бициклические производные, фармацевтическая композиция на их основе и промежуточные соединения
| Классы МПК: | C07D471/04 орто-конденсированные системы C07D487/04 орто-конденсированные системы C07D491/04 орто-конденсированные системы A61K31/437 гетероциклическая система, содержащая пятичленное кольцо с азотом в качестве гетероатома, например индолизин, бета-карболин A61K31/4355 гетероциклическая система, содержащая пятичленное кольцо с кислородом в качестве гетероатома A61K31/5025 орто- или пери-конденсированные с гетероциклической системой A61P29/00 Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) |
| Автор(ы): | ЧЭН Суань (US), ГОЛДСТЕЙН Дейвид Майкл (US), МАРТИН Тереза Александро Трехо (US), ШУГРЕН Эрик Брайан (US) |
| Патентообладатель(и): | Ф.ХОФФМАНН-ЛЯ РОШ АГ (CH) |
| Приоритеты: |
подача заявки:
1998-10-13 публикация патента:
20.12.2003 |
Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым бициклическим производным. Описываются бициклические производные общей формулы (I)
где R1 обозначает пиримидинил или пиридил, каждый необязательно замещенный независимо одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из алкила, алкокси, алкилтио, галоида, нитро, гидроксиамино, -NRR" (где R и R" независимо друг от друга означают водород, алкил, карбоксиалкил или гетероалкил) или -NHC(0)Rb[где Rb означает алкил, -(алкилен)-Х, где Х означает алкокси, алкиламино, диалкиламино, гетероциклил или гетероарил], --- обозначает связь между либо В и CR1, либо Q и CR1, вследствие чего (I) когда --- обозначает связь между Q и CR1, тогда В обозначает азот, R2 обозначает галоидфенил или пиридил, а Q обозначает -СН-, и (II) когда --- обозначает связь между В и CR1, тогда В обозначает углерод, R2 обозначает фенил, необязательно замещенный галоидом, алкилом, алкокси или галоидалкилом, а Q обозначает -NR4- или -О-, где R4 обозначает водород, алкил, галоидалкил, гетероалкил, гетероаралкил, гетероциклилалкил, -OR5 (где R5 обозначает водород, алкил, гетероалкил или гетероциклилалкил), -SO2R" (где R" обозначает алкил), -(алкилен)-Z- или -(алкилен)-СО-(алкилен)-Z, где обозначает цианогруппу; -COOR7, где R7 обозначает водород или алкил, -CONR8R9, где R8 обозначает водород или алкил, R9 обозначает водород, алкил, алкокси или -(алкилен)-СООR7; -C(=NH)NH2; или -COR13, где R13 обозначает алкил, обозначает группу формулы (S), (Т), (U), (V) или (W),
где R6 обозначает водород, алкил, гетероалкил, галоид, алкокси, моноалкиламиногруппу (необязательно замещенную гидрокси, алкокси или амино), диалкиламино, алкилтио, -NHC(О)R" [где R" обозначает алкил], и R3 обозначает водород, алкил, галоидалкил; причем "алкил" и "алкилен" во всех случаях и "алкокси" каждый содержат не более шести атомов углерода; "гетероалкилом" обозначают алкильную группу, содержащую не более шести атомов углерода и имеющую один или два заместителя, выбранных из гидрокси, гидроксиалкил, алкокси, алкилтио, -NRaRb и SО3Х+, где Ra означает водород, алкил, гдрокси, цианоалкил, гидроксиалкил, аминоалкил или диалкиламиноалкил, и Х+ означает атом щелочного металла; "гетероарилом" обозначают имидазолильную группу, которая может быть замещена алкилом или нитро; "гетероциклилом" обозначают циклический насыщенный радикал, содержащий от 3 до 8 кольцевых атома, в котором 1 или 2 кольцевых атома представляют собой гетероатомы, выбранные из N и О, и который может быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными независимо из алкила, гидроксиалкила, гидрокси, амино и карбомоила, а также их фармацевтически приемлемые соли, индивидуальные изомеры и смеси изомеров. Также описывается фармацевтическая композиция на основе соединений формулы (I), предназначенная для лечения и профилактики воспалительных заболеваний, и промежуточные соединения. Технический результат - получены новые соединения, обладающие полезными биологическими свойствами. 3 с. и 12 з.п. ф-лы, 8 табл.
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60, Рисунок 61, Рисунок 62, Рисунок 63, Рисунок 64, Рисунок 65, Рисунок 66, Рисунок 67, Рисунок 68, Рисунок 69, Рисунок 70, Рисунок 71, Рисунок 72, Рисунок 73, Рисунок 74, Рисунок 75, Рисунок 76, Рисунок 77, Рисунок 78, Рисунок 79, Рисунок 80, Рисунок 81, Рисунок 82, Рисунок 83, Рисунок 84, Рисунок 85, Рисунок 86, Рисунок 87, Рисунок 88, Рисунок 89, Рисунок 90, Рисунок 91, Рисунок 92, Рисунок 93, Рисунок 94, Рисунок 95, Рисунок 96, Рисунок 97, Рисунок 98, Рисунок 99, Рисунок 100, Рисунок 101, Рисунок 102, Рисунок 103, Рисунок 104, Рисунок 105, Рисунок 106, Рисунок 107, Рисунок 108, Рисунок 109, Рисунок 110, Рисунок 111, Рисунок 112, Рисунок 113, Рисунок 114, Рисунок 115, Рисунок 116, Рисунок 117, Рисунок 118, Рисунок 119
где R1 обозначает пиримидинил или пиридил, каждый необязательно замещенный независимо одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из алкила, алкокси, алкилтио, галоида, нитро, гидроксиамино, -NRR" (где R и R" независимо друг от друга означают водород, алкил, карбоксиалкил или гетероалкил) или -NHC(0)Rb[где Rb означает алкил, -(алкилен)-Х, где Х означает алкокси, алкиламино, диалкиламино, гетероциклил или гетероарил], --- обозначает связь между либо В и CR1, либо Q и CR1, вследствие чего (I) когда --- обозначает связь между Q и CR1, тогда В обозначает азот, R2 обозначает галоидфенил или пиридил, а Q обозначает -СН-, и (II) когда --- обозначает связь между В и CR1, тогда В обозначает углерод, R2 обозначает фенил, необязательно замещенный галоидом, алкилом, алкокси или галоидалкилом, а Q обозначает -NR4- или -О-, где R4 обозначает водород, алкил, галоидалкил, гетероалкил, гетероаралкил, гетероциклилалкил, -OR5 (где R5 обозначает водород, алкил, гетероалкил или гетероциклилалкил), -SO2R" (где R" обозначает алкил), -(алкилен)-Z- или -(алкилен)-СО-(алкилен)-Z, где обозначает цианогруппу; -COOR7, где R7 обозначает водород или алкил, -CONR8R9, где R8 обозначает водород или алкил, R9 обозначает водород, алкил, алкокси или -(алкилен)-СООR7; -C(=NH)NH2; или -COR13, где R13 обозначает алкил, обозначает группу формулы (S), (Т), (U), (V) или (W),
где R6 обозначает водород, алкил, гетероалкил, галоид, алкокси, моноалкиламиногруппу (необязательно замещенную гидрокси, алкокси или амино), диалкиламино, алкилтио, -NHC(О)R" [где R" обозначает алкил], и R3 обозначает водород, алкил, галоидалкил; причем "алкил" и "алкилен" во всех случаях и "алкокси" каждый содержат не более шести атомов углерода; "гетероалкилом" обозначают алкильную группу, содержащую не более шести атомов углерода и имеющую один или два заместителя, выбранных из гидрокси, гидроксиалкил, алкокси, алкилтио, -NRaRb и SО3Х+, где Ra означает водород, алкил, гдрокси, цианоалкил, гидроксиалкил, аминоалкил или диалкиламиноалкил, и Х+ означает атом щелочного металла; "гетероарилом" обозначают имидазолильную группу, которая может быть замещена алкилом или нитро; "гетероциклилом" обозначают циклический насыщенный радикал, содержащий от 3 до 8 кольцевых атома, в котором 1 или 2 кольцевых атома представляют собой гетероатомы, выбранные из N и О, и который может быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными независимо из алкила, гидроксиалкила, гидрокси, амино и карбомоила, а также их фармацевтически приемлемые соли, индивидуальные изомеры и смеси изомеров. Также описывается фармацевтическая композиция на основе соединений формулы (I), предназначенная для лечения и профилактики воспалительных заболеваний, и промежуточные соединения. Технический результат - получены новые соединения, обладающие полезными биологическими свойствами. 3 с. и 12 з.п. ф-лы, 8 табл.
Формула изобретения
1. Бициклические соединения, выбранные из группы соединений формулы (I)
(I)в которой R1 - пиримидинил или пиридил, каждый необязательно замещенный независимо одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из алкила, алкокси, алкилтио, галоида, нитро, гидроксиламино, -NRR" (где R и R" независимо друг от друга означают водород, алкил, карбоксиалкил или гетероалкил) или -NHC(O)Rb [где Rb - алкил, -(алкилен)-Х, где Х - алкокси, алкиламино, диалкиламино, гетероциклил или гетероарил];--- обозначает связь между либо В и CR1, либо Q и CR1, вследствие чего,(I) когда --- обозначает связь между Q и CR1, тогда В - азот,R2 обозначает галоидфенил или пиридил, аQ - -СН-, и (II) когда --- обозначает связь между В и CR1, тогда В - углерод, R2 - фенил, необязательно замещенный галоидом, алкилом, алкокси или галоидалкилом, а Q обозначает -NR4- или -О-,где R4 - водород, алкил, галоидалкил, гетероалкил, гетероаралкил, гетероциклилалкил, -OR5 (где R5 - водород, алкил, гетероалкил или гетероциклилалкил), -SO2R" (где R" - алкил), -(алкилен)-Z или -(алкилен)-СО-(алкилен)-Z, где Z - цианогруппа; -СОOOR7, где R7 обозначает водород или алкил, -CONR8R9, где R8 - водород или алкил, R9 - водород, алкил, алкокси или -(алкилен)-СООR7; - C(=NH)NH2 или -COR13, где R13 - алкил, 
- группа формулы (S), (Т), (U), (V) или (W) 
или
где R6 - водород, алкил, гетероалкил, галоид, алкокси, моноалкиламиногруппа (необязательно замещенная гидрокси, алкокси или амино), диалкиламино, алкилтио, -NHC(O)R" [где R" - алкил];R3 - водород, алкил, галоидалкил;причем "алкил" и "алкилен" во всех соединениях и "алкокси" каждый содержат не более шести атомов углерода;"гетероалкилом" обозначают алкильную группу, содержащую не более шести атомов углерода и имеющую один или два заместителя, выбранных из гидрокси, гидроксиалкил, алкокси, алкилтио, -NRaRb и –SO3Х+, где Ra - водород, алкил, гидрокси, цианоалкил, гидроксиалкил, аминоалкил или диалкиламиноалкил и Rb - водород, алкил, гидроксиалкил, аминоалкил или диалкиламиноалкил, X+ - атом щелочного металла;"гетероарилом" обозначают имидазолильную группу, которая может быть замещена алкилом или нитро;"гетероциклилом" обозначают циклический насыщенный радикал, содержащий от 3 до 8 кольцевых атома, в котором 1 или 2 кольцевых атома представляют собой гетероатомы, выбранные из N и О, и который может быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными независимо из алкила, гидроксиалкила, гидрокси, амино и карбамоила;а также их фармацевтически приемлемые соли, индивидуальные изомеры и смеси изомеров.2. Соединения по п. 1, в которых R6 - водород, алкил, галоид, алкокси, моноалкиламино (необязательно замещенный гидрокси, алкокси или амино), диалкиламино или гетероалкил.3. Соединения по п. 1 или 2, выбранные из соединений формулы (Iа) 
в которой R1, R2 и R3 имеют значения, указанные в п.1;Q обозначает -NR4- или -О-, где R4 имеет значения, указанные в п.1, кроме –SO2R";один из А и D - атом азота, а другой обозначает –CR6-, где R6 - водород, алкил, галоид, алкокси, моноалкиламино (необязательно замещенный гидрокси, алкокси или амино), диалкиламино или гетероалкил,а также их фармацевтически приемлемые соли, индивидуальные изомеры и смеси изомеров.4. Соединение по п. 1 или 2, в котором --- обозначает связь между В и -CR1-, 
представляет собой группу формулы (S), (V) или (W), a Q обозначает -NR4-.5. Соединение по п. 1, 2 или 4, в котором R1 обозначает 4-пиридильное или 4-пиримидинильное кольцо, необязательно замещенное заместителем, выбранным из -NRR" (где каждый из R и R" независимо друг от друга - водород, алкил или гетероалкил) и -NHC(O)Rb [где Rb - алкил или -(алкилен)-Х, где Х - алкокси, алкиламино-, диалкиламиногруппу, гетероциклил или гетероарил].6. Соединение по п. 1, 2, 4 или 5, в котором R2 обозначает фенильное кольцо, необязательно замещенное одним или двумя заместителями, выбранными из алкила, галоида или алкокси.7. Соединение по любому из пп. 1, 2 и 4-6, в котором R6 - водород, метил, метокси, фтор или хлор, а R1 - 4-пиридильное кольцо, необязательно замещенное во 2-м положении заместителем, выбранным из амино-, метиламино-, диметиламино-, ацетиламино-, 2-гидроксиэтиламино-, 3-гидроксипропиламино-, 2-аминоэтиламино- и метоксигрупп.8. Соединение по любому из пп. 1, 2 и 4-7, в котором R6 - водород, R2 - фенильное кольцо, замещенное одним или двумя заместителями, выбранными из метила, фтора, хлора и метокси, а R3 - водород, метил, хлор или фтор.9. Соединение по любому из пп. 1, 2 и 4-8, в котором R4 - водород, метил, этил, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2-аминоэтил, 3-аминопропил, 2-метиламиноэтил, 3-метиламинопропил, 2-диметиламиноэтил, 3 -диметиламинопропил, 2 - (морфолин - 4 - ил) этил, 3 - (морфолин- 4 - ил) пропил,2-(пиперидин-1-ил)этил, 3-(пиперидин-1-ил) пропил, 2-(пиперазин-1-ил)этил, 3-(пиперазин-1-ил)пропил, гидроксил, метокси, 2-гидроксиэтокси, 3-гидроксипропокси, 2-метиламиноэтокси, 3-метиламинопропокси, 2-диметиламиноэтокси, 3-диметиламинопропокси, 2-(морфолин-4-ил)этокси, 3-(морфолин-4-ил)пропокси, 2-(пиперидин-1-ил)этокси, 3-(пиперидин-1-ил)пропокси, 2-(пиперазин-1-ил)этокси или 3-(пиперазин-1-ил)пропокси.10. Соединения по любому из пп. 1 и 4-9, выбранные 3-(4-фторфенил)-2-[2- (2-гидроксиэтиламино)пиридин-4-ил]-1Н-пирроло[3,2-b] пиридина и 6-(2-ацетиламинопиридин-4-ил)-7-(4-фторфенил)-5Н-пирроло [2,3-b] пиразина.11. Соединения по любому из пп. 2 и 4-9, выбранные из 3-(4-фторфенил)-1-метил-2-(пиридин-4-ил)-1Н-пирроло[3,2-b] пиридина и 7-(4-фторфенил) -6- (пиридин-4-ил) -5Н-пирроло [2,3-b] пиразина.12. Соединения по любому из пп. 3-9, выбранные из 3-(4-фторфенил)-2-(пиридин-4-ил)-1Н-пирроло[3,2-b] пиридина, 3-(4-фторфенил)-1-метокси-2-(пиридин-4-ил)-1Н-пирроло[3,2-b] пиридина, 3-(4-фторфенил)-1-[2-(морфолин-4-ил)этокси]-2-(пиридин-4-ил)-1Н-пирроло[3,2-b] пиридина, 3-(4-фторфенил)-1-гидрокси-2-(пиридин-4-ил)-1Н-пирроло[3,2-b] пиридина, 3-(4-фторфенил)-1-[2-(пиперидин-1-ил)этокси]-2-(пиридин-4-ил)-lH-пирроло[3,2-b]пиридина, 3-(4-фторфенил)-1-[2-(пиперидин-1-ил)этил]-2-(пиридин-4-ил)-lH-пирроло13,2-b] пиридина и 3-(4-фторфенил)-1-[2-(морфолин-4-ил)этил] -2- (пиридин-4-ил) –1H-пирроло [3,2-b] пиридина.13. Соединения по любому из пп. 1-12, предназначенные для применения в качестве фармацевтически действующих веществ, в частности для лечения воспалительных заболеваний.14. Соединения формул 
где Y - галоид, Z - -NH-CR1 =CHR2 , илиY - -COR2 и Z - -NH-COR1, илиY - атом водорода и Z - -NHN=CR1 –CH2R2 ; илиY обозначает -C=CR1 и Z обозначает –NHR2;R1 и R2 имеют значения, указанные в п.1.15. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из п. 1 или 2 и терапевтически инертный носитель и предназначенная прежде всего для лечения и профилактики воспалительных заболеваний.Приоритет по пунктам:20.10.1997 по п.3;20.02.1998 по пп.1-2, 4-9, 13-16;18.08.1998 по пп.10-12.
Описание изобретения к патенту
Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть)Класс C07D471/04 орто-конденсированные системы
Класс C07D487/04 орто-конденсированные системы
Класс C07D491/04 орто-конденсированные системы
Класс A61K31/437 гетероциклическая система, содержащая пятичленное кольцо с азотом в качестве гетероатома, например индолизин, бета-карболин
Класс A61K31/4355 гетероциклическая система, содержащая пятичленное кольцо с кислородом в качестве гетероатома
Класс A61K31/5025 орто- или пери-конденсированные с гетероциклической системой
Класс A61P29/00 Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)
