,9 ммоль), полученный в справочном примере 7-2, суспендируют в диметилформамиде, охлаждают до 0°C, к суспензии последовательно добавляют пиридин (4,5 мл, 55,6 ммоль) и хлорацетилхлорид (1,4 мл, 18,1 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 2 часов. Для завершения реакции к смеси добавляют воду и pH системы доводят до 9 добавлением водного 4N раствора гидроксида натрия. Затем смесь экстрагируют 10% раствором метанол/хлороформ, промывают насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Органический растворитель выпаривают при пониженном давлении, полученный остаток кристаллизуют из смеси изопропиловый эфир/этилацетат, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого коричневого вещества (2,55 г, 42%).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,46-2,24 (16H, м), 2,53-2,85 (3H, м), 2,99-3,11 (2H, м), 3,19-3,32 (2H, м), 3,41 (2H, д, J=6,8 Гц), 4,11 (2H, с), 4,20 (1H, уш.с), 6,83 (2H, д, J=9,3 Гц), 6,90 (2H, д, J=9,3 Гц), 6,99 (1Н, д, J=6,8 Гц).
Справочный пример 8-3:
Получение 2-хлор-N-[(4-гидрокси-1-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}пиперидин-4-ил)метил]ацетамида
Указанное в заголовке соединение получают в виде маслянистого коричневого вещества в соответствии с методикой справочного примера 8-2 или аналогичным способом, но используя в качестве исходного вещества 4-(аминометил)-1-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}пиперидин-4-ол, полученный в справочном примере 7-3, вместо 4-(аминометил)-1-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}пиперидин-4-ола.
1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) : 1,11 (6H, д, J=6,0 Гц), 1,71-1,90 (6H, м), 2,05 (2H, уш.с), 2,48 (2H, уш.с), 2,89 (3H, уш.с), 3,02-3,08 (2H, м), 3,23-3,30 (2H, м), 3,41 (2H, д, J=6,0 Гц), 4,11 (2H, с), 4,23 (1H, уш.с), 6,84 (2H, д, J=6,6 Гц), 6,89 (2H, д, J=6,6 Гц), 7,00 (1H, уш.с).
Справочный пример 8-4:
Получение 2-хлор-N-[(1-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-4-гидроксипиперидин-4-ил)метил]ацетамида
Указанное в заголовке соединение получают в виде маслянистого коричневого вещества в соответствии с методикой справочного примера 8-2 или аналогичным способом, но используя в качестве исходного вещества 4-(аминометил)-1-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}пиперидин-4-ол, полученный в справочном примере 7-4, вместо 4-(аминометил)-1-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}пиперидин-4-ола.
1H-ЯМР (400 МГ, CDCl3) : 1,46-2,43 (16H, м), 2,58-2,86 (3H, м), 3,00-3,12 (2H, м), 3,16-3,29 (2H, м), 3,41 (2H, д, J=6,0 Гц), 4,12 (2H, с), 4,97 (1H, уш.с), 6,64 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,00 (1H, т, J=6,0 Гц), 7,29 (1H, дд, J=8,8, 2,9 Гц), 7,79 (1H, д, J=2,9 Гц).
Справочный пример 9:
Получение 9-[4-(бензилокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Раствор N-({1-[4-(бензилокси)фенил]-4-гидроксипиперидин-4-ил}метил)-2-хлорацетамида (297 г, 766 ммоль), полученного в справочном примере 8, в N,N-диметилформамиде (1,5 л) при комнатной температуре добавляют к раствору трет-бутоксида калия (233 г, 2,08 моль) в 2-метилбутан-2-оле (6 л) и полученную смесь перемешивают в течение 2,5 часов при комнатной температуре. К смеси добавляют уксусную кислоту (100 мл), затем насыщенный раствор гидрокарбоната натрия и полученную смесь экстрагируют смесью хлороформ/метанол. Органический слой сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая неочищенный продукт. Неочищенный продукт суспендируют в смеси хлороформ/гексан и фильтруют при отсасывании, получая указанное в заголовке соединение (229,6 г, 85,0%) в виде твердого коричневого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl 3) : 1,77-1,84 (2H, м), 2,04 (2H, д, J=12,8 Гц), 2,99-3,05 (2H, м), 3,24-3,28 (2H, м), 3,30 (2H, д, J=2,4 Гц), 4,21 (2H, с), 5,02 (2H, с), 6,02 (1H, уш.с), 6,89-6,94 (4H, м), 7,30-7,43 (5H, м).
Справочный пример 9-1:
Получение 9-(4-метоксифенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-желтого вещества в соответствии с методикой справочного примера 9 или аналогичным способом, но используя 2-хлор-N-{[4-гидрокси-1-(4-метоксифенил)пиперидин-4-ил]метил}ацетамид, полученный в справочном примере 8-1, вместо N-({1-[4-(бензилокси)фенил]-4-гидроксипиперидин-4-ил}метил)-2-хлорацетамида.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,80-1,83 (2H, м), 2,05 (2H, д, J=13,2 Гц), 2,99-3,06 (2H, м), 3,25 (2H, дт, J=12,7, 4,4 Гц), 3,30 (2H, д, J=2,4 Гц), 3,78 (3H, с), 4,20 (2H, с), 6,43 (1H, уш.с), 6,84 (2H, дт, J=9,3, 3,4 Гц), 6,94 (2H, д, J=8,8 Гц).
Справочный пример 9-2:
Получение 9-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
К раствору трет-бутоксида калия (1,6 г, 14,6 ммоль) в трет-бутаноле (50 мл) и диметилформамиде (6 мл) при перемешивании при комнатной температуре в течение 15 минут по каплям добавляют раствор 2-хлор-N-[(1-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-гидроксипиперидин-4-ил)метил]ацетамида (2,54 г, 5,83 ммоль), полученного в справочном примере 8-2. Смесь перемешивают в течение 4 часов, затем для завершения реакции к смеси добавляют воду. Смесь экстрагируют этилацетатом, промывают насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом магния. Растворитель выпаривают и остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирование с градиентом: метанол/хлороформ=2/98 до 15/85), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого бледно-желтого вещества (1,6 г, 69%).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,56-2,29 (16H, м), 2,53-2,82 (3H, м), 2,95-3,08 (2H, м), 3,19-3,29 (2H, м), 3,29 (1H, с), 3,30 (1H, с), 4,17-4,26 (1H, м), 4,20 (2H, с), 6,31 (1H, уш.с), 6,84 (2H, д, J=9,3 Гц), 6,90 (2H, д, J=9,3 Гц).
Справочный пример 9-3:
Получение 9-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-желтого вещества в соответствии с методикой справочного примера 9-2 или аналогичным способом, но используя в качестве исходного вещества 2-хлор-N-[(4-гидрокси-1-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}пиперидин-4-ил)метил]ацетамид, полученный в справочном примере 8-3, вместо 2-хлор-N-[(1-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-гидроксипиперидин-4-илметил]ацетамида.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,06 (6H, д, J=6,3 Гц), 1,73-1,86 (4H, м), 1,93-2,09 (4H, м), 2,30-2,44 (2H, уш.м), 2,69-2,84 (3H, уш.м), 3,02 (2H, тд, J=1,2, 2,9 Гц), 3,25 (2H, дт, J=12,7, 3,9 Гц), 3,30 (2H, д, J=2,4 Гц), 4,14-4,25 (3H, м), 6,06 (1H, уш.с), 6,85 (2H, д, J=9,3 Гц), 6,90 (2H, д, J=9,3 Гц).
Справочный пример 9-4:
Получение 9-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого коричневого вещества в соответствии с методикой справочного примера 9-2 или аналогичным способом, но используя в качестве исходного вещества 2-хлор-N-[(1-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-4-гидроксипиперидин-4-ил)метил]ацетамид, полученный в справочном примере 8-4, вместо 2-хлор-N-[(1-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-4-гидроксипиперидин-4-ил)метил]ацетамида.
1H-ЯМР (CDCl3) : 2,04-3,31 (23H, м), 3,31 (2H, с), 4,20 (2H, с), 5,09 (1H, уш.с), 6,02 (1H, уш.с), 6,65 (1H, д, J=8,9 Гц), 7,30 (4H, дд, J=8,9, 2,8 Гц), 7,79 (1H, д, J=2,8 Гц).
Справочный пример 10:
Получение трет-бутил-9-[4-(бензилокси)фенил]-3-оксо-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-4-карбоксилата
Смесь раствора 9-[4-(бензилокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она (5 г, 14,2 ммоль), полученного в справочном примере 9, в хлороформе, ди-трет-бутилдикарбоната (6,2 г, 28,4 ммоль), триэтиламина (1,45 г, 14,2 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (350 мг, 2,84 ммоль) перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор разбавляют хлороформом, затем промывают последовательно водой, насыщенным раствором соли и органический слой сушат над сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирование с градиентом: хлороформ/этилацетат=95/5 до 88/12), полученный продукт суспендируют в диизопропиловом эфире и фильтруют при отсасывании, получая указанное в заголовке соединение (5,34 г, 83%) в виде твердого белого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,55 (9H, с), 1,77-1,84 (2H, м), 1,97 (2H, д, J=13,2 Гц), 3,02 (2H, тд, J=11,2, 2,4 Гц), 3,25 (2H, дт, J=12,7, 3,9 Гц), 3,64 (2H, с), 4,22 (2H, с), 5,02 (2H, с), 6,91 (4H, с), 7,30-7,44 (5H, м).
Справочный пример 11:
Получение трет-бутил-9-[4-(гидроксифенил)]-3-оксо-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-4-карбоксилата
Трет-бутил-9-[4-(бензилокси)фенил]-3-оксо-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-4-карбоксилат (5,34 г, 11,8 ммоль), полученный в справочном примере 10, растворяют в смеси метанол/этилацетат, к смеси добавляют 10% палладий на углероде (1,1 г, 1,03 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение ночи в атмосфере водорода. Реакционный раствор фильтруют через целит, целит промывают смесью хлороформ/метанол и маточную жидкость концентрируют, получая указанное в заголовке соединение (4,54 г, 100%) в виде твердого фиолетового вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) : 1,57 (9H, с), 1,98-2,07 (4H, уш.м), 3,14-3,32 (4H, м), 3,73 (2H, с), 4,23 (2H, с), 6,81 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,05 (2H, уш.с).
Справочный пример 12:
Получение 9-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Смесь трет-бутил-9-[4-(гидроксифенил)]-3-оксо-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-4-карбоксилата (2 г, 5,52 ммоль), полученного в справочном примере 11, гидробромида 1-(3-бромпропил)пиперидина (2,37 г, 8,28 ммоль), полученного в соответствии с методикой, описанной в патенте США № 4751302, и карбоната цезия (5,4 г, 16,6 ммоль) в N,N-диметилформамиде перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом, промывают последовательно водой и насыщенным раствором соли и органический слой сушат над сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая неочищенный продукт (трет-бутил 3-оксо-9-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-он) (2,64 г). К неочищенному продукту добавляют трифторуксусную кислоту при охлаждении смеси льдом и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь нейтрализуют добавлением водного 2н. раствора гидроксида натрия при охлаждении льдом и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток суспендируют в гексане и смесь фильтруют при отсасывании, получая указанное в заголовке соединение (1,58 г, 74%) в виде твердого бледно-желтого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,43-1,45 (2H, уш.м), 1,58-1,60 (4H, м), 1,77-1,84 (2H, м), 1,93-1,99 (2H, м), 2,04 (2H, д, J=13,2 Гц), 2,42 (4H, уш.с), 2,48 (2H, т, J=7,6 Гц), 3,01 (2H, тд, J=11,7, 2,9 Гц), 3,24 (2H, дт, J=12,7, 4,4 Гц), 3,30 (2H, д, J=2,9 Гц), 3,96 (2H, т, J=6,3 Гц), 4,20 (2H, с), 6,18 (1H, уш.с), 6,83 (2H, дт, J=9,3, 3,9 Гц), 6,92 (2H, дт, J=9,3, 3,9 Гц).
Справочный пример 12-1:
Получение 9-(4-{3-[(3S)-3-метилпиперидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого коричневого вещества в соответствии с методикой справочного примера 12, аналогичным способом или комбинацией указанного способа с традиционным способом, но используя трет-бутил 9-[4-(гидроксифенил)]-3-оксо-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-4-карбоксилат, полученный в справочном примере 11, и гидробромид (3S)-1-(3-бромпропил)-3-метилпиперидина, полученный в справочном примере 4, вместо гидрохлорида 1-(3-бромпропил)пиперидина.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 0,87 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,57-1,72 (6H, м), 1,77-1,84 (3H, м), 1,93-2,00 (2H, м), 2,04 (2H, д, J=12,7 Гц), 2,50 (2H, уш.с), 2,85-2,92 (2H, уш.м), 3,01 (2H, тд, J=2,8, 11,7 Гц), 3,24 (2H, дт, J=3,4, 12,2 Гц), 3,30 (2H, д, J=2,9 Гц), 3,96 (2H, т, J=6,3 Гц), 4,21 (2H, с), 6,03 (1H, с), 6,83 (2H, дт, J=9,3, 3,4 Гц), 6,91 (2H, дт, J=9,3, 3,4 Гц).
Справочный пример 12-2:
Получение 9-[4-(3-пирролидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого коричневого вещества в соответствии с методикой справочного примера 12, аналогичным способом или комбинацией указанного способа с традиционным способом, но используя трет-бутил 9-[4-(гидроксифенил)]-3-оксо-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-4-карбоксилат, полученный в справочном примере 11, и гидробромид 1-(3-бромпропил)пирролидина, полученный в соответствии с методикой, описанной в патенте США № 4751302, вместо гидробромида 1-(3-бромпропил)пиперидина.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,77-1,84 (6H, м), 2,00-2,06 (4H, м), 2,62 (4H, уш.с), 2,70 (2H, т, J=7,3 Гц), 3,01 (2H, тд, J=11,7, 2,9 Гц), 3,24 (2H, дт, J=12,7, 4,9 Гц), 3,30 (2H, д, J=2,9 Гц), 3,98 (2H, т, J=6,3 Гц), 4,21 (2H, с), 6,05 (1H, уш.с), 6,83 (2H, дт, J=9,3, 3,4 Гц), 6,92 (2H, дт, J=9,3, 3,4 Гц).
Справочный пример 12-3:
Получение 9-(4-{3-[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-коричневого вещества в соответствии с методикой справочного примера 12 или аналогичным способом, но используя трет-бутил-9-[4-(гидроксифенил)]-3-оксо-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-4-карбоксилат, полученный в справочном примере 11, и гидробромид (2S)-1-(3-бромпропил)-2-метилпирролидина, полученный в справочном примере 4-1, вместо гидробромида 1-(3-бромпропил)пиперидина.
Справочный пример 12-4:
Получение 9-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-3-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого коричневого вещества в соответствии с методикой справочного примера 12, аналогичным способом или комбинацией указанного способа с традиционным способом, но используя трет-бутил-9-[4-(гидроксифенил)]-3-оксо-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-4-карбоксилат, полученный в справочном примере 11, и гидробромид (2R)-1-(3-бромпропил)-2-метилпирролидина, полученный в справочном примере 4-2, вместо гидробромида 1-(3-бромпропил)пиперидина.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,09 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,37-1,46 (1H, м), 1,56-1,84 (4H, м), 1,87-2,21 (7H, м), 2,24-2,32 (1H, м), 2,93-3,04 (3H, м), 3,15-3,29 (5H, м), 3,95-4,01 (2H, м), 4,19 (2H, с), 6,64 (1H, уш.с), 6,84 (2H, д, J=9,2 Гц), 6,91 (2H, д, J=9,2 Гц).
Справочный пример 13:
Получение 8-(4-метоксифенил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-она
Смесь 4-(аминометил)-1-(4-метоксифенил)пиперидин-4-ола (1 г, 4,23 ммоль), полученного в справочном примере 7-1, и трифосгена (1,26 г, 4,23 ммоль) в хлороформе перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор разбавляют хлороформом, добавляют насыщенный водный раствор карбоната натрия, экстрагируют хлороформом и промывают насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (1,17 г, 100%) в виде твердого белого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,97-2,15 (4H, м), 3,26 (4H, уш.с), 3,46 (2H, с), 3,78 (3H, с), 4,99 (1H, уш.с), 6,86-7,01 (4H,м).
Справочный пример 13-1:
Получение 8-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-оранжевого вещества в соответствии с методикой справочного примера 13 или аналогичным способом, но используя в качестве исходного вещества 4-(аминометил)-1-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}пиперидин-4-ол, полученный в справочном примере 7-2, вместо 4-(аминометил)-1-(4-метоксифенил)пиперидин-4-ола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,59-2,17 (16H, м), 2,53-2,83 (3H, м), 3,14-3,28 (4H, м), 3,39 (2H, с), 4,21 (1H, уш.с), 4,95 (1H, уш.с,), 6,84 (2H, д, J=9,3 Гц), 6,89 (2H, д, J=9,3 Гц).
Справочный пример 13-2:
Получение 8-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого белого вещества в соответствии с методикой справочного примера 13 или аналогичным способом, но используя в качестве исходного вещества 4-(аминометил)-1-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}пиперидин-4-ол, полученный в справочном примере 7-3, вместо 4-(аминометил)-1-(4-метоксифенил)пиперидин-4-ола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,37 (4H, уш.с), 1,67 (6H, с), 1,85-2,19 (7H, м), 2,95-3,31 (6H, м), 3,35-3,47 (3H, м), 6,83 (2H, д, J=9,3 Гц), 6,92 (2H, д, J=9,3 Гц).
Справочный пример 13-3:
Получение 8-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого белого вещества в соответствии с методикой справочного примера 13 или аналогичным способом, но используя в качестве исходного вещества 4-(аминометил)-1-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}пиперидин-4-ол, полученный в справочном примере 7-4, вместо 4-(аминометил)-1-(4-метоксифенил)пиперидин-4-ола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,27-2,13 (16H, м), 2,65-2,97 (3H, уш.м), 3,15-3,24 (4H, м), 3,40 (2H, с), 5,03 (1H, уш.с), 5,19 (1H, уш.с), 6,65 (1H, д, J=9,3 Гц), 7,29 (1H, дд, J=9,0, 3,2 Гц), 7,79 (1H, д, J=2,9 Гц).
Справочный пример 13-4:
Получение 8-{6-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого белого вещества в соответствии с методикой справочного примера 13 или аналогичным способом, но используя в качестве исходного вещества 4-(аминометил)-1-{6-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}пиперидин-4-ол, полученный в справочном примере 7-5, вместо 4-(аминометил)-1-(4-метоксифенил)пиперидин-4-ола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,06 (6H, д, J=6,3 Гц), 1,72-1,84 (2H, м), 1,87-1,99 (2H, м), 2,00-2,17 (4H, м), 2,35-2,48 (2H, м), 2,75-2,85 (2H, м), 2,75 (1H, т, J=6,3 Гц), 3,14-3,26 (4H, м), 3,40 (2H, с), 4,93-4,94 (1H, м), 5,18 (1H, уш.с), 6,66 (1H, д, J=9,3 Гц), 7,28 (3H, дд, J=9,3, 2,9 Гц), 7,80 (1H, д, J=2,9 Гц).
Справочный пример 13-5:
Получение 8-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого коричневого вещества в соответствии с методикой справочного примера 13 или аналогичным способом, но используя в качестве исходного вещества 4-(аминометил)-1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)пиперидин-4-ол полученный в справочном примере 7-5, вместо 4-(аминометил)-1-(4-метоксифенил)пиперидин-4-ола.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,12 (3H, д, J=5,9 Гц), 1,44-2,48 (14H, м), 2,94-3,03 (1H, м), 3,16-3,24 (4H, м), 3,39 (2H, с), 3,94-4,01 (2H, м), 5,30 (1H, уш.с), 6,83 (2H, д, J=9,3 Гц), 6,90 (2H, д, J=9,3 Гц).
Справочный пример 14:
Получение 8-(4-гидроксифенил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-она
К раствору 8-(4-метоксифенил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-она (8,43 г, 32, ммоль), полученного в справочном примере 13, в хлороформе при 0°C по каплям добавляют 1,0М раствор трибромида бора в дихлорметане (96 мл, 96,4 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Раствор охлаждают до 0°C, нейтрализуют добавлением насыщенного водного раствора карбоната и экстрагируют смесью хлороформ/метанол (4/1). Органический слой сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток суспендируют в смеси хлороформ/метанол и фильтруют при отсасывании, получая указанное в заголовке соединение (7,46 г, 93,4%) в виде твердого коричневого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) : 2,35-2,38 (2H, м), 3,34 (2H, с), 3,53 (2H, уш.с), 3,63-3,66 (2H, уш.м), 3,78-3,83 (2H, уш.м), 6,94 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,54 (2H, д, J=8,8 Гц).
Справочный пример 15:
Получение 8-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-она
Смесь 8-(4-гидроксифенил)-1-окса-3,8-диазаспиро[4,5]декан-2-она (1,72 г, 6,92 ммоль), полученного в справочном примере 14, гидрохлорида 1-(3-хлорпропил)пиперидина (1,51 г, 7,62 ммоль), полученного в соответствии с методикой, описанной в WO 03/101931, или аналогичным способом, и карбоната калия (2,87 г, 20,76 ммоль) в ДМФА перемешивают в течение ночи при 80°C. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, остаток растворяют в хлороформе и промывают последовательно водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток суспендируют в смеси этилацетат/диэтиловый эфир (1/1) и фильтруют при отсасывании, получая указанное в заголовке соединение (1,45 г, 56%) в виде твердого коричневого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,47 (2H, с), 1,66 (4H, с), 1,89-1,96 (2H, м), 1,99-2,06 (2H, м), 2,11 (2H, д, J=13,2 Гц), 2,51-2,57 (6H, м), 3,20 (4H, дд, J=9,0, 3,7 Гц), 3,39 (2H, с), 3,97 (2H, т, J=6,1 Гц), 5,36 (1H, уш.с), 6,82 (2H, д, J=8,8 Гц), 6,90 (2H, д, J=8,8 Гц).
Справочный пример 16:
Получение 5-бром-2-(дифторметокси)пиридина
Смесь 5-бромпиридин-2(1Н)-она (17,4 г, 100 ммоль), сульфата натрия (1,42 г, 10 ммоль) и 2-(фторсульфонил)дифторуксусной кислоты (11,4 мл, 100 ммоль) в ацетонитриле перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в диэтиловом эфире, промывают насыщенным раствором соли, органический слой сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирование с градиентом: этилацетат/гексан=20/80 до 50/50), получая указанное в заголовке соединение (18,75 г, 84%) в виде маслянистого бледно-желтого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 6,83 (1H, д, J=9,3 Гц), 7,40 (1H, т, J=72,7 Гц), 7,82 (1H, дд, J=8,8, 2,4 Гц), 8,25 (1H, д, J=2,4 Гц).
Справочный пример 17:
Получение 5-бром-2-изопропоксипиридина
К смеси 5-бромпиридин-2(1Н)-она (5 г, 28,7 ммоль) и карбоната калия (9,93 г, 71,8 ммоль) в диметилсульфоксиде при комнатной температуре добавляют 2-йодизопропил (3,73 мл, 37,3 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом и промывают последовательно водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирование с градиентом: этилацетат/гексан=20/80 до 50/50), получая указанное в заголовке соединение (4,72 г, 76%) в виде бесцветного маслянистого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,33 (6H, д, J=6,3 Гц), 5,18-5,28 (1H, м), 6,59 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,61 (1H, дд, J=8,8, 2,9 Гц), 8,17 (1H, д, J=2,0 Гц).
Справочный пример 18:
Получение трет-бутил-4-[(5-нитропиридин-2-ил)окси]пиперидин-1-карбоксилата
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого бледно-желтого вещества в соответствии с методикой, описанной в патенте (WO 2005/077905), или аналогичным способом, но используя вместо 4-фтор-1-нитробензола в качестве исходного вещества 2-хлор-5-нитропиридин.
1 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,48 (9H, с), 1,67-1,83 (2H, м), 1,94-2,07 (2H, м), 3,23-3,36 (2H, м), 3,70-3,86 (2H, м), 5,29-5,39 (1H, м), 6,80 (1H, д, J=9,6 Гц), 8,35 (1H, дд, J=9,6, 2,7 Гц), 9,05 (1H, д, J=2,7 Гц)
Справочный пример 19:
Получение 1-изопропил-4-(4-нитрофенокси)пиперидина
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого оранжевого вещества в соответствии с методикой, описанной в патенте (WO 2005/077905), или аналогичным способом, но используя в качестве исходного вещества 4-(4-нитрофенокси)пиперидин.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,08 (6H, д, J=6,3 Гц), 1,81-1,92 (2H, м), 2,01-2,12 (2H, м), 2,40-2,51 (2H, м), 2,74-2,85 (3H, м), 4,40-4,48 (1H, м), 6,95 (2H, д, J=9,3 Гц), 8,19 (2H, д, J=9,3 Гц).
Справочный пример 19-1:
Получение 2-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]-5-нитропиридина
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого оранжевого вещества в соответствии с методикой, описанной в патенте (WO 2005/077905), или аналогичным способом, но используя в качестве исходного вещества 5-нитро-2-(пиперидин-4-илокси)пиридин, полученный удалением Boc-группы из трет-бутил-4-[(5-нитропиридин-2-ил)окси]пиперидин-1-карбоксилата, полученного в справочном примере 18.
1 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,58-2,27 (12H, м), 2,56-2,84 (3H, м), 5,21 (1H, уш.с,), 6,79 (1H, д, J=9,2 Гц), 8,34 (1H, дд, J=9,2, 2,8 Гц), 9,05 (1H, д, J=2,8 Гц).
Справочный пример 19-2:
Получение 2-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]-5-нитропиридин-4-метилбензолсульфоната
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого белого вещества, в соответствии с методикой, описанной в патенте (WO 2005/077905), или аналогичным способом, но используя в качестве исходного вещества 5-нитро-2-(пиперидин-4-илокси)пиридин, полученный удалением Boc-группы из трет-бутил-4-[(5-нитропиридин-2-ил)окси]пиперидин-1-карбоксилата, полученного в справочном примере 18.
1 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) : 1,28 (6H, т, J=5,1 Гц), 1,82-1,87 (1H, м), 2,19-2,20 (2H, м), 2,30 (3H, с), 2,35 (2H, д, J=9,3 Гц), 3,10-3,26 (2H, м), 3,47-3,58 (2H, м), 5,32-5,48 (1H, м), 7,06-7,09 (1H, м), 7,13 (2H, д, J=6,3 Гц), 7,49 (2H, д, J=6,3 Гц), 8,51-8,57 (1H, м), 9,16 (1H, уш.с), 9,09 (1H, дд, J=2,1, 7,2 Гц).
Справочный пример 20:
Получение 4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]анилина
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества в соответствии с методикой, описанной в патенте (WO 2005/077905), или аналогичным способом, но используя в качестве исходного вещества 1-изопропил-4-(4-нитрофенокси)пиперидин, полученный в справочном примере 19.
1 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,05 (6H, д, J=4,8 Гц), 1,73-1,81 (2H, м), 1,95-1,97 (2H, м), 2,32-2,38 (2H, м), 2,71-2,81 (3H, м), 4,07-4,11 (1H, м), 6,59 (2H, д, J=6,6 Гц), 6,74 (2H, д, J=6,6 Гц).
Справочный пример 20-1:
Получение 5-амино-2-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридина
Указанное в заголовке соединение получают в виде коричневой жидкости в соответствии с методикой, описанной в патенте (WO 2005/077905), или аналогичным способом, но используя в качестве исходного вещества 2-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]-5-нитропиридин, полученный в справочном примере 19-1.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,52-2,25 (10H, м), 2,50-2,78 (3H, м), 3,15-3,51 (2H, м), 4,82-4,98 (1H, м), 6,57 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,01 (1H, дд, J=8,7, 2,8 Гц), 7,63 (1H, д, J=2,8 Гц).
Справочный пример 20-2:
Получение 5-амино-2-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]пиридина
Указанное в заголовке соединение получают в виде маслянистого вещества в соответствии с методикой, описанной в патенте (WO 2005/077905), или аналогичным способом, но используя в качестве исходного вещества 2-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]-5-нитропиридин-4-метилбензолсульфонат, полученный в справочном примере 19-2.
1 H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,08 (6H, д, J=4,8 Гц), 1,75-1,83 (2H, м), 2,04-2,08 (2H, м), 2,39-2,46 (2H, м), 2,73-2,84 (3H, м), 3,37 (2H, уш.с), 4,87-4,94 (1H, м), 6,60 (1H, д, J=6,3 Гц), 7,04 (2H, дд, J=2,1, 6,6 Гц), 7,66 (1H, д, J=2,4 Гц).
Справочный пример 21:
Получение 1-{4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]фенил}пиперидин-4-она
4-[(1-Циклобутилпиперидин-4-ил)окси]анилин (41 г, 170 ммоль), полученный в соответствии с методикой, описанной в патенте (WO 2005/077905), и карбонат калия (33 г, 238 ммоль) суспендируют в смеси этанола (1,35 л) и воды (470 мл) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение часа, добавляя по каплям водный раствор (примерно 200 мл) 1-этил-1-метил-4-оксопиперидиния (64 г, 238 ммоль), полученного из 1-метилпиперидин-4-она в соответствии с методикой, описанной в литературе (Organic Letters, Vol.1, 1999, pp.1261-1262). Полученную смесь перемешивают в течение дополнительных 2 часов. Смеси дают охладиться, этанол выпаривают при пониженном давлении и остаток экстрагируют водой (700 мл) и хлороформом (400 мл). Водный слой экстрагируют три раза хлороформом (400 мл) и органический слой сушат над сульфатом магния. Растворитель выпаривают, остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирование с градиентом: метанол/хлороформ=2/98 до 4/96) и кристаллизуют из смеси изопропиловый эфир/гексан=1/9, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого светло-коричневого вещества (28 г, 50%).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3 ) : 1,58-2,50 (12H, м), 2,56 (4H, т, J=6,1 Гц), 2,62-2,79 (2H, м), 2,88 (1H, уш.с), 3,47 (4H, т, J=6,1 Гц), 4,30 (1H, уш.с), 6,86 (2H, д, J=8,8 Гц), 6,94 (2H, д, J=8,8 Гц).
Справочный пример 21-1:
Получение 1-{4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]фенил}пиперидин-4-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде маслянистого коричневого вещества в соответствии с методикой справочного примера 21 или аналогичным способом, но используя в качестве исходного вещества 4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]анилин, полученный в справочном примере 20, вместо 4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]анилина.
1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) : 0,92 (6H, д, J=4,8 Гц), 1,52-1,66 (6H, м), 1,76-1,86 (2H, м), 2,44-2,50 (2H, м), 2,63 (2H, с), 2,74-2,88 (3H, м), 2,82-2,98 (2H, м), 4,03-4,12 (1H, м), 6,89 (2H, д, J=6,0 Гц), 7,01 (2H, д, J=6,0 Гц).
Справочный пример 21-2:
Получение 1-{6-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}пиперидин-4-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого оранжевого вещества в соответствии с методикой справочного примера 21 или аналогичным способом, но в качестве исходного вещества используя 5-амино-2-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]пиридин, полученный в справочном примере 20-1, вместо 4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]анилина.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,57-1,97 (6H, м), 1,98-2,25 (6H, м), 2,58 (4H, т, J=6,1 Гц), 2,60-2,81 (3H, м), 3,44 (4H, т, J=6,1 Гц), 4,89-5,04 (1H, м), 6,69 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,33 (1H, дд, J=8,8, 2,9 Гц), 7,84 (1H, д, J=2,9 Гц).
Справочный пример 21-3:
Получение 1-{6-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}пиперидин-4-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде маслянистого коричневого вещества в соответствии с методикой справочного примера 21 или аналогичным способом, но используя в качестве исходного вещества 5-амино-2-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)окси]пиридин, полученный в справочном примере 20-2, вместо 4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]анилина.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,09 (6H, д, J=5,1 Гц), 1,78-1,87 (2H, м), 2,06-2,14 (2H, м), 2,42-2,52 (2H, м), 2,60 (4H, т, J=4,5 Гц), 2,76-2,88 (3H, м), 3,46 (4H, т, J=4,5 Гц), 4,94-5,02 (1H, м), 6,71 (1H, д, J=6,6 Гц), 7,35 (2H, дд, J=2,1, 6,6 Гц), 7,87 (1H, д, J=2,1 Гц).
Справочный пример 21-4:
Получение 1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)пиперидин-4-она
Указанное в заголовке соединение получают в виде маслянистого коричневого вещества в соответствии с методикой справочного примера 21 или аналогичным способом, но используя в качестве исходного вещества 4-метилбензолсульфонат 4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}анилина, полученный в соответствии с методикой, описанной в патенте (WO 2005/077905), вместо 4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)окси]анилина.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 1,11 (3H, д, J=5,9 Гц), 1,38-1,49 (1H, м), 1,67-1,82 (2H, м), 1,89-2,02 (3H, м), 2,09-2,26 (2H, м), 2,27-2,38 (1H, м), 2,57 (4H, т, J=6,1 Гц), 2,93-3,03 (1H, м), 3,16-3,23 (1H, м), 3,46 (4H, т, J=5,9 Гц), 3,95-4,04 (2H, м), 6,86 (2H, д, J=8,8 Гц), 6,95 (2H, д, J=8,8 Гц).
Далее представлены примеры фармакологических испытаний соединений согласно настоящему изобретению.
Пример фармакологического испытания 1: тест на ингибирование связывания аналогов гистамина
кДНК последовательность, кодирующую гистаминовый H3 рецептор человека (см. WO 00/39164), клонируют с векторами экспрессии pCR2.1, pEFlx (Invitrogen) и CI-нео (Promega). Полученный вектор экспрессии трансфицируют в клетки хозяина: HEK293 и CHO-K1 (Americal Type Culture Collection) в соответствии с катионным липидным способом [см. Preceedings of the National Axademy of Sciences of the United States of America, Vol., 84, p.7413 (1987)] с получением клеток экспрессии гистаминового Н3 рецептора.
Образец мембран, полученный из клеток, содержащих экспрессированный гистаминовый H3 рецептор, выдерживают в опытном буфере (50 мМ Tris-буфер, pH 7,4) вместе с испытуемым соединением и 20000 cpm [3H] N-метилгистамином (NEN) при 25°С в течение 2 часов и затем фильтруют через стеклянный фильтр GF/C. Фильтр промывают Tris-буфером (рН 7,4) и определяют радиоактивность стеклянного фильтра. Неспецифическое связывание определяют в присутствии 10 мкМ тиоперамида (SIGAM) и вычисляют концентрацию испытуемого соединения, при которой происходит 50% ингибирование (IC50) специфического связывания N-альфа-метилгистамина [Molecular Pharmacology, Vol.55, p.1101 (1999)]. IC50 испытываемых соединений представлены в таблице 1.
| Таблица 1 | |||
| Пример | IC50 (нМ) | Пример | IC50 (нМ) |
| 2-6 | 3,00 | 3-96 | 0,41 |
| 3-8 | 4,20 | 3-107 | 0,18 |
| 3-15 | 0,22 | 3-138 | 1,08 |
| 3-42 | 0,94 | 3-150 | 0,66 |
| 3-79 | 0,19 | 3-168 | 0,09 |
| 3-95 | 1,20 | 4-17 | 1,20 |
Из представленных выше результатов видно, что соединения согласно настоящему изобретению значительно ингибируют связывание N-альфаметилгистамина (аналог гистамина) с гистаминовым Н3 рецептором.
Пример фармакологического испытания 2: тест на антагонистическое действие в отношении потребления воды, вызванного селективным агонистом гистаминового H3 рецептора R- -метилгистамином.
Самцам SD крыс (возраста 7-10 недель, 300-300 г), находящимся под анестезией (кетамин-ксилазин, разовое внутрибрюшинное введение, 74 и 11 мг/кг), в третий желудочек мозга вводят стереотаксическое устройство для операций на головном мозге, вставляют в него постоянную направляющую канюлю (калибр 26, длина 11 мм) и фиксируют с помощью стоматологической смолы. Положение заостренного конца направляющей канюли: 2,2 мм ниже брегмы на срединной линии на глубине 8 мм от поверхности черепа. По истечении срока реабилитации (примерно 1 неделя) в третий желудочек вводят R-альфа-метилгистамин (0,3 мкг/1 мкл/голова, 30% в жидком пропиленгликоле). Испытуемое соединение (соединение примера 3-8), суспендированное в водном 0,5% растворе метилцеллюлозы, вводят крысам перорально за 2 часа до введения R-альфа-метилгистамина и определяют количество воды, выпиваемой крысой в течение 1 часа. В результате введения испытуемого соединения в дозе 30 мг/мг значительно замедляется повышение потребления воды, вызванного введением R-альфа-метилгистаминов в третий желудочек мозга крысы.
Пример фармакологического испытания 3: тест на переход головной мозг/спинномозговая жидкость
Испытуемое соединение (соединение примера 3-8) перорально или внутривенно вводят самцу SD крысы (возраста 7-10 недель, 200-400 г) и под анестезией (эфир) в течение предопределенного промежутка времени из брюшной аорты отбирают цельную кровь с использованием шприца, обработанного гепарином. Затем удаляют кожу с головы и в шейный позвоночный столб вводят 30 G дентальную иглу для прохождения через субарахноидальное пространство. Через трубку, соединенную 30 G дентальной иглой, с помощью шприца объемом 1 мл отбирают от 50 до 100 мкл спинномозговой жидкости и затем удаляют мозг. Образец цельной крови центрифугируют (4°С, 6000 g, 10 минут) и полученную плазму перемешивают с этанолом (содержащим вещество, используемое в качестве внутреннего стандарта), добавленным в количестве, превосходящем количество плазмы в три раза. Образец мозга гомогенизируют с 2 мл воды, добавленной к нему; образец полученной смеси отбирают и смешивают с этанолом (содержащим вещество, используемое в качестве внутреннего стандарта), добавленным в количестве, превосходящем образец в три раза. Спинномозговую жидкость смешивают с этанолом (содержащим вещество, используемое в качестве внутреннего стандарта), добавленным в количестве, превосходящем количество жидкости в три раза. Все образцы выдерживают при -20°С в течение 20 минут, затем центрифугируют (4°С, 12000 g, 10 минут) и супернатант анализируют ЖХ/МС/МС. Концентрацию соединения в плазме, в головном мозге и в спинномозговой жидкости определяют в соответствии с методом калибровочных кривых. Результаты показывают, что через 3 часа после перорального введения (10 мг/кг) концентрация испытуемого соединения в головном мозге составляет 0,99 нмоль/г, в спинномозговой жидкости - 0,74 мкМ, в плазме - 0,6 мкМ.
Промышленная применимость
Изобретение предоставляет замечательное соединение, которое оказывает антагонистическое действие или действие обратного агониста на гистаминовый Н3 рецептор, то есть действует в качестве антагониста или обратного агониста в отношении гистаминового Н3-рецептора в живых организмах и, следовательно, полезно в качестве профилактического или лечебного лекарственного средства для лечения заболеваний, связанных с нарушением обмена веществ, например ожирения, диабета, расстройства гормональной секреции, гиперлипемии, подагры или ожирения печени, для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, например стенокардии, острой/застойной сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, коронарного артериосклероза, гипертензии, нефропатии и электролитического расстройства, для лечения расстройства сна и заболеваний, сопровождающихся расстройством сна, например идиопатической гиперсомнии, повторяющейся гиперсомнии, истиной гиперсомнии, нарколепсии, расстройства, связанного с периодической гиперподвижностью во сне, синдрома апноэ во сне, расстройства циркадного ритма, синдрома хронической усталости, расстройства быстрого сна, старческой бессонницы, а также идиопатической инсомнии, повторяющейся инсомнии и истинной инсомнии, вызванных несоблюдением требований санитарных норм по режиму сна при работе в ночное время, заболеваний центральной и периферической нервной системы, например булимии, эмоционального расстройства, депрессии, состояния тревоги, делирия, деменции, шизофрении, расстройства дефицита внимания/гиперактивности, расстройства памяти, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, расстройства сна, снижения познавательной способности, нарушения двигательной функции, парестезии, дисосмии, эпилепсии, невосприимчивости к морфину, лекарственной зависимости и алкоголизма.
Класс C07D211/22 атомами кислорода
Класс C07D211/32 атомами кислорода
Класс C07D211/62 в положении 4
и er
-эстрогеновых рецепторов - патент 2352555Класс C07D491/107 только с одним атомом кислорода в качестве гетероатома в кислородсодержащем кольце
Класс C07D471/10 спиро-конденсированные системы
Класс C07D491/20 спиро-конденсированные системы
Класс C07D498/10 спиро-конденсированные системы
Класс A61K31/438 кольцо, спироконденсированное с карбоциклической или гетероциклической системой
Класс A61K31/444 содержащие шестичленное кольцо с азотом в качестве гетероатома, например амринон
Класс A61K31/4545 содержащие шестичленное кольцо с атомом азота в качестве гетероатома, например пипамперон, анабазин
Класс A61K31/465 никотин; его производные
Класс A61K31/5386 спиро-конденсированные или образующие часть мостиковых циклических систем
Класс A61P3/04 анорексанты; средства против ожирения
Класс A61P3/06 средства против повышенного содержания жира в крови (гиперлипемии)
Класс A61P3/10 для лечения гипергликемии, например антидиабетические средства
Класс A61P9/00 Лекарственные средства для лечения сердечно-сосудистой системы
Класс A61P9/04 инотропные агенты, те стимуляторы сердечного сокращения; средства для лечения сердечной недостаточности
Класс A61P9/10 для лечения ишемических или атеросклеротических заболеваний, например антиангинозные средства, коронарные вазодилататоры, средства для лечения инфаркта миокарда, ретинопатии, цереброваскулярной недостаточности почечного артериосклероза
Класс A61P9/12 антигипертензивные средства
Класс A61P25/00 Лекарственные средства для лечения нервной системы
Класс A61P25/20 снотворные средства; седативные средства
